特表2024-534811 | 知財ポータル「IP Force」

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特表2024-534811アポトーシス誘導剤を作製する方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】アポトーシス誘導剤を作製する方法

(51)【国際特許分類】

C07C 319/14 20060101AFI20240918BHJP

C07C 323/09 20060101ALI20240918BHJP

C07C 315/02 20060101ALI20240918BHJP

C07C 317/14 20060101ALI20240918BHJP

C07C 51/41 20060101ALI20240918BHJP

C07C 59/255 20060101ALI20240918BHJP

C07C 303/38 20060101ALI20240918BHJP

C07C 311/16 20060101ALI20240918BHJP

C07C 315/04 20060101ALI20240918BHJP

C07D 295/13 20060101ALI20240918BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20240918BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240918BHJP

B01J 31/22 20060101ALI20240918BHJP

B01J 27/13 20060101ALI20240918BHJP

C07D 295/155 20060101ALI20240918BHJP

C07B 61/00 20060101ALN20240918BHJP

【ＦＩ】

C07C319/14 CSP

C07C323/09

C07C315/02

C07C317/14

C07C51/41

C07C59/255

C07C303/38

C07C311/16

C07C315/04

C07D295/13

A61K31/5377

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P43/00 105

B01J31/22 Z

B01J27/13 Z

C07D295/155

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024510443

(86)(22)【出願日】2022-08-25

(85)【翻訳文提出日】2024-04-18

(86)【国際出願番号】 US2022075459

(87)【国際公開番号】W WO2023028558

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/236,894

(32)【優先日】2021-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クー，イー－イン

(72)【発明者】

【氏名】グリーム，ティモシー

(72)【発明者】

【氏名】ハーパー，カイド

(72)【発明者】

【氏名】ジン，ジー－アン

(72)【発明者】

【氏名】マック，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】マレク，ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】モスケッタ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】パテル，ケタン

(72)【発明者】

【氏名】プー，ユー－ミン

(72)【発明者】

【氏名】サシア，エリック

(72)【発明者】

【氏名】タウン，ティモシー

【テーマコード（参考）】

4C086

4G169

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC73

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZC02

4G169AA02

4G169AA06

4G169BA27A

4G169BA27B

4G169BA48A

4G169BB08B

4G169BC70A

4G169BC70B

4G169BD12B

4G169BE16A

4G169BE16B

4G169BE41A

4G169BE41B

4G169BE46A

4G169BE46B

4G169CB25

4G169CB62

4G169CB79

4G169HA02

4G169HB10

4G169HE10

4H006AA02

4H006AC61

4H006AC62

4H006AC63

4H006BA23

4H006BA39

4H006BA47

4H006BA91

4H006BA92

4H006BB17

4H006BB20

4H006BB21

4H006BB31

4H006BN10

4H006BS10

4H006BS70

4H006TA04

4H039CA99

4H039CD10

(57)【要約】

アポトーシス誘導剤及びその化学中間体を調製する方法が、本明細書において提供される。同様に、本明細書において提供される方法に関連する新規な化学中間体が本明細書において提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【化1】

を調製する方法であって、
構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール：

【化2】

を、トリフルオロヨードメタン（ＣＦ_３Ｉ）によってアルキル化し、これによって、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンを調製するステップを含む、
方法。

【請求項2】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップが、照射によって触媒される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

混合物に可視光が照射される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップが、フォトレドックス触媒の存在下での照射によって触媒される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

フォトレドックス触媒が、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６）である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップが、構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール

【化3】

を含む第１のフィード溶液とトリフルオロヨードメタンを含む第２のフィード溶液を合わせることによって調製される反応混合物において行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記第１のフィード溶液が、フォトレドックス触媒をさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記第２のフィード溶液が、アミン塩基をさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記反応混合物に可視光が照射される、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン：

【化4】

を調製する方法であって、
構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【化5】

に酸化剤を接触させて、これによって、構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンを調製するステップを含む、
方法。

【請求項11】

構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンが、構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール：

【化6】

をトリフルオロヨードメタンによってアルキル化し、これによって、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンを調製することによって調製される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールから構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンの調製から、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンから構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製が連続的である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

構造（２－６）を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩：

【化7】

を調製する方法であって、
構造（２－５）を有する（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン：

【化8】

にホウ水素化物及び酸を接触させて、これによって、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンを調製するステップと、
（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンにＬ－酒石酸を接触させて、これによって、構造（２－６）を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩を調製するステップと、を含む、
方法。

【請求項14】

構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【化9】

を調製する方法であって、
構造（２－６）を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩：

【化10】

を（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミン遊離塩基に変換するステップと、
非プロトン性溶媒中において、塩基によって触媒される、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミン遊離塩基と、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【化11】

とのカップリングを行い、これによって、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドを調製するステップと、
を含む、方法。

【請求項15】

構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート：

【化12】

を調製する方法であって、
非プロトン性溶媒中において、アミン塩基の存在下で、構造（３－５）を有する１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン：

【化13】

を４－フルオロ安息香酸エチルと反応させて、これによって、構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエートを調製するステップを含む、方法。

【請求項16】

構造（３－８）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３）：

【化14】

を調製する方法であって、
構造（３－７）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸：

【化15】

と、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【化16】

とをカップリングさせて、
これによって、構造（３－８）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３）を調製するステップを含み、
４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（２－７）が、非プロトン性溶媒中において、塩基により触媒される、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンの遊離塩基と、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【化17】

とのカップリングによって調製される、方法。

【請求項17】

構造（３－７）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸：

【化18】

が、構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート：

【化19】

を、エタノール及び水を含む溶媒組成物中において水酸化物塩基により加水分解することによって調製される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエートが、非プロトン性溶媒中において、アミン塩基の存在下で、構造（３－５）を有する１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン：

【化20】

を４－フルオロ安息香酸エチルと反応させることによって調製される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドが、構造（１－４）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド：

【化21】

をアンモニア水と反応させることによって調製される、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

構造（１－４）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドが、
（ａ）構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール、

【化22】

フォトレドックス触媒、及びトリフルオロヨードメタンを含む混合物に照射を行い、これによって、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【化23】

を調製するステップと、
（ｂ）１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）に酸化剤を接触させて、これによって、構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン：

【化24】

を調製するステップと、
（ｃ）１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）を、クロロスルホン酸と、次に塩化チオニルと反応させて、これによって、構造（１－４）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを調製するステップと、
によって調製される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ステップ（ａ）の構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールから構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンの調製から、ステップ（ｂ）の構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンから構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製が連続的である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

構造（１－４）を有する化合物：

【化25】

。

【請求項23】

構造（１－５）を有する化合物：

【化26】

。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０２１年８月２５日出願の、米国仮特許出願第６３／２３６，８９４号の利益を主張する。

【0002】

【背景技術】

【0003】

Ｂｃｌ－２ファミリー、例えばＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１のタンパク質により、細胞はアポトーシスを回避することが可能である。これらのタンパク質は、がん及び他の増殖性疾患に関与している。これらのタンパク質は、がん細胞において上方調節されることが多く、この場合、これらのタンパク質は、アポトーシス促進性タンパク質を隔離してこれを中和し、こうして、アポトーシス誘導性シグナルが存在するにも関わらず、がん細胞の生存が可能となる。したがって、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤は、がん治療に対する有用な候補となる。いくつかの阻害剤が、例えば、米国特許第７，３９０，７９９号明細書に記載されている。

【0004】

Ｂｃｌ－２ファミリー阻害剤は、４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３）であり、その調製は、米国特許第７，３９０，７９９号明細書及び米国特許第８，１６８，７８４号明細書に記載されている。ＡＢＴ－２６３の分子構造は、以下：

【0005】

【化1】

に図示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第７，３９０，７９９号明細書

【特許文献2】米国特許第８，１６８，７８４号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＡＢＴ－２６３の合成は、米国特許第７，３９０，７９９号明細書及び米国特許第８，１６８，７８４号明細書に開示されている。用語「４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド」又は「Ｎ－（４－（４－（（２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）－４－（（（１Ｒ）－３－（モルホリン－４－イル）－１－（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド」の使用は、ナビトクラックスと同義である。しかし、商業規模及び商業的に有用な量で、ＡＢＴ－２６３を効率的かつ費用効果の高い製造を可能にする、規模拡大可能な方法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

（開示の要旨）
ＡＢＴ－２６３を調製する方法が、本明細書において提供される。

【0009】

一部の態様において、構造（３－８）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド：

【0010】

【化2】

を合成するための方法が提供される。

【0011】

【0012】

一部の実施形態において、本開示は、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【0013】

【化3】

を調製する方法であって、
構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール：

【0014】

【化4】

を、トリフルオロヨードメタン（ＣＦ_３Ｉ）によってアルキル化し、これによって、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンを調製するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態において、２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップは、照射によって触媒される。一部の実施形態において、混合物に、可視光が照射される。一部の実施形態において、２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップは、フォトレドックス触媒の存在下での照射によって触媒される。一部の実施形態において、フォトレドックス触媒は、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６）である。一部の実施形態において、２－クロロベンゼン－１－チオールをアルキル化するステップは、２－クロロベンゼン－１－チオールを含む第１のフィード溶液とトリフルオロヨードメタンを含む第２のフィード溶液を合わせることによって調製される反応混合物において行われる。一部の実施形態において、第１のフィード溶液は、フォトレドックス触媒をさらに含む。一部の実施形態において、第２のフィード溶液は、アミン塩基をさらに含む。一部の実施形態において、この反応混合物に、可視光が照射される。

【0015】

一部の実施形態において、本開示は、構造（１－３）を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン：

【0016】

【化5】

を調製する方法であって、
１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンに酸化剤を接触させて、これによって、１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンを調製するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態において、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンは、２－クロロベンゼン－１－チオールをトリフルオロヨードメタンによってアルキル化することによって調製され、これによって、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンが調製される。一部の実施形態において、本方法は、２－クロロベンゼン－１－チオールから１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンの調製から、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンから１－クロロ－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製が連続的である。

【0017】

一部の実施形態において、本開示は、構造（２－６）を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩：

【0018】

【化6】

を調製する方法であって、
構造（２－５）：

【0019】

【化7】

を有する（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オンにホウ水素化物及び酸を接触させて、これによって、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンを調製するステップと、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンにＬ－酒石酸を接触させて、これによって、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩を調製するステップとを含む、方法を対象とする。

【0020】

一部の実施形態において、本開示は、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【0021】

【化8】

を調製する方法であって、
（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩を（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミン遊離塩基に変換するステップと、非プロトン性溶媒中において、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミン遊離塩基と、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【0022】

【化9】

との塩基により触媒されるカップリングを行い、これによって、４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドを調製するステップとを含む、方法を対象とする。

【0023】

一部の実施形態において、本開示は、構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート：

【0024】

【化10】

を調製する方法であって、
構造（３－５）を有する１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン：

【0025】

【化11】

を、非プロトン性溶媒中において、アミン塩基の存在下で４－フルオロ安息香酸エチルと反応させて、これによって、エチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエートを調製するステップを含む、方法を対象とする。

【0026】

一部の実施形態において、本開示は、ナビトクラックスを調製する方法を対象とする。方法は、構造（３－７）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸：

【0027】

【化12】

を４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドとカップリングして、これによって、４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ナビトクラックス）を調製するステップを含む方法であって、非プロトン性溶媒中において、４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドが、塩基によって触媒される、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンの遊離塩基と、４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドとのカップリングによって調製される、方法である。一部の実施形態において、４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸は、エチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエートを、エタノール及び水を含む溶媒組成物中の水酸化物塩基により加水分解することによって調製される。一部の実施形態において、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドは、４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドをアンモニア水と反応させることによって調製される。一部の実施形態において、４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドは、（ａ）２－クロロベンゼン－１－チオール、フォトレドックス触媒及びトリフルオロヨードメタンを含む混合物に照射し、これによって、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンを調製するステップと、（ｂ）１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンに酸化剤を接触させて、これによって、１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンを調製するステップと、（ｃ）１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼンをクロロスルホン酸と、次に、塩化チオニルと反応させて、これによって、４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドを調製するステップとによって、調製される。一部の実施形態において、本方法は、ステップ（ａ）の２－クロロベンゼン－１－チオールから１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンの調製から、ステップ（ｂ）の１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンから１－クロロ－２－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製が連続的である。

【0028】

一部の実施形態において、本開示は、構造（１－４）を有する化合物を対象とする。

【0029】

一部の実施形態において、本開示は、構造（１－５）を有する化合物を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】実施例１に関する、レーザー連続撹拌式槽型反応器（ＣＳＴＲ）フロー条件に関する概略図である。

【図2】実施例１に関するトリフルオロメチル化反応のフロー反応条件下での、連続洗浄後処理に関する概略図である。

【図3】実施例２のフロー酸化条件の概略図である。

【図4A】実施例１及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図4B】実施例１及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図4C】実施例１及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図5A】実施例２及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図5B】実施例２及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図5C】実施例２及び実施例３の反応に関するフロー概略図である。

【図6】実施例４のプラグフロー光反応の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本開示は、ナビトクラックス医薬品有効成分（ＡＰＩ）を作製する、商業的に規模拡大可能な合成法、及び本方法において使用される新規な中間体を対象とする。本明細書に記載されている方法に由来するナビトクラックスＡＰＩは、商業的薬物製品に含ませることが好適である。

【0032】

１．ナビトクラックスを作製するための合成法
構造（３－８）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３）：

【0033】

【化13】

を調製するための方法が本明細書において提供される。

【0034】

本開示は、ＡＢＴ－２６３の調製に有用な中間体を調製する方法をさらに対象とする。具体的に、本開示は、構造（２－７）を有する中間体４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド及び４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）：

【0035】

【化14】

を調製する方法を対象とし、これらは、ＡＢＴ－２６３を調製するためにカップリングされる。

【0036】

構造（２－７）を有する中間体４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドは、中間体４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１－５）及び（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）をカップリングすることによって調製される。

【0037】

【化15】

【0038】

４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１－５）の合成
本開示によれば、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドを合成する開始点は、構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオール：

【0039】

【化16】

である。

【0040】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールは、トリフルオロメチル化剤によりアルキル化され、これによって、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【0041】

【化17】

が調製される。

【0042】

構造（１－１）を有する２－クロロベンゼン－１－チオールは、トリフルオロヨードメタンによりアルキル化され、これによって、構造（１－２）を有する１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン：

【0043】

【化18】

が調製される。

【0044】

２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）のトリフルオロメチル化は、塩基の存在下でトリフルオロメチル化剤により行われる。例示的なトリフルオロメチル化剤には、トリフルオロヨードメタン（ＣＦ_３Ｉ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＣＦ_３ＳｉＭｅ_３）、トリフルオロメタン（ＣＦ_３Ｈ）及び塩化トリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ_３ＳＯ_２Ｃｌ）が含まれる。一部の実施形態において、トリフルオロメチル化剤によるアルキル化は、アミン塩基、好ましくは三級アミンにより行われる。例示的な三級アミンには、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンが含まれる。

【0045】

本反応は、回分法又はフロー反応条件において行われ得る。一部の実施形態において、この反応は、照射によって触媒されることがある。照射により触媒される反応は、フォトレドックス触媒を使用して行われてもよく、又はこれを使用しないで行われてもよい。好ましくは、反応混合物は、フォトレドックス触媒を含み、この触媒は、一貫した結果を確実にする。フォトレドックスフロー反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中において好ましくは行われる。本開示における化合物の合成に有用なフォトレドックス触媒の例には、以下に限定されないが、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６）、（２，２’－ビピリジン）ビス（２－フェニルピリジナト）イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート及びトリス［５－フルオロ－２－（２－ピリジニル－ｋＮ）フェニル－ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）Ｉｒ（ｐ－Ｆ－ｐｐｙ）_３が含まれる。

【0046】

一部の実施形態において、トリフルオロメチル化剤は、トリフルオロヨードメタン（ＣＦ_３Ｉ）であり、三級アミンは、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である。一部の実施形態によれば、１つのフィード中のフォトレドックス触媒及び２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）と、別のフィード中のＴＭＧ及びＣＦ_３Ｉとを合わせるステップは、十分に長い期間にわたり、安定であるという基準を満たし、一貫した反応性能をもたらし、及び／又は利用可能な処理装置に適した。これは、ＣＦ_３Ｉが、周囲圧及び周囲温度においてガスであり、特有の難題を引き起こすので、重要である。ＣＦ_３Ｉは、溶媒に溶解され得るが、１００時間という典型的な処理時間にわたり、ＣＦ_３Ｉの蒸発が観察される。しかし、ＣＦ_３Ｉは、ＴＭＧを含む溶液中では、錯体を形成する。－５℃～０℃において、この錯体は、反応処理時間全体を通して安定である。例えば、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）及び光触媒溶液は、１４日間、余分に安定であることを実証する。ＣＦ_３Ｉの沸点（－２０℃）が低いため、計画される処理時間（例えば、ほぼ１００時間）の間の溶液の有効性の喪失は、やはり懸念事項であった。したがって、ＴＭＧは、ＣＦ_３Ｉとベンチ安定な錯体を形成するので、これが選択された。さらに、ＴＭＧは、酸性洗液によって後処理の間に容易に除去され得る。ＴＭＧ－ＣＦ_３Ｉ溶液は、適正な安定性を確保するため、－５℃～０℃以下に好ましくは保持される。ＴＭＧ－ＣＦ_３Ｉは、少なくともモル比１．１：１、少なくともモル比１．２：１、又はそれより高いＴＭＧ－ＣＦ_３Ｉ：２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）など、一層完全なトリフルオロメチル化を可能にするよう、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）よりもモル過剰にあるのが好ましい。

【0047】

一部の実施形態において、反応は、照射によって触媒される、フォトレドックス条件下で行われる。一部の実施形態において、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）を調製する２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）のトリフルオロメチル化反応は、可視光によって媒介され、この可視光は、約４５０ｎｍ～約７００ｎｍ、好ましくは、約４０５ｎｍ～約５３０ｎｍの間、より好ましくは、約４５０ｎｍの波長を包含する。可視光源は、可視光レーザー、例えばファイバ結合型レーザーとすることができ、このレーザーは、反応器自体からの光発生に伴う熱を分離して、一層優れた温度制御を可能にするという利点をもたらす。好適なレーザーは、上に引用されている波長範囲内にある出力波長、及び連続フロー反応にとって好適な電力を有するものである。可視光源は、代替として、発光ダイオード（ＬＥＤ）であってもよい。電力は、好ましくは少なくとも１０Ｗ、例えば少なくとも２０Ｗ、少なくとも２５Ｗ又は少なくとも３０Ｗである。反応組成に好適な表面照射は、約１５ｍＷ／ｃｍ^２の間などの、約１０ｍＷ／ｃｍ^２～約３０ｍＷ／ｃｍ^２の間で様々であってもよい。

【0048】

本反応は、反応混合物が、２つの溶液からなる組合せ物によって形成されるので、フォトレドックスフロー反応として特徴付けることができ、２つの溶液の組合せ物は、可視光を備える光反応器チャンバに流されるか又は反応槽にポンプ送液され、これらは、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）のトリフルオロメチル化を触媒して１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）を調製するために照射される。一部の実施形態によれば、２－クロロベンゼン－１－チオール及びフォトレドックス触媒を含む、第１のフィード溶液が調製され、アミン塩基、好ましくは三級アミン及びトリフルオロメチル化剤を含む第２のフィード溶液が調製される。フィード溶液は、非プロトン性溶媒、好ましくは、アセトニトリルなどの同じ非プロトン性溶媒中において好ましくは調製される。好ましくは、フィード溶液は、反応器において一緒にされる前に、約０℃又はさらには－５℃以下の温度に冷却される。次に、フィード溶液は、反応器、例えば、照射される保持槽に供給される。好ましくは、反応器は、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒を含み、反応器に、フォトレドックス触媒が任意選択的に投入されてもよい。保持槽は、例えば、撹拌子によって撹拌される。フィード溶液は保持槽に入ると、これらのフィード溶液は、一緒になって、照射される混合物を形成し、これによって、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）のトリフルオロメチル化が触媒される。反応器中での滞留時間は、約３０秒～約３０分間、又は約１分間～約１５分間の間の程度など、比較的短くてもよい。この反応は連続的であり、商業的量のＡＢＴ－２６３の調製に好適となる。フロー反応によって、ある時点において、反応の一部だけを反応させることによって、商業的スケールアップが可能になり、したがって、光源により照射される体積は一層少ない。光源は、反応容器全体に効率よく照射を行うことができる。光源は、大きな体積の反応容器を効率よく照射することができないので、回分法のスケールアップは、さらに一層困難である。生成物である１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）は、採集容器に採集される。フィード溶液は、反応容器に連続的に供給されるので、反応全体はフロー反応であり、滞留時間が一旦、確立されると、生成物溶液は、採集容器に連続して採集される。フィード溶液が消費され尽くすまで、反応は進行する。生成物である１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）は、溶媒から任意選択的に単離されて、精製されてもよい。しかし、粗製１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）は、代替として洗浄されて、次に、酸化用反応器に直接、進み、以下の構造を有する１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）：

【0049】

【化19】

を調製することができる。

【0050】

１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）の酸化による１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）の調製は、回分法によって行われてもよく、又は有利には、フロー反応で行われる。フォトレドックスフロー反応から得られる粗製１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）は、回分法の場合、ＮａＩＯ_４など、又はフロー反応の場合、オルト過ヨウ素酸（Ｈ_５ＩＯ_６）などの酸化剤、非プロトン性溶媒、及び任意選択的にＲｕＣｌ_３などの酸化触媒を含む組成物と一緒にされる。酸化剤の例には、以下に限定されないが、オルト過ヨウ素酸（Ｈ_５ＩＯ_６）、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ_５）及び臭素酸ナトリウムが含まれる。酸化剤、例えば、オルト過ヨウ素酸（Ｈ_５ＩＯ_６）は、一層完全な酸化を可能にするため、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）よりもモル過剰にあるのが好ましい。例えば、一実施形態において、２．２：１、２．３：１又はさらには２．４：１のモル比などの、少なくとも２．１：１のモル比のＨ_５ＩＯ_６：１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）が使用され得る。

【0051】

１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）の酸化による１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）の調製もまた、フロー条件下で好ましくは行われる。反応器、例えば、保持槽は、複数の導入口が備えられていてもよく、こうして、この反応の構成成分は、個別のフィード溶液において調製されてもよく、反応器において一緒にされてもよい。保持槽はまた、フィード溶液を確実に混合するため、撹拌、例えば撹拌子又はインペラが備えられていてもよい。一部の実施形態において、フィード溶液は、フォトレドックスフロー反応からの粗製１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）、水溶液中のオルト過ヨウ素酸などの酸化剤溶液、及び触媒水溶液を含む。任意選択の非プロトン性溶媒溶液もまた、反応器に供給されてもよい。フィード溶液が反応器中で混合されると、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）が酸化されて、生成物である１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）が調製される。反応器は、生成物を採集するための排出口及び採集容器が備えられていてもよい。

【0052】

上記のフロー方法により、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）出発原料から１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）を「連続的な」調製をすることが可能となる。本開示の文脈において、「連続的な」とは、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）が、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）に連続的にトリフルオロメチル化され、これは、粗製溶液として、酸化反応器に連続的に供給され、これによって、１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）が調製されるので、フォトレドックスフロー反応及びフロー反応が連続フローに連結され得ることを意味する。連続フロー方法により、各溶液を、有利な安定性の制御、例えば、温度、撹拌などを用いて、個別に調製することが可能となる。さらに、フィード溶液を合わせることにより、各反応器において、比較的短い滞留時間を伴う速やかな反応が可能となり、これによって、処理能力が高められる。実施例において実証されている通り、反応は、高収率でさらに進行する。

【0053】

本発明の方法によれば、１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）は、クロロスルホン酸、次に塩化チオニルと反応させて、これによって、構造（１－４）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド：

【0054】

【化20】

が調製される。

【0055】

構造（１－４）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドは、アンモニア水と反応させて、これによって、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【0056】

【化21】

が調製される。

【0057】

構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドは、次に、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）とカップリングされ、これによって、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドが調製される。

【0058】

構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
本開示によれば、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成のための開始点は、構造（２－１）を有するベンジル［（３Ｒ）－５－オキソオキソラン－３－イル］カルバメート：

【0059】

【化22】

である。

【0060】

ベンジル［（３Ｒ）－５－オキソオキソラン－３－イル］カルバメート（２－１）は、非プロトン性溶媒中において、モルホリンと反応させて、これによって、構造（２－２）を有する、ベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート：

【0061】

【化23】

が調製される。

【0062】

構造（２－２）を有するベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメートを、非プロトン性溶媒中において、三級アミン及び塩化メタンスルホニルと反応させて、これによって、構造（２－３）を有する中間体（２Ｒ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブチルメタンスルホン酸塩：

【0063】

【化24】

が調製される。

【0064】

構造（２－３）を有する（２Ｒ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブチルメタンスルホン酸塩は、非プロトン性溶媒中において、ナトリウムベンゼンチオレートとさらに反応を受けて、これによって、構造（２－４）を有するベンジル［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］カルバメート：

【0065】

【化25】

が形成する。

【0066】

構造（２－４）を有するベンジル［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］カルバメートは酸により処理されて、保護基を除去して、これによって、構造（２－５）を有する（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン：

【0067】

【化26】

が生成する。

【0068】

構造（２－５）を有する（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オンは、次に、酸の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムにより還元されて、これによって、構造（２－６）を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩：

【0069】

【化27】

が形成する。

【0070】

（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）の還元は、非プロトン性溶媒中において、好ましくはテトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中において、約－５℃～約１０℃の間などの、約１０℃未満の温度を有する冷却溶液中で好ましくは行われる。（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、水素化ホウ素ナトリウムの溶液に添加される。この反応は酸によって触媒される。水素化ホウ素ナトリウム及び（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）を含む有機相に、硫酸、塩酸又はそれらの組合せ物などの酸が投入され得る。酸は、溶液の内温が約－５℃～約１０℃の間などの約１０℃未満を維持するのを確実とするため、数時間をかけてゆっくりと投入され得る。反応後、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンが、酢酸イソプロピル、メタノール及び水の混合物などのプロトン性溶媒中において、Ｌ－酒石酸と接触され、これによって、式（２－６）の構造を有する（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩が調製される。

【0071】

前のステップによって調製される、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）は、遊離塩基に変換され、これは、次に、非プロトン性溶媒中において、構造（１－５）を有する４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドと塩基によって触媒されてカップリングされ、これによって、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド：

【0072】

【化28】

が調製される。

【0073】

４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）の合成
本開示によれば、４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）の合成のための開始点は、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（３－１）：

【0074】

【化29】

である。

【0075】

４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（３－１）は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中において、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させて、これによって、構造（３－２）を有する２－クロロ－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボアルデヒド：

【0076】

【化30】

が調製される。

【0077】

２－クロロ－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボアルデヒド（３－２）は、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、４－クロロフェニルボロン酸又は他のカップリングパートナーと反応させて、これによって、構造（３－３）を有する４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボアルデヒド：

【0078】

【化31】

が調製され得る。

【0079】

４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボアルデヒド（３－３）は、還元的アミノ化条件下、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、これによって、構造（３－４）を有するｔｅｒｔ－ブチル４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：

【0080】

【化32】

が調製され得る。

【0081】

保護基は、この後に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３－４）から除去されて、これによって、構造（３－５）を有する１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン：

【0082】

【化33】

が調製される。

【0083】

１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン（３－５）は、非プロトン性溶媒中において、塩基の存在下で４－フルオロ安息香酸エチルとカップリングされて、これによって、構造（３－６）を有するエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート：

【0084】

【化34】

が調製される。

【0085】

エチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート（３－６）は、水性溶媒又はプロトン性溶媒中において、水酸化物塩基によりけん化されて、これによって、構造（３－７）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸：

【0086】

【化35】

が調製される。

【0087】

４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）は、構造（２－７）を有する４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドとカップリングされて、これによって、構造（３－８）を有する４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３）：

【0088】

【化36】

が調製される。

【0089】

例示的な化合物を作製する方法
本開示の化合物は、以下の合成スキーム及び方法と関係付けるとより良く理解され得、これらは、本化合物が調製され得る手段を例示する。本開示の化合物は、様々な合成手順によって調製され得る。代表的な合成手順は、以下に限定されないが、スキーム１～３に示されている。

【0090】

【化37】

【0091】

スキーム１に示されている通り、式（１－５）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製され得る。式（１－１）の化合物である２－クロロベンゼン－１－チオールは、回分反応条件下、又はフォトレドックスフロー化学条件下、ＣＦ_３Ｉによりアルキル化されて、式（１－２）の化合物を得ることができる。式（１－２）の化合物は、回分反応器又はフロー反応器において、アセトニトリルと水との任意選択的に温められた混合物中、以下に限定されないが、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物により触媒される、ＮａＩＯ_４又は過ヨウ素酸などの酸化剤により酸化されて、式（１－３）の化合物を得ることができる。式（１－３）の化合物は、最初に高温においてクロロスルホン酸と、次に塩化チオニルと反応させて、式（１－４）の化合物を得ることができる。式（１－４）の化合物は、以下に限定されないが、冷酢酸イソプロピルなどの溶媒中において、アンモニア水と反応させて、式（１－５）の化合物である４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドを得ることができる。

【0092】

【化38】

【0093】

スキーム２に示されている通り、式（２－７）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製され得る。式（２－１）の化合物であるベンジル［（３Ｒ）－５－オキソオキソラン－３－イル］カルバメートは、以下に限定されないが、加熱した２－メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中において、モルホリンと反応させて、式（２－２）の化合物を得ることができる。式（２－２）の化合物は、以下に限定されないが、冷アセトニトリルなどの溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基及び塩化メタンスルホニルと反応させて、式（２－３）の中間体を得ることができる。式（２－３）の中間体は、冷アセトニトリルなどの溶媒中において、ナトリウムベンゼンチオレートと反応させて、式（２－４）の化合物を得ることができる。式（２－４）の化合物は、トルエン及び酢酸などの溶媒混合物中、周囲温度又はその近傍において、酢酸中の３０％臭化水素酸による処理によって脱保護されて、式（２－５）の化合物を得ることができる。式（２－５）の化合物は、テトラヒドロフランなどの冷却溶媒中において、水素化ホウ素ナトリウムによる処理によって、式（２－６）のアミンに変換され得る。後処理の後、式（２－６）のアミンは、酢酸イソプロピル、メタノール及び水の混合物から、Ｌ－酒石酸塩として単離され得る。式（２－６）の化合物は、遊離塩基に変換されて、次に、加熱アセトニトリルなどの溶媒中において、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの塩基の存在下、式（１－５）の化合物と反応させて、式（２－７）の化合物を得ることができる。

【0094】

【化39】

【0095】

スキーム３に示されている通り、式（３－８）の化合物は、式（３－１）の化合物から調製され得る。式（３－１）の化合物である４，４－ジメチルシクロヘキサノンは、最初に、冷ジクロロメタンなどの冷溶媒中において、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドにより処理され得る。その後の水性酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウム、次に、水性第三リン酸カリウム及び塩化ナトリウムによる処理により、式（３－２）の化合物が得られる。式（３－２）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、４－クロロフェニルボロン酸又は他の類似カップリングパートナーと反応させて、式（３－３）の化合物を得ることができる。式（３－３）の化合物は、還元アミノ化条件下、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させると、式（３－４）の化合物を得ることができる。加熱イソプロピルアルコール中、酸性条件下、その後の保護基の除去により、式（３－４）の化合物が式（３－５）の化合物に変換される。式（３－５）の化合物は、加熱スルホランなどの溶媒中において、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エンなどの塩基の存在下、４－フルオロ安息香酸エチルと反応させると、式（３－６）の化合物を得ることができる。エタノール及び水の加熱混合物中、水酸化ナトリウムによるけん化により、式（３－６）の化合物が式（３－７）の化合物に変換される。式（３－７）の化合物は、酢酸エチルなどの加温溶媒中において、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン及びトリエチルアミンなどのアミド結合形成反応条件下、式（２－７）の化合物とカップリングされて、式（３－８）の化合物を得ることができる。

【0096】

特に示さない限り、本明細書において提供される方法において使用される有機溶媒は、市販のもの、又はそうでない場合、当業者に公知のものから選択されてもよい。所与の反応に好適な溶媒は、当業者の知識の範囲内にあり、溶媒の混合物を含む。使用のための本明細書において提供される有機溶媒の例には、以下に限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ジグライム、石油エーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２－メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物が含まれる。

【0097】

一部の実施形態において、本明細書において提供される方法に使用される有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒である。本明細書において提供される通り、非プロトン性溶媒とは、酸性の水素原子も水素結合を形成することができる水素原子も含有しない（例えば、酸素原子又は窒素原子に結合していない。）溶媒のことである。非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。一部の実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、ＤＭＦである。一部の実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、アセトニトリルである。

【0098】

当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを阻止するために慣用的な保護基が、必要となり得る。特定の官能基に好適な保護基、並びに保護及び脱保護にとって好適な条件の選択は、当分野で周知である。例えば、様々な保護基、並びにその導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１及びその中に引用されている参照文献に記載されている。一般的な脱保護方法は、以下に限定されないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸又は酢酸などの酸により処理することを含む。酸の上記の非限定的な一覧表示は、本開示の化合物の合成にさらに利用されてもよい。一般的な脱保護方法は、以下に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基により処理することを含む。塩基の上記の非限定的な一覧表示は、本開示の化合物の合成にさらに利用されてもよい。

【0099】

ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを阻止するために慣用的な保護基が必要となり得る。特定の官能基に好適な保護基、並びに保護及び脱保護にとって好適な条件の選択は、当分野で周知である。例えば、様々な保護基、並びにその導入及び除去は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１及びその中に引用されている参照文献に記載されている。一般的な脱保護方法は、以下に限定されないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸又は酢酸などの酸により処理することを含む。酸の上記の非限定的な一覧表示は、本開示の化合物の合成にさらに利用されてもよい。一般的な脱保護方法は、以下に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基により処理することを含む。塩基の上記の非限定的な一覧表示は、本開示の化合物の合成にさらに利用されてもよい。

【0100】

Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基には、以下に限定されないが、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ－メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ－ニトロベンジル、フェニル、ｎ－プロピル、２，２，２－トリクロロエチル、トリエチルシリル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどが含まれる。

【0101】

Ｃ（Ｏ）及びＣ（Ｏ）Ｈ部分の保護基には、以下に限定されないが、１，３－ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３－ジチアニルケタール、Ｏ－メチルオキシム、Ｏ－フェニルオキシムなどが含まれる。

【0102】

ＮＨ部分の保護基には、以下に限定されないが、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ－メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ－トルエンスルホニルなどが含まれる。

【0103】

ＯＨ及びＳＨ部分の保護基には、以下に限定されないが、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、３，４－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ－メトキシベンジル、メトキシカルボニル、パラ－トルエンスルホニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどが含まれる。

【0104】

２．定義
本明細書において提供される通り、「三級アミン塩基」とは、３つのアルキル基により置換されているアミンを指す。本開示における化合物の合成に有用な三級アミンの例には、以下に限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エンが含まれる。

【0105】

当分野において公知の通り、「酸化剤（ｏｘｉｄａｎｔ）」又は「酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）」とは、他の作用剤の電子を受容することによりその作用剤を酸化する化合物のことである。本開示における化合物の合成に有用な酸化剤の例には、以下に限定されないが、オルト過ヨウ素酸（Ｈ_５ＩＯ_６）、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ_５）及び臭素酸ナトリウムが含まれる。

【0106】

当分野において公知の通り、「還元剤」又は「抗酸化剤」とは、電子を供与することにより他の作用剤を還元する化合物のことである。本開示における化合物の合成に有用な還元剤の例には、以下に限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムが含まれる。

【0107】

「フォトレドックス触媒」又は「フォトレドックス増感剤」とは、光を吸収して、レドックス活性化励起状態をもたらす化合物のことである。励起状態では、フォトレドックス触媒は、レドックス（還元又は酸化）反応を行うことが可能である。本開示における化合物の合成に有用なフォトレドックス触媒の例には、以下に限定されないが、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６）、（２，２’－ビピリジン）ビス（２－フェニルピリジナト）イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート及びトリス［５－フルオロ－２－（２－ピリジニル－ｋＮ）フェニル－ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）Ｉｒ（ｐ－Ｆ－ｐｐｙ）_３が含まれる。

【0108】

「アルキル化剤」とは、アルキル基を別の化合物に付与することが可能な化合物のことである。アルキル化剤は、１個の炭素原子（メチル化剤）、２個の炭素原子（エチル化剤）、３個の炭素原子又は４個の炭素原子などの１個の炭素原子～約６個の炭素原子などの１個の炭素原子（メチル化剤）～約１２個の炭素原子までの様々ないくつかの炭素原子を有するアルキル基を付与する。本開示における化合物の合成に有用なアルキル化剤の例には、以下に限定されないが、トリフルオロヨードメタン（ＣＦ_３Ｉ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＣＦ_３ＳｉＭｅ_３）、トリフルオロメタン（ＣＦ_３Ｈ）及び塩化トリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ_３ＳＯ_２Ｃｌ）などのトリフルオロメチル化剤が含まれる。上に提示されている合成法のいずれかによって得られる生成物は、溶媒蒸発又は抽出などの慣用的な手段によって回収されてもよく、蒸留、再結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準手順によって精製されてもよい。

【0109】

ナビトクラックスを説明する場合、用語「遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）」又は「遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）」とは、その塩のいずれとも区別されるナビトクラックス化合物を指すが、厳密に述べると、ナビトクラックスは、生理的ｐＨにおいて、双性イオンであり、したがって、常に真の塩基として挙動するわけではないと認識される。

【0110】

本明細書において提示されている方法のいずれかによって得られる生成物は、溶媒蒸発又は抽出などの慣用的な手段によって回収されてもよく、蒸留、再結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準手順によって精製されてもよい。

【実施例】

【0111】

本明細書に記載されている発明が一層完全に理解され得るために、以下の実施例が説明される。本出願に記載されている合成実施例は、本明細書において提供されている化合物、医薬組成物及び方法を例示するために提示されており、その範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。

【0112】

本明細書において提供される化合物は、当業者に周知と思われる、以下に説明される具体的な合成プロトコルへの修正を使用して、容易に入手可能な出発原料から調製され得る。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他のプロセス条件も特に明記しない限り使用され得ることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤又は溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定され得る。例示的な本発明の化合物を作製する方法に関する一般スキームは、例示的な化合物を作製する方法と題する項目にさらに記載されている。

【0113】

特に示さない限り、化合物は、ＨＰＬＣ及び^１ＨＮＭＲ分析によって特徴付けられ、精製されて、又は精製されることなく、後の反応に使用される。^１ＨＮＭＲ分析は、特に示さない限り、４００ＭＨｚで行われる。特に指定しない限り、生成物収率／純度は、重量、ｑＮＭＲ及び／又はＨＰＬＣ分析によって求めた。

【0114】

以下の実施例の化合物及び上のスキーム１～３に示されている化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ又はＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＮａｍｅ２０２０．１．２ソフトウェアを使用して命名した。本明細書において提示されているスキームに関して上に記載されている略称に加え、以下の略称が、本実施例に使用される。

【0115】

略称
Ｂｐｙは、２，２’－ビピリジルを表し、ＣＩは、化学イオン化を表し、ＣＳＴＲは、連続撹拌式槽型反応器を表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＤＳＣは、示差走査熱量測定を表し、ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を表し、ＧＣは、ガスクロマトグラフィーを表し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを表し、ＨＲＭＳは、高分解能質量スペクトルを表し、ｉ．ｄ．は、内径を表し、ＫＦは、ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ滴定を表し、ｍｐは、融点を表し、ＭＳは、質量スペクトルを表し、ＮＭＲは、核磁気共鳴を表し、ＯＤ又はｏ．ｄ．は、外径を表し、ｐｐｍは、百万分率を表し、ｒｐｍは、１分間あたりの回転数を表し、ＴＭＧは、テトラメチルグアニジンを表し、ＵＶは、紫外線を表し、ｖ：ｖは、体積：体積を表す。

【0116】

［実施例１］１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）（連続槽撹拌式反応器）

【0117】

【化40】

【0118】

フォトレドックスフロー反応による、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）から１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）を調製する反応は、図１、２及び４Ａ～４Ｃに図示されている。以下の表１は、図４Ａ～４Ｃ及び５Ａ～５Ｃを参照しながら、実施例１及び２に関する製造装置条件を提示する。

【0119】

フィード溶液１の調製：
フィード溶液１（図１を参照されたい。）は、以下の通り調製した。１０Ｌのメディアボトルに、５１８ｍｇのトリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６、０．０００１当量、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。これを６．２Ｌのアセトニトリルで溶解し、完全な溶解が観察されるまで（約４分間）、この溶液を撹拌した。次に、この溶液に窒素を３０分間、吹き付けた（２０ｍＬ／分）。次に、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）（７８５ｍＬ、６．９１５ｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液の密度は、０．８５ｇ／ｍＬと測定された。２１２ｇ／分の目標流量が、この溶液に対して計算された。フィード溶液１を－１０℃の内温まで冷却し、保持した。フィード溶液１は、図４Ａにおける溶液Ａとして図示されている。

【0120】

フィード溶液２の調製：
フィード溶液２（図１を参照されたい。）は、以下の通り調製した。１０Ｌのメディアボトルに、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、１．０４Ｌ、８．２９ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。これをアセトニトリル（５．２Ｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ポリテトラフルオロエチレン製ラインを追加し、約１時間をかけて、風袋測定済みのガスシリンダーからＣＦ_３Ｉガス（１６３０ｇ）を加えた。この溶液の密度は、０．９９８ｇ／ｍＬと記録された。２５０ｇ／分の目標流量が、この溶液に対して計算された。フィード溶液２を－１０℃の内温まで冷却し、保持した。ＴＭＧは、ＣＦ_３Ｉと安定な錯体を形成し、これは、酸性洗液により、後処理の間に容易に除去され得る。フィード溶液２の調製において、錯体を、ＴＭＧが先に溶解されているアセトニトリル中のＣＦ_３Ｉガスを溶解することによってインシチュで形成した。フィード溶液２は、図４Ａにおける溶液Ｂとして図示されている。

【0121】

連続撹拌式槽型反応器：
図１及び図４Ａに示されている通り、フィード溶液１及び２は、ＯＤが１／４インチのポリテトラフルオロエチレン製チューブにより、ギアポンプ及び質量流量計に連結した。質量流量計は、次に、図１及び図４Ａに示されている通り、５００ｍＬのレーザー連続撹拌式槽型反応器（ＣＳＴＲ）略図に連結した。ＣＳＴＲは、５００ｍＬにおいて重力排出口及び機械的撹拌及び内部熱電対を備える。ＣＳＴＲのジャケットは、フローを開始する前に、－１０℃において平衡にした。レーザーを、密閉したビーム型コリメータを介して連結した。レンズ表面への蒸気の凝縮を防止するため、実施全体の間、反応器のヘッドスペースに１５ｍＬ／分の窒素流を維持した。フロー及び装置パラメータに関して、図４Ｃも参照されたい。

【0122】

反応：
図１及び図４Ａに示されている通り、連続撹拌式槽型反応器（ＣＳＴＲ）に、０．０５ｍＭのトリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６）のアセトニトリル中溶液を投入し、４５０ｎｍのレーザーを起動して、２５．０Ｗの出力に設定すると、内温を－９℃に平衡にした。レーザーが一旦、平衡になると（約１分間）、フィード溶液１を２１２ｇ／分（＋／－１ｇ／分）でポンプ送液してフローを開始し、フィード溶液２を２５０ｇ／分（＋／－２ｇ／分）で開始した。内温が素早く１８℃まで上昇し、その後、２０℃まで徐々に上昇した。２分後、フィード溶液１及び２の組合せ物とＣＳＴＲ中の溶液から生じた混合物を採集容器の方に切り替えた。

【0123】

約２４分後、フィード溶液は残り約１０ｍＬまで減少した。ポンプを停止し、レーザーを停止し、反応器の溶液を採集容器にポンプに送液して排出した。

【0124】

結果：変換率９９．２％、アッセイ収率（起動時の損失分を補正）９６％。

【0125】

後処理：
図２、及び図４Ｂにおける後処理段階に示されている通り、粗製溶液を洗浄して有機相中に採集した。フロー及び装置パラメータに関して、図４Ｃも参照されたい。

【0126】

粗製溶液の調製：
粗製溶液（図２及び図４Ｂ中の「Ａ」を参照されたい。）を以下の通り調製した。前のステップに由来する粗製１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）含有ストリームであって、ＯＤが１／４インチのポリテトラフルオロエチレン製チューブを介してミキサＣＳＴＲに連結されている上記ストリーム。密度は、０．９１７ｇ／分であった。溶液を、ダブルダイヤフラムポンプ及び質量流量計を介して、ＯＤ１／８インチのポリテトラフルオロエチレン製チューブを介して、ミキサに連結した。目標流量４０ｇ／分。

【0127】

洗浄溶液調製：
洗浄溶液（図２及び「ＫＨ_２ＰＯ_４溶液」図４Ｂを参照されたい。）を以下の通り調製した。５重量％のＫＨ_２ＰＯ_４を含む溶液２０Ｌを調製した。ポンプ送液は、ギアポンプにより行った。密度は、１．０３ｇ／ｍＬとした。目標（ｔａｒｇｅ）流量１００ｇ／分。

【0128】

ミキサＣＳＴＲ：
図２及び図４Ｂに示されている通り、２枚のピッチ付きブレードインペラを備える１Ｌのジャケット付き反応器。ジャケット温度は２０℃に設定した。導入口を反応器の底部近くの反対側に配置した。撹拌は４００ｒｐｍとした。排出口は、全量１Ｌに対応する、事前較正済みの高さにおいて設定された連続ポンプ式浸漬管とした。概略図に示されている通り、ペリスタポンプを用いて、排出口を能動的に汲み上げて、セトラーに直接、供給した。

【0129】

セトラーは、底部及び２．２Ｌの印で固定された排出口を有する２Ｌのメスシリンダーとした。底部の排出口から有機相を採集した。水相（図２中の水性廃棄物）対有機相の比は、約２０：１とした。有機相は、ほぼ５０重量％の生成物を含有した。

【0130】

第２の洗浄を元の条件の繰り返しとして行った。

【0131】

［実施例２］１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）

【0132】

【化41】

【0133】

１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）から１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）を調製する反応は、図３及び５Ａ～５Ｃに図示されている。以下の表１は、図４Ａ～４Ｃ及び５Ａ～５Ｃを参照しながら、実施例１及び２に関する製造装置条件を提示する。

【0134】

溶液１の調製：
溶液１（図３中の粗製ＳＭ及び図５Ａ中の「溶液Ａ」）を以下の通り調製した。物質は、フォトレドックスフロー及び実施例１の連続後処理から持ち越した。全量はほぼ１．５Ｌとし、組成物の密度は、１．１３ｇ／ｍＬであった。溶液１は、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）をほぼ６１重量％含有した。目標流量は１５ｍＬ／分であった。ＳｙｒｒｉｓＡｓｉａポンプを介して、この溶液を反応器に連結した。

【0135】

溶液２の調製（図３、Ｈ_５ＩＯ_６を参照されたい。）：
オルト過ヨウ素酸（図３中のＨ_５ＩＯ_６及び図５Ａ中の溶液Ｂ）（２６６０ｇ、２．４当量、１１．６７ｍｏｌ）を１０Ｌのメディアボトル中、７Ｌの脱イオン水に溶解した。溶解は、オーバーヘッド式撹拌により、ほぼ３０分間、かかった。溶液の密度は、１．２２ｇ／ｍＬであった。目標流量は、１０５ｇ／分とした。ダブルダイヤフラムポンプ及び質量流量計を介して、この溶液を反応器に連結した。

【0136】

溶液３の調製：
純粋なアセトニトリル（図３及び図５Ａ中の「ＭｅＣＮ」）を５Ｌのメディアボトルに移した。この溶液を実施中、定期的に再充填した。密度は０．７８７ｇ／ｍＬとした。目標流量は５５ｇ／分とした。この溶液をギアポンプ及び質量流量計に連結し、次に、インライン希釈をもたらす衝突部Ｔを介して、溶液１のフィード用ラインに直接、連結した。

【0137】

溶液４の調製：
ＲｕＣｌ_３－Ｈ_２Ｏ（図３中のＲｕＣｌ_３及び図５Ａ中の溶液Ｃ）（５．４８ｇ）を水（３００ｍＬ）に溶解し、窒素下に維持した。密度は１．００３ｇ／ｍＬとした。目標流量は３ｍＬ／分であった。１／８インチのポリテトラフルオロエチレン製チューブを介して、この溶液を反応器に連結した。

【0138】

反応器：
１５分間の目標滞留時間の間、２．７Ｌのレベルに制御するため、能動的にポンプ送液される固定浸漬管排出口を備える３Ｌのジャケット付き反応器を使用した。フィードはすべて、反応器内に固定することを可能にするＳＳ３１６製の浸漬管を介して供給した。各フィード浸漬管を反応器の底部にできるだけ離して配置した。撹拌は、シャフトの４ｃｍ上に配置されているピッチ付きブレードインペラ（３ｃｍ）及び二次インペラ（３ｃｍ）を介する機械式とした。実施中の撹拌の速度は、７００～７５０ｒｐｍとした。図５Ａを参照されたい。フロー及び装置パラメータに関して、図５Ｃも参照されたい。

【0139】

反応：
図３に示されている通り、反応器を７００ｒｐｍで撹拌し、ジャケット温度を５℃に設定した。反応器にアセトニトリル（１００ｍＬ）を投入して、ポンプを起動した。採集への切り替えはしなかったが、物質のすべてを採集した。採集物を２０Ｌのカルボイ容器に入れた。目標質量流量は、起動して３０秒以内に平衡にした。内温を３０．５℃で平衡にした。生成物ストリームを、セトラーとして使用した１０Ｌのメディアボトルに採集し、下側の水層をポンプ排出した。

【0140】

生成物の後処理：
フィード溶液１：
酸化から分離した生成物ストリーム（図５Ｂ中の「Ａ」）は、ほぼ６Ｌの体積であり、０．９５ｇ／ｍＬの密度を有した。この溶液を、フィード溶液２の浸漬管の反対側にある、反応器の底部近くに配置されている浸漬管に導かれたギアポンプ及び質量流量計を介してミキサＣＳＴＲに連結した。目標流量は、９５ｇ／分とした。

【0141】

フィード溶液２：
メタ重亜硫酸ナトリウム（２００ｇ）（図５Ｂ中の「Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５溶液」）を、撹拌しながら、４Ｌの脱イオン水に溶解した。得られた溶液を、ダブルダイヤフラムポンプ及び質量流量計を介して、ミキサＣＳＴＲに連結した。目標流量は、４８ｇ／分とした。

【0142】

ミキサＣＳＴＲ：
３ｃｍ間隔の２枚のピッチ付きブレードインペラを備える１Ｌのジャケット付き反応器。ジャケット温度を２０℃に設定した。導入口を反応器の底部近くの反対側に配置した。撹拌は、３５０ｒｐｍ～４００ｒｐｍとした。排出口は、全量７５０ｍＬに相当する、事前較正済みの高さに設定された連続ポンプ式浸漬管とした。排出口を、ペリスタポンプを用いて能動的に汲み上げ、図５Ｂに示されているセトラーに、直接、供給した

【0143】

蒸留：
セトラーからの粗製有機フラクションを１Ｌのフラスコに移送し、１０ｍｂａｒの真空下、８０℃の油浴温度で蒸留し、アセトニトリル及び水を除去し、次に、３～７ｍｂａｒでの真空下、１２０℃の油浴温度で蒸留し、９２～１０１℃のフラクションを採集して、表題化合物である１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）（４３６．３９ｇ、８６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0144】

【表1】

【0145】

［実施例３］連続製造手順

【0146】

【化42】

【0147】

この実施例は、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）からの１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）、及び次に、１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）からの１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）の連続製造のための手順である。この実施例は、図４Ａ、４Ｂ、５Ａ及び５Ｂに図示されているプロセスフロー、並びに実施例２の表１に示されている製造装置の表及び条件を利用する。

【0148】

溶液Ａの調製：
Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（０．１５５３ｇ、０．０１％当量）及びアセトニトリル（１４０３．１ｇ、１７７６ｍＬ）を、磁気撹拌子を備える３ＬのフラスコＡ中で一緒にして、この溶液に、ー２０℃において１２０分間、窒素ガス（約１Ｌ／分）を吹き付けた。２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）（３００ｇ、１．０当量）を加え、ー５～０℃において、窒素ガス保護下、約１０分間、撹拌した。

【0149】

溶液Ｂの調製（２０％過剰の溶液を調製した。）：
１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（３４４．０６ｇ、１．４４当量）及びアセトニトリル（１３９６．４ｇ）を、－２０℃において、磁気撹拌子を備える３ＬのフラスコＢ中で一緒にして、この溶液に、－２０℃において１２０分間、窒素ガス（約１Ｌ／分）を吹き付けた。ＣＦ_３Ｉガス（５８５．２１ｇ、１．４４当量）をこの溶液に－２０℃において溶解した。

【0150】

５重量％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液の調製（５％過剰の溶液を調製した。）：
ＫＨ_２ＰＯ_４（２４０．９８ｇ）及びＨ_２Ｏ（４３４９ｇ）を、磁気撹拌子を装備した５Ｌのフラスコボトル中で一緒にし、この溶液を１５分間、撹拌した。

【0151】

Ｈ_５ＩＯ_６溶液の調製（ステップ１が１００％収率であることに基づいて２．３当量）：
Ｈ_５ＩＯ_６（１０８７．５ｇ）及びＨ_２Ｏ（１５００ｇ）を、磁気撹拌子を装備した２Ｌのフラスコボトル中、室温において一緒にし、１５分間、撹拌した。

【0152】

ＲｕＣｌ_３溶液の調製（ステップ１が１００％収率であることに基づいて０．５％当量）：
ＲｕＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏ（２．９０ｇ）及びＨ_２Ｏ（４４１ｇ）を、磁気撹拌子を装備した５００ｍＬのフラスコボトル中、室温において一緒にし、１５分間、撹拌した。

【0153】

１０重量％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５溶液の調製（５％過剰の溶液を調製した。）：
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（２４５．４５ｇ）及びＨ_２Ｏ（２２０９ｇ）を、磁気撹拌子を装備した２Ｌのフラスコボトル中、室温において一緒にし、１５分間、撹拌した。

【0154】

設定の詳細：
ポンプ：流量を制御するクランプオン式流量センサに、プランジャーポンプ３及び５及び７及び１０を連結した。ポンプ供給速度を制御するため、他のプランジャーポンプを天秤と一緒にＰＬＣに連結した。

【0155】

フロー反応の実行：
ステップ１の反応段階のための起動プロトコル：
ＣＳＴＲジャケットを前もって－４０℃に冷却し、ＩＫＡ磁気撹拌器を３４０ｒｐｍに設定し、温度センサによりＣＳＴＲの内温をモニタリングし、溶媒のヘッド部における窒素ガス流量を４００ｍＬ／分とした。レーザーの電源を入れて、２５Ｗの出力光を供給するよう設定した。事前にポンプ２（溶液Ｂ）を１０秒間、起動し、次に、ポンプ１を起動して、２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）溶液（溶液Ａ）を供給した。２つのフィード溶液をチューブ内で約２０秒間、予冷し、次に－２０℃のクーラントに浸漬したアローミキサにより混合した。そして、ステップ１に関して、試料を排出口において３分毎に採集した。ＣＳＴＲ中の粗製混合物をペリスタポンプによって５Ｌの４つ口フラスコに移し、－８．５～３．２℃において、１分間の滞留時間で照射体積を３００ｍＬに維持した。

【0156】

ステップ１の反応段階の運転停止プロトコル：
２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）溶液（溶液Ａ）が消費されると、ポンプ１を停止した。ポンプ２（溶液Ｂ、ＣＦ_３Ｉ－ＴＭＧ溶液）を余分に３０秒間、供給し、次に、ポンプ２を停止した。ポンプ２を停止して１分後に、レーザーを停止した。

【0157】

ステップ１に関する後処理段階：
１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）の粗製混合物を、流量２４ｇ／分でＰＬＣ及びクランプオン式流量センサによって制御したポンプ３を介してＣＳＴＲ２に移送した。混合物を１５体積の５重量％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液を用いて２回、洗浄し、ＣＳＴＲ２及び３における滞留時間を、３３０ｒｐｍで７分間、及びセトラー（Ｒ２及びＲ３）において２０分間とした。ポンプ４及びポンプ５は、５重量％のＫＨ_２ＰＯ_４溶液をポンプ送液するために使用した。最初の１５体積の５重量％のＫＨ_２ＰＯ_４溶液を洗浄し、ペリスタポンプによりＲ４（２Ｌの４つ口フラスコ）に移送した後、有機溶液はセトラーの上層に存在した。有機相を、流量１５ｇ／分でＰＬＣ及びクランプオン式流量センサによって制御したポンプ５を介して、ＣＳＴＲ３に移送した。２番目に洗浄した有機層は、１Ｌのセトラー（Ｒ３）の底部に存在した。ＴＭＧ残留物を試験する有機物のサンプリング。

【0158】

ステップ１の後処理段階に関する運転停止プロトコル：
Ｒ１（５Ｌの４つ口フラスコ）からの反応混合物の際に、ポンプ３を１分間アセトニトリルに切り替え、ポンプ３を停止した後にポンプ４を停止した。ＣＳＴＲ２中のクエンチした溶液を、７分間、撹拌し、次に、Ｒ２（セトラー）に移送した。次に、分離した有機相をＲ４（２Ｌ４つ口フラスコ）に移送し、Ｒ４（２Ｌの４つ口フラスコ）中の最初に洗浄した有機相が消費されると、ポンプ５をアセトニトリルに１分間、切り替え、ポンプ６は、１５Ｖにおいて５重量％のＫＨ_２ＰＯ_４溶液を１分間、ポンプ送液して停止した。ＣＳＴＲ３中の２回目の洗浄混合物を、７分間、撹拌し、次に、Ｒ３（セトラー）に移送した。次に、分離した有機相を、Ｒ５（１Ｌの４つ口フラスコ）に移送した。

【0159】

ステップ２の反応段階のための起動プロトコル：
ＣＳＴＲ４及び５のジャケットを２０～２５℃の水により冷却し、ポンプ８（Ｈ_５ＩＯ_６溶液の供給）及びポンプ９（ＲｕＣｌ_３溶液の供給）をそれぞれ、１１．９５ｇ／分及び２．０５ｇ／分で１分前に開始した。次に、５．７１ｇ／分でポンプ１２（アセトニトリル溶液を供給）及び３．３８ｇ／分でポンプ７（ステップ１の生成物溶液をＲ５から供給）を開始し、４つのフィード溶液を、７５０ｒｐｍにおいて１５分間の滞留時間でＣＳＴＲ４において混合し、反応混合物の温度を２５～３０℃の範囲にした。反応混合物を、ペリスタポンプを介して１０分間の滞留時間で、Ｒ６（１Ｌのカラムセトラー）に移送した。Ｒ６（１Ｌのカラムセトラー）中の分離後の上部層の有機相を、ポンプ１０によりＣＳＴＲ５にポンプ送液した。ポンプ１１（５Ｖの１０重量％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５溶液を供給）を、ポンプ１０を起動する１分前に起動した。混合物を２５～３０℃において、５分間の滞留時間でＣＳＴＲ５においてクエンチし、次に、ペリスタポンプを介して１３分間の滞留時間でＲ７（１Ｌカラムセトラー（ｓｅｔｔｅｒ））に移送した。Ｒ７の底部の有機層をＲ８（１Ｌの４つ口フラスコ）に移送した。

【0160】

ステップ２のクエンチ段階に関する運転停止プロトコル：
ステップ１の生成物溶液（ポンプ７）を消費し尽くした後、ポンプ１２及び８及び９を、さらに１分間、さらに供給し、次に、停止した。ＣＳＴＲ４中の反応混合物を１５分間、さらに撹拌し、次に、ペリスタポンプを介してＲ６に移送し、Ｒ６中の分離した有機相をＣＳＴＲ５にポンプ送液した。Ｒ６中の有機相が消費し尽くすと、ポンプ１１は、さらに１分間供給し、その後ポンプを停止した。クエンチした混合物を、５分間撹拌し、次いで、Ｒ７に移送して、有機相を分離した。

【0161】

蒸留：
Ｒ８からの粗生成物溶液を１Ｌのフラスコに移送し、１０ｍｂａｒの真空下、８０℃の油浴温度で蒸留し、アセトニトリル及び水を除去し、次に、３～７ｍｂａｒでの真空下、１２０℃の油浴温度で蒸留し、９２～１０１℃のフラクションを採集して、４３６．３９ｇの生成物である１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）を８６％収率で得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0162】

連続製造の分析方法

【0163】

【表2】

【0164】

【表3】

【0165】

【表4】

【0166】

［実施例４］１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）（プラグフロー光反応器）

【0167】

【化43】

【0168】

フィード溶液１の調製：
２Ｌのメディアボトルに、トリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）_３Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_６、１３５ｍｇ、０．０００１当量、０．１８ｍｍｏｌ）を投入した。図６中のフィード溶液１を参照されたい。これをアセトニトリル（１５３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を撹拌し、周囲温度において３０分間、窒素を吹き付けた。次に、２－クロロベンゼン－１－チオール（２６０ｇ、１当量、１８００ｍｍｏｌ）を投入し、アセトニトリル中の２－クロロベンゼン－１－チオールの１．０Ｍ溶液を得た。この溶液に再度、吹き付け、次に、窒素の陽圧下に維持した。この溶液をＳｙｒｒｉｓＡｓｉａポンプに取り付けた。

【0169】

フィード溶液２の調製：
２Ｌのメディアボトルに、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２５０ｇ、１．２当量、２１５９ｍｍｏｌ）を投入した。これをアセトニトリル（１３３０ｍＬ）に溶解した。図６中のフィード溶液２を参照されたい。これに１０分間、吹き付け、次に、窒素下、氷／塩浴中で５℃まで冷却した。一旦冷却すると、撹拌しながら、浸漬したポリテトラフルオロエチレン製チューブを介して、溶液に直接、ＣＦ_３Ｉ（４２３ｇ、１．２当量、２１５９ｍｍｏｌ）を投入した。内温が５℃未満に維持されるよう、添加速度を調節した。添加前に、メディアボトルの風袋を測定し、ガスの投入後、このボトルを秤量し、ＣＦ_３Ｉが４３０グラム溶解したことを示した。これによって、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン／ＣＦ_３Ｉの１．２Ｍ溶液が得られた。この溶液を実施期間中、０℃に保持し、やはり、ＳｙｒｒｉｓＡｓｉａポンプに取り付けた。

【0170】

反応器の構成：
図６を参照されたい。ポンプの排出口を混合部Ｔに連結し、その後に、ポリテトラフルオロエチレン製のらせん状静的混合素子に連結して、良好な初期混合を確保した。滞留ループは、ＯＤ１／８インチのＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ）製チューブ２００インチから構成された。これによって、１０ｍＬの推定滞留体積及び２分間の目標滞留時間が得られた。Ｔ及び静的混合素子をホイルに包み、滞留ループを唯一の照射反応体積として維持した。これをガラスポンプトラップの周囲に巻き付け、反応器とＬＥＤとの間の距離が１ｃｍとなるトラップの内側に３０ｍＷ４５０ｎｍのＬＥＤ（発光ダイオード）を巻き付けた。ＬＥＤは調整可能なコントローラーに配線されており、出力を微調整することが可能である。出力は、ＬＥＤから１ｃｍの距離において、推定１５．５ｍＷ／ｃｍ^２の照射に調節し、ＴｈｏｒＬａｂｓポータブル電源計によって測定した。この反応器を周囲温度において、又は温度制御した実験の場合、再循環浴中に浸漬して運転した。

【0171】

フロー反応：
図６を参照されたい。正しい出力設定におけるＬＥＤを、各ポンプを５ｍＬ／分で起動することによって反応を開始し、この流量をフロー実行全体にわたって保持した。２分後、５μＬの試料を排出口から直接、採取し、アセトニトリルで希釈し、完全な変換を示すよう分析した。７分後、通過試料が得られ、次に、生成物ストリームを廃棄物から採集の方に切り替え、排出口の定期的なサンプリングによって反応をモニタリングした。定常状態を３６０分間、保持し、その時点で、出発物質の溶液が消費し尽くされ、ポンプを停止し、反応器を清浄なアセトニトリルによりフラッシングした。採集した物質の効力を分析し、９６％の効力調整収率に対して３６７．８４ｇの所望の生成物を含有していることが示された。

【0172】

次に、溶液を一緒にして、１５体積分の５重量％リン酸二水素カリウム溶液により２回洗浄することによって後処理した。得られた溶液をＨＰＬＣによって分析し、洗浄後の効力調整後収率９０％に対して３４４．８５ｇの表題化合物を含有していることが示された。

【0173】

［実施例５］１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）

【0174】

【化44】

【0175】

テトラメチルグアニジン（１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、１５体積）中溶液をほぼ１５℃まで冷却した。２－クロロベンゼン－１－チオール（１－１）（１．６ｍＬ、１当量）を滴下して加え、温度を＜３０℃に維持した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のＣＦ_３Ｉ溶液（３当量、約９ｍＬ、０℃において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの風袋測定した量に、ＣＦ_３Ｉを通気することによって調製）を加え、反応混合物を３０℃以下に維持した。反応混合物を１５℃において混合し、１２時間後、４．５分間かけて、０．１％水性ＨＣｌＯ_４中の５～９５％のアセトニトリルにより溶出し、８．０分間、０．１％水性ＨＣｌＯ_４中の９５％アセトニトリルに保持した、Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｔ３ＣＯＲＴＥＣＳＣ１８、４．６×１００ｍｍ、２．７μｍのカラム上でのＨＰＬＣによって、反応変換率をモニタリングした。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ、１５体積）により希釈し、精製水（１０ｍＬ、５体積）により２回、抽出した。有機層フラクションを濃縮し、残留物を４０℃以下及び２００ｍｂａｒ以上においてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ、５体積）により追い出し、表題化合物１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）（２．８０ｇ、油状物、収率＝８５．５％（溶媒の調節後））が得られた。^１ＨＮＭＲによって、６．６％のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及び３．６％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含有した。

【0176】

［実施例６］１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）

【0177】

【化45】

【0178】

１－クロロ－２－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン（１－２）（２ｇ、１当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ、７．５体積）及び精製水（１５ｍＬ、７．５体積）中で混合し、この混合物をほぼ１８℃に冷却した。この溶液に塩化ルテニウム（４．２ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加え、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０ｇ、３当量）を小分けにして加え、３０℃未満に温度を維持した。この反応混合物をほぼ２時間、混合し、次に、４．５分間かけて、０．１％水性ＨＣｌＯ_４中の５～９５％のアセトニトリルにより溶出し、８．０分間、０．１％水性ＨＣｌＯ_４中の９５％アセトニトリルに保持した、Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ｔ３ＣＯＲＴＥＣＳＣ１８、４．６×１００ｍｍ、２．７μｍのカラム上でのＨＰＬＣによって、反応変換率をモニタリングした。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ、１０体積）を加え、次に、この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ、１０体積）によりクエンチした。この混合物をろ過して塩を除去し、この塩を追加のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４ｍＬ、２体積）によりすすいだ。層を分離して、有機層を精製水（１０ｍＬ、５体積）により洗浄した。有機フラクションを濃縮し、残留物を４０℃以下及び２００ｍｂａｒ以上においてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ、５体積）により追い出し、１．６０ｇの表題化合物１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）（１．６０ｇ、収率＝７３％（溶媒分の補正後））が得られた。^１ＨＮＭＲによって、油状物は、４．６％のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及び１．１％のアセトニトリルを含有した。

【0179】

［実施例７］４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１－４）

【0180】

【化46】

【0181】

１－クロロ－２－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（１－３）（１２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８２－７０－７）及びクロロスルホン酸（２２．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を１１０℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を４０℃まで冷却し、塩化チオニル（１８ｇ、１５１ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。得られた溶液を４０℃で４時間、混合した。反応溶液を２１℃まで冷却し、次に、２．５時間かけて、３℃のＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた固体をろ過により採集し、３℃のＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）により洗浄すると、表題化合物４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１－４）（１５．５４ｇ、９２．５％収率）が得られた。この湿潤ケーキをさらに処理することなく、次のステップに使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ１４３．８８，１４３．５４，１３４．９７，１３４．７３，１３３．１９，１３２．６４（ｑ，ＪＣＦ＝２Ｈｚ）１１９．７８（ｑ，ＪＣＦ＝３２０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^－）（イオン源において加水分解が発生した．）ｍ／ｚＣ_７Ｈ_３ＣｌＦ_３Ｏ_５Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］^－の計算値：３２２．９０６３；実測値：３２２．９０７４．

【0182】

［実施例８］４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１－５）

【0183】

【化47】

【0184】

４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１－４）（１５．５４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。アンモニア水（２５重量％、９．４８ｇ、１３９ｍｍｏｌ、３．０７当量）をゆっくりと加え、内温を５℃未満に維持した。０．５～１時間後に、反応スラリーにＨ_２Ｏ（４８ｍＬ）を加えた。ｐＨを０．６ＮＨＣｌにより７～８に調節し、次に、この混合物を２５℃まで温めた。下側の水層を分離し、酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（４８ｍＬ）により洗浄した。有機フラクションを真空下で濃縮し、およそ１８０ｍＬの体積にした。酢酸イソプロピルのレベルが１５～２０％になるまで（ＧＣ又はＮＭＲにより決定）、トルエンを投入しながら濃縮を継続し、およそ１８０ｍＬの体積を維持した。スラリーを４５℃まで温め、１５分間、保持し、次に、１時間かけて、５℃まで冷却した。スラリーをろ過し、採集した固体を５℃のトルエン（２４ｍＬ）中の１５重量％酢酸イソプロピルにより洗浄した。固体を真空下、５０℃において乾燥すると、表題化合物である４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１－５）（１２．６８ｇ、８６．５％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１４４．４９，１３７．８１，１３５．５７，１３４．８９，１３１．７４，１２８．８５（ｑ，ＪＣＦ＝２Ｈｚ），１１９．３６（ｑ，ＪＣＦ＝３２５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^－）ｍ／ｚＣ_７Ｈ_５ＣｌＦ_３ＮＯ_４Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］^－の計算値：３２１．９２２７８；実測値：３２１．９２２３６．

【0185】

［実施例９］ベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート（２－２）

【0186】

【化48】

【0187】

機械式撹拌器、還流凝縮器及び温度プローブを備えた３Ｌの３つ口丸底フラスコに、ベンジル［（３Ｒ）－５－オキソオキソラン－３－イル］カルバメート（２－１）（１２３．１６ｇ、０．５２４ｍｏｌ、１．００当量、ＣＡＳ番号１１８３９９－２８－３）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｇ）を投入した。上記の撹拌したスラリーに、周囲温度においてモルホリン（９２．００ｇ、１．０５６ｍｏｌ、２．０当量）を加え、次いで、すすぎ液として２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｇ）を添加した。この反応混合物をほぼ６５℃の内温まで加熱し、２０時間、撹拌した。次に、この反応混合物を０～５℃まで冷却し、内温≦２０℃に維持しながら、２６％のブライン溶液（４９２ｇ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。内温を≦１０℃に維持しながら、クエンチした反応混合物のｐＨの値を１５％塩酸により７．０～８．０まで、次に、１．８％塩酸により、５．０～６．０まで段階的に調節した。この混合物を２０～２５℃まで温め、１５分間、撹拌した。上側の有機相を分離した。下側の水相を２－メチルテトラヒドロフラン（４９３ｇ）により逆抽出した。合わせた有機フラクションを２６％のブライン溶液（２４６ｇ）により洗浄し、真空下、ほぼ３６９ｇの重量になるまで濃縮した。次に、濃縮溶液を、重量をほぼ３６９ｇに維持しながら、真空下、アセトニトリル（９８５ｇ×３）により追い出した。この溶液をアセトニトリル（９８５ｇ）により希釈し、試料の水分含量（ＫＦ≦０．１％）を分析した。この溶液を珪藻土の層に通してろ過し、無機塩を除去した。パッド及び採集した固体をアセトニトリル（６２ｇ）によりすすいだ。ろ液（１４００ｇ）をアセトニトリルによりさらに希釈して、最終重量（１８７７ｇ）にし、これは、反応が１００％収率と仮定すると、アセトニトリル中の溶液として、９．０重量％の表題化合物に等しい。この溶液をさらに処理することなく、次のステップに直接、使用した。しかし、分析試料は、シリカゲルカラム精製によって得られ、溶媒の除去により、表題化合物であるベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート（２－２）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２－３．６（ｍ，１０Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，５．７Ｈｚ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ）．

【0188】

［実施例１０］ベンジル［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］カルバメート（２－４）

【0189】

【化49】

【0190】

機械式撹拌器、温度プローブ及び滴下漏斗を備えた５Ｌのジャケットフラスコに、上記のベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート（２－２）溶液（１８７７ｇ、９．０重量％、約０．５２４ｍｏｌ、１．００当量）を投入した。この溶液を－１５℃に冷却した。滴下漏斗によりトリエチルアミン（７２．２ｇ、０．７１４ｍｏｌ、１．３５当量）をゆっくりと加え、内温を≦－１０℃に維持した。漏斗をアセトニトリル（１０ｇ）によりすすぎ、すすぎ液を反応器に移送した。次に、内温を＜－５℃に維持しながら、アセトニトリル（２２５ｇ）中の塩化メタンスルホニル（７５．０ｇ、０．６５５ｍｏｌ、１．２５当量）の予冷した溶液を滴下漏斗によりゆっくりと加えた。漏斗をアセトニトリル（５０ｇ）によりすすぎ、すすぎ液を反応器に移送した。得られた混合物を３０分間、－１０±５℃において撹拌した。－１０±５℃の内温において、ナトリウムベンゼンチオレート（１１７．０ｇ、０．８８６ｍｏｌ、１．６９当量）を６０分間かけて、３回で加えた。得られた反応混合物を２時間かけて、２０～２５℃に調節し、２０時間以上、撹拌した。反応混合物を約９８０ｇの重量まで真空下で濃縮した。水（１６８０ｇ）を加え、この溶液を約１４８０ｇの重量になるまで真空下で濃縮した。トルエン（１７２０ｇ）を加え、混合物の内温を２０～２５℃に調節した。次に、内温を２０～２５℃に維持しながら、この混合物のｐＨを１０％ＫＯＨ水溶液により９．０～９．５に調節した。この混合物を１５分間、撹拌し、珪藻土の層に通してろ過し、残留固体のいずれも除去した。固体をトルエン（１７０ｇ）によりすすいだ。上側の有機相を分離し、水（１６９０ｇ×２）及び２０％ブライン溶液（１６９０ｇ）により逐次、洗浄した。上側の有機相を真空下で濃縮し、約４９０ｇの重量になるまでトルエン（８２５ｇ×２）により追い出した。濃縮溶液をトルエン（８２５ｇ）により希釈し、珪藻土の層に通してろ過した。ろ液を約５６６ｇの最終重量の溶液になるまで真空下で濃縮し、これは、反応の収率が１００％と仮定すると、３８．３重量％の生成物に等しい。溶液を次のステップに直接、使用した。分析試料はシリカゲルカラム精製によって得られ、表題化合物であるベンジル［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］カルバメート（２－４）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ７．２５－７．４５（ｍ，９Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，５．５Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，８．５Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，４．６Ｈｚ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，５．５Ｈｚ）．

【0191】

［実施例１１］（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）

【0192】

【化50】

【0193】

機械式撹拌器、温度プローブ及び滴下漏斗を備えた５Ｌのジャケットフラスコに、上記のベンジル［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］カルバメート（２－４）（５６６ｇ、３８．３重量％、約０．５２４ｍｏｌ、１．００当量）のトルエン中溶液を投入し、次いで共溶媒として酢酸（５７ｇ）を加えた。この混合物を０～５℃の内温まで冷却した。２０℃以下の内温を維持しながら、酢酸（６１５．０ｇ、１８４．５ｇのＨＢｒ、２．２８ｍｏｌ、４．３５当量）中の３０％臭化水素酸を滴下漏斗によりゆっくりと加えた。この反応混合物を２０～２５℃まで調節し、１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を０～５℃まで冷却し、≦２０℃の内温において水（１３２０ｇ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。クエンチした反応混合物を２０～２５℃まで温め、１５分間、撹拌した。下側の水溶液（生成物の相）を分離し、トルエン（１１４５ｇ×２）により洗浄した。次に、水溶液を０～５℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（１０４５ｇ）を添加した。≦２０℃の内温において、最初に、この混合物のｐＨを５０％ＫＯＨ水溶液により７．０～８．０に調節し、次に、１０％ＫＯＨ水溶液により８．５～９．５に調節した。この混合物を２０～２５℃まで温め、１５分以上、混合した。下側の水溶液をｐＨ８．５～９．５においてジクロロメタン（１０４５ｇ×２）により逆抽出した（注：ｐＨの値は、逆抽出の間に低下し、ｐＨの値を８．５～９．５の所望の範囲にするために、追加の１０％ＫＯＨ水溶液が必要となることがある。）。合わせた有機フラクションを真空下で濃縮し、最終重量が５８０ｇになるまで、テトラヒドロフラン（７００ｇ×２）により追い出した。表題化合物の溶液をテトラヒドロフラン（７００ｇ）により希釈し、珪藻土の層に通してろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｅｒ）をテトラヒドロフラン（６２ｇ）によりすすいだ。合わせたろ液を約４２７ｇの最終重量の溶液になるまで濃縮し、これは、この反応の収率が１００％と仮定すると、３４．４重量％の表題化合物に等しい。溶液を次のステップに直接、使用した。しかし、分析試料は、溶媒の除去によって得られ、表題化合物である（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ７．４０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．６Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，４．７Ｈｚ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ）．

【0194】

［実施例１２］（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）

【0195】

【化51】

【0196】

機械式撹拌器及び温度プローブを備えた５Ｌのジャケットフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（９８％、５２．８ｇ、１．３６８モル、２．６１当量）及び無水テトラヒドロフラン（８５０ｇ）を投入した。この混合物を撹拌し、Ｎ_２下、０～５℃まで冷却した。上記（４２７ｇ、３４．４重量％、０．５２４モル）からの（３Ｒ）－３－アミノ－１－（モルホリン－４－イル）－４－（フェニルスルファニル）ブタン－１－オン（２－５）のテトラヒドロフラン溶液を≦１０℃の内温で加え、テトラヒドロフラン（５０ｇ）によりすすいだ。混合物の内温を０～５℃まで調節した。内温を０～５℃に維持しながら、Ｎ_２下、約８時間をかけて、ポンプにより、５Ｌの反応器に硫酸（９８％、７３．１ｇ、０．７２９モル、１．３９当量）のテトラヒドロフラン（３２０ｇ）中溶液をゆっくりと投入した。得られた反応混合物を２時間かけて、２０～２５℃までゆっくりと温め、１５時間、撹拌した。反応混合物を０～５℃まで冷却し、≦１０℃の内温において、３１０ｇの１５％ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えた。クエンチした混合物を５０～５５℃まで加熱し、２時間、撹拌した。次に、この混合物をほぼ９７０ｇの重量になるまで真空下で濃縮し、ほぼ９７０ｇの最終重量になるまでメタノール（９２５ｍＬ×２）及び水（３５５ｇ）により追い出した。この混合物を水（３５５ｇ）により希釈し、０～５℃まで冷却した。≦２０℃の内温において、この混合物のｐＨを２０％ＫＯＨ水溶液により６．０～７．０に調節した。酢酸イソプロピル（５５５ｇ）を加え、≦２０℃において、この混合物のｐＨを２０％ＫＯＨ水溶液により９．０～９．５に調節した。この混合物を２０～２５℃において１５分間、撹拌し、次に、珪藻土の層に通してろ過した。ろ液を酢酸イソプロピル（５０ｇ）によりすすいだ。ろ過した混合物を２０～２５℃において１５分間撹拌し、３０分間、静置した。上側の生成物相を分離した。９．０～９．５のｐＨ及び２０～２５℃の内温を維持しながら、下側の水相を酢酸イソプロピル（５５５ｇ）により２回、逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピルのフラクションを４０℃のジャケット温度において、ほぼ３００ｇの重量になるまで真空下で濃縮し、酢酸イソプロピル（５５５ｇ）により２回、追い出した。濃縮した生成物溶液を酢酸イソプロピル（５５５ｇ）により希釈してろ過した。ろ液を約２４５ｇの重量に対して、４０℃のジャケット温度において、真空下で蒸留した。清浄して乾燥した反応器に、珪藻土（１０ｇ）及びｎ－ヘプタン（１９６ｇ）を投入した。次に、珪藻土／ｎ－ヘプタンのスラリーに２０～２５℃において、上記の生成物溶液（約２４５ｇ）を３０分間かけて加え、酢酸イソプロピル（５０ｇ）によりすすいだ。ｎ－ヘプタン（９８０ｇ）を６０～９０分間かけてゆっくりと加えた。この混合物を２０～２５℃で３０分間、撹拌し、ろ過助剤に通してろ過した。フィルターをｎ－ヘプタン（１７６ｇ）によりすすいだ。合わせたろ液を４０℃のジャケット温度において、真空下、ほぼ３５０ｇの重量になるまで濃縮し、酢酸イソプロピル（９６０ｇ）により３回、追い出した。酢酸イソプロピルを用いて、生成物溶液の重量を５２４ｇの最終重量に調節した。メタノール（４０２ｇ）及び水（４９ｇ）を加えた。溶液を２０～２５℃に調節し、１時間かけて、メタノール溶液中の１３８．０ｇの２２．０％Ｌ－酒石酸をゆっくりと加えた。この溶液を１時間、２０～２５℃において撹拌した。２時間かけて、追加のメタノール中の２２．０％Ｌ－酒石酸１３８．０ｇをゆっくりと加えた。スラリーを１時間、２０～２５℃において撹拌し、２時間かけて、０～５℃まで冷却した。スラリーを１時間、混合し、ろ過により採集した。湿潤ケーキを９００ｇの酢酸イソプロピル／メタノール（１：１の体積基準）により洗浄し、６０℃において１２時間、真空下で乾燥した。すべての単離した表題化合物を反応器に投入して戻し、次いで、メタノール（５６０ｇ）、酢酸イソプロピル（６１５ｇ）及び水（２１２．５ｇ）を添加した。スラリーを６５℃まで加熱し、１０分間、又は固体がすべて溶解するまで混合した。この溶液を４５～５０℃まで冷却し、０．５５ｇの表題化合物の乾燥種晶物質を一度にすべて加えた。種晶は、開示されている合成から得ることができるか又は種晶は、種晶添加されなかったこのような手順によって得られた固体から得ることができる。種晶添加が利用されると、この方法は一層、一貫性のあるものになる。この溶液を４５～５０℃において１時間、混合し、６時間かけて、３０℃までゆっくりと冷却した。得られたスラリーを３０℃において１時間、撹拌し、３時間かけて、０～５℃に冷却し、３時間、撹拌した。表題化合物である（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）をろ過により採集し、８３０ｇの酢酸イソプロピル／メタノール（１：１体積基準）により洗浄した。次に、湿潤ケーキを６０℃において２４時間、乾燥し、表題化合物が得られた（ベンジル［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタン－２－イル］カルバメート（２－２）から１３５．０ｇ、６２％総収率）。ｍｐ１７６℃（ＤＳＣから）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３－３．１（ｍ，３Ｈ），２．５－２．２（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６／Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ１７５．５８，１３４．７７，１３０．１７，１２９．７７，１２７．５０，７３．１２，６６．３９，５４．６０，５３．２３，４９．９１，３５．５７，２７．４１．

【0197】

［実施例１３］４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（２－７）

【0198】

【化52】

【0199】

反応器に、（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミンＬ－酒石酸塩（２－６）（１．６１ｋｇ）、酢酸エチル（９．１ｋｇ）及び炭酸カリウム（２．５ｋｇ）と水（７．５ｋｇ）とからなる溶液を投入した。この混合物を混合し、静置して、水層を分離した。塩化ナトリウム（２．５ｋｇ）及び水（７．５ｋｇ）からなる溶液により有機相を洗浄した。有機相を濃縮し、アセトニトリル（９．９ｋｇ）により希釈して、最終体積を７．１Ｌに調節した。反応器に、４－クロロ－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（１－５）（基礎投入物（ｂａｓｉｓｃｈａｒｇｅ））、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、０．３４ｋｇ／ｋｇ）及び（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－アミン（２－６）遊離塩基溶液を投入した。この反応器を密封し、９５℃まで２４時間、加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１５．４ｋｇ）を投入し、有機溶液を炭酸カリウム（０．９ｋｇ）及び水（７．８ｋｇ）からなる溶液で１回、及び塩化ナトリウム（０．９ｋｇ）及び水（７．８ｋｇ）からなる溶液で２回、洗浄した。粗製有機フラクションを濃縮し、酢酸エチル（２８．０ｋｇ）により希釈して、最終体積９．７Ｌに調節した。２－プロパノール（３．１ｋｇ）を投入し、溶液を５０℃まで加熱し、次いで、ｎ－ヘプタン（１１．１ｋｇ）を添加した。４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（２－７）（９０ｇ）を種晶として投入し、次いで、ｎ－ヘプタン（１２．８ｋｇ）を添加した。種晶は、開示されている合成から得ることができるか又は種晶は、種晶添加されなかったこのような手順によって得られた固体から得ることができる。種晶添加が利用されると、この方法は一層、一貫性のあるものになる。表題化合物である４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（２－７）をろ過により単離し、湿潤ケーキを酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（３２：６８ｖ：ｖ、１０．３Ｌ）からなる溶液により洗浄した。湿潤ケーキを熱及び真空（５０℃及び１００ｍｍＨｇ）により乾燥すると、表題化合物が生成された。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_２１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_３ ^＋［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５４．１０５９４：実測値５５４．１０２７７； ^１ＨＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．６，６．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１５１．３０，１３５．５１，１３５．３５，１３１．１８，１３０．９９，１２９．０７，１２８．９６，１２６．１９，１１９．７７（ｑ，Ｊ＝３２６．６Ｈｚ），１１４．６１，１０５．６７，６６．０８，５３．９１，５３．１４，５０．４０，３７．１７，２９．８４．

【0200】

［実施例１４］２－クロロ－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボアルデヒド（３－２）

【0201】

【化53】

【0202】

１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、４，４－ジメチルシクロヘキサノン（３－１）（５０５．２ｇ、４．０ｍｏｌ）及びジクロロメタン（４００．２ｇ）を投入し、内容物を混合して固体を溶解した。３Ｌのジャケット付きフラスコに無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５２．２ｇ、６．２ｍｏｌ、１．５５当量）及びジクロロメタン（１５５７．０ｇ）を投入した。内容物を０±５℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（９２１．０ｇ、６．０ｍｏｌ、１．５０当量）を１時間かけてゆっくりと加え、残留ＰＯＣｌ_３をジクロロメタン（１３３．４ｇ）により反応混合物に注ぎ入れた。反応混合物の温度を２０±５℃までゆっくりと調節し、１時間、混合した。４，４－ジメチルシクロヘキサノン（３－１）のジクロロメタン溶液をほぼ４時間かけて、反応混合物に投入し、温度を２０±５℃に維持した。エルレンマイヤーフラスコをジクロロメタン（２６８．５０ｇ）によりすすぎ、すすぎ液を反応混合物に投入した。反応混合物を５時間、２０±５℃において撹拌し、１３時間以上の間、４０±２℃に加熱した。

【0203】

機械式撹拌器が設けられた１０Ｌのジャケット付きフラスコに、酢酸ナトリウム（３２７．９ｇ、３．９８ｍｏｌ、１当量）、塩化ナトリウム（２３４．５ｇ）及び水（２５５５．０ｇ）を投入した。固体を溶解するため、この混合物を撹拌した。ジクロロメタン（８７３．９ｇ）を塩水溶液に投入し、この混合物を０±５℃に冷却した。上記の反応混合物を１時間かけて、二相混合物にゆっくりとクエンチし、０±５℃の温度を維持した。クエンチした反応混合物を２０±５℃に調節し、３０分間以上、撹拌し、１５分間以上、静置した。下側の有機相を分離した。上側の水相をジクロロメタン（８７５．６ｇ）により逆抽出した。

【0204】

磁気撹拌器が設けられた１０Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、Ｋ_３ＰＯ_４（１７３．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）、塩化ナトリウム（４６８．５ｇ）及び水（７１７２．４ｇ）を投入した。固体を溶解するため、この混合物を撹拌した。

【0205】

２．２重量％Ｋ_３ＰＯ_４溶液（３９０７．２ｇ）をジクロロメタン反応混合物に投入し、得られた混合物を１５分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の有機層を分離した。２．２重量％のＫ_３ＰＯ_４溶液（３９０７．２ｇ）の別の一定分量を下側の有機層に投入し、混合物を１５分間、２５±５℃において撹拌し、次に、１５分間、静置した。下側の有機層を分離し、４０℃以下において減圧下で濃縮した。アセトニトリル（４９６６．５ｇ）を用いて、残留物を一定体積になるまで蒸留を施した。定量的変換率と仮定して、得られた表題化合物である２－クロロ－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボアルデヒド（３－２）をアセトニトリル溶液として次のステップに持ち越した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１７１．０６［Ｍ－Ｈ］^－； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１０．０９（ｓ，Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１９０．６６，１４９．９０，１３１．６０，３６．７１，３４．９９，３３．２０，２８．０１，２７．２３．

【0206】

［実施例１５］４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボアルデヒド（３－３）

【0207】

【化54】

【0208】

機械式撹拌器を設けた５Ｌのメディアボトルに、リン酸水素二カリウム（１８６４．４ｇ）及び水（３８０３．０ｇ）を投入した。固体を溶解するため、内容物を混合した。

【0209】

１０Ｌのジャケット付き反応器に、２－クロロ－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボアルデヒド溶液（３－２）（６９１．２ｇ、４．０ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１２４４．３ｇ、３．８６）、４－クロロフェニルボロン酸（６０３．７ｇ、３．８６ｍｏｌ）及びリン酸水素二カリウム水溶液を投入した。この混合物を２５±５℃において撹拌し、固体（二相系）を溶解した。この混合物を排気し、Ｎ_２を３回、パージした。Ｎ_２下、酢酸パラジウム（２．０８ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）をすべて１回で加えた。この反応混合物を排気し、Ｎ_２を３回、パージした。この反応混合物を、１８時間、６５±５Ｃに加熱した。次に、この反応混合物を２５±５℃に冷却し、静置した。水層を分離した。有機層をろ過助剤に通してろ過し、固体を除去し、清浄な１０Ｌのジャケット付き反応器に移送した。元の反応器をトルエン（３５１２．４ｇ）によりすすぎ、ろ過したすすぎ液を、ろ過した反応混合物を含有する反応器に加えた。反応を１２重量％ＮａＯＨ溶液（２２７２．６ｇ）によりゆっくりとクエンチし、２５±５℃の温度に維持した。懸濁液を３０分間、撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を廃棄した。

【0210】

磁気撹拌器を設けた２Ｌのメディアボトルに、炭酸水素ナトリウム（１０１．７２ｇ）、Ｌ－システイン（４０．１２ｇ）及び水（１９１９．６ｇ）を投入した。固体を溶解するため、この混合物を撹拌した。２５±５℃において、上記の１０Ｌの反応器に、得られたＬ－システイン溶液を投入して３０分間、撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。上側の有機層を４０℃以下において、減圧下で濃縮し、トルエン（７６２０ｇ）により一定体積になるまで蒸留を施し、２５３１ｇ（約９９５．８ｇの表題化合物）の表題化合物である、４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボアルデヒド（３－３）が得られ、混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４７．０９［Ｍ－Ｈ］^－； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１９２．１２，１５６．６０，１３７．５２，１３４．０２，１３３．１３，１３０．４９，１２８．２６，３５．５９，３４．４０，３１．１１，２７．８４，２７．６６．

【0211】

［実施例１６］ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３－４）

【0212】

【化55】

【0213】

機械式撹拌器が設けられた１０Ｌの３つ口ジャケット付きフラスコに、４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボアルデヒド（３－３）（２５３０．９ｇ、約４．０ｍｏｌ）のトルエン（１８８８ｇ）中溶液、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９７．５ｇ、３．７５ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３３１０ｇ）を投入した。この溶液を５分間、２５±５℃において撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６２．７０ｇ、３．６ｍｏｌ）を２時間かけて１回で加え、反応温度を２５±５℃に維持した。この混合物を１２時間以上、２５±５℃で撹拌した。

【0214】

クエン酸溶液（１０重量％、３７３４．５ｇ）を反応混合物に投入し、混合物を３０分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。クエン酸溶液（１２重量％、３７３４．０ｇ）を上側の生成物層に投入し、この混合物を３０分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。炭酸水素ナトリウム溶液（５重量％、３２６５．２ｇ）を上側の生成物層に投入し、混合物を３０分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。炭酸水素ナトリウム溶液（５重量％、３２６５．９ｇ）を上側の生成物層に投入し、混合物を３０分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。塩化ナトリウム溶液（２５重量％、３４６４．０ｇ）を上側の生成物層に投入し、混合物を３０分間、２５±５℃において撹拌し、１５分間、静置した。下側の水層を分離した。分離した有機層を減圧下、４５±５℃において濃縮し、残留物にトルエン（４７２５ｇ）を加え、この混合物を濃縮乾固した。残留物を８０±５℃においてアセトニトリル（４８１６．０ｇ）に溶解し、１０時間をかけて、－１０±２℃までゆっくりと冷却し、次に、２時間、混合した。表題化合物をろ過により採集し、予冷したアセトニトリル（２１６５．０ｇ）によりすすいだ。固体のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３－４）を真空下、５０℃において、一晩、乾燥した（１０７９．１ｇ、６４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１９．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ１５４．７０，１４１．９３，１３４．４６，１３１．９４，１２９．５８，１２８．２３，７９．４２，６０．６８，５２．５５，４３．２８，４１．３９，３５．６４，３０．８２，２８．９２，２８．４１，２８．１１．

【0215】

［実施例１７］１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン（３－５）

【0216】

【化56】

【0217】

機械式撹拌器を備えた１０Ｌの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３－４）（１０７４．１ｇ、２．５６ｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（８３７７．５ｇ）を投入した。この混合物を周囲温度において５分間、撹拌し、次に、スラリーに濃ＨＣｌ（８８０．８ｇ）を加えた。反応混合物を６５±５℃の内温に調節した。この反応混合物を１２時間以上、６５±５℃において撹拌した。

【0218】

生成物スラリーを－５℃までゆっくりと冷却した（１０℃／時）。生成物スラリーを２時間以上、ほぼ－５℃において混合し、固体をろ過により採集した。湿潤ケーキをイソプロピルアルコール（７２ｍＬ）により洗浄し、真空下、５０℃において一晩、乾燥すると、１０４７．１ｇ（９０．４％）の表題化合物１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン（３－５）が、ビス塩酸塩イソプロピルアルコール溶媒和物（２２０ｎｍにおいて、純度９９．４％ピーク面積）として得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３１９．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１１．５１（ｂｒ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．４９（（ｂｒ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１４１．７７，１４０．１２，１３１．８４，１２９．８７，１２８．６６，１２１．９２，５８．６９，４７．６５，４１．２３，３９．４６，３４．５５，３０．８４，２８．７０，２７．７１．

【0219】

［実施例１８］エチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート（３－６）

【0220】

【化57】

【0221】

磁気撹拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、スルホラン（２５ｍＬ）、１－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン（３－５）（５．０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エン（５．０５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４－フルオロ安息香酸エチル（５．５８ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を投入した。フラスコの内容物を１２０℃において１２時間、撹拌した。この時間の後、反応混合物を９５℃において冷却し、表題化合物（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用いて種晶添加した。種晶は、開示されている合成から得ることができるか又は種晶は、種晶添加されなかったこのような手順によって得られた固体から得ることができる。種晶添加が利用されると、この方法は一層、一貫性のあるものになる。スラリーを５０℃において冷却し、メタノール（６０ｍＬ）を投入した。スラリーを２５℃まで冷却し、次に、固体をろ過により単離した。湿潤ケーキをメタノール（３０ｍＬ）によりすすいだ。固体を真空下、５０℃において乾燥すると、表題化合物であるエチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート（３－６）、（４．５６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、８８％）が、９９．８０％の純度で得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４６７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ１６６．９０，１５４．３８，１４２．１２，１３４．８１，１３２．２０，１３１．２９，１２９．９４，１２９．７６，１２８．４６，１２０．０３，１１３．６８，６０．８３，６０．４９，５２．６６，４７．７６，４１．６７，３５．８６，３１．０５，２９．１７，２８．３４，１４．６５．

【0222】

［実施例１９］４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）

【0223】

【化58】

【0224】

機械式撹拌器を備えた３００ｍＬのジャケット付きフラスコに、エチル４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ベンゾエート（３－６）（２０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、エタノール（６３．１ｇ）、ＮａＯＨ（８．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）及び水（２０．０ｇ）を投入した。反応混合物を内温７５±５℃に調節した。反応混合物を２時間以上、７５±５℃において撹拌した。

【0225】

反応混合物を水（１６０ｇ）により希釈し、オルトリン酸（１１．３ｇ、Ｈ_３ＰＯ_４、８５重量％）によりｐＨを７．４～７．７に調節し、反応混合物の温度を７５±５℃に維持した。この混合物に表題化合物（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を種晶添加し、２時間、混合した。種晶は、開示されている合成から得ることができるか又は種晶は、種晶添加されなかったこのような手順によって得られた固体から得ることができる。種晶添加が利用されると、この方法は一層、一貫性のあるものになる。オルトリン酸（３．６ｇ、Ｈ_３ＰＯ_４、８５重量％）によりｐＨを６．６～７．３に調節し、温度を７５±５℃に維持し、１時間、混合した。得られたスラリーをエタノール（３４．８ｇ）により希釈し、７５±５℃において３０分間、混合した。この混合物を５０±５℃まで冷却し、１時間、混合した。スラリーを１時間かけて、水（８６．３ｇ）により希釈し、５０±５℃の温度に維持した。スラリーを２５±５℃まで冷却し、温度を２５±５℃に維持しながら、オルトリン酸（５．６ｇ、Ｈ_３ＰＯ_４）によりｐＨを６．１～６．４に調節した。

【0226】

スラリーを１時間以上、２５±５℃において混合し、固体をろ過により採集した。湿潤ケーキを２５重量％水性エタノール（２３４．８ｇ）、水（２００ｇ）及びエタノール（１５．８ｇ）により洗浄し、真空下、５０℃において一晩、乾燥すると、１８．２５ｇ（９７．１％）の表題化合物である４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）が双性イオン（２１０ｎｍにおいて、純度＞１００．０％ピーク面積）として得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４３９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１２．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ，４Ｈ），２．２１（ｂｒ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１６７．２３，１５３．６４，１４１．７７，１３３．６０，１３０．８８，１３０．７９，１３０．０４，１２９．２７，１２８．０６，１１９．３４，１１３．２１，５９．９２，５２．１４，４６．８０，４１．０１，３５．１４，３０．２０，２８．５５，２７．９５．

【0227】

［実施例２０］４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（３－８）

【0228】

【化59】

【0229】

４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（２－７）（１２．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝安息香酸（３－７）（１０．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩（４．８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸エチル（６０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）及びトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃まで加熱し、反応変換率をＨＰＬＣによってモニタリングした。ＨＰＬＣ条件に関して、表５を参照されたい。反応をＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）によりクエンチし、４５℃において１時間、撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（８４ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）により希釈し、１０％酢酸＋０．８％塩化ナトリウム（１２０ｍＬ、２×）により抽出した。３～５％炭酸水素ナトリウムを使用して、ｐＨをｐＨ５～７に調節した。粗製溶液をほぼ４９ｇ（１．６ｍＬ／ｇ）に濃縮した。この溶液を４２℃に加熱し、エタノール（１１５ｇ、８０：２０対酢酸エチル）を加えた。この混合物に種晶添加し（１％）、最初の沈殿のために、４２℃において５時間、保持した。種晶は、開示されている合成から得ることができるか又は種晶は、種晶添加されなかったこのような手順によって得られた固体から得ることができる。種晶添加が利用されると、この方法は一層、一貫性のあるものになる。次に、さらなるエタノール（１４４ｇ、酢酸エチルに対して９０：１０に希釈）を４２℃において加え、次に、この混合物を２℃まで冷却した。表題化合物をろ過により採集し、エタノール溶液中の５％酢酸エチルにより洗浄し、熱（９０℃以下）により真空下で乾燥すると、表題化合物である４－｛４－［（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－Ｎ－［４－｛［（２Ｒ）－４－（モルホリン－４－イル）－１－（フェニルスルファニル）ブタン－２－イル］アミノ｝－３－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン－１－スルホニル］ベンズアミド（３－８）が得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ_４７Ｈ_５６ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_３ ^＋［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９７４．３０２７９：測定値９７４．３０３５５； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ２Ｈ），７．１７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＮＨ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ，４Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（１７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１６６．８，１５２．８，１５１．１，１４１．５，１３７．１，１３５．２，１３４．８，１３３．５，１３１．０，１３０．０，１２９．８，１２９．０，１２８．２，１２６．２，１２３．５，１１３．７，１１３．１，１０５．８，６５．４，５９．７，５３．７，５２．７，５１．９，５０．４，４６．５，４０．９，３７．１，３５．０，３０．３，２９．２，２８．６，２７．９．

【0230】

【表5】