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特表2024-534892抗ＤＬＬ３抗体及びその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】抗ＤＬＬ３抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

C07K 16/30 20060101AFI20240918BHJP

C07K 16/46 20060101ALI20240918BHJP

C12N 15/13 20060101ALI20240918BHJP

C12N 15/62 20060101ALI20240918BHJP

C12N 15/63 20060101ALI20240918BHJP

C12N 1/15 20060101ALI20240918BHJP

C12N 1/19 20060101ALI20240918BHJP

C12N 1/21 20060101ALI20240918BHJP

C12N 5/10 20060101ALI20240918BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20240918BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240918BHJP

A61K 47/68 20170101ALI20240918BHJP

A61K 47/18 20170101ALI20240918BHJP

A61K 51/10 20060101ALI20240918BHJP

G01N 33/53 20060101ALI20240918BHJP

C12P 21/08 20060101ALN20240918BHJP

【ＦＩ】

C07K16/30 ZNA

C07K16/46

C12N15/13

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61K39/395 T

A61P35/00

A61K39/395 L

A61K47/68

A61K47/18

A61K51/10 100

G01N33/53 D

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513940

(86)(22)【出願日】2022-09-02

(85)【翻訳文提出日】2024-04-30

(86)【国際出願番号】 US2022042451

(87)【国際公開番号】W WO2023034566

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】63/240,216

(32)【優先日】2021-09-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500213834

【氏名又は名称】メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター

(71)【出願人】

【識別番号】399026731

【氏名又は名称】スローン－ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ

(71)【出願人】

【識別番号】522023761

【氏名又は名称】メモリアルホスピタルフォーキャンサーアンドアライドディジージズ

(71)【出願人】

【識別番号】522099135

【氏名又は名称】トライ－インスティテューショナルセラピューティクスディスカバリーインスティテュート，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ポワリエ，ジョンティー．

(72)【発明者】

【氏名】ルーディン，チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】ルイス，ジェイソン

(72)【発明者】

【氏名】カーン，アブドゥル

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シンレイ

(72)【発明者】

【氏名】ロレンツ，イボシー．

(72)【発明者】

【氏名】タリー，キャスリンエム．

(72)【発明者】

【氏名】テンドラー，サロモン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA10

4B064CA20

4B064CC24

4B064DA01

4B065AA92X

4B065AB05

4B065AC14

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC41

4C076DD52E

4C076EE59

4C076FF70

4C084AA12

4C084MA05

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZB26

4C085AA14

4C085AA16

4C085AA21

4C085BB01

4C085BB41

4C085BB43

4C085BB44

4C085CC23

4C085EE01

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA28

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３に結合する抗体又はその抗原結合断片、及びそのような抗体又はその抗原結合断片を使用する方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片であって、前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域が、
ａ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに、
ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

【請求項6】

【請求項7】

ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項8】

ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｄ）前記重鎖可変領域が、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｅ）前記重鎖可変領域が、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｆ）前記重鎖可変領域が、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｇ）前記重鎖可変領域が、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｈ）前記重鎖可変領域が、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｉ）前記重鎖可変領域が、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｊ）前記重鎖可変領域が、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｋ）前記重鎖可変領域が、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｌ）前記重鎖可変領域が、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｍ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
ｗ）配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域である、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項9】

ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むか、又は
ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項10】

ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片であって、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインが、
ａ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号３３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号４１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号４８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号６４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｉ）配列番号７２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号７５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｊ）配列番号８１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｋ）配列番号８９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｌ）配列番号９８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｍ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｎ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｏ）配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｐ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｑ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｒ）配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｓ）配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｔ）配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｕ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｖ）配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項11】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、
ａ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｂ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号２９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号３２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｄ）配列番号３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｅ）配列番号４７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｆ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｇ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｈ）配列番号７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｉ）配列番号８０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｊ）配列番号８８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｋ）配列番号９７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｌ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｍ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｎ）配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｏ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｐ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｑ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｒ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
ｓ）配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項12】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインが、
ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｈ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｉ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｊ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｋ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｌ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｍ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｎ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｏ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
ｐ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項13】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５個のアミノ酸置換を有する、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項14】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３個のアミノ酸置換を有する、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項15】

ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｉ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｎ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｏ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｐ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｒ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｓ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｔ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項16】

ａ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート、
ｅ）配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｕ）配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項17】

ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｗ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｘ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【請求項18】

【請求項19】

前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片を含むＤＬＬ３に結合する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項20】

前記抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項21】

完全ヒト又はその抗原結合断片である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項22】

キメラ抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項23】

ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項24】

前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項25】

前記抗原抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、請求項２４に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項26】

ＤＬＬ３への結合について、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と交差競合する、抗体又はその抗原結合断片。

【請求項27】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と同じＤＬＬ３上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片。

【請求項28】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、組成物。

【請求項29】

薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

治療剤に連結された、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項31】

前記治療剤が、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である、請求項３０に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項32】

キレート剤を更に含む、請求項３０又は３１に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項33】

前記キレート剤が、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ、ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ、ＴＥＴＭＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項３２に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項34】

前記キレート剤が、ＤＦＯである、請求項３２又は３３に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項35】

前記放射性同位体が、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項36】

前記放射性同位体が、^１７７Ｌｕである、請求項３５に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項37】

前記放射性同位体が、^８９Ｚｒである、請求項３５に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項38】

請求項３０～３６のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートを含む、組成物。

【請求項39】

薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

１つ以上の機能部分に連結された、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、多重特異性分子。

【請求項41】

前記１つ以上の機能部分が、前記抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する、請求項４０に記載の多重特異性分子。

【請求項42】

請求項４０又は４１に記載の多重特異性分子を含む、組成物。

【請求項43】

薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、請求項４２に記載の組成物。

【請求項44】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする、核酸。

【請求項45】

請求項４４に記載の核酸分子を含む、ベクター。

【請求項46】

請求項４５に記載のベクターを含む、宿主細胞。

【請求項47】

全細胞、組織、又は血液試料中でＤＬＬ３を検出するための方法であって、
ａ）細胞、組織、又は血液試料を、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、前記抗体又はその抗原結合断片が、検出可能な標識を含む、接触させることと、
ｂ）前記細胞又は組織に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、前記細胞、組織、又は血液試料に結合した標識された前記抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合した抗体又はその抗原結合断片の前記量が、前記細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む、方法。

【請求項48】

対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、前記対象に、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多重特異性分子、又は請求項２８、２９、３７、３８、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【請求項49】

前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記腫瘍が、がんである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象が、ヒトである、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多重特異性分子、又は請求項２８、２９、３７、３８、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物を含む、キット。

【請求項55】

前記キットが、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、前記抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、請求項５４に記載のキット。

【請求項56】

対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多重特異性分子、又は請求項２８、２９、３７、３８、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項57】

前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項５６に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【請求項58】

前記腫瘍が、がんである、請求項５７に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【請求項59】

前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【請求項60】

前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項５９に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【請求項61】

前記対象が、ヒトである、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【請求項62】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項63】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項64】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項65】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項66】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項67】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項68】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項69】

ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項70】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインが、
ａ）配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
ｄ）配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、免疫コンジュゲート。

【請求項71】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、
ａ）配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｂ）配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
ｄ）配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される、請求項７０に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項72】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインが、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される、請求項７０又は７１に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項73】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５個のアミノ酸置換を有する、請求項７０～７２のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項74】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３個のアミノ酸置換を有する、請求項７０～７２のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項75】

【請求項76】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項77】

治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、前記抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項78】

前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片を含むＤＬＬ３に結合する、請求項６２～７７のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項79】

前記抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項６２～７８のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項80】

前記抗体又はその抗原結合断片が、完全ヒト又はその抗原結合断片である、請求項６２～７９のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項81】

前記抗体又はその抗原結合断片が、キメラ抗体又はその抗原結合断片である、請求項６２～７９のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項82】

前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項６２～７９のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項83】

前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、請求項６２～８２のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項84】

前記抗原抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、請求項８３に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項85】

前記治療剤が、放射性同位体である、請求項６２～８４のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項86】

キレート剤を更に含む、請求項６２～８４のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項87】

【請求項88】

前記キレート剤が、ＤＦＯである、請求項８６又は８７に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項89】

前記放射性同位体が、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項８５～８８のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項90】

前記放射性同位体が、^１７７Ｌｕである、請求項８９に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項91】

前記放射性同位体が、^８９Ｚｒである、請求項８９に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項92】

請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートを含む、組成物。

【請求項93】

薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、請求項９２に記載の組成物。

【請求項94】

全細胞、組織、又は血液試料中でＤＬＬ３を検出するための方法であって、
ａ）細胞、組織、又は血液試料を、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートと接触させることと、
ｂ）前記細胞又は組織に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、前記細胞、組織又は血液試料に結合された前記免疫コンジュゲートの量を決定することであって、結合された免疫コンジュゲートの前記量が、前記細胞、組織又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む、方法。

【請求項95】

対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項９２若しくは９３に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項96】

前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記腫瘍が、がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記対象が、ヒトである、請求項９５～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項９２若しくは９３に記載の組成物を含む、キット。

【請求項102】

前記キットが、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、前記抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、請求項１０１に記載のキット。

【請求項103】

対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項９２若しくは９３に記載の組成物。

【請求項104】

前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項１０３に記載の使用のための免疫コンジュゲート又は組成物。

【請求項105】

前記腫瘍が、がんである、請求項１０４に記載の使用のための免疫コンジュゲート又は組成物。

【請求項106】

前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項１０３～１０５のいずれか一項に記載の使用のための免疫コンジュゲート又は組成物。

【請求項107】

前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項１０６に記載の使用のための免疫コンジュゲート又は組成物。

【請求項108】

前記対象が、ヒトである、請求項１０３～１０７のいずれか一項に記載の使用のための免疫コンジュゲート又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２４０，２１６号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により組み込まれ、それに対する優先権が主張される。

【0002】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年８月３０日に作成された当該配列表は、０７２７３４１３８８．ｘｍｌという名称であり、２１２，４２２バイトのサイズである。

【0003】

１．技術分野
本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３に結合する抗体、及びそのような抗体を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

２．背景技術
ＤＬＬ３は、高悪性度の肺の神経内分泌腫瘍（ＬＵ－ＮＥＴ）において選択的に発現される。Ｌｕ－ＮＥＴは、４つの組織学的バリアント、すなわち、典型的なカルチノイド（ＴＣ）、非定型カルチノイド（ＡＣ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に分類される異種の腫瘍ファミリーを包含する。ＤＬＬ３の発現の増加は、ＳＣＬＣ及びＬＣＮＥＣ患者由来の異種移植片腫瘍において観察され、原発腫瘍においても確認された。Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）を参照されたい。ＳＣＬＣ及び肺ＬＣＮＥＣの両方は、高悪性度及び予後不良の腫瘍であり、喫煙者においてより高い発生率を有する。肺ＬＣＮＥＣは、ＳＣＬＣと同様に、生物学的に攻撃的な挙動を示す。ステージ毎に、肺ＬＣＮＥＣ及びＳＣＬＣの生存曲線が重なり、更に、生存率は他のＮＳＣＬＣよりも低い。予後は、切除可能な可能性のあるステージＩの肺がんを有する患者であっても不良であり、５年生存率は２７％から６７％の範囲である。ＩｙｏｄａＡ．ｅｔａｌ．，ＪＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）を参照されたい。
様々な疾患又は障害におけるＤＬＬ３の重要な役割を考えると、ＤＬＬ３を認識する抗体、及びそのような薬剤を使用する方法が望ましい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）

【非特許文献2】ＩｙｏｄａＡ．ｅｔａｌ．，ＪＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）

【発明の概要】

【0006】

３．発明の概要
本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、及び抗体又はその抗原結合断片を使用する方法を提供する。

【0007】

ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0008】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0009】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0010】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｗ）配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される。

【0011】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0012】

【0013】

ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0014】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、
（ａ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される。

【0015】

ある特定の実施形態では、
（ａ）重鎖可変領域は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）重鎖可変領域は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）重鎖可変領域は、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含む。

【0016】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインは、
（ａ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号２２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号３３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号４１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｆ）配列番号４８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｇ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｈ）配列番号６４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｉ）配列番号７２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号７５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｊ）配列番号８１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｋ）配列番号８９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｌ）配列番号９８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｍ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｎ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｏ）配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｐ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｑ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｒ）配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｓ）配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｔ）配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｕ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
（ｗ）配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される。

【0017】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインは、
（ａ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｂ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号３２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｄ）配列番号３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｅ）配列番号４７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｇ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｈ）配列番号７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｉ）配列番号８０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｊ）配列番号８８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｋ）配列番号９７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｌ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｍ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｎ）配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｏ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｐ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｑ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｒ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
（ｓ）配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される。

【0018】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の抗ＤＬＬ３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｈ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｉ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｊ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｋ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｌ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｍ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｎ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｏ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
（ｐ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される。

【0019】

ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、最大約５個のアミノ酸置換を有する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、最大約３個のアミノ酸置換を有する。

【0020】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。

【0021】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0022】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0023】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0024】

ある特定の実施形態では、抗体の配列は、軽－重可変鎖配向（Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ）にある。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む。

【0025】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、完全ヒト又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、キメラ抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である。

【0026】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合断片は、ｓｃＦｖである。

【0027】

更に、本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３への結合について、上述の抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれかと交差競合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0028】

本明細書に開示される主題は、上述の抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれかと同じＤＬＬ３上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片を更に提供する。

【0029】

本明細書に開示される主題はまた、治療剤に連結された、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、治療剤は、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である。ある特定の実施形態では、免疫コンジュゲートは、キレート剤を更に含む。ある特定の実施形態では、キレート剤は、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ、ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ、ＴＥＴＭＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、キレート剤は、ＤＦＯである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１７７Ｌｕである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^８９Ｚｒである。

【0030】

更に、本明細書に開示される主題は、１つ以上の機能的部分に連結した、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を含む多重特異性分子を提供する。ある特定の実施形態では、１つ以上の機能部分は、抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する。

【0031】

追加的に、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される免疫コンジュゲート、又は本明細書に開示される多重特異性分子を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。

【0032】

加えて、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、かかる核酸分子を含むベクター、及びかかるベクターを含む宿主細胞を提供する。

【0033】

本明細書に開示される主題は、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３を検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、細胞、組織、又は血液試料を、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、抗体又はその抗原結合断片が検出可能な標識を含む、接触させることと、細胞、組織、又は血液試料と関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、血液試料に結合した標識された抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合した抗体又はその抗原結合断片の量が、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む。

【0034】

更に、本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は改善する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、抗体又はその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３を発現する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん（定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含む）、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。

【0035】

更に、本明細書に開示される主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、本明細書に開示される抗体若しくはその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、その多重特異性分子、又は組成物を含む、キットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、本明細書に開示される抗体若しくはその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、その多重特異性分子、又はその組成物を使用するための書面による説明書を更に含む。

【0036】

更に、本明細書に開示される主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、本明細書に開示される抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を提供する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0037】

本明細書に開示される主題は、治療剤に連結された、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0038】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0039】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。

【0040】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0041】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0042】

特定の実施形態では、
ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。

【0043】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインは、
ａ）配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
ｄ）配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、免疫コンジュゲート。

【0044】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインは、
ａ）配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｂ）配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
ｄ）配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される。

【0045】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインは、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される。

【0046】

【0047】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0048】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0049】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0050】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片を含むＤＬＬ３に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、完全ヒト又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、キメラ抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、抗原の抗原結合断片は、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、治療剤は、放射性同位体である。

【0051】

ある特定の実施形態では、免疫コンジュゲートは、キレート剤を更に含む。ある特定の実施形態では、キレート剤は、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ、ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ、ＴＥＴＭＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、キレート剤は、ＤＦＯである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１７７Ｌｕである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^８９Ｚｒである。

【0052】

本明細書に開示される主題はまた、本明細書に開示される免疫コンジュゲートを含む、組成物も提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。

【0053】

本明細書に開示される主題は、全細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３を検出するための方法であって、ａ）細胞、組織、又は血液試料を、本明細書に開示される免疫コンジュゲートと接触させることと、ｂ）当該細胞又は組織に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合した免疫コンジュゲートの量を決定することであって、結合した免疫コンジュゲートの量が、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む、方法を更に提供する。

【0054】

本明細書に開示される主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、本明細書に開示される免疫コンジュゲート又は組成物を対象に投与することを含む、方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0055】

本明細書に開示される主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、本明細書に開示される免疫コンジュゲート又は組成物を含む、キットを更に提供する。ある特定の実施形態では、キットは、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む。

【0056】

最後に、本明細書に開示される主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、本明細書に開示される免疫コンジュゲート又は組成物を更に提供する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0057】

４．図面の簡単な説明
以下の詳細な説明は、例として与えられるが、本発明を記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて理解され得る。

【図面の簡単な説明】

【0058】

【図1A】ＳＣＬＣにおけるＤＬＬ３の役割を示す。ＤＬＬ３を含む分子機構の概略図を示す。

【図1B】ＳＣＬＣにおけるＤＬＬ３の役割を示す。ＳＣＬＣ細胞の細胞膜上でのＤＬＬ３の発現レベルを示す。

【図2A】ＤＬＬ３がＳＣＬＣにおいて細胞膜上に選択的に発現されることを示す。異なる組織におけるＤＬＬ３の発現を示す。

【図2B】ＤＬＬ３がＳＣＬＣにおいて細胞膜上に選択的に発現されることを示す。膜性Ｈスコアを示す。ＬＣＮＥＣ＝大細胞神経内分泌がん、肺がん。

【図3】本明細書に開示される免疫コンジュゲートの概略図を示す。

【図4】Ｆａｂ－Ｚａｐ内在化アッセイの結果を示す。ＲＬＵ＝相対光単位。

【図5】本明細書に開示される免疫コンジュゲートの概略図を示す。

【図6A】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の効果を示す。Ｅ２３クローンのバイオコンジュゲーションの概略図を示す。

【図6B】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の効果を示す。インビボ実験設定の概略図を示す。

【図6C】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の効果を示す。Ｈ８２ＳＣＬＣモデルにおける注射の１２０時間後のＥ２３ｂｉｖのＺｒ－８９免疫ＰＥＴイメージングからの代表的な画像の最大値投影法を示す（３００μＣｉ、３０μｇ、尾静脈を介する、コホート当たりｎ＝３～４）。

【図6D】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の効果を示す。ＰＥＴ／ＣＴを使用した、マウスにおける^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の生体内分布を示す。

【図7】本明細書に開示される主題を分析するために実施された線量測定研究の概略図を示す。

【図8】ＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ６６０雄のヌードマウスにおける^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の生体内分布を示す。

【図9A】線量測定研究のＥ２３分析を示す。^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＢｉｖＥ２３の生体内分布実験からのヒト吸収線量（ＡＤ）の外挿を示す。

【図9B】線量測定研究のＥ２３分析を示す。^Ｌｕ１７７－ＤＴＰＡ－ＢｉｖＥ２３Ｈ６６０腫瘍モデルマウス線量測定を示す。

【図10】雌のヌードマウスにおけるＨ８２についての完全経過生体内分布研究を示す。

【図11A】Ｃ８クローンについての細胞結合アッセイの放射性標識後の品質管理を示す。Ｃ８ＩｇＧ１クローンの結果を示す。

【図11B】Ｃ８クローンについての細胞結合アッセイの放射性標識後の品質管理を示す。Ｃ８ＩｇＧ４クローンの結果を示す。

【図12A】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の効果を示す。Ｃ８クローンのバイオコンジュゲーション及びインビボ実験設定の概略図を示す。

【図12B】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の効果を示す。Ｈ８２ＳＣＬＣモデルにおける注射の１２０時間後のＣ８ＩｇＧ１のＺｒ－８９免疫ＰＥＴイメージングからの代表的な画像の最大値投影法を示す（１２０μＣｉ、３０μｇ、尾静脈を介する、コホート当たりｎ＝３～４）。

【図12C】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の効果を示す。Ｈ８２ＳＣＬＣモデルにおける注射の１２０時間後のＣ８ＩｇＧ４のＺｒ－８９免疫ＰＥＴイメージングからの代表的な画像の最大値投影法を示す（１２０μＣｉ、３０μｇ、尾静脈を介する、コホート当たりｎ＝３～４）。

【図12D】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の効果を示す。注射の１２０時間後のＣ８ＩｇＧ１の生体内分布研究結果を示す。

【図12E】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の効果を示す。注射の１２０時間後のＣ８ＩｇＧ４の生体内分布研究結果を示す。

【図13】Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４を分析するために実施された線量測定研究の概略図を示す。

【図14A】Ｃ８クローンについての品質管理データを示す。Ｃ８ＩｇＧ１クローンの放射化学的収率を示す。

【図14B】Ｃ８クローンについての品質管理データを示す。Ｃ８ＩｇＧ４クローンの放射化学的収率を示す。

【図15A】及びＢは、ＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ８２雌のヌードマウスにおけるＣ８クローンの生体内分布を示す。^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１の生体内分布を示す。

【図15B】ＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ８２雌のヌードマウスにおけるＣ８クローンの生体内分布を示す。^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の生体内分布を示す。

【図16A】ＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ８２雌のヌードマウスにおけるＣ８クローンの遮断研究を示す。^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１の遮断を示す。

【図16B】ＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ８２雌のヌードマウスにおけるＣ８クローンの遮断研究を示す。^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の遮断を示す。

【図17】７２時間でのＰＥＴ／ＣＴを使用した、Ｈ８２雌のヌードマウスにおける対照ＳＣ１６の生体内分布を示す。

【図18A】 ^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ４の生体内分布実験からのヒト吸収線量（ＡＤ）の外挿を示す。

【図18B】線量測定研究のＣ８分析を示す。Ｈ８２腫瘍モデルマウス線量測定における^Ｌｕ１７７－ＤＴＰＡ－Ｃ８ＩｇＧ１及び^Ｌｕ１７７－ＤＴＰＡ－Ｃ８ＩｇＧ４を示す。

【発明を実施するための形態】

【0059】

５．発明を実施するための形態
本明細書に開示される主題は、抗ＤＬＬ３抗体を提供する。本開示の非限定的な実施形態は、本明細書及び実施例によって説明されている。

【0060】

制限のためではなく、開示を明確にする目的で、この詳細な説明は、以下のサブセクションに分けられる。
５．１．定義、
５．２．ＤＬＬ３、
５．３．抗ＤＬＬ３抗体、
５．４．抗体又は抗原結合断片をコードする核酸、
５．５．医薬組成物及び治療方法、
５．６．診断及び予後方法、
５．７．キット、並びに
５．８．例示的な実施形態。

【0061】

５．１定義
以下の説明では、用語の使用に関してある特定の規則に従う。一般に、本明細書で使用される用語は、それらが当業者に既知であるように、それらの用語の意味と一貫して解釈されることが意図される。

【0062】

当該技術分野で知られている「抗体」及び「抗体」という用語は、免疫系の抗原結合タンパク質を指す。本明細書で言及される「抗体」という用語は、抗原結合領域を有する全長抗体、及び「抗原結合断片」若しくは「抗原結合領域」が保持されているその任意の断片、又はその単鎖、例えば、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶ_Ｈと略される）及び重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略される）及び軽鎖定常Ｃ_Ｌ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣ_Ｌで構成される。Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域へと更に細分することができる。各Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）、及び古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

【0063】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことが意図される。更に、抗体が定常領域を含む場合、定常領域はまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本明細書に開示される主題のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含み得る。

【0064】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、例えば、天然に存在する変異を含むか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体（かかるバリアントは、一般に少量で存在する）を除いて、同一であり、かつ／又は同じエピトープを結合する。更に、典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向性である異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向性である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本明細書に開示される主題に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技術によって作製されてもよく、かかる方法及びモノクローナル抗体を作製するための他の例示的な方法が本明細書に記載される。

【0065】

本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離された全てのヒト抗体、例えば、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニック又はトランス染色体である動物（例えば、マウス）又はそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体（以下に更に記載される）、（ｂ）形質転換されてヒト抗体を発現する宿主細胞から、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、及び（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、又は単離された抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）に供され得、それ故に、組換え抗体のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列に由来し、かつそれに関連している一方で、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー中に天然に存在しない場合がある配列である。

【0066】

「ヒト化抗体」という用語は、マウスなど別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を指すことが意図される。追加のフレームワーク領域の修飾は、ヒトフレームワーク配列内で行われ得る。

【0067】

「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指すことが意図される。

【0068】

本明細書で使用される場合、「ＤＬＬ３に特異的に結合する」抗体は、約１×１０^－８Ｍ以下、約５×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約５×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約５×１０^－１１Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、約５×１０^－１２Ｍ以下、又は約１×１０^－１２Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する抗体を指すことが意図される。

【0069】

抗原、例えば、ＤＬＬ３に結合するための参照抗体との「結合について競合する抗体」又は「結合について交差競合する抗体」は、競合アッセイで参照抗体の抗原（例えば、ＤＬＬ３）への結合を５０％以上遮断し、逆に、参照抗体は、競合アッセイで抗原（例えば、ＤＬＬ３）への抗体の結合を５０％以上遮断する抗体を指す。例示的な競合アッセイは、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ）に記載されている。

【0070】

本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧ１）を指す。

【0071】

「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体」という語句は、本明細書で「抗原に特異的に結合する抗体（例えば、ＤＬＬ３ポリペプチド）」という用語と同義に使用され得る。

【0072】

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合断片」、又は「抗原結合領域」という用語は、抗原に結合し、抗体に抗原特異性を付与する抗体の領域又は断片を指し、抗原結合タンパク質の断片、例えば、抗体は、抗原（例えば、ＤＬＬ３ポリペプチド）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗体断片」という用語に包含される抗原結合断片の例としては、Ｖ_Ｌドメイン、Ｖ_Ｈドメイン、Ｃ_Ｌドメイン及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）_２断片、Ｖ_Ｈドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶ_Ｌドメイン及びＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片、Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９８９；３４１：５４４－５４６）、並びに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。

【0073】

更に、Ｆｖ断片の２つのドメインＶ_Ｌ及びＶ_Ｈが、別々の遺伝子によってコードされているが、これらを、Ｖ_Ｌ領域及びＶ_Ｈ領域が対形成して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接続することができる。これらは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られており、例えば、Ｂｉｒｄｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）；２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ（１９９８）；８５：５８７９－５８８３を参照されたい。これらの抗体断片は、当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。

【0074】

「抗体」又は「抗原結合タンパク質」は、その天然環境の構成成分から特定され、分離され、かつ／又は回収されたものである。「合成抗体」又は「組換え抗体」は、一般に、組換え技術を使用して、又は当業者に既知のペプチド合成技術を使用して生成される。

【0075】

本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、Ｖ_Ｈ：：Ｖ_Ｌヘテロ二量体を形成するように共有結合される免疫グロブリン（例えば、マウス又はヒト）の重鎖（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖（Ｖ_Ｌ）の可変領域の融合タンパク質である。重鎖（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖（Ｖ_Ｌ）は、直接的に接続されるか、又はペプチドをコードするリンカー（例えば、１０、１５、２０、２５個のアミノ酸）によって接続されるかのいずれかであり、Ｖ_ＨのＮ末端をＶ_ＬのＣ末端に接続するか、又はＶ_ＨのＣ末端をＶ_ＬのＮ末端に接続する。リンカーは通常、可撓性のためにグリシンが豊富であり、溶解性のためにセリン又はトレオニンが豊富である。リンカーは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を連結し得る。

【0076】

リンカーの非限定的な例は、Ｓｈｅｎｅｔａｌ．，ＡｎａｌＣｈｅｍ（２００８）；８０（６）：１９１０－１９１７及びＷＯ２０１４／０８７０１０に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１７６に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１７６］

【0077】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１７７］

【0078】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１７８に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１７８］

【0079】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１７９に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１７９］

【0080】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１８０に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳ［配列番号１８０］

【0081】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１８１に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１８１］

【0082】

定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Ｈｕｓｔｏｎ，ｅｔａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８８；８５：５８７９－５８８３）によって記載されるように、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌをコードする配列を含む核酸から発現することができる。また、米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号、及び同第４，９５６，７７８号、並びに米国特許公開第２００５／０１９６７５４号及び同第２００５／０１９６７５４号を参照されたい。阻害活性を有する拮抗性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、を参照されたい）。刺激活性を有する作動性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｚｈａｏｅｔａｌ．，Ｈｙｒｂｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）２００８；２７（６）：４５５－５１；Ｐｅｔｅｒｅｔａｌ．，ＪＣａｃｈｅｘｉａＳａｒｃｏｐｅｎｉａＭｕｓｃｌｅ２０１２Ａｕｇｕｓｔ１２；Ｓｈｉｅｈｅｔａｌ．，ＪＩｍｕｎｏｌ２００９；１８３（４）：２２７７－８５；Ｇｉｏｍａｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２００７；９７（６）：９５５－６３；Ｆｉｆｅｅｔａ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｓｔ２００６；１１６（８）：２２５２－６１；Ｂｒｏｃｋｓｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１９９７；３（３）：１７３－８４；Ｍｏｏｓｍａｙｅｒｅｔａｌ．，ＴｈｅｒＩｍｍｕｎｏｌ１９９５；２（１０：３１－４０を参照されたい）。刺激活性を有する作動性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｐｅｔｅｒｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｉＣｈｅｒｎ２００３；２５２７８（３８）：３６７４０－７；Ｘｉｅｅｔａｌ．，ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈ１９９７；１５（８）：７６８－７１；Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒｅｔａｌ．，ＣｒｉｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ１９９７；１７（５－６）：４２７－５５；Ｈｏｅｔａｌ．，ＢｉｏＣｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ２００３；１６３８（３）：２５７－６６を参照されたい）。

【0083】

本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ）」は、抗原に結合するが、一価であり、Ｆｃ部分を有しない抗体構造の断片を指し、例えば、酵素パパインによって消化される抗体は、２つのＦ（ａｂ）断片及びＦｃ断片（重（Ｈ）鎖定常領域、抗原に結合しないＦｃ領域）を生成する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ’）_２」は、全ＩｇＧ抗体のペプシン消化によって生成される抗体断片を指し、この断片は、２つの抗原結合（ａｂ’）（二価）領域を有し、各（ａｂ’）領域は、抗原を結合するためにＳ－Ｓ結合によって連結されるＨ鎖の一部及び軽（Ｌ）鎖の２つの別個のアミノ酸鎖を含み、残りのＨ鎖部分が、一緒に連結される。「Ｆ（ａｂ’）_２」断片は、２つの個々のＦａｂ’断片に分けることができる。

【0085】

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、適切な制御要素と関連する場合に複製することができ、かつ遺伝子配列を細胞に移入することができる、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどの任意の遺伝子要素を指す。したがって、この用語は、クローニング及び発現ビヒクル、並びにウイルスベクター及びプラスミドベクターを含む。

【0086】

「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈＵ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ（１９８７）、又はＩＭＧＴ番号付けシステム（Ｌｅｆｒａｎｃ，ＴｈｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ（１９９９）；７：１３２－１３６、Ｌｅｆｒａｎｃｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）；２７：５５－７７）を参照されたい。本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、かつ／又は構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、かつ／又は抗原接触残基（「抗原接触」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は、可変領域中に３つの重鎖及び３つの軽鎖のＣＤＲ又はＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲは、抗原又はエピトープ領域に対する抗体の結合のために接触残基の大部分を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴシステムに従って特定される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｉｎｐｕｔでアクセス可能なＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して識別される。

【0087】

「単離された」という用語は、元の供給源又は周囲からの分離の程度を示す。

【0088】

「単離された抗体」は、その天然環境の構成成分から分離されたものである。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％又は９９％を超える純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ（２００７）；Ｂ８４８：７９－８７を参照されたい。

【0089】

「単離された核酸」は、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常、核酸分子を含有する細胞内に含有された核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外に、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。

【0090】

「抗体をコードする単離された核酸」（特異的抗体、例えば、抗ＫＬＢ抗体への言及を含む）は、単一のベクター別個のベクター内のそのような核酸分子を含む、抗体重鎖及び軽鎖（又はその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、そのような核酸分子は、宿主細胞内の１つ以上の位置に存在する。

【0091】

「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結されている別の核酸を伝搬することができる核酸分子を指すことを意図している。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。

【0092】

「免疫コンジュゲート」は、細胞傷害性剤を含むが、これに限定されない、１つ以上の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。

【0093】

本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、いくつかの他の化合物に由来し、その一般的な構造を維持する化合物を指す。例えば、いかなる限定もされないが、トリクロロメタン（クロロホルム）は、メタンの誘導体である。

【0094】

「有効量」（又は「治療有効量」）は、治療時に有益又は所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の用量で対象に投与され得る。治療の観点から、有効量は、疾患を緩和するか、改善するか、安定化するか、逆行させるか、又はその進行を遅らせる、あるいは疾患の病理学的結果をその他の方法で減少させるのに十分な量である。有効量は、一般に、症例毎に医師によって決定され、当業者の技能の範囲内である。いくつかの因子は、典型的には、有効量を達成するために適切な投薬量を決定する際に考慮される。これらの因子としては、対象の年齢、性別、及び体重、治療される状態、状態の重症度、並びに投与される細胞の形態及び有効濃度が挙げられる。

【0095】

本明細書における「個体」又は「対象」は、脊椎動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜、スポーツ動物、げっ歯類、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例としては、マウス、ラット、ハムスターなどのげっ歯類、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、並びに類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。

【0096】

本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」などの文法上のバリエーション）は、治療される個体の自然経過を改変しようとする試みにおける臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中のいずれかで実行することができる。治療の望ましい効果としては、疾患の発生又は再発を予防すること、症状の緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の軽減、転移を予防すること、疾患進行の速度を低減すること、疾患状態の改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）、及び寛解又は改善された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）予後が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患、例えば、腫瘍、例えば、ＤＬＬ３に関連する腫瘍の進行を遅らせるために使用される。

【0097】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、米国特許法においてそれらに起因する広範な意味を有することが意図され、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。

【0098】

本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及び更により好ましくは１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生体系又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内であることを意味し得る。

【0099】

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、又は整数範囲は、別段の指示がない限り、列挙した範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。

【0100】

本明細書に開示される主題の他の態様は、以下の開示に記載され、本明細書に開示される主題の範囲内である。

【0101】

５．２ＤＬＬ３
ＤＬＬ３は、高悪性度の肺の神経内分泌腫瘍（ＬＵ－ＮＥＴ）において選択的に発現される。Ｌｕ－ＮＥＴは、４つの組織学的バリアント、すなわち、典型的なカルチノイド（ＴＣ）、非定型カルチノイド（ＡＣ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に分類される異種の腫瘍ファミリーを包含する。ＤＬＬ３の発現の増加は、ＳＣＬＣ及びＬＣＮＥＣ患者由来の異種移植片腫瘍において観察され、原発腫瘍においても確認された。Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）を参照されたい。ＳＣＬＣ及び肺ＬＣＮＥＣの両方は、高悪性度及び予後不良の腫瘍であり、喫煙者においてより高い発生率を有する。肺ＬＣＮＥＣは、ＳＣＬＣと同様に、生物学的に攻撃的な挙動を示す。ステージ毎に、肺ＬＣＮＥＣ及びＳＣＬＣの生存曲線が重なり、更に、生存率は他のＮＳＣＬＣよりも低い。予後は、切除可能な可能性のあるステージＩの肺がんを有する患者であっても不良であり、５年生存率は２７％から６７％の範囲である。ＩｙｏｄａＡ．ｅｔａｌ．，ＪＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）を参照されたい。

【0102】

Ｄｅｌｔａは、隣接細胞におけるシグナル伝達を活性化するＮｏｔｃｈのショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）リガンドのうちの１つである。ヒトは、４つの既知のＮｏｔｃｈ受容体（ＮＯＴＣＨ１～ＮＯＴＣＨ４）、及びＤｅｌｔａ様リガンドと称されるＤｅｌｔａの３つの相同体：ＤＬＬ１、ＤＬＬ３、及びＤＬＬ４を有する。ＤＬＬ１及びＤＬＬ４とは異なり、ＤＬＬ３は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を活性化するよりもむしろ阻害することが報告されている。

【0103】

ＤＬＬ３（Ｄｅｌｔａ様３又はＳＣＤＯ１としても知られる）は、ＮｏｔｃｈＤＳＬリガンドのＤｅｌｔａ様ファミリーのメンバーである。異常なＤＬＬ３発現（遺伝子型及び／又は表現型）は、がん幹細胞及び腫瘍開始細胞などの様々な腫瘍発生細胞亜集団と関連している。

【0104】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＤＬＬ３に結合する。ある特定の実施形態では、ヒトＤＬＬ３は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号：Ｑ９ＮＹＪ７－１（配列番号１８２）若しくはその断片を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号１８２を以下に提供する。特定の実施形態では、ＤＬＬ３は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸２７～４９２を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸４９３～５１３を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態では、細胞質ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸５１４～６１８を含むか、又はそれらからなる。

【0105】

特定の実施形態では、ＤＬＬ３の細胞外ドメインは、ＤＳＬドメイン、ＥＧＦ様１ドメイン、ＥＧＦ様２ドメイン、ＥＧＦ様３ドメイン、ＥＧＦ様４ドメイン、及びＥＧＦ様５ドメイン、並びにＥＧＦ様６ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ＤＳＬドメインは、配列番号１８２のアミノ酸１７６～２１５を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様１ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸２１６～２４９を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様２ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸２７４～３１０を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様３ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸３１２～３５１を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様４ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸３５３～３８９を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様５ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸３９１～４２７を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様６ドメインは、配列番号１８２のアミノ酸４２９～４６５を含むか、又はそれからなる。

ＭＶＳＰＲＭＳＧＬＬＳＱＴＶＩＬＡＬＩＦＬＰＱＴＲＰＡＧＶＦＥＬＱＩＨＳＦＧＰＧＰＧＰＧＡＰＲＳＰＣＳＡＲＬＰＣＲＬＦＦＲＶＣＬＫＰＧＬＳＥＥＡＡＥＳＰＣＡＬＧＡＡＬＳＡＲＧＰＶＹＴＥＱＰＧＡＰＡＰＤＬＰＬＰＤＧＬＬＱＶＰＦＲＤＡＷＰＧＴＦＳＦＩＩＥＴＷＲＥＥＬＧＤＱＩＧＧＰＡＷＳＬＬＡＲＶＡＧＲＲＲＬＡＡＧＧＰＷＡＲＤＩＱＲＡＧＡＷＥＬＲＦＳＹＲＡＲＣＥＰＰＡＶＧＴＡＣＴＲＬＣＲＰＲＳＡＰＳＲＣＧＰＧＬＲＰＣＡＰＬＥＤＥＣＥＡＰＬＶＣＲＡＧＣＳＰＥＨＧＦＣＥＱＰＧＥＣＲＣＬＥＧＷＴＧＰＬＣＴＶＰＶＳＴＳＳＣＬＳＰＲＧＰＳＳＡＴＴＧＣＬＶＰＧＰＧＰＣＤＧＮＰＣＡＮＧＧＳＣＳＥＴＰＲＳＦＥＣＴＣＰＲＧＦＹＧＬＲＣＥＶＳＧＶＴＣＡＤＧＰＣＦＮＧＧＬＣＶＧＧＡＤＰＤＳＡＹＩＣＨＣＰＰＧＦＱＧＳＮＣＥＫＲＶＤＲＣＳＬＱＰＣＲＮＧＧＬＣＬＤＬＧＨＡＬＲＣＲＣＲＡＧＦＡＧＰＲＣＥＨＤＬＤＤＣＡＧＲＡＣＡＮＧＧＴＣＶＥＧＧＧＡＨＲＣＳＣＡＬＧＦＧＧＲＤＣＲＥＲＡＤＰＣＡＡＲＰＣＡＨＧＧＲＣＹＡＨＦＳＧＬＶＣＡＣＡＰＧＹＭＧＡＲＣＥＦＰＶＨＰＤＧＡＳＡＬＰＡＡＰＰＧＬＲＰＧＤＰＱＲＹＬＬＰＰＡＬＧＬＬＶＡＡＧＶＡＧＡＡＬＬＬＶＨＶＲＲＲＧＨＳＱＤＡＧＳＲＬＬＡＧＴＰＥＰＳＶＨＡＬＰＤＡＬＮＮＬＲＴＱＥＧＳＧＤＧＰＳＳＳＶＤＷＮＲＰＥＤＶＤＰＱＧＩＹＶＩＳＡＰＳＩＹＡＲＥＶＡＴＰＬＦＰＰＬＨＴＧＲＡＧＱＲＱＨＬＬＦＰＹＰＳＳＩＬＳＶＫ［配列番号１８２］

【0106】

ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３は、配列番号１８２に記載のアミノ酸配列又はその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％、少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。

【0107】

ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様３ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１８２のアミノ酸３１２～３５１に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様４ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１８２のアミノ酸３５３～３８９に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様５ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１８２のアミノ酸３９１～４２７に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様６ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１８２のアミノ酸４２９～４６５に結合する。

【0108】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＤＬＬ３の一部に結合する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＤＬＬ３の細胞外ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８２のアミノ酸２７～４９２に結合する。

【0109】

５．３抗ＤＬＬ３抗体
本明細書に開示される主題の抗体は、抗体の特定の機能的特徴又は特性によって特徴付けられる。例えば、抗体は、ＤＬＬ３に特異的に結合する（例えば、ヒトＤＬＬ３に結合する）。

【0110】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約１×１０^－８Ｍ以下、約５×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約５×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約５×１０^－１１Ｍ以下、又は約１×１０^－１１Ｍ以下、約５×１０^－１２Ｍ以下、又は約１×１０^－１２Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約５×１０^－９Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約１×１０^－９Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約３．５×１０^－９Ｍの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約１．５×１０^－９Ｍの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、約１×１０^－１２Ｍの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。

【0111】

本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片の重鎖及び軽鎖は、全長であり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ（例えば、１つ若しくは２つ）の完全な重鎖、及び少なくとも１つ（例えば、１つ若しくは２つ）の完全な軽鎖を含むことができる）、又は抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ若しくは単鎖Ｆｖ断片（「ｓｃＦｖ」））を含むことができる。ある特定の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）である。抗体アイソタイプの選択は、抗体が誘発するように設計されている免疫エフェクター機能に依存し得る。ある特定の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパ又はラムダ、特にカッパから選択される。

【0112】

組換え免疫グロブリンを構築する際に、様々な免疫グロブリンアイソタイプの定常領域に適切なアミノ酸配列、及び広範囲の抗体群を産生するための方法は、当業者に公知である。

【0113】

５．３．１単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、ｓｃＦｖ配列が１つ以上の定常ドメインに融合してヒト免疫グロブリンのＦｃ領域を有する抗体を形成して二価タンパク質を産生し、抗体の全体的な親和性及び安定性を増加させる、抗体又はその抗原結合断片を含む。加えて、Ｆｃ部分は、例えば、抗原定量研究での使用のために、蛍光染料、細胞毒素、放射性同位体などを含むがこれらに限定されない他の分子を抗体に直接コンジュゲートさせて、親和性測定のために、治療剤の標的送達のために、免疫エフェクター細胞及び多くの他の用途を使用してＦｃ媒介性細胞毒性を試験するために、抗体を固定化する。

【0114】

本明細書に提示される結果は、ＤＬＬ３ポリペプチド（例えば、ヒトＤＬＬ３ポリペプチド）を標的とする本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片の特異性、感受性及び有用性を強調する。

【0115】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０に記載する。配列番号７～１０を表１に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｊ８」と称される。

【0116】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１～３を表１に提供する。

【0117】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４～６を表１に提供する。

【0118】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0119】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0120】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0121】

ある特定の実施形態では、可変領域は、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）がＮ末端に位置するように、次々に連結されている。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【表1】

【0122】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表２から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表２に示されるように、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１７～２０を表２に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｌ２２」と称される。

【0123】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１１～１３を表２に提供する。

【0124】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１４～１６を表２に提供する。

【0125】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0126】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0127】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0128】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【表2】

【0129】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表３から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表３に示されるように、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号２４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２６に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２７に記載する。配列番号２４～２７を表３に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ２」と称される。

【0130】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0131】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２、２１及び２２を表３に提供する。

【0132】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び２３を表３に提供する。

【0133】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0134】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0135】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0136】

【表3】

【0137】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表４から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表４に示されるように、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号３４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３６に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号３５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３７に記載する。配列番号３４～３７を表４に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ａ１８」と指定されている

【0138】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号３４及び３５は、表４に提供される。

【0139】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２８、２９及び３０を表４に提供する。

【0140】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号３１、３２及び３３を表４に提供する。

【0141】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0142】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0143】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0144】

【表4】

【0145】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表５から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表５に示されるように、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号４２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号４３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４５に記載する。配列番号４２～４５を表５に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｅ９」と称される。

【0146】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0147】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、３８及び－３９を表５に提供する。

【0148】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４０、５及び４１を表５に提供する。

【0149】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0150】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0151】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0152】

【表5】

【0153】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表６から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表６に示されるように、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号５２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号５３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５５に記載する。配列番号５２～５５を表６に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｇ３」と称される。

【0154】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0155】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号４６～４８を表６に提供する。

【0156】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４９、５０及び５１を表６に提供する。

【0157】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0158】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0159】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0160】

【表6】

【0161】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表７から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表７に示されるように、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号６０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列は、配列番号６２に記載されている。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号６１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６３に記載する。配列番号６０～６３を表７に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｍ１１」と指定されている。

【0162】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0163】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２、２１及び５６を表７に提供する。

【0164】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７～５９を表７に提供する。

【0165】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0166】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0167】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0168】

【表7】

【0169】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表８から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表８に示されるように、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号６６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６８に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号６７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６９に記載する。配列番号６６～６９を表８に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｏ２４」と称される。

【0170】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0171】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び６４を表８に提供する。

【0172】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び６５を、表８に提供する。

【0173】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0174】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0175】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0176】

【表8】

【0177】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表９から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表９に示されるように、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号７６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号７８に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号７７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号７９に記載する。配列番号７６～７９を表９に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｐ４」と称される。

【0178】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0179】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号７０～７２を表９に提供する。

【0180】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号７３～７５を表９に提供する。

【0181】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0182】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0183】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号７９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0184】

【表9】

【0185】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１０から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１０に示されるように、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号８３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８５に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号８４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８６に記載する。配列番号８３～８６を表１０に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｊ２３」と称される。

【0186】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0187】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、８０及び８１を表１０に提供する。

【0188】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表１０に提供する。

【0189】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0190】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0191】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0192】

【表10】

【0193】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１１から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１に示されるように、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号９２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号９３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９５に記載する。配列番号９２～９５を表１１に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｋ１９」と称される。

【0194】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0195】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号８７～８９を表１１に提供する。

【0196】

ある特定の実施形態では、抗ＤＤＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号９０、３２及び９１を表１１に提供する。

【0197】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0198】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号２１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0199】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0200】

【表11】

【0201】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１２から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１２に示されるように、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１０２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１０３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０５に記載する。配列番号１０２～１０５を表１２に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｎ１０」と指定されている。

【0202】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0203】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６～９８を表１２に提供する。

【0204】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号９９～１０１を表１２に提供する。

【0205】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0206】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0207】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0208】

【表12】

【0209】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１３から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１３に示されるように、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１０８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１０９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１１に記載する。配列番号１０８～１１１を表１３に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ１６－ｖ１」と称される。

【0210】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0211】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１０５～１０７を表１３に提供する。

【0212】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＶ_ＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表１３に提供する。

【0213】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0214】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0215】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0216】

【表13】

【0217】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１４から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１４に示されるように、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１０８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１１３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１０８、１１３、１１０、及び１１４を表１４に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ１６－ｖ２」と称される。

【0218】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、１０６及び１０７を表１４に提供する。

【0219】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び１１２を表１４に提供する。

【0220】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0221】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0222】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0223】

【表14】

【0224】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１５から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１５に示されるように、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１１９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２１に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１２０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２２に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１１９～１２２を表１５に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｅ２３」と称される。

【0225】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６、１１５及び１１６を表１５に提供する。

【0226】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１１７、１００及び１１８を表１５に提供する。

【0227】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0228】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0229】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0230】

【表15】

【0231】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１６から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１６に示されるように、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１２６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２８に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１２７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１２６～１２９を表１６に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｆ９」と称される。

【0232】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１２３を表１６に提供する。

【0233】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１２４、５８及び１２５を表１６に提供する。

【0234】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0235】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0236】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0237】

【表16】

【0238】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１７から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１７に示されるように、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１３１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１３３に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１３２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１３４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１３１～１３４を表１７に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｌ１２」と称される。

【0239】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び５６を表１７に提供する。

【0240】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び１３０を表１７に提供する。

【0241】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0242】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0243】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0244】

【表17】

【0245】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１８から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１８に示されるように、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１４１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４３に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１４２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１４１～１４４を表１８に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ２２」と称される。

【0246】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１３５～１３７を表１８に提供する。

【0247】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１３８～１４０を表１８に提供する。

【0248】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0249】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0250】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0251】

【表18】

【0252】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表１９から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表１９に示されるように、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１４７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１４８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１４７～１５０を表１９に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｃ２２」と称される。

【0253】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１４５を表１９に提供する。

【0254】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、１４６及び１２５を表１９に提供する。

【0255】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0256】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0257】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0258】

【表19】

【0259】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表２０から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表２０に示されるように、配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１５３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５５に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１５４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５６に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１５３～１５６を表２０に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｄ８」と称される。

【0260】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１５１、２及び１５２を表２０に提供する。

【0261】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表２０に提供する。

【0262】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0263】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0264】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0265】

【表20】

【0266】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表２１から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表２１に示されるように、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１５７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１５８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１５７～１６０を表２１に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｇ１６」と称される。

【0267】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１２３を表２１に提供する。

【0268】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１２４、５８及び５９を表２１に提供する。

【0269】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0270】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0271】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0272】

【表21】

【0273】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表２２から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表２２に示されるように、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１６３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６５に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１６４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６６に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１６３～１６６を表２２に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｆ２１」と称される。

【0274】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１１、１３６及び１６１を表２２に提供する。

【0275】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号７３、７４及び１６２を表２２に提供する。

【0276】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0277】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0278】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0279】

【表22】

【0280】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質、又は表２３から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、表２３に示されるように、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１７２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１７４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１７３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１７５に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１７２～１７５を表２３に提供する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｎ１２」と称される。

【0281】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６、１６７及び１６８を表２３に提供する。

【0282】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１６９～１７１を表２３に提供する。

【0283】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0284】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_ＨＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

【0285】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３ｓｃＦｖは、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含む。

【0286】

【表23】

【0287】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２４から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域又はＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２４に示されるように、配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１８７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１８９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１８８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９０に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１８７～１９０を表２４に提供する。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｇ２３」として指定される。

【0288】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号２１、１８３及び１８４を表２４に提供する。

【0289】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号５０、１８５及び１８６を表２４に提供する。

【0290】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【0291】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【表24】

【0292】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２５から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域又はＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２５に示されるように、配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１９７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９９に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１９８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２００に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１９７～２００を表２５に提供する。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｉ１」として指定される。

【0293】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１９１～１９３を表２５に提供する。

【0294】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１９４～１９６を表２５に提供する。

【0295】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【0296】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【表25】

【0297】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２６から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域又はＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２６に示されるように、配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号２０４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０６に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２０５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０７に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２０４～２０７を表２６に提供する。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｃ８」として指定される。

【0298】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１１、２０１及び２０２を表２６に提供する。

【0299】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号４、５及び２０３を表２６に提供する。

【0300】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【0301】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【表26】

【0302】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２７から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域又はＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、表２７に示されるように、配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。配列番号２１２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２１４に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２１３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２１５に記載する。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２１２～２１５を表２７に提供する。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｏ１８」として指定される。

【0303】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号２０８～２１０を表２７に提供する。

【0304】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号５７、５８及び２１１を表２７に提供する。

【0305】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【0306】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【表27】

【0307】

５．３．２モノクローナル抗体
本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に特異的に結合する抗体（例えば、ヒト抗体、例えば、ヒトモノクローナル抗体）を提供する。抗ＤＬＬ３抗体Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_Ｈアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号７、１７、２４、３４、４２、５２、６０、６６、７６、８３、９２、１０２、１０８、１１９、１２６、１３１、１４１、１４７、１５３、１５７、１６３、１７２、１８７、１９７、２０４、及び２１２に記載される。Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_Ｌアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号８、１８、２５、３５、４３、５３、６１、６７、７７、８４、９３、１０３、１０９、１１３、１２０、１２７、１３２、１４２、１４８、１５４、１５８、１６４、１７３、１８８、１９８、２０５、及び２１３に記載される。

【0308】

Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体の各々が、ＤＬＬ３に結合することができることを考慮すると、Ｖ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列は、「混合及び適合され」て、他の抗ＤＬＬ３結合分子を作製することができる。そのような「混合及び適合された」抗体のＤＬＬ３結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ分析を含む、当該技術分野で既知の結合アッセイを使用して試験することができる。好ましくは、Ｖ_Ｈ鎖及びＶ_Ｌ鎖が混合され、かつマッチングされる場合、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対合からのＶ_Ｈ配列は、構造的に類似したＶ_Ｈ配列に置き換えられる。同様に、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対合からのＶ_Ｌ配列は、構造的に類似したＶ_Ｌ配列に置き換えられる。

【0309】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号７、１７、２４、３４、４２、５２、６０、６６、７６、８３、９２、１０２、１０８、１１９、１２６、１３１、１４１、１４７、１５３、１５７、１６３、１７２、１８７、１９７、２０４、及び２１２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）、並びに（ｂ）配列番号８、１８、２５、３５、４３、５３、６１、６７、７７、８４、９３、１０３、１０９、１１３、１２０、１２７、１３２、１４２、１４８、１５４、１５８、１６４、１７３、１８８、１９８、２０５、及び２１３から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又は抗原結合断片が、ＤＬＬ３、例えば、ヒトＤＬＬ３に特異的に結合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、
（ａ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ａａ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される。

【0310】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0311】

Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１、１１、２１、２８、４６、７０、８７、９６、１３５、１５１、１９１、及び２０８に示される。Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体のＶ_ＨＣＤＲ２のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号２、１２、２９、３８、４７、７１、８０、８８、９７、１０６、１１５、１３６、１６７、１８３、１９２、２０１、及び２０９に記載される。Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_ＨＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号３、１３、２２、３０、３９、４８、５６、６４、７２、８１、８９、９８、１０７、１１６、１２３、１３７、１４５、１５２、１６１、１６８、１８４、１９３、２０２、及び２１０に記載される。

【0312】

Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_ＬＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号４、１４、３１、４０、４９、５７、７３、９０、９９、１１７、１２４、１３８、１６９、１８５、及び１９４に記載される。Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_ＬＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号５、１５、３２、５０、５８、７４、１００、１３９、１４６、１７０、１９５、及び２１６に記載される。Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＶ_ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号６、１６、２３、３３、４１、５１、５９、６５、７５、８２、９１、１０１、１１２、１１８、１２５、１３０、１４０、１６２、１７１、１８６、１９６、２０３、及び２１１に記載される。ＣＤＲ領域は、ＩＭＧＴシステムを使用して描写される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ領域は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｉｎｐｕｔでアクセス可能なＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して描写される。

【0313】

これらの抗体又はその抗原結合断片の各々がＤＬＬ３に結合することができ、抗原結合特異性が主にＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、及びＣＤＲ３領域によって提供されることを考えると、Ｖ_ＨＣＤＲ１配列、Ｖ_ＨＣＤＲ２配列、及びＶ_ＨＣＤＲ３配列並びにＶ_ＬＣＤＲ１配列、Ｖ_ＬＣＤＲ２配列、及びＶ_ＬＣＤＲ３配列は、他の抗ＤＬＬ３結合分子を作製するために「混合及び適合され」得る（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲが混合及び適合され得るが、各抗体は、Ｖ_ＨＣＤＲ１、Ｖ_ＨＣＤＲ２、及びＶ_ＨＣＤＲ３並びにＶ_ＬＣＤＲ１、Ｖ_ＬＣＤＲ２、及びＶ_ＬＣＤＲ３を含有しなければならない）。そのような「混合及び適合された」抗体のＤＬＬ３結合は、上述の結合アッセイを使用して試験され得る。Ｖ_ＨＣＤＲ配列が混合及び適合される場合、特定のＶ_Ｈ配列からのＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列（複数可）で置き換えられる。同様に、Ｖ_ＬＣＤＲ配列を混合し、かつマッチングさせる場合、特定のＶ_Ｌ配列由来のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及び／又はＣＤＲ３配列は、好ましくは、構造的に類似したＣＤＲ配列で置き換えられる。当業者には、新規のＶ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列が、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のＣＤＲ配列由来の構造的に類似した配列で、１つ以上のＶ_ＨＣＤＲ領域配列及び／又はＶ_ＬＣＤＲ領域配列を置換することによって作製することができることが容易に明らかであろう。

【0314】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、
（ａ）配列番号１、１１、２１、２８、４６、７０、８７、９６、１３５、１５１、１９１、及び２０８から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２、１２、２９、３８、４７、７１、８０、８８、９７、１０６、１１５、１３６、１６７、１８３、１９２、２０１、及び２０９から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３、１３、２２、３０、３９、４８、５６、６４、７２、８１、８９、９８、１０７、１１６、１２３、１３７、１４５、１５２、１６１、１６８、１８４、１９３、２０２、及び２１０から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４、１４、３１、４０、４９、５７、７３、９０、９９、１１７、１２４、１３８、１６９、１８５、及び１９４から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５、１５、３２、５０、５８、７４、１００、１３９、１４６、１７０、１９５、及び２１６から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
（ｆ）配列番号６、１６、２３、３３、４１、５１、５９、６５、７５、８２、９１、１０１、１１２、１１８、１２５、１３０、１４０、１６２、１７１、１８６、１９６、２０３、及び２１１から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0315】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0316】

ある特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0317】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0318】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0319】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0320】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0321】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0322】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0323】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0324】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２１６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0325】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0326】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0327】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0328】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号９５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0329】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0330】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0331】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0332】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0333】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0334】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0335】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0336】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0337】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0338】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0339】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0340】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0341】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体の定常領域／フレームワーク領域は、例えば、アミノ酸置換によって、抗体の特性を改変する（例えば、抗原結合親和性、Ｆｃ受容体結合、抗体炭水化物、例えば、グリコシル化、フコシル化など、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、エフェクター細胞機能、補体機能、又はコンジュゲーション部位の導入のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ことができる。

【0342】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体は、完全ヒト抗体、例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８のうちのいずれか１つである。完全ヒトｍＡｂは、ヒトに投与されると、アナフィラキシー反応及び過敏反応を含む重篤な副作用を引き起こす。

【0343】

ファージディスプレイライブラリの使用により、非常に明確なエピトープに対する独自の希少なＡｂに対して多数の抗体レパートリーを選択することが可能になった（ファージディスプレイの更なる詳細については、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｐｈａｇｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓｐｈａｇｅｄｉｓｐｌａｙｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｖａｒｉａｂｌｅｄｏｍａｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４を参照されたい。）したがって、腫瘍抗原由来ペプチド－ＭＨＣ複合体分子に非常に特異的なヒトＦａｂ又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片の迅速な識別が可能になった。加えて、Ｆａｂ断片を使用して完全長モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を操作することにより、通常、治療用ｍＡｂの開発に必要な数ヶ月の時間がかかる作業を回避して、治療用ヒトｍＡｂを直接生成することが可能である。本明細書に開示される主題は、がん治療のために、例えば、ヒトＤＬＬ３ポリペプチド（例えば、配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を有するポリペプチド）を認識する完全ヒトｍＡｂの開発を含む。

【0344】

５．３．３相同抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に記載の抗体（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体）のアミノ酸配列と相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片の所望の機能特性を保持する。

【0345】

例えば、本明細書に開示される主題は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）重鎖可変領域が、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域が、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0346】

ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列及び／又はＶ_Ｌアミノ酸配列は、上述の配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相同又は同一であり得る。上述の配列のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域と高い（すなわち、８０％以上の）相同性又は同一性を有するＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域を有する抗体は、変異誘発（例えば、部位特異的又はＰＣＲ媒介性変異誘発）、続いて、本明細書に記載の結合アッセイを使用して、コードされた改変抗体の、保持された機能（すなわち、結合親和性）についての試験によって得ることができる。

【0347】

本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、２つの配列間の同一性パーセントに相当する。２つの配列間の同一性又は相同性パーセントは、それらの２つの配列の最適アライメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、それらの配列によって共有された同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、以下の非限定的な例に記載されるように、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。

【0348】

２つのアミノ酸配列間の相同性又は同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓａｎｄＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣｏｍｐｕｔＡｐｐｌＢｉｏｓｃｉ（１９８８）；ｌ４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して決定され得る。加えて、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列又はＰＡＭ２５０行列のいずれか、及びギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び長さ重み１、２、３、４、５、又は６を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）内のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎａｎｄＷｕｎｓｃｈ（ＪＭｏｌＢｉｏｌ（１９７０）；４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを使用して決定され得る。

【0349】

追加的に又は代替的に、本明細書に記載される主題のタンパク質配列は、例えば、関連配列を特定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として更に使用され得る。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，ＪＭｏｌＢｉｏｌ（１９９０）；２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行され得る。本発明の抗体分子と相同のアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索が、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行され得る。比較目的のためにギャップドアライメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴがＡｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ（１９９７）；２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように利用され得る。ＢＬＡＳＴ、ＧａｐｐｅｄＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

【0350】

５．３．４保存的修飾を有する抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、本明細書に記載の好ましい抗体（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体）に基づく特定のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含み、抗体は、本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片の所望の機能特性を保持する。本明細書に開示される主題は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号３、１３、２２、３０、３９、４８、５６、６４、７２、８１、８９、９８、１０７、１１６、１２３、１３７、１４５、１５２、１６１、１６８、１８４、１９３、２０２、及び２１０のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号６、１６、２３、３３、４１、５１、５９、６５、７５、８２、９１、１０１、１１２、１１８、１２５、１３０、１４０、１６２、１７１、１８６、１９６、２０３、及び２１２のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0351】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号３、１３、２２、３０、３９、４８、５６、６４、７２、８１、８９、９８、１０７、１１６、１２３、１３７、１４５、１５２、１６１、１６８、１８４、１９３、２０２、及び２１０のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号６、１６、２３、３３、４１、５１、５９、６５、７５、８２、９１、１０１、１１２、１１８、１２５、１３０、１４０、１６２、１７１、１８６、１９６、２０３、及び２１２のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む。

【0352】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号２、１２、２９、３８、４７、７１、８０、８８、９７、１０６、１１５、１３６、１６７、１８３、１９２、２０１、及び２０９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号５、１５、３２、５０、５８、７４、１００、１３９、１４６、１７０、１９５、及び２１６のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む。

【0353】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域のＣＤＲ１配列は、配列番号１、１１、２１、２８、４６、７０、８７、９６、１３５、１５１、１９１、及び２０８のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１配列は、配列番号４、１４、３１、４０、４９、５７、７３、９０、９９、１１７、１２４、１３８、１６９、１８５、及び１９４のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む。

【0354】

本明細書で使用される場合、「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特徴に著しく影響しないか、又はその結合特徴を著しく改変しないアミノ酸修飾を指すことが意図される。かかる保存的修飾は、アミノ酸置換、付加、及び欠失を含む。修飾は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介性変異誘発などの当該技術分野で既知の標準的な技術によって、本開示の抗体に導入することができる。

【0355】

保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。代表的な保存的アミノ酸置換を表２４に示す。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入され得、生成物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される配列、例えば、ＣＤＲ配列、Ｖ_Ｈ配列、又はＶ_Ｌ配列は、修飾及び／又は置換される最大約１個、最大約２個、最大約３個、最大約４個、最大約５個、最大約６個、最大約７個、最大約８個、最大約９個、又は最大約１０個のアミノ酸残基を有し得る。

【表24-2】

【0356】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る：
●疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
●中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
●酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
●塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
●鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
●芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0357】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを必然的に伴う。

【0358】

５．３．５ＤＬＬ３との結合について、本発明の抗ＤＬＬ３抗体と交差競合する抗ＤＬＬ３抗体
本明細書に開示される主題は、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、開示される抗ＤＬＬ３抗体のいずれかと交差競合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。例えば、限定するものではなく、交差競合抗体は、本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のいずれかと同じエピトープ領域、例えば、同じエピトープ、隣接するエピトープ、又は重複に結合することができる。ある特定の実施形態では、交差競合研究のための参照抗体又はその参照抗原結合断片は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つ、例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体であり得る。

【0359】

かかる交差競合抗体は、標準的なＤＬＬ３結合アッセイにおいて、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のいずれか１つと交差競合する能力に基づいて特定することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ又はフローサイトメトリーを使用して、本明細書に開示される主題の抗体との交差競合を実証することができる。試験抗体が、例えば、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、Ｇ２３、Ｉ１、Ｃ８、及びＯ１８抗体）のうちのいずれか１つの、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合を阻害する能力は、試験抗体が、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと競合することができ、したがって、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープ領域に結合することができることを実証する。ある特定の実施形態では、交差競合抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープに結合する。

【0360】

５．３．６抗原への抗体結合の特性評価
本明細書に開示される対象の抗体又はその抗原結合断片は、例えば、標準ＥＬＩＳＡによってＤＬＬ３への結合について試験することができる。選択された抗ＤＬＬ３抗体が独自のエピトープに結合するかどうかを判定するために、各抗体は、市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用してビオチン化することができる。非標識モノクローナル抗体及びビオチン化モノクローナル抗体を使用する競合研究は、上述のＤＬＬ３コーティングＥＬＩＳＡプレートを使用して実施され得る。ビオチン化ｍＡｂ結合は、ｓｔｒｅｐ－アビジン－アルカリホスファターゼプローブを用いて検出することができる。

【0361】

精製された抗体のアイソタイプを判定するために、アイソタイプＥＬＩＳＡは、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用して実行することができる。抗ＤＬＬ３ヒトＩｇＧは、ウエスタンブロッティングによって、ＤＬＬ３抗原との反応性について更に試験することができる。

【0362】

ある特定の実施形態では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。ある特定の実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原で実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定シリーズの存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎｅｔａｌ．，ＪＭｏｌＢｉｏｌ（１９９９）；２９３：８６５－８８１を参照されたい）。

【0363】

ある特定の実施形態では、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用したアッセイである。

【0364】

５．３．７免疫コンジュゲート
本明細書に開示される対象は、細胞毒素、薬物（例えば、免疫抑制剤）又は放射性毒素などの、治療部分にコンジュゲートされた抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。このようなコンジュゲートは、本明細書において「免疫コンジュゲート」と称される。１つ以上の細胞毒素を含む免疫コンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒素又は細胞毒性薬剤には、細胞に有害な（例えば、細胞を死滅させる）任意の薬剤が含まれる。細胞毒素の非限定的な例としては、タキソール（リシン、ジフテリア、ゲロニンなど）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにそれらの類似体又は相同体が挙げられる。また、治療薬としては、例えば、カリチアマイシン、アウレアスタチン、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、並びにシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、低メチル化剤（アザシチジン及びデシタビン）、及び抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）が挙げられる。

【0365】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体にコンジュゲートされ得る治療用細胞毒素の他の例としては、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、メイタンシン及びオーリスタチン、並びにそれらの誘導体が挙げられる。細胞毒素は、当該技術分野で利用可能なリンカー技術を使用して、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされ得る。細胞毒素を抗体にコンジュゲートするために使用されたリンカータイプの例としては、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーが挙げられるが、これらに限定されない。リンカーは、例えば、リソソーム区画内の低ｐＨによる切断の影響を受けやすい、又はプロテアーゼ、例えば、カテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などの腫瘍組織内で優先的に発現されるプロテアーゼによる切断の影響を受けやすい、リンカーを選択することができる。細胞毒素のタイプ、リンカー、及び治療剤を抗体にコンジュゲートするための方法についての更なる考察については、Ｓａｉｔｏ，Ｇ．ｅｔａｌ．（２００３）Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５５：１９９－２１５、Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ．ｅｔａｌ．（２００３）ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７、Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ３：２０７－２１２、Ａｌｌｅｎ，Ｔ．Ｍ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：７５０－７６３、Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．ａｎｄＫｒｅｉｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ３：１０８９－１０９１、Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．ａｎｄＳｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５３：２４７－２６４も参照されたい。

【0366】

本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片はまた、放射性同位体にコンジュゲートされて、放射性免疫コンジュゲートとも称される、細胞傷害性放射性医薬品を生成することができる。例示的なグラフィカル表現を図３に示す。診断的又は治療的に使用するために抗体にコンジュゲートすることができる放射性同位体の非限定的な例としては、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈが挙げられる。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１７７Ｌｕ放射性同位体である。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^８９Ｚｒ放射性同位体である。放射性免疫コンジュゲートを調製するための方法は、当該技術分野において確立される。放射性免疫コンジュゲートの例は、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ医薬品）及びＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ医薬品）を含む市販のものであり、同様の方法を使用して、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体を使用して放射性免疫コンジュゲートを調製することができる。

【0367】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を放射性同位体にコンジュゲートし、キレート剤を使用することによって放射性免疫コンジュゲートを生成することができる。本明細書で使用される場合、「キレート剤」という用語は、少なくとも２つの非金属イオンに配位結合によって結合された金属イオンを含有する複素環又は周囲の構造の形態の化合物を指す。キレート剤の非限定的な例としては、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、２，２’－（７－（１－カルボキシ－４－（（４－イソチオシアナトベンジル）アミノ）－４－オキソブチル）－１，４，７－トリアゾナン－１，４－ジイル）二酢酸（ＮＯＤＡ）、２，２’，２’’，２’’’－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，Ｎ－ペンタ酢酸、ペンテト酸、（カルボキシメチル）イミノ］ビス（エチレンニトリロ）－テトラ酢酸（ＤＴＰＡ）、１－ヒドロキシ－２－ピリドン；２－ピリジノール－１－オキシド（ＨＯＰＯ）、Ｎ－（５－（３－（（５－アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）プロピオンアミド）ペンチル）－３－（（５－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）プロピオノヒドロキサム酸（ＤＦＯ）、及び２－［１，４，７－トリアザシクロノナン－１－イル－４，７－ビス（ｔＢｕ－エステル）］－１，５－ペンタン二酸（ＮＯＤＡＧＡ）が挙げられる。本明細書に開示される主題に包含される追加の例示的なキレート剤としては、ＡＡＺＴＡ及びその誘導体、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ及びその誘導体、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ，ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ及びその誘導体（例えば、Ａｃ－ＤＯＴＡ、ベンゾ－ＤＯＴＡ、ジベンゾ－ＤＯＴＡ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ、オキソ－ＤＯ３Ａ）、そのＤＯＴＭＡ誘導体（例えば、ベンゾ－ＤＯＴＭＡ）、ＤＴＰＡ及びその誘導体（例えば、ベンゾ－ＤＴＰＡ、ジベンゾ－ＤＴＰＡ、フェニル－ＤＴＰＡ、ジフェニル－ＤＴＰＡ、ベンジル－ＤＴＰＡ、ジベンジル－ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ－ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ）、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ及びその誘導体（例えば、５－Ｃｌ－ＥＨＰＧ、５－Ｂｒ－ＥＨＰＧ、５－Ｍｅ－ＥＨＰＧ、５ｔ－Ｂｕ－ＥＨＰＧ、５－ｓｅｃ－Ｂｕ－ＥＨＰＧ）、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ，Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ及びその誘導体、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ及びその誘導体、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ及びその誘導体（例えば、ベンゾ－ＮＯＴＡ）、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ及びその誘導体（例えば、ベンゾ－ＴＥＴＡ）、ＴＥＴＭＡ及び誘導体（例えば、ベンゾ－ＴＥＴＭＡ）、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ及びその誘導体が挙げられる。

【0368】

本明細書に開示される主題の抗体コンジュゲートを使用して、所与の生物学的応答を修飾することができ、薬物部分は、古典的な化学療法剤に限定されるものとして解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質又はポリペプチドであり得る。かかるタンパク質には、例えば、酵素的に活性な毒素、又はその活性断片（例えば、アブリン、リシンＡ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、若しくはジフテリア毒素）、タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）若しくはインターフェロン－γ）、又は生物学的応答調整因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、若しくは他の成長因子）が含まれ得る。

【0369】

かかる治療的部分を抗体にコンジュゲートするための技法が周知であり、例えば、Ａｒｎｏｎｅｔａｌ．，“ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＩｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇＯｆＤｒｕｇｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ”，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３－５６（ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍｅｔａｌ．，“ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄＥｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３－５３（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“ＡｎｔｉｂｏｄｙＣａｒｒｉｅｒｓＯｆＣｙｔｏｔｏｘｉｃＡｇｅｎｔｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ”，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５－５０６（１９８５）；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＡｎｄＦｕｔｕｒｅＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＯｆＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅＯｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＡｎｔｉｂｏｄｙＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ”，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＣａｎｃｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．３０３－１６（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ１９８５），及びＴｈｏｒｐｅｅｔａｌ．，“ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＯｆＡｎｔｉｂｏｄｙ－ＴｏｘｉｎＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９－５８（１９８２）を参照されたい。

【0370】

５．３．７．１例示的な免疫コンジュゲート
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の放射性免疫コンジュゲートは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｃ８」として指定される。ある特定の実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、キレート剤を含む。ある特定の実施形態では、キレート剤は、Ｎ－（５－（３－（（５－アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）プロピオンアミド）ペンチル）－３－（（５－（Ｎ－ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）プロピオノヒドロキサム酸（ＤＦＯ）である。ある特定の実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、放射性同位体を含む。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^８９Ｚｒ放射性同位体である。

【0371】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の放射性免疫コンジュゲートは、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、「Ｃ８」として指定される。ある特定の実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、キレート剤を含む。ある特定の実施形態では、キレート剤は、Ｎ－（５－（３－（（５－アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）プロピオンアミド）ペンチル）－３－（（５－（Ｎ－ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）プロピオノヒドロキサム酸（ＤＦＯ）である。ある特定の実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、放射性同位体を含む。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^１７７Ｌｕ放射性同位体である。

【0372】

５．３．８多重特異性分子
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体、又はその断片を含む多重特異性分子を提供する。本明細書に開示される又はその抗原結合断片は、１つ以上の機能分子、例えば、１つ以上のペプチド又はタンパク質（例えば、受容体に対する１つ以上の抗体又はリガンド）に誘導体化されるか、又は連結されて、２つ以上の異なる結合部位又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができる。本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、実際には、２つより多い異なる結合部位及び／又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成するために、２つ以上の他の機能分子に誘導体化又は連結することができる。多重特異性分子を作製するために、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片は、別の抗体、抗体断片、ペプチド若しくは結合模倣物などの１つ以上の他の結合分子に（例えば、化学的結合、遺伝的融合、非共有結合性会合、又は他の方法により）機能的に連結されて、二重特異性分子となるようにすることができる。

【0373】

ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、二重特異性分子である。ある特定の実施形態では、二重特異性分子は、ＤＬＬ３に対する少なくとも第１の結合特異性及び第２の標的エピトープ領域に対する第２の結合特異性を含む。第２の標的エピトープ領域は、ＤＬＬ３エピトープ、又は非ＤＬＬ３エピトープ、例えば、異なる抗原であり得る。ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、ＤＬＬ３に対する第１の結合特異性、第２の標的に対する第２の結合特異性、及び第３の標的に対する第３の結合特異性を含む。ある特定の実施形態では、第２の標的は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、又はヒト免疫エフェクター細胞）の表面上に発現される抗原である。ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、ヒト免疫エフェクター細胞上のエフェクター抗原に特異的に結合することによって、その免疫エフェクター細胞の活性を動員し、それによって、エフェクター機能を増強することができる。ある特定の実施形態では、第３の標的は、老化細胞上で発現される抗原である。

【0374】

本明細書に開示される主題の多重特異性分子は、当該技術分野で既知の方法を使用して、構成要素の結合特異性をコンジュゲートすることによって調製することができる。例えば、多重特異性分子に対する各結合特異性は、別々に生成され、次いで互いにコンジュゲートされ得る。結合特異性がタンパク質又はペプチドである場合、様々なカップリング又は架橋剤が共有コンジュゲーションに使用され得る。架橋剤の非限定的な例としては、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチル－チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ－フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、及びスルホスクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（スルホ－ＳＭＣＣ）（例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙｅｔａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１６８６；Ｌｉｕ，ＭＡｅｔａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：８６４８）を参照されたい）が挙げられる。他の方法としては、Ｐａｕｌｕｓ（１９８５）ＢｅｈｒｉｎｇＩｎｓ．Ｍｉｔｔ．Ｎｏ．７８，１１８－１３２；Ｂｒｅｎｎａｎｅｔａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：８１－８３）、及びＧｌｅｎｎｉｅｅｔａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２３６７－２３７５）に記載されるものが挙げられる。コンジュゲート剤は、ＳＡＴＡ及びスルホ－ＳＭＣＣであってもよく、いずれもＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から入手可能である。

【0375】

結合特異性が抗体である場合、それらは、２つの重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、ヒンジ領域は、コンジュゲーションの前に、奇数個のスルフヒドリル残基、好ましくは１個を含むように修飾される。

【0376】

代替的に、両方の結合特異性を同じベクターにコードし、同じ宿主細胞内で発現させ、組み立てることができる。この方法は、多重特異性分子が、ｍＡｂ×ｍＡｂ、ｍＡｂ×Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、又はリガンド×Ｆａｂ融合タンパク質である場合に特に有用である。

【0377】

多重特異性分子のそれらの特異的標的への結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、又はウエスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイの各々は、一般に、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体）を使用することによって、特定の目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。代替的に、複合体は、様々な他のイムノアッセイのうちのいずれかを使用して検出され得る。例えば、抗体を放射性標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で使用することができる（例えば、（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。放射性同位体は、γカウンター若しくはシンチレーションカウンターの使用、又は自己放射線検査のような手段によって検出され得る。

【0378】

５．４抗体又は抗原結合断片をコードする核酸
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を提供する。

【0379】

更に、本明細書に開示される核酸を含む、ベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。本明細書に開示される主題は、本明細書に開示されるベクターを含む、宿主細胞を更に提供する。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、Ｔ細胞である。

【0380】

５．５医薬組成物及び治療方法
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片、本明細書に開示される免疫コンジュゲート、又は本明細書に開示される多重特異性分子を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。

【0381】

本明細書に開示される主題の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、薬学的に許容される担体を更に含む組成物の形態で投与され得る。好適な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにこれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。

【0382】

薬学的に許容される担体は、結合タンパク質の保存寿命又は有効性を高める、湿潤剤若しくは乳化剤、保存剤、又は緩衝剤などの少量の補助物質を更に含んでもよい。注射の組成物は、当業者に周知のように、哺乳動物への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。

【0383】

本明細書に開示される主題は、療法において、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、及び組成物を使用する様々な方法を提供する。本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は改善するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を対象に投与することを含む。

【0384】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん（定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含む）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である。ある特定の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。

【0385】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物は、ＤＬＬ３関連疾患又は障害の治療に有用な他の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。例えば、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤と別々に、連続的に、若しくは同時に投与されてもよいか、又は少なくとも１つの追加の治療剤にコンジュゲートされてもよい。更なる治療剤の非限定的な例としては、海洋由来化合物（例えば、ドラスタチン１０、アウリスタチン、タシドチン、ドラスタチン１５又はそのバリアント、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＮＩＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＮＩＡＦ））（Ｎｅｗｍａｎ＆Ｃｒａｇｇ，ＭａｒＤｒｕｇｓ．２０１７Ａｐｒ；１５（４）：９９を参照されたい）、ビンカ剤、抗エストロゲン薬物、アロマターゼ阻害剤、卵巣抑制剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、内分泌／ホルモン剤、ビスホスホネート治療剤及び標的生物学的治療剤（例えば、ＵＳ６３０６８３２、ＷＯ２０１２００７１３７、ＷＯ２００５０００８８９、ＷＯ２０１００９６６０３などに記載されている治療用ペプチド）、アルキル化剤、アルキルスルホネート、アマニチン、アジリジン、エチレンイミン及びメチルアメラミン、アセトゲニン、カンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、抗生物質、エンジイン抗生物質、ダイネマイシン、ビスホスホネート、エスペラマイシン、色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン＊）ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、代謝拮抗剤、葉酸類似体、プリン類似体、アンドロゲン、抗副腎、フロリン酸などの葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ多糖類複合体（ＪＨＳＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ベムラフェニブ、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ’ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金類似体、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ－１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルヒロルニチン、レチノイド、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン、オキサリプラチン、細胞増殖を低減させるＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、ＥＧＦＲ及びＶＥＧＦ－Ａの阻害剤、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩又は溶媒和物、酸又は誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、化学療法剤である。特定の化学療法剤としては、シクロホスファミド、フルオロウラシル（又は５－フルオロウラシル若しくは５－ＦＵ）、メトトレキサート、エダトレキサート（１０－エチル－１０－デアザ－アミノプテリン）、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾルミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリックス、ブセルリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及びドキソルビシン）、ベバシズマブ、オキサリプラチン、メルファラン、エトポシド、メクロレタミン、ブレオマイシン、微小管毒、バンレイシ科アセトゲニン、アウリスタチン、メイタンシノイド、チューブリシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ベンゾジアゼピン、及びカンプトテシンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0386】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物とともに使用することができる他の適合性抗がん剤は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩＰｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フィウオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳＮｏ．５１－２１－８）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳＮｏ．３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳＮｏ．１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳＮｏ．４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＯｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳＮｏ．８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブト－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））などの商業的又は臨床的に利用可能な化合物を含む。追加の商業的又は臨床的に利用可能な抗がん剤は、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＰｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、ＡｒｒａｙＢｉｏＰｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳｅｍａｆｏｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、Ａｓｔｒａ７ｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ、ＳＣＨ６６３３６、ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、ＢａｙｅｒＬａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、Ａｓｔｒａ７ｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡＴＭ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、ＩＩ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む、クエン酸タモキシフェン、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェム）、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルミスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ダブラフミブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ発現阻害剤及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム、ワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｒｎＲＨ、ビノレルビン及びエスペラミシン、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体を含む。

【0387】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物は、任意選択で、単一のボーラスとして、それを必要とする対象に投与されてもよい。あるいは、投与レジメンは、腫瘍の出現後に様々な時間に行われる複数回の投与を含み得る。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、若しくは皮下）、直腸、頭蓋内、腫瘍内、髄腔内、又は局所を含む、任意の好適な経路によって実施することができる。投与は、自己投与及び他者による投与を含む。また、記載されるような医学的状態の様々な治療様式は、「実質的な」を意味するように意図されており、これには、全治療が含まれるが、また、全治療未満も含まれ、いくつかの生物学的又は医学的に関連する結果が達成されることも理解されるべきである。

【0388】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物は、それを必要とする対象に１回以上の用量で投与され得る薬学的製剤を含む。投薬レジメンは、所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整することができる。

【0389】

典型的には、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は治療効果を達成するのに十分な組成物の有効量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００００１ｍｇ～１日当たり体重１キログラム当たり約１０，０００ｍｇの範囲である。典型的には、投薬量の範囲は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ～１日当たり体重１キログラム当たり約１００ｍｇである。抗ＤＬＬ３抗体の投与について、投薬量は、毎週、２週間毎又は３週間毎に、対象の体重の約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ、より通常は０．０１～５ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、投薬量は、毎週、２週間毎若しくは３週間毎に、１ｍｇ／ｋｇ体重若しくは１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は毎週、２週間毎若しくは３週間毎に、１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。ある特定の実施形態では、抗体の単回投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．１～１０，０００マイクログラムの範囲である。ある特定の実施形態では、担体中の抗体濃度は、送達されたミリリットル当たり０．２～２０００マイクログラムの範囲である。例示的な治療レジメンは、２週間毎、又は月毎、又は３～６ヶ月毎に投与を必要とする。抗ＤＬＬ３抗体は、複数回で投与され得る。１回の投薬間の間隔は、毎時、毎日、毎週、毎月、又は毎年であり得る。間隔はまた、対象における抗体の血中レベルを測定することによって示されるように、不定期であってもよい。いくつかの方法では、投薬量は、約２０μｇ／ｍＬ～約１２５μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、約１２５μｇ／ｍＬ～約１７５μｇ／ｍＬ、又は約１５０μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬの対象における血清抗体濃度を達成するように調整される。

【0390】

あるいは、抗ＤＬＬ３抗体は、徐放性製剤として投与することができ、その場合、より低い頻度の投与が必要とされる。投薬量及び頻度は、対象における抗体の半減期に応じて変化する。投薬量及び投与頻度は、治療が予防的であるか、又は治療的であるかに応じて変化し得る。予防用途では、比較的低い投薬量が、長期間にわたって比較的低頻度の間隔で投与される。治療用途では、疾患の進行が低減若しくは終了するまで、又は対象が疾患の症状の部分的若しくは完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投薬量が必要とされることがある。その後、患者は、予防レジームを投与され得る。

【0391】

本開示の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、投与に好適な医薬組成物に組み込まれ得る。医薬組成物は、概して、組換え抗体又は実質的に精製された抗体、及び対象への投与に好適な形態の薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容可能な担体は、投与される特定の組成物によって、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、抗体組成物を投与するための医薬組成物の多種多様な好適な製剤が存在する。医薬組成物は、無菌で、実質的に等張なものとして、また、米国食品医薬品局の全ての適正製造規範（ＧＭＰ）の規制に完全に準拠して製剤化され得る。

【0392】

「薬学的に許容される」、「生理学的に許容される」という用語、及びそれらの文法的変形は、組成物、担体、希釈剤、及び試薬を指すので、互換的に使用され、組成物の投与を禁止する程度まで、望ましくない生理学的効果を生じることなく、対象に、又は対象上に投与することが可能である材料を表す。例えば、「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に、安全、非毒性の望ましい医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒト医薬的使用が許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合は気体であり得る。「薬学的に許容される塩及びエステル」という用語は、薬学的に許容可能であり、所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを意味する。そのような塩は、組成物中に存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができる場所で形成され得る塩を含む。適切な無機塩には、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、並びにアルミニウムで形成されるものが含まれる。適切な有機塩には、アミン塩基などの有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどで形成されたものが含まれる。そのような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、並びにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカン－及びアレン－スルホン酸）で形成された酸付加塩も含まれる。薬学的に許容されるエステルには、抗ＤＬＬ３抗体に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びホスホノキシ基、例えば、Ｃ１－６アルキルエステルから形成されるステルス（ｓｔｅｒｓ）が含まれる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩又はエステルは、一酸一塩若しくはエステル、又はジ塩若しくはエステルであり得、同様に、２つを超える酸性基が存在する場合、そのような基の一部又は全てを塩化又はエステル化することができる。この技術で命名される抗ＤＬＬ３抗体は、非塩化若しくは非エステル化形態で、又は塩化及び／若しくはエステル化形態で存在することができ、そのような抗ＤＬＬ３抗体の命名は、元の（非塩化及び非エステル化）化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルの両方を含むように意図される。

【0393】

本技術の医薬組成物は、その意図される及び／又は好適な投与経路と適合するように製剤化される。本開示の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片又は組成物は、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、くも膜下腔内、腹腔内、鼻腔内、若しくは筋肉内経路によって、又は吸入剤として投与することができる。

【0394】

本技術の抗体は、活性成分の持続的又は脈動的放出を可能にするような方法で製剤化され得るデポ注射剤又はインプラント製剤の形態で投与され得る。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は可食性担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、抗ＤＬＬ３抗体は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、揺動され、放出されるか、又は飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合化合物、及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプンなどの分散化合物；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味化合物；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料などの香味化合物と同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。

【0395】

吸入による投与のために、抗ＤＬＬ３抗体は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などのガス、又はネブライザーを含有する加圧容器又はディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。

【0396】

全身投与はまた、経粘膜又は経皮的手段によって行うことができる。経粘膜又は経皮投与のために、透過されるバリアに適切な透過剤を製剤に使用する。このような透過剤は、当該技術分野で一般に既知であり、例えば、経粘膜投与のために、洗剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与の場合、抗ＤＬＬ３抗体は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。

【0397】

抗ＤＬＬ３抗体はまた、坐剤（例えば、ココアバター及び他のグリセリドなどの従来の坐剤塩基）又は直腸送達のための保持浣腸剤の形態で医薬組成物として調製することができる。

【0398】

ある特定の実施形態では、抗ＤＬＬ３抗体は、抗ＤＬＬ３抗体を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。

【0399】

５．６診断及び予後方法
本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体、その抗原結合断片、多重特異性分子、及びそれらをコードする核酸は、診断及び予後応用、並びに生体試料、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の検出のための研究ツールとして使用することができる。本明細書に開示される主題は、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３を検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、細胞、組織、又は血液試料を、本明細書に開示される抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子と接触させることであって、抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子が検出可能な標識を含む、接触させることと、細胞、組織、又は血液試料と関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合した標識された抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量を決定することであって、結合した抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量が、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む。細胞又は組織は、任意の正常、健常、又はがん性細胞及び組織を含む任意の細胞又は組織であり得る。ある特定の実施形態では、血液試料は、末梢血試料である。

【0400】

本明細書に開示される主題は、インビボで対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象に、ＤＬＬ３を発現する疾患又は障害に局在化するように構成され、放射性同位体で標識される、有効量の本開示の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を投与することと、（ｂ）抗体によって放出される参照値よりも高い放射性レベルを検出することによって、対象における疾患又は障害の存在を検出することと、を含む。ある特定の実施形態において、参照値は、グラム当たりの注射用量（％ＩＤ／ｇ）として表される。参照値は、正常／対照組織に存在する放射性レベルを測定し、正常／対照組織に存在する平均放射性レベル±標準偏差を計算することによって計算され得る。ある特定の実施形態では、疾患／障害と正常組織との間の放射性レベルの比は、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、６５：１、７０：１、７５：１、８０：１、８５：１、９０：１、９５：１、又は１００：１である。

【0401】

ある特定の実施形態では、対象は、ＤＬＬ３に関連する疾患又は障害と診断されているか、又はその疑いがある。抗体によって放出される放射性レベルは、陽電子放出断層撮影又は単一光子放出コンピュータ断層撮影を使用して検出され得る。

【0402】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＤＬＬ３ポリペプチドの局在化及び／又は定量化に関連する当該技術分野で既知の方法で使用することができる（例えば、適切な生理学的試料内のＤＬＬ３タンパク質のレベルの測定に使用するため、診断方法に使用するため、ポリペプチドのイメージングに使用するためなど）。本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を使用して、親和性クロマトグラフィー又は免疫沈降などの標準技術によってＤＬＬ３ポリペプチドを単離することができる。

【0403】

本開示の抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、生体試料、例えば、哺乳動物の血清又は細胞、並びに宿主系において発現される組換え産生免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質からの天然免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の精製を促進することができる。更に、本技術の抗ＤＬＬ３抗体は、免疫反応性ポリペプチドの存在量及び発現パターンを評価するために、免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質（例えば、血漿中、細胞溶解物又は細胞上清液中）を検出するために使用することができる。本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を診断的に使用して、臨床試験手順の一部として組織中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質レベルをモニタリングし、例えば、所与の治療レジメンの有効性を決定することができる。上述のように、検出は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を検出可能な物質にカップリングする（すなわち、物理的に連結する）ことによって容易にすることができる。

【0404】

生体試料中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の存在又は非存在を検出するための例示的な方法は、対象からの生体試料を、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片と接触させることを含み、免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の存在は、生体試料中で検出される。検出は、抗体に付着した検出可能な標識によって達成することができる。

【0405】

抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片に関して「標識される」という用語は、検出可能な物質を抗体にカップリングする（すなわち、物理的に連結する）ことによる抗体の直接標識、並びに二次抗体などの、直接標識される別の化合物との反応による抗体の間接的標識を包含するよう意図されている。間接標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用した一次抗体の検出、及び蛍光標識されたストレプトアビジンで検出することができるように、ビオチンを用いたＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。

【0406】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の検出可能な標識にコンジュゲートされる。そのような使用のために、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、発色性、酵素、放射性同位体、同位体、蛍光性、毒性、化学発光性、核磁気共鳴造影剤又は他の標識の共有結合又は非共有結合によって検出可能に標識され得る。

【0407】

好適な発色性標識の例としては、ジアミノベンジジン及び４－ヒドロキシアゾ－ベンゼン－２－カルボン酸が挙げられる。好適な酵素標識の例としては、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、スタフィロコッカルヌクレアーゼ、Ａ－５－ステロイドイソメラーゼ、酵母－アルコールデヒドロゲナーゼ、ａ－グリセロールホスフェートデヒドロゲナーゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、ｒ３－ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼ、及びアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。

【0408】

好適な放射性同位体標識の例としては、^３Ｈ、１^１１ＩＮ、^１２５Ｉ^１３１Ｉ^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｔｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^７５Ｓｅ、^１５２Ｅｕ、^９０Ｙ、^６７Ｃｕ、^２１７Ｃｃｉ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^４７Ｓｅ、^１０９Ｐｄなどが挙げられる。肝臓による^１２５Ｉ又は^１３１Ｉ標識されたＤＬＬ３結合抗体の脱ハロゲン化の問題を回避するために、インビボイメージングが使用される例示的な同位体である。加えて、この同位体は、イメージングのためのより好ましいガンマ放出エネルギーを有する。例えば、Ｉ－（Ｐ－イソチオシアナトベンジル）－ＤＰＴＡをモノクローナル抗体に結合させると、非腫瘍組織、特に肝臓ではほとんど取り込まれず、腫瘍局在の特異性が高まる。好適な非放射性同位体標識の例としては、^１５７Ｇｄ、^５５Ｍｎ、^１６２Ｄｙ、^５２Ｔｒ、及び^５６Ｆｅが挙げられる。

【0409】

好適な蛍光性標識の例としては、^１５２Ｅｕ標識、フルオレセイン標識、イソチオシアネート標識、ローダミン標識、フィコエリスリン標識、フィコシアニン標識、アロフィコシアニン標識、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）標識、ｏ－フタアルデヒド（ｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）標識、及びフルオレスカミン標識が挙げられる。適切な毒素標識の例としては、ジフテリア毒素、リシン、及びコレラ毒素が挙げられる。

【0410】

化学発光性標識の例としては、ルミノール標識、イソルミノール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、ルシフェリン標識、ルシフェラーゼ標識、及びエクオリン標識が挙げられる。核磁気共鳴造影剤の例としては、Ｇｄ、Ｍｎ、及び鉄などの重金属核が挙げられる。

【0411】

本明細書に開示される検出方法を使用して、生体試料中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質をインビトロ及びインビボで検出することができる。免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質を検出するためのインビトロ技術の非限定的な例としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ、及び免疫蛍光が挙げられる。更に、免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質を検出するためのインビボ技術は、標識された抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を対象に導入することを含む。例えば、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、対象におけるその存在及び位置が標準的なイメージング技術によって検出され得る放射性マーカーで標識され得る。ある特定の実施形態では、生体試料は、試験対象由来のＤＬＬ３タンパク質分子を含む。

【0412】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を使用して、抗体ベースの技術を使用して、生体試料（例えば、ヒト血漿）中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質レベルをアッセイすることができる。例えば、組織におけるタンパク質発現は、古典的な免疫組織学的方法で研究することができる。タンパク質遺伝子発現を検出するのに有用な他の抗体ベースの方法としては、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及びラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が挙げられる。好適な抗体アッセイ標識は、当該技術分野において既知であり、酵素標識、例えば、グルコースオキシダーゼ、及び放射性同位体、又は他の放射性剤、例えば、ヨウ素（^１２５Ｉ、^１２１Ｉ、^１３１Ｉ）、炭素（^１４Ｃ）、硫黄（^３５Ｓ）、トリチウム（^３Ｈ）、インジウム（^１１１Ｉｎ）、及びテクネチウム（^９９ｍＴｃ）、並びに蛍光性標識、例えば、フルオレセイン、ローダミン、及び緑色蛍光性タンパク質（ＧＦＰ）、並びにビオチンが挙げられる。

【0413】

生体試料中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質レベルをアッセイすることに加えて、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＤＬＬ３のインビボイメージングのために使用され得る。この方法に有用な抗体としては、Ｘ線撮影、ＮＭＲ又はＥＳＲによって検出可能な抗体が挙げられる。Ｘ線撮影の場合、好適な標識には、検出可能な放射線を放出するが、対象に明らかに有害ではないバリウム又はセシウムなどの放射性同位体が含まれる。ＮＭＲ及びＥＳＲに好適なマーカーには、例えば、関連ｓｃＦｖクローンの栄養素の標識によって抗ＤＬＬ３抗体に組み込まれ得る重水素などの検出可能な特徴的スピンを有するものが含まれる。

【0414】

適切な検出可能なイメージング部分（例えば、放射性同位体（例えば、^１３１Ｉ、^１１１ＩＮ、^９９ｍＴｃ、^１８Ｆ、^８９Ｚｒ）、放射性不透明物質、又は核磁気共鳴によって検出可能な物質）で標識された本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、対象に（例えば、非経口、皮下、又は腹腔内に）導入される。対象のサイズ及び使用されるイメージングシステムにより、診断的画像を生成するのに必要なイメージング部分の量が決定されることは当該技術分野において理解されるであろう。放射性同位体部分の場合、ヒト対象について、注射される放射活性の量は、通常、約５～２０ミリキュリーの範囲の^９９ｍＴｃである。次いで、標識された抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、特異的標的ポリペプチドを含有する細胞の位置に蓄積する。例えば、標識された抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、ＤＬＬ３タンパク質が局在している細胞及び組織内で対象内に蓄積する。

【0415】

したがって、本明細書に開示される主題は、医学的状態の診断方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）個体の細胞又は体液中の本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片の結合を測定することによって、免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の発現をアッセイすることと、（ｂ）試料中に存在する免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の量を標準基準と比較することであって、標準と比較した免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質レベルの増加又は減少が医学的状態を示す、比較することと、を含む。

【0416】

更に、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を使用して、試料から免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質を精製してもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、固体支持体上に固定される。そのような固体支持体の非限定的な例としては、ポリカーボネートなどのプラスチック、アガロース及びセファロースなどの複合炭水化物、アクリル樹脂、並びにポリアクリルアミド及びラテックスビーズなどが挙げられる。そのような固体支持体に抗体をカップリングさせるための技術は、当該技術分野で周知である。

【0417】

抗原を抗体支持体マトリックスに結合させる最も簡単な方法は、カラム内のビーズを収集し、抗原溶液をカラムに通すことである。この方法の効率は、固定化された抗体と抗原との間の接触時間に依存し、これは、低流速を使用することによって延長することができる。固定化された抗体は、それが通過すると抗原を捕捉する。あるいは、抗原溶液を支持体（例えば、ビーズ）と混合し、スラリーを回転させることによって、抗原を抗体－支持体マトリックスと接触させ、抗原と固定化された抗体との間の最大の接触を可能にすることができる。結合反応が完了した後、スラリーをカラムに通してビーズを収集する。ビーズは、好適な洗浄緩衝液を使用して洗浄され、次いで、純粋又は実質的に純粋な抗原が溶出される。

【0418】

目的の抗体又はポリペプチドは、ビーズなどの固体支持体にコンジュゲートされ得る。更に、ビーズなどの第１の固体支持体はまた、必要に応じて、ポリペプチドの支持体へのコンジュゲーションのための本明細書に開示されるものを含む任意の好適な手段によって、第２の固体支持体（第２のビーズ又は他の支持体であり得る）にコンジュゲートされ得る。したがって、ポリペプチドの固体支持体へのコンジュゲーションに関して本明細書に開示されるコンジュゲーション方法及び手段のうちのいずれも、第１の支持体と第２の支持体とのコンジュゲーションに適用することができ、第１及び第２の固体支持体は、同じであっても異なっていてもよい。

【0419】

ポリペプチドを固体支持体にコンジュゲートするために使用するための架橋剤であり得る適切なリンカーとして、支持体の表面に存在する官能基、又はポリペプチド、又はその両方と反応し得る様々な薬剤が挙げられる。架橋剤として有用な試薬としては、ホモ－二－官能性、及び特にヘテロ－二－官能性試薬が挙げられる。有用な二官能性架橋剤としては、Ｎ－ＳＩＡＢ、ジマレイミド、ＤＴＮＢ、Ｎ－ＳＡＴＡ、Ｎ－ＳＰＤＰ、ＳＭＣＣ、及び６－ＨＹＮＩＣが挙げられるが、これらに限定されない。架橋剤は、ポリペプチドと固体支持体との間に選択的に切断可能な結合を提供するように選択され得る。例えば、３－アミノ－（２－ニトロフェニル）プロピオン酸などの光不安定性架橋剤を、ポリペプチドを固体支持体から切断するための手段として用いることができる。（Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓ，ｐｐ，４－１２（１９９５）、Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２４：３５１－６６（１９９６）、及び米国特許第５，６４３，７２２号）。他の架橋試薬は、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｗｏｎｇ（１９９１）、上記、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ（１９９６）、上記を参照されたい）。

【0420】

抗体又はポリペプチドは、カルボキシル基官能化ビーズとポリペプチドのアミノ末端との間に形成された共有結合を介して、又は逆に、アミノ基官能化ビーズとポリペプチドのカルボキシル末端との間に形成された共有結合を介して、ビーズなどの固体支持体上に固定化することができる。加えて、二官能性トリチルリンカーは、アミノ樹脂を介して、支持体、例えば、Ｗａｎｇ樹脂などの樹脂上の４－ニトロフェニル活性エステルに、樹脂上のアミノ基又はカルボキシル基を介して結合することができる。二官能性トリチルアプローチを使用して、固体支持体は、ポリペプチドが切断され、除去され得ることを確実にするために、ギ酸又はトリフルオロ酢酸などの揮発性酸による処理を必要とし得る。このような場合、ポリペプチドは、固体支持体のウェルの底部又は固体支持体の平坦な表面上にビーズのないパッチとして堆積させることができる。マトリックス溶液を添加した後、ポリペプチドをＭＳに脱着させることができる。

【0421】

疎水性トリチルリンカーはまた、揮発性酸又は適切なマトリックス溶液、例えば、３－ＨＰＡを含有するマトリックス溶液を使用して、ポリペプチドからアミノ結合トリチル基を切断することによって、酸不安定性リンカーとして利用され得る。酸不安定性も変えることができる。例えば、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル又はトリメトキシトリチルは、ポリペプチドの適切なｐ－置換、又はより酸不安定なトリチルアミン誘導体に変更することができ、すなわち、トリチルエーテル及びトリチルアミン結合を、ポリペプチドに対して作製することができる。したがって、ポリペプチドは、例えば、疎水性吸引を破壊することによって、又は酸性条件下でトリチルエーテル又はトリチルアミン結合を切断することによって、疎水性リンカーから除去することができ、所望の場合、典型的なＭＳ条件下では、３－ＨＰＡなどのマトリックスが酸として作用する。

【0422】

直交切断可能なリンカーは、第１の固体支持体、例えば、ビーズを第２の固体支持体に結合するため、又は目的のポリペプチドを固体支持体に結合するためにも有用であり得る。そのようなリンカーを使用して、第１の固体支持体、例えば、ビーズは、支持体からポリペプチドを切断することなく、第２の固体支持体から選択的に切断することができ、次いで、ポリペプチドは、後でビーズから切断することができる。例えば、ＤＴＴなどの還元剤を使用して切断することができるジスルフィドリンカーを使用して、ビーズを第２の固体支持体に結合することができ、酸切断可能な二官能性トリチル基を使用して、ポリペプチドを支持体に固定化することができる。所望に応じて、ポリペプチドの固体支持体への結合は、最初に切断することができ、例えば、第１の支持体と第２の支持体との間の結合を無傷のままにすることができる。トリチルリンカーは、共有結合又は疎水性コンジュゲーションを提供することができ、コンジュゲーションの性質にかかわらず、トリチル基は酸性条件下で容易に切断される。

【0423】

例えば、ビーズは、固体支持体へのビーズの高密度結合、又はビーズへのポリペプチドの高密度結合が促進されるように、長さ及び化学的性質を有するように選択され得る連結基を介して第２の支持体に結合され得る。そのような連結基は、例えば、「ツリーのような」構造を有し得、それによって、固体支持体上の付着部位毎に複数の官能基を提供する。そのような連結基の例としては、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ペンタ－エリスロール及びトリス－ヒドロキシ－アミノメタンが挙げられる。

【0424】

非共有結合性会合。抗体又はポリペプチドは、固体支持体にコンジュゲートされ得るか、又は第１の固体支持体は、非共有結合相互作用を通じて、第２の固体支持体にコンジュゲートされ得る。例えば、強磁性材料で作製された磁気ビーズは、磁化されることが可能であり、磁気固体支持体に引き寄せられることが可能であり、磁場の除去によって支持体から解放されることが可能である。代替的に、固体支持体は、イオン性又は疎水性部分を有することができ、これは、それぞれ、ポリペプチド、例えば、結合されたトリチル基を含むポリペプチド、又は疎水性特性を有する第２の固体支持体との相互作用を可能にすることができる。

【0425】

固体支持体は、特異的結合対のメンバーとともに提供することもでき、したがって、相補的結合部分を含有するポリペプチド又は第２の固体支持体にコンジュゲートすることができる。例えば、アビジン又はストレプトアビジンでコーティングされたビーズは、その中に組み込まれたビオチン部分を有するポリペプチド、又はビオチン若しくはビオチンの誘導体、例えば、イミノビオチンでコーティングされた第２の固体支持体に結合することができる。

【0426】

本明細書に開示されるか、又はその他の点で、当該技術分野で既知である結合メンバーのいずれも逆転させることができることを認識されたい。したがって、ビオチンは、例えば、ポリペプチド又は固体支持体のいずれかに組み込まれ得、逆に、アビジン又は他のビオチン結合部分は、それぞれ、支持体又はポリペプチドに組み込まれるであろう。本明細書で使用することが企図される他の特異的結合対としては、ホルモン及びその受容体、酵素、並びにそれらの基質、ヌクレオチド配列及びその相補配列、抗体及びそれが特異的に相互作用する抗原、並びに当業者に既知の他のそのような対が挙げられるが、これらに限定されない。

【0427】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、診断方法に有用である。したがって、本明細書に開示される主題は、対象におけるＤＬＬ３活性の診断に本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を使用する方法を提供する。本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、それらがＤＬＬ３ポリペプチドに対する任意のレベルのエピトープ結合特異性及び高い結合親和性を有するように選択されてもよい。

【0428】

本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を使用して、様々な標準アッセイフォーマットで免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質を検出することができる。そのようなフォーマットには、免疫沈降、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ、及び免疫測定アッセイが含まれる。生体試料は、対象の任意の組織又は体液から得ることができる。ある特定の実施形態では、対象は、がんの初期段階にある。ある特定の実施形態では、がんの初期段階は、対象から得られた試料中のＤＬＬ３タンパク質のレベル又は発現パターンによって決定される。ある特定の実施形態では、試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、羊水、脳脊髄液（ＣＳＦ）、及び生検された体組織からなる群から選択される。

【0429】

免疫測定又はサンドイッチアッセイは、本技術の診断方法のための１つのフォーマットである。そのようなアッセイは、１つの抗体、例えば、固相に固定化された抗ＤＬＬ３抗体又は抗ＤＬＬ３抗体の集団、及び溶液中の別の抗ＤＬＬ３抗体又は抗ＤＬＬ３抗体の集団を使用する。典型的には、溶液抗ＤＬＬ３抗体又は抗ＤＬＬ３抗体の集団は、標識される。抗体集団が使用される場合、集団は、標的ポリペプチド内の異なるエピトープ特異性に結合する抗体を含有し得る。したがって、同じ集団を固相抗体及び溶液抗体の両方に使用することができる。抗ＤＬＬ３モノクローナル抗体を使用する場合、異なる結合特異性を有する第１及び第２のＤＬＬ３モノクローナル抗体を固相及び溶液相に使用する。固相（「捕捉」とも称される）及び溶液（「検出」とも称される）抗体は、いずれかの順序で、又は同時に標的抗原と接触させることができる。固相抗体が最初に接触される場合、アッセイはフォワードアッセイと称される。逆に、溶液抗体が最初に接触される場合、アッセイはリバースアッセイと称される。標的が両方の抗体と同時に接触する場合、アッセイは同時アッセイと称される。ＤＬＬ３タンパク質を抗ＤＬＬ３抗体と接触させた後、試料は、通常、約１０分～約２４時間、及び通常、約１時間で変化する期間インキュベートされる。次いで、洗浄ステップを実施して、診断試薬として使用される抗ＤＬＬ３抗体に特異的に結合していない試料の成分を除去する。固相抗体及び溶液抗体が別々のステップで結合される場合、いずれか又は両方の結合ステップの後に洗浄を行うことができる。洗浄後、結合は、典型的には、標識された溶液抗体の結合を通じて固相に連結された標識を検出することによって定量化される。通常、所与の抗体対又は抗体集団及び所与の反応条件について、標的抗原の既知の濃度を含有する試料から較正曲線を調製する。次いで、試験される試料中の免疫反応性ＤＬＬ３タンパク質の濃度を、検量線（すなわち、標準曲線）からの補間によって読み取る。分析対象物は、平衡状態で結合した標識された溶液抗体の量から、又は平衡状態に達する前の一連の時点での結合された標識された溶液抗体の動態測定によって測定することができる。そのような曲線の傾きは、試料中のＤＬＬ３タンパク質の濃度の尺度である。

【0430】

上記の方法で使用するための好適な支持体としては、例えば、ニトロセルロース膜、ナイロン膜、及び誘導体化ナイロン膜、並びにアガロース、デキストランベースのゲル、ディップスティック、微粒子、ミクロスフェア、磁性粒子、試験管、マイクロタイターウェル、ＳＥＰＨＡＤＥＸＴＭ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ、ＰｉｓｃａｔａｗａｙＮ．Ｊ．）などの粒子が挙げられる。固定化は、吸収によるものであってもよいか、又は共有結合によるものであってもよい。任意選択で、抗ＤＬＬ３抗体は、アビジンなどの表面結合リンカーに結合するためのビオチンなどのリンカー分子に結合することができる。

【0431】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片は、診断剤にコンジュゲートされる。診断剤は、放射性又は非放射性標識、造影剤（磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影、又は超音波用など）を含み得、放射性標識は、ガンマ、ベータ、アルファ、オーガー電子、又は陽電子放出性同位体であり得る。診断剤は、抗体部分、すなわち、抗体若しくは抗体断片、又はサブ断片にコンジュゲートして投与される分子であり、抗原を含む細胞の位置決めをすることによって疾患を診断又は検出するのに有用である。

【0432】

有用な診断剤としては、限定されないが、放射性同位体、色素（ビオチン－ストレプトアビジン複合体を含むものなど）、造影剤、蛍光性化合物又は分子、及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のための増強剤（例えば、常磁性イオン）が挙げられる。ある特定の実施形態では、診断剤は、放射性同位体、磁気共鳴イメージングにおける使用のための増強剤、及び蛍光性化合物からなる群から選択される。キレート剤は、標準的な化学物質を使用して、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片に結合してもよい。キレート剤は、通常、免疫反応性の損失が最小限であり、凝集及び／又は内部架橋が最小限であり、分子への結合の形成を可能にする基によって抗体に連結される。

【0433】

５．７キット
本明細書に開示される主題は、疾患又は障害を治療又は改善するための、及び／又はＤＬＬ３を検出するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は本明細書に開示される組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、治療用又は予防用ワクチンを収容する滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、又は医薬品を保持するのに適した他の材料で作製することができる。

【0434】

ある特定の実施形態では、キットは、治療を必要とする対象に、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を投与するための説明書を更に含む。説明書は、概して、疾患又は障害を治療又は改善するための、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、及び本明細書に開示される組成物の使用に関する情報を含むことができる。ある特定の実施形態では、説明書は、治療剤の説明、腫瘍若しくは新生物若しくはその症状の治療及び／若しくは予防のための投薬スケジュール及び投与、予防措置、警告、適応症、対抗適応症、過剰投与情報、有害反応、動物薬理学、臨床研究、並びに／又は参考事項のうちの少なくとも１つを含む。説明書は、容器に直接（存在する場合）、又は容器に適用されるラベルとして、又は容器内若しくは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダとして印刷され得る。

【0435】

５．８例示的な実施形態
Ａ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0436】

Ａ２．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0437】

Ａ３．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、
ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0438】

Ａ４．特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、
ａ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
Ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに、
ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0439】

Ａ５．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0440】

Ａ６．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0441】

Ａ７．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は
ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、又は配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、又は配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0442】

Ａ８．
ａ）重鎖可変領域が、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｄ）前記重鎖可変領域が、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｅ）前記重鎖可変領域が、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｆ）前記重鎖可変領域が、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｇ）前記重鎖可変領域が、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｈ）前記重鎖可変領域が、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｉ）前記重鎖可変領域が、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｊ）前記重鎖可変領域が、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｋ）前記重鎖可変領域が、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｌ）前記重鎖可変領域が、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｍ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
ｗ）配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域である、Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0443】

Ａ９．
ａ）重鎖可変領域が、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むか、
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むか、又は
ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含む、Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0444】

Ａ１０．特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３ドメインが、
ａ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号３３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号４１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号４８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号６４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号６５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｉ）配列番号７２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号７５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｊ）配列番号８１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｋ）配列番号８９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｌ）配列番号９８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｍ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｎ）配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｏ）配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｐ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｑ）配列番号５６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｒ）配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｓ）配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｔ）配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号８２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｕ）配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号５９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｖ）配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【0445】

Ａ１１．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、
ａ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｂ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号２９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号３２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｄ）配列番号３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｅ）配列番号４７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｆ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｇ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｈ）配列番号７１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｉ）配列番号８０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｊ）配列番号８８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号３２２１６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｋ）配列番号９７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｌ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｍ）配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｎ）配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１００に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｏ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｐ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｑ）配列番号２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｒ）配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号７４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
ｓ）配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される、Ａ１０に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0446】

Ａ１２．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域ＣＤＲ１ドメインが、
ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｈ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｉ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｊ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｋ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｌ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｍ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｎ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｏ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
ｐ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0447】

Ａ１３．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５つのアミノ酸置換を有する、Ａ１０～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0448】

Ａ１４．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３つのアミノ酸置換を有する、Ａ１０～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0449】

Ａ１５．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、
ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｉ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｎ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｏ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｐ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｒ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｓ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｔ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【0450】

Ａ１６．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、
ａ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート、
ｅ）配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｕ）配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片。

【0451】

Ａ１７．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、
ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｄ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｅ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｆ）配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｇ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｈ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｉ）配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｊ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｋ）配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２２１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｌ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｍ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｎ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｏ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｐ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｑ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｒ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｓ）配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｔ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｕ）配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｖ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｗ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｘ）配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0452】

Ａ１８．
ａ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｃ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１７に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0453】

Ａ１９．抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片を含むＤＬＬ３に結合する、Ａ１～Ａ１８のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0454】

Ａ２０．抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、Ａ１～Ａ１９のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0455】

Ａ２１．完全ヒト又はその抗原結合断片である、Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0456】

Ａ２２．キメラ抗体又はその抗原結合断片である、Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0457】

Ａ２３．ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0458】

Ａ２４．抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、Ａ１～Ａ２３のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0459】

Ａ２５．抗原抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、Ａ２４に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【0460】

Ａ２６．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＤＬＬ３への結合について、Ａ１～Ａ２５のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片と交差競合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0461】

Ａ２７．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、Ａ１～Ａ２５のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片と同じＤＬＬ３上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0462】

Ｂ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を提供する。

【0463】

Ｂ２．薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、Ｂ１に記載の組成物。

【0464】

Ｃ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートを提供する。

【0465】

Ｃ２．治療剤が、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である、Ｃ１に記載の免疫コンジュゲート。

【0466】

Ｃ３．キレート剤を更に含む、Ｃ１又はＣ２に記載の免疫コンジュゲート。

【0467】

Ｃ４．キレート剤が、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ、ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ、ＴＥＴＭＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、Ｃ３に記載の免疫コンジュゲート。

【0468】

Ｃ５．キレート剤が、ＤＦＯである、Ｃ３又はＣ４に記載の免疫コンジュゲート。

【0469】

Ｃ６．放射性同位体が、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、Ｃ２～Ｃ５に記載の免疫コンジュゲート。

【0470】

Ｃ７．放射性同位体が、^１７７Ｌｕである、Ｃ６に記載の免疫コンジュゲート。

【0471】

Ｃ８．放射性同位体が、^８９Ｚｒである、Ｃ６に記載の免疫コンジュゲート。

【0472】

Ｄ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲートを含む、組成物を提供する。

【0473】

Ｄ２．薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、Ｄ１に記載の組成物。

【0474】

Ｅ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、１つ以上の機能部分に連結された、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、多重特異性分子を提供する。

【0475】

Ｅ２．１つ以上の機能部分が、抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する、Ｅ１に記載の多重特異性分子。

【0476】

Ｆ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｅ１又はＥ２に記載の多重特異性分子を含む組成物を提供する。

【0477】

Ｆ２．薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、Ｆ１に記載の組成物。

【0478】

Ｇ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を提供する。

【0479】

Ｇ２．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、Ｇ１の核酸分子を含む、ベクターを提供する。

【0480】

Ｇ３．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｇ２に記載のベクターを含む宿主細胞を提供する。

【0481】

Ｇ４．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、全細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３を検出するための方法であって、
ａ）細胞、組織又は血液試料を、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、抗体又はその抗原結合断片が、検出可能な標識を含む、接触させることと、
ｂ）細胞又は組織に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合した標識された抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合した抗体又はその抗原結合断片の量が、細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む、方法を提供する。

【0482】

Ｈ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患若しくは障害を治療又は改善する方法であって、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体又はその抗原結合断片、Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、Ｅ１若しくはＥ２に記載の多重特異性分子、又はＢ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｆ１、及びＦ２のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0483】

Ｈ２．疾患又は障害が、腫瘍である、前述のＨ１の方法。

【0484】

Ｈ３．腫瘍が、がんである、Ｈ２に記載の方法。

【0485】

Ｈ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｈ１～Ｈ３のいずれか１つに記載の方法。

【0486】

Ｈ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｈ５に記載の方法。

【0487】

Ｈ６．対象が、ヒトである、Ｈ１～Ｈ５のいずれか１つに記載の方法。

【0488】

Ｉ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体若しくはその抗原結合断片、Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、Ｅ１若しくはＥ２に記載の多重特異性分子、又は請求項Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｆ１、及びＦ２のいずれか１つに記載の組成物を含む、キットを提供する。

【0489】

Ｉ２．キットが、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、Ｉ１に記載のキット。

【0490】

Ｊ１．特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、請求項Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗体若しくはその抗原結合断片、Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、Ｅ１若しくはＥ２に記載の多重特異性分子、又は請求項Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｆ１、及びＦ２のいずれか１つに記載の組成物を提供する。

【0491】

Ｊ２．疾患又は障害が、腫瘍である、Ｊ１に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【0492】

Ｊ３．腫瘍が、がんである、Ｊ２に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【0493】

Ｊ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｊ１～Ｊ３のいずれか１つに記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【0494】

Ｊ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｊ４に記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【0495】

Ｊ６．対象が、ヒトである、Ｊ１～Ｊ５のいずれか１つに記載の使用のための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物。

【0496】

Ｋ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0497】

Ｋ２．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0498】

Ｋ３．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0499】

Ｋ４．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0500】

Ｋ５．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0501】

Ｋ６．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0502】

Ｋ７．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８７、配列番号１９７、配列番号２０４、又は配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）配列番号１８８、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0503】

Ｋ８．
ａ）配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
ｄ）配列番号２１２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、Ｋ１～Ｋ７のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0504】

Ｋ９．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインが、
ａ）配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
ｄ）配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、免疫コンジュゲートを提供する。

【0505】

Ｋ１０．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、
ａ）配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５０に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｂ）配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
ｄ）配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに配列番号５８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される、Ｋ９に記載の免疫コンジュゲート。

【0506】

Ｋ１１．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインが、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列及びその保存的修飾を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される、Ｋ９又はＫ１０に記載の免疫コンジュゲート。

【0507】

Ｋ１２．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５個のアミノ酸置換を有する、Ｋ９～Ｋ１１のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0508】

Ｋ１３．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３個のアミノ酸置換を有する、Ｋ９～Ｋ１１のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0509】

Ｋ１４．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0510】

７６．治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲート。

【0511】

Ｋ１５．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、治療剤に連結した抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片を含む免疫コンジュゲートであって、抗ＤＬＬ３抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
ｄ）配列番号２０８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0512】

Ｋ１６．抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片を含むＤＬＬ３に結合する、請求項Ｋ１～Ｋ１５のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0513】

Ｋ１７．抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、Ｋ１～Ｋ１６のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0514】

Ｋ１８．抗体又はその抗原結合断片が、完全ヒト又はその抗原結合断片である、Ｋ１～Ｋ１７のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0515】

Ｋ１９．抗体又はその抗原結合断片が、キメラ抗体又はその抗原結合断片である、Ｋ１～Ｋ１７のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0516】

Ｋ２０．抗体又はその抗原結合断片が、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、Ｋ１～Ｋ１７のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0517】

Ｋ２１．抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、Ｋ１～Ｋ２０のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0518】

Ｋ２２．抗原の抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、Ｋ２１に記載の免疫コンジュゲート。

【0519】

Ｋ２３．治療剤が、放射性同位体である、Ｋ１～Ｋ２３のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0520】

Ｋ２４．キレート剤を更に含む、Ｋ１～Ｋ２３のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0521】

Ｋ２５．キレート剤が、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＲＡＣ、ＢＰＣＡ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＣＢ０ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭＴＥ－２Ａ、ＣＰ３５６、ＤＡＴＡ、ＤＢＣＯ、ＤｉＡｍＳａｒ、ＤＩＢＯ、ＤＩＭＡ、ＤＦＯ、ＤＧＯ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＥＨＰＧ、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＨＥＨＡ、ＨＹＮＩＣ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、ＰＥＰＡ、ＰＣＴＡ、ＰＤＴＡ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＴＣＭＣ、ＴＥＴＡ、ＴＥＴＭＡ、ＴＲＡＰ（ＰＲＰ９）、ＴＲＩＴＡ、ＴＴＨＡ、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、Ｋ２４に記載の免疫コンジュゲート。

【0522】

Ｋ２６．キレート剤が、ＤＦＯである、Ｋ２４又はＫ２５に記載の免疫コンジュゲート。

【0523】

Ｋ２７．放射性同位体が、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^８９Ｚｒ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、Ｋ２３～Ｋ２６のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート。

【0524】

Ｋ２８．放射性同位体が、^１７７Ｌｕである、Ｋ２７に記載の免疫コンジュゲート。

【0525】

Ｋ２９．放射性同位体が、^８９Ｚｒである、Ｋ２７に記載の免疫コンジュゲート。

【0526】

Ｌ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートを含む、組成物を提供する。

【0527】

Ｌ２．薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である、請求項９２に記載の組成物。

【0528】

Ｍ１．全細胞、組織、又は血液試料中のＤＬＬ３を検出するための方法であって、
ａ）細胞、組織、又は血液試料を、Ｋ１～Ｋ２９のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲートと接触させることと、
ｂ）当該細胞又は組織に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織又は血液試料に結合した免疫コンジュゲートの量を決定することであって、結合した免疫コンジュゲートの量が、細胞、組織又は血液試料中のＤＬＬ３の量を示す、決定することと、を含む、方法。

【0529】

Ｎ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、対象に、Ｋ１～Ｋ２９のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、又はＬ１若しくはＬ２に記載の組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0530】

Ｎ２．疾患又は障害が、腫瘍である、前述のＮ１の方法。

【0531】

Ｎ３．腫瘍が、がんである、Ｎ２に記載の方法。

【0532】

Ｎ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｎ１～Ｎ３のいずれか１つに記載の方法。

【0533】

Ｎ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｎ４に記載の方法。

【0534】

Ｎ６．対象が、ヒトである、Ｎ１～Ｎ５のいずれか１つに記載の方法。

【0535】

Ｏ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、Ｋ１～Ｋ２９のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、又はＬ１若しくはＬ２に記載の組成物を含む、キットを提供する。

【0536】

Ｏ２．キットが、対象において疾患又は障害を治療又は改善するための、抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、Ｏ１に記載のキット。

【0537】

Ｐ１．対象においてＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、Ｋ１～Ｋ２９のいずれか１つに記載の免疫コンジュゲート、又はＬ１若しくはＬ２に記載の組成物。

【0538】

Ｐ２．疾患又は障害が、腫瘍である、Ｐ１に記載の使用のための、免疫コンジュゲート、又は組成物。

【0539】

Ｐ３．腫瘍が、がんである、Ｐ２に記載の使用のための、免疫コンジュゲート、又は組成物。

【0540】

Ｐ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の使用のための、免疫コンジュゲート、又は組成物。

【0541】

Ｐ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｐ４に記載の使用のための、免疫コンジュゲート、又は組成物。

【0542】

Ｐ６．対象が、ヒトである、Ｐ１～Ｐ５のいずれか１つに記載の使用のための、免疫コンジュゲート、又は組成物。

【実施例】

【0543】

６．実施例
以下の実施例は、当業者に、本明細書に開示される主題の抗体、多重特異性抗体、それらを含む組成物、スクリーニング、及び治療方法をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を提供するために提示されており、発明者らが本明細書に開示される主題とみなすことの範囲を限定することを意図するものではない。上記に提供される一般的な説明を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。

【0544】

６．１実施例１－本開示の抗ＤＬＬ３抗体及びｓｃＦｖの生成
全長ＤＬＬ３を安定して発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞で産生されるＣ末端６ｘＨｉｓタグを有するアミノ酸Ａｌａ２７－Ａｌａ４７９に対応するＤＬＬ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＹＪ７－１）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を免疫原として使用した。ヒト免疫グロブリンレパートリーを有するＡｂｌｅｘｉｓＡｌｉｖａＭＡｂカッパマウス（Ａｂｌｅｘｉｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を、３週間の期間にわたって標準的な免疫化技術に従って、可溶性ＤＬＬ３－ＥＣＤのいずれかで免疫化した。ＤＬＬ３に特異的な高い血清力価を有するマウスから脾細胞及び流入領域リンパ節細胞を採取し、マウス骨髄腫細胞と融合して、電気融合を使用してハイブリドーマを生成した。次いで、これらのハイブリドーマをスクリーニングして、ＥＬＩＳＡによって可溶性ＤＬＬ３－ＥＣＤに特異的に結合した抗体、及び親２９３細胞に対するフローサイトメトリーによって２９３細胞を安定的に発現する全長ＤＬＬ３タンパク質の存在を特定した。加えて、これらのハイブリドーマを、カニクイザルＤＬＬ３又はマウスＤＬＬ３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞との反応性についてスクリーニングした。ハイブリドーマを、抗体の内在化を評価するために、４℃／３７℃の染色とともに、２９３個のＤＬＬ３トランスフェクタント上での染色強度についてのフローサイトメトリーでランク付けすることによって、更なる調査のために選択した。

【0545】

６．２実施例２－本開示の抗ＤＬＬ３モノクローナル抗体のパネルのエピトープビニング
精製した抗ＤＬＬ３モノクローナル抗体のパネル及び参照モノクローナル抗体を、Ｃａｒｔｅｒｒａ（登録商標）アレイ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイプラットフォーム（Ｃａｒｔｅｒｒａ＊Ｉｎｃ．、ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙＵＴ）上でペアワイズエピトープビニングに供し、各モノクローナル抗体を、ヒスチジン標識ＤＬＬ３抗原（ＤＬＬ３－Ｈｉｓ）の捕捉について、及びまた、ＤＬＬ３－Ｈｉｓへの結合についてパネル内の他の全ての抗体との競合について試験した。抗体を、プリントアレイ法による標準的なアミンカップリング技法を介して、ＨＣ２００Ｍチップ（リガンド）上に固定化した。次いで、各サイクルにおいて、抗原をアレイ全体にわたって注入し、続いて単一の抗体（分析物）を注入した。各サイクルの終わりに、表面を再生して、新しいサイクルが開始される前に抗原及び分析物を除去した。以下の表２５に示されるように。これらの結果は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体が、ＤＬＬ３タンパク質に存在する異なるエピトープに結合することを実証する。したがって、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体は、ＤＬＬ３を発現する腫瘍細胞に複数の治療薬剤を送達するために、互いに組み合わせて使用され得る

【表25-2】

【0546】

６．３実施例３－本開示の抗ＤＬＬ３抗体の結合親和性
本明細書に開示される抗ＤＤＬ３抗体の結合親和性を、結合緩衝液としてＰＢＳ０．１％ＢＳＡ０．０２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び再生緩衝液として１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７を使用して、２５℃でＯｃｔｅｔＨＴＸ機器を使用して生体層干渉法（ＢＬＩ）によって決定した。２３個の精製したモノクローナル抗体（各々５μｇ／ｍＬ）を、抗マウスＦｃセンサー上にロードした。ロードしたセンサーを、組換えヒトＤＬＬ３タンパク質、（アミノ酸Ａｌａ２７－Ａｌａ４７９、カタログ番号９７４９－ＤＬ、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）の連続希釈液中に、２００ｎＭの開始濃度で、７連続１：３の希釈で浸した。全てのモノクローナル抗体の結合親和性を、以下の表２６に示す。

【0547】

これらの結果は、本明細書に開示される抗ＤＬＬ３抗体が、高親和性でＤＬＬ３に特異的に結合することを実証する。

【表26-2】

【0548】

次に、Ｊ８、Ｂ２、及びＬ２２として指定されるｓｃＦｖを含む抗体の親和性、結合ドメイン、及び特異性を分析した。新規のヒト抗ＤＬＬ３抗体の親和性、結合ドメイン、及び特異性を、以下の表３０に示す。

【表30】

【0549】

６．４実施例４－イメージング及び放射線免疫療法のための新規抗ＤＬＬ３抗体Ｅ２３及びＣ８のスクリーニング
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、特に致死型の肺がんであり、新規肺がん症例の約１５％を占める（Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ２０１５；７（３０２）：３０２ｒａ１３６）。部分的に、ＤＬＬ３細胞表面発現が悪性組織にほぼ限定されているために、デルタ様リガンド３（ＤＬＬ３）がＳＣＬＣにおける治療標的として最近出現した。図１Ａ及び１Ｂに示されるように、ＤＬＬ３は、小細胞肺がん生物学において非常に重要である転写因子ＡＳＣＬ１の下流にあることが知られている。特に、ＤＬＬ３は、健康な成体細胞ではゴルジ装置内で細胞内に局在し、一方、ＳＣＬＣでは著しく過剰発現され、細胞表面に異常に輸送されるため、抗体ベースの治療のための優れた標的である。最近の研究では、ＳＣＬＣにおけるＤＬＬ３の役割が、Ｎｏｔｃｈ受容体シグナル伝達を阻害することであることが決定されている。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、神経内分泌腫瘍の増殖を阻害するため、ＤＬＬ３の過剰発現の正味の効果は、神経内分泌腫瘍の増殖の促進である（Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ７，ｎｏ．３０２（２０１５）、Ｒｕｄｉｎｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１９，ｎｏ．５（２０１９）：２８９－２９７、Ｙａｎｅｔａｌ．，ＯｎｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ１８，ｎｏ．３（２０１９）：２２５４－２２６１、及びＦｕｒｕｔａｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１１０，ｎｏ．５（２０１９）：１５９９－１６０８）。

【0550】

本明細書に開示される主題は、膜発現の高い腫瘍対組織比に依存する、抗体ベースのイメージング及び治療の標的としてのＤＬＬ３に焦点を当てている。図２Ａ及び２Ｂに示されるように、ＲＮＡｓｅｑデータは、ＤＬＬ３が健康な成体組織で発現されておらず、小細胞で過剰発現された場合、その膜性Ｈスコアが有意に高いことを示した。

【0551】

臨床的に試験されている現在利用可能な２つの主要な異なるＤＬＬ３標的化治療選択肢が存在する：ｉ）抗体－薬物コンジュゲートのロバルピツズマブテシリン（ＲｏｖａＴ）であるステムセントルクス、及びｉｉ）ＤＬＬ３に対するＣＡＲＴ細胞と組み合わせて使用される二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーであるＡＭＧ１１９。重要なことに、ＲｏｖａＴは、弾頭に関連する用量制限毒性のために臨床試験に失敗したが、ＡＭＧ１１９についての第１相臨床データはまだ公開されていない。

【0552】

直接標的アプローチ及び治療のための高い内在化を有する高親和性抗ＤＬＬ３抗体を生成するために、抗ＤＬＬ３抗体を、殺傷能力を決定するためのＦａｂ－Ｚａｐアッセイを含むいくつかの内在化アッセイに供した。図４及び以下の表に示されるように、いくつかの抗体は、対照として使用されたロバルピツズマブテシリン（ＳＣ１６ＬＤ６．５）と同様の内在化プロファイルを示した。

【表28】

【0553】

試験される最初の候補は、Ｅ２３であった。図５は、イソチオシアネート基を含むＤＦＯキレート剤を、８．５～９．０のｐＨで抗体と組み合わせたことを示す。次いで、混合物を３０℃に１．５時間加熱した。反応物に、Ｚｒ－８９及びキレキシド（ｃｈｅｌｅｘｅｄ）ＰＢＳを添加し、得られた混合物を、７．４のｐＨで１時間３７℃に加熱した。次いで、所望のＺｒ－８９放射性標識抗体を、ＰＤ１０サイズ排除カラムを使用して単離した。

【0554】

図６Ａは、Ｅ２３二価抗体を、ｍＡｂ上のリジン残基を介してｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯにバイオコンジュゲートし、次いでＺｒ－８９で放射性標識したことを示す。広範な品質管理アッセイは、抗体が経時的にヒト血清中で安定であり、放射性標識されていることを示した。インビボで特性を決定するために、皮下Ｈ８２（ＳＣＬＣ）又はＨ６６０（ＮＥＰＣ）異種移植片を有するマウスに、^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｅ２３ｂｉｖ放射性コンジュゲートを注入し、注射後２４、４８、７２、９６、及び１２０時間で撮像した（図６Ｂ）。図６Ｃ及び６Ｄに示されるように、腫瘍取り込みは、いくらかの血液及び骨取り込みも存在する全てのマウスで観察された。更に、骨取り込みは高かったが、腫瘍取り込みは他の組織と比較して有意に増加した。

【0555】

最初の研究の後、Ｅ２３クローンの潜在的な毒性プロファイルを評価するために、４つの時点で完全な長さの生体内分布研究を実施した。Ｅ２３二価を、ｍＡｂ上のリジン残基を介してｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯにバイオコンジュゲートし、次いでＺｒ－８９で放射性標識した。次に、皮下Ｈ８２（ＳＣＬＣ）及びＨ６６０（ＮＥＰＣ）異種移植片を有するマウスに、^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｅ２３ｂｉｖ放射性コンジュゲートを注射し、注射後１時間、４時間、７２時間、及び１４４時間に屠殺し、その時点で最も関連性の高い臓器を分析した（図７）。使用した投薬量は、Ｈ６６０モデルにおいて２μｇ及び２０μＣｉであった。

【0556】

結果は、Ｈ６００ＮＥＰＣ腫瘍モデルについての腫瘍取り込みが約５％の注射用量／グラムであることを示し、Ｅ２３がほとんどの非腫瘍臓器から迅速に除去されたことを示した（図８）。更に、ヒトに外挿されたＥ２３線量測定分析はまた、Ｚｒ８９で放射性標識された他の抗体と比較して、Ｅ２３が低い平均有効用量を示したことを示した（図９Ａ及び９Ｂ）。これらの結果は、Ｅ２３が、他のＦＤＡによって承認された抗体（例えば、［^８９Ｚｒ］Ｚｒ－トラスツズマブ＝０．４８ｍＳｖ／ＭＢｑ；［^８９Ｚｒ］Ｚｒ－ＨＪ５９１＝０．３６ｍＳｖ／ＭＢｑ；［^８９Ｚｒ］Ｚｒ－ＩＡＢ２ミニボディ＝０．４１ｍＳｖ／ＭＢｑ；及び［８９Ｚｒ］Ｚｒ－セツキシマブ＝０．４１ｍＳｖ／ＭＢｑ）と同等であるため、Ｅ２３が全身に重大な害を及ぼさないことを示す。加えて、雄マウスにおける治療用放射性同位体^Ｌｕ１７７に外挿されたＥ２３線量測定分析は、治療指数（ＴＩ）が、２つの最も重要な用量制限臓器である肝臓及び骨髄について約２（ＴＩ＝２）であることを示した（図９Ａ及び９Ｂ）。比較するために、ＳＣ１６は、肝臓については約４のＴＩを有し、骨髄については更に高いＴＩを有した。

【0557】

次に、Ｈ８２腫瘍モデルにおいて、５μｇ及び５０μＣｉ／マウスを使用して、同じ実験を行った。しかしながら、生体内分布結果は骨の蓄積を示した（図１０）。このデータに対する１つの考えられる説明は、キレート剤が抗体からはがれ落ち、Ｚｒ８９放射性同位体が骨に蓄積した可能性があることである。全体として、Ｅ２３はイメージング剤として使用することができるが、治療指標は、治療剤としてのその使用についての制限を示した。

【0558】

次に、別の候補（Ｃ８）を試験した。Ｃ８は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ４として調製した。品質管理分析は、Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４の両方が、Ｈ８２腫瘍細胞に良好な結合を有することを示した（図１１Ａ及び１１Ｂ）。

【0559】

Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４を、ｍＡｂ上のリジン残基を介してｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯにバイオコンジュゲートし、次いでＺｒ－８９で放射性標識し、皮下Ｈ８２（ＳＣＬＣ）又はＨ６６０（ＮＥＰＣ）異種移植片を有するマウスに注射した（図１２Ａ）。図１２Ｂ～１２Ｅに示されるように、Ｃ８ＩｇＧ１クローン及びＣ８ＩｇＧ４クローンは、７２時間後に腫瘍臓器と非腫瘍臓器との間の明確な線引きを伴う腫瘍取り込みを示した。特に、Ｃ８ＩｇＧ４の腫瘍取り込みは、Ｃ８ＩｇＧ１クローンと比較して高かったようである。

【0560】

重要なことに、生体内分布分析は、ＰＥＴ／ＣＴ画像を反映し、約１５～２０％ＩＤ／ｇの腫瘍取り込みを示した。ＰＥＴ／ＣＴ画像についての評価と同様に、腫瘍取り込みは、Ｃ８－ＩｇＧ４クローンについてより高かった。

【0561】

次に、Ｈ８２細胞がより速く増殖するため、Ｈ８２細胞における完全な生体内分布研究を実施した。実験設定は、上記に概説したように、Ｅ２３クローンについてと同じであった。簡潔に述べると、Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４を、ｍＡｂ上のリジン残基を介してｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯにバイオコンジュゲートし、次いでＺｒ－８９で放射性標識した。次に、皮下Ｈ８２（ＳＣＬＣ）異種移植片を有するマウスに、^８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｃ８ＩｇＧ１及びＩｇＧ４放射性コンジュゲートを注射し、注射後１、４、７２、及び１４４時間で屠殺した（図１３）。最も関連性の高い臓器を分析した。更に、各コホートについて、Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４についてのブロックを含めた。

【0562】

品質管理は、放射化学的収率が両方のクローンについて非常に良好であることが示され、精製は必要とされなかったことを示した（図１４Ａ及び１４Ｂ）。更に、図１５Ａ及び１５Ｂに示されるように、完全経過生体内分布研究は、直近の時点（すなわち、１４４ｈ）で強調された非常に高い腫瘍取り込みを示した。非腫瘍保有臓器は、クローンの取り込みが時間の経過とともに減少し、Ｅ２３と比較してＴＩが高いことを示した。更に、７２時間におけるブロックは、腫瘍取り込みが、Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４群よりも低いことも示した（図１６Ａ及び１６Ｂ）。重要なことに、ＳＣ１６対照群は、以前の研究と同様の結果を示した（図１７）。

【0563】

次に、線量測定データをヒト成人に外挿した。図１８Ａ及び１８Ｂに見られるように、平均有効用量は、約０．４ｍＧｙ／ＭＢｑであるが、マウスにおける治療指数（ＴＩ）は、Ｃ８ＩｇＧ１及びＣ８ＩｇＧ４について、Ｅ２３と比較して高かった。

【0564】

結論として、これらのデータは、Ｃ８クローンが、非常に高いＤＬＬ３標的結合を示し、非腫瘍臓器描写に対して非常に強い腫瘍を示し、画像化剤及び治療剤の両方として翻訳のための優れた候補であることを実証する。

【0565】

本明細書に開示される主題の実施形態
上記の説明から、様々な用途及び条件にそれを採用するために、本明細書に開示される主題に対して変形及び修正が行われ得ることが明らかになるであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

【0566】

本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの記載は、列挙された要素の任意の単一の要素若しくは組み合わせ（又はサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部分と組み合わせて、その実施形態を含む。

【0567】

本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】