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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-26
(54)【発明の名称】がんのための個別化モジュレーション療法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240918BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/401 20060101ALI20240918BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240918BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240918BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240918BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20240918BHJP
C12Q 1/686 20180101ALN20240918BHJP
C12Q 1/6841 20180101ALN20240918BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALN20240918BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240918BHJP
C12N 5/09 20100101ALN20240918BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
A61K31/198
A61K31/401
A61K45/00
A61P35/00
A61P43/00 121
G01N33/53 D
G01N33/574 Z
C12Q1/686 Z
C12Q1/6841 Z
C12Q1/6869 Z
C12N15/12
C12N5/09
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024510247
(86)(22)【出願日】2022-08-17
(85)【翻訳文提出日】2024-04-15
(86)【国際出願番号】 US2022040588
(87)【国際公開番号】W WO2023023147
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】63/234,507
(32)【優先日】2021-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/234,517
(32)【優先日】2021-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/280,792
(32)【優先日】2021-11-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524061873
【氏名又は名称】ファイス セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】マドックス， オリバー ディー．ケー．
(72)【発明者】
【氏名】ティラキス， ペトロス
(72)【発明者】
【氏名】ヤング， トッド
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
4B065
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
2G045AA24
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2G045DA14
2G045DA36
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2G045FA36
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4B063QA01
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4C206ZC75
(57)【要約】
栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するための方法および組成物が本明細書に開示される。がん細胞による少なくとも１種のアミノ酸の取り込みの制限を用いて、がんを処置または遅延させることができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、少なくとも１種のアミノ酸を実質的に欠いている食事製品である。正常細胞と比較して、多くのがん細胞では、生存、増殖および転移のために異なる代謝的および栄養的要求が生じている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、前記対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）前記単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；および
ｃ）前記定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を前記対象に投与するステップ
を含む方法。
【請求項2】
前記生体試料が、腫瘍生検試料である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記生体試料が、循環腫瘍細胞を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記生体試料が、循環腫瘍ＤＮＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記がんが、乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記がんが、結腸がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記生合成代謝酵素が、栄養素生合成に関与する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記生合成代謝酵素が、栄養素処理に関与する、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記栄養素が、脂肪酸である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
前記栄養素が、脂質である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項13】
前記栄養素が、アミノ酸である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項14】
前記アミノ酸が、セリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記アミノ酸が、グリシンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記生合成代謝酵素が、ＰＨＧＤＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記生合成代謝酵素が、ＰＳＡＴ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記栄養モジュレーション療法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記食事製品が、少なくとも１種のアミノ酸を欠いている、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記食事製品が、セリンを欠いている、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記食事製品が、グリシンを欠いている、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記食事製品が、プロリンを欠いている、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
前記食事製品が、チロシンを欠いている、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
前記食事製品が、少なくとも２種のアミノ酸を欠いている、請求項１８に記載の方法。
【請求項25】
前記食事製品が、セリンおよびグリシンを欠いている、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記食事製品が、少なくとも３種のアミノ酸を欠いている、請求項１８に記載の方法。
【請求項27】
前記食事製品が、セリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記食事製品が、セリン、グリシンおよびシステインを欠いている、請求項２６に記載の方法。
【請求項29】
前記投与するステップが、経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項30】
前記治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、請求項１８に記載の方法。
【請求項31】
前記治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日からである、請求項１８に記載の方法。
【請求項32】
前記定量化するステップが、複数のアッセイによる分析を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項33】
前記定量化するステップが、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシング、またはマイクロアレイによる分析を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記定量化するステップが、免疫組織化学による、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
がん療法を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項36】
前記がん療法が、放射線療法である、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記がん療法が、化学療法である、請求項３５に記載の方法。
【請求項38】
第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項39】
第２の生合成代謝酵素の量および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項40】
前記定量化するステップの後および前記投与するステップの前に、前記生体試料中の前記生合成代謝酵素の前記量を参照生体試料中の前記生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、前記参照生体試料が、がん細胞を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項41】
前記生体試料中の前記生合成代謝酵素の前記量が、前記参照試料中の前記生合成代謝酵素の前記第２の量よりも低い、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記定量化するステップの後および前記投与するステップの前に、前記生合成代謝酵素を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、前記経験的スコアリングシステムが、閾値を有し、前記閾値を下回る試料値を有する前記生体試料が、前記対象が前記栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項43】
前記試料値が、前記経験的スコアリングシステムの前記閾値よりも低い、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、前記対象が、がんを有する、ステップ；およびｂ）前記単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップであって、
前記生合成代謝酵素の前記量が、前記対象が前記がんを処置するための栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を予測する、ステップ
を含む方法。
【請求項45】
前記生体試料が、腫瘍生検試料である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記生体試料が、循環腫瘍細胞を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
前記生体試料が、循環腫瘍ＤＮＡを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、ヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項49】
前記がんが、膵臓がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項50】
前記がんが、乳がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項51】
前記がんが、結腸がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項52】
前記生合成代謝酵素が、栄養素生合成に関与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項53】
前記生合成代謝酵素が、栄養素処理に関与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項54】
前記栄養素が、脂肪酸である、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項55】
前記栄養素が、脂質である、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項56】
前記栄養素が、アミノ酸である、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項57】
前記アミノ酸が、セリンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記アミノ酸が、グリシンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項59】
前記生合成代謝酵素が、ＰＨＧＤＨである、請求項４４に記載の方法。
【請求項60】
前記生合成代謝酵素が、ＰＳＡＴ１である、請求項４４に記載の方法。
【請求項61】
前記定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項62】
前記栄養モジュレーション療法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記食事製品が、少なくとも１種のアミノ酸を欠いている、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記食事製品が、セリンを欠いている、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記食事製品が、グリシンを欠いている、請求項６３に記載の方法。
【請求項66】
前記食事製品が、プロリンを欠いている、請求項６３に記載の方法。
【請求項67】
前記食事製品が、チロシンを欠いている、請求項６３に記載の方法。
【請求項68】
前記食事製品が、少なくとも２種のアミノ酸を欠いている、請求項６２に記載の方法。
【請求項69】
前記食事製品が、セリンおよびグリシンを欠いている、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記食事製品が、少なくとも３種のアミノ酸を欠いている、請求項６３に記載の方法。
【請求項71】
前記食事製品が、セリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
前記食事製品が、セリン、グリシンおよびシステインを欠いている、請求項７０に記載の方法。
【請求項73】
前記投与するステップが、経口である、請求項６２に記載の方法。
【請求項74】
前記治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、請求項６２に記載の方法。
【請求項75】
前記治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日からである、請求項６２に記載の方法。
【請求項76】
前記定量化するステップが、複数のアッセイによる分析を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項77】
前記定量化するステップが、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシング、またはマイクロアレイによる分析を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
前記定量化するステップが、免疫組織化学による、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記定量化するステップの後に、がん療法を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項80】
前記がん療法が、放射線療法である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記がん療法が、化学療法である、請求項７９に記載の方法。
【請求項82】
前記定量化するステップの後に、前記生体試料中の前記生合成代謝酵素の前記量を参照生体試料中の前記生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、前記参照生体試料が、がん細胞を含まない、請求項４４に記載の方法。
【請求項83】
前記生体試料中の前記生合成代謝酵素の前記量が、前記参照試料中の前記生合成代謝酵素の前記第２の量よりも低い、請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
前記定量化するステップの後に、前記生合成代謝酵素の前記量を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、前記経験的スコアリングシステムが、閾値を有し、前記閾値を下回る試料値を有する前記生体試料が、前記対象が栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項85】
前記試料値が、前記経験的スコアリングシステムの前記閾値よりも低い、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項87】
前記単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年８月１８日に出願された米国仮出願第６３／２３４，５１７号、２０２１年８月１８日に出願された米国仮出願第６３／２３４，５０７号、および２０２１年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／２８０，７９２号の利益を主張し、それらのそれぞれは、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月１８日に出願された米国仮出願第６３／２３４，５１７号、２０２１年８月１８日に出願された米国仮出願第６３／２３４，５０７号、および２０２１年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／２８０，７９２号の利益を主張し、それらのそれぞれは、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
正常細胞と比較して、多くのがん細胞では、生存、増殖および転移のために異なる代謝的および栄養的要求が生じている。がんまたは他の病状のための処置のための現在の療法は、患者特異的要因に起因して、無力であり得る。個別化された方法および製剤を、がんを含むさまざまな疾患の療法のために開発することができる。
正常細胞と比較して、多くのがん細胞では、生存、増殖および転移のために異なる代謝的および栄養的要求が生じている。がんまたは他の病状のための処置のための現在の療法は、患者特異的要因に起因して、無力であり得る。個別化された方法および製剤を、がんを含むさまざまな疾患の療法のために開発することができる。
【0003】
参照による組み込み
本明細書に挙げられるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたような同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に挙げられるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたような同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
一部の実施形態では、ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
一部の実施形態では、ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0005】
一部の実施形態では、ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；およびｂ）単離するステップの後に、第１の生合成代謝酵素および第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップであって、第１の生合成代謝酵素および第２の生合成代謝酵素の量が、対象ががんを処置するための栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を予測する、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0006】
一部の実施形態では、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、ａ）治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いている、ステップ；ならびにｂ）治療有効量の治療剤を対象に投与するステップを含み、対象のがん細胞が、低レベルの少なくとも１つの生合成代謝酵素を発現し、少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンまたはグリシンの生合成を触媒し、食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させる、方法が本明細書に開示される。
【0007】
一部の実施形態では、それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、方法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含み、食事製品が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、単位剤形中に、ａ）複数のアミノ酸であって、組成物が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、複数のアミノ酸；ならびに必要に応じてｂ）薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【0009】
【図2】図２Ａは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｂは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＡＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｃは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｄは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｅは、プロリン、セリンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現の組合せとがん細胞成長についてのピアソン相関値を示す。
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
発明の詳細な説明
がん細胞は、がん細胞の成長および増殖の速度の増強をサポートする代謝的適応を獲得する。代謝的適応は、より高い同化アウトプットをサポートし、抗酸化防御を支えるために代謝の調整を助けるが、代謝的適応はまた、代謝の柔軟性を減少させ得、栄養素の取り込みおよびデノボ栄養素生合成に対する依存性の増加を課し得る。がん細胞は、細胞の生存および増殖をサポートする同化経路および抗酸化経路のための前駆体である非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）に対する高い要求を有する。対象の食事における特定のアミノ酸またはアミノ酸の組合せのレベルを制御することにより、がんを含むさまざまな疾患の処置の改善をもたらし得る。がん細胞におけるアミノ酸レベルのモジュレーションは、がんの成長および転移を促進し得るタンパク質、代謝産物、脂質および核酸の生成を制御することができる。
がん細胞は、がん細胞の成長および増殖の速度の増強をサポートする代謝的適応を獲得する。代謝的適応は、より高い同化アウトプットをサポートし、抗酸化防御を支えるために代謝の調整を助けるが、代謝的適応はまた、代謝の柔軟性を減少させ得、栄養素の取り込みおよびデノボ栄養素生合成に対する依存性の増加を課し得る。がん細胞は、細胞の生存および増殖をサポートする同化経路および抗酸化経路のための前駆体である非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）に対する高い要求を有する。対象の食事における特定のアミノ酸またはアミノ酸の組合せのレベルを制御することにより、がんを含むさまざまな疾患の処置の改善をもたらし得る。がん細胞におけるアミノ酸レベルのモジュレーションは、がんの成長および転移を促進し得るタンパク質、代謝産物、脂質および核酸の生成を制御することができる。
【0017】
がん細胞は、それらの代謝を適応させて、成長および生存をサポートすることができ、療法のために標的とされ得るさまざまな依存性および脆弱性をもたらす。食物摂取および栄養代謝は、ヒトの健康のサポートにおいて重要である。２０種のタンパク質原性アミノ酸は、２つのサブグループ：必須アミノ酸および非必須アミノ酸に分類することができる。アミノ酸は、それが生物によって合成できず、外因性供給源に由来するものでなければならない場合、「必須」と考えられる。細胞による取り込みによって外因性環境からがん細胞によって得られるか、またはグルコースからデノボで合成されるかのいずれかであるセリンおよびグリシンは、タンパク質、ヌクレオチドおよび脂質の合成、グルタチオンおよびＮＡＤＰＨの合成による抗酸化防御の発生、ならびに葉酸サイクルおよびメチル化反応のための１炭素単位の提供を含む、いくつかの重要なプロセスに寄与する。
【0018】
セリンおよび／またはグリシンの利用能を低減する治療アプローチに対する抵抗性の直接的メカニズムは、例えば、デノボセリン合成経路（ＳＳＰ）酵素の発現の増強を介したセリン生合成によって（腫瘍または全身レベルで）、セリンの利用能の増加を促進するものを含み、その発現は、ある特定の癌遺伝子変異によっても促進され得る。セリン利用能を増加させるための別の経路は、例えば、オートファジーなどのメカニズムによる、セリン再利用の促進である。抵抗性の間接的メカニズムは、セリン合成に直接的に関与する代謝経路、例えば、セリンを消費する下方調節経路（ヌクレオチド合成など）を越えた代謝的適応に依拠し得る。抵抗性のこれらの直接的または間接的メカニズムを標的にする他の治療剤との組合せは、セリンおよびグリシン飢餓が、例えば、腫瘍成長、腫瘍惹起、または転移を阻害する能力を改善することができる。さらにまた、セリンまたはグリシンに対するがん細胞または腫瘍の要求を増加させる治療剤または介入との組合せは、他の治療剤に対してがん細胞または腫瘍を感作し得る。
【0019】
ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）は、セリンおよびグリシン枯渇と連携して、１炭素代謝およびがん成長を阻害する。ｉｎ ｖｉｔｒｏで、セリン飢餓と組み合わされたＰＨＧＤＨの阻害は、広範囲のタンパク質合成における欠陥をもたらし得、これは、ＡＴＦ－４応答の活性化を遮断し、アミノ酸枯渇に対する防御ストレス応答により広範囲の影響を及ぼし得る。ｉｎ ｖｉｖｏで、食事および阻害剤の組合せは、低減された１炭素利用能と併せて、食事または薬物のみに対して抵抗性である腫瘍に対する治療有効性を示し得る。ＰＨＧＤＨの阻害は、セリンが枯渇した食事の治療有効性を増大し得る。ＳＳＰにおける第１のステップで、ＰＨＧＤＨを阻害するための組成物および方法が本明細書に記載される。セリンおよび／またはグリシンを欠いている組成物と組み合わされた、ＰＨＧＤＨを阻害するための組成物および方法が本明細書にさらに記載される。
【0020】
非必須アミノ酸としてのセリンは、細胞外環境から取り込まれ得るか、またはセリン合成経路（ＳＳＰ）を使用して細胞によってデノボで合成され得る。がん細胞は、貪欲にセリンを消費し、最適な成長のためにセリンの外因性供給源に依存し得る。一部のがん細胞は、ＳＳＰによるフラックスを活性化することによって、セリン飢餓に適応し得る。セリンは、ＰＫＭ２の活性化因子であり（これは、解糖における第１のステップである）、セリン枯渇条件下でのＰＫＭ２活性の減少は、解糖中間体のＳＳＰへの迂回を可能にし得る。この応答は、ＡＴＦ－４、およびＳＳＰの３つの酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９Ａ依存性活性化と協調し、これは、セリン飢餓後に、ほとんどのがん細胞が生存し、増殖し続けることを可能にし得る。がん細胞が、外因性セリンの喪失に適応し得る有効性は、いくつかの要因に依存する。一部のがんは、ＳＳＰにおける第１のステップで、ＰＨＧＤＨの増幅または過剰発現を獲得し、これらの細胞は、セリン飢餓による影響をあまり受けない傾向がある。同様に、ＫＲＡＳ、ＭＹＣ、ＭＤＭ２およびＮＲＦ２１０などの癌遺伝子の活性化は、ＳＳＰ酵素発現の増加をもたらし得、細胞が外因性セリンの枯渇に対して抵抗性になることも可能にする。反対に、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質は、ＰＨＧＤＨ発現を阻害することができるが、ｐ５３の喪失も、デノボセリン合成へのスイッチに付随するＲＯＳの増加に対して細胞をより脆弱にし、セリン不含培地における生存の減少をもたらす。そのため、複数の分子メカニズムが、元の組織が腫瘍の代謝に影響を与え得ることに加えて、ＳＳＰ酵素の発現をモジュレートすることができる。これらの複合的な要因を考えると、どの腫瘍が高い量または低い量のＳＳＰ酵素を発現するのかを予測することは困難であり、したがって、腫瘍組織における酵素発現の直接試験が望ましい。
【0021】
プロリンは、細胞の成長および増殖をサポートするタンパク質合成のために、がん細胞によって必要とされる。がんにおける特定の重要性のうち、プロリン（グリシンと一緒に）は、コラーゲンタンパク質を構成する優勢なアミノ酸の１つである。コラーゲンは、がん細胞を取り囲む腫瘍間質における細胞外基質の重要な構成要素である。腫瘍間質は、腫瘍体積の多くの部分（例えば、最大で９０％）を構成し得、代謝メカニズムにより腫瘍をサポートし、がん細胞への薬物の浸透を限定することによって腫瘍を化学療法剤から保護する。腫瘍間質を標的にすることは、新しい抗がん戦略であり、プロリンの制限は、コラーゲン合成を妨げる可能性、および腫瘍間質における細胞外基質の沈着を有する。
【0022】
特異的なアミノ酸の制御は、任意のタンパク質含有食品が、排除されなければならないアミノ酸を必ず含有するので、「通常の食品」により全体的に実行することはできない。本明細書に開示される方法は、２つの基本的な構成要素：１）タンパク質が少ない自然食品（ｗｈｏｌｅ ｆｏｏｄ）；ならびに２）所望のアミノ酸を除く必須アミノ酸および非必須アミノ酸の混合物を投与する調合されたサプリメントを有する。特異的なアミノ酸の供給を制御することに加えて、精製アミノ酸の経口送達は、がんを有する患者における全身タンパク質代謝に対する固有の利益を有し得る。例えば、遊離形態のアミノ酸（消化を必要とするタンパク質内で結合しているものではない）は、消化が損なわれた患者においてより良好に吸収され得る。
【0023】
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0024】
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；およびｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップであって、生合成代謝酵素の量が、対象ががんを処置するための栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を予測する、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0025】
ａ）対象に対する１日推奨タンパク質レベル未満の量のタンパク質を含む食事または１日食品摂取量（ｄａｉｌｙ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ）を対象に提供するステップ；ならびにｂ）治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いており、食事製品が、サッシェとして調合されている、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0026】
ａ）対象に対する１日推奨タンパク質レベル未満の量のタンパク質を含む食事または１日食品摂取量を対象に提供するステップ；ならびにｂ）治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いており、食事製品が、サッシェとして調合されている、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0027】
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、ａ）対象のセリンおよびグリシン摂取を少なくとも約５０％低減するように、対象の食事をモジュレートするステップ；ならびにｂ）治療有効量の治療剤を対象に投与するステップを含み、対象のがん細胞が、低レベルの少なくとも１つの酵素を発現し、少なくとも１つの酵素が、セリンまたはグリシンの生合成を触媒し、食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させる、方法が本明細書に記載される。
【0028】
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、ａ）治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いている、ステップ；ならびにｂ）治療有効量の治療剤を対象に投与するステップを含み、対象のがん細胞が、低レベルの少なくとも１つの酵素を発現し、少なくとも１つの酵素が、セリンまたはグリシンの生合成を触媒し、食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させる、方法が本明細書に記載される。
【0029】
それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、方法が、治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いている、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0030】
それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、方法が、治療有効量の食事製品を対象に投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0031】
単位剤形中に、ａ）複数のアミノ酸であって、組成物が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、複数のアミノ酸；ならびにｂ）薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【0032】
階層化および個別化栄養モジュレーションがん療法
患者を処置群に階層化するための、および状態を処置するための栄養モジュレーション療法を個別化するための方法、システムおよび組成物が本明細書に記載される。一部の実施形態では、状態は、がんである。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象から生体試料を単離するまたは標識するステップを含み得る。
患者を処置群に階層化するための、および状態を処置するための栄養モジュレーション療法を個別化するための方法、システムおよび組成物が本明細書に記載される。一部の実施形態では、状態は、がんである。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象から生体試料を単離するまたは標識するステップを含み得る。
【0033】
バイオマーカーは、測定可能なおよび他の分子から特定可能な任意の分子であり得る。バイオマーカーは、細胞、組織、器官または対象の状態と関連し得る。そのような状態は、健康な状態または疾患状態であり得る。疾患状態は、がん状態またはがんのリスクがある状態であり得る。
【0034】
一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料において少なくとも１種のバイオマーカーを定量化するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料において複数のバイオマーカーを定量化するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、がんを有する対象からの少なくとも１種のバイオマーカーを、複数の参照試料における少なくとも１種のバイオマーカーと比較するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、がんを有する対象からの複数のバイオマーカーを、複数の参照試料における複数のバイオマーカーと比較するステップを含み得る。
【0035】
一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料における少なくとも１種のバイオマーカーの定量化に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料および少なくとも１つの参照試料における少なくとも１種のバイオマーカーの比較に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料および少なくとも１つの参照試料における少なくとも１種のバイオマーカーの比較に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料および複数の参照試料における複数のバイオマーカーの比較に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化に基づいて、栄養モジュレーション療法の組成を決定するステップを含み得る。
【0036】
生体試料
本開示の方法およびシステムは、生体試料を利用して、個別化栄養モジュレーション療法のための処置群に対象を階層化することができる。一部の実施形態では、生体試料は、腫瘍生検により得られる。生検は、身体の状態を決定する調査のための身体からの細胞、組織、器官、または他の生体材料の抽出を含む、医学的または生物学的検査であり得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞を含み得る。他の実施形態では、生体試料は、非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象のがん由来のがん細胞を含み得る。他の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象由来の非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象由来の健康な細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、間質細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞および非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞および間質細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、細胞の同種集団を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、細胞の異種集団を含み得る。
本開示の方法およびシステムは、生体試料を利用して、個別化栄養モジュレーション療法のための処置群に対象を階層化することができる。一部の実施形態では、生体試料は、腫瘍生検により得られる。生検は、身体の状態を決定する調査のための身体からの細胞、組織、器官、または他の生体材料の抽出を含む、医学的または生物学的検査であり得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞を含み得る。他の実施形態では、生体試料は、非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象のがん由来のがん細胞を含み得る。他の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象由来の非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、がんを有する対象由来の生体試料は、対象由来の健康な細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、間質細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞および非がん細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞および間質細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、細胞の同種集団を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、細胞の異種集団を含み得る。
【0037】
一部の実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。一部の実施形態では、生体試料は、循環腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、生体試料は、循環腫瘍ＤＮＡを含む。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0038】
細胞は、哺乳動物細胞であり得る。細胞は、細胞または細胞集団の子孫を含み得る。細胞は、単一細胞の子孫を含み得る。組織は、細胞の群であり得る。器官は、組織の群であり得る。組織または器官は、細胞以外の分子を含有し得る。
【0039】
がん細胞は、腫瘍性細胞表現型を示す細胞であり得、これは、例えば、異常な細胞成長、異常な細胞の増殖、密度依存性成長阻害の喪失、足場依存性成長の可能性、免疫不全非ヒト動物モデルにおける腫瘍成長もしくは発生を促進する能力、または細胞の形質転換の任意の適切な指標のうちの１つまたは複数によって特徴付けられ得る。がん細胞は、腫瘍細胞またはがん性細胞であり得る。がん細胞はまた、固形腫瘍／がんまたは液体腫瘍／がんのがん細胞も包含し得る。がんは、がん細胞を含み得、本明細書において腫瘍と互換的に使用され得る。がん／腫瘍は、良性または転移性であり得る。
【0040】
固形腫瘍または固形がんは、嚢胞または液体領域がない腫瘍であり得る。固形腫瘍は、脳および他の中枢神経系腫瘍（限定されるものではないが、髄膜、脳、脊髄、脳神経、および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば、神経膠芽腫または髄質芽細胞腫を含む）；頭頸部がん；乳房腫瘍；循環系腫瘍（限定されるものではないが、心臓、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織を含む）；排泄系腫瘍（限定されるものではないが、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび不特定の泌尿器を含む）；胃腸管腫瘍（限定されるものではないが、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、Ｓ状結腸直腸連結部、直腸、肛門および肛門管の腫瘍、肝臓および肝臓内胆管、胆嚢、他のおよび不特定の胆管の部分、膵臓、他のおよび消化器に関わる腫瘍を含む）；口腔腫瘍（限定されるものではないが、唇、舌、歯茎、口腔底部、口蓋、および他の口の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに唇、口腔および咽頭の他の部位の腫瘍を含む）；生殖器系腫瘍（限定されるものではないが、外陰部、腟、子宮頸、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器と関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器と関連する他の部位の腫瘍を含む）；気道腫瘍（限定されるものではないが、鼻腔および中耳、副鼻腔（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｓｉｎｕｓ）、喉頭、気管、気管支および肺の腫瘍、例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんを含む）；骨格系腫瘍（限定されるものではないが、手足の骨および関節軟骨、骨関節軟骨ならびに他の部位の腫瘍を含む）；皮膚腫瘍（限定されるものではないが、皮膚の悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、中皮腫、カポジ肉腫を含む）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎、ならびに他の内分泌腺および関連する構造、リンパ節の続発性および不特定の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含む他の組織に関わる腫瘍を含み得る。
【0041】
液体がんまたは液体腫瘍は、血液、リンパおよび骨髄などの体液中に存在するがん細胞であり得る。液体がんは、白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および液体リンパ腫を含み得る。液体リンパ腫は、嚢胞または液体領域を含有するリンパ腫を含む。液体がんは、肉腫、癌腫、または嚢胞も液体領域も含有しない固形リンパ腫などの固形腫瘍を含み得ない。
【0042】
一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞が起源である分子を含み得る。一部の実施形態では、がん細胞が起源の分子は、ペプチド、タンパク質、核酸、脂質、炭水化物、本明細書におけるおよびそれらの任意の誘導体、または本明細書におけるおよびそれらの任意の組合せを含み得る。循環がんＤＮＡは、がん細胞が起源である血液循環中で見出されるＤＮＡ分子であり得る。一部の実施形態では、がん細胞が起源の核酸は、循環がんＤＮＡを含み得る。一部の実施形態では、循環がんＤＮＡは、他の種類のＤＮＡから分離され得る。一部の実施形態では、循環がんＤＮＡは、濃縮または精製され得る。
【0043】
一部の実施形態では、濃縮または精製された循環がんＤＮＡの集団は、分子の集団中で、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の循環がんＤＮＡ分子を含み得る。一部の実施形態では、濃縮または精製された循環がんＤＮＡの集団は、分子の集団中で、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、約８０％～約９０％、約８５％～約９４％、約９０％～約９５％、約９１％～約９６％、約９２％～約９７％、約９３％～約９８％、約９４％～約９９％、または約９５％～約１００％の循環がんＤＮＡ分子を含み得る。一部の実施形態では、がん細胞が起源の分子は、有機分子または無機分子をさらに含み得る。一部の実施形態では、生体試料からの分子は、本明細書に記載される任意のバイオマーカーを含み得る。
【0044】
一部の実施形態では、生体試料は、細胞または分子を含み得る。一部の実施形態では、生体試料の細胞または分子は、別の細胞または分子から分離され得る。
【0045】
一部の実施形態では、生体試料は、約１×１０１個の細胞、約５×１０１個の細胞、約９×１０１個の細胞、約１×１０２個の細胞、約５×１０２個の細胞、約９×１０２個の細胞、約１×１０３個の細胞、約５×１０３個の細胞、約９×１０３個の細胞、約１×１０４個の細胞、約５×１０４個の細胞、約９×１０４個の細胞、約１×１０５個の細胞、約５×１０５個の細胞、約９×１０５個の細胞、約１×１０６個の細胞、約５×１０６個の細胞、約９×１０６個の細胞、約１×１０７個の細胞、約５×１０７個の細胞、約９×１０７個の細胞、約１×１０８個の細胞、約５×１０８個の細胞、約９×１０８個の細胞、約１×１０９個の細胞、約５×１０９個の細胞、約９×１０９個の細胞、約１×１０１０個の細胞、約５×１０１０個の細胞、約９×１０１０個の細胞、約１×１０１１個の細胞、約５×１０１１個の細胞、約９×１０１１個の細胞、約１×１０１２個の細胞、約５×１０１２個の細胞、約９×１０１２個の細胞、約１×１０１３個の細胞、約５×１０１３個の細胞、約９×１０１３個の細胞、約１×１０１４個の細胞、約５×１０１４個の細胞、約９×１０１４個の細胞、約１×１０１５個の細胞、またはそれよりも多くの細胞を含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、約１×１０１～約１×１０２個の細胞、約５×１０１～約５×１０２個の細胞、約１×１０２～約１×１０３個の細胞、約５×１０２～約５×１０３個の細胞、約１×１０３～約１×１０４個の細胞、約５×１０３～約５×１０４個の細胞、約１×１０４～約１×１０５個の細胞、約５×１０４～約５×１０５個の細胞、約１×１０５～約１×１０６個の細胞、約５×１０５～約５×１０６個の細胞、約１×１０６～約１×１０７個の細胞、約５×１０６～約５×１０７個の細胞、約１×１０７～約１×１０８個の細胞、約５×１０７～約５×１０８個の細胞、約１×１０８～約１×１０９個の細胞、約５×１０８～約５×１０９個の細胞、約１×１０９～約１×１０１０個の細胞、約５×１０９～約５×１０１０個の細胞、約１×１０１０～約１×１０１１個の細胞、約５×１０１０～約５×１０１１個の細胞、約１×１０１１～約１×１０１２個の細胞、約５×１０１１～約５×１０１２個の細胞、約１×１０１２～約１×１０１３個の細胞、約５×１０１２～約５×１０１３個の細胞、約１×１０１３～約１×１０１４個の細胞、約５×１０１３～約５×１０１４個の細胞、または約１×１０１４～約１×１０１５個の細胞を含み得る。
【0046】
一部の実施形態では、生体試料を単離するステップは、がんを有する対象由来の生体試料を抽出することを含み得る。一部の実施形態では、抽出は、がんを有する対象由来の組織の生検から腫瘍またはがん細胞を回収することを含み得る。一部の実施形態では、抽出は、がんを有する対象由来の腫瘍またはがんの部位の生検から腫瘍またはがん細胞を回収することを含み得る。一部の実施形態では、抽出は、がんを有する対象由来の循環腫瘍細胞またはがん細胞の生検から腫瘍またはがん細胞を回収することを含み得る。一部の実施形態では、生検は、骨生検、骨髄生検、乳房生検、胃腸生検、肺生検、肝生検、前立腺生検、神経系生検、泌尿生殖器生検、リンパ節生検、筋肉生検、皮膚生検、血液生検、体液生検、心臓生検、子宮内膜生検、直視下生検、センチネルリンパ節生検、本明細書におけるおよびそれらの任意の派生物、または本明細書におけるおよびそれらの任意の組合せを含み得る。一部の実施形態では、生検は、穿刺吸引生検、コア針生検、吸引生検、切除生検、薄片生検、パンチ生検、内視鏡生検、腹腔鏡下生検、骨髄吸引生検、リキッドバイオプシー、本明細書におけるおよびそれらの任意の派生物、または本明細書におけるおよびそれらの任意の組合せを含み得る。他の実施形態では、生検は、切開生検または切除生検を含み得る。
【0047】
一部の実施形態では、方法は、がんを有する対象から生体試料を単離するステップを含み得る。一部の実施形態では、がんを有する対象から生体試料を単離するステップは、がんを有する対象から生体試料を取り出すことを含み得る。一部の実施形態では、生体試料は、固体試料または液体試料を含み得る。一部の実施形態では、液体試料は、体液を含み得る。一部の実施形態では、体液は、細胞内体液または細胞外体液である。一部の実施形態では、細胞外体液は、血管内液、間質液、リンパ液または細胞透過液である。一部の実施形態では、体液は、血液、涙液、痰、粘液、精液、汗、唾液または尿を含み得る。一部の実施形態では、固体生体試料は、本明細書に記載されるおよびそれらの抽出された細胞または細胞の群を含み得る。一部の実施形態では、固体生体試料は、糞便、デブリ、耳垢または未消化の食品も含み得る。
【0048】
一部の実施形態では、がんを有する対象から抽出された腫瘍またはがん細胞を含む生体試料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、または対象もしくは宿主生物の外側で、培養され得るか、成長し得るか、または生存能力を維持し得る。一部の実施形態では、がんを有する対象から抽出された腫瘍またはがん細胞を含む生体試料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、または対象もしくは宿主生物の外側で、培養されなくてもよく、成長しなくてもよく、または生存能力を維持していなくてもよい。一部の実施形態では、生体試料は、単離された後に、溶解または処理され得る。
【0049】
バイオマーカー
一部の実施形態では、方法は、バイオマーカーを定量化するステップを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、核酸、代謝産物または細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、有機分子または無機分子を含み得る。一部の実施形態では、核酸バイオマーカーは、ＤＮＡまたはＲＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、遺伝子の断片または配列も含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、循環がんＤＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ゲノム由来のＤＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、核の遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ミトコンドリアの遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ウイルスの遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。他の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、対象における微生物由来の核、ミトコンドリア、またはプラスミドのＤＮＡも含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、任意のマイクロバイオーム生物を含み得る。
一部の実施形態では、方法は、バイオマーカーを定量化するステップを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、核酸、代謝産物または細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、有機分子または無機分子を含み得る。一部の実施形態では、核酸バイオマーカーは、ＤＮＡまたはＲＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、遺伝子の断片または配列も含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、循環がんＤＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ゲノム由来のＤＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、核の遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ミトコンドリアの遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ウイルスの遺伝子、遺伝子断片または遺伝子配列を含み得る。他の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、対象における微生物由来の核、ミトコンドリア、またはプラスミドのＤＮＡも含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、任意のマイクロバイオーム生物を含み得る。
【0050】
一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ＤＮＡバイオマーカーのコピー数を含み得る。他の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ＤＮＡバイオマーカーの配列同一性を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、ＤＮＡバイオマーカーの染色体位置も含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、エピジェネティックマーカー、例えば、ＤＮＡメチル化またはアセチル化を含み得る。一部の実施形態では、ＤＮＡバイオマーカーは、遺伝子コピー数分析を含み得る。
【0051】
一部の実施形態では、核酸バイオマーカーは、ＲＮＡを含み得る。一部の実施形態では、ＲＮＡバイオマーカーは、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｌｉｎｃＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｅｘＲＮＡ、ｓｃａＲＮＡ、ＹＲＮＡ、ｅＲＮＡまたはｈｎＲＮＡを含み得る。他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーは、プレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡも含み得る。
【0052】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、タンパク質を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ペプチドを含み得る。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドは、細胞内のタンパク質またはペプチドである。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドは、細胞外のタンパク質またはペプチドである。
【0053】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、バイオマーカーをコードする遺伝子またはＤＮＡ配列を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、バイオマーカーをコードする遺伝子またはＤＮＡ配列の転写物またはＲＮＡを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、バイオマーカーをコードする遺伝子またはＤＮＡ配列によってコードされるタンパク質を含み得る。
【0054】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸代謝経路と関連する任意のタンパク質、核酸または代謝産物を含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸代謝経路と関連するタンパク質、核酸または代謝産物は、アミノ酸またはその誘導体の生合成、取り込み、化学変換、輸送、分解、分泌、貯蔵、吸収または再利用に関与する、任意のタンパク質、核酸または代謝産物を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、必須アミノ酸、条件的必須アミノ酸、非必須アミノ酸、またはそれらの任意の組合せのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、必須アミノ酸は、ヒト身体によって他の化合物から生成されない。一部の実施形態では、必須アミノ酸は、食品として摂取することができる。一部の実施形態では、必須アミノ酸は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンまたはバリンである。一部の実施形態では、条件的必須アミノ酸は、ある特定の条件について（例えば、がん細胞において、または腫瘍において）必須であるアミノ酸である。一部の実施形態では、条件的必須アミノ酸は、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリンまたはトリプトファンである。一部の実施形態では、非必須アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンである。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも１つについてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも２つについてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはそれよりも多くについてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、グリシンについてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、セリンについてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーを用いてモニタリングされるアミノ酸代謝経路は、プロリンについてのバイオマーカーを含み得る。
【0055】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸生合成酵素を含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸生合成酵素バイオマーカーは、セリン合成酵素である。一部の実施形態では、セリン合成酵素バイオマーカーは、ＰＨＧＤＨ、ＰＳＰＨまたはＰＳＡＴ１についてのバイオマーカーを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸代謝酵素であり得る。一部の実施形態では、アミノ酸代謝酵素バイオマーカーは、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）であり得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸分解酵素であり得る。一部の実施形態では、アミノ酸分解酵素は、プロリンオキシダーゼまたはＰＲＯＤＨであり得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸代謝センサーを含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーは、転写調節因子を含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸代謝センサーまたはバイオマーカーは、ＧＣＮ２またはＡＴＦ４を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸トランスポーターを含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸トランスポーターは、ＳＬＣ７Ａ１１を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、同化酵素を含み得る。同化酵素は、一部の実施形態では、前駆体として、アミノ酸またはアミノ酸由来代謝産物を使用することができる。一部の実施形態では、同化酵素バイオマーカーは、グルタミン酸システインリガーゼ（ＧＣＳ）を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸サルベージ／リサイクル酵素を含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸サルベージ／リサイクル酵素バイオマーカーは、メチルチオアデノシン（ＭＴＡＰ）を含み得る。一部の実施形態では、アミノ酸サルベージ／リサイクル酵素バイオマーカーは、ＰＧＡＭ、ＰＫＭ２、ＳＨＭＴ１またはＳＨＭＴ２も含み得る。
【0056】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸代謝の一般的なマーカーを含み得る。そのようなアミノ酸代謝の一般的なマーカーは、ＧＣＮ２またはＡＴＦ４を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、プロリン酵素についてのマーカーを含み得る。一部の実施形態では、プロリン酵素についてのマーカーは、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＰＹＣＲ１、ＰＹＣＲ２、ＰＹＣＲ３またはＰＲＯＤＨを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、システイン／シスチン代謝と関連する酵素を含み得る。一部の実施形態では、システイン／シスチン代謝と関連する酵素は、ＣＳＥ、ＣＢＳ、メチルトランスフェラーゼ、ＡＨＣＹ、ＭＴＡＰ、ＡＭＤ１、ＳＳＡＴ、ＰＡＯＸ、ＳＭＯＸまたはＧＰＸ４を含み得る。
【0057】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、栄養素の合成または処理に関与する酵素を含み得る。一部の実施形態では、栄養素は、アミノ酸、脂質、脂肪酸、ビタミンまたは炭水化物である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、代謝産物を含み得る。一部の実施形態では、代謝産物は、リン脂質、炭水化物、有機化合物または無機化合物を含み得る。一部の実施形態では、代謝産物は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリン、アミノ酸代謝における、例えば、セリン合成のための中間体：３－ホスホセリン、３－ホスホグリセリン酸または３－ホスホヒドロキシピルビン酸である代謝産物である。
【0058】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アミノ酸の合成または処理に関与する酵素を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セリンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セリンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、３－ホスホ－Ｄ－グリセリン酸（ＰＨＧＤＨ）、３－ホスホノオキシピルビン酸（ＰＳＡＴ１）、ホスホセリンまたはグリシンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、３－ホスホグリセリン酸、ホスホヒドロキシピルビン酸、ホスホセリンまたはグリシンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼまたはホスホセリンホスファターゼである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ（ＰＳＡＴ１）である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰＨ）である。
【0059】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、グリシンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グリシンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セリン、グリオキシル酸、ベタイン、ジメチルグリシンまたはサルコシンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ１（ＳＨＭＴ１）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２（ＳＨＭＴ２）、アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＸＴ）、ベタイン－ホモシステインＳ－メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、ジメチルグリシンデヒドロゲナーゼ（ＤＭＧＤ）またはサルコシンデヒドロゲナーゼ（ＳＡＲＤＨ）である。
【0060】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、システインの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、システインの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ホモシステイン、シスタチオニン、セリン、メチオニン、Ｓ－アデノシル－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－アデノシル－Ｌ－メチオニンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、シスタチオニンベータシンターゼ（ＣＢＳ）、シスタチオニンガンマ－リアーゼ（ＣＴＨ）、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ｂ（ＭＡＴ２Ｂ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）またはアデノシルホモシステイナーゼ（ＡＨＣＹＬ１）である。
【0061】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミン酸の合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミン酸の前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、２－オキソグルタル酸、グルタミンまたは５－オキソプロリンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＬＤＨ）または５－オキソプロリナーゼ（ＯＸＰ１）である。
【0062】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミン酸である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）である。
【0063】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、プロリンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、プロリンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミン酸、Ｌ－グルタミル－５－リン酸、Ｌ－グルタミン酸－５－セミアルデヒド、（Ｓ）－１－ピロリン－５－カルボン酸またはＬ－オルニチンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、オルニチンアミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）、ピロリン－５－カルボン酸レダクターゼ１（ＰＹＣＲ１）、ピロリン－５－カルボン酸レダクターゼ２（ＰＹＣＲ２）またはグルタミン酸－５－セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ１８Ａ１）である。
【0064】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アルギニンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アルギニンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、グルタミン酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－アセチルグルタミル－リン酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルタミン酸５セミアルデヒド、Ｎ－アセチル－Ｌ－オルニチン、Ｌ－オルニチン、Ｌ－シトルリン、Ｌ－アルギニノコハク酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－シトルリンまたはカルバモイルリン酸である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アルギニノコハク酸シンターゼ（ＡＳＳ１）、アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ）、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ（ＮＡＧＳ）、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）である。
【0065】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギン酸の合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギン酸の前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、オキサロ酢酸またはアスパラギンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ１（ＧＯＴ１）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ２（ＧＯＴ２）またはアスパラギナーゼ（ＡＳＰＧ）である。
【0066】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギン酸である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アスパラギンシンテターゼである。
【0067】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、チロシンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、チロシンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、フェニルアラニン、テトラヒドロビオプテリン（補因子）、４ａ－ヒドロキシテトラヒドロビオプテリン（補因子）またはｑ－ジヒドロビオプテリン（補因子）である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）またはプテリン－４－アルファ－カルビノアミンデヒドラターゼ（ＰＣＢＤ１）である。
【0068】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、アラニンの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アラニンの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ピルビン酸である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ１、ＧＰＴ、ＧＴＰ２）である。
【0069】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、セレノシステインの合成または処理に関与する酵素である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セレノシステインの前駆体である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セレン化水素、セレノリン酸またはセリンである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、セレノリン酸シンテターゼ１（ＳＥＰＨＳ１）、セレノリン酸シンテターゼ２（ＳＥＰＨＳ２）、セレノシステイニル－ｔＲＮＡシンターゼ（ＳＥＰＳＥＣＳ）、セリル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＳＡＲＳ）またはＯ－ホスホセリル－ｔＲＮＡキナーゼ（ＰＳＴＫ）である。
【0070】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、人工バイオマーカーのマーカーであり得る。一部の実施形態では、人工バイオマーカーは、対象の生体試料が起源でなくてもよい。一部の実施形態では、人工バイオマーカーは、細胞または対象が起源でなくてもよい。一部の実施形態では、人工バイオマーカーは、トレーサーを含み得る。一部の実施形態では、トレーサーは、検出可能であり得る。一部の実施形態では、トレーサーは、物理的方法または化学的方法によって検出され得る。一部の実施形態では、物理的方法を使用して検出されるトレーサーは、放射性トレーサーであり得る。一部の実施形態では、放射性トレーサーは、三重水素、１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、３２Ｓ、３５Ｓ、３５Ｃｌ、９９Ｔｃ、９９Ｍｏ、９９ｍＴｃ、６７Ｇ、１２３Ｉ、１２３Ｔｅ、１２４Ｘｅ、１２５Ｉまたは１２９Ｉを含み得る。他の実施形態では、放射性トレーサーは、アルファ線、ベータ線またはガンマ線を含み得る。他の実施形態では、トレーサーは、光学的トレーサーである。一部の実施形態では、光学的トレーサーは、発色団を含み得る。他の実施形態では、光学的トレーサーは、フルオロフォアを含み得る。一部の実施形態では、化学的方法を使用して検出されるトレーサーは、トレーサーと化学検出剤との間の化学反応を追跡することができる。一部の実施形態では、化学検出剤は、本明細書に開示される任意の分子を含み得る。
【0071】
一部の実施形態では、トレーサーは、生体試料によって取り込まれ得る。一部の実施形態では、トレーサーは、細胞または対象によって取り込まれ得る。一部の実施形態では、トレーサーは、トレーサーが、生体試料、細胞または対象によって取り込まれるように、分子に組み込まれ得る。一部の実施形態では、トレーサーは、アミノ酸に組み込まれ得る。
【0072】
一部の実施形態では、人工バイオマーカーは、遺伝学的レポーターを含み得る。一部の実施形態では、遺伝学的レポーターは、転写レポーター、転写後レポーター、翻訳レポーターまたは翻訳後レポーターを含み得る。一部の実施形態では、遺伝学的レポーターは、フルオロフォア、例えば、蛍光タンパク質をコードする遺伝子配列を含み得る。他の実施形態では、遺伝学的レポーターは、選択マーカーを含み得る。他の実施形態では、遺伝学的レポーターは、輝度を発するタンパク質をコードする遺伝子配列も含み得る。一部の実施形態では、選択マーカーは、栄養マーカーである。他の実施形態では、選択マーカーは、細胞、対象または生体試料に対する薬物抵抗性または薬物感受性を付与し得る。
【0073】
バイオマーカーの定量化
本開示の方法は、生体試料のバイオマーカーを定量化することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの絶対存在量を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの相対存在量を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの相対存在量は、別の分子の存在量を使用して表すことができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの分子の数を特定することを含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの重量を特定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの分布を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの定量的測定を含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの定性的測定を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、本明細書に記載されるおよびそれらの定量化の任意の組合せを含み得る。
本開示の方法は、生体試料のバイオマーカーを定量化することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの絶対存在量を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの相対存在量を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの相対存在量は、別の分子の存在量を使用して表すことができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの分子の数を特定することを含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの重量を特定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの分布を測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの定量的測定を含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの定性的測定を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、本明細書に記載されるおよびそれらの定量化の任意の組合せを含み得る。
【0074】
一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイ分析のうちの少なくとも１つを含むアッセイを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイ分析のうちの少なくとも２つを含むアッセイを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイ分析のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つを含むアッセイを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、免疫組織化学を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、免疫蛍光を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、プロテオミクス質量分析を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、ウエスタンブロット分析を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）分析を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、遺伝学的レポーターの使用を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、サンガーシークエンシングを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、ハイスループットシークエンシングを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、マイクロアレイを含み得る。
【0075】
一部の実施形態では、定量化は、複数のアッセイによる分析を含む。一部の実施形態では、定量化は、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイによる分析を含む。一部の実施形態では、定量化は、免疫組織化学による。
【0076】
一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーのタンパク質またはペプチド発現レベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、タンパク質またはペプチド）のタンパク質またはペプチド発現レベルの測定は、免疫組織化学、免疫蛍光またはプロテオミクス質量分析を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーのタンパク質またはペプチド発現レベルの測定は、ウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を含み得る。他の実施形態では、バイオマーカーのタンパク質またはペプチド発現レベルの測定は、遺伝学的レポーターを含み得る。
【0077】
一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーのＲＮＡレベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、転写物／ｍＲＮＡまたは本明細書に記載される他のＲＮＡ種）のＲＮＡレベルの測定は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイ分析を含み得る。一部の実施形態では、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、単一分子レベルでＲＮＡを測定するための蛍光ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを含み得る。
【0078】
一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーのＤＮＡレベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、遺伝子または遺伝子配列）のＤＮＡレベルの測定は、ＰＣＲ、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシングまたはマイクロアレイ分析を含み得る。一部の実施形態では、遺伝子または遺伝子配列のＤＮＡレベルの測定は、遺伝子または遺伝子配列のコピー数変異を測定することを含み得る。
【0079】
一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングを使用して、迅速で費用効率が高い様式で、ＤＮＡまたはＲＮＡを配列決定することができる。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングを使用して、並行して複数のＤＮＡまたはＲＮＡ分子を配列決定することができる。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングを使用して、並行して、配列決定される数億個のＤＮＡまたはＲＮＡ分子を配列決定することができる。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、ライゲーションによるシークエンシングを含み得る。他の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、合成によるシークエンシングを含み得る。他の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、ヌクレオチド組み込みの間に光または水素イオンを検出することを含み得る。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、コンビナトリアルプローブアンカー合成を含み得る。他の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、ナノポアシークエンシングによるシークエンシングを含み得る。一部の実施形態では、ハイスループットシークエンシングは、光に基づくシークエンシング技術を含み得る。
【0080】
一部の実施形態では、バイオマーカーの定量化は、バイオマーカーの代謝産物レベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカー（例えば、本明細書に記載される代謝産物）の代謝産物レベルの測定は、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーによって代謝産物を検出または測定することを含み得る。一部の実施形態では、放射性トレーサーは、ＰＥＴスキャナー、ＳＰＥＣＴスキャナー、ＣＴスキャンまたはテクネチウムスキャナーによって測定することができる。一部の実施形態では、遺伝学的レポーターの活性を定量化することができる。例えば、遺伝学的レポーターが蛍光タンパク質を含む場合、遺伝学的レポーターは、蛍光タンパク質の蛍光レベルまたはタンパク質発現レベルを測定することによって定量化することができる。別の例では、遺伝学的レポーターが薬物に対する薬物抵抗性または薬物感受性を付与する生成物をコードする場合、遺伝学的レポーターは、遺伝学的レポーターを含む細胞の薬物抵抗性または薬物感受性レベルを測定することによって定量化することができる。
【0081】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、経験的スコアリングシステムを使用して定量化することができる。一部の実施形態では、定量化の結果は、半定量的アプローチによって評価することができる。一部の実施形態では、免疫組織化学の結果は、腫瘍試料にＨスコア（または「ヒスト（ｈｉｓｔｏ）」スコア）を割り当てることができる。最初に、膜染色強度（０、１＋、２＋、または３＋）を、固定フィールドにおけるそれぞれの細胞について決定することができる。細胞を、陰性（０）、弱く（１＋）、中程度に（２＋）、および強く（３＋）染色された膜として分類することができる。Ｈスコアは、優勢な染色強度に基づくことができ、見られたそれぞれの強度レベルについて個々のＨスコアの合計を含む。一部の実施形態では、それぞれの染色強度レベルの細胞のパーセンテージを算出することができ、Ｈスコアは、以下の式：
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てることができる。０～３００の範囲の最終スコアは、所与の腫瘍試料におけるより高い強度の膜染色に対してより相対的な重みを与える。次いで、試料を、特異的な識別閾値に基づいて陽性または陰性と見なすことができる。
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てることができる。０～３００の範囲の最終スコアは、所与の腫瘍試料におけるより高い強度の膜染色に対してより相対的な重みを与える。次いで、試料を、特異的な識別閾値に基づいて陽性または陰性と見なすことができる。
【0082】
一部の実施形態では、本開示の方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種のバイオマーカー、例えば、生合成代謝酵素を定量化することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、２種のバイオマーカーを定量化することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、３種のバイオマーカーを定量化することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、４種のバイオマーカーを定量化することができる。
【0083】
一部の実施形態では、本開示の方法は、少なくとも２種のバイオマーカーを定量化することができ、バイオマーカーは、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測する際に重み付けることができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、第１のバイオマーカーおよび第２のバイオマーカーを定量化することができ、第１のバイオマーカーおよび第２のバイオマーカーは、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１の比で重み付けることができる。一部の実施形態では、第１のバイオマーカーおよび第２のバイオマーカーは、約１：１の比で重み付けることができる。一部の実施形態では、第１のバイオマーカーおよび第２のバイオマーカーは、約２：１の比で重み付けることができる。一部の実施形態では、第１のバイオマーカーおよび第２のバイオマーカーは、約５：１の比で重み付けることができる。
【0084】
一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、セリンの生合成を触媒する。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）である。一部の実施形態では、対象は、参照試料のＰＨＧＤＨレベルよりも低いレベルでＰＨＧＤＨを発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ１（ＰＳＡＴ１）である。一部の実施形態では、対象は、参照試料のＰＳＡＴ１レベルよりも低いレベルでＰＳＡＴ１を発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、ホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰＨ）である。一部の実施形態では、対象は、参照試料のＰＳＰＨレベルよりも低いレベルでＰＳＰＨを発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、グリシンの生合成を触媒する。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ１（ＳＨＭＴ１）である。一部の実施形態では、対象は、参照試料のＳＨＭＴ１レベルよりも低いレベルでＳＨＭＴ１を発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２（ＳＨＭＴ２）である。一部の実施形態では、対象は、参照試料のＳＨＭＴ２レベルよりも低いレベルでＳＨＭＴ２を発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの生合成代謝酵素は、グリシンシンターゼである。一部の実施形態では、対象は、参照試料のグリシンシンターゼレベル未満であるレベルでグリシンシンターゼを発現し、参照試料は、がん細胞を含まない。
【0085】
一部の実施形態では、生合成代謝酵素は、栄養素生合成に関与する。一部の実施形態では、生合成代謝酵素は、栄養素処理に関与する。一部の実施形態では、栄養素は、脂肪酸である。一部の実施形態では、栄養素は、脂質である。一部の実施形態では、栄養素は、アミノ酸である。
【0086】
一部の実施形態では、生合成代謝酵素は、ＰＨＧＤＨである。一部の実施形態では、生合成代謝酵素は、ＰＳＡＴ１である。
【0087】
栄養モジュレーションに対する対象の応答の予測
本明細書に開示される方法を使用して、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測することができる。栄養モジュレーション、栄養療法、または食事制限は、少なくとも１つの栄養について制限されている食事であり得る。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答の予測は、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの非存在は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるもののいずれかなどの対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーの非存在は、栄養モジュレーション療法に対する対象の正の応答を予測することができ、栄養モジュレーションは、アミノ酸の量を限定する（すなわち、食事制限）。例えば、対象におけるセリン代謝経路についてのバイオマーカーの非存在は、セリン食事制限療法に対する正の応答を有する対象を予測することができる。
本明細書に開示される方法を使用して、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測することができる。栄養モジュレーション、栄養療法、または食事制限は、少なくとも１つの栄養について制限されている食事であり得る。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答の予測は、対象由来の生体試料における複数のバイオマーカーの定量化を含み得る。一部の実施形態では、バイオマーカーの非存在は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるもののいずれかなどの対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーの非存在は、栄養モジュレーション療法に対する対象の正の応答を予測することができ、栄養モジュレーションは、アミノ酸の量を限定する（すなわち、食事制限）。例えば、対象におけるセリン代謝経路についてのバイオマーカーの非存在は、セリン食事制限療法に対する正の応答を有する対象を予測することができる。
【0088】
一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるもののいずれかなどの対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する対象の正の応答を予測することができ、栄養モジュレーションは、アミノ酸の量を限定する（すなわち、食事制限）。例えば、対象におけるセリン代謝経路についてのバイオマーカーのレベルの減少は、セリン食事制限療法に対する正の応答を有する対象を予測することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルの減少は、参照レベルと比較される場合に、特定することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、参照レベルと比較して、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％減少し得る。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、参照レベルと比較して、約５％～約１５％、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％、約３０％～約４０％、約３５％～約４５％、約４０％～約５０％、約４５％～約５５％、約５０％～約６０％、約５５％～約６５％、約６０％～約７０％、約６５％～約７５％、約７０％～約８０％、約７５％～約８５％、約８０％～約９０％、約８５％～約９５％、または約９０％～約１００％減少し得る。
【0089】
一部の実施形態では、バイオマーカーの参照レベルは、正常なもしくは健康な細胞または組織または対象におけるバイオマーカーのレベルを含み得る。一部の実施形態では、正常なもしくは健康な細胞、組織または対象は、疾患も状態も含んでいなくてもよい。一部の実施形態では、正常なもしくは健康な細胞、組織または対象は、がんを有していなくてもよい。一部の実施形態では、正常または健康な対象は、集団における平均的な対象と比較して、がんを発生するより高いリスクを有していなくてもよい。他の実施形態では、バイオマーカーの参照レベルは、がんを有する対象の正常なもしくは健康な細胞または組織におけるバイオマーカーのレベルを含み得る。
【0090】
一部の実施形態では、対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少を使用して、アミノ酸が対象に対して必須であるか、または必須になる（すなわち、条件的必須）ことを予測することができる。一部の実施形態では、アミノ酸の必須性は、対象の群に特異的であり得る。一部の実施形態では、アミノ酸の必須性は、対象に特異的であり得る。
【0091】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、腫瘍のサイズを低減することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、栄養モジュレーション療法を投与する前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の腫瘍サイズの減少を含み得る。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、栄養モジュレーション療法を投与する前の腫瘍サイズと比較して、約１～１０％、約５～１５％、約１０～２０％、約１５～２５％、約２０～３０％、約２５～３５％、約３０～４０％、約３５～４５％、約４０～５０％、約４５～５５％、約５０～６０％、約５５～６５％、約６０～７０％、約６５～７５％、約７０～８０％、約７５～８５％、約８０～９０％、約８５～９５％、または約９０～１００％の腫瘍サイズの減少を含み得る。
【0092】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、がん細胞の数を低減することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、栄養モジュレーション療法を投与する前のがん細胞の数と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％のがん細胞の数の減少を含み得る。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、栄養モジュレーション療法を投与する前のがん細胞の数と比較して、少なくとも約１～１０％、約５～１５％、約１０～２０％、約１５～２５％、約２０～３０％、約２５～３５％、約３０～４０％、約３５～４５％、約４０～５０％、約４５～５５％、約５０～６０％、約５５～６５％、約６０～７０％、約６５～７５％、約７０～８０％、約７５～８５％、約８０～９０％、約８５～９５％、または約９０～１００％のがん細胞の数の減少を含み得る。
【0093】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、対象の寿命を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、少なくとも約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、約２０年、約２１年、約２２年、約２３年、約２４年、約２５年、約２６年、約２７年、約２８年、約２９年、約３０年、約３１年、約３２年、約３３年、約３４年、約３５年、約３６年、約３７年、約３８年、約３９年、約４０年、約４１年、約４２年、約４３年、約４４年、約４５年、約４６年、約４７年、約４８年、約４９年、約５０年、または約５０年を超えて、対象の寿命を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、約２５日～約６か月、約５か月～約１２か月、約１０か月～約２年、約１年～約５年、約４年～約１０年、約９年～約１５年、約１４年～約２０年、約１９年～約２５年、約２４年～約３０年、約２９年～約３５年、約３４年～約４０年、約３９年～約４５年、または約４４年～約５０年の時間量、対象の寿命を延長することができる。
【0094】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、対象の無増悪生存を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、少なくとも約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、約２０年、約２１年、約２２年、約２３年、約２４年、約２５年、約２６年、約２７年、約２８年、約２９年、約３０年、約３１年、約３２年、約３３年、約３４年、約３５年、約３６年、約３７年、約３８年、約３９年、約４０年、約４１年、約４２年、約４３年、約４４年、約４５年、約４６年、約４７年、約４８年、約４９年、約５０年、または約５０年を超えて、対象の無増悪生存を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、約１４日～約６か月、約６か月～約１２か月、約１２か月～約２年、約１年～約５年、約５年～約１０年、約１０年～約１５年、約１５年～約２０年、約２０年～約２５年、約２５年～約３０年、約３０年～約３５年、約３５年～約４０年、約４０年～約４５年、または約４５年～約５０年、対象の無増悪生存を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、少なくとも約１か月、対象の無増悪生存を延長することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法に対する正の応答は、少なくとも約６か月、対象の無増悪生存を延長することができる。
【0095】
一部の実施形態では、少なくとも１種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、２種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、３種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、４種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、５種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、６種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、７種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、８種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、９種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、１０種のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。一部の実施形態では、１０種を超えるバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少は、栄養モジュレーション療法に対する正の応答を予測することができる。
【0096】
一部の実施形態では、バイオマーカーの存在は、栄養モジュレーション療法に対する負の応答を予測することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるもののいずれかなどの対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーの存在は、栄養モジュレーション療法に対する対象の負の応答を予測することができる。例えば、対象におけるセリン代謝経路についてのバイオマーカーの存在は、セリンモジュレーション療法に対する負の応答を有する対象を予測することができる。
【0097】
一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルの増加は、栄養モジュレーション療法に対する負の応答を予測することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるもののいずれかなどの対象におけるアミノ酸代謝経路についてのバイオマーカーのレベルの増加は、栄養モジュレーション療法に対する対象の負の応答を予測することができる。例えば、対象におけるセリン代謝経路についてのバイオマーカーのレベルの増加は、セリンモジュレーション療法に対する負の応答を有する対象を予測することができる。一部の実施形態では、レベルの増加は、参照レベルと比較される場合に、特定することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルの増加は、参照バイオマーカーレベルよりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約２００％、または約５００％高いレベルであり得る。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルの増加は、参照バイオマーカーレベルよりも約５～約５０％、約２５～約７５％、約５０～約１００％、約７５～約２００％、約１５０～約５００％高いレベルであり得る。
【0098】
一部の実施形態では、本開示の方法は、対象由来の生体試料および複数の参照試料における複数のバイオマーカーの比較に基づいて、栄養モジュレーション療法に対する対象の応答を予測するステップを含み得る。
【0099】
一部の実施形態では、参照試料は、対象の正常なもしくは健康な細胞または組織を含み得る。一部の実施形態では、正常なもしくは健康な細胞、組織または対象は、疾患も状態も含んでいなくてもよい。一部の実施形態では、正常なもしくは健康な細胞、組織または対象は、がんを有していなくてもよい。一部の実施形態では、正常または健康な対象は、集団における平均的な対象と比較した場合に、がんを発生するより高いリスクを有していなくてもよい。
【0100】
栄養モジュレーション療法
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを増加させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを減少させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、がん細胞または腫瘍における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、全身循環または健康な組織における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを増加させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、細胞における代謝産物または栄養素のレベルを減少させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、がん細胞または腫瘍における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、全身循環または健康な組織における代謝産物または栄養素のレベルを変化させる。
【0101】
本明細書で記載される場合、「を欠いている」という用語は、組成物中の物質の量を指す。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．８％未満、約１．６％未満、約１．４％未満、約１．２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の栄養素または構成要素を含む。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約５％未満の栄養素または構成要素を含む。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約２．５％未満の栄養素または構成要素を含む。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約１％未満の栄養素または構成要素を含む。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約０．５％未満の栄養素または構成要素を含む。一部の実施形態では、栄養素を欠いているまたは構成要素を欠いている医薬組成物または食事製品は、約０．３％未満の栄養素または構成要素を含む。
【0102】
本明細書で記載される場合、対象における栄養レベルのモジュレートは、対象における栄養レベルを増加させることまたは減少させることを含み得る。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、対象の１日食事摂取における栄養レベルをモジュレートすることによって、増加または減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、対象の食事における栄養レベルをモジュレートすることによって、増加または減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、対象のスナックにおける栄養レベルをモジュレートすることによって、増加または減少させることができる。
【0103】
一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、増加させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％増加させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約５０％増加させることができる。
【0104】
一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも多くの量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において増加させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％多い量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において増加させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも少なくとも約２０％多い量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において増加させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも少なくとも約５０％多い量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において増加させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも少なくとも約７５％多い量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において増加させることができる。
【0105】
一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約１０％減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約２０％減少させることができる。一部の実施形態では、対象または対象の細胞における栄養レベルは、少なくとも約５０％減少させることができる。
【0106】
一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルよりも少ない量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約７５％、最大で約７０％、最大で約６５％、最大で約６０％、最大で約５５％、最大で約５０％、最大で約４５％、最大で約４０％、最大で約３５％、最大で約３０％、最大で約２５％、最大で約２０％、最大で約１５％、最大で約１０％、最大で約５％、最大で約４．５％、最大で約４％、最大で約３．５％、最大で約３％、最大で約２．５％、最大で約２％、最大で約１．５％、最大で約１％、最大で約０．５％、または最大で約０．３％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約７５％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約５０％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約２０％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約１０％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約５％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約１％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。一部の実施形態では、対象における栄養レベルは、対象についての１日推奨栄養レベルの最大で約０．５％である量の栄養素を含む食事または１日食品摂取量を提供することによって、対象において減少させることができる。
【0107】
一部の実施形態では、食事または１日食品摂取量によりモジュレートされる栄養素は、タンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、改変されたレベルのタンパク質を有する食事を対象に投与することによって、または対象の１日食品摂取量についてのタンパク質レベルを改変することによって、対象においてモジュレートすることができる。一部の実施形態では、食事または１日食品摂取量によりモジュレートされる栄養素は、アミノ酸である。一部の実施形態では、１種のアミノ酸レベルは、改変されたレベルのアミノ酸を有する食事を対象に投与することによって、または対象の１日食品摂取量についてのアミノ酸レベルを改変することによって、対象においてモジュレートすることができる。一部の実施形態では、２種のアミノ酸レベルは、改変されたレベルのアミノ酸を有する食事を対象に投与することによって、または対象の１日食品摂取量についてのアミノ酸レベルを改変することによって、対象においてモジュレートすることができる。一部の実施形態では、３種のアミノ酸レベルは、改変されたレベルのアミノ酸を有する食事を対象に投与することによって、または対象の１日食品摂取量についてのアミノ酸レベルを改変することによって、対象においてモジュレートすることができる。一部の実施形態では、対象の食事または１日食品摂取量によってモジュレートされるアミノ酸またはアミノ酸の組合せは、本開示のアミノ酸またはアミノ酸の組合せ、例えば、セリン、グリシン、プロリン、チロシン、システイン、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、食事または１日食品摂取量によりモジュレートされる栄養素は、脂質である。一部の実施形態では、食事または１日食品摂取量によりモジュレートされる栄養素は、脂肪酸である。
【0108】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、少なくとも１つの栄養素のレベルが低減されたまたはそれを実質的に欠いている食事を含むことができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、少なくとも１種のアミノ酸を実質的に欠いている食事を含むことができる。一部の実施形態では、対象におけるアミノ酸代謝経路のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少を検出した後、対象は、対象の食事からアミノ酸を除去する栄養モジュレーション療法を投与され得る。
【0109】
一部の実施形態では、本開示の方法は、栄養モジュレーション療法および対象における栄養素の存在量を枯渇させ得る薬剤を共投与することができる。一部の実施形態では、薬剤は、対象における栄養素を分解または枯渇させ得る酵素である。一部の実施形態では、対象におけるアミノ酸代謝経路のバイオマーカーの非存在またはそのレベルの減少を検出した後、対象は、栄養モジュレーション療法および対象においてアミノ酸を枯渇させ得る酵素を投与され得る。一部の実施形態では、薬剤は、アミノ酸代謝経路と関連する少なくとも１つの代謝産物を枯渇させるアミノ酸代謝酵素であり得る。一部の実施形態では、薬剤は、酵素である。一部の実施形態では、薬剤は、タンパク質である。一部の実施形態では、薬剤は、低分子阻害剤である。一部の実施形態では、薬剤は、抗体である。一部の実施形態では、薬剤は、代謝産物である。
【0110】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、食事製品を投与することによって、投与され得る。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法のために使用される食事製品は、ヒスチジン、アルギニン、アラニン、イソロイシン、システイン、アスパラギン酸、ロイシン、グルタミン、アスパラギン、リシン、グリシン、グルタミン酸、メチオニン、プロリン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、トリプトファンもしくはバリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、必須アミノ酸、条件的必須アミノ酸、非必須アミノ酸、もしくはそれらの任意の組合せを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンもしくはバリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリンもしくはトリプトファンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸もしくはセリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸もしくはセリンのうちの少なくとも１つを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸もしくはセリンのうちの少なくとも２つを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸もしくはセリンのうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、もしくはそれよりも多くを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。
【0111】
一部の実施形態では、食事製品は、グリシンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、プロリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、システインを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、チロシンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、アスパラギンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、グルタミンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、グルタミン酸を実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。
【0112】
一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも１つを実質的に欠き得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも２つを実質的に欠き得る。一部の実施形態では、食事製品は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、システイン、グルタミン、グリシン、プロリン、トリプトファン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはセリンのうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはそれよりも多くを実質的に欠き得る。一部の実施形態では、食事製品は、グリシンを実質的に欠き得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリンを実質的に欠き得る。一部の実施形態では、食事製品は、プロリンを実質的に欠き得る。
【0113】
一部の実施形態では、食事製品は、セリンおよびグリシンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシンおよびプロリンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシンおよびシステインを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシン、およびチロシンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシンおよびアスパラギンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシン、プロリンおよびシステインを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシン、プロリンおよびチロシンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシン、プロリンおよびアスパラギンを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシン、グルタミン酸、グルタミンおよびシステインを実質的に欠き得るか、またはその限定された量を有し得る。
【0114】
本開示の組成物は、少なくとも１０種のアミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８もしくは１９種のアミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１０種のアミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１４種のアミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１８種のアミノ酸またはそれらの塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、グリシンを欠いている。
【0115】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９種の必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、７、８もしくは９種の必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、８種の必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、９種の必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
【0116】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは１１種の非必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、７、８、９、１０もしくは１１種の非必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、７種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、８種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、９種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリン、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリン、セリンまたはグリシンのうちの１種を超えるものの組合せを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、グリシンを欠いている。
【0117】
本開示の組成物は、必須アミノ酸またはそれらの塩および非必須アミノ酸またはそれらの塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９種の必須アミノ酸、またはそれらの塩、および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは１１種の非必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、７、８もしくは９種の必須アミノ酸、またはそれらの塩、および６、７、８もしくは９種の非必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、８もしくは９種の必須アミノ酸、またはそれらの塩、および８もしくは９種の非必須アミノ酸、またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、９種の必須アミノ酸またはそれらの塩、および７種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、９種の必須アミノ酸またはそれらの塩、および８種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、９種の必須アミノ酸またはそれらの塩、および９種の非必須アミノ酸またはそれらの塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリン、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリン、セリンまたはグリシンのうちの１種を超えるものの組合せを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、プロリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、グリシンを欠いている。
【0118】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アルギニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはプロリンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リシン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－システイン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－バリン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン、Ｌ－グルタミン酸またはＬ－プロリンを含む。
【0119】
一部の実施形態では、組成物は、ヒスチジンまたはその塩、例えば、Ｌ－ヒスチジンまたはＬ－ヒスチジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、イソロイシンまたはその塩、例えば、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－イソロイシンメチルエステル塩酸塩またはＬ－イソロイシンエチルエステル塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ロイシンまたはその塩、例えば、Ｌ－ロイシン、Ｌ－ロイシンメチルエステル塩酸塩またはＬ－ロイシンエチルエステル塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、リシンまたはその塩、例えば、Ｌ－リシン、Ｌ－リシン塩酸塩またはＬ－リシン二塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、メチオニンまたはその塩、例えば、Ｌ－メチオニン、Ｌ－メチオニンメチルエステル塩酸塩またはＬ－メチオニン塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
【0120】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、システインまたはその塩、例えば、Ｌ－システイン、Ｌ－システイン塩酸塩、Ｌ－システインメチルエステル塩酸塩またはＬ－システインエチルエステル塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、シスチンまたはその塩、例えば、Ｌ－シスチンを開示する。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、フェニルアラニンまたはその塩、例えば、Ｌ－フェニルアラニン、ＤＬ－フェニルアラニンまたはＬ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、チロシンまたはその塩、例えば、Ｌ－チロシンまたはＬ－チロシン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、トレオニンまたはその塩、例えば、Ｌ－トレオニンまたはＬ－トレオニンメチルエステル塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、Ｌ－トリプトファンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、バリンまたはその塩、例えば、Ｌ－バリン、Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩またはＬ－バリンエチルエステル塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
【0121】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、アルギニンまたはその塩、例えば、Ｌ－アルギニンまたはＬ－アルギニン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、グルタミンまたはその塩、例えば、Ｌ－グルタミンまたはＬ－グルタミン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アラニンまたはその塩、例えば、Ｌ－アラニンまたはβ－アラニンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アスパラギン酸またはその塩、例えば、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－もしくはＤ－アスパラギン酸カリウム塩、Ｌ－もしくはＤ－アスパラギン酸塩酸塩；Ｌ－もしくはＤ－アスパラギン酸マグネシウム塩、またはＬ－もしくはＤ－アスパラギン酸カルシウム塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、Ｌ－アスパラギンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、グルタミン酸またはその塩、例えば、Ｌ－グルタミン酸またはＬ－グルタミン酸塩酸塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、プロリンまたはその塩、例えば、Ｌ－プロリン、Ｌ－プロリン塩酸塩、Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩またはＬ－プロリンエチルエステル塩酸塩を含む。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
【0122】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８種のアミノ酸を欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１種の酸を欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも２種の酸を欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも３種の酸を欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも４種の酸を欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも５種の酸を欠き得る。
【0123】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくともセリンを欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくともグリシンを欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくともプロリンを欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくともセリンおよびグリシンを欠き得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠き得る。
【0124】
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、例えば、別の医薬剤による対象の処置の、例えば、前、その間またはその後に使用することができる。
本開示の医薬組成物は、例えば、別の医薬剤による対象の処置の、例えば、前、その間またはその後に使用することができる。
【0125】
対象は、例えば、高齢者、成人、青年、思春期前（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児、新生児および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は、患者である。
【0126】
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の組成物または食事製品と、他の化学構成要素、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または添加物との組合せであり得る。医薬組成物は、食事製品の生物への投与を容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼科的、皮下、経皮、鼻、膣および局部投与を含むさまざまな形態および経路によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物または食事製品は、経口投与される。
【0127】
医薬組成物は、局所的な様式、例えば、必要に応じて、デポーまたは持続放出製剤またはインプラントで、食事製品の器官への直接的な注射を介して、投与され得る。医薬組成物は、迅速放出製剤の形態、延長放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。迅速放出形態は、即時放出を提供することができる。延長放出製剤は、制御放出または持続的な遅延放出を提供することができる。
【0128】
経口投与のために、医薬組成物は、本開示の活性組成物または食事製品を、薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせることによって調合することができる。そのような担体を使用して、対象による経口摂取のための液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤または懸濁剤を調合することができる。経口溶解性製剤において使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）が挙げられ得る。経口溶解性製剤において使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール（cremaphor）、ＤＭＳＯおよびリン酸カリウム緩衝液が挙げられ得る。
【0129】
医薬組成物は、静脈内投与のために調合することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌の懸濁物、溶液またはエマルジョンとしての非経口注射に好適な形態であり得、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性食事製品の水溶液を含む。活性食事製品の懸濁物は、油性注射懸濁物として調製することができる。好適な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。懸濁物は、好適な安定剤、または非常に濃縮された溶液の調製を可能にするために食事製品の溶解度を増加させる薬剤を含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリーの水による構成のための粉末形態であり得る。
【0130】
本明細書に提供される処置または使用の方法を実施する際に、治療有効量の本明細書に記載される食事製品は、処置される疾患または状態を有する対象に、医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される食事製品の効力、ならびに他の要因に応じて広く変わり得る。食事製品は、単独で、または混合物の構成要素として１つもしくは複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【0131】
医薬組成物は、添加物および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して調合することができ、これらは、薬学的に使用することができる調製物への活性食事製品の加工を容易にする。製剤は、選択された投与の経路に応じて改変することができる。本明細書に記載される食事製品を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造することができる。
【0132】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物、および遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態として本明細書に記載される食事製品を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液および保存剤を含有することができる。
【0133】
本明細書に記載される食事製品を含む組成物の調製のための方法は、１つまたは複数の不活性な薬学的に許容される添加物または担体を用いて食事製品を調合して、固体、半固体または液体組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、食事製品が溶解している液剤、食事製品を含むエマルジョン、または本明細書に開示される食事製品を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含有する液剤が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル剤、懸濁剤およびクリームが挙げられる。組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前に液体の溶液もしくは懸濁物に好適な固体形態、またはエマルジョンであり得る。これらの組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤を含有することもできる。
【0134】
本開示における使用のために好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁物、ナノ粒子、マイクロゲル、水性または油性懸濁物、エマルジョン、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【0135】
本開示における使用のために好適な薬学的に許容される添加物の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、付着防止剤（ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ）、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【0136】
付着防止剤：本開示の組成物は、付着防止剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、付着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【0137】
結合剤：本開示の組成物は、組成物を一緒に保持する少なくとも１つの結合剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、結合剤、例えば、糖類、タンパク質または合成ポリマーを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、二糖類（例えば、スクロースまたはラクトース）、多糖または多糖誘導体（例えば、デンプン、セルロース、変性セルロース、セルロースエーテル）、または糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトールまたはマンニトール）を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、タンパク質結合剤、例えば、ゼラチンを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、合成ポリマー結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことができる。
【0138】
保存剤：本開示の組成物は、少なくとも１つの保存剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、抗酸化剤または抗菌剤を含むことができる。抗酸化剤は、酸化メカニズムによる組成物の劣化を遅延または防止する。抗菌剤は、組成物中の腐敗性または病原性微生物の成長を阻害する。
【0139】
抗酸化剤：一部の実施形態では、抗酸化剤は、不飽和脂肪酸の自動酸化または酵素触媒酸化を遅延または防止するために組成物に添加される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、亜硫酸塩、三級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）またはトコフェロールのうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アスコルビン酸を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＢＨＴを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、クエン酸を含む。
【0140】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１０００ｍｇ／ｋｇの抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、最大で約１００ｍｇ／ｋｇ、最大で約２００ｍｇ／ｋｇ、最大で約３００ｍｇ／ｋｇ、最大で約４００ｍｇ／ｋｇ、最大で約５００ｍｇ／ｋｇ、最大で約６００ｍｇ／ｋｇ、最大で約７００ｍｇ／ｋｇ、最大で約８００ｍｇ／ｋｇ、最大で約９００ｍｇ／ｋｇ、または最大で約１０００ｍｇ／ｋｇの抗酸化剤を含む。
【0141】
抗菌剤：一部の実施形態では、抗菌剤は、組成物中の腐敗性または病原性微生物の成長を遅延または防止するために組成物に添加される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、酢酸、安息香酸、ナタマイシン、ナイシン、硝酸塩、亜硝酸塩、プロピオン酸、ソルビン酸、亜硫酸塩または二酸化硫黄のうちの少なくとも１つを含む。
【0142】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１０００ｍｇ／ｋｇの抗菌剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、最大で約１００ｍｇ／ｋｇ、最大で約２００ｍｇ／ｋｇ、最大で約３００ｍｇ／ｋｇ、最大で約４００ｍｇ／ｋｇ、最大で約５００ｍｇ／ｋｇ、最大で約６００ｍｇ／ｋｇ、最大で約７００ｍｇ／ｋｇ、最大で約８００ｍｇ／ｋｇ、最大で約９００ｍｇ／ｋｇ、または最大で約１０００ｍｇ／ｋｇの抗菌剤を含む。
【0143】
着色剤：本開示の組成物は、少なくとも１つの着色剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、天然着色剤または合成着色剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、天然着色剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アントシアニンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アントシアニン、例えば、イチゴ（Ｆｒａｇａｒｉａ種）から得られるペラルゴニジン－３－グルコシドまたはブドウ（Ｖｉｔｉｓ種）から得られるマルビジン－３－グルコシドを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ベタシアニンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ベタシアニン、例えば、テンサイ根（Ｂｅｔａ ｖｕｌｇａｒｉｓ）から得られるベタニンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、カロテノイドを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、カロテノイド、例えば、アナトー（Ｂｉｘａ Ｏｒｅｌｌａｎａ）から得られるビキシン；サフラン（Ｃｒｏｃｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）から得られるクロシン；パプリカ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ）から得られるカプサンチン；ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ ｃａｒｏｔａ）から得られるベータ－カロテン；またはマッシュルーム（Ｃａｎｔｈａｒｅｌｌｕｓ ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ）から得られるカンタキサンチンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、フェノール類を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、フェノール類、例えば、ウコン（Ｃｕｙｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）から得られるクルクミンを含む。
【0144】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、合成着色剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アルラレッドＡＣ、ブリリアントブルーＦＣＦ、エリスロシン、ファストグリーンＦＣＦ、インジゴカルミン（indico carmine）、サンセットイエローＦＣＦまたはタルトラジンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号またはＦＤ＆Ｃ黄色５号を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、Ｅ１３３、Ｅ１２７、Ｅ１３２、Ｅ１１０またはＥ１０２を含む。
【0145】
矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）：本開示の組成物は、少なくとも１つの矯味矯臭剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、天然矯味矯臭物質、天然と同一の矯味矯臭物質、または人工矯味矯臭物質を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、天然矯味矯臭物質、例えば、スパイス、フルーツジュースまたは野菜ジュースを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、天然と同一の矯味矯臭物質、例えば、バニリンを含むことができる。
【0146】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、人工矯味矯臭物質、例えば、アリルピラジン、メトキシピラジン、２－イソブチル－３－メトキシピラジン、アセチル－Ｌ－ピラジン、２－アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール類またはテルペノイドを含むことができる。
【0147】
甘味剤：本開示の組成物は、少なくとも１つの甘味剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、スクロース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ、高フルクトースコーンシロップまたは糖アルコールを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトールを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、フルクトースを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、合成甘味剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、サッカリン、シクラメート、アスパルテームまたはアセスルファムＫを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アスパルテームを含む。
【0148】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約０．５ｇ／１回分（ｓｅｒｖｉｎｇ）、約１ｇ／１回分、約１．５ｇ／１回分、約２ｇ／１回分、約２．５ｇ／１回分、約３ｇ／１回分、約３．５ｇ／１回分、約４ｇ／１回分、約４．５ｇ／１回分、約５ｇ／１回分、約５．５ｇ／１回分、約６ｇ／１回分、約６．５ｇ／１回分、約７ｇ／１回分、約７．５ｇ／１回分、約８ｇ／１回分、約８．５ｇ／１回分、約９ｇ／１回分、約９．５ｇ／１回分、または約１０ｇ／１回分の量の甘味剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１ｇ／１回分の甘味剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２．５ｇ／１回分の甘味剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５ｇ／１回分の甘味剤を含むことができる。
【0149】
加工剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）：本開示の組成物は、少なくとも１つの加工添加剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アンチケーキング剤、漂白剤、キレート化剤、清澄剤、品質改良剤、乳化剤、保水剤、ｐＨ調整剤、安定剤または増粘剤を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、アンチケーキング剤、例えば、アルミノケイ酸ナトリウム、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、品質改良剤（conditioning agent）、例えば、臭素酸カリウム、またはｐＨ調整剤、例えば、クエン酸もしくは乳酸を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、保水剤、例えば、グリセロール、または安定剤および増粘剤、例えば、ペクチン、ゼラチン、カラギーナンもしくはグアーガムを含むことができる。
【0150】
他の薬剤：一部の実施形態では、組成物は、約０．５％～約５％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、または少なくとも約５％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約１％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約２％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、または約５％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約２％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約５％のＫ＋源をさらに含む。一部の実施形態では、Ｋ＋源は、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、グルコン酸カリウム、炭酸水素カリウム、アスパラギン酸カリウム、酢酸カリウムおよびオロチン酸カリウムを含む。
【0151】
一部の実施形態では、組成物は、約０．５％～約５％（ｗ／ｗ）のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、または少なくとも約５％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約１％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約２％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、または約５％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約２％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、約４％のＭｇ２＋源をさらに含む。一部の実施形態では、Ｍｇ２＋源は、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、もしくはリンゴ酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、またはそれらの水和物を含む。
【0152】
一部の実施形態では、組成物は、約０．０５％～約２％（ｗ／ｗ）の量のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約０．０５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．８％、または少なくとも約２％の量のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約０．０５％の量のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約１％の量のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約２％の量のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む。
【0153】
薬学的に許容される添加物の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)に見出すことができ、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0154】
本開示の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、食事製品が迅速に作用することを可能にするように調合され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性薬剤の放出速度および放出プロファイルが、生理学上および時間治療学上の要件にマッチし得るように適応されているか、または代替的に、プログラムされた速度での活性薬剤の放出を生じるように調合されている、医薬製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、分散された少なくとも１つの活性成分を有するポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
【0155】
一部では、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、食事製品の作用を長期間遅延させるように調合され得る。遅延放出形態は、例えば、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、または約２４時間、１つまたは複数の食事製品の有効用量の放出を遅延させるように調合され得る。
【0156】
制御放出製剤は、持続放出形態であり得る。持続放出形態は、例えば、食事製品の作用を長期間にわたって持続するように調合され得る。持続放出形態は、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の食事製品の有効用量を提供する（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルを提供する）ように調合され得る。
【0157】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の食事製品を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不能な容器に包装され得る。複数回用量の密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて、または保存剤なしで使用することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中、または保存剤とともに複数回用量容器で提示され得る。
【0158】
投与の意図される様式に応じて、医薬組成物は、例えば、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形の、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリームまたはゲルなどの、固体、半固体または液体剤形の形態であり得る。
【0159】
固体組成物のために、非毒性固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。
【0160】
本開示における使用のために好適な剤形の非限定的な例としては、液剤、エリキシル剤、ナノ懸濁剤、水性または油性懸濁剤、ドロップ剤、シロップ剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示における使用のために好適な薬学的に許容される添加物の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース系材料および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
【0161】
本開示の組成物は、少なくとも１つの医薬添加物、例えば、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、保存剤、吸着剤、甘味剤またはビヒクルを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、着色剤および矯味矯臭剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、着色剤、矯味矯臭剤および甘味剤を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、矯味矯臭剤、甘味剤および保存剤を含む。
【0162】
サプリメント：本開示の組成物は、少なくとも１つのサプリメントが投与されている対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、エネルギーサプリメントとともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、エネルギーサプリメント、例えば、カフェイン、ガラナ、オタネニンジン、ビタミンＢ１２またはコエンザイムＱ１０とともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、エネルギーサプリメント、例えば、カフェイン、チロシン、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、テアニン、コエンザイムＱ１０、アセチル－Ｌ－カルニチン（ＡＬＣＡＲ）、アルファ－リポ酸（ＡＬＡ）、シチコリン、クレアチン、シトルリン、ビートルートパウダー、アシュワガンダまたはＲｈｏｏｄｉｏｌａ ｒｏｓｅａとともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、コエンザイムＱ１０とともに対象に投与される。
【0163】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、微量栄養素サプリメントとともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、総合ビタミン剤とともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ビタミンサプリメント、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＤサプリメントとともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ミネラルサプリメント、例えば、鉄または亜鉛サプリメントとともに対象に投与される。
【0164】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エネルギーサプリメントおよび微量栄養素サプリメントとともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、コエンザイムＱ１０および総合ビタミン剤とともに対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、コエンザイムＱ１０およびミネラルサプリメントとともに対象に投与される。
【0165】
ビタミン：本開示の組成物は、１つまたは複数の必須ビタミンを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピロキシジン（pyroxidine）（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）またはコバラミン（ビタミンＢ１２）を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、脂溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥまたはビタミンＫを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、水溶性ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびビタミンＢを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、水溶性ビタミン、例えば、ビタミンＢ、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピロキシジン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）またはコバラミン（ビタミンＢ１２）を含むことができる。
【0166】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤおよびビタミンＥを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピロキシジン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）およびコバラミン（ビタミンＢ１２）を含むことができる。
【0167】
本開示の組成物は、成人男性における１日許容量（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｄｉｅｔａｒｙ ａｌｌｏｗａｎｃｅ）のビタミンを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性における１日許容量のビタミン：ビタミンＡ、９００μｇ；ビタミンＣ、９０ｍｇ；ビタミンＤ、１５μｇ；ビタミンＥ、１５ｍｇ；ビタミンＫ、１２０μｇ；チアミン、１．２ｍｇ；リボフラビン、１．３ｍｇ；ナイアシン、１６ｍｇ；パントテン酸、５ｍｇ；ピロキシジン、１．３ｍｇ；ビオチン、３０μｇ；葉酸、４００μｇ；およびコリン、５５０ｍｇを含む。本開示の組成物は、成人女性における１日許容量のビタミンを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人女性における１日許容量のビタミン：ビタミンＡ、７００μｇ；ビタミンＣ、７５ｍｇ；ビタミンＤ、１５μｇ；ビタミンＥ、１５ｍｇ；ビタミンＫ、９０μｇ；チアミン、１．１ｍｇ；リボフラビン、１．１ｍｇ；ナイアシン、１４ｍｇ；パントテン酸、５ｍｇ；ピロキシジン、１．３ｍｇ；ビオチン、３０μｇ；葉酸、４００μｇ；およびコリン、４２５ｍｇを含む。
【0168】
本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量のビタミンのいずれかの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量のビタミンのいずれかの約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、または約６０％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量のビタミンのいずれかの約３０％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量のビタミンのいずれかの約５０％を含むことができる。
【0169】
ミネラル：本開示の組成物は、１つまたは複数のミネラルまたは元素を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、カルシウム、クロム、銅、フッ化物、ヨウ化物、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、カリウム、ナトリウムまたは塩化物を含むことができる。
【0170】
本開示の組成物は、成人男性における１日許容量の元素またはミネラルを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性における１日許容量の元素またはミネラル：カルシウム、１０００ｍｇ；クロム、３５μｇ；銅、９００μｇ；フッ化物、４ｍｇ；ヨウ化物、１５０μｇ；鉄、８ｍｇ；マグネシウム、４００ｍｇ；マンガン、２．３ｍｇ；モリブデン、４５μｇ；リン、７００ｍｇ；セレン、５５μｇ；亜鉛、１１ｍｇ；カリウム、３４００ｍｇ；ナトリウム、１５００ｍｇ；または塩化物、２．３ｇを含む。本開示の組成物は、成人女性における１日許容量の元素またはミネラルを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人女性における１日許容量の元素またはミネラル：カルシウム、１０００ｍｇ；クロム、２５μｇ；銅、９００μｇ；フッ化物、３ｍｇ；ヨウ化物、１５０μｇ；鉄、１８ｍｇ；マグネシウム、３１０ｍｇ；マンガン、１．８ｍｇ；モリブデン、４５μｇ；リン、７００ｍｇ；セレン、５５μｇ；亜鉛、８ｍｇ；カリウム、２６００ｍｇ；ナトリウム、１５００ｍｇ；または塩化物、２．３ｇを含む。
【0171】
本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量の元素またはミネラルのいずれかの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量の元素またはミネラルのいずれかの約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、または約６０％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量の元素またはミネラルのいずれかの約３０％を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、成人男性または成人女性における１日許容量の元素またはミネラルのいずれかの約５０％を含むことができる。
【0172】
脂質：本開示の組成物は、脂肪を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、飽和脂肪、トランス脂肪、多価不飽和脂肪または一価不飽和脂肪を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、飽和脂肪、トランス脂肪、多価不飽和脂肪および一価不飽和脂肪を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または約１０ｇの合計脂肪含有量を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５ｇの合計脂肪含有量を含むことができる。
【0173】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、コレステロールを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／１回分のコレステロールを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０ｍｇ／１回分のコレステロールを含む。
【0174】
炭水化物：一部の実施形態では、本開示の組成物は、炭水化物、例えば、糖、デンプンまたは複合炭水化物を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、糖、例えば、コーンシロップ、フルクトース、ガラクトース、グルコース、高フルクトースコーンシロップ、ラクトース、マルトースまたはスクロースを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、糖アルコールを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、デンプンを含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、難消化性デンプン、例えば、カラスムギ、コメ、マメ科植物、生ジャガイモデンプン、グリーンバナナまたはＨｉ－Ｍａｉｚｅ（登録商標）小麦粉を含む。
【0175】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、複合炭水化物、例えば、繊維を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、可溶性繊維を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、食品供給源、例えば、オートミール、亜麻仁、オオムギ、乾燥エンドウ、リンゴまたはニンジンから得られる可溶性繊維を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、不溶性繊維を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、食品供給源、例えば、種子、堅果、濃緑色の葉物野菜またはふすまから得られる不溶性繊維を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、繊維、例えば、イヌリン、メチルセルロース、オオバコまたはコムギデキストリンを含む。
【0176】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、栄養的に完全な製品として対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、食事の代替のシェイクまたは粉末として投与される。一部の実施形態では、組成物は、腸栄養管を介して投与される。一部の実施形態では、組成物は、静脈内トピラマートとして投与される。
【0177】
投薬
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の食事製品を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル中の液体である。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不能な容器に包装され得る。複数回用量の密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて使用することができる。非経口注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中、または保存剤とともに複数回用量容器で提示され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の食事製品を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル中の液体である。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不能な容器に包装され得る。複数回用量の密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて使用することができる。非経口注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中、または保存剤とともに複数回用量容器で提示され得る。
【0178】
用量は、薬物の量を対象の質量で割った単位、例えば、対象の体重１キログラムあたりの薬物のミリグラムで表すことができる。
【0179】
本明細書に記載される組成物は、対象によって消費される食事を追加補充するために与えられ得る。本明細書に記載される組成物は、食事の代替として与えられ得る。本明細書に記載される組成物は、食事の直前または直後に与えられ得る。本明細書に記載される組成物は、食事前または食事後の約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間または約６時間以内に与えられ得る。
【0180】
本明細書に記載される組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の組成物を含有する単位用量に分割される。一部の実施形態では、単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。一部の実施形態では、本開示の製剤は、１回分のサッシェ中に単位剤形で提示され得る。例えば、１回分のサッシェは、水または他の好適な添加物もしくはビヒクルに溶解される。一部の実施形態では、本開示の製剤は、単回用量の再密閉不能な容器で提示され得る。一部の実施形態では、本開示の製剤は、密閉可能な容器で提示され得、対象は、単回用量の１回分を分配するように設計されたスクープまたはスプーンを使用して、製剤の単回用量の１回分を得ることができる。一部の実施形態では、本開示の製剤は、密閉可能な容器で提示され得、対象は、半分用量の１回分を分配するように設計されたスクープまたはスプーンを使用して（すなわち、１回分を分配するために２スクープ）、製剤の単回用量の１回分を得ることができる。
【0181】
本明細書に記載される組成物は、約１ｇ～約２ｇ、約２ｇ～約３ｇ、約３ｇ～約４ｇ、約４ｇ～約５ｇ、約５ｇ～約６ｇ、約６ｇ～約７ｇ、約７ｇ～約８ｇ、約８ｇ～約９ｇ、約９ｇ～約１０ｇ、約１０ｇ～約１１ｇ、約１１ｇ～約１２ｇ、約１２ｇ～約１３ｇ、約１３ｇ～約１４ｇ、約１４ｇ～約１５ｇ、約１５ｇ～約１６ｇ、約１６ｇ～約１７ｇ、約１７ｇ～約１８ｇ、約１８ｇ～約１９ｇ、約１９ｇ～約２０ｇ、約２０ｇ～約２１ｇ、約２１ｇ～約２２ｇ、約２２ｇ～約２３ｇ、約２３ｇ～約２４ｇ、または約２４ｇ～約２５ｇの範囲内の単位用量の１回分で存在し得る。
【0182】
本明細書に記載される組成物は、約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、約１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、約１８ｇ、約１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、約２２ｇ、約２３ｇ、約２４ｇ、または約２５ｇの量の単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１０ｇ、１２ｇ、１５ｇ、２０ｇ、または２４ｇの量の単位用量の１回分で存在し得る。
【0183】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１２ｇの量の単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１２ｇの量でサッシェ中に単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１５ｇの量の単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１５ｇの量でサッシェ中に単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約２４ｇの量の単位用量の１回分で存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約２４ｇの量でサッシェ中に単位用量の１回分で存在し得る。
【0184】
一部の実施形態では、本開示の組成物の用量は、薬物の量を対象の質量で割った単位、例えば、対象の体重１キログラムあたりの薬物のグラムで表すことができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の治療有効量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日～約０．２ｇ／ｋｇ／日、約０．２ｇ／ｋｇ／日～約０．３ｇ／ｋｇ／日、約０．３ｇ／ｋｇ／日～約０．４ｇ／ｋｇ／日、約０．４ｇ／ｋｇ／日～約０．５ｇ／ｋｇ／日、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約０．６ｇ／ｋｇ／日、約０．６ｇ／ｋｇ／日～約０．７ｇ／ｋｇ／日、約０．７ｇ／ｋｇ／日～約０．８ｇ／ｋｇ／日、約０．８ｇ／ｋｇ／日～約０．９ｇ／ｋｇ／日、約０．９ｇ／ｋｇ／日～約１．０ｇ／ｋｇ／日、約１．０ｇ／ｋｇ／日～約１．１ｇ／ｋｇ／日、約１．１ｇ／ｋｇ／日～約１．２ｇ／ｋｇ／日、約１．２ｇ／ｋｇ／日～約１．３ｇ／ｋｇ／日、約１．３ｇ／ｋｇ／日～約１．４ｇ／ｋｇ／日、または約１．４ｇ／ｋｇ／日～約１．５ｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態では、本開示の組成物の治療有効量は、約０．４ｇ／ｋｇ／日～約０．５ｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態では、本開示の組成物の治療有効量は、約０．６ｇ／ｋｇ／日～約０．７ｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態では、本開示の組成物の治療有効量は、約０．８ｇ／ｋｇ／日～約０．９ｇ／ｋｇ／日である。
【0185】
一部の実施形態では、本開示の組成物の用量は、薬物の量を対象の質量で割った単位、例えば、対象の体重１キログラムあたりの薬物のミリグラムで表すことができる。一部の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で提供される。一部の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、または約３５０ｍｇ／ｋｇの量で提供される。
【0186】
本明細書に記載される組成物は、対象の体重あたりのタンパク質の量を達成するように、対象に提供され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、対象の体重１キログラムあたり約０．２ｇタンパク質～約０．４ｇタンパク質、約０．４ｇタンパク質～約０．６ｇタンパク質、約０．６ｇタンパク質～約０．８ｇタンパク質、または約０．８ｇタンパク質～約１ｇタンパク質の範囲を達成するように、対象に提供され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、対象の体重１キログラムあたり約０．６ｇタンパク質～約０．８ｇタンパク質の範囲を達成するように、対象に提供され得る。
【0187】
本明細書に記載される組成物は、１日あたり１つまたは複数の１回分で対象に提供され得る。一部の実施形態では、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、または１２回分の本明細書に記載される組成物が、１日に対象に提供される。一部の実施形態では、３回分の本明細書に記載される組成物が、１日に対象に提供される。一部の実施形態では、６回分の本明細書に記載される組成物が、１日に対象に提供される。一部の実施形態では、９回分の本明細書に記載される組成物が、１日に対象に提供される。
【0188】
投与の方法
本開示の組成物は、対象に投与され得、投与は、少なくとも１種のアミノ酸が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、１種のアミノ酸が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、プロリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、グリシンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、２種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリンおよびグリシンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、３種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリン、グリシンおよびプロリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリン、グリシンおよびシステインが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、４種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
本開示の組成物は、対象に投与され得、投与は、少なくとも１種のアミノ酸が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、１種のアミノ酸が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、プロリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、グリシンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、２種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリンおよびグリシンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、３種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリン、グリシンおよびプロリンが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、セリン、グリシンおよびシステインが少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、４種のアミノ酸もしくはそれらの塩が少ない、またはそれを実質的に欠いている食品に基づく食事によって達成される。本明細書に開示されるアミノ酸の塩は、薬学的に許容される塩であり得る。
【0189】
本開示の組成物は、食事を摂取している対象に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象に投与され、対象は、タンパク質が少ない食事を摂取している。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象に投与され、対象は、低炭水化物の食事を摂取している。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象に投与され、対象は、高脂肪および低炭水化物（例えば、ケトン体生成型の食事）を摂取している。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象に投与され、対象は、菜食を摂取している。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象に投与され、対象は、ビーガン食を摂取している。
【0190】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１種の非必須アミノ酸が少なくなるように設計された低タンパク質食を摂取している対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、セリンおよびグリシンが少なくなるように設計された低タンパク質食を摂取している対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、プロリン、セリンおよびグリシンが少なくなるように設計された低タンパク質食を摂取している対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２ｇ／日、約１．７５ｇ／日、約１．５ｇ／日、約１．２５ｇ／日、約１ｇ／日、約０．７５ｇ／日、または約０．５ｇ／日未満で、低タンパク質食を摂取している対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日未満で、低タンパク質食を摂取している対象に投与される。
【0191】
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発症の前、その間、またはその後に投与され得、治療剤を含有する組成物を投与するタイミングは変わり得る。例えば、組成物は、予防として使用することができ、疾患または状態の発症の可能性を低下させるために、状態または疾患になる傾向を有する対象に継続的に投与され得る。組成物は、症状の間またはその開始の後可能な限り早く、対象に投与され得る。
【0192】
本明細書に開示される組成物は、疾患または状態の開始が検出または疑われた後実用的に可能な限り早く、かつ疾患の処置のために必要な時間の長さの間、投与され得る。一部の実施形態では、疾患の処置のために必要な時間の長さは、約１２時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間である。一部の実施形態では、疾患の処置のために必要な時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、または約１５日である。一部の実施形態では、疾患の処置のために必要な時間の長さは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、または約２０週間である。一部の実施形態では、疾患の処置のために必要な時間の長さは、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月、または約２４か月である。
【0193】
一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年であり得る。処置の長さは、それぞれの対象について変わり得る。
【0194】
本開示の組成物は、単独で、処置期間全体を通して継続的に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、治療剤、例えば、放射線療法または化学療法の投与と同時に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、単独で、少なくとも１日に１回、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、単独で、少なくとも１日に１回、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、または約１年間投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１日に１回、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間投与され得、治療剤は、適切な処置レジメンに従って、処置期間全体を通して投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１日に１回、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、または約１年間投与され得、治療剤は、適切な処置レジメンに従って、処置期間全体を通して投与され得る。
【0195】
本開示の組成物は、処置期間全体を通して断続的に投与され得る。一部の実施形態では、対象は、処置期間の間、本開示の組成物で処置され得、次いで、処置なし期間にわたり処置なしに進み得る。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、同一である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、異なる。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも長い。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも短い。
【0196】
一部の実施形態では、処置期間の長さは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、５日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、７日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、１０日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、１２日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、１４日である。
【0197】
一部の実施形態では、処置なし期間の長さは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日である。一部の実施形態では、処置なし期間の長さは、２日である。一部の実施形態では、処置なし期間の長さは、５日である。
【0198】
一部の実施形態では、処置期間の長さは、５日であり、処置なし期間の長さは、２日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、４日であり、処置なし期間の長さは、３日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、１２日であり、処置なし期間の長さは、２日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、３日であり、処置なし期間の長さは、４日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、２日であり、処置なし期間の長さは、５日である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間のサイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間にわたり繰り返される。
【0199】
一部の実施形態では、対象は、本開示の組成物および治療剤で処置され得、次いで、組成物および治療剤によるその後の処置サイクルを開始する前に、処置なしに進み得る。一部の実施形態では、治療剤は、放射線療法である。一部の実施形態では、治療剤は、放射線療法である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、同一である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、異なる。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも長い。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも短い。
【0200】
一部の実施形態では、処置期間の長さは、５日であり、処置なし期間の長さは、２日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、４日であり、処置なし期間の長さは、３日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、３日であり、処置なし期間の長さは、４日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、２日であり、処置なし期間の長さは、５日である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間のサイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間にわたり繰り返される。
【0201】
本明細書に記載される組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不能な容器に包装され得る。複数回用量の密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて、または保存剤なしで使用することができる。
【0202】
一部の実施形態では、組成物は、１日中対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、食事とともに対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、スナックとともに対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、食事なしで対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は、等しい間隔で１日中対象に投与される。一部の実施形態では、第１の１回分は、朝食の前に投与され、第２の１回分は、朝食とともに投与され、第３の１回分は、昼食とともに投与され、第４および第５の１回分は、夕食とともに投与され、第６の１回分は、就寝前に投与される。
【0203】
一部の実施形態では、食事製品は、１日に３回投与される。一部の実施形態では、食事製品は、１日に５回投与される。
【0204】
本明細書に提供される組成物は、他の療法、例えば、化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、免疫療法、生物製剤および選択されたビタミンと併せて投与され得る。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後、またはそれと同時的に投与され得る。
【0205】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、経口投与され得る。経口投与のために、本開示の栄養モジュレーション療法は、活性化合物（例えば、アミノ酸またはそれらの塩）を薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせることによって調合することができる。そのような担体を使用して、対象による経口摂取のための液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤または懸濁剤を調合することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、散剤として調合することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、飲料として調合することができる。一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、丸剤、錠剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジ、またはカプセルもしくはマイクロカプセルとして調合することができる。他の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジまたはカプセルとして調合することができる。
【0206】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、静脈内投与され得る。栄養モジュレーション療法は、油性または水性ビヒクル中の無菌の懸濁物、溶液またはエマルジョンとしての非経口注射に好適な形態であり得、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。非経口投与のための製剤としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、アミノ酸またはそれらの塩）の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁物は、油性注射懸濁物として調製することができる。好適な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。懸濁物は、好適な安定剤、または非常に濃縮された溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる剤を含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリーの水による構成のための粉末形態であり得る。
【0207】
使用の方法
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0208】
一部の実施形態では、方法は、第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、第２の生合成代謝酵素の量および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、定量化するステップの後および投与するステップの前に、生体試料中の生合成代謝酵素の量を参照生体試料中の生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、参照生体試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、生体試料中の生合成代謝酵素の量は、参照試料中の生合成代謝酵素の第２の量よりも低い。
【0209】
一部の実施形態では、方法は、定量化するステップの後および投与するステップの前に、生合成代謝酵素を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、経験的スコアリングシステムは、閾値を有し、閾値を下回る試料値を有する生体試料は、対象が栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す。一部の実施形態では、試料値は、経験的スコアリングシステムの閾値よりも低い。
【0210】
ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；およびｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップであって、生合成代謝酵素の量が、対象ががんを処置するための栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を予測する、ステップを含む方法が本明細書に開示される。
【0211】
一部の実施形態では、栄養モジュレーション療法は、治療有効量の食事製品を投与するステップを含む。一部の実施形態では、食事製品は、少なくとも１種のアミノ酸を欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、セリンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、グリシンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、プロリンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、チロシンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、少なくとも２種のアミノ酸を欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、セリンおよびグリシンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、少なくとも３種のアミノ酸を欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシンおよびプロリンを欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、セリン、グリシンおよびシステインを欠いている。
【0212】
一部の実施形態では、方法は、定量化するステップの後に、がん療法を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、がん療法は、放射線療法である。一部の実施形態では、がん療法は、化学療法である。
【0213】
一部の実施形態では、方法は、定量化するステップの後に、生体試料中の生合成代謝酵素の量を参照生体試料中の生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、参照生体試料は、がん細胞を含まない。一部の実施形態では、生体試料中の生合成代謝酵素の量は、参照試料中の生合成代謝酵素の第２の量よりも低い。一部の実施形態では、方法は、定量化するステップの後に、第１の生合成代謝酵素の量を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、経験的スコアリングシステムは、閾値を有し、閾値を下回る第１の試料値を有する生体試料は、対象が栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す。一部の実施形態では、試料値は、経験的スコアリングシステムの閾値よりも低い。一部の実施形態では、方法は、単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む。
【0214】
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、ａ）治療有効量の食事製品を投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いている、ステップ；ならびにｂ）治療有効量の治療剤を投与するステップを含み、対象のがん細胞が、低レベルの少なくとも１つの生合成代謝酵素を発現し、少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンまたはグリシンの生合成を触媒し、食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させる、方法が本明細書に記載される。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0215】
一部の実施形態では、食事製品は、プロリンをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、チロシンをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、システインをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、アルギニンをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、グルタミンをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、グルタミン酸またはグルタメートをさらに欠いている。
【0216】
一部の実施形態では、食事製品の存在下での治療剤の用量は、食事製品の非存在下での治療剤の用量と比較して、少なくとも約２０％低い。一部の実施形態では、食事製品の存在下での治療剤の用量は、食事製品の非存在下での治療剤の用量と比較して、少なくとも約４０％低い。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、対象におけるがん細胞増殖を少なくとも約２０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、対象におけるがん細胞増殖を少なくとも約４０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、腫瘍体積を少なくとも約２０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、腫瘍体積を少なくとも約４０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の循環レベルを少なくとも約２０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の循環レベルを少なくとも約４０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の組織レベルを少なくとも約２０％減少させる。一部の実施形態では、方法は、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の組織レベルを少なくとも約４０％減少させる。
【0217】
一部の実施形態では、食事製品の投与は、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約４０％増加させる。
【0218】
一部の実施形態では、方法は、第１の期間に食事製品を投与するステップ、および第２の期間に食事製品を控えるステップを含む。
【0219】
それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、方法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含み、食事製品が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、方法が本明細書に開示される。
【0220】
一部の実施形態では、食事製品は、少なくとも１２種のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、食事製品は、チロシンをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、システインをさらに欠いている。一部の実施形態では、食事製品は、アルギニンをさらに欠いている。
【0221】
一部の実施形態では、方法は、治療有効量の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、治療剤を投与するステップは、経口である。一部の実施形態では、治療剤を投与するステップは、静脈内である。
【0222】
単位剤形中に、ａ）複数のアミノ酸であって、組成物が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、複数のアミノ酸；ならびにｂ）薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物が本明細書に開示される。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１２種のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、システインをさらに欠いている。一部の実施形態では、組成物は、チロシンをさらに欠いている。一部の実施形態では、組成物は、アスパラギンをさらに欠いている。
【0223】
本開示は、対象を処置するための方法を提供する。本明細書に開示される組成物は、任意の疾患の処置において使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする対象におけるがんを処置するために使用される。対象の食事および栄養素の変更は、所望の健康上の利益を有することができ、疾患の処置において有効であり得る。
【0224】
患者の特定の疾患および／またはその必要性に基づいて、本開示は、対象に対して一般化された処置の推奨のための方法および対象特異的な処置の推奨のための方法を提供する。処置のための方法は、以下のステップのうちの１つを含み得る：対象における栄養素のレベルを決定するステップ；決定するステップに基づいて対象における疾患の存在または非存在を検出するステップ、および少なくとも１つの一般化された処置または対象特異的な処置を対象に推奨して、疾患の症状を改善するステップ。
【0225】
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物を使用して、食物介入によって疾患または状態を管理することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、特定の疾患または状態のための処置計画の一部として使用することができる。
【0226】
一部の実施形態では、対象は、低レベルの少なくとも１つの酵素を発現するがんを有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの酵素は、セリンまたはグリシンの生合成を触媒する。一部の実施形態では、少なくとも１つの酵素は、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）である。一部の実施形態では、少なくとも１つの酵素は、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ１（ＰＳＡＴ１）である。一部の実施形態では、酵素は、ホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰＨ）である。一部の実施形態では、少なくとも１つの酵素は、グリシンの生合成を触媒する。一部の実施形態では、酵素は、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ１（ＳＨＭＴ１）である。一部の実施形態では、酵素は、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２（ＳＨＭＴ２）である。一部の実施形態では、酵素は、グリシンシンターゼである。
【0227】
一部の実施形態では、対象は、がんを有する。がんは、新生物細胞の制御不能な成長によって引き起こされ、隣接および遠隔の組織への浸潤に至り、死をもたらす。がん細胞は、多くの場合、ゲノムのコード領域および調節領域の両方に影響を及ぼす、基礎となる遺伝的異常またはエピジェネティック異常を有する。がん細胞における遺伝的異常は、タンパク質の構造、動態および発現レベルを変化させ得、これは、次に、がん細胞の細胞代謝を変更する。細胞周期の変化は、正常な細胞よりもはるかに速い速度でがん細胞を増殖させ得る。代謝速度および増殖の増加により、がん組織は、正常な組織と比較して、はるかに高い栄養要求を有する。
【0228】
がん細胞は、栄養要求性を有し、正常細胞と比較して、はるかに高い栄養要求を有する。栄養要求の増加を満たすための適応として、がん細胞は、細胞膜におけるグルコースおよびアミノ酸トランスポーターを上方調節して、循環からより多くの栄養素を得ることができる。がん細胞はまた、解糖およびグルタミノリシスを増強することによって代謝経路を作り直して、ＡＴＰ生産またはエネルギー供給のより高い速度を持続させることができる。グルコースおよびアミノ酸は、がん細胞においてより高く要求される栄養素である。一部のがん細胞型および腫瘍組織は、特異的なアミノ酸に対して栄養要求性であることが公知である。異なるアミノ酸に対するがんの栄養要求性は、がん型をアミノ酸飢餓処置に対して脆弱にし得る。
【0229】
哺乳動物細胞がアミノ酸飢餓を経験すると、細胞では、アミノ酸不足に対するホメオスタシス応答が起きる。アミノ酸欠乏は、細胞のリソースおよびエネルギーを膜トランスポーター、成長ホルモンおよびアミノ酸ホメオスタシスのための代謝酵素の発現にシフトすることを含む一般的なアミノ酸制御経路を始動させ得る。膜トランスポーターの上方調節は、アミノ酸の取り込みを増強することができ、代謝酵素の上方調節は、アミノ酸合成を増強することができる。細胞は、タンパク質および細胞小器官を再利用して、オートファジーによって非必須アミノ酸を再生することもできる。一般的なアミノ酸制御経路およびオートファジーによって、細胞は、アミノ酸ホメオスタシスを維持しようと試みる。腫瘍組織は、血管新生を増強して、より多くの栄養供給を得ることによって、アミノ酸飢餓を克服することもできる。
【0230】
ホメオスタシスが、重度のアミノ酸飢餓において達成できない場合、がん細胞は、タンパク質合成を阻害し、成長を抑制し、またはプログラム細胞死を受け得る。アミノ酸飢餓の細胞死メカニズムは、カスパーゼ依存性アポトーシス、オートファジー細胞死またはフェロトーシス細胞死であり得る。アミノ酸トランスポーター、代謝酵素、オートファジー関連タンパク質およびアミノ酸飢餓を使用して、細胞成長を制御することができる。
【0231】
本明細書に開示される方法は、対象による栄養消費をモニタリングすることができる。栄養消費は、対象由来の生体試料を取得することによって測定することができる。生体試料は、例えば、全血、血清、血漿、粘膜、唾液、頬スワブ、尿、糞便、細胞、組織、体液、汗、息、リンパ液、ＣＮＳ液および病変滲出液であり得る。生体試料の組合せを、本開示の方法で使用することができる。
【0232】
本開示の組成物の方法は、がん細胞系の増殖を遅らせることができ、またはがん細胞を殺滅することができる。本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽細胞腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚伝導路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、咽頭がん、口唇がんおよび口腔がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば、非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、口がん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星状細胞腫、松果体胚細胞腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、皮膚メルケル細胞癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃がん、Ｔ細胞性リンパ腫、咽頭がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、トロホブラスト腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【0233】
一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性膵臓がんである。
【0234】
一部の実施形態では、本開示の組成物を使用して、組織の過剰成長または組織の過剰増殖の疾患を処置することができる。一部の実施形態では、本開示の組成物を使用して、過剰なコラーゲン合成を処置することができる。一部の実施形態では、本開示の組成物を使用して、皮膚の状態、例えば、細胞の過剰成長を伴う皮膚の状態を処置することができる。
【0235】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、高脂肪食とともに投与され得る。一部の実施形態では、高脂肪食は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％よりも高い脂肪由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、本開示の組成物は、低炭水化物食とともに投与される。一部の実施形態では、低炭水化物食は、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、または約５％未満の炭水化物由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、本開示の組成物は、低タンパク質食とともに投与される。一部の実施形態では、低タンパク質食は、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満の全タンパク質由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、低タンパク質食は、約５０ｇ／日、約４０ｇ／日、約３０ｇ／日、約２０ｇ／日、または約１０ｇ／日未満の全タンパク質量を有する。一部の実施形態では、本開示の組成物は、高脂肪、低炭水化物および低タンパク質食とともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、正常食とともに投与される。
【0236】
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療剤は、栄養素の合成および処理に関与する酵素の阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、低分子阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、治療用抗体、例えば、標的酵素の分解を促進する抗体である。
一部の実施形態では、本開示の方法は、治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療剤は、栄養素の合成および処理に関与する酵素の阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、低分子阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、治療用抗体、例えば、標的酵素の分解を促進する抗体である。
【0237】
複数の治療剤を、任意の順序でまたは同時に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の食事製品は、別の治療剤による処置と組み合わせて、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で、または複数の形態で、例えば、複数の別々の丸剤として、提供され得る。薬剤は、単一のパッケージにまたは複数のパッケージに、一緒にまたは別々に包装され得る。治療剤のうちの１つまたはすべてを、複数回用量で与えることができる。同時でない場合、複数回用量の間のタイミングは、約１か月程度の長さまで変更することができる。
【0238】
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発症の前、その間、またはその後に投与され得、治療剤を含有する組成物を投与するタイミングは変わり得る。例えば、組成物は、予防として使用することができ、疾患または状態の発症の可能性を低下させるために、状態または疾患になる傾向を有する対象に継続的に投与され得る。組成物は、症状の間またはその開始の後可能な限り早く、対象に投与され得る。治療剤の投与は、症状の開始の最初の４８時間以内、症状の開始の最初の２４時間以内、症状の開始の最初の６時間以内、または症状の開始の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用して、実用的な任意の経路を介して、例えば、本明細書に記載される任意の経路によってであり得る。
【0239】
一部の実施形態では、方法は、２つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、２つの治療剤は、それぞれ独立して、化学療法剤である。一部の実施形態では、２つの治療剤は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、３つの治療剤は、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、方法は、４つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、４つの治療剤は、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、４つの治療剤は、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、およびベバシズマブである。
【0240】
一部の実施形態では、方法は、ケトン食療法を投与するステップをさらに含む。
【0241】
Ａ）放射線療法
放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）または放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）は、がん処置の一部として電離放射線を使用して、悪性細胞を制御または殺滅する療法であり、通常は、線形加速器によって送達される。電離放射線は、がん性組織のＤＮＡに損傷を与え、細胞死をもたらす。放射線療法は、身体の一領域に局在している場合、いくつかのがんの型において治癒的であり得る。一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、第２の療法、例えば、放射線療法と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、放射線療法は細胞成長を制御することができるので、放射線療法は、本開示の方法または組成物とともに使用することができる。
放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）または放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）は、がん処置の一部として電離放射線を使用して、悪性細胞を制御または殺滅する療法であり、通常は、線形加速器によって送達される。電離放射線は、がん性組織のＤＮＡに損傷を与え、細胞死をもたらす。放射線療法は、身体の一領域に局在している場合、いくつかのがんの型において治癒的であり得る。一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、第２の療法、例えば、放射線療法と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、放射線療法は細胞成長を制御することができるので、放射線療法は、本開示の方法または組成物とともに使用することができる。
【0242】
一部の実施形態では、放射線療法は、本開示の方法または組成物と組み合わせて使用して、原発性悪性疾患を除去する手術後の腫瘍の再発を防止するまたはその可能性を低減することができる。一部の実施形態では、放射線療法および化学療法は、本開示の方法または組成物と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、放射線療法と組み合わせて投与して、がんを処置することができる。一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、放射線療法と組み合わせて投与して、がんの症状を低減することができる。一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、放射線療法と組み合わせて投与して、がんの成長を遅らせることができる。
【0243】
一部の実施形態では、放射線療法は、体外照射療法（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）である。体外照射療法は、放射線ががんを局所的に狙う機械を使用する。一部の実施形態では、放射線療法は、体内照射療法（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）である。一部の実施形態では、体外照射を使用して、腫瘍を縮小させて、疼痛、呼吸困難、または腸もしくは膀胱制御の喪失を処置することができる。一部の実施形態では、体外照射療法は、三次元原体照射法（３Ｄ－ＣＲＴ）である。一部の実施形態では、体外照射療法は、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）である。一部の実施形態では、体外照射療法は、陽子線治療である。一部の実施形態では、体外照射療法は、画像誘導放射線治療（ＩＧＲＴ）である。一部の実施形態では、体外照射療法は、定位放射線治療（ＳＲＴ）である。
【0244】
体内照射療法は、対象の身体に放射線源を設置する処置である。一部の実施形態では、放射線源は、液体である。一部の実施形態では、放射線源は、固体である。一部の実施形態では、体内放射線療法は、恒久的なインプラントを使用する。一部の実施形態では、体内放射線療法は、一時的体内放射線療法、例えば、ニードル、管またはアプリケーターである。一部の実施形態では、固体放射線源は、ブラキセラピーにおいて使用される。一部の実施形態では、放射線源を含有するシード、リボンまたはカプセルが、対象の身体に設置される。一部の実施形態では、放射線療法は、ブラキセラピーであり、ここで、放射能源は、処置を必要とする領域の内側またはそれに隣接して設置される。一部の実施形態では、放射線療法は、骨髄移植のための準備における全身照射（ＴＢＩ）である。
【0245】
一部の実施形態では、放射線療法は、術中照射療法（ＩＯＲＴ）である。一部の実施形態では、放射線療法は、全身放射線療法である。一部の実施形態では、放射線療法は、放射免疫療法である。一部の実施形態では、放射線療法は、放射線増感剤または放射線防御剤を使用する。
【0246】
一部の実施形態では、ブラキセラピーを使用して、頭部、頸部、乳房、子宮頸部、前立腺または眼のがんが処置される。一部の実施形態では、全身放射線療法、例えば、放射性ヨード、またはＩ－１３１を使用して、甲状腺がんを処置することができる。一部の実施形態では、標的化放射性核種療法を使用して、進行性前立腺がんまたは膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）を処置することができる。
【0247】
一部の実施形態では、成形放射線ビームは、正常な組織を温存しながら、腫瘍で交差するようないくつかの露出角度から狙うことができる。一部の実施形態では、腫瘍は、周囲の健康な組織の線量よりもはるかに高い線量を吸収する。
【0248】
一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約０．５グレイ（Ｇｙ）、約１Ｇｙ、約１．５Ｇｙ、約２Ｇｙ、約２．５Ｇｙ、約３Ｇｙ、約３．５Ｇｙ、約４Ｇｙ、約４．５Ｇｙ、約５Ｇｙ、約５．５Ｇｙ、約６Ｇｙ、約６．５Ｇｙ、約７Ｇｙ、約７．５Ｇｙ、約８Ｇｙ、約８．５Ｇｙ、約９Ｇｙ、約９．５Ｇｙ、または約１０Ｇｙで処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約５Ｇｙ、約１０Ｇｙ、約１５Ｇｙ、約２０Ｇｙ、約２５Ｇｙ、約３０Ｇｙ、約３５Ｇｙ、約４０Ｇｙ、約４５Ｇｙ、約５０Ｇｙ、約５５Ｇｙ、約６０Ｇｙ、約６５Ｇｙ、約７０Ｇｙ、約７５Ｇｙ、約８０Ｇｙ、約８５Ｇｙ、約９０Ｇｙ、約９５Ｇｙ、または約１００Ｇｙの放射線療法で処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約５Ｇｙの放射線療法で処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約１０Ｇｙの放射線療法で処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約２０Ｇｙの放射線療法で処置され得る。
【0249】
一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約５Ｇｙ～約１０Ｇｙ；約１０Ｇｙ～約１５Ｇｙ；約１５Ｇｙ～約２０Ｇｙ；約２０Ｇｙ～約２５Ｇｙ；約２５Ｇｙ～約３０Ｇｙ；約３０Ｇｙ～約３５Ｇｙ；約３５Ｇｙ～約４０Ｇｙ；約４０Ｇｙ～約４５Ｇｙ；約４５Ｇｙ～約５０Ｇｙ；約５０Ｇｙ～約５５Ｇｙ；約５５Ｇｙ～約６０Ｇｙ；約６０Ｇｙ～約６５Ｇｙ；約６５Ｇｙ～約７０Ｇｙ；約７０Ｇｙ～約７５Ｇｙ；または約７５Ｇｙ～約８０Ｇｙで処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約５Ｇｙ～約１０Ｇｙで処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約２０Ｇｙ～約４０Ｇｙで処置され得る。一部の実施形態では、対象または腫瘍は、約４０Ｇｙ～約６０Ｇｙで処置され得る。
【0250】
一部の実施形態では、放射線療法の１サイクルは、対象または腫瘍が数日にわたり放射線で処置されることを含み得る。一部の実施形態では、放射線は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日にわたって行われ得る。一部の実施形態では、放射線療法の１サイクルは、対象または腫瘍が４日にわたって放射線で処置されることを含み得る。一部の実施形態では、放射線療法の１サイクルは、対象または腫瘍が５日にわたって放射線で処置されることを含み得る。
【0251】
一部の実施形態では、放射線の１サイクルは、５日にわたって１０Ｇｙ、例えば、５日間、１日に２Ｇｙを投与することを含み得る。一部の実施形態では、放射線の１サイクルは、５日にわたって１５Ｇｙ、例えば、５日間、１日に３Ｇｙを投与することを含み得る。一部の実施形態では、放射線の１サイクルは、５日にわたって２０Ｇｙ、例えば、５日間、１日に４Ｇｙを投与することを含み得る。一部の実施形態では、放射線の１サイクルは、５日にわたって２５Ｇｙ、例えば、５日間、１日に５Ｇｙを投与することを含み得る。
【0252】
一部の実施形態では、放射線療法の１サイクルは、一定期間にわたって繰り返され得る。一部の実施形態では、放射線療法の１サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間にわたり繰り返され得る。
【0253】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、放射線療法の投与と同時に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、または２１日間、放射線療法と同時に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、５日間、放射線療法の投与と同時に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、７日間、放射線療法の投与と同時に投与され得る。
【0254】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象が放射線療法で処置される１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、または１４日前に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象が放射線療法で処置される１日前に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象が放射線療法で処置される２日前に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象が放射線療法で処置される３日前に投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、対象が放射線療法で処置される４日前に投与される。
【0255】
一部の実施形態では、対象は、本開示の組成物および放射線療法で処置され得、次いで、組成物および放射線療法によるその後の処置サイクルを開始する前に、処置なしに進み得る。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、同一である。一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間の長さは、異なる。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも長い。一部の実施形態では、処置期間の長さは、処置なし期間よりも短い。
【0256】
一部の実施形態では、組成物および放射線療法による処置期間の長さは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日であり、処置なし期間の長さは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、５日であり、処置なし期間の長さは、２日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、４日であり、処置なし期間の長さは、３日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、３日であり、処置なし期間の長さは、４日である。一部の実施形態では、処置期間の長さは、２日であり、処置なし期間の長さは、５日である。
【0257】
一部の実施形態では、処置期間および処置なし期間のサイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間にわたり繰り返される。
【0258】
一部の実施形態では、本開示の組成物および放射線療法は、高脂肪食とともに投与される。一部の実施形態では、高脂肪食は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％よりも高い脂肪由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、本開示の組成物および放射線療法は、低炭水化物食とともに投与される。一部の実施形態では、低炭水化物食は、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、または約５％未満の炭水化物由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、本開示の組成物および放射線療法は、低タンパク質食とともに投与される。一部の実施形態では、低タンパク質食は、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％未満の全タンパク質由来の１日カロリーを有する食事である。一部の実施形態では、低タンパク質食は、約５０ｇ／日、約４０ｇ／日、約３０ｇ／日、約２０ｇ／日、または約１０ｇ／日未満の全タンパク質量を有する。一部の実施形態では、本開示の組成物および放射線療法は、高脂肪、低炭水化物および低タンパク質食とともに投与される。
【0259】
Ｂ）化学療法
一部の実施形態では、本開示のアミノ酸飢餓療法は、化学療法レジメンと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法レジメンは、化学療法剤による処置である。一部の実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、フルオロウラシル（５ＦＵ）もしくはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、フォリン酸もしくはその薬学的に許容される塩、イリノテカンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの２つもしくはそれよりも多くの組合せである。一部の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパまたはトラベクテジンである。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチンまたはストレプトゾシンである。
一部の実施形態では、本開示のアミノ酸飢餓療法は、化学療法レジメンと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法レジメンは、化学療法剤による処置である。一部の実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル、フルオロウラシル（５ＦＵ）もしくはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、フォリン酸もしくはその薬学的に許容される塩、イリノテカンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの２つもしくはそれよりも多くの組合せである。一部の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパまたはトラベクテジンである。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチンまたはストレプトゾシンである。
【0260】
一部の実施形態では、化学療法剤は、代謝拮抗薬である。一部の実施形態では、代謝拮抗薬は、アザシチジン、５ＦＵ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ペントスタチン、プララトレキセート、チオグアニン、またはトリフルリジンおよびチピラシルの組合せである。
【0261】
一部の実施形態では、化学療法剤は、抗腫瘍抗生物質である。一部の実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリンである。一部の実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシンまたはバルルビシンである。一部の実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリンではない。一部の実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃまたはミトキサントロンである。
【0262】
一部の実施形態では、化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、化学療法剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、イリノテカンリポソームまたはトポテカンである。一部の実施形態では、化学療法剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ミトキサントロンまたはテニポシドである。一部の実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤である。一部の実施形態では、有糸分裂阻害剤は、タキサン、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソームまたはビノレルビンである。一部の実施形態では、化学療法剤は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンである。
【0263】
一部の実施形態では、化学療法剤は、オールトランス－レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシウレア、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペグアスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシンまたはボリノスタットである。
【0264】
一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２、または約９００ｍｇ／ｍ２～約１，０００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、または約１，０００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、または約９００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、最大で約５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、または約１，０００ｍｇ／ｍ２である。
【0265】
一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、化学療法剤の用量は、最大で約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。
【0266】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／ｍ２～約７５０ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１２５０ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２～約１７５０ｍｇ／ｍ２、または約１７５０ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７５０ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約７５０ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビンとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５０ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビンとともに投与され得る。
【0267】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、パクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍｇ２のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０ｍｇ／ｍ２～約７５ｍｇ／ｍｇ２、約７５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍｇ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍｇ２、約１２５ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍｇ２、約１５０ｍｇ／ｍ２～約１７５ｍｇ／ｍｇ２、約１７５ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍｇ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約２２５ｍｇ／ｍｇ２、約２２５ｍｇ／ｍ２～約２５０ｍｇ／ｍｇ２、約２５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍｇ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約３２５ｍｇ／ｍｇ２、約３２５ｍｇ／ｍ２～約３５０ｍｇ／ｍｇ２、約３５０ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍｇ２、約３７５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍｇ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約４２５ｍｇ／ｍｇ２、約４２５ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍｇ２、約４５０ｍｇ／ｍ２～約４７５ｍｇ／ｍｇ２、または約４７５ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍｇ２のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１５０ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１７５ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２００ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。
【0268】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン、および約５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍｇ２のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００ｍｇ／ｍ２～約７５０ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、または約１５００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン、および約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍｇ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍｇ２、約１５０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍｇ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約２５０ｍｇ／ｍｇ２、約２５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍｇ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約３５０ｍｇ／ｍｇ２、約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍｇ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍｇ２、または約４５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍｇ２のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約７５０ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビン、および約１５０ｍｇ／ｍｇ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビン、および約１７５ｍｇ／ｍｇ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５０ｍｇ／ｍ２未満のゲムシタビン、および約２００ｍｇ／ｍｇ２未満のパクリタキセルとともに投与され得る。
【0269】
一部の実施形態では、治療剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、ゲムシタビンの治療有効量は、約１０００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ゲムシタビンの治療有効量は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、治療剤は、パクリタキセルである。一部の実施形態では、パクリタキセルの治療有効量は、約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、パクリタキセルの治療有効量は、約１７５ｍｇ／ｍ２未満である。
【0270】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとともに投与され得、これは、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ２のフォリン酸またはその薬学的に許容される塩（ロイコボリンまたはフォリン酸カルシウムとも呼ばれる）、および４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルを含有するＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ボーラスとして、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩、および４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩を含むＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとともに投与され得、それに続いて２週間ごとに、４６時間の継続的注入として２４００ｍｇ／ｍ２が与えられ得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、特異的ながん型を処置する際に典型的に使用される、オキサリプラチン、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、ロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩、およびフルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩の投薬量を含むＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとともに投与され得る。
【0271】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、セラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇのセラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１２５ｍｇ／ｋｇ、または約１２５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇのセラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ未満のセラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇ未満のセラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約６０ｍｇ／ｋｇ未満のセラベリシブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ未満のセラベリシブとともに投与され得る。
【0272】
一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、セラベリシブである。一部の実施形態では、セラベリシブの治療有効量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、セラベリシブの治療有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇ未満である。
【0273】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。
【0274】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、または約７ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約３ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約６ｍｇ／ｋｇの量のベバシズマブとともに投与され得る。
【0275】
一部の実施形態では、ベバシズマブは、経口投与され得る。一部の実施形態では、ベバシズマブは、静脈内投与され得る。
【0276】
一部の実施形態では、本開示の方法は、第１選択療法の投与の後に、第２選択療法として本開示の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、第１選択療法は、ＦＯＬＦＯＸの投与であり、ここで、ＦＯＬＦＯＸは、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチンを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、第１選択療法としてのＦＯＬＦＯＸ４の投与の後に、第２選択療法として本開示の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＯＸ４は、１）１日目：Ｙラインを使用する別々のバックでの、Ｄ５Ｗで、２５０～５００ｍＬ中の８５ｍｇ／ｍ２のＩＶのオキサリプラチン注入、およびＤ５Ｗで、１２０分にわたって同時的に投与される２００ｍｇ／ｍ２のＩＶのロイコボリン、それに続いて２～４分にわたって与えられる４００ｍｇ／ｍ２のＩＶの５－フルオロウラシルボーラス、それに続いて２２時間の継続注入として、Ｄ５Ｗで、５００ｍＬ中の６００ｍｇ／ｍ２のＩＶの５－フルオロウラシル注入；ならびに２）２日目：１２０分にわたる２００ｍｇ／ｍ２のＩＶのロイコボリン注入、それに続いて２～４分にわたって与えられる４００ｍｇ／ｍ２のＩＶの５－フルオロウラシルボーラス、それに続いて２２時間の継続的注入として、Ｄ５Ｗで、５００ｍＬ中の６００ｍｇ／ｍ２のＩＶの５－フルオロウラシル注入を投与することを含む。
【0277】
一部の実施形態では、本開示の方法は、第１選択療法としてのＦＯＬＦＯＸ６の投与の後に、第２選択療法として本開示の組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＦＯＦＬＯＸ６は、：１）１～２日目、４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリン（または２００ｍｇ／ｍ２のレボロイコボリン）ＩＶ注入と併せて、Ｄ５Ｗで、５００ｍＬ中、１２０分のＩＶ注入として与えられる１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンＩＶ注入、それに続いて４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵのＩＶボーラス、それに続いて４６時間の５－ＦＵ注入（最初の２サイクルについて２４００ｍｇ／ｍ２、患者が耐容性を示す場合（最初の２サイクルの間に、グレード１を超える毒性なし）、３０００ｍｇ／ｍ２に増加させてもよい）を投与すること；および２）３～１４日目に休薬することを含む。
【0278】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＦＯＬＦＩＲＩとともに投与され得、これは、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｍ２～約２５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン；イリノテカンの投与の間の２時間の注入として約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩；その直後に、約３００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのボーラス用量、および２週間ごとの約２０００ｍｇ／ｍ２～約３０００ｍｇ／ｍ２の４６時間の継続的注入を含むＦＯＬＦＩＲＩとともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１日目の９０分注入として１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン；イリノテカンの投与の間の２時間の注入として２００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩；その直後に、４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのボーラス用量および２週間ごとの２４００ｍｇ／ｍ２の４６時間の継続的注入を含むＦＯＬＦＩＲＩとともに投与され得る。
【0279】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、１日目の初回用量のための９０分にわたる約３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇのベバシズマブのＩＶを伴ってまたは伴わずに、１日目の９０分にわたる約１００ｍｇ／ｍ２～約２５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンのＩＶ；１日目のイリノテカンと同時的な１２０分にわたる約３００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩のＩＶ；１日目のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩後の約３００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのＩＶボーラス；および１日目に開始する４６時間にわたる約２０００ｍｇ／ｍ２～約３０００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのＩＶ継続的注入とともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１日目の初回用量のための９０分にわたる５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブのＩＶを伴ってまたは伴わずに、１日目の９０分にわたる１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンのＩＶ；１日目のイリノテカンと同時的な１２０分にわたる４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩のＩＶ；１日目のロイコボリンまたはその薬学的に許容される塩後の４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのＩＶボーラス；および１日目に開始する４６時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルのＩＶ継続的注入とともに投与され得る。
【0280】
一部の実施形態では、本開示の方法は、第１選択療法の投与の後に、第２選択療法として、ベバシズマブを伴ってまたは伴わずに、本開示の組成物およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを投与するステップを含む。
【0281】
Ｃ）免疫療法
一部の実施形態では、化学療法レジメンは、免疫療法である。一部の実施形態では、免疫療法は、抗体療法である。一部の実施形態では、抗体療法は、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタンまたはオファツムマブによる処置である。一部の実施形態では、免疫療法は、インターフェロンである。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンαである。一部の実施形態では、免疫療法は、インターロイキン例えば、ＩＬ－２である。一部の実施形態では、免疫療法は、インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤である。
一部の実施形態では、化学療法レジメンは、免疫療法である。一部の実施形態では、免疫療法は、抗体療法である。一部の実施形態では、抗体療法は、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタンまたはオファツムマブによる処置である。一部の実施形態では、免疫療法は、インターフェロンである。一部の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンαである。一部の実施形態では、免疫療法は、インターロイキン例えば、ＩＬ－２である。一部の実施形態では、免疫療法は、インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤である。
【0282】
一部の実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、予防ワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、処置ワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＨＰＶワクチン、例えば、Ｇａｒｄｉｓｉｌ（商標）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＯｎｃｏｐｈａｇｅまたはＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔである。一部の実施形態では、免疫療法は、ｇｐ１００である。一部の実施形態では、免疫療法は、樹状細胞に基づくワクチン、例えば、Ａｄ．ｐ５３ ＤＣである。一部の実施形態では、免疫療法は、トール様受容体モジュレーター、例えば、ＴＬＲ－７またはＴＬＲ－９である。一部の実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２またはＣＴＬ４－Ａモジュレーター、例えば、ニボルマブである。一部の実施形態では、免疫療法は、ＩＤＯ阻害剤、例えば、インドキシモドである。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、例えば、ＭＫ３４７５またはニボルマブである。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ＭＥＤＩ－４７３６またはＲＧ－７４４６である。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＰＤ－Ｌ２モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、免疫療法は、抗ＣＴＬ１－４抗体、例えば、イピリムマブ（ipilumumab）である。
【0283】
がん細胞は、がん細胞の増殖のエネルギーおよび同化要求の上昇をサポートする細胞代謝を変化させ得る。代謝の変更の例としては、好気的解糖（すなわち、ワールブルグ効果）、および非必須アミノ酸に対する高い依存性が挙げられる。１炭素代謝は、細胞が単一炭素を含有する分子を生成および使用することを可能にする代謝経路のコレクションを包含する。１炭素単位（すなわち、メチル基）は、食事性葉酸に由来するテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）による使用のために運ばれ、活性化される。細胞は、ヌクレオチド合成、メチル化反応および還元代謝をサポートする１炭素単位を必要とする。がん細胞は、高い増殖速度をサポートするために１炭素経路に依存し、１炭素代謝は、がん細胞増殖のために重要である。
【0284】
ＴＨＦ依存性１炭素代謝は、ＤＮＡおよびＲＮＡに組み込まれるヌクレオチドの合成のための炭素を供給する細胞増殖の基礎である重要な代謝プロセスである。トリプトファンは、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）による代謝を通した１炭素単位の理論的供給源である。ＩＤＯ１を発現するがん細胞では、トリプトファンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でプリンヌクレオチド合成のための真正な１炭素ドナーである。
【0285】
がん細胞代謝では、セリンは、１炭素単位の優勢な供給源と考えられる。セリンは、セリン合成経路（ＳＳＰ）を介した解糖中間体３－ホスホグリセリン酸からのデノボ合成によって、または細胞外環境からの取り込みによってのいずれかで得られる。一部のがん細胞は、細胞のセリン要求を満たすためにＳＳＰ酵素発現の増加を呈するが、他のものは、セリンの取り込みに主に依拠する。セリンヒドロメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２）は、セリンのグリシンへの変換、および１炭素の放出を直接的に触媒し、これは、ＴＨＦサイクルに入る。
【0286】
アミノ酸のグリシン、ヒスチジンおよびトリプトファンも潜在的な１炭素ドナーである。グリシンは、グリシン切断系（ＧＣＳ）を通して１炭素単位を提供することができる。ヒスチジン異化も、１炭素単位を生じ、遊離ＴＨＦプールの減少に起因して、抗葉酸処置に対してがん細胞をさらに感作することができる。
【0287】
必須アミノ酸として、トリプトファンは、タンパク質合成のために重要であるが、５－ヒドロキシトリプタミンおよびキヌレニン生成のための前駆体でもある。キヌレニン経路では、最初のステップおよび律速ステップは、トリプトファンのホルミル－キヌレニンへの変換である。３つの酵素が、この反応を触媒することができる：ＩＤＯ１、ＩＤＯ２およびＴＤＯ。ＩＤＯ２およびＴＤＯは両方とも、低発現レベルおよび限定的な組織特異性を有し、ＩＤＯ１は、優勢な形態と考えられる。ホルミル－キヌレニンは、ギ酸の分子の放出を伴って、自発的にキヌレニンを形成する。ギ酸は、ＴＨＦと直接反応することによって１炭素サイクルに入ることができ、これは、トリプトファンが１炭素ドナーとしての機能を果たし得るのは、この経路を介してである。
【0288】
ＩＤＯ１活性は、腫瘍微小環境において、トリプトファンを枯渇させ、キヌレニンを増加させ、ある範囲の免疫細胞に対する効果を引き起こす。トリプトファン枯渇は、腫瘍浸潤性Ｔ細胞活性を減少させ、キヌレニンは、エフェクターＴ細胞増殖を減少させ、アリール炭化水素受容体の結合により免疫抑制性Ｔ調節細胞の分化をサポートする。腫瘍微小環境効果は、腫瘍成長のための免疫学的に許容される環境を提供する。キヌレニン経路は、反応性酸素種（スーパーオキシド）レベル、１炭素代謝、ＮＡＤ（Ｐ）＋の合成、アラニンの合成およびＴＣＡサイクルへの炭素の進入（α－ケトアジピン酸を介して）を含む、いくつかの代謝アウトプットを有する。
【0289】
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、方法が、ａ）治療有効量の医薬組成物を対象に投与するステップであって、医薬組成物が、少なくとも２種のアミノ酸を実質的に欠いている、ステップ；およびｂ）ＩＤＯ１阻害剤を含む、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、少なくとも２種のアミノ酸は、セリンおよびグリシンである。
【0290】
一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、インドキシモド（Ｄ－１ＭＴ；ＮＬＧ－８１８９）、４－フェニルイミダゾール（４－ＰＩ）、Ｎ３－ベンジル置換４－ＰＩ、オルト－ヒドロキシ４－ＰＩ、ナボキシモドまたはエパカドスタットである。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、エパカドスタットである。
【0291】
一部の実施形態では、本開示の組成物およびＩＤＯ１阻害剤を使用して、がんを処置することができる。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮頸がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。
【0292】
一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、アミノ酸モジュレーション療法と組み合わせて、１日に１、２、３、４、または５回投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、アミノ酸モジュレーション療法と組み合わせて、１日に１回投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、アミノ酸モジュレーション療法と組み合わせて、１日に２回投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、アミノ酸モジュレーション療法と組み合わせて、１日に３回投与される。
【0293】
一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与される。
【0294】
一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約２５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約１００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、約３００ｍｇの量で投与される。
【0295】
一部の実施形態では、約２５ｍｇのエパカドスタットが、セリンおよびグリシンモジュレーション療法と組み合わせて、対象に投与される。一部の実施形態では、約５０ｍｇのエパカドスタットが、セリンおよびグリシンモジュレーション療法と組み合わせて、対象に投与される。一部の実施形態では、約１００ｍｇのエパカドスタットが、セリンおよびグリシンモジュレーション療法と組み合わせて、対象に投与される。一部の実施形態では、約３００ｍｇのエパカドスタットが、セリンおよびグリシンモジュレーション療法と組み合わせて、対象に投与される。
【0296】
Ｄ）他の治療剤
一部の実施形態では、本開示の組成物は、化学療法剤でも免疫療法剤でもない治療剤とともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ジスルフィラムとともに投与される。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、化学療法剤でも免疫療法剤でもない治療剤とともに投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、ジスルフィラムとともに投与される。
【0297】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５ｍｇ～約２５０ｍｇのジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、または約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇのジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ未満のジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１２５ｍｇ未満のジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約１５０ｍｇ未満のジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２００ｍｇ未満のジスルフィラムとともに投与される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２５０ｍｇ未満のジスルフィラムとともに投与される。
【0298】
一部の実施形態では、ジスルフィラムの治療有効量は、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態では、ジスルフィラムの治療有効量は、約２５０ｍｇ未満である。
【0299】
がん
一部の実施形態では、がんは、悪性細胞型、例えば、固形腫瘍または血液学的腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、膵臓、結腸、盲腸、胃、胆嚢、皮膚、脳、頭部、頸部、卵巣、腎臓、喉頭、肉腫、肺、膀胱、黒色腫、前立腺および乳房からなる群より選択される器官の腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、骨髄の腫瘍、ＴまたはＢ細胞悪性疾患、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、骨髄腫などを含む血液学的腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん（胃腸がんおよび胃腸間質がんを含む）、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、胆嚢がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がんまたは腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、腎細胞癌、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、さまざまな種類の頭頸部がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、黒子型悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み細胞性ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および骨髄芽球性白血病も含み得る。
一部の実施形態では、がんは、悪性細胞型、例えば、固形腫瘍または血液学的腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、膵臓、結腸、盲腸、胃、胆嚢、皮膚、脳、頭部、頸部、卵巣、腎臓、喉頭、肉腫、肺、膀胱、黒色腫、前立腺および乳房からなる群より選択される器官の腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、骨髄の腫瘍、ＴまたはＢ細胞悪性疾患、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、骨髄腫などを含む血液学的腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん（胃腸がんおよび胃腸間質がんを含む）、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、胆嚢がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がんまたは腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、腎細胞癌、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、さまざまな種類の頭頸部がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、黒子型悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み細胞性ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および骨髄芽球性白血病も含み得る。
【0300】
一部の実施形態では、がんは、癌腫、未分化癌、巨細胞および紡錘体細胞癌、小細胞癌、乳頭状癌、扁平上皮細胞癌、リンパ上皮癌、基底細胞癌、ピロマトリックス癌（ｐｉｌｏｍａｔｒｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、移行上皮癌、乳頭状移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝細胞癌および胆管細胞癌の混合型、索状腺癌（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌、腺腫様ポリープにおける腺癌、腺癌、家族性大腸ポリポーシス、固形癌、悪性カルチノイド腫瘍、細気管支肺胞腺癌、乳頭状腺癌、嫌色素性癌、好酸性癌、好酸性腺癌、好塩基性癌、明細胞腺癌、顆粒細胞癌、濾胞状腺癌、乳頭状および濾胞状腺癌、非被包性硬化性癌（ｎｏｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎皮質癌、類内膜癌、皮膚付属器癌、アポクリン腺癌、皮脂腺癌、耳道腺癌、粘液性類表皮癌、嚢胞腺癌、乳頭状嚢胞腺癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌、浸潤性腺管癌、髄様癌、小葉癌、炎症性癌、乳房のパジェット病、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮化生を伴う腺癌、悪性胸腺腫、悪性卵巣間質性腫瘍、悪性莢膜細胞腫、悪性顆粒膜細胞腫、悪性セルトリ間質細胞腫瘍、セルトリ細胞癌、悪性ライディッヒ細胞腫、悪性脂質細胞腫瘍、悪性傍神経節腫、悪性乳房外傍神経節腫、褐色細胞腫、血管球血管肉腫（ｇｌｏｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、悪性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、表在拡大型黒色腫、巨大色素性母斑における悪性黒色腫、類上皮細胞黒色腫、悪性青色母斑、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、間質肉腫、悪性混合腫瘍、ミュラー混合腫瘍、腎芽細胞腫、肝芽腫、癌肉腫、悪性間葉腫、悪性ブレンナー腫瘍、悪性葉状腫瘍、滑膜肉腫、悪性中皮腫、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、悪性奇形腫、悪性卵巣甲状腺腫、絨毛癌、悪性中腎腫、血管肉腫、悪性血管内皮腫、カポジ肉腫、悪性血管周囲細胞腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、悪性軟骨芽細胞腫、間葉性軟骨肉腫、骨の巨細胞腫、ユーイング肉腫、悪性歯原性腫瘍、エナメル上皮肉腫、悪性エナメル上皮腫、エナメル上皮線維肉腫、悪性松果体腫、脊索腫、悪性神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、星状芽細胞腫、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、乏突起神経膠芽細胞腫、未分化神経外胚葉性小脳肉腫、神経節芽細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、嗅神経原性腫瘍、悪性髄膜腫、神経線維肉腫、悪性神経鞘腫、悪性顆粒細胞腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、ホジキン傍神経節腫、小リンパ球性悪性リンパ腫、大細胞型びまん性悪性リンパ腫、濾胞性悪性リンパ腫、菌状息肉腫、他の特定の非ホジキンリンパ腫、悪性組織球増殖症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫、免疫増殖性小腸疾患、白血病、リンパ性白血病、形質細胞白血病、赤白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、骨髄性白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、肥満細胞性白血病、巨核芽球性白血病、骨髄性肉腫、またはヘアリー細胞白血病である。
【0301】
治療効果
がんを処置する方法であって、方法が、治療有効量の本開示の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、細胞増殖を減少させることができ、腫瘍サイズを減少させることができ、または少なくとも１種のアミノ酸の量を減少させることができる。
がんを処置する方法であって、方法が、治療有効量の本開示の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、細胞増殖を減少させることができ、腫瘍サイズを減少させることができ、または少なくとも１種のアミノ酸の量を減少させることができる。
【0302】
本開示の組成物は、対象における細胞増殖を減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約７５％、約７５％～約１００％、約１００％～約１２５％、約１２５％～約１５０％、約１５０％～約１７５％、または約１７５％～約２００％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約２０％～約２５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約５０％～約７５％減少させることができる。
【0303】
一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、または約２００％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約２０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約３０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約５０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、食事性組成物を投与されていない対象と比較して、対象における細胞増殖を約７０％減少させることができる。
【0304】
一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約７５％、約７５％～約１００％、約１００％～約１２５％、約１２５％～約１５０％、約１５０％～約１７５％、または約１７５％～約２００％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約２０％～約２５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約４５％～約５０％減少させることができる。
【0305】
一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、または約２００％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約２０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約３０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における腫瘍サイズを約５０％減少させることができる。
【0306】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の血清、血漿または血液中の循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象の血清、血漿または血液中の循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を、少なくとも約７５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象の血清、血漿または血液中の循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を、少なくとも約８０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象の血清、血漿または血液中の循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を、少なくとも約８５％減少させることができる。
【0307】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを、組織試料のＬＣ－ＭＳ分析によって測定される場合、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを、少なくとも約７５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを、少なくとも約８０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを、少なくとも約８５％減少させることができる。
【0308】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシン、および少なくとも１種の追加のアミノ酸を欠いている本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸の量を、組織試料のＬＣ－ＭＳ分析によって測定される場合、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸の量を少なくとも約７５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸の量を少なくとも約８０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸の量を少なくとも約８５％減少させることができる。
【0309】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシン、および少なくとも１種の追加のアミノ酸を欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸のレベルを、組織試料のＬＣ－ＭＳ分析によって測定される場合、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸のレベルを少なくとも約７５％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸のレベルを少なくとも約８０％減少させることができる。一部の実施形態では、本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンもしくはグリシン、または少なくとも１種の追加のアミノ酸のレベルを少なくとも約８５％減少させることができる。
【0310】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を、組織試料のＬＣ－ＭＳ分析によって測定される場合、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、または少なくとも約１４日間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を少なくとも約８時間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を少なくとも約１２時間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における循環プロリン、セリンまたはグリシンの量を少なくとも約１８時間減少させることができる。
【0311】
一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを、組織試料のＬＣ－ＭＳ分析によって測定される場合、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、または少なくとも約１４日間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを少なくとも約８時間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを少なくとも約１２時間減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象における組織のプロリン、セリンまたはグリシンのレベルを少なくとも約１８時間減少させることができる。
【0312】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の全生存を増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の全生存を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の全生存を少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の全生存を少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の全生存を少なくとも約３０％増加させることができる。
【0313】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の無増悪生存を増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の無増悪生存を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の無増悪生存を少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の無増悪生存を少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象の無増悪生存を少なくとも約３０％増加させることができる。
【0314】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、がん細胞死のパーセンテージを増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、がん細胞死のパーセンテージを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、がん細胞死のパーセンテージを少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、がん細胞死のパーセンテージを少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、がん細胞死のパーセンテージを少なくとも約３０％増加させることができる。
【0315】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、腫瘍細胞におけるフェロトーシスを少なくとも約３０％増加させることができる。
【0316】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象におけるがん療法に対する感受性を増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象におけるがん療法に対する感受性を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象におけるがん療法に対する感受性を少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象におけるがん療法に対する感受性を少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、対象におけるがん療法に対する感受性を少なくとも約３０％増加させることができる。
【0317】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、治療剤の処置奏効率を増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、治療剤の処置奏効率を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、治療剤の処置奏効率を少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、治療剤の処置奏効率を少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物の投与は、治療剤の処置奏効率を少なくとも約３０％増加させることができる。
【0318】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の投与は、本開示の組成物でのみ処置された対象と比較して、対象における治療剤の有効性を増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の投与は、本開示の組成物でのみ処置された対象と比較して、対象における治療剤の有効性を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の投与は、本開示の組成物でのみ処置された対象と比較して、対象における治療剤の有効性を少なくとも約１０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の投与は、本開示の組成物でのみ処置された対象と比較して、対象における治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の投与は、本開示の組成物でのみ処置された対象と比較して、対象における治療剤の有効性を少なくとも約３０％増加させることができる。
【0319】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、同じ転帰を達成するために治療剤単独で処置された対象と比較して、治療剤の減少した用量を有し得る。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、同じ転帰を達成するために治療剤単独で処置された対象と比較して、治療剤の必要な用量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、同じ転帰を達成するために治療剤単独で処置された対象と比較して、治療剤の必要な用量を少なくとも約１０％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、同じ転帰を達成するために治療剤単独で処置された対象と比較して、治療剤の必要な用量を少なくとも約２０％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、同じ転帰を達成するために治療剤単独で処置された対象と比較して、治療剤の必要な用量を少なくとも約３０％減少させることができる。
【0320】
少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、追加療法単独で処置された対象と比較して、追加療法と関連する有害事象を減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、追加療法単独で処置された対象と比較して、追加療法と関連する有害事象を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、追加療法単独で処置された対象と比較して、追加療法と関連する有害事象を少なくとも約１０％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、追加療法単独で処置された対象と比較して、追加療法と関連する有害事象を少なくとも約２０％減少させることができる。一部の実施形態では、少なくともプロリン、セリンまたはグリシンを欠いている本開示の組成物と治療剤の対象への投与は、追加療法単独で処置された対象と比較して、追加療法と関連する有害事象を少なくとも約３０％減少させることができる。
【0321】
一部の実施形態では、生合成代謝酵素の量は、１つの生体試料からの生合成代謝酵素の量を参照試料からの生合成代謝酵素の量と比較することによって、定量化することができ、参照試料は、がん細胞を含まない。
【0322】
一部の実施形態では、生合成代謝酵素の量は、経験的スコアリングシステムを使用して定量化することができる。一部の実施形態では、定量化の結果は、半定量的アプローチによって評価することができる。一部の実施形態では、免疫組織化学の結果は、腫瘍試料にＨスコア（または「ヒスト」スコア）を割り当てることができる。最初に、膜染色強度（０、１＋、２＋、または３＋）を、固定フィールドにおけるそれぞれの細胞について決定することができる。細胞を、陰性（０）、弱く（１＋）、中程度に（２＋）、および強く（３＋）染色された膜として分類することができる。Ｈスコアは、優勢な染色強度に基づくことができ、見られたそれぞれの強度レベルについて個々のＨスコアの合計を含む。一部の実施形態では、それぞれの染色強度レベルの細胞のパーセンテージを算出することができ、Ｈスコアは、以下の式：
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てることができる。
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てることができる。
【0323】
０～３００の範囲の最終スコアは、所与の腫瘍試料におけるより高い強度の膜染色に対してより相対的な重みを与える。次いで、試料を、特異的な識別閾値に基づいて陽性または陰性と見なすことができる。
【実施例】
【0324】
（実施例１）
セリンおよびグリシンを欠く食事を受ける患者の階層化。
試料調製：腫瘍生検試料（例えば、新鮮なまたは保存されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織）を、患者から得る。簡潔には、試料を、ミクロトームを用いて組織切片に切断し、スライド上に乗せる。試料スライドを、脱ろうし、抗原賦活化法に供する。次いで、試料スライドを、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１のための一次抗体による免疫組織化学（ＩＨＣ）染色に供する。ペルオキシダーゼ酵素にコンジュゲートされた二次抗体を使用して、一次抗体を検出する。基質剤を添加して、一次抗体－二次抗体コンジュゲートを標識する。試料スライドを、一般的な組織染色を用いて対比染色して、核を標識する。腫瘍切片を有する組織スライドを、光学顕微鏡を使用して可視化する。高品質デジタル画像を、カメラまたはスライドスキャナーを使用して取得する。
セリンおよびグリシンを欠く食事を受ける患者の階層化。
試料調製：腫瘍生検試料（例えば、新鮮なまたは保存されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織）を、患者から得る。簡潔には、試料を、ミクロトームを用いて組織切片に切断し、スライド上に乗せる。試料スライドを、脱ろうし、抗原賦活化法に供する。次いで、試料スライドを、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１のための一次抗体による免疫組織化学（ＩＨＣ）染色に供する。ペルオキシダーゼ酵素にコンジュゲートされた二次抗体を使用して、一次抗体を検出する。基質剤を添加して、一次抗体－二次抗体コンジュゲートを標識する。試料スライドを、一般的な組織染色を用いて対比染色して、核を標識する。腫瘍切片を有する組織スライドを、光学顕微鏡を使用して可視化する。高品質デジタル画像を、カメラまたはスライドスキャナーを使用して取得する。
【0325】
ＦＦＰＥヒト組織におけるＰＳＡＴ１ ＩＨＣ
【0326】
抗体：ＰＳＡＴ１
【0327】
クローン／種：ｎ／ａ／Ｍｓ ｍＡｂ
【0328】
供給業者／カタログ番号：ＤＳＨＢ／ＣＰＴＣ－ＰＳＡＴ１－２－Ｓ
【0329】
ロット：９／２６／１６
【0330】
バイアル濃度：３６μｇ／ｍＬ
【0331】
承認されたＡｂ濃度：０．２μｇ／ｍＬ
【0332】
承認されたＡｂ力価：１：１８０
【0333】
機器：Ｄａｋｏ
【0334】
試験した組織：ヒト
【0335】
ＰＳＡＴ１染色：ＰＳＡＴ１について染色するために、ＦＦＰＥ組織を、５ミクロンの切片に切断し、正に帯電したスライドに設置する。スライド上の切片を、６０℃で６０分間乾燥させる。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ Ｈｉｇｈ ｐＨ標的回復（５０×）を、１５００ｍＬの体積に希釈する。希釈された回復物（ｒｅｔｒｉｅｖａｌ）を、Ｄａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋモジュールに設置し、６５℃に予熱する。次いで、スライドをラックにロードする。ロードされたラックを、Ｄａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋモジュールに設置する。脱パラフィン化、再湿潤化、および抗原賦活化を、Ｄａｋｏ ＦＬＥＸ ＴＲＳ Ｈｉｇｈ ｐＨ標的回復において、９７℃で３０分間行う。Ｄａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋが抗原賦活化プロセスを完了した後、ラックを、モジュールから取り出し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ洗浄緩衝液（２０×）中で５分間放置する。次いで、スライドを有するラックを、Ｄａｋｏ ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８にロードし、ＦＬＥＸ／ＨＲＰ可視化プロトコールを使用して、ＩＨＣにより染色する。スライドを、３００μＬのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸペルオキシダーゼブロッキング剤ですすぎ、室温で５分間インキュベートし、洗浄緩衝液で洗浄する。
【0336】
３００μＬのマウスモノクローナル一次抗体ｐＳＡＴ１を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ抗体希釈剤中、０．２μｇ／ｍＬ（１：１８０）に希釈する。スライドを、希釈された抗体とともに室温で２０分間インキュベートし、洗浄緩衝液で洗浄し、３００μＬの二次試薬ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ＋マウス（リンカー）とともに室温で１５分間インキュベートし、洗浄緩衝液で再び洗浄する。抗体による染色後、スライドを、３００μＬの標識化ポリマーＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ／ＨＲＰとともに室温で２０分間インキュベートし、洗浄緩衝液で２回洗浄する。２回目の洗浄において、スライドを、緩衝液とともに５分間インキュベートする。ＤＡＢ＋基質緩衝液（Ｋ８０００／ＳＭ８０３）の１ｍＬ毎に対して１滴のＤＡＢ＋色素源の希釈でオフラインで調製された６００μＬのＦＬＥＸ ＤＡＢ＋サブ色素源を、スライドに適用する。次いで、スライドを１０分間インキュベートする。スライドを、洗浄緩衝液で１回、および蒸留水で１回洗浄する。洗浄した後、スライドを、取り出し、対比染色し、段階的な一連の組織学グレードのアルコール、次いでキシレンにより、Ｌｅｉｃａ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒにおいて脱水し、スライドカバースリップを乗せる。
【0337】
ＦＦＰＥヒト組織におけるＰＨＧＤＨ ＩＨＣ
【0338】
抗体：ＰＨＧＤＨ
【0339】
クローン／種：ＣＬ０５５５／Ｍｓ ｍＡｂ
【0340】
供給業者／カタログ番号：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＭＡ５－３１３５７
【0341】
ロット：ＷＢ３１９７２６２Ｂ
【0342】
バイアル濃度：１ｍｇ／ｍＬ
【0343】
承認されたＡｂ濃度：０．２μｇ／ｍＬ
【0344】
承認されたＡｂ力価：１：５０００
【0345】
機器：Ｄａｋｏ
【0346】
試験した組織：ヒト
【0347】
ＰＨＧＤＨ染色：ＰＨＧＤＨについて染色するために、ＦＦＰＥ組織を、５ミクロンの切片に切断し、正に帯電したスライドに設置する。スライド上の切片を、６０℃で６０分間乾燥させる。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ Ｌｏｗ ｐＨ標的回復（５０×）を、１５００ｍＬの体積に希釈する。希釈された回復物を、Ｄａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋモジュールに設置し、６５℃の温度に予熱する。次いで、スライドをラックにロードする。ロードされたラックを、モジュールに設置する。脱パラフィン化、再湿潤化、および抗原賦活化を、Ｄａｋｏ ＦＬＥＸ ＴＲＳ Ｌｏｗ ｐＨ標的回復において、９７℃で３０分間行う。Ｄａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋが抗原賦活化プロセスを完了した後、ラックを、モジュールから取り出し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ洗浄緩衝液（２０×）に５分間設置する。次いで、スライドを有するラックを、Ｄａｋｏ ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８にロードし、ＦＬＥＸ／ＨＲＰ可視化プロトコールを使用して、ＩＨＣにより染色する。スライドを、３００μＬのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸペルオキシダーゼブロッキングですすぎ、室温で５分間インキュベートし、洗浄緩衝液で洗浄する。
【0348】
３００μＬのウサギモノクローナル一次抗体ＰＨＧＤＨを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ抗体希釈剤中、３μｇ／ｍｌ（１：２１４７）に希釈する。スライドを、希釈された抗体とともに室温で２０分間インキュベートし、洗浄緩衝液で２回洗浄する。抗体による染色後、スライドを、３００μＬの標識化ポリマーＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ／ＨＲＰとともに室温で２０分間インキュベートし、洗浄緩衝液で２回洗浄する。２回目の洗浄において、スライドを、緩衝液とともに５分間インキュベートする。ＤＡＢ＋基質緩衝液の１ｍＬ毎に対して１滴のＤＡＢ＋色素源の希釈でオフラインで調製された６００μＬのＦＬＥＸ ＤＡＢ＋サブ色素源を、適用し、スライドとともに１０分間インキュベートする。スライドを、洗浄緩衝液で１回、および蒸留水で１回洗浄する。洗浄した後、スライドを、取り出し、対比染色し、段階的な一連の組織学グレードのアルコール、次いでキシレンにより、Ｌｅｉｃａ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒにおいて脱水し、スライドカバースリップを乗せる。
【0349】
健康な組織（例えば、マッチする細胞、組織、器官またはがん状態を有する組織）の試料も、上記に記載されたようにして調べる。関連する酵素に対して強い陽性染色および陰性染色を示す試料を、それぞれ、陽性対照および陰性対照として使用する。陽性対照および陰性対照を使用して、腫瘍試料を比較し、有効なスコアリングシステムを開発する。
【0350】
画像解析のために、酵素の染色のレベルを、病理学者または資格のある技術者によって定量化し、またコンピューターソフトウェアを使用して定量化する。スコアリングを、がん細胞および非がん（すなわち、腫瘍間質）細胞について行う。それぞれの酵素のレベルは、以下の通りスコア付けする：（３＋）＝高レベルの染色、（２＋）＝中程度のレベルの染色、（１＋）＝低レベルの染色、（－）＝陰性染色（例えば、バックグラウンドまたは陰性対照と同じ）。単一の酵素および組み合わせた酵素のスコアシステムを作成し、これは、腫瘍が、セリンおよびグリシン制限食に応答する可能性の定量的評価を提供する。少なくとも１つの（－）スコアを有する腫瘍は、陽性応答者である可能性があると予測され、この患者は、セリンおよびグリシン制限食を受ける。ＰＨＧＤＨまたはＰＳＡＴ１について０または１＋の腫瘍組織スコアを有する対象は、登録が認められる。３＋のＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１の合計スコア（例えば、ＰＨＧＤＨ＝２＋、ＰＳＡＴ１＝１＋）を有する対象は、登録が認められる。すべての酵素で３＋／２＋を有する患者は、非応答者／陰性応答者である可能性があると予測され、セリンおよびグリシン制限食を受けない。
【0351】
（実施例２）
プロリンを欠く食事を受ける患者の階層化。
プロリンが欠乏するように調合された食事を受ける前に、腫瘍生検試料（例えば、新鮮なまたは保存されたＦＦＰＥ組織）を、患者から得る。試料を、ミクロトームを用いて組織切片に切断し、スライド上に乗せる。試料スライドを、脱ろうし、抗原賦活化法に供する。次いで、試料スライドを、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＰＹＣＲ１、ＰＹＣＲ２、ＰＹＣＲ３およびＰＲＯＤＨのための一次抗体による免疫染色に供する。ペルオキシダーゼ酵素にコンジュゲートされた関連する二次抗体を使用して、一次抗体を検出する。関連する基質剤を添加して、一次抗体－二次抗体コンジュゲートを標識する。試料スライドを、一般的な組織染色を用いて対比染色して、核を標識する。腫瘍切片を有する組織スライドを、光学顕微鏡を使用して可視化する。高品質デジタル画像を、カメラまたはスライドスキャナーを使用して取得する。
プロリンを欠く食事を受ける患者の階層化。
プロリンが欠乏するように調合された食事を受ける前に、腫瘍生検試料（例えば、新鮮なまたは保存されたＦＦＰＥ組織）を、患者から得る。試料を、ミクロトームを用いて組織切片に切断し、スライド上に乗せる。試料スライドを、脱ろうし、抗原賦活化法に供する。次いで、試料スライドを、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＰＹＣＲ１、ＰＹＣＲ２、ＰＹＣＲ３およびＰＲＯＤＨのための一次抗体による免疫染色に供する。ペルオキシダーゼ酵素にコンジュゲートされた関連する二次抗体を使用して、一次抗体を検出する。関連する基質剤を添加して、一次抗体－二次抗体コンジュゲートを標識する。試料スライドを、一般的な組織染色を用いて対比染色して、核を標識する。腫瘍切片を有する組織スライドを、光学顕微鏡を使用して可視化する。高品質デジタル画像を、カメラまたはスライドスキャナーを使用して取得する。
【0352】
健康な組織（例えば、マッチする細胞、組織、器官またはがん状態を有する組織）の試料も、上記に記載されたようにして調べる。関連する酵素に対して強い陽性染色および陰性染色を示す試料を、それぞれ、陽性対照および陰性対照として使用する。陽性対照および陰性対照を使用して、腫瘍試料を比較し、有効なスコアリングシステムを開発する。
【0353】
画像解析のために、酵素の染色のレベルを、病理学者または資格のある技術者によって定量化し、またコンピューターソフトウェアによって定量化する。スコアリングを、がん細胞および非がん（すなわち、腫瘍間質）細胞について行う。それぞれの酵素のレベルは、以下の通りスコア付けする：（３＋）＝高レベルの染色、（２＋）＝中程度のレベルの染色、（１＋）＝低レベルの染色、（－）＝陰性染色（例えば、バックグラウンドまたは陰性対照と同じ）。単一の酵素および組み合わせた酵素のスコアシステムを作成する。このスコアは、腫瘍が、プロリン制限食に応答する可能性の定量的評価を提供する。少なくとも１つの（－）スコアを有する腫瘍は、陽性応答者である可能性があると予測され、この患者は、プロリン制限食を受ける。ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＰＹＣＲ１、ＰＹＣＲ２、ＰＹＣＲ３およびＰＲＯＤＨのうちのいずれか１つについて０または１＋の腫瘍組織スコアを有する対象は、登録が認められる。すべての酵素で３＋／２＋を有する患者は、非応答者／陰性応答者である可能性があると予測され、プロリン制限食を受けない。
【0354】
（実施例３）
経験的スコアリングシステムを使用する生体試料分析。
免疫組織化学の結果を、腫瘍試料にＨスコア（または「ヒスト」スコア）を割り当てるために使用される半定量的アプローチによって評価する。最初に、膜染色強度（０、１＋、２＋、または３＋）を、固定フィールドにおけるそれぞれの細胞について決定する。細胞を、陰性（０）、弱く（１＋）、中程度に（２＋）、および強く（３＋）染色された膜として分類する。Ｈスコアは、優勢な染色強度に基づいており、見られたそれぞれの強度レベルについて個々のＨスコアの合計を含む。一方法によって、それぞれの染色強度レベルの細胞のパーセンテージを算出し、Ｈスコアは、以下の式：
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てる。０～３００の範囲の最終スコアは、所与の腫瘍試料におけるより高い強度の膜染色に対してより相対的な重みを与える。次いで、試料を、特異的な識別閾値に基づいて陽性または陰性と見なすことができる。
経験的スコアリングシステムを使用する生体試料分析。
免疫組織化学の結果を、腫瘍試料にＨスコア（または「ヒスト」スコア）を割り当てるために使用される半定量的アプローチによって評価する。最初に、膜染色強度（０、１＋、２＋、または３＋）を、固定フィールドにおけるそれぞれの細胞について決定する。細胞を、陰性（０）、弱く（１＋）、中程度に（２＋）、および強く（３＋）染色された膜として分類する。Ｈスコアは、優勢な染色強度に基づいており、見られたそれぞれの強度レベルについて個々のＨスコアの合計を含む。一方法によって、それぞれの染色強度レベルの細胞のパーセンテージを算出し、Ｈスコアは、以下の式：
［１×（１＋の細胞％）＋２×（２＋の細胞％）＋３×（３＋の細胞％）］
を使用して割り当てる。０～３００の範囲の最終スコアは、所与の腫瘍試料におけるより高い強度の膜染色に対してより相対的な重みを与える。次いで、試料を、特異的な識別閾値に基づいて陽性または陰性と見なすことができる。
【0355】
患者のＦＦＰＥ試料ブロックを、帯電したスライド上で４～５ミクロンの厚さに切片化する。ＩＨＣ染色を、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１ ＩＨＣアッセイを使用して行う。染色を、手動での顕微鏡法を使用して、病理学者によってスコア付けする。すべての対照をレビューし、適切な陽性および陰性の反応性を示す。患者は、ＰＨＧＤＨまたはＰＳＡＴ１のいずれかについてのＨスコアが１２０未満またはそれに等しい場合に、療法への登録に適格であると見なされる。表１は、患者腫瘍試料のＨスコアリングの例を示し、これは、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１についてのＨスコアが１２０の閾値未満であったので、療法への登録に適格である。
【表1】
【0356】
（実施例４）
ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関する。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関する。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
【0357】
図１Ａは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図１Ｂは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＡＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図１Ｃは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図１Ｄは、プロリン、セリンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１酵素発現の組合せとがん細胞成長についてのピアソン相関値を示す。０．８４３２のピアソン「ｒ」値は、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１発現の合計と、セリン、グリシンおよびプロリン制限に対する異なるがん細胞の応答との間の高度の相関を示した。ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１発現の評価は、したがって、セリン、グリシンおよびプロリン制限療法に対するがん細胞の見込みがある感受性を予測するための適切な手段であった。
【0358】
（実施例５）
ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関する。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
図２Ａは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｂは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＡＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｃは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｄは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｅは、プロリン、セリンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現の組合せとがん細胞成長についてのピアソン相関値を示す。０．８８９４のピアソン「ｒ」値は、ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ発現の合計と、セリン、グリシンおよびプロリン制限に対する異なるがん細胞の応答との間の高度の相関を示した。ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ発現の評価は、したがって、セリン、グリシンおよびプロリン制限療法に対するがん細胞の見込みがある感受性を予測するための適切な手段であった。
ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関する。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
図２Ａは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｂは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＡＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｃは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｄは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図２Ｅは、プロリン、セリンおよびプロリン不含培地におけるＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ酵素発現の組合せとがん細胞成長についてのピアソン相関値を示す。０．８８９４のピアソン「ｒ」値は、ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ発現の合計と、セリン、グリシンおよびプロリン制限に対する異なるがん細胞の応答との間の高度の相関を示した。ＰＨＧＤＨ、ＰＳＡＴ１およびＰＳＰＨ発現の評価は、したがって、セリン、グリシンおよびプロリン制限療法に対するがん細胞の見込みがある感受性を予測するための適切な手段であった。
【0359】
（実施例６）
ＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関しない。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
ＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２酵素発現の組合せは、プロリン、セリンおよびグリシン不含培地におけるがん細胞成長と相関しない。
ヒト膵臓がん細胞系（ＡＳＰＣ１、ＢＸＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＤＡＮＧ、ＰＡＮＣ１、ＰＡＴＵ８９０２）を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、４８ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、アミノ酸欠乏培地＋１０％の透析されたＦＢＳを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレットを使用して測定した。ＰＳＧ不含培地における相対成長を、示された酵素のｍＲＮＡ発現に対してプロットした。ｍＲＮＡ発現値は、オンラインで公に利用可能なデータから得た。
【0360】
図３Ａは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＳＨＭＴ１酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。図３Ｂは、セリン、グリシンおよびプロリン不含培地におけるＳＨＭＴ２酵素発現とがん細胞の相対成長との間の相関を示す。ＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２は、セリンおよびグリシンを相互転換する代謝酵素であるが、ＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２発現は、セリン、グリシンおよびプロリン制限に対するがん細胞系の感受性と相関しなかった。ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１の使用は、非常に良好な予測検査であった。
【0361】
（実施例７）
化学療法薬と組み合わせた対象におけるがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、化学療法薬と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞、例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、図４のＡ～Ｄ行に示されるように、完全培地との組合せ、またはアミノ酸のプロリン／セリン／グリシン（Ｐ／Ｓ／Ｇ）を含まない培地との組合せで、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、パクリタキセル（ＰＡＣ）、ＧＥＭ＋ＰＡＣ、およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５ＦＵ、オキサリプラチン、フォリン酸およびイリノテカンの組合せである）のいずれかで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともに示された薬物を添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。図４は、プロリン、セリンおよびグリシンの制限が、がん細胞を確立された化学療法薬（Ａ行：ゲムシタビン＋パクリタキセル；Ｂ行：ゲムシタビン；Ｃ行：パクリタキセル；Ｄ行：ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）に感作させたことを図示する。エラーバーは標準偏差を表す。Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓は、応答曲線を下および左に動かし、これは、プロリン、セリンおよびグリシンが存在した場合に、より低い濃度の薬物が、より高い濃度の薬物と同じ細胞殺滅活性を達成したことを意味する。データは、膵臓細胞（例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２）が、プロリン／セリン／グリシン飢餓条件に供された場合に、薬物または薬物の組合せに対してより反応性であったことを示した。
化学療法薬と組み合わせた対象におけるがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、化学療法薬と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞、例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、図４のＡ～Ｄ行に示されるように、完全培地との組合せ、またはアミノ酸のプロリン／セリン／グリシン（Ｐ／Ｓ／Ｇ）を含まない培地との組合せで、ゲムシタビン（ＧＥＭ）、パクリタキセル（ＰＡＣ）、ＧＥＭ＋ＰＡＣ、およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５ＦＵ、オキサリプラチン、フォリン酸およびイリノテカンの組合せである）のいずれかで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともに示された薬物を添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。図４は、プロリン、セリンおよびグリシンの制限が、がん細胞を確立された化学療法薬（Ａ行：ゲムシタビン＋パクリタキセル；Ｂ行：ゲムシタビン；Ｃ行：パクリタキセル；Ｄ行：ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）に感作させたことを図示する。エラーバーは標準偏差を表す。Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓は、応答曲線を下および左に動かし、これは、プロリン、セリンおよびグリシンが存在した場合に、より低い濃度の薬物が、より高い濃度の薬物と同じ細胞殺滅活性を達成したことを意味する。データは、膵臓細胞（例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２）が、プロリン／セリン／グリシン飢餓条件に供された場合に、薬物または薬物の組合せに対してより反応性であったことを示した。
【0362】
（実施例８）
ジスルフィラムと組み合わせたがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞系のＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、アルコール嗜癖を処置するために使用されているが、がん処置における使用が確立されていない薬物であるジスルフィラムで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ、Ｓ／ＧもしくはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともにジスルフィラムを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。エラーバーは標準偏差を表す。図５Ａ～５Ｅは、Ｓ／Ｇ制限が、ジスルフィラムに応答して細胞殺滅を改善したこと、ならびにＰ／Ｓ／Ｇ制限が、完全培地に対して下および左に動いた応答曲線によって示される、ジスルフィラムによる細胞殺滅をさらに感作したことを図示した。
ジスルフィラムと組み合わせたがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞系のＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、アルコール嗜癖を処置するために使用されているが、がん処置における使用が確立されていない薬物であるジスルフィラムで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ、Ｓ／ＧもしくはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともにジスルフィラムを添加した。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。エラーバーは標準偏差を表す。図５Ａ～５Ｅは、Ｓ／Ｇ制限が、ジスルフィラムに応答して細胞殺滅を改善したこと、ならびにＰ／Ｓ／Ｇ制限が、完全培地に対して下および左に動いた応答曲線によって示される、ジスルフィラムによる細胞殺滅をさらに感作したことを図示した。
【0363】
（実施例９）
標的化抗がん療法と組み合わせたがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、標的化抗がん療法と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞系、例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、アルファ特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤のセラベリシブで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともにセラベリシブを添加した（図６Ａ～６Ｆ）。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。エラーバーは標準偏差を表す。図６Ａ～６Ｆは、Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓が、より低い薬物濃度で改善された細胞殺滅をもたらしたことを図示する。Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓は、応答曲線を下および左に動かし、これは、より低い濃度の薬物が同じ細胞殺滅を達成することを意味する。
標的化抗がん療法と組み合わせたがんの処置について、本明細書に開示される組成物を評価するための研究。
研究を、標的化抗がん療法と組み合わせた場合のがんの処置における開示される組成物の有効性を評価するために行った。膵臓がん細胞系、例えば、ＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ１、ＰＡＮＣ１、ＤＡＮＧおよびＰＡＴＵ８９０２を、アルファ特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤のセラベリシブで処置した。細胞を、完全培地＋１０％のＦＢＳ中、９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、それに続いて、完全培地またはＰ／Ｓ／Ｇ不含培地＋１０％の透析されたＦＢＳのいずれかとともにセラベリシブを添加した（図６Ａ～６Ｆ）。細胞を、さらに３日間成長させ、細胞成長を、クリスタルバイオレット染色を使用して測定した。エラーバーは標準偏差を表す。図６Ａ～６Ｆは、Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓が、より低い薬物濃度で改善された細胞殺滅をもたらしたことを図示する。Ｐ／Ｓ／Ｇ飢餓は、応答曲線を下および左に動かし、これは、より低い濃度の薬物が同じ細胞殺滅を達成することを意味する。
【0364】
（実施例１０）
膵臓がん細胞におけるセリンおよびグリシン合成酵素とプロリン合成酵素との間の関係を評価するための研究。
セリンおよびグリシン合成酵素の発現を、図７Ａ～７Ｇに図示されるように、膵臓がん細胞系におけるプロリン合成酵素との相関について調べた。酵素のそれぞれの対の間のピアソン相関分析は、セリンおよびグリシン合成とプロリン合成の有意な相関を示した。膵臓がん細胞系におけるセリンおよびプロリン生合成酵素のｍＲＮＡ発現は、ＤｅｐＭａｐデータベースから得た。ピアソン相関分析を、酵素のそれぞれの対の間で行った。有意に相関した酵素を図７Ａ～７Ｇに表す。図７Ａは、ＰＨＧＤＨ対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｂは、ＰＨＧＤＨ対ＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｃは、ＰＳＡＴ１対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｄは、ＰＳＡＴ１およびＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｅは、ＰＳＰＨ対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｆは、ＰＳＰＨ対ＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｇは、ＰＳＰＨ対ＡＬＤＨ１８Ａ１の間の相関を図示する。ＰＹＣＲ３は、いずれのＳＳＰ酵素とも相関せず；ＡＬＤＨ１８Ａ１は、ＰＳＰＨとのみ相関した。データは、デノボセリン合成の酵素の発現とデノボプロリン合成のための酵素の発現との間の相関を示し、共通のメカニズム（例えば、ＡＴＦ４およびＧＣＮ２シグナル伝達）がセリンおよびプロリン両方の合成を調節することを実証する。
膵臓がん細胞におけるセリンおよびグリシン合成酵素とプロリン合成酵素との間の関係を評価するための研究。
セリンおよびグリシン合成酵素の発現を、図７Ａ～７Ｇに図示されるように、膵臓がん細胞系におけるプロリン合成酵素との相関について調べた。酵素のそれぞれの対の間のピアソン相関分析は、セリンおよびグリシン合成とプロリン合成の有意な相関を示した。膵臓がん細胞系におけるセリンおよびプロリン生合成酵素のｍＲＮＡ発現は、ＤｅｐＭａｐデータベースから得た。ピアソン相関分析を、酵素のそれぞれの対の間で行った。有意に相関した酵素を図７Ａ～７Ｇに表す。図７Ａは、ＰＨＧＤＨ対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｂは、ＰＨＧＤＨ対ＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｃは、ＰＳＡＴ１対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｄは、ＰＳＡＴ１およびＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｅは、ＰＳＰＨ対ＰＹＣＲ１の間の相関を図示し；図７Ｆは、ＰＳＰＨ対ＰＹＣＲ２の間の相関を図示し；図７Ｇは、ＰＳＰＨ対ＡＬＤＨ１８Ａ１の間の相関を図示する。ＰＹＣＲ３は、いずれのＳＳＰ酵素とも相関せず；ＡＬＤＨ１８Ａ１は、ＰＳＰＨとのみ相関した。データは、デノボセリン合成の酵素の発現とデノボプロリン合成のための酵素の発現との間の相関を示し、共通のメカニズム（例えば、ＡＴＦ４およびＧＣＮ２シグナル伝達）がセリンおよびプロリン両方の合成を調節することを実証する。
【0365】
（実施例１１）
第１選択薬物療法と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置について本明細書に開示される組成物を評価するための臨床試験。
フェーズ２シングルアーム研究を行って、食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認したがん処置薬と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置に対する本明細書に開示される組成物の効果を評価する。転移性膵臓がんを有する６０人の対象を、研究に参加する１０施設で募集する。セリン／グリシンを生産する酵素を低レベルで発現するがん細胞を有する対象を、プロリン／セリン／グリシン制限に対するこれらの細胞の感受性の増加に起因して、登録のために特異的に選択する。試験に参加した対象に、本明細書に開示される組成物を含有する食事製品を投与し、ここで、食事製品は、プロリン、セリンおよびグリシンを除くすべての必須／非必須アミノ酸および栄養素を含み、非必須アミノ酸制限（ＮＥＡＡＲ）食品と称する。
第１選択薬物療法と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置について本明細書に開示される組成物を評価するための臨床試験。
フェーズ２シングルアーム研究を行って、食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認したがん処置薬と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置に対する本明細書に開示される組成物の効果を評価する。転移性膵臓がんを有する６０人の対象を、研究に参加する１０施設で募集する。セリン／グリシンを生産する酵素を低レベルで発現するがん細胞を有する対象を、プロリン／セリン／グリシン制限に対するこれらの細胞の感受性の増加に起因して、登録のために特異的に選択する。試験に参加した対象に、本明細書に開示される組成物を含有する食事製品を投与し、ここで、食事製品は、プロリン、セリンおよびグリシンを除くすべての必須／非必須アミノ酸および栄養素を含み、非必須アミノ酸制限（ＮＥＡＡＲ）食品と称する。
【0366】
セリンの生合成の原因となる酵素は、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ１（ＰＳＡＴ１）およびホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰＨ）である。追加の酵素、すなわち、セリンおよびグリシンを相互転換するＳＨＭＴ１およびＳＨＭＴ２は、セリンをグリシンにさらに変換することができる。ＰＳＰＨ発現は、腫瘍細胞において比較的一定であるが、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１発現は、腫瘍間で大きく変わる。ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１の腫瘍組織発現を検出するためのＣＡＰ－ＣＬＩＡ（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ １９９８）が検証した免疫組織化学的アッセイを用いて、資格のある対象を特定し、それを、ＰＨＧＤＨおよびＰＳＡＴ１の腫瘍発現によってランク付けする。
【0367】
対象は、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、含めるのに適格である：
１．スクリーニング前６週間以内に診断された、組織学的または細胞学的に確認された転移性膵臓腺癌を提示する対象。
２．対象は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル（ｇｅｍ＋ｎａｂＰ）レジメンによる処置に適格であり、それを開始するようにスケジュールされる。
３．１８歳またはそれよりも年長の対象。
４．対象は、署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
５．妊娠可能な女性は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査（β－ｈＣＧ）の結果を有する。
６．ＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、スクリーニング前最後の３週間以内に測定可能な疾患を有する対象。
７．≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
８．スクリーニング評価の間に十分な器官機能を有する対象は、以下のすべてとして定義される：
ａ．≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）の好中球絶対数（ＡＮＣ）。
ｂ．≧１００×１０９／Ｌの血小板数。
ｃ．≧９ ｇ／ｄＬのヘモグロビン。
ｄ．対象が抗凝固剤を摂取している場合を除いて、≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）の活性化部分トロンボプラスチン時間／プロトロンビン時間／国際標準化比（ａＰＴＴ／ＰＴ／ＩＮＲ）、この事例において、治療的に許容される値（治験責任医師によって決定される通り）は適格性要件を満たす。
ｅ．≦２．５×ＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。公知の（すなわち、放射線学的にまたは文書化された生検）肝臓転移の事例では、血清トランスアミナーゼレベルは、≦５×ＵＬＮでなければならない。
ｆ．≦１．５×ＵＬＮの総血清ビリルビン（≦３×ＵＬＮが許容される公知のギルバート症候群を有する患者を除く）。
ｇ．＜２．０×ＵＬＮの血清クレアチニンおよび≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のクレアチニンクリアランス。
ｈ．≧３．５ｍｇ／ｄＬの血清アルブミン。
９．対象は、スクリーニングの間に、上昇したレベルの糖鎖抗原１９－９（ＣＡ １９－９）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）および／または糖鎖抗原１２５（ＣＡ１２５）を発現していなければならない。
１０．対象は、正常なビタミンＤレベルを有していなければならず、またはＮＥＡＡＲ医療食品期間の間にビタミンＤ追加補充を開始する意思がなければならない。
１１．対象は、利用可能な膵管腺癌（ＰＤＡＣ）組織試料を有していなければならず、適格性の決定を支援するために、研究スポンサーがそれらを得るおよび分析することについての同意を提供しなければならない。最低でも５つ（１０が好ましい）のＦＦＰＥの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織スライドが必要である。
１２．施設によって提供されたＦＦＰＥの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織スライドにおけるＩＨＣによって評価されるセリン／グリシンを生産する酵素の低い発現の確認。
１３．対象は、ｇｅｍ＋ｎａｂＰのサイクル１の１日目前の少なくとも１週間にわたってかつＮＥＡＡＲ医療食品期間を通して、任意のサプリメント、生薬、または代替医療もしくは他の処方もしくは店頭販売のサプリメントを摂取することを停止する意思がなければならない。
１．スクリーニング前６週間以内に診断された、組織学的または細胞学的に確認された転移性膵臓腺癌を提示する対象。
２．対象は、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル（ｇｅｍ＋ｎａｂＰ）レジメンによる処置に適格であり、それを開始するようにスケジュールされる。
３．１８歳またはそれよりも年長の対象。
４．対象は、署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
５．妊娠可能な女性は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査（β－ｈＣＧ）の結果を有する。
６．ＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、スクリーニング前最後の３週間以内に測定可能な疾患を有する対象。
７．≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
８．スクリーニング評価の間に十分な器官機能を有する対象は、以下のすべてとして定義される：
ａ．≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）の好中球絶対数（ＡＮＣ）。
ｂ．≧１００×１０９／Ｌの血小板数。
ｃ．≧９ ｇ／ｄＬのヘモグロビン。
ｄ．対象が抗凝固剤を摂取している場合を除いて、≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）の活性化部分トロンボプラスチン時間／プロトロンビン時間／国際標準化比（ａＰＴＴ／ＰＴ／ＩＮＲ）、この事例において、治療的に許容される値（治験責任医師によって決定される通り）は適格性要件を満たす。
ｅ．≦２．５×ＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。公知の（すなわち、放射線学的にまたは文書化された生検）肝臓転移の事例では、血清トランスアミナーゼレベルは、≦５×ＵＬＮでなければならない。
ｆ．≦１．５×ＵＬＮの総血清ビリルビン（≦３×ＵＬＮが許容される公知のギルバート症候群を有する患者を除く）。
ｇ．＜２．０×ＵＬＮの血清クレアチニンおよび≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のクレアチニンクリアランス。
ｈ．≧３．５ｍｇ／ｄＬの血清アルブミン。
９．対象は、スクリーニングの間に、上昇したレベルの糖鎖抗原１９－９（ＣＡ １９－９）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）および／または糖鎖抗原１２５（ＣＡ１２５）を発現していなければならない。
１０．対象は、正常なビタミンＤレベルを有していなければならず、またはＮＥＡＡＲ医療食品期間の間にビタミンＤ追加補充を開始する意思がなければならない。
１１．対象は、利用可能な膵管腺癌（ＰＤＡＣ）組織試料を有していなければならず、適格性の決定を支援するために、研究スポンサーがそれらを得るおよび分析することについての同意を提供しなければならない。最低でも５つ（１０が好ましい）のＦＦＰＥの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織スライドが必要である。
１２．施設によって提供されたＦＦＰＥの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織スライドにおけるＩＨＣによって評価されるセリン／グリシンを生産する酵素の低い発現の確認。
１３．対象は、ｇｅｍ＋ｎａｂＰのサイクル１の１日目前の少なくとも１週間にわたってかつＮＥＡＡＲ医療食品期間を通して、任意のサプリメント、生薬、または代替医療もしくは他の処方もしくは店頭販売のサプリメントを摂取することを停止する意思がなければならない。
【0368】
対象は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、研究から除外される：
１．スクリーニングの６か月以内の膵臓がんのための任意の以前の新補助療法または補助療法。
２．併存疾患のリスク、これは、治験責任医師の裁量において、対象がＮＥＡＡＲ医療食品のための不適切な候補にされる。
３．過去２年以内の別の悪性疾患の診断（適切に処置された子宮頸部上皮内がん、表在性非黒色腫皮膚がんもしくは表在性膀胱がん、あるいは処置を必要としないか、またはＮＥＡＡＲ医療食品を開始する少なくとも３０日前に開始される場合に黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニストによる処置のみを必要とするステージ１の前立腺がんの病歴を除く）。
４．＜２０ｋｇ／ｍ２もしくは＞４０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）、または治験責任医師の見解において、長期間の厳格な医療食品レジメンにおいて、対象が確実に参加するのに十分なエネルギーもしくは食欲を有するのを現実的に妨げる、重篤なもしくは難治性の悪液質もしくは食欲不振。
５．インスリン依存性糖尿病。
６．プロリン、セリン、グリシンレベルに影響を及ぼす薬物療法を摂取しなければならない対象（プロリン、セリンおよびグリシンレベルに影響を及ぼす一般に公知の薬物療法のリストについて表２を参照されたい）。
７．プロトコールに記載された研究および／もしくは追跡手順、または医療食品改変に従うことができない、あるいはそれに従う気がない。
８．スクリーニング前１２か月以内に臨床的に重大な心臓疾患（例えば、薬物療法により十分に制御されない、うっ血性心不全、症候性冠動脈疾患および心不整脈）、心筋梗塞もしくは不安定狭心症、または任意の主要臓器不全を含む任意の重大な併存疾患の存在。
９．豚肉もしくは豚肉由来製品に関する、あるいは医療食品改変、ゲムシタビンもしくはｎａｂ－パクリタキセル、膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）製品（例えば、Ｐａｎｃｒｅａｚｅ）の構成要素、またはこれらの製品中の製剤添加物のいずれかに対する、公知の過敏性、不耐性または宗教的な制限。
１０．治験責任医師による、未処置の臨床的に重大な高脂血症。
１１．高脂肪食品または脂肪が多い食品が禁忌である状態（胆嚢疾患および／または脂肪酸酸化障害を含む）を有する対象。
１２．ＣＡ １９－９、ＣＥＡまたはＣＡ１２５が上昇し得る任意の非がん性共存状態。
１３．治験責任医師によって評価される処置下で制御されない、中枢神経系または脳転移の存在。
１４．対象がＮＥＡＡＲ医療食品の食品および液体の大部分を満足に噛む、飲み込む、消化する、または耐えることができなくなる、任意の状態（例えば、持続性の下痢）の存在。
１５．任意のタンパク質またはアミノ酸含有栄養サプリメント（例えば、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））を摂取している、またはそれを摂取する必要がある。
１６．妊娠もしくは授乳している、その計画がある、またはその可能性があり得る、女性。
１７．上部もしくは下部胃腸（ＧＩ）管の物理的完全性の欠如、または吸収不良症候群。
１８．公知の既存の制御されない凝固障害。
１９．ＮＥＡＡＲ医療食品の計画された開始の１４日以内の大手術もしくは重大な外傷、または研究の間に大手術手順の必要性が予期される。
２０．活動性の臨床的に重大な制御されない細菌、ウイルスまたは真菌感染症。
２１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の現在の感染、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎。
２２．確認済みの食品アレルギーの病歴。
２３．任意の他の調査的試験または調査的療法による処置に現在登録されている。
２４．摂食障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、グルテン過敏性腸疾患または他の吸収不良症候群と診断されている。
２５．ＮＥＡＡＲ医療食品期間の間に、ＦＤＡが承認した膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）を現在摂取していない、または摂取する意思がない、または摂取できない。
１．スクリーニングの６か月以内の膵臓がんのための任意の以前の新補助療法または補助療法。
２．併存疾患のリスク、これは、治験責任医師の裁量において、対象がＮＥＡＡＲ医療食品のための不適切な候補にされる。
３．過去２年以内の別の悪性疾患の診断（適切に処置された子宮頸部上皮内がん、表在性非黒色腫皮膚がんもしくは表在性膀胱がん、あるいは処置を必要としないか、またはＮＥＡＡＲ医療食品を開始する少なくとも３０日前に開始される場合に黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニストによる処置のみを必要とするステージ１の前立腺がんの病歴を除く）。
４．＜２０ｋｇ／ｍ２もしくは＞４０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）、または治験責任医師の見解において、長期間の厳格な医療食品レジメンにおいて、対象が確実に参加するのに十分なエネルギーもしくは食欲を有するのを現実的に妨げる、重篤なもしくは難治性の悪液質もしくは食欲不振。
５．インスリン依存性糖尿病。
６．プロリン、セリン、グリシンレベルに影響を及ぼす薬物療法を摂取しなければならない対象（プロリン、セリンおよびグリシンレベルに影響を及ぼす一般に公知の薬物療法のリストについて表２を参照されたい）。
７．プロトコールに記載された研究および／もしくは追跡手順、または医療食品改変に従うことができない、あるいはそれに従う気がない。
８．スクリーニング前１２か月以内に臨床的に重大な心臓疾患（例えば、薬物療法により十分に制御されない、うっ血性心不全、症候性冠動脈疾患および心不整脈）、心筋梗塞もしくは不安定狭心症、または任意の主要臓器不全を含む任意の重大な併存疾患の存在。
９．豚肉もしくは豚肉由来製品に関する、あるいは医療食品改変、ゲムシタビンもしくはｎａｂ－パクリタキセル、膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）製品（例えば、Ｐａｎｃｒｅａｚｅ）の構成要素、またはこれらの製品中の製剤添加物のいずれかに対する、公知の過敏性、不耐性または宗教的な制限。
１０．治験責任医師による、未処置の臨床的に重大な高脂血症。
１１．高脂肪食品または脂肪が多い食品が禁忌である状態（胆嚢疾患および／または脂肪酸酸化障害を含む）を有する対象。
１２．ＣＡ １９－９、ＣＥＡまたはＣＡ１２５が上昇し得る任意の非がん性共存状態。
１３．治験責任医師によって評価される処置下で制御されない、中枢神経系または脳転移の存在。
１４．対象がＮＥＡＡＲ医療食品の食品および液体の大部分を満足に噛む、飲み込む、消化する、または耐えることができなくなる、任意の状態（例えば、持続性の下痢）の存在。
１５．任意のタンパク質またはアミノ酸含有栄養サプリメント（例えば、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））を摂取している、またはそれを摂取する必要がある。
１６．妊娠もしくは授乳している、その計画がある、またはその可能性があり得る、女性。
１７．上部もしくは下部胃腸（ＧＩ）管の物理的完全性の欠如、または吸収不良症候群。
１８．公知の既存の制御されない凝固障害。
１９．ＮＥＡＡＲ医療食品の計画された開始の１４日以内の大手術もしくは重大な外傷、または研究の間に大手術手順の必要性が予期される。
２０．活動性の臨床的に重大な制御されない細菌、ウイルスまたは真菌感染症。
２１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の現在の感染、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎。
２２．確認済みの食品アレルギーの病歴。
２３．任意の他の調査的試験または調査的療法による処置に現在登録されている。
２４．摂食障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、グルテン過敏性腸疾患または他の吸収不良症候群と診断されている。
２５．ＮＥＡＡＲ医療食品期間の間に、ＦＤＡが承認した膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）を現在摂取していない、または摂取する意思がない、または摂取できない。
【表2】
【0369】
研究手順：それぞれの対象の血漿プロリン、セリンおよびグリシン濃度、ならびに代謝的な健康を、経時的に追跡する。対象に、本明細書に開示される組成物を含有する標準化医療食品を投与し、ここで、医療食品は、プロリン、セリンおよびグリシンを除く、すべての必須／非必須アミノ酸および栄養素からなる。標準化医療食品は、非必須アミノ酸制限（ＮＥＡＡＲ）食品と称される。対象は、ＦＤＡが承認した、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセル（ｇｅｍ＋ｎａｂＰ）の第１選択併用療法で週に１回処置される。対象は、それぞれの週の７日のうち５連続日にＮＥＡＡＲ医療食品を消費する必要がある。５連続日は、化学療法投与（ｇｅｍ＋ｎａｂＰ）前の１日および化学療法投与の日を含んでいなければならない。例えば、ｇｅｍ＋ｎａｂＰが火曜日に投与される場合、ＮＥＡＡＲ医療食品は、月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日に消費され、対象は、土曜日および日曜日に対象の習慣的な食品を食べる。
【0370】
習慣的な食事の日において、対象が食べることができるものおよび食べることができないものについて、具体的に規定された制限または厳格なガイドラインはなく、対象は、タンパク質、炭水化物および脂肪を含む「バランスの取れた食事」を食べることが奨励される。習慣的な食事の日において、対象は、１日の食品品質および量の質問票のすべての項目に記入する。対象が７日のうち２日に習慣的な食品を消費することを可能にすることで、対象がＮＥＡＡＲ医療食品から定期的に「休憩」を取ることを楽しみにし得るので、ＮＥＡＡＲ医療食品による７日のうちの５日の間の完全なコンプライアンスを働き掛ける。
【0371】
ＮＥＡＡＲ医療食品による処置の１つのメカニズムは、腫瘍が他の療法に対してより感受性になり得ることである。その結果として、ＮＥＡＡＲ医療食品は、化学療法の前、その間およびその後に与えられる。化学療法の投薬の４日後より後にＮＥＡＡＲ医療食品を摂取する潜在的な利益はほとんどないので、対象は、ｇｅｍ＋ｎａｂＰを１週間あたり１日摂取する。対象の疾患の最大の可能性がある管理は、化学療法を摂取する前、その間、およびその直後の日に最大化されるとメカニズム的に予測される。ＮＥＡＡＲ医療食品に対する代謝的適応（全身代謝および／または腫瘍代謝の）は、断続的なスケジュールによって最小化され、これは、一定の様式でＮＥＡＡＲ医療食品を与えるよりも疾患管理に対するより大きな利益を生じる。
【0372】
対象および有効性の評価：有効性を、研究の時点にわたって、造影剤を用いるＣＴスキャンおよび膵臓がん特異的バイオマーカーによりモニタリングする。標的を絞った健康診断は、最低限でも、全体的な神経、心臓、肺、腹部および四肢の評価を含む。身長（最初のスクリーニングのみ）および体重を測定し、それぞれの訪問時に記録する。研究訪問の間に、対象がＮＥＡＡＲ医療食品プロトコールに準拠しているかを対象は質問され、対象の回答を記録する。コンプライアンスは、対象の食品品質および量の質問票によって、および対象のアミノ酸レベル評価を介して、さらに評価される。治験責任医師は、臨床的に有意な（ＣＳ）またはＣＳではない（ＮＣＳ）のいずれかとして報告される臨床検査結果を文書化およびレビューして、任意の異常な結果を評価する。臨床検査の異常は、異常な臨床結果に関連する徴候または症状が付随しない限り、有害事象（ＡＥ）として自動的にはみなされない。
【0373】
対象は、施設および施設外の両方で、質問票に答える。体組成質問票は、ベースラインおよび毎週、対象によってすべての項目が記入され、指示に従って提供された秤を使用した後、対象の体重および体脂肪パーセンテージを入力することからなる。対象は、ＮＥＡＡＲ食品の日および習慣的な食品の日の両方で消費されたそれぞれの食事の食品品質、量および味について、毎日の質問票に答える。対象は、一般的な健全性、身体活動、社会活動、感情状態、ならびに疲労の症状および食欲を含む対象の一般的なクオリティオブライフに対して、毎月の質問票に答える。米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススケールを使用して、疾患進行、およびそれが日常生活の活動にどのような影響を与えるかをそれぞれの施設訪問時に評価する。スケールは、完全に活動的を意味する０から死亡についての５までのグレードである。膵臓がんバイオマーカー、アミノ酸プロファイル、および保存されたまたは新鮮な腫瘍試料を、それぞれの施設訪問時に収集する。
【0374】
有害事象：対象は、同意の時から試験中止まで、ＡＥについて注意深くモニタリングされる。治験責任医師は、ＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす事象を特定する、文書化するおよび記録する責任を負い、ＮＥＡＡＲ医療食品もしくは研究手順に関連すると考えられるか、または対象の中止を引き起こす、重篤なＡＥを含むすべてのＡＥを追跡する責任を負う。ＡＥは、重篤度、重症度、予測可能性、ＮＥＡＡＲ医療食品との関係（因果関係）、および転帰の観点から評価される。重症度は、表３に概要を述べるスケールに従って等級分けされる。
【表3】
【0375】
有害事象は、介入が関連すると考えられるか否かにかかわらず、ヒトにおける介入の使用と関連する任意の都合が悪い医学的な出来事である。ＡＥは、対象の根底にある医学的状態、登録時に存在する併存状態、または任意の併用療法からの一般に公知の副作用に他の点で関連しない都合が悪い徴候または症状としてさらに定義される。
【0376】
有害事象は、ＡＥが以下のいずれかをもたらす場合に重篤（ＳＡＥ）として分類される：
・死亡。
・生命を脅かす。
・対象が、ＡＥの時に瀕死の相当なリスクがあったか、またはＮＥＡＡＲ医療食品の使用または継続的な使用が、死亡をもたらす可能性がある。
・ＡＥが、入院または入院の延長をもたらした場合。入院をもたらさない緊急治療室来診（ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｒｏｏｍ ｖｉｓｉｔ）は、事象が、重篤度についての他の基準の１つを満たさない限り、重篤と見なされない。健康の重篤な悪化のない既往症についての計画された入院は、ＳＡＥと見なされない。
・身体障害または永久的な損傷。
・ＡＥが、通常の生命機能を行う人々の能力の相当の破壊をもたらした場合、すなわち、ＡＥが、対象の身体機能／構造、身体活動、および／またはＱＯＬにおける重大な、持続的なまたは永久的な変化、機能障害、損傷または破壊をもたらした場合。
・先天異常／出生異常 － 受胎前または妊娠中のＮＥＡＡＲ医療食品への曝露が、子供に有害な転帰をもたらし得ると疑われる場合。
・死亡。
・生命を脅かす。
・対象が、ＡＥの時に瀕死の相当なリスクがあったか、またはＮＥＡＡＲ医療食品の使用または継続的な使用が、死亡をもたらす可能性がある。
・ＡＥが、入院または入院の延長をもたらした場合。入院をもたらさない緊急治療室来診（ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｒｏｏｍ ｖｉｓｉｔ）は、事象が、重篤度についての他の基準の１つを満たさない限り、重篤と見なされない。健康の重篤な悪化のない既往症についての計画された入院は、ＳＡＥと見なされない。
・身体障害または永久的な損傷。
・ＡＥが、通常の生命機能を行う人々の能力の相当の破壊をもたらした場合、すなわち、ＡＥが、対象の身体機能／構造、身体活動、および／またはＱＯＬにおける重大な、持続的なまたは永久的な変化、機能障害、損傷または破壊をもたらした場合。
・先天異常／出生異常 － 受胎前または妊娠中のＮＥＡＡＲ医療食品への曝露が、子供に有害な転帰をもたらし得ると疑われる場合。
【0377】
他の事象（重要な医学的事象）は、事象が他の転帰と合致しないが、事象が、対象を危険にさらし得る、および他の転帰のうちの１つを防止する内科的または外科的介入（処置）を必要とし得る場合に、重篤と見なされる。例としては、救急室における処置を必要とするアレルギー性気管支けいれん（呼吸の重篤な問題）、重篤な血液疾患（血液障害）、または入院をもたらさない発作／けいれんが挙げられる。薬物依存性または薬物乱用の発生も重要な医学的事象の例である。疾患進行は、治験責任医師が、進行が量的または質的な態様において膵臓がんについて明確に異常であったと感じない限り、ＡＥまたはＳＡＥと見なされない。
【0378】
研究スケジュール：治験前訪問 － ｇｅｍ＋ｎａｂＰ投与の予想されるサイクル１／１日目の３週間前（最初のスクリーニング）：対象は、適格性についてスクリーニングされ、インフォームドコンセントに署名した場合、登録されたと見なされる。以下の研究手順が、他に指示されない限り、予想されるｇｅｍ＋ｎａｂＰの最初の投与の３週間以内に行われるものとする。
・インフォームドコンセント
・適格性の確認（組み入れ基準／除外基準のレビューおよび確認）
・生検からの腫瘍組織の確認、要求および輸送。最低でも５つ（１０が好ましい）のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）の保存された腫瘍組織または新鮮な腫瘍組織スライドが必要であり、研究チームは、利用可能な場合、より多くの材料、例えば、１０のＦＦＰＥスライドまたはＦＦＰＥブロックを要求してもよい。この組織は、ＩＨＣアッセイを介した代謝酵素発現の定量化のために中央検査室に可能な限り直ぐに送られて、低い発現（研究に対して適格）または正常な発現（研究に対して不適格）が確認される。
・人口統計、病歴および薬物療法の記録を記録する。
・標的を絞った健康診断
・バイタルサイン、身長および体重
・造影剤を用いるＣＴスキャン（胸部、腹部および骨盤の５ｍｍのカットを用いる標準治療に従うプロトコール）。ＣＴスキャンは、４～８週間ごとに、標準治療に従う研究の間に繰り返される。
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について血清ｈＣＧ（妊娠できる任意の閉経前の女性）は陰性の妊娠検査を有していなければならない、脂質パネル、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、および／またはＣＡ１２５、マグネシウム、ビタミンＤ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血、好ましくは、対象の最後の習慣的な食事の２～３時間後。
・インフォームドコンセント
・適格性の確認（組み入れ基準／除外基準のレビューおよび確認）
・生検からの腫瘍組織の確認、要求および輸送。最低でも５つ（１０が好ましい）のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）の保存された腫瘍組織または新鮮な腫瘍組織スライドが必要であり、研究チームは、利用可能な場合、より多くの材料、例えば、１０のＦＦＰＥスライドまたはＦＦＰＥブロックを要求してもよい。この組織は、ＩＨＣアッセイを介した代謝酵素発現の定量化のために中央検査室に可能な限り直ぐに送られて、低い発現（研究に対して適格）または正常な発現（研究に対して不適格）が確認される。
・人口統計、病歴および薬物療法の記録を記録する。
・標的を絞った健康診断
・バイタルサイン、身長および体重
・造影剤を用いるＣＴスキャン（胸部、腹部および骨盤の５ｍｍのカットを用いる標準治療に従うプロトコール）。ＣＴスキャンは、４～８週間ごとに、標準治療に従う研究の間に繰り返される。
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について血清ｈＣＧ（妊娠できる任意の閉経前の女性）は陰性の妊娠検査を有していなければならない、脂質パネル、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、および／またはＣＡ１２５、マグネシウム、ビタミンＤ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血、好ましくは、対象の最後の習慣的な食事の２～３時間後。
【0379】
適格な対象は、以下のように進む：対象は、対象の習慣的な朝食または昼食の２～３時間後に、アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）についての２回目の採血のために施設に戻る。膵酵素補充療法（ＰＥＲＴ）：対象は、対象がすでにＰＥＲＴを摂取しているかどうかについて評価され、そうでない場合、ＰＥＲＴが、ＮＥＡＡＲ医療食品の慣らし期間の時に開始される。スマート秤が対象に提供され、対象は、登録栄養士から電話を受ける。この電話の間、栄養士：対象の食事の好みをレビューし、それらのスマート秤を操作する方法を対象に指示し、ＨＩＰＡＡ準拠Ａｐｐ（Ａｐｐ）の使用を対象に指示し、具体的な医療食品の指示を与える。Ａｐｐは、ＮＥＡＡＲ医療食品に従うための対象の能力を妨げ得る任意の栄養に関連する懸念に関して、対象が登録栄養士と連絡を取ることを可能にする。対象は、対象のｇｅｍ＋ｎａｂＰの最初の投薬前に研究供給品を提供される。対象は、対象のｇｅｍ＋ｎａｂＰの最初の投薬前に最低でも３日間、ＮＥＡＡＲ医療食品を摂取する。
【0380】
最初の訪問 － ｇｅｍ＋ｎａｂＰ投与のサイクル１／１日目：対象は、標準治療に従って、そのｇｅｍ＋ｎａｂＰの最初の投薬を受ける。以下の手順をこの訪問の間に行う：
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、脂質パネル、マグネシウム
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつ摂取されたかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、脂質パネル、マグネシウム
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつ摂取されたかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
【0381】
２回目の訪問 － サイクル１／８日目－２回目のｇｅｍ＋ｎａｂＰ投与（予想）／研究訪問１の１週間後：対象は、標準治療に従って、そのｇｅｍ＋ｎａｂＰの２回目の投薬を受ける。化学療法が保持される場合、研究訪問は、依然として進行する。以下の手順をこの訪問の間に行う：
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
【0382】
３回目の訪問 － サイクル１／１５日目－３回目のｇｅｍ＋ｎａｂＰ投与（予想）／研究訪問２の１週間後：対象は、標準治療に従って、そのｇｅｍ＋ｎａｂＰの３回目の投薬を受ける。化学療法が保持される場合、研究訪問は、依然として進行する。以下の手順をこの訪問の間に行う：
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５（毎月行う、施設のＳＯＣに従って異なる訪問時に行われてもよいが、ベースライン／スクリーニング訪問から少なくとも毎月行われなければならない）
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５（毎月行う、施設のＳＯＣに従って異なる訪問時に行われてもよいが、ベースライン／スクリーニング訪問から少なくとも毎月行われなければならない）
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
【0383】
代替のその後の訪問 － それぞれのその後のサイクルの１日目：対象の化学療法レジメンのそれぞれのサイクルの１日目に、以下の手順を行う。
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われる。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われる。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
【0384】
代替のその後の訪問 － それぞれのその後のサイクルの１５日目：対象の化学療法レジメンのそれぞれのサイクルの１５日目に、以下の手順を行う。
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・造影剤を用いるＣＴスキャン（胸部、腹部および骨盤の５ｍｍのカットを用いる標準治療に従うプロトコール）。ＣＴスキャンは、４～８週間ごとに、標準治療に従う研究の間に繰り返され、したがって、異なる訪問時に行われ得る。
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・造影剤を用いるＣＴスキャン（胸部、腹部および骨盤の５ｍｍのカットを用いる標準治療に従うプロトコール）。ＣＴスキャンは、４～８週間ごとに、標準治療に従う研究の間に繰り返され、したがって、異なる訪問時に行われ得る。
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５
・アミノ酸（プロリン、グリシン、セリン）のための採血：この採血のタイミングは、対象の最後のＮＥＡＡＲ医療食品がいつであったかに依存し、好ましくは、ＮＥＡＡＲ医療食品消費の２～３時間後に行われるべきである。
・ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
【0385】
ＮＥＡＡＲ医療食品終了１０日±３日後の最終訪問：最終研究訪問は、対象がＮＥＡＡＲ医療食品を完了または中止した後に研究施設で行われ、以下の最終安全性評価が行われる：
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・最後の４～８週間以内に行わなかった場合に、ＣＴスキャン
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５
・適用可能な場合、ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・研究中止
・標的を絞った健康診断
・バイタルサインおよび体重
・ＥＣＯＧ評価
・最後の４～８週間以内に行わなかった場合に、ＣＴスキャン
・以下について検査室の収集（適用可能な場合、化学療法の前）：ＣＢＣ ｗ／ｄｉｆｆ、ＣＭＰ、尿検査、脂質パネル、マグネシウム、妊娠可能性がある女性について尿ｈＣＧ、ＣＡ１９－９、ＣＥＡおよび／またはＣＡ１２５
・適用可能な場合、ＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性およびコンプライアンスの評価。
・ＰＥＲＴを含む併用薬物療法
・有害事象評価
・研究中止
【0386】
主要な転帰：主要な転帰は、ＭＰＡＣＴ治験において報告される３８％であったｇｅｍ＋ｎａｂＰ単独との比較のための、ＮＥＡＡＲ医療食品およびｇｅｍ＋ｎａｂＰレジメンにおいて観察されたグレード３または４の有害事象率のパーセントの測定である。これらのデータは、３８％よりも低い有害事象の発生率を示し、がん処置の改善におけるＮＥＡＡＲ食品の有効性を実証する。
【0387】
二次的な転帰：
・全奏効率（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１を使用して完全奏功［ＣＲ］および部分奏功［ＰＲ］として定義される）。
・改変治療企図（ｍＩＴＴ）集団を使用するそれぞれの評価訪問での目的のバイオマーカーのベースラインからの絶対変化および相対変化。
・ｍＩＴＴ集団を使用したベースラインから最後の利用可能な観察までのパーセント変化におけるバイオマーカー分析。
・ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する、ｍＩＴＴ集団を使用した治験責任医師のレビューによって決定される、無増悪生存（疾患のＸ線撮影での記録から、任意の原因由来の進行または死亡のＸ線撮影での記録までの期間）。
・ｍＩＴＴ集団を使用してカプランマイヤーを使用した全生存；（最初の研究処置の日から、死亡の日までの時間（月）として定義される）。
・ｍＩＴＴ集団を使用する、ベースラインからのそれぞれの利用可能な時点から、最後の利用可能な時点での米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアおよび体重の変化の測定。
・ｍＩＴＴ集団を使用する絶対値および相対値を使用した、ベースラインおよびすべての利用可能な時点での記述統計量の測定、ならびにそれぞれの時点でのベースラインから、最後の利用可能な時点までの変化。
・ｍＩＴＴ集団を使用したアミノ酸濃度を用いる相関分析および回帰分析。
・ＮＥＡＡＲ医療食品対習慣的な食品の嗜好性の比較。
・１日食品質問票による食事の順守の測定。
・全奏効率（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１を使用して完全奏功［ＣＲ］および部分奏功［ＰＲ］として定義される）。
・改変治療企図（ｍＩＴＴ）集団を使用するそれぞれの評価訪問での目的のバイオマーカーのベースラインからの絶対変化および相対変化。
・ｍＩＴＴ集団を使用したベースラインから最後の利用可能な観察までのパーセント変化におけるバイオマーカー分析。
・ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する、ｍＩＴＴ集団を使用した治験責任医師のレビューによって決定される、無増悪生存（疾患のＸ線撮影での記録から、任意の原因由来の進行または死亡のＸ線撮影での記録までの期間）。
・ｍＩＴＴ集団を使用してカプランマイヤーを使用した全生存；（最初の研究処置の日から、死亡の日までの時間（月）として定義される）。
・ｍＩＴＴ集団を使用する、ベースラインからのそれぞれの利用可能な時点から、最後の利用可能な時点での米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアおよび体重の変化の測定。
・ｍＩＴＴ集団を使用する絶対値および相対値を使用した、ベースラインおよびすべての利用可能な時点での記述統計量の測定、ならびにそれぞれの時点でのベースラインから、最後の利用可能な時点までの変化。
・ｍＩＴＴ集団を使用したアミノ酸濃度を用いる相関分析および回帰分析。
・ＮＥＡＡＲ医療食品対習慣的な食品の嗜好性の比較。
・１日食品質問票による食事の順守の測定。
【0388】
（実施例１２）
第１選択薬物療法と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置について本明細書に開示される組成物を評価するための二重盲検無作為化対照試験。
多施設プラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を実施して、本明細書に開示される組成物による化学療法に対する膵臓がん細胞の感作を評価する。患者が２つの群：ＮＥＡＡＲ医療食品群および対照群に無作為に割り当てられたことを除いて、患者集団、介入、組み入れ／除外基準、評価および転帰は、実施例１１に記載されたものと同一である。対照群は、すべての必須および非必須アミノ酸が提供されることを除いてＮＥＡＡＲ食品と同一である標準化医療食品が投与される。結果を、ＮＥＡＡＲ群と対照群との間で直接比較して、がんの処置のためのｇｅｍ＋ｎａｂＰと組み合わされたＮＥＡＡＲ食品の治療効果を決定する。
第１選択薬物療法と組み合わせた場合の対象における膵臓がんの処置について本明細書に開示される組成物を評価するための二重盲検無作為化対照試験。
多施設プラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を実施して、本明細書に開示される組成物による化学療法に対する膵臓がん細胞の感作を評価する。患者が２つの群：ＮＥＡＡＲ医療食品群および対照群に無作為に割り当てられたことを除いて、患者集団、介入、組み入れ／除外基準、評価および転帰は、実施例１１に記載されたものと同一である。対照群は、すべての必須および非必須アミノ酸が提供されることを除いてＮＥＡＡＲ食品と同一である標準化医療食品が投与される。結果を、ＮＥＡＡＲ群と対照群との間で直接比較して、がんの処置のためのｇｅｍ＋ｎａｂＰと組み合わされたＮＥＡＡＲ食品の治療効果を決定する。
【0389】
（実施例１３）
転移性結腸直腸がんの食事管理のための標準非必須アミノ酸制限医療食品を評価するためのシングルアーム医療食品研究。
シングルアーム研究を行って、転移性結腸直腸がんを有する対象の食事管理のための、プロリン、セリンおよびグリシンが制限された、特別に設計された医療食品の耐容性を評価する。対象は、標準治療（ＳＯＣ）に従って、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）のために日常的に処方されるＦＤＡが承認した第２選択薬物療法から構成されるレジメン（ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶ）を受ける。腫瘍がセリンまたはグリシンを生産する酵素を低いレベルで発現する対象が適格である。図８は、ベースライン／スクリーニングから研究の終了までの転移性結腸直腸がんの臨床試験のステージを概説する。
転移性結腸直腸がんの食事管理のための標準非必須アミノ酸制限医療食品を評価するためのシングルアーム医療食品研究。
シングルアーム研究を行って、転移性結腸直腸がんを有する対象の食事管理のための、プロリン、セリンおよびグリシンが制限された、特別に設計された医療食品の耐容性を評価する。対象は、標準治療（ＳＯＣ）に従って、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）のために日常的に処方されるＦＤＡが承認した第２選択薬物療法から構成されるレジメン（ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶ）を受ける。腫瘍がセリンまたはグリシンを生産する酵素を低いレベルで発現する対象が適格である。図８は、ベースライン／スクリーニングから研究の終了までの転移性結腸直腸がんの臨床試験のステージを概説する。
【0390】
フロントライン療法が失敗した転移性ＣＲＣを有する対象を、米国における最大で１０の施設で募集する。対象は、フルオロピリミジンおよびオキサリプラチン±ＢＥＶについての処置に失敗し、セリン／グリシンを生産する酵素の腫瘍組織の低発現の確認を有し、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶによる処置を開始するのに適格である、組織学的に確認された転移性および切除不可能なＣＲＣを有する、≧１８歳である。対象は、ＮＥＡＡＲ医療食品を受け、主要な目的は、転移性結腸直腸がんの管理における化学療法と同時的に投与される場合のＮＥＡＡＲ医療食品の耐容性を実証することである。
【0391】
対象は、適格性についてのスクリーニング訪問を受け、対象の胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャン、ベースライン血漿アミノ酸、ならびにベースライン安全性臨床検査を含むベースライン評価を有する。施設は、セリン／グリシンを生産する原因となる酵素の発現に基づく適格性評価について最後の６か月以内に生検された原発部位または転移部位からの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織の試料を要求する。適格であると見なされたら、対象は、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶ ＳＯＣを開始する直前に、ＮＥＡＡＲ医療食品による３～５日の慣らし期間を完了する。対象は、疾患進行、許容されない有害作用の発生、ＮＥＡＡＲ医療食品の中止の希望、または同意の撤回が文書化されるまで、５日間のＮＥＡＡＲ医療食品とそれに続く２日間の対象の習慣的な食品の７日スケジュールを続ける。あるいは、対象は、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶ ＳＯＣを開始する直前に、ＮＥＡＡＲ医療食品による１～３日の慣らし期間を完了する。次いで、対象は、少なくとも２日のＮＥＡＡＲ医療食品と、残りの日の習慣的な食品の断続的スケジュールを続ける。ＮＥＡＡＲ医療食品に耐容性を示し、その疾患が進行しなかった対象は、研究の終了（ＥＯＳ）まで、ＮＥＡＡＲ医療食品を受け続ける。対象は、可能な場合、そのスケジュールされたＳＯＣのＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶ投与と同時になるように設計された研究チームの訪問を行う。研究訪問は、ＮＥＡＡＲ医療食品の開始後最初の３週間は毎週行なわれ、次いで、ＮＥＡＡＲ医療食品の中止まで、２週間ごとに行われる。対象は、ＮＥＡＡＲ医療食品の中止のおよそ１０日後に安全性評価のために最後の研究訪問を行う。対象が、ＮＥＡＡＲ医療食品の中止に近い時にＳＡＥを経験する場合、対象は、少なくとも３０日間追跡される。対象は、対象が化学療法を受けない週の間、医療食品レジメンの５日のオンおよび２日のオフを遵守し続ける。治験下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が評価される。研究の間、対象は、食事およびクオリティオブライフ（ＱＯＬ）質問票のすべての項目に記入し、医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）準拠Ａｐｐを介して、毎週、体重および体脂肪パーセンテージ測定を記録する。
【0392】
サイクル１のデータを完了した最初の１０人の対象を、中間安全性評価の一部として安全性モニタリング委員会（ＳＭＣ）によって限定的な毒性についてレビューする。個々の対象および研究中止ルールは、必要に応じて適用される。ＳＭＣは、研究全体を通して、対象の安全性データを評価し続ける。ＮＥＡＡＲ医療食品の代謝的影響を、スクリーニングの間に採取された血漿試料を研究中の血漿試料と比較する探索的代謝分析を介して評価する。化学療法中のＮＥＡＡＲ医療食品による疾患の管理を、スクリーニングの間にｃｔＤＮＡについて採取された血漿試料を研究訪問３および７で採取された血漿試料と比較する探索的分析を介して評価する。
【0393】
治験は、対象が受けた日常的／標準的処置からのデータ、および治験薬の投与からのデータを収集する。研究の主要な目的は、医療食品の耐容性を実証することである。二次的な目的には、医療食品による疾患管理を評価すること、および血漿アミノ酸濃度の変化を調べることが含まれる。探索的エンドポイントには、ＮＥＡＡＲ医療食品による疾患の管理の予測因子として遺伝子変異および遺伝子発現を比較すること；ＮＥＡＡＲ医療食品対習慣的な食品の嗜好性の比較；およびＮＥＡＡＲ医療食品の結果として代謝マーカーまたはｃｔＤＮＡの変化の測定が含まれる。
【0394】
主要エンドポイントは、ＮＥＡＡＲ医療食品（標準治療のＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶに加えられる場合）レジメンに関連する最も一般的なグレード３および４の有害事象の割合である。この割合は、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ＢＥＶレジメンの最も一般的なグレード３および４の有害事象の割合と比較される。
【0395】
二次的エンドポイントには以下が含まれる：１）疾患管理マーカーに対するＮＥＡＡＲ医療食品の影響を実証する － １ａ）改変治療企図（ｍＩＴＴ）集団に基づく全奏効率（ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して完全奏功［ＣＲ］および部分奏功［ＰＲ］として定義される）；１ｂ）ｍＩＴＴ集団を使用するそれぞれの評価訪問での目的のバイオマーカーのベースラインからの絶対変化および相対変化；１ｃ）ｍＩＴＴ集団を使用したベースラインから最後の利用可能な観察までのパーセント変化において行われるバイオマーカー分析；１ｄ）ｍＩＴＴ集団を使用してＲＥＣＩＳＴ １．１を使用した、６、９および１２か月での無増悪生存（ＰＦＳ）（疾患のＸ線撮影での記録から、任意の原因由来の進行または死亡のＸ線撮影での記録までの期間）。２）対象がＮＥＡＡＲ医療食品を摂取している時についての臨床的に有益な尺度の評価（体重、米国東海岸癌臨床試験グループ［ＥＣＯＧ］パフォーマンスステータス） － ｍＩＴＴ集団を使用したベースラインから最後の利用可能な時点までのそれぞれの利用可能な時点でのＥＣＯＧパフォーマンスステータスおよび体重の変化。３）対象がＮＥＡＡＲ医療食品を消費している時についてのすべての血漿アミノ酸濃度の研究 － ３ａ）ｍＩＴＴ集団を使用する絶対値および相対値を使用した、ベースラインおよびすべての利用可能な時点での記述統計量の測定、ならびにそれぞれの時点でのベースラインから、最後の利用可能な時点までの変化；３ｂ）ｍＩＴＴ集団を使用したアミノ酸濃度を用いる相関分析および回帰分析。
【0396】
探索的エンドポイントには以下が含まれる：１）ＮＥＡＡＲ医療食品による疾患の管理の予測因子として遺伝子変異および遺伝子発現の比較。利用可能な腫瘍組織は、代謝酵素発現についての免疫組織化学によって分析され、任意の事前に存在するゲノムデータ（ＤＮＡシークエンシング、ＲＮＡ発現分析）が報告され、ゲノム分析が以前に行われていない対象における任意のデータ（ＤＮＡシークエンシング、ＲＮＡ発現分析）が報告される。２）ＮＥＡＡＲ医療食品対習慣的な食品の嗜好性の比較。食事のコンプライアンスは、１日食品質問票によりモニタリングされる；ならびに３）代謝バイオマーカーおよびｃｔＤＮＡ、ならびに関係が、ＮＥＡＡＲ医療食品による疾患の管理を用いてモニタリングされる。
【0397】
組み入れ基準は、対象がフルオロピリミジンおよびオキサリプラチン±ＢＥＶについての処置に失敗していなければならないことを除いて、実施例１１のものと実質的に同様である。すべての対象は、最低でも６週間のオキサリプラチンおよびフルオロピリミジン±ＢＥＶを含む第１選択レジメンを受けていなければならない。処置の失敗は、第１選択治療の間またはその最後の投薬の＜６か月後の放射線学的な進行として定義される。以前のフルオロピリミジン－オキサリプラチン±ＢＥＶ導入療法後のフルオロピリミジン±ＢＥＶによる維持療法中の腫瘍進行を示す対象が適格である。オキサリプラチンによる再チャレンジは許容され、転移性疾患のための第１選択レジメンの一部と見なされ、最初のオキサリプラチン処置およびその後の再チャレンジは両方とも、１つのレジメンと見なされる。オキサリプラチン／フルオロピリミジンに基づく新補助療法または補助療法を受けており、新補助処置または補助処置の最後の投薬から＞６か月（または補助療法が投与されていない場合、手術から＞６か月）の疾患の再発または進行を有する対象は、転移性疾患のためのフルオロピリミジン／オキサリプラチンに基づく療法±ＢＥＶを受け、それに対して進行している必要がある。直腸がんを有する対象について、逐次的な新補助療法および補助療法は、単一全身レジメンとしてカウントする。毒性を理由として第１選択療法を中止した対象は、第１選択療法の最後の投薬の＜６か月後に進行が起こった場合に限り、登録され得る。さらに、対象は、最後の６か月以内に生検された原発部位または転移部位からの利用可能なＣＲＣ組織試料を有していなければならず、適格性の決定を支援するために、研究スポンサーがそれらを得るおよび分析することについての同意を提供しなければならない。最低でも５つ（１０が好ましい）のＦＦＰＥの保存されたまたは新鮮な腫瘍組織スライドが必要である。
【0398】
除外基準は、対象が併発したＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ（高頻度マイクロサテライト不安定性／ミスマッチ修復欠損）；フルオロピリミジンおよびイリノテカンに基づくレジメンの最初の投薬前３週間以内に投与された抗がん化学療法または生物学的療法を有することができないことを除いて、実施例１１のものと実質的に同様である。例外は、ＮＥＡＡＲ医療食品の最大で１４日前までの疼痛制御のための緩和意図での最大で８グレイ（８００ＲＡＤに等しい）の単回線量の照射、および放射線療法と関連するベースラインまたはグレード≦１の毒性への復帰である。ＢＥＶのための追加の除外基準には以下が含まれる：ａ）心臓疾患の病歴：ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）に従ってクラスＩＩまたはそれよりも高いうっ血性心不全（ＣＨＦ）；研究のエントリー前６か月以内の活動性冠動脈疾患、心筋梗塞；３か月以内の未評価の新規発生狭心症または不安定狭心症（休息時の狭心症症状）または抗不整脈療法（ベータブロッカーまたはジゴキシンが許容される）を必要とする心不整脈；ｂ）現在の制御されていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず＞１５０ｍｍＨｇの収縮期血圧［ＢＰ］または＞９０ｍｍＨｇの拡張期血圧）または高血圧性クリーゼもしくは高血圧性脳症の以前の病歴；ｃ）動脈血栓または塞栓事象の病歴（研究エントリー前６か月以内）；ｄ）重大な血管疾患（例えば、大動脈瘤、大動脈解離、症候性末梢血管疾患）；ｅ）出血性素因または臨床的に重大な凝固障害の証拠；ｆ）研究の登録前の、２８日以内の大手術手順（直視下生検、重大な外傷などを含む）、または研究の間に大手術手順の必要性が予期される、および７日以内の簡単な手術手順（血管アクセスデバイスの設置を除く）；ｇ）≧２＋のタンパク質尿を伴う尿検査によって実証されるスクリーニング時のタンパク質尿（ベースラインでディップスティック尿検査における≧２＋タンパク質尿を有することが発見された患者は、２４時間蓄尿を受けなければならず、適格であるためには２４時間で≦１ｇのタンパク質を実証しなければならない）；ｈ）６か月以内の腹瘻、ＧＩ穿孔、消化性潰瘍または腹腔内膿瘍の病歴；ｉ）進行中の重篤な治癒しない創傷、潰瘍または骨折；ｊ）ＢＥＶ（ＬＩＳＴ）の任意の構成要素に対する公知の過敏性；ｋ）可逆性後部白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）の病歴。
【0399】
ＮＥＡＡＲ医療食品：ＮＥＡＡＲ医療食品は、プロリン、セリンおよびグリシンを除く、すべての必須／非必須アミノ酸および栄養素からなる標準化医療食品である。医療食品は、２つの要素：１）最小限のタンパク質を伴う標準的な食事およびスナック、ならびに２）プロリン、セリンおよびグリシンを除く、すべてのタンパク質原性必須および非必須アミノ酸を投与する、水で再構成される植物由来粉末からなる。対象は、研究スポンサーによって提供される毎日の総合ビタミン剤も摂取する。
【0400】
ＮＥＡＡＲ医療食品の投与：対象は、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶレジメンの対象の最初の投薬前に最低でも３日間、ＮＥＡＡＲ医療食品を摂取する。対象は、それぞれの週の７日のうち５連続日にＮＥＡＡＲ医療食品を消費する必要がある。５連続日は、ＳＯＣ化学療法投与前の少なくとも２４時間および化学療法投与の日を含む。例えば、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶが火曜日に投与される場合、ＮＥＡＡＲ医療食品は、月曜日（化学療法投与の少なくとも２４時間前）、火曜日、水曜日、木曜日および金曜日に消費され、対象は、土曜日および日曜日に対象の習慣的な食品を食べる。習慣的な食事の日において、対象が食べることができるものおよび食べることができないものについて、具体的に規定された制限または厳格なガイドラインはなく、対象は、タンパク質、炭水化物および脂肪を含む「バランスの取れた食事」を食べることが奨励される。ＮＥＡＡＲ医療食品および習慣的食事の日において、対象は、１日の食品品質および量の質問票のすべての項目に記入する。ＮＥＡＡＲ医療食品は、ＦＯＬＦＩＲＩ±ＢＥＶの少なくとも２４時間前に開始して、化学療法の前にアミノ酸レベルが減少するための２４時間を可能にする。
【0401】
食事、食品、および飲料制限：対象は、対象が登録される７日のうちの５日の間、提供されたＮＥＡＡＲ医療食品および下記に記載される飲料以外のものを消費することは認められない。これらの対象は、その週のうち他の２日の間、対象の習慣的な食品を消費することが可能である。対象は、１日のうち典型的な時間（すなわち、朝食、昼食および夕食）に食事およびＮＥＥＡＲ医療食品を消費し、毎日の総合ビタミン剤も摂取するように指示される。以下の飲料が許容される：水、ダイエットソーダ、コーヒー、および茶（糖もミルクもなし；人工甘味料は許容される） － 任意の供給源からの最大１日カフェイン摂取は５００ｍｇ未満でなければならない。ミキサーなしの単独のノンフレーバーのアルコール（１日あたり最大で１．５オンスまで）、または水、セルツァーもしくはダイエットソーダのみと混合されたノンフレーバーのアルコール（例えば、水またはセルツァーと混合されたウィスキー、ジン、テキーラ、ウォッカ）はいつでも許容される。１回分のワイン（５オンス）またはビール（１２オンス）は、対象が習慣的な食品を消費している２日のそれぞれにおいて許容される。
【0402】
併用療法：任意の市販薬および処方薬、レクリエーション用薬物、ビタミンおよび／もしくはハーブサプリメント、経口栄養サプリメント（例えば、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標））、ワクチン、またはスクリーニング時および研究全体を通して対象が摂取している任意の他の薬物療法が記録される。対象は、上記の表２に示されるプロリン、セリンおよびグリシンレベルに影響を及ぼす薬物療法を摂取することを控えなければならない。表４は、転移性結腸直腸がん研究のための事象のスケジュールを示す。
【0403】
研究からの離脱：対象は、任意の時に離脱してもよく、または安全性、挙動もしくはコンプライアンスの理由で治験責任医師の裁量で任意の時に離脱してもよい。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【0404】
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の実例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の非限定的な実施形態は、本発明の実例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【0405】
実施形態１Ａ．ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；ｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップ；およびｃ）定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップを含む方法。
【0406】
実施形態２Ａ．生体試料が、腫瘍生検試料である、実施形態１Ａに記載の方法。
【0407】
実施形態３Ａ．生体試料が、循環腫瘍細胞を含む、実施形態１Ａに記載の方法。
【0408】
実施形態４Ａ．生体試料が、循環腫瘍ＤＮＡを含む、実施形態１Ａに記載の方法。
【0409】
実施形態５Ａ．対象が、ヒトである、実施形態１Ａ～４Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0410】
実施形態６Ａ．がんが、膵臓がんである、実施形態１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0411】
実施形態７Ａ．がんが、乳がんである、実施形態１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0412】
実施形態８Ａ．がんが、結腸がんである、実施形態１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0413】
実施形態９Ａ．生合成代謝酵素が、栄養素生合成に関与する、実施形態１Ａ～８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0414】
実施形態１０Ａ．生合成代謝酵素が、栄養素処理に関与する、実施形態１Ａ～９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0415】
実施形態１１Ａ．栄養素が、脂肪酸である、実施形態９Ａまたは１０Ａに記載の方法。
【0416】
実施形態１２Ａ．栄養素が、脂質である、実施形態９Ａまたは１０Ａに記載の方法。
【0417】
実施形態１３Ａ．栄養素が、アミノ酸である、実施形態９Ａまたは１０Ａに記載の方法。
【0418】
実施形態１４Ａ．アミノ酸が、セリンである、実施形態１３Ａに記載の方法。
【0419】
実施形態１５Ａ．アミノ酸が、グリシンである、実施形態１３Ａに記載の方法。
【0420】
実施形態１６Ａ．生合成代謝酵素が、ＰＨＧＤＨである、実施形態１Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0421】
実施形態１７Ａ．生合成代謝酵素が、ＰＳＡＴ１である、実施形態１Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0422】
実施形態１８Ａ．栄養モジュレーション療法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含む、実施形態１Ａ～１７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0423】
実施形態１９Ａ．食事製品が、少なくとも１種のアミノ酸を欠いている、実施形態１８Ａに記載の方法。
【0424】
実施形態２０Ａ．食事製品が、セリンを欠いている、実施形態１９Ａに記載の方法。
【0425】
実施形態２１Ａ．食事製品が、グリシンを欠いている、実施形態１９Ａに記載の方法。
【0426】
実施形態２２Ａ．食事製品が、プロリンを欠いている、実施形態１９Ａに記載の方法。
【0427】
実施形態２３Ａ．食事製品が、チロシンを欠いている、実施形態１９Ａに記載の方法。
【0428】
実施形態２４Ａ．食事製品が、少なくとも２種のアミノ酸を欠いている、実施形態１８Ａに記載の方法。
【0429】
実施形態２５Ａ．食事製品が、セリンおよびグリシンを欠いている、実施形態２４Ａに記載の方法。
【0430】
実施形態２６Ａ．食事製品が、少なくとも３種のアミノ酸を欠いている、実施形態１８Ａに記載の方法。
【0431】
実施形態２７Ａ．食事製品が、セリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、実施形態２６Ａに記載の方法。
【0432】
実施形態２８Ａ．食事製品が、セリン、グリシンおよびシステインを欠いている、実施形態２６Ａに記載の方法。
【0433】
実施形態２９Ａ．投与するステップが、経口である、実施形態１Ａ～２８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0434】
実施形態３０Ａ．治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、実施形態１８Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0435】
実施形態３１Ａ．治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日からである、実施形態１８Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0436】
実施形態３２Ａ．定量化するステップが、複数のアッセイによる分析を含む、実施形態１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0437】
実施形態３３Ａ．定量化するステップが、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシング、またはマイクロアレイによる分析を含む、実施形態１Ａ～３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0438】
実施形態３４Ａ．定量化するステップが、免疫組織化学による、実施形態１Ａ～３３Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0439】
実施形態３５Ａ．がん療法を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１Ａ～３４Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0440】
実施形態３６Ａ．がん療法が、放射線療法である、実施形態３５Ａに記載の方法。
【0441】
実施形態３７Ａ．がん療法が、化学療法である、実施形態３５Ａに記載の方法。
【0442】
実施形態３８Ａ．第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、実施形態１Ａ～３７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0443】
実施形態３９Ａ．第２の生合成代謝酵素の量および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、実施形態１Ａ～３７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0444】
実施形態４０Ａ．定量化するステップの後および投与するステップの前に、生体試料中の生合成代謝酵素の量を参照生体試料中の生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、参照生体試料が、がん細胞を含まない、実施形態１Ａ～３９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0445】
実施形態４１Ａ．生体試料中の生合成代謝酵素の量が、参照試料中の生合成代謝酵素の第２の量よりも低い、実施形態４０Ａに記載の方法。
【0446】
実施形態４２Ａ．定量化するステップの後および投与するステップの前に、生合成代謝酵素を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、経験的スコアリングシステムが、閾値を有し、閾値を下回る試料値を有する生体試料が、対象が栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す、実施形態１Ａ～３９Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0447】
実施形態４３Ａ．試料値が、経験的スコアリングシステムの閾値よりも低い、実施形態４２Ａに記載の方法。
【0448】
実施形態４４Ａ．ａ）対象から生体試料を単離するステップであって、対象が、がんを有する、ステップ；およびｂ）単離するステップの後に、生合成代謝酵素の量を定量化するステップであって、生合成代謝酵素の量が、対象ががんを処置するための栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を予測する、ステップを含む方法。
【0449】
実施形態４５Ａ．生体試料が、腫瘍生検試料である、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0450】
実施形態４６Ａ．生体試料が、循環腫瘍細胞を含む、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0451】
実施形態４７Ａ．生体試料が、循環腫瘍ＤＮＡを含む、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0452】
実施形態４８Ａ．対象が、ヒトである、実施形態４４Ａ～４７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0453】
実施形態４９Ａ．がんが、膵臓がんである、実施形態４４Ａ～４８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0454】
実施形態５０Ａ．がんが、乳がんである、実施形態４４Ａ～４８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0455】
実施形態５１Ａ．がんが、結腸がんである、実施形態４４Ａ～４８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0456】
実施形態５２Ａ．生合成代謝酵素が、栄養素生合成に関与する、実施形態４４Ａ～５１Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0457】
実施形態５３Ａ．生合成代謝酵素が、栄養素処理に関与する、実施形態４４Ａ～５２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0458】
実施形態５４Ａ．栄養素が、脂肪酸である、実施形態５２Ａまたは５３Ａに記載の方法。
【0459】
実施形態５５Ａ．栄養素が、脂質である、実施形態５２Ａまたは５３Ａに記載の方法。
【0460】
実施形態５６Ａ．栄養素が、アミノ酸である、実施形態５２Ａまたは５３Ａに記載の方法。
【0461】
実施形態５７Ａ．アミノ酸が、セリンである、実施形態５６Ａに記載の方法。
【0462】
実施形態５８Ａ．アミノ酸が、グリシンである、実施形態５６Ａに記載の方法。
【0463】
実施形態５９Ａ．生合成代謝酵素が、ＰＨＧＤＨである、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0464】
実施形態６０Ａ．生合成代謝酵素が、ＰＳＡＴ１である、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0465】
実施形態６１Ａ．定量化するステップの後に、栄養モジュレーション療法を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0466】
実施形態６２Ａ．栄養モジュレーション療法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含む、実施形態６１Ａに記載の方法。
【0467】
実施形態６３Ａ．食事製品が、少なくとも１種のアミノ酸を欠いている、実施形態６２Ａに記載の方法。
【0468】
実施形態６４Ａ．食事製品が、セリンを欠いている、実施形態６３Ａに記載の方法。
【0469】
実施形態６５Ａ．食事製品が、グリシンを欠いている、実施形態６３Ａに記載の方法。
【0470】
実施形態６６Ａ．食事製品が、プロリンを欠いている、実施形態６３Ａに記載の方法。
【0471】
実施形態６７Ａ．食事製品が、チロシンを欠いている、実施形態６３Ａに記載の方法。
【0472】
実施形態６８Ａ．食事製品が、少なくとも２種のアミノ酸を欠いている、実施形態６２Ａに記載の方法。
【0473】
実施形態６９Ａ．食事製品が、セリンおよびグリシンを欠いている、実施形態６８Ａに記載の方法。
【0474】
実施形態７０Ａ．食事製品が、少なくとも３種のアミノ酸を欠いている、実施形態６３Ａに記載の方法。
【0475】
実施形態７１Ａ．食事製品が、セリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、実施形態７０Ａに記載の方法。
【0476】
実施形態７２Ａ．食事製品が、セリン、グリシンおよびシステインを欠いている、実施形態７０Ａに記載の方法。
【0477】
実施形態７３Ａ．投与するステップが、経口である、実施形態６２Ａ～７２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0478】
実施形態７４Ａ．治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、実施形態６２Ａ～７３Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0479】
実施形態７５Ａ．治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日からである、実施形態６２Ａ～７３Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0480】
実施形態７６Ａ．定量化するステップが、複数のアッセイによる分析を含む、実施形態４４Ａ～７５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0481】
実施形態７７Ａ．定量化するステップが、免疫組織化学、免疫蛍光、プロテオミクス質量分析、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、遺伝学的レポーター、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）、デジタルＰＣＲ（ｄＰＣＲ）、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、サンガーシークエンシング、ハイスループットシークエンシング、またはマイクロアレイによる分析を含む、実施形態４４Ａ～７６Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0482】
実施形態７８Ａ．定量化するステップが、免疫組織化学による、実施形態４４Ａ～７７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0483】
実施形態７９Ａ．定量化するステップの後に、がん療法を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態４４Ａ～７８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0484】
実施形態８０Ａ．がん療法が、放射線療法である、実施形態７９Ａに記載の方法。
【0485】
実施形態８１Ａ．がん療法が、化学療法である、実施形態７９Ａに記載の方法。
【0486】
実施形態８２Ａ．定量化するステップの後に、生体試料中の生合成代謝酵素の量を参照生体試料中の生合成代謝酵素の第２の量と比較するステップをさらに含み、参照生体試料が、がん細胞を含まない、実施形態４４Ａ～８１Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0487】
実施形態８３Ａ．生体試料中の生合成代謝酵素の量が、参照試料中の生合成代謝酵素の第２の量よりも低い、実施形態８２Ａに記載の方法。
【0488】
実施形態８４Ａ．定量化するステップの後に、第１の生合成代謝酵素の量を経験的スコアリングシステムに供するステップをさらに含み、経験的スコアリングシステムが、閾値を有し、閾値を下回る試料値を有する生体試料が、対象が栄養モジュレーション療法に対する正の応答を呈する可能性を示す、実施形態４４Ａに記載の方法。
【0489】
実施形態８５Ａ．試料値が、経験的スコアリングシステムの閾値よりも低い、実施形態８４Ａに記載の方法。
【0490】
実施形態８６Ａ．単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、実施形態４４Ａ～８５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0491】
実施形態８７Ａ．単離するステップの後に、第２の生合成代謝酵素および第３の生合成代謝酵素の量を定量化するステップをさらに含む、実施形態４４Ａ～８５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0492】
実施形態１Ｂ．それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、ａ）治療有効量の食事製品を投与するステップであって、食事製品が、少なくともセリンおよびグリシンを欠いている、ステップ；ならびにｂ）治療有効量の治療剤を投与するステップを含み、対象のがん細胞が、低レベルの少なくとも１つの生合成代謝酵素を発現し、少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンまたはグリシンの生合成を触媒し、食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約２０％増加させる、方法。
【0493】
実施形態２Ｂ．がんが、膵臓がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0494】
実施形態３Ｂ．がんが、転移性膵臓がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0495】
実施形態４Ｂ．がんが、乳がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0496】
実施形態５Ｂ．がんが、卵巣がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0497】
実施形態６Ｂ．がんが、結腸がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0498】
実施形態７Ｂ．がんが、直腸がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0499】
実施形態８Ｂ．がんが、結腸直腸がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0500】
実施形態９Ｂ．がんが、転移性結腸直腸がんである、実施形態１Ｂに記載の方法。
【0501】
実施形態１０Ｂ．対象が、ヒトである、実施形態１Ｂ～９Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0502】
実施形態１１Ｂ．食事製品を投与するステップが、経口である、実施形態１Ｂ～１０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0503】
実施形態１２Ｂ．食事製品を投与するステップが、静脈内である、実施形態１Ｂ～１０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0504】
実施形態１３Ｂ．食事製品の治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、実施形態１Ｂ～１２Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0505】
実施形態１４Ｂ．食事製品の治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日である、実施形態１Ｂ～１３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0506】
実施形態１５Ｂ．食事製品が、プロリンをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１４Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0507】
実施形態１６Ｂ．食事製品が、チロシンをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１５Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0508】
実施形態１７Ｂ．食事製品が、システインをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１６Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0509】
実施形態１８Ｂ．食事製品が、アルギニンをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0510】
実施形態１９Ｂ．食事製品が、グルタミンをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１８Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0511】
実施形態２０Ｂ．食事製品が、グルタミン酸またはグルタメートをさらに欠いている、実施形態１Ｂ～１９Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0512】
実施形態２１Ｂ．食事製品が、固体として調合されている、実施形態１Ｂ～２０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0513】
実施形態２２Ｂ．食事製品が、飲料として調合されている、実施形態１Ｂ～２０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0514】
実施形態２３Ｂ．食事製品が、食品とともに投与される、実施形態１Ｂ～２２Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0515】
実施形態２４Ｂ．食事製品が、１日に３回投与される、実施形態１Ｂ～２３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0516】
実施形態２５Ｂ．食事製品が、１日に５回投与される、実施形態１Ｂ～２３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0517】
実施形態２６Ｂ．治療剤を投与するステップが、経口である、実施形態１Ｂ～２５Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0518】
実施形態２７Ｂ．治療剤を投与するステップが、静脈内である、実施形態１Ｂ～２５Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0519】
実施形態２８Ｂ．治療剤が、化学療法剤である、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0520】
実施形態２９Ｂ．治療剤が、ゲムシタビンである、実施形態２８Ｂに記載の方法。
【0521】
実施形態３０Ｂ．ゲムシタビンの治療有効量が、約１０００ｍｇ／ｍ２である、実施形態２９Ｂに記載の方法。
【0522】
実施形態３１Ｂ．ゲムシタビンの治療有効量が、約１０００ｍｇ／ｍ２未満である、実施形態２９Ｂに記載の方法。
【0523】
実施形態３２Ｂ．治療剤が、パクリタキセルである、実施形態２８Ｂに記載の方法。
【0524】
実施形態３３Ｂ．パクリタキセルの治療有効量が、約１７５ｍｇ／ｍ２である、実施形態３２Ｂに記載の方法。
【0525】
実施形態３４Ｂ．パクリタキセルの治療有効量が、約１７５ｍｇ／ｍ２未満である、実施形態３２Ｂに記載の方法。
【0526】
実施形態３５Ｂ．治療剤が、ジスルフィラムである、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0527】
実施形態３６Ｂ．ジスルフィラムの治療有効量が、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇである、実施形態３５Ｂに記載の方法。
【0528】
実施形態３７Ｂ．ジスルフィラムの治療有効量が、約２５０ｍｇ未満である、実施形態３５Ｂに記載の方法。
【0529】
実施形態３８Ｂ．治療剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0530】
実施形態３９Ｂ．ＰＩ３Ｋ阻害剤が、セラベリシブである、実施形態３８Ｂに記載の方法。
【0531】
実施形態４０Ｂ．セラベリシブの治療有効量が、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇである、実施形態３９Ｂに記載の方法。
【0532】
実施形態４１Ｂ．セラベリシブの治療有効量が、約６０ｍｇ／ｋｇ未満である、実施形態３９Ｂに記載の方法。
【0533】
実施形態４２Ｂ．治療剤が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0534】
実施形態４３Ｂ．治療剤が、ＦＯＬＦＩＲＩである、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0535】
実施形態４４Ｂ．治療剤が、ベバシズマブである、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0536】
実施形態４５Ｂ．方法が、２つの治療剤を投与するステップを含む、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0537】
実施形態４６Ｂ．２つの治療剤が、それぞれ独立して、化学療法剤である、実施形態４５Ｂに記載の方法。
【0538】
実施形態４７Ｂ．２つの治療剤が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、実施形態４６Ｂに記載の方法。
【0539】
実施形態４８Ｂ．方法が、少なくとも３つの治療剤を投与するステップを含む、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0540】
実施形態４９Ｂ．３つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態４８Ｂに記載の方法。
【0541】
実施形態５０Ｂ．方法が、４つの治療剤を投与するステップを含む、実施形態１Ｂ～２７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0542】
実施形態５１Ｂ．４つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態５０Ｂに記載の方法。
【0543】
実施形態５２Ｂ．４つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、およびベバシズマブである、実施形態５０Ｂに記載の方法。
【0544】
実施形態５３Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンの生合成を触媒する、実施形態１Ｂ～５２Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0545】
実施形態５４Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）である、実施形態１Ｂ～５３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0546】
実施形態５５Ｂ．対象が、参照試料のＰＨＧＤＨレベルよりも低いレベルでＰＨＧＤＨを発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態５４Ｂに記載の方法。
【0547】
実施形態５６Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ１（ＰＳＡＴ１）である、実施形態１Ｂ～５３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0548】
実施形態５７Ｂ．対象が、参照試料のＰＳＡＴ１レベルよりも低いレベルでＰＳＡＴ１を発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態５６Ｂに記載の方法。
【0549】
実施形態５８Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、ホスホセリンホスファターゼ（ＰＳＰＨ）である、実施形態１Ｂ～５３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0550】
実施形態５９Ｂ．対象が、参照試料のＰＳＰＨレベルよりも低いレベルでＰＳＰＨを発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態５８Ｂに記載の方法。
【0551】
実施形態６０Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、グリシンの生合成を触媒する、実施形態１Ｂ～５３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0552】
実施形態６１Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ１（ＳＨＭＴ１）である、実施形態６０Ｂに記載の方法。
【0553】
実施形態６２Ｂ．対象が、参照試料のＳＨＭＴ１レベルよりも低いレベルでＳＨＭＴ１を発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態６１Ｂに記載の方法。
【0554】
実施形態６３Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２（ＳＨＭＴ２）である、実施形態６０Ｂに記載の方法。
【0555】
実施形態６４Ｂ．対象が、参照試料のＳＨＭＴ２レベルよりも低いレベルでＳＨＭＴ２を発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態６３Ｂに記載の方法。
【0556】
実施形態６５Ｂ．少なくとも１つの生合成代謝酵素が、グリシンシンターゼである、実施形態６０Ｂに記載の方法。
【0557】
実施形態６６Ｂ．対象が、参照試料のグリシンシンターゼレベル未満であるレベルでグリシンシンターゼを発現し、参照試料が、がん細胞を含まない、実施形態６５Ｂに記載の方法。
【0558】
実施形態６７Ｂ．ケトン食療法を投与するステップをさらに含む、実施形態１Ｂ～６６Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0559】
実施形態６８Ｂ．食事製品の存在下での治療剤の用量が、食事製品の非存在下での治療剤の用量と比較して、少なくとも約２０％低い、実施形態１Ｂ～６７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0560】
実施形態６９Ｂ．食事製品の存在下での治療剤の用量が、食事製品の非存在下での治療剤の用量と比較して、少なくとも約４０％低い、実施形態１Ｂ～６７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0561】
実施形態７０Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、対象におけるがん細胞増殖を少なくとも約２０％減少させる、実施形態１Ｂ～６９ＢＢのいずれか１つに記載の方法。
【0562】
実施形態７１Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、対象におけるがん細胞増殖を少なくとも約４０％減少させる、実施形態７０Ｂに記載の方法。
【0563】
実施形態７２Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、腫瘍体積を少なくとも約２０％減少させる、実施形態１Ｂ～７１Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0564】
実施形態７３Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、腫瘍体積を少なくとも約４０％減少させる、実施形態７２Ｂに記載の方法。
【0565】
実施形態７４Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の循環レベルを少なくとも約２０％減少させる、実施形態１Ｂ～７３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0566】
実施形態７５Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の循環レベルを少なくとも約４０％減少させる、実施形態７４Ｂに記載の方法。
【0567】
実施形態７６Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の組織レベルを少なくとも約２０％減少させる、実施形態１Ｂ～７５Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0568】
実施形態７７Ｂ．方法が、食事製品を投与されていない対象と比較して、少なくとも２種のアミノ酸の組織レベルを少なくとも約４０％減少させる、実施形態７６Ｂに記載の方法。
【0569】
実施形態７８Ｂ．食事製品を投与するステップが、食事製品の非存在下での治療剤の有効性と比較して、治療剤の有効性を少なくとも約４０％増加させる、実施形態１Ｂ～７７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0570】
実施形態７９Ｂ．第１の期間に食事製品を投与するステップ、および第２の期間に食事製品を控えるステップを含む、実施形態１Ｂ～７８Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0571】
実施形態８０Ｂ．それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、方法が、治療有効量の食事製品を投与するステップを含み、食事製品が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、方法。
【0572】
実施形態８１Ｂ．状態が、がんである、実施形態８０Ｂに記載の方法。
【0573】
実施形態８２Ｂ．がんが、膵臓がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0574】
実施形態８３Ｂ．がんが、転移性膵臓がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0575】
実施形態８４Ｂ．がんが、乳がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0576】
実施形態８５Ｂ．がんが、卵巣がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0577】
実施形態８６Ｂ．がんが、結腸がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0578】
実施形態８７Ｂ．がんが、直腸がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0579】
実施形態８８Ｂ．がんが、結腸直腸がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0580】
実施形態８９Ｂ．がんが、転移性結腸直腸がんである、実施形態８１Ｂに記載の方法。
【0581】
実施形態９０Ｂ．対象が、ヒトである、実施形態８０Ｂ～８９Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0582】
実施形態９１Ｂ．投与するステップが、経口である、実施形態８０Ｂ～９０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0583】
実施形態９２Ｂ．投与するステップが、静脈内である、実施形態８０Ｂ～９０Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0584】
実施形態９３Ｂ．治療有効量が、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約１ｇ／ｋｇ／日である、実施形態８０Ｂ～９２Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0585】
実施形態９４Ｂ．治療有効量が、約０．８ｇ／ｋｇ／日である、実施形態８０Ｂ～９２Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0586】
実施形態９５Ｂ．食事製品が、少なくとも１２種のアミノ酸を含む、実施形態８０Ｂ～９４Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0587】
実施形態９６Ｂ．食事製品が、チロシンをさらに欠いている、実施形態８０Ｂ～９５Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0588】
実施形態９７Ｂ．食事製品が、システインをさらに欠いている、実施形態８０Ｂ～９６Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0589】
実施形態９８Ｂ．食事製品が、アルギニンをさらに欠いている、実施形態８０Ｂ～９７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0590】
実施形態９９Ｂ．食事製品が、固体として調合されている、実施形態８０Ｂ～９８Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0591】
実施形態１００Ｂ．食事製品が、飲料として調合されている、実施形態８０Ｂ～９８Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0592】
実施形態１０１Ｂ．食事製品が、食品とともに投与される、実施形態８０Ｂ～１００Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0593】
実施形態１０２Ｂ．食事製品が、１日に３回投与される、実施形態８０Ｂ～１０１Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0594】
実施形態１０３Ｂ．食事製品が、１日に５回投与される、実施形態８０Ｂ～１０１Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0595】
実施形態１０４Ｂ．治療有効量の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態８０Ｂ～１０３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0596】
実施形態１０５Ｂ．治療剤を投与するステップが、経口である、実施形態１０４Ｂに記載の方法。
【0597】
実施形態１０６Ｂ．治療剤を投与するステップが、静脈内である、実施形態１０４Ｂに記載の方法。
【0598】
実施形態１０７Ｂ．治療剤が、化学療法剤である、実施形態１０４Ｂ～１０６Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0599】
実施形態１０８Ｂ．治療剤が、ゲムシタビンである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0600】
実施形態１０９Ｂ．ゲムシタビンの治療有効量が、約１０００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１０８Ｂに記載の方法。
【0601】
実施形態１１０Ｂ．ゲムシタビンの治療有効量が、約１０００ｍｇ／ｍ２未満である、実施形態１０８Ｂに記載の方法。
【0602】
実施形態１１１Ｂ．治療剤が、パクリタキセルである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0603】
実施形態１１２Ｂ．パクリタキセルの治療有効量が、約１７５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１１１Ｂに記載の方法。
【0604】
実施形態１１３Ｂ．パクリタキセルの治療有効量が、約１７５ｍｇ／ｍ２未満である、実施形態１１１Ｂに記載の方法。
【0605】
実施形態１１４Ｂ．治療剤が、ジスルフィラムである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0606】
実施形態１１５Ｂ．ジスルフィラムの治療有効量が、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇである、実施形態１１４Ｂに記載の方法。
【0607】
実施形態１１６Ｂ．ジスルフィラムの治療有効量が、約２５０ｍｇ未満である、実施形態１１４Ｂに記載の方法。
【0608】
実施形態１１７Ｂ．治療剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0609】
実施形態１１８Ｂ．ＰＩ３Ｋ阻害剤が、セラベリシブである、実施形態１１７Ｂに記載の方法。
【0610】
実施形態１１９Ｂ．セラベリシブの治療有効量が、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１１８Ｂに記載の方法。
【0611】
実施形態１２０Ｂ．セラベリシブの治療有効量が、約６０ｍｇ／ｋｇ未満である、実施形態１１８Ｂに記載の方法。
【0612】
実施形態１２１Ｂ．治療剤が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0613】
実施形態１２２Ｂ．治療剤が、ＦＯＬＦＩＲＩである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0614】
実施形態１２３Ｂ．治療剤が、ベバシズマブである、実施形態１０４Ｂ～１０７Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0615】
実施形態１２４Ｂ．方法が、２つの治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態８０Ｂ～１２３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0616】
実施形態１２５Ｂ．２つの治療剤が、それぞれ独立して、化学療法剤である、実施形態１２４Ｂに記載の方法。
【0617】
実施形態１２６Ｂ．２つの治療剤が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、実施形態１２４Ｂに記載の方法。
【0618】
実施形態１２７Ｂ．方法が、少なくとも３つの治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態８０Ｂ～１２３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0619】
実施形態１２８Ｂ．３つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１２７Ｂに記載の方法。
【0620】
実施形態１２９Ｂ．方法が、４つの治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態８０Ｂ～１２３Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0621】
実施形態１３０Ｂ．４つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、オキサリプラチン、およびイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１２９Ｂに記載の方法。
【0622】
実施形態１３１Ｂ．４つの治療剤が、フォリン酸またはその薬学的に許容される塩、５－フルオロウラシルまたはその薬学的に許容される塩、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、およびベバシズマブである、実施形態１２９Ｂに記載の方法。
【0623】
実施形態１３２Ｂ．ケトン食療法を投与するステップをさらに含む、実施形態８０Ｂ～１３１Ｂのいずれか１つに記載の方法。
【0624】
実施形態１３３Ｂ．単位剤形中に、ａ）複数のアミノ酸であって、組成物が、少なくともセリン、グリシンおよびプロリンを欠いている、複数のアミノ酸；ならびにｂ）薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
【0625】
実施形態１３４Ｂ．組成物が、少なくとも１２種のアミノ酸を含む、実施形態１３３Ｂに記載の組成物。
【0626】
実施形態１３５Ｂ．組成物が、システインをさらに欠いている、実施形態１３３Ｂまたは１３４Ｂに記載の組成物。
【0627】
実施形態１３６Ｂ．組成物が、チロシンをさらに欠いている、実施形態１３３Ｂ～１３５Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0628】
実施形態１３７Ｂ．組成物が、アスパラギンをさらに欠いている、実施形態１３３Ｂ～１３６Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0629】
実施形態１３８Ｂ．単位剤形が、約１２グラムの重量を有する、実施形態１３３Ｂ～１３７Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0630】
実施形態１３９Ｂ．組成物が、粉末形態である、実施形態１３３Ｂ～１３８Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0631】
実施形態１４０Ｂ．組成物が、約２％～約５％のＫ＋源をさらに含む、実施形態１３３Ｂ～１３９Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0632】
実施形態１４１Ｂ．Ｋ＋源が、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、グルコン酸カリウム、炭酸水素カリウム、アスパラギン酸カリウム、酢酸カリウムおよびオロチン酸カリウムを含む、実施形態１４０Ｂに記載の組成物。
【0633】
実施形態１４２Ｂ．組成物が、約１％～約４％（ｗ／ｗ）のＭｇ２＋源をさらに含む、実施形態１３３Ｂ～１４１Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【0634】
実施形態１４３Ｂ．Ｍｇ２＋源が、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、トレオン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、もしくはリンゴ酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、またはそれらの水和物を含む、実施形態１４２Ｂに記載の組成物。
【0635】
実施形態１４４Ｂ．組成物が、約０．０５％～約２％（ｗ／ｗ）のタウリン、その水和物、またはその塩をさらに含む、実施形態１３３Ｂ～１４３Ｂのいずれか１つに記載の組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】