特表 2024-534926 寛容性を誘導するための方法及び組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】寛容性を誘導するための方法及び組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240918BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 35/28 20150101ALI20240918BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20240918BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240918BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240918BHJP

   C12N 5/078 20100101ALN20240918BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D ZNA

A61K39/395 N

A61P37/06

A61K35/28

A61K31/7076

A61P43/00 121

A61K39/395 G

A61K39/395 U

A61K45/00

A61K31/675

A61K41/00

A61K31/573

A61K31/706

A61K31/5377

A61K31/436

A61K38/17 100

C07K16/28

C12N5/078

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024514495

(86)(22)【出願日】2022-09-05

(85)【翻訳文提出日】2024-05-01

(86)【国際出願番号】 EP2022074646

(87)【国際公開番号】W WO2023036745

(87)【国際公開日】2023-03-16

(31)【優先権主張番号】63/241,358

(32)【優先日】2021-09-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522497560

【氏名又は名称】ゼラリオン マルタ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】デビッド ベルグランド

(72)【発明者】

【氏名】エリック ベルグランド

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA94X

4B065AC20

4B065CA44

4C084AA02

4C084AA11

4C084AA22

4C084BA02

4C084DA39

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA16

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA58

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB08

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG06

4C085GG08

4C085GG10

4C086AA01

4C086BC73

4C086CB22

4C086DA10

4C086DA35

4C086EA04

4C086EA18

4C086GA02

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA58

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB08

4C086ZC75

4C087AA01

4C087BB44

4C087MA02

4C087MA13

4C087MA16

4C087MA52

4C087MA56

4C087MA58

4C087MA66

4C087NA14

4C087ZB08

4C087ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA28

(57)【要約】

患者における臓器または組織移植に対する寛容性を誘導するための方法が本明細書に提供される。具体的には、移植適格な患者において一時的な混合キメリズムを誘導するための方法が本明細書に提供され、本方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与すること、ドナー由来の骨髄を患者に移植すること、及び移植の前及び／または後に、少なくとも１つの他の剤を患者に投与することを含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）フルダラビンを前記対象に投与することと、
ｄ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｅ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含む、前記方法。

【請求項2】

ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記Ｂ細胞枯渇抗体は、前記移植の７日超前に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項3】

ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は、前記移植の１日前である、前記方法。

【請求項4】

ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記移植の２日超前に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項5】

臓器移植または組織移植を必要とする対象におけるキメラ移行症候群を最小限に抑える方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）フルダラビンを前記対象に投与することと、
ｄ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｅ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含む、前記方法。

【請求項6】

臓器移植または組織移植を必要とする対象におけるキメラ移行症候群を最小限に抑える方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記Ｂ細胞枯渇抗体は、前記移植の７日超前に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項7】

臓器移植または組織移植を必要とする対象におけるキメラ移行症候群を最小限に抑える方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は、前記移植の１日前である、前記方法。

【請求項8】

臓器移植または組織移植を必要とする対象におけるキメラ移行症候群を最小限に抑える方法であって、
ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を前記対象に投与することと、
ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与することと、
ｃ）前記臓器または前記組織を前記対象に移植することと、
ｄ）前記ドナー由来の骨髄細胞を前記対象に注入することと、を含み、
前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記移植の２日超前に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項9】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、前記移植の９日前に前記対象に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、前記移植の９日前及び２日前に前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、前記移植の９日前及び２日前ならびに前記移植の５日後及び１２日後に前記対象に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、リツキシマブである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、約３７５ｍｇ／ｍ^２の用量で対象に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記移植の１日前、前記移植の当日、及び前記移植の１日後に前記対象に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記移植の６日前、前記移植の１日前、前記移植の当日、及び前記移植の１日後に前記対象に投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記移植の６日前、前記移植の１日前、前記移植の当日、前記移植の１日後、及び前記移植の６日後に前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、シプリズマブである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記臓器または前記組織が、腎臓である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、ヒトである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ドナーが、ヒトである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、骨髄非破壊的前処置剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記骨髄非破壊的前処置剤が、免疫抑制剤を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記免疫抑制剤が、シクロホスファミドである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記免疫抑制剤が、前記移植の５日前及び４日前に前記対象に投与される、請求項２３または２４に記載の方法。

【請求項26】

前記免疫抑制剤が、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記免疫抑制剤が、約２２．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記骨髄非破壊的前処置剤が、抗腫瘍剤を含む、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗腫瘍剤が、フルダラビンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記抗腫瘍剤が、前記移植の６日前、５日前、４日前、及び３日前に前記対象に投与される、請求項２８または２９に記載の方法。

【請求項31】

前記フルダラビンが、前記移植の６日前、５日前、４日前、及び３日前に前記対象に投与される、請求項１、５、及び２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗腫瘍剤が、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記フルダラビンが、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に投与される、請求項１、５、２９、及び３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記骨髄細胞を注入することが、前記移植と同じ日である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記方法が、胸腺照射を前記対象に提供することをさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記胸腺照射が、前記移植の１日前に前記対象に提供される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記胸腺照射が、約７Ｇｙで前記対象に提供される、請求項３５または３６に記載の方法。

【請求項38】

抗ＩＬ６Ｒ抗体を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、トシリズマブである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、約８ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項３８または３９に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、前記移植の７日後及び１４日後に前記対象に投与される、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

ステロイドを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記ステロイドが、前記移植の当日に前記対象に投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ステロイドが、前記移植後約２０日間、前記対象に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。

【請求項45】

前記ステロイドが、前記移植後約６か月間、前記対象に投与される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記ステロイドが、コルチコステロイドである、請求項４２課～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

タクロリムスを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記タクロリムスが、約４～１１ｎｇ／ｍＬの用量で前記対象に投与される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記タクロリムスが、約８～１０ｎｇ／ｍＬの用量で前記対象に投与される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記タクロリムスが、前記移植の当日に前記対象に投与される、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記タクロリムスが、前記移植後約９～１２か月間、前記対象に投与される、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記タクロリムスが、前記移植後約１か月間、前記対象に投与される、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

ミコフェノール酸モフェチルを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、約２ｇ／日の用量で前記対象に投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、前記移植の当日に前記対象に投与される、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、前記移植後約２か月間、前記対象に投与される、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

シロリムスを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記シロリムスが、約５～８ｎｇ／ｍＬの用量で前記対象に投与される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記シロリムスが、前記移植後約１か月で、または前記移植後約１か月後に前記対象に投与される、請求項５７または５８に記載の方法。

【請求項60】

前記タクロリムスが、前記移植後最大約１２か月間、前記対象に投与される、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記Ｂ細胞枯渇抗体が、前記移植の７日前に投与されない、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記対象において混合キメリズムを誘導する、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記混合キメリズムが、前記対象のリンパ造血系中のドナー細胞の割合が、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または少なくとも約９０％であることを特徴とする、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記混合キメリズムが、約または最大約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または最大１２か月間持続する、請求項６２または６３に記載の方法。

【請求項65】

ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比が、前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの非存在下でのＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比と比較して、前記対象において増加する、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記ＦｏｘＰ３＋発現は、前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの最後の投与後に、活発に増殖するＴ細胞において持続する、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記対象における移植片対宿主病のリスクを低減する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、
ａ．配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１と、
ｂ．配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２と、
ｃ．配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３と、
ｄ．配列番号６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１と、
ｅ．配列番号７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２と、
ｆ．配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３と、を含む、請求項１～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、約０．１ｍｇ／ｋｇ超の用量で前記対象に投与される、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記対象に投与される前記抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの各用量が、同じ用量を含む、請求項１～７１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

前記対象における前記移植された臓器または組織に対する寛容を誘導する、請求項１～７２のいずれか１つに記載の方法。

【請求項74】

前記タクロリムスが、前記移植の後に前記対象に投与される、請求項４７～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記タクロリムスが、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項４７～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記タクロリムスが、前記移植後の約３～４か月後に前記対象に投与される、請求項４７～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、前記移植後に前記対象に投与される、請求項５３～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項５３～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記ミコフェノール酸モフェチルが、前記移植後の約３～４か月後に前記対象に投与される、請求項５３～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記ステロイドが、前記移植後に前記対象に投与される、請求項４２～７９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記コルチコステロイドが、前記移植後に前記対象に投与される、請求項４６～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ステロイドが、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項４２～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記コルチコステロイドが、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項４６～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記ステロイドが、前記移植後の約３～４か月後に、前記対象に投与される、請求項４２～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記コルチコステロイドが、前記移植後の約３～４か月後に、前記対象に投与される、請求項４６～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、前記移植後に前記対象に投与される、請求項３８～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項３８～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、前記移植後の約３～４か月後に、前記対象に投与される、請求項３８～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記シロリムスが、前記移植後に前記対象に投与される、請求項５７～８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記シロリムスが、前記移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に前記対象に投与される、請求項５７～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記シロリムスが、前記移植後の約３～４か月後に前記対象に投与される、請求項５７～９０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年９月７日に出願された米国特許出願第６３／２４１，３５８号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本願は、本願とともにＸＭＬファイルフォーマットで提出されたコンピュータ可読配列表を含み、その内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この出願で提出された配列表ＸＭＬファイルは、「１４５２６－００７－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｘｍｌ」という名称であり、２０２２年８月３１日に作成され、サイズは、３６，１８４バイトである。

【0002】

１．序文
患者における臓器または組織移植に対する寛容性を誘導するための方法が本明細書に提供される。これらの方法及びキットと共に使用するための組成物も開示される。

【背景技術】

【0003】

２．背景技術
臓器移植の長期結果は、依然として思わしくない。ドナー移植片の慢性拒絶反応及び長期免疫抑制剤使用に関連する健康問題は、変わらず処置の深刻な合併症となっている。しかしながら、これらの合併症は、レシピエントの免疫系によってドナー移植片に対する寛容性を誘導することによって克服することができる。寛容性は、全身性免疫抑制剤を必要とせずに、移植後の破壊的な免疫反応を回避する。

【0004】

腎骨髄同時移植が記載されている。例えば、Ｋａｗａｉ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ１４：１５９９－１６１１を参照のこと。この研究は、維持免疫抑制剤を伴わない長期安定腎臓同種移植片生着を示した。しかしながら、最適化された臨床転帰のためには、前処置レジメンの見直しが必要である。本明細書に開示される方法は、臓器または組織移植に対する一貫した寛容性を提供するための改良された治療レジメンを記載する。

【0005】

シプリズマブは、ヒトＣＤ２糖タンパク質に対するヒト化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体であり、実質的に全ての成熟ヒトＴ細胞及び胸腺細胞の大多数で発現される受容体である（Ｂｉｅｒｅｒ ＢＥ，Ｂｕｒａｋｏｆｆ ＳＪ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．１９８９；１１１：２６７－２９４）。ＣＤ２は、リガンドＬＦＡ－３（ＣＤ５８）との相互作用を介して、抗原提示細胞へのＴ細胞の接着を促進する（ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｒｗｅ ＰＡ，Ｂａｒｃｌａｙ ＡＮ，Ｍａｓｏｎ ＤＷ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９４；３３（３３）：１０１４９－１０１６０）。ＬＦＡ－３へのＣＤ２の結合はまた、Ｔ細胞活性化に必要な細胞内シグナルのカスケードを導き、この分子に重要な共刺激機能を付与する（Ｂｏｃｋｅｎｓｔｅｄｔ ＬＫ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８；１４１（６）：１９０４－１９１１；Ｂｉｎｄｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０２０）．ＣＤ２ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：１０９０．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．０１０９０）。

【0006】

ヒトＣＤ２に対するシプリズマブまたはその親抗体（ＢＴＩ－３２２／Ｌｏ－ＣＤ２ａ）のいずれかのライゲーションは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介してＴ細胞枯渇を促進し、これは、活性化Ｔ細胞に対して特に顕著な効果である（Ｂｒａｎｃｏ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９９９；６８（１０）：１５８８－１５９６；Ｎｉｚｅｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０００；６９（７）：１４２０－１４２８）。加えて、これらの薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ同種異系混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を効率的に阻害し、非特異的刺激に対する反応性を維持しながらその後の同種異系再刺激時の反応性を低下させる。この効果は、少なくとも部分的に、特異的活性化関連Ｔ細胞枯渇によって媒介されることが見出された（Ｌａｔｉｎｎｅ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６；８（７）：１１１３－１１１９；Ｘｕ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；１３８（３）：４７６－４８３；Ｐｏｄｅｓｔａ ＭＡ，Ｂｉｎｄｅｒ Ｃ，Ｓｅｌｌｂｅｒｇ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｍｅｍｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１９；２０：８８－１００．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ａｊｔ．１５５３３；Ｂｉｎｄｅｒ Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－ＣＤ２ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ， Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｓｅｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ Ｒａｂｂｉｔ ＡｎｔｉＴｈｙｍｏｃｙｔｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ．Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：５９２５５３．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．５９２５５３）。

【0007】

シプリズマブは、造血細胞移植及び腎骨髄同時移植を伴う寛容誘導のための前処置レジメンにおいて使用されている（Ｄｅｙ，Ｂｉｍａｌａｎｇｓｈｕ，ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｅｓｐｉｔｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｄｏｎｏｒ ｃｈｉｍａｅｒｉｓｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，１２８，３５１－３５９，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２１４１．２００４．０５３２８．ｘ；Ｓｈａｆｆｅｒ，Ｊｕａｎｉｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｏｆ ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｎｏｎｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ２ ｍＡｂ， ＭＥＤＩ－５０７， ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ．Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００７Ｊｕｌ；３５（７）：１１４０－５２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｈｅｍ．２００７．０３．０１８）。

【0008】

シプリズマブは、Ｔ細胞を全体的に枯渇させる一方で、移植後の初期に制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を濃縮する。悪性腫瘍を治療するための造血細胞移植のレシピエント（Ｓｈａｆｆｅｒ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００７；３５（７）：１１４０－１１５２）及びＣＫＢＭＴレシピエント（Ａｎｄｒｅｏｌａ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１１；１１（６）：１２３６－１２４７）において、Ｔ細胞再構成期の間に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の顕著な初期濃縮が観察された（Ｓａｖａｇｅ，Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｄｏｎｏｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｒｅｇｓ ｉｎ ｔｏｌｅｒａｎｔ ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１８Ｎｏｖ１５；３（２２）：ｅ１２４０８６．ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．１２４０８６；Ｓｐｒａｎｇｅｒｓ，Ｂｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ Ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｋｉｄｎｅｙ／ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７Ａｕｇ；１７（８）：２０２０－２０３２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｊｔ．１４２５１；ＬｏＣａｓｃｉｏ，Ｓａｍｕｅｌ，ｅｔ ａｌ．Ｍｉｘｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｓｍ，Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｅａｒｌｙ Ｄｏｎｏｒ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ＣＫＢＭＴ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１０Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２７；９０（１２）：１６０７－１６１５．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＴＰ．０ｂ０１３ｅ３１８１ｆｆｂａｆｆ）。

【0009】

以前の研究において、抗ＩＬ６Ｒ治療は、ヒト化ＩＬ６Ｒ抗体を投与した場合に関節リウマチを有する患者において、臨床反応に重要であり得る生理学的Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７バランスを回復させることが観察されたことが示されている（Ｓｃｈｉｎｎｅｒｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ １８９（１）：１２－２０）。抗ＩＬ６Ｒ治療は、保護Ｔｒｅｇ細胞の増殖を促進することが示されている；Ｔａｄａ，ＢＭＣ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１６ １７：２９０）． さらに、抗ＩＬ６Ｒ遮断の使用は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療において有効である（Ｂｒｕｄｎｏ ＪＮ．ａｎｄ Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６ １２７（２６）：３３２１－３０；Ｈａｙ，Ｋ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．１８３（３）：３６４－３７４．２０１８）。ＩＬ６シグナル伝達を遮断するための抗ＩＬ６Ｒ抗体の使用は、ＣＡＲ－Ｔ細胞患者におけるＣＲＳに対する治療薬としてＦＤＡに認可されている（Ｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１８（８）：９４３－９４７．２０１８；Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ＡＣＴＥＭＲＡ(登録商標)（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ， ｆｏｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｕｓｅ． Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．２０１７）．

【発明の概要】

【0010】

３．発明の概要
本明細書では、移植適格な患者において一過性混合キメリズムを誘導するための方法が提供され、本方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することと、患者を臓器または組織移植に供することと、ドナーから患者に骨髄細胞を注入することと、１つまたは複数の剤を、移植の前及び／または後に対象に投与することとを含む。特定の実施形態では、キメリズムは、移植手術の後、数週間～数か月間持続することができる。特定の実施形態では、本方法は、前処置レジメン及び術後レジメンを含む。特定の実施形態では、本方法は、レシピエントにおいて、移植された臓器または組織に対する寛容性を誘導する。この寛容性は長期持続または永続的であり得、移植片対宿主病のリスクが最小限に抑えられる。

【0011】

理論に束縛されるものではないが、ドナーの骨髄から得られた造血細胞をレシピエントに注入して、ドナーとレシピエントの造血細胞が共存する状態を作り出すことができる。骨髄非破壊的前処置と組み合わせて、骨髄移植は、レシピエントのキメリズムをもたらし、ドナー特異的寛容性の誘導をもたらす。このアプローチの利点には、レシピエントの免疫系のアブレーションを回避すること、及び長期全身性免疫抑制剤の使用を必要とせずに移植片対宿主病の発症を阻害することが挙げられる。

【0012】

本明細書の一態様では、ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）フルダラビンを対象に投与すること、ｄ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｅ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含む。

【0013】

本明細書の一態様では、ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の７日超前に対象に投与される。

【0014】

本明細書の一態様では、ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は移植の１日前に投与される。

【0015】

本明細書の一態様では、ドナーから対象に臓器または組織を移植する方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植の２日超前に対象に投与される。

【0016】

本明細書の一態様では、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）フルダラビンを対象に投与すること、ｄ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｅ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含む。

【0017】

本明細書の一態様では、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の７日超前に対象に投与される。

【0018】

本明細書の一態様では、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は移植の１日前に投与される。

【0019】

本明細書の一態様では、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含み、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植の２日超前に対象に投与される。

【0020】

いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の９日前に対象に投与される。いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の９日前及び２日前に対象に投与される。いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の９日前及び２日前ならびに移植の５日後及び１２日後に対象に投与される。いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、リツキシマブである。いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、約３７５ｍｇ／ｍ^２の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、Ｂ細胞枯渇抗体は、移植の７日前に投与されない。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植の１日前、移植当日、及び移植の１日後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植の６日前、移植の１日前、移植当日、及び移植の１日後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植の６日前、移植の１日前、移植当日、移植の１日後、及び移植の６日後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブである。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ａ）配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ｂ）配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、ｃ）配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、ｄ）配列番号６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ｅ）配列番号７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、ｆ）配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．１ｍｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、対象に投与される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの各用量は、同じ用量を含む。

【0021】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、骨髄非破壊的前処置剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、骨髄非破壊的前処置剤は、免疫抑制剤を含む。いくつかの態様では、免疫抑制剤はシクロホスファミドである。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、移植の５日前及び４日前に対象に投与される。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、約２２．５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、骨髄非破壊的前処置剤は、抗悪性腫瘍剤を含む。いくつかの態様では、抗悪性腫瘍剤は、化学療法剤である。いくつかの態様では、抗悪性腫瘍剤は、フルダラビンである。いくつかの態様では、抗悪性腫瘍剤は、移植の６日前、５日前、４日前、及び３日前に対象に投与される。いくつかの態様では、フルダラビンは、移植の６日前、５日前、４日前、及び３日前に対象に投与される。いくつかの態様では、抗悪性腫瘍剤は、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、フルダラビンは、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で対象に投与される。

【0022】

いくつかの態様では、骨髄細胞を注入すること、移植と同じ日に行われる。いくつかの態様では、本方法は、対象に胸腺照射を提供するステップをさらに含む。いくつかの態様では、胸腺照射は、移植の１日前に対象に提供される。いくつかの態様では、胸腺照射は、約７Ｇｙで対象に提供される。

【0023】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、抗ＩＬ６Ｒ抗体を対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、トシリズマブである。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、移植の７日後及び１４日後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、移植の約３～４か月後に対象に投与される。

【0024】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、ステロイドを対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、ステロイドは、移植当日に対象に投与される。いくつかの態様では、ステロイドは、移植後約２０日、間対象に投与される。いくつかの態様では、ステロイドは、移植後約６か月間、対象に投与される。いくつかの態様では、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの態様では、ステロイドは、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、テロイドは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、ステロイドは、移植後の約３～４か月後に対象に投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、移植後の約３～４か月後に対象に投与される。

【0025】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、タクロリムスを対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、タクロリムスは、約４～１１ｎｇ／ｍＬの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、約８～１０ｎｇ／ｍＬの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植当日に対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植後約９～１２か月間、対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植後約１か月間、対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、タクロリムスは、移植後の約３～４か月後に対象に投与される。

【0026】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、ミコフェノール酸モフェチルを対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、約２ｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、移植当日に対象に投与される。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、移植後約２か月間、対象に投与される。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、ミコフェノール酸モフェチルは、移植後の約３～４か月後に対象に投与される。

【0027】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、シロリムスを対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、シロリムスは、約５～８ｎｇ／ｍＬの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、シロリムスは、移植後約１か月で、または移植後約１か月後に対象に投与される。いくつかの態様では、シロリムスは、移植後最大１２か月間、対象に投与される。いくつかの態様では、シロリムスは、移植後に対象に投与される。いくつかの態様では、シロリムスは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。いくつかの態様では、シロリムスは、移植後の約３～４か月後に対象に投与される。

【0028】

いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、対象において混合キメリズムを誘導する。いくつかの態様では、混合キメリズムは、対象のリンパ造血系中のドナー細胞の割合が、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または少なくとも約９０％であることを特徴とする。いくつかの態様では、混合キメリズムは、約または最大約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または最大１２か月間持続する。いくつかの態様では、ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの非存在下でのＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比と比較して、対象において増加する。いくつかの態様では、ＦｏｘＰ３＋発現は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの最後の投与後に、活発に増殖するＴ細胞において持続する。

【0029】

いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、対象における移植片対宿主病のリスクを低減する。いくつかの態様では、臓器または組織は腎臓である。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、ドナーはヒトである。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、対象における移植された臓器または組織に対する寛容を誘導する。

【図面の簡単な説明】

【0030】

４．図面の簡単な説明
上記及びその他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に例示されているように、本発明の特定の実施形態の下記の説明から明らかであろう。図面は、必ずしも原寸に比例するとは限らず、代わりに、本発明の多様な実施形態の原理を示すことに重点が置かれている。

【0031】

【図1】寛容の概要を示す図。

【0032】

【図2】評価のスケジュールを示す表。

【0033】

【図3】寛容性研究の概要を示すグラフ。

【0034】

【図4】評価のスケジュールを示す表。

【0035】

【図5】キメラ移行症候群（ＣＴＳ）に対するＩＬ－６ ｍＡｂ（例えば、トシリズマブ）処置を示すグラフ。グラフは、－６、－１、０、及び１日目（０日目は移植当日である）の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与、及びキメラ移行症候群（ＣＴＳ）が生じる場合にのみＩＬ－６ ｍＡｂ（例えば、トシリズマブ）の投与を示す。

【0036】

【図6】７日目及び１４日目の予防的ＩＬ－６ ｍＡｂ（例えば、トシリズマブ）処置、及び－６、－１、０、及び１日目（０日目は移植当日である）の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与を示すグラフ。

【0037】

【図7】移植の６日前、移植の１日前、移植当日、移植の１日後、及び移植の６日後に投与された抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）、ならびに７日目及び１４日目の予防的抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ（例えば、トブリズマブ）処置を示すグラフ。

【発明を実施するための形態】

【0038】

５．発明を実施するための形態
本明細書には、進行中の免疫抑制療法を必要とせずに、移植された臓器または組織に対する臓器または組織移植レシピエントの免疫系の寛容を誘導するための方法が記載される。本明細書では、特定の前処置治療レジメンが前に行われ、特定の術後治療レジメンが後に行われる、臓器／組織及び骨髄同時移植のための方法が提供される。このレジメンは、抗体、免疫抑制剤、及びレシピエントの免疫細胞を枯渇させる放射線の投与を含む骨髄非破壊的手順であり得る。特定の実施形態では、レジメンの成分は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成するために、本明細書に記載されるように変更され得る。特定の実施形態では、レジメンの成分は、進行中の免疫抑制療法を必要とせずに、移植された臓器／組織に対する臓器／組織移植レシピエントの免疫系の寛容性の誘導を達成するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0039】

本明細書に提供される方法とともに使用するための臓器または組織移植及び骨髄の注入は、セクション５．２に記載されている。現在の方法とともに使用するための初期前処置レジメン及び／または術後治療は、セクション５．３に記載されている。移植及び骨髄注入は、セクション５．４及びセクション５．５に記載されている。臨床転帰の評価方法は、セクション５．６に記載されている。医薬組成物は、セクション５．７に記載されている。キットは、セクション５．８に記載されている。本明細書に提供される方法の実施例は、セクション６に記載されている。

【0040】

特定の実施形態では、臓器または組織移植の受け入れに選択されたか、または受け入れた個体が、本明細書に記載の方法を用いて治療され得る。理論に束縛されるものではないが、治療レジメンに続いて、一過性混合キメリズムの状態を誘導する。特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前、２日前、５日後及び１２日後に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を、移植手術の６日前、１日前、当日、及び１日後に投与すること、または、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を、移植手術の６日前、１日前、当日、１日後、及び６日後に投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｅ．キメラ移行症候群が生じる場合、または移植手術後７日目及び１４日目にトシリズマブ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、治療レジメンは、タクロリムスを投与することをさらに含む（例えば、移植後（例えば、約４～１１ｎｇ／ｍＬの用量で）、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または４～１１ｎｇ／ｍＬを移植当日及び移植後９～１２か月間）。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を投与することをさらに含む（例えば、移植後（例えば、約２ｇ／日の用量で）、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または約２ｇ／日を移植当日及び移植後２か月間）。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、ステロイドまたはコルチコステロイドを投与することをさらに含む（例えば、移植後、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または移植当日及び移植後２０日間）。

【0042】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前、２日前、５日後及び１２日後に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の６日前、１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｅ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、
ｆ．ＣＴＳが生じる場合にのみ、トシリズマブ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｇ．タクロリムス（例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）を、移植当日及び移植後９～１２か月間、投与することと、
ｈ．ＭＭＦ（例えば、２ｇ／日）を移植当日及び移植後２か月間投与することと、
ｉ．移植当日及び移植後２０日間、コルチコステロイドを投与することと、を含む。

【0043】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前、２日前、５日後及び１２日後に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の６日前、１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｅ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、を含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、トシリズマブ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ）は、臓器または組織移植後に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムス（例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）は、臓器または組織移植後に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＭＦ（例えば、２ｇ／日）は、臓器または組織移植後に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはコルチコステロイドは、臓器または組織移植後に投与される。いくつかの実施形態では、トシリズマブ、タクロリムス、ＭＭＦ、ステロイド及び／またはコルチコステロイドは、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に対象に投与される。

【0045】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前、２日前、５日後及び１２日後に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の６日前、１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｅ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、
ｆ．移植の７日後及び１４日後にトシリズマブ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｇ．タクロリムス（例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）を、移植当日及び移植後９～１２か月間、投与することと、
ｈ．ＭＭＦ（例えば、２ｇ／日）を移植当日及び移植後２か月間投与することと、
ｉ．移植当日及び移植後２０日間、コルチコステロイドを投与することと、を含む。

【0046】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前、２日前、５日後及び１２日後に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の６日前、１日前、当日、１日後及び６日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｅ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、
ｆ．移植の７日後及び１４日後にトシリズマブ（例えば、８ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｇ．タクロリムス（例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）を、移植当日及び移植後９～１２か月間、投与することと、
ｈ．ＭＭＦ（例えば、２ｇ／日）を移植当日及び移植後２か月間投与することと、
ｉ．移植当日及び移植後２０日間、コルチコステロイドを投与することと、を含む。

【0047】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前及び２日前に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（２２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の６日前、５日前、４日前、及び３日前にフルダラビン（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２）を投与することと、
ｅ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、を含む。

【0048】

いくつかの実施形態では、治療レジメンは、タクロリムスを投与することをさらに含む（例えば、移植後（例えば、約８～１０ｎｇ／ｍＬの用量で）、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または８～１０ｎｇ／ｍＬを移植当日及び移植後１か月間）。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、シロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤を投与することをさらに含む（例えば、移植後（例えば、約５～８ｎｇ／ｍＬの用量で）、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または５～８ｎｇ／ｍＬを移植１か月後及び移植後１２か月まで）。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、コルチコステロイドを投与することをさらに含む（例えば、移植後、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後、及び／または移植当日及び移植後６か月間）。

【0049】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前及び２日前に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（２２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の６日前、５日前、４日前、及び３日前にフルダラビン（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２）を投与することと、
ｅ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｆ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、
ｇ．タクロリムス（例えば、８～１０ｎｇ／ｍＬ）を、移植当日及び移植後１か月間、投与することと、
ｈ．シロリムス（例えば、５～８ｎｇ／ｍＬ）またはｍＴＯＲ阻害剤を、移植後１か月間及び移植後１２か月まで投与することと、
ｉ．移植当日及び移植後６か月間、コルチコステロイドを投与することと、を含む。

【0050】

特定の実施形態では、治療レジメンは、
ａ．移植手術の９日前及び２日前に、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２）をレシピエントに投与することと、
ｂ．移植手術の１日前、当日、及び１日後に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を投与することと、
ｃ．移植手術の５日前及び４日前にシクロホスファミド（２２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与することと、
ｄ．移植手術の６日前、５日前、４日前、及び３日前にフルダラビン（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２）を投与することと、
ｅ．移植手術の１日前に胸腺照射（例えば、７Ｇｙ）を投与することと、
ｆ．患者を臓器または組織（例えば、腎臓）移植及び骨髄細胞注入に供することと、を含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、タクロリムス（例えば、８～１０ｎｇ／ｍＬ）は、移植後に対象に投与される（例えば、移植後、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後）。いくつかの実施形態では、シロリムス（例えば、５～８ｎｇ／ｍＬ）またはｍＴＯＲ阻害剤は、移植後に対象に投与される（例えば、移植後、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後）。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはコルチコステロイドは、移植後に対象に投与される（例えば、移植後、移植の約、または少なくとも約１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後）。

【0052】

いくつかの実施形態では、ドナーからの臓器及び／または組織を対象に移植する方法、または、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が本明細書に提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｄ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、臓器及び／または組織移植の２日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、臓器及び／または組織移植の２日前に対象に投与されない。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体は、臓器及び／または組織移植の７日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は、臓器及び／または組織移植の１日前である。

【0053】

いくつかの実施形態では、ドナーからの臓器及び／または組織を対象に移植する方法、または、臓器または組織の移植を必要とする対象において、キメラ移行症候群を最小限に抑えるための方法が本明細書に提供され、本方法は、ａ）Ｂ細胞枯渇抗体を対象に投与すること、ｂ）抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与すること、ｃ）フルダラビンを対象に投与すること、ｄ）臓器または組織を対象に移植すること、及びｅ）ドナーからの骨髄細胞を対象に注入することを含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは変更することができる。具体的には、種々の活性医薬成分の投与経路、用量、及び正確なタイミングを変更して、移植の特定の状況に合わせて、進行中の免疫抑制療法を必要とせずに、移植された臓器に対する臓器移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を達成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療レジメンは変更することができ、例えば、本明細書に記載の剤の代わりに、またはそれに加えて比較可能な剤を投与するように変更することができる（例えば、いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体が、リツキシマブの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、トシリズマブの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、シプリズマブの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；抗悪性腫瘍剤が、フルダラビンの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；抗増殖剤が、ＭＭＦの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；免疫抑制剤が、シクロホスファミドの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；免疫抑制剤が、タクロリムスの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムスの代わりに、またはそれに加えて対象に投与される；及び／またはステロイドが、コルチコステロイドの代わりに、またはそれに加えて、対象に投与される）。理論に束縛されるものではないが、治療レジメンは、一過性混合キメリズムを依然として生じるように変更される。特定の実施形態では、一過性混合キメリズムは、リンパ造血系中のドナー細胞の割合が、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または少なくとも約９０％であることを特徴とする。特定の実施形態では、一過性混合キメリズムは、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または最大１２か月持続する。ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比は、抗ＣＤ２抗体の非存在下でのＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のＣＤ４＋Ｔ細胞に対する比と比較して、移植レシピエントにおいて増加し得る。ＦｏｘＰ３＋発現は、抗ＣＤ２抗体の最後の投与後に、活発に増殖するＴ細胞において持続し得る。混合キメリズムは、例えば、セクション５．６及び６に記載された通りにアッセイされ得る。

【0055】

５．１ レシピエント
本明細書では、用語「対象」、「レシピエント」及び「患者」は、同義的に使用される。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象または必要とする対象は、免疫関連障害または疾患を有するか、または発症すると予測される対象である。いくつかの実施形態では、対象または必要とする対象は、移植手術を有するか、または受ける対象である。いくつかの実施形態では、対象または必要とする対象は、免疫系の慢性または急性の炎症性障害を有する対象である。いくつかの実施形態では、対象は、霊長類である。ある特定の実施形態では、該対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、小児である。いくつかの実施形態では、対象は、小児患者である。いくつかの実施形態では、対象は若いヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも５歳、１０歳、１５歳、１８歳、２１歳、５０歳、６０歳、６５歳、７０歳、または７０歳超である。いくつかの実施形態では、対象は、最大で５歳、１０歳、１５歳、１８歳、または２１歳である。いくつかの実施形態では、対象は、臓器移植に関連する、または免疫関連障害もしくは疾患に関する前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、治療ナイーブ対象である。いくつかの実施形態では、対象は、免疫関連障害または疾患の治療に対して治療ナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント及び／または本明細書に記載の剤による前治療を受けていない。

【0056】

臓器移植を受けるように選択された個体は、レシピエント及びドナー造血細胞がレシピエント中に共存する混合キメリズム状態を誘導することを目的として、本明細書に記載のこれらの方法に従うことができる。混合キメリズム状態が達成されると、長期免疫抑制療法の必要性が低減する。

【0057】

臓器移植及び／または組織移植を受けたまたは受ける対象が、本明細書に提供される方法による治療に適し得る。本明細書に記載の方法は、任意の臓器及び／または組織移植（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓、胃、腸、膵臓、皮膚、または脾臓）を受けたまたは受ける対象に使用することができる。損傷、疾患、または先天性欠損を含む手段によって臓器が損傷を受けた個体は、臓器（例えば、肝臓または腎臓）移植を受ける基準を満たし得、本明細書に記載の方法に従って治療することができる。本明細書に記載の方法に従って治療されたレシピエントは、何らかの理由で臓器移植を必要とし得る。一般に、臓器移植を伴わない平均寿命を超えて臓器移植によって延長されると予測される平均余命を有する末期臓器疾患に罹患している患者が、臓器移植について考慮され得る。

【0058】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療されたレシピエントは、遺伝疾患が必要とする臓器移植を受けた。特定の実施形態では、臓器移植は、生体ドナー臓器移植である。特定の実施形態では、臓器移植は、死亡ドナー臓器移植である。いくつかの実施形態では、臓器移植は、ＡＢＯ（主要ヒト血液型系Ａ型、Ｂ型、Ｏ型）適合移植であり得る。いくつかの実施形態では、臓器移植は、ＡＢＯ不適合移植であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療されたレシピエントは、３０未満、２０未満、または１０未満の末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療されたレシピエントは、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）に対して血清陽性であり得る。いくつかの実施形態では、レシピエントは、移植を受ける前に脾摘出術を受けている。いくつかの実施形態では、レシピエントは、移植を受ける前に脾摘出術を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、肝臓移植を必要としているか、または受けている。肝臓移植の適応症の例は、例えば、ＥＡＳＬ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６Ｆｅｂ；６４（２）：４３３－４８５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１５．１０．００６）に記載されている。

【0059】

いくつかの実施形態では、レシピエントは、非常に感作な免疫系を有し得る。非常に感作な免疫系の発生は、外来組織に対する以前の曝露及びこれらの組織に対する抗体の発生によって引き起こされる。この曝露の原因は、血液輸血、以前の移植、または妊娠を含み得る。感作状態では、免疫系は過覚醒であり、移植された臓器を攻撃する抗体を産生する。特定の実施形態において、本明細書に記載のレシピエントは、感作または非感作免疫系を有し得る。一部のレシピエントは、リツキシマブに対して感作であり得る。かかるレシピエントにおいて、ＩｄｅＳがリツキシマブとともに投与され得る。ＩｇＧの重鎖を切断する酵素であるＩｄｅＳは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を阻害する。特定の実施形態では、ＩｄｅＳは、リツキシマブまたは抗ＣＤ１９形質細胞指向性処置と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、プラスマフェレーシスは、ＩｄｅＳ処置及びリツキシマブと組み合わせて使用され得る。

【0060】

５．２ 移植及びドナー
５．２．１ 臓器または組織移植
本明細書で使用される場合、ドナーは、移植される器官または組織が採取される個体である。いくつかの実施形態では、ドナーはレシピエントと同じ種であり、ドナーは生存または死亡であり得る。ドナーは、レシピエントに関連し得るか、またはレシピエントに関連し得ない。本明細書で使用される場合、レシピエントは、移植された臓器または組織を受け入れるか、または受け入れた個体である。レシピエントは、ドナーに関連し得るか、またはドナーに関連し得ない。レシピエントは、ドナーとＨＬＡ一致またはＨＬＡ不一致であり得る。いくつかの実施形態では、移植される臓器または組織は、人工的に作製される（例えば、哺乳動物由来ではない）、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで作製される、または体外で作製される。いくつかの実施形態では、移植される臓器または組織は、レシピエントとは異なる種（例えば、異なる動物／哺乳動物由来の臓器または組織）に由来する。いくつかの実施形態では、移植される臓器または組織は、ヒト由来ではない。

【0061】

本明細書に提供される方法を利用して移植され得る臓器は、任意の固体臓器であり得る。いくつかの実施形態では、臓器または組織は、腎臓、心臓、腸、肝臓、肺、膵臓、または本明細書に提供される方法を使用して移植され得る他の臓器または組織であり得るか、またはそれらに由来し得る。いくつかの実施形態では、臓器または組織は、手、足、他の肢、顔、または本明細書に提供される方法を使用して移植され得る他の身体部分を含む、血管複合同種移植片であり得る。いくつかの実施形態では、移植された臓器または組織は、全臓器、臓器の一部、または臓器に由来する細胞であり得る。

【0062】

５．２．２ 骨髄
造血幹細胞は、ドナーの骨髄に由来し得る。いくつかの実施形態では、臓器または組織ドナーから得た骨髄細胞は、レシピエントとＨＬＡ一致であり得る。特定の実施形態において、臓器または組織ドナーから得た骨髄細胞は、ＨＬＡ不一致であり得る。特定の実施形態では、骨髄細胞移植は、臓器または組織移植と組み合わせることができ、臓器もしくは組織移植の後に起こり得るか、または臓器もしくは組織移植の前に起こり得る。

【0063】

特定の実施形態では、所望の転帰は、レシピエントにおいてキメラ状態を誘導することであり得る。非骨髄破壊性条件付けと組み合わせて、固形臓器または組織の同時移植と、未処理ドナー骨髄からの造血細胞の注入とを、骨髄非破壊的前処置と組み合わせて行うことによって、レシピエントは持続的な混合キメリズムを発症し得る。本明細書で使用される場合、「キメリズム」は、ドナー造血細胞及びレシピエント造血細胞の両方が共存する状態を指す。特定の実施形態では、レシピエントは、混合キメリズムの存在を評価するためにモニターされ得る。特定の実施形態では、レシピエントは、少なくとも１％の循環ドナー造血細胞を有するか、または有するであろう。特定の実施形態では、レシピエントは、約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の循環ドナー造血細胞を有するであろう。特定の実施形態では、レシピエントは、約１～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、または８５～９５％の循環ドナー造血細胞を有するか、または有するであろう。特定の実施形態では、このキメラ状態は、造血細胞及び／または免疫細胞に対して、一定期間、例えば、５日間、１０日間、１５日間、２５日間、３０日間、１が月間、２が月間、３か月間、４か月間、５が月間、６が月間、または６か月間より長い間継続し得る。特定の実施形態では、キメリズムは、レシピエント中で少なくとも６か月間持続する。特定の実施形態では、骨髄移植の成分は、本明細書に記載されるようにレシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0064】

５．３ 前処置レジメン及び術後レジメン
本明細書に提供される方法での前処置レジメンまたは使用は、以下の治療の１つ以上の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、対象に提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）が、移植または細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）の前に対象に提供される。

【0065】

本明細書に提供される方法での前処置レジメンまたは使用は、本明細書に記載される１種または複数の剤（例えば、リツキシマブ、シクロホスファミド、トシリズマブ、コルチコステロイド、タクロリムス、ＭＭＦ、抗増殖剤、ステロイド、シロリムス、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン（ｒＡＴＧ）、フルダラビン、Ｂまたは形質細胞枯渇抗体、免疫抑制剤、化学療法剤、抗増殖剤、抗新生物剤、抗ＩＬ６Ｒ抗体、及び／または照射）の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つの剤または複数の剤が、胸腺（ｔｈｙｍｉｃ）（または胸腺（ｔｈｙｍｕｓ））照射、移植、及び／または細胞（例えば、骨髄）注入とともに、その前に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が予防的に投与される（例えば、トシリズマブ）。

【0066】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント及び／または骨髄非破骨髄非破壊的薬剤であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、骨髄非破壊的薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、骨髄非破壊的薬剤の前、同日、または後に投与される。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、Ｂ細胞枯渇抗体、リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、化学療法薬、及び／または照射（例えば、胸腺照射）のうちの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、フルダラビン及びシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、フルダラビン（または同等／交換可能な剤またはフルダラビンと同じクラスの剤）を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、約１０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、シクロホスファミド（または同等／交換可能な剤またはシクロホスファミドと同じクラスの剤）を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、約２２．５ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、約６０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ（例えば、約３７５ｍｇ／ｍ^２））を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、低線量フルダラビン及びシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、１０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビン及び約２２．５ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、胸腺照射を含む。いくつかの実施形態では、骨髄非破壊的薬剤は、リツキシマブ、シクロホスファミド、及び／または胸腺照射を含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植日と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入日（例えば、骨髄細胞注入）と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の約または少なくとも約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の約または少なくとも約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の約または少なくとも約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の約または少なくとも約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の９日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の９日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の６日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の６日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の５日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の５日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の４日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の４日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植前に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移細胞注入前に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植後に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移細胞注入後に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超後に対象に投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント、または剤もしくは骨髄非破壊的薬剤）は、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント、または剤もしくは骨髄非破壊的薬剤）は、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。

【0069】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植前の連続した時間／日数の間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入前の連続した時間／日数の間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植後の連続した時間／日数の間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入後の連続した時間／日数の間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植後約、少なくとも約、または最大約１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間、２４か月間、または２４か月超の間対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、約または最大約１２か月間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、約または最大約１８か月間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入後約、少なくとも約、または最大約１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月超の間対象に投与される。

【0070】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植の９日及び／または２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入の９日及び／または２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植の６日、５日、４日及び／または３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入の６日、５日、４日及び／または３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植の１日前、移植と同じ日、及び／または移植後の日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入の１日前、細胞注入と同じ日、及び／または細胞注入後の日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植の６日前、移植の１日前、移植と同じ日、移植後の日、及び／または移植の６日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、細胞注入の６日前、細胞注入の１日前、細胞注入と同じ日、細胞注入の１日後、及び／または、細胞注入の６日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤が、移植と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、移植の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、細胞注入の１日後に対象に投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、３７５ｍｇ／ｍ^２のリツキシマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－９日目及び／または－２日目）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、３７５ｍｇ／ｍ^２のリツキシマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－９日目及び／または－２日目、及び／または移植／細胞注入の５日後、及び／または、移植／細胞注入の１２日後）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、抗悪性腫瘍剤（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビン）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－６日目、－５日目、－４日目及び／または－３日目）。いくつかの実施形態において、１つの剤または複数の剤は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、及び／または移植／細胞注入の１日後（１日目））。いくつかの実施形態において、１つの剤または複数の剤は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の６日前、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、及び／または移植／細胞注入の１日後（１日目））。いくつかの実施形態において、１つの剤または複数の剤は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の６日前、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、移植／細胞注入の１日後（１日目）及び／または移植の６日後（６日目））。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、化学療法剤または免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド、例えば、２２．５ｍｇ／ｋｇ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植前－５日目及び／または－４日目）。いくつかの実施形態では、照射（例えば、胸腺照射、７Ｇｙ）は、移植の日の前に対象に与えられる。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、例えば、８～１０ｎｇ／ｍＬ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約１か月間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約９～１２か月間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、抗増殖剤（例えば、ＭＭＦ、例えば、１ｇ／日）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植の当日及び／または約１～２か月間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、化学療法剤または免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または６か月間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、化学療法剤または免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または２０日間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、免疫抑制剤（例えば、シロリムス、初回トラフ５～８ｎｇ／ｍＬ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、移植の日の１か月後及び／または約１～１２か月間）。いくつかの実施形態では、１つの剤または複数の剤は、抗ＩＬ６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）であるか、またはそれを含み、対象に投与される（例えば、ＣＴＳが生じる場合、移植または細胞注入の７日後、及び／または移植または細胞注入の１４日後）。

【0072】

５．３．１ 移植物の処置
特定の実施形態では、前処置レジメンは、臓器への抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の直接注入を含み得る。特定の実施形態では、移植物は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが直接注入され得る。この注入は、移植物上の１つの部位で投与され得るか、または移植物上の複数の部位で投与され得る。特定の実施形態では、移植物は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む浴中でインキュベートされ得る。このインキュベーションは、手術への輸送中または手術場所で起こり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが移植物へ十分に取り込まれる時間、インキュベーションを続ける。このインキュベーションは、約、少なくとも約、または最大約１５分、３０分、４５分、１時間、１．２５時間、１．５時間、１．７５時間、２時間、２．２５時間、２．５時間、２．７５時間、３時間、３．２５時間、３．５時間、３．７５時間、４時間、４．２５時間、４．５時間、４．７５時間、５時間、５．２５時間、５．５時間、５．７５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、１９．５時間、２０時間、２０．５時間、２１時間、２１．５時間、２２時間、２２．５時間、２３時間、２３．５時間、または２４時間行われ得る。特定の実施形態では、注射用の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、約、少なくとも約、または最大約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇである。

【0073】

特定の実施形態では、臓器または組織は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を含む浴中でインキュベートされ得る。いくつかの実施形態では、臓器または組織は、ドナーから臓器または組織を除去してからレシピエントへ移植するまで、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む浴中に維持される。特定の実施形態では、臓器または組織浴中の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの濃度は、約または少なくとも約０．０１ｍｇ／リットル、約または少なくとも約０．０５ｍｇ／リットル、約または少なくとも約０．１ｍｇ／リットル、約または少なくとも約０．５ｍｇ／リットル、約または少なくとも約０．６ｍｇ／リットル、約または少なくとも約１ｍｇ／リットル、約または少なくとも約５ｍｇ／リットル、約または少なくとも約１０ｍｇ／リットル、または約または少なくとも約５０ｍｇ／リットルである。

【0074】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、循環系を介して臓器または組織に投与され得る。いくつかの実施形態では、カテーテルは、隣接する血管に挿入され、ポンプに取り付けられ得る。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、血管を通してポンプ輸送され、臓器に送達され得る。特定の実施形態では、移植の処置は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0075】

５．３．２ 抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを対象（例えば、レシピエント）に投与することを含む。本明細書で定義されるように、抗体とは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤを含む免疫グロブリンを指す。本明細書に記載の抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗体は、組換え抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧである。ある特定の実施形態では、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４である。本明細書に記載されるように、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗原結合フラグメントであり得る。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ（ＶＬに融合したＶＨ）、またはｓｄＡｂであるか、またはそれを含むことができる。

【0076】

いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ラット抗ＣＤ２モノクローナル抗体ＢＴＩ－３２２のＣＤＲ配列を有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＴＩ－３２２（シプリズマブ；ＭＥＤＩ－５０７）のヒト化ＩｇＧ１型であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｆｃサイレント抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＴＩ－３２２またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＢ．２１９またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＬＯ－ＣＤ２ｂまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＣＤ２抗体１またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、本の抗ＣＤ２抗体１は、シプリズマブまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも３つ超の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つまたは複数の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを、別の剤と組み合わせて対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを、別の剤の前、同時、及び／または後に、対象に投与することを含む。

【0077】

本明細書に記載の抗体は、ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖及び２つの軽鎖からなり得る。各重鎖は、可変領域（ＶＨ）及び定常領域を含み得る。各軽鎖は、可変領域（ＶＬ）及び定常領域を含み得る。重鎖及び軽鎖の両方の可変領域は、抗原への抗体の結合を決定する。相補性決定領域は、重鎖及び軽鎖の可変領域上の可変ループである。各重鎖上に３つのＣＤＲがあり、各軽鎖上に３つのＣＤＲがある。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＣＤ２に結合する。

【0078】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、標的細胞枯渇を生じない。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、免疫調節活性を示す。ある特定の実施形態では、免疫調節活性を保持しながら標的細胞の枯渇を抑制する本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの能力は、Ｆｃ領域のグリコシル化を除去することによって達成される。

【0079】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ２（Ｔ１１、ＳＲＢＣ（ヒツジ赤血球受容体）及びＬＦＡ－２とも呼ばれる）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ２（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１３２８６０９．１（アイソフォーム１）；ＮＭ＿００１７６７．５（アイソフォーム２））に結合する。特定の実施形態、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブ（Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．；国際公開第ＷＯ０２／０９８３７０号）と競合的に結合し得る。シプリズマブ（ＭＥＤＩ－５０７）は、ＣＤ２特異的ラット抗体ＢＴＩ－３２２（Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．；国際公開第ＷＯ０２／０９８３７０号）のヒト化型である。シプリズマブは、ＩｇＧ１カッパクラスモノクローナル抗体であり、ヒトＴ細胞及びヒトＮＫ細胞上に見られるＣＤ２に結合する。シプリズマブは、２つの重鎖（約５０ｋＤａ）及び２つの軽鎖（約２５ｋＤａ）から構成される。

【0080】

本明細書で定義されるように、エピトープは、抗体または抗原結合フラグメントが結合する抗原の領域である。いくつかの実施形態では、エピトープは、線状である。他の実施形態では、エピトープは、立体配座であり得る。いくつかの実施形態では、エピトープは、連続アミノ酸によって形成され得る。他の実施形態では、エピトープは、非連続アミノ酸によって形成され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ２上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じＣＤ２のエピトープに結合する。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９８８Ｊｕｎ １；１６７（６）：１８６１－７２に詳述されるような適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ競合結合アッセイにおいてシプリズマブと競合的に結合することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じＩＣ_５０値、約１ｎＭを有する（Ｂｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９９９Ｎｏｖ２７；６８（１０）：１５８８－９６）。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブよりも低いＩＣ_５０値を有する。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブよりも高いＩＣ_５０値を有する。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約、少なくとも約、または最大約０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１．０ｎＭ、１．１ｎＭ、１．２ｎＭ、１．３ｎＭ、１．４ｎＭ、１．５ｎＭ、０．５ｎＭ～０．８ｎＭ、０．６ｎＭ～０．９ｎＭ、０．７ｎＭ～１．０ｎＭ、０．８ｎＭ～１．１ｎＭ、０．９ｎＭ～１．２ｎＭ、１．０ｎＭ～１．３ｎＭ、１．１ｎＭ～１．４ｎＭ、または１．２ｎＭ～１．５ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

【0081】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ領域の配列は、配列番号１と８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ領域の配列は、配列番号２と８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ ＣＤＲ１の配列は、配列番号３であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ ＣＤＲ２の配列は、配列番号４であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ ＣＤＲ３の配列は、配列番号５であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ ＣＤＲ１の配列は、配列番号６であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ ＣＤＲ２の配列は、配列番号７であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ ＣＤＲ３の配列は、配列番号８であり得る。これらの配列を、表１に示す。

【0082】

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３～５のＶＨ ＣＤＲ及び配列番号２のＶＬを含む重鎖可変領域を有する。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号６～８のＶＬ ＣＤＲ及び配列番号１のＶＨを含む重鎖可変領域を有する。

【0083】

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び、配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を有する。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号６と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び/または、配列番号８と少なくとも約または約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を有する。

【0084】

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号６に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び／または、配列番号８に対して約または少なくとも約１個のアミノ酸置換、約または少なくとも約２個のアミノ酸置換、約または少なくとも約３個のアミノ酸置換、約または少なくとも約４個のアミノ酸置換、または、少なくとも約４個超のアミノ酸置換を有する配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を有する。

【0085】

いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、保存的置換である。保存アミノ酸交換の例示的な例は、アミノ酸の側鎖の構造及び／または機能的特性を維持するアミノ酸置換であり、例えば、芳香族アミノ酸は別の芳香族アミノ酸に置換され、酸性アミノ酸は別の酸性アミノ酸に置換され、塩基性アミノ酸は別の塩基性アミノ酸に置換され、脂肪族アミノ酸は別の脂肪族アミノ酸に置換される。いくつかの実施形態では、保存的アミノ酸置換は、類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。上記のように、類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を持つアミノ酸が含まれる。対照的に、非保存アミノ酸交換の例は、アミノ酸の側鎖の構造及び／または機能的特性を維持しないアミノ酸置換であり、例えば、芳香族アミノ酸は、塩基性、酸性、または脂肪族アミノ酸に置換され、酸性アミノ酸は、芳香族、塩基性、または脂肪族アミノ酸に置換され、塩基性アミノ酸は、酸性、芳香族、または脂肪族アミノ酸に置換され、脂肪族アミノ酸は、芳香族、酸性、または塩基性アミノ酸に置換される。

【0086】

特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＴＩ－３２２またはシプリズマブの重鎖ＣＤＲ１、２、または３を含む。特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＴＩ－３２２またはシプリズマブの軽鎖ＣＤＲ１、２、または３を含む。特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＴＩ－３２２またはシプリズマブの１、２、３、４、５、または６つ全てのＣＤＲを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法とともに使用するための抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、本開示に記載の１、２、３、４、５または６つ全てのＣＤＲを含む（例えば、表１及び／または表１５）。特定の実施形態では、ＢＴＩ－３２２またはシプリズマブの１、２、３、４、５、及び／または６つ全てのＣＤＲが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換を有する。あるより特定の実施形態では、かかるアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。

【表1】

【0087】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じ６つのＣＤＲ配列を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブの６つのＣＤＲ配列のうちの５つを共有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＣＤＲのうちの１つが、シプリズマブの対応するＣＤＲとは異なり、そのＣＤＲ配列は１つのアミノ酸だけが異なる。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＣＤＲ配列と、シプリズマブの対応するＣＤＲとの差は、保存的アミノ酸置換である。例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブの６つのＣＤＲのセットに対して、またはシプリズマブの重鎖における３つのＣＤＲのセットに対して、またはシプリズマブの軽鎖における３つのＣＤＲのセットに対して、１、２、３、４、５、または６つの保存的アミノ酸置換を有し得る。

【0088】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、またはＶＬ ＣＤＲ３は、そのシプリズマブ対応物とは異なるＣＤＲである。別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、またはＶＨ ＣＤＲ３は、そのシプリズマブ対応物とは異なるＣＤＲである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの異なるＣＤＲは、そのシプリズマブ対応物の配列よりも長い。別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの異なるＣＤＲは、そのシプリズマブ対応物の配列よりも短い。

【0089】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖定常領域（ＣＨ）の配列は、配列番号９と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖定常領域の配列は、配列番号１０と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖定常領域の配列は、配列番号１１と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖定常領域の配列は、配列番号１２と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖定常領域の配列は、配列番号１３と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖定常領域（ＣＬ）の配列は、配列番号１４と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖定常領域の配列は、配列番号１５と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。

【0090】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｔ１１_１、Ｔ１１_２、及びＴ１１_３として当該技術分野で周知のヒトＣＤ２の３つの領域に向けられ得る（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ａ．，Ｓｅｅｄ，Ｂ．，１９８７．Ｎａｔｕｒｅ３２９，８４２－８４６；Ｂｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ６８，１５８８－１５９６；Ａｒｕｌａｎａｎｄａｍ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０，１１６１３－１１６１７；Ｄａｍｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４１，９８５－１０００）。シプリズマブへの結合に重要であるヒトＣＤ２の接着ドメイン中の３つの残基は、Ｎ１８、Ｋ５５、及びＴ５である（Ｄａｍｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４１，９８５－１０００）。特定の実施形態では、細胞外ＣＤ２ドメイン中の残基Ｎ１８、Ｋ５５、及びＴ５９は、ヒトＣＤ２に対する本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの結合親和性における重要な残基である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じエピトープに結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと競合的にヒトＣＤ２に結合する。

【0091】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＤＮＡ配列は、製造中に産物収量を最適化するように変更され得る。生成されるアミノ酸配列は、表１に記載されるものと同じであり得るため、配列最適化は、生産中の分子の産物品質分泌に影響を与えずに、産物収量を増加させることができる。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント重鎖及び軽鎖の最適化されたＤＮＡ配列は、表２に示される。

【表2】

【0092】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖配列は、配列番号１６と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖定常領域の配列は、配列番号１７と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。

【0093】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ５８／ＣＤ２シグナル伝達カスケードを妨害する。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ５８を遮断する。ＣＤ５８／ＣＤ２経路を阻害する化合物の例は、アレファセプトである。

【0094】

特定の実施形態では、シプリズマブの枯渇型は、自己免疫疾患（例えば、臓器または組織移植の結果として発生する）の治療のために使用されるか、または臓器または組織移植を有するか、または受けるであろう対象において使用され得る。

【0095】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗体依存性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）を有しないか、またはそれが低減している。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、限定されないが、Ｆｃサイレンシング、サブクラス切り替え、脱グリコシル化、及びＦｃ領域の他の変異または改変を含む方法を使用して、ＡＤＣＣの低減または非存在を示すように生成することができる。これらの方法は、例えば、米国仮出願第６３／１３５，３８１に記載されており、これは、本明細書に記載の方法において使用され得る抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの非限定的な例に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0096】

ＡＤＣＣ活性は、任意の市販のキット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＣＣ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｃｏｒｅ Ｋｉｔ（Ｃａｔ．＃Ｇ７０１０，Ｇ７０１８）を参照）、または任意の適切なアッセイにより決定することができる。そのようなアッセイには、フローサイトメトリーに基づくアッセイ、蛍光定量アッセイ、または生物発光レポーターアッセイが挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0097】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてシプリズマブのＡＤＣＣ活性の最大９０％を示す。このようなアッセイの例は、Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ． Ｊａｎｕａｒｙ２００３；８８：１００２－１０１２の方法に記載されている。具体的には、本明細書において提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、最大で０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大９０％のＡＤＣＣ活性を示す。

【0098】

特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、最大で９０％のＡＤＣＣ活性を示す。具体的には、本明細書に提供されるＣＤ２結合分子（または抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）のｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と同様に、最大で０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大で９０％のＡＤＣＣ活性を示す。

【0099】

本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントによって示される免疫調節活性には、限定されるものではないが、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞の活性化及び増殖の阻害、増加したＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞の割合、及びＣＤ６９＋ＮＫ細胞の抑制が挙げられ得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じ免疫調節活性（例えば、同じタイプ及び同じレベル）を示す。免疫調節活性の決定は、当該技術分野で周知の任意の適切な方法により達成することができる。これらの方法には、細胞増殖アッセイ、Ｔ細胞活性化機能アッセイ、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、細胞内染色、サイトカイン捕捉、四量体染色、スペクトル型決定アッセイ、及びバイオセンサーアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、Ｔ細胞活性化は、任意の市販のアッセイキット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｔ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏａｓｓａｙ（ＮＦＡＴまたはＩＬ－２）（Ｃａｔ．＃Ｊ１６２１またはＪ１６５１）を参照）、または任意の適切なアッセイによって決定することが可能であり、簡単にアッセイプレートを抗ＣＤ３抗体でコーティングし、ヒトＰＢＭＣまたはマウス末梢標的細胞を添加し、抗ＣＤ２８を細胞に添加し、増殖を定量するアッセイである。

【0100】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてシプリズマブによって達成されるレベルの約、または少なくとも約５０％のレベルまで、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞の活性化及び増殖を阻害することができる。このようなアッセイの例は、Ｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２００１；９８：２７３６－２７４４の方法に記載されている。具体的には、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブによって達成されるレベルの約または少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のレベルまで、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞の活性化及び増殖を阻害することができる。

【0101】

特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または少なくとも約５０％のレベルのＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞の活性化／増殖を示す。具体的には、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のレベルのＣＤ４＋／ＣＤ２５＋Ｔ細胞の活性化／増殖を示す。

【0102】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞の量を増加させることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてシプリズマブによって達成される量の約または少なくとも約５０％のレベルまで、ＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞の量を増加させることができる。そのようなアッセイの例は、Ｓａｍｂｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ．８：３６７４（２０１８）の方法に記載されている。具体的には、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブによって達成されるＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞の量の約または少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のレベルまで、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞の量を増加させることができる。

【0103】

特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または少なくとも約５０％のレベルのＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞を示す。具体的には、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のレベルのＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞を示す。

【0104】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＣＤ６９＋ＮＫ細胞の発現を阻害することができる。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるシプリズマブと比較して、約または最大約５０％まのＣＤ６９＋ＮＫ細胞の発現を示す。このようなアッセイの例は、Ｔｈｕｍ ｅｔ ｅｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．１９：１０，ｐｐ．２３９５－２４００，２００４の方法に記載されている。具体的には、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで最大１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大９０％のＣＤ６９＋ＮＫ細胞の発現を示す。

【0105】

特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または最大約５０％のＣＤ６９＋ＮＫ細胞の発現を示す。具体的には、特定の実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、臨床状態のヒト化マウスモデルまたはヒト対象におけるシプリズマブのｉｎ ｖｉｖｏ投与と比較して、約または最大約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大約９０％のＣＤ６９＋ＮＫ細胞の発現を示す。

【0106】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、免疫調節活性を保持しながら、レシピエントにおけるＡＤＣＣ活性を完全に排除する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１抗体であり、Ｆｃ領域に改変を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２抗体であり、Ｆｃ領域に改変を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ３抗体であり、Ｆｃ領域に改変を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ４抗体であり、Ｆｃ領域に改変を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、少なくとも１つの変異（例えば、約または少なくとも１つの、約または少なくとも２つの、約または少なくとも３つの、約または少なくとも４つの、約または少なくとも５つの、約または少なくとも６つの、約または少なくとも７つの、約または少なくとも８つの、約または少なくとも９つの、約または少なくとも１０個の、または約１０個超の変異）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブに関して、約１つの変異、約２つの変異、約３つの変異、約４つの変異、約５つの変異、約６つの変異、約７つの変異、約８つの変異、約９つの変異、約１０個の変異、または約１０個超の変異（例えば、シプリズマブのＦｃ領域における変異）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１重鎖中にシプリズマブＣＤＲ、及び、少なくとも１つの変異（例えば、約または少なくとも１つの、約または少なくとも２つの、約または少なくとも３つの、約または少なくとも４つの、約または少なくとも５つの、約または少なくとも６つの、約または少なくとも７つの、約または少なくとも８つの、約または少なくとも９つの、約または少なくとも１０個の、または約１０個超の変異）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２重鎖中にシプリズマブＣＤＲ、及び、少なくとも１つの変異（例えば、約または少なくとも１つの、約または少なくとも２つの、約または少なくとも３つの、約または少なくとも４つの、約または少なくとも５つの、約または少なくとも６つの、約または少なくとも７つの、約または少なくとも８つの、約または少なくとも９つの、約または少なくとも１０個の、または約１０個超の変異）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ３重鎖中にシプリズマブＣＤＲ、及び、少なくとも１つの変異（例えば、約または少なくとも１つの、約または少なくとも２つの、約または少なくとも３つの、約または少なくとも４つの、約または少なくとも５つの、約または少なくとも６つの、約または少なくとも７つの、約または少なくとも８つの、約または少なくとも９つの、約または少なくとも１０個の、または約１０個超の変異）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ４重鎖中にシプリズマブＣＤＲ、及び、少なくとも１つの変異（例えば、約または少なくとも１つの、約または少なくとも２つの、約または少なくとも３つの、約または少なくとも４つの、約または少なくとも５つの、約または少なくとも６つの、約または少なくとも７つの、約または少なくとも８つの、約または少なくとも９つの、約または少なくとも１０個の、または約１０個超の変異）を含む。変異は、野生型対応物と比較して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列における少なくとも１つの変化を含むことができ、この変化は、Ｆｃ領域のその同族受容体への結合の低減または排除をもたらす。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｐ３２９、Ｖ２３４、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｖ３０９、Ａ３３０、Ｐ３３１、及び／またはＳ２２８における変異を含む（例えば、Ｅｄｅｌｍａｎ（ＥＵ）番号付けに基づく）。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｌ２３４及び／またはＬ２３５における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５及び／またはＰ３２９における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｖ２３４、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｖ３０９、Ａ３３０、及び／またはＰ３３１における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｓ２２８における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、アミノ酸位置Ｓ２２８、Ｐ３２９及び／またはＬ２３５における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｌ２３４Ａ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｌ２３５Ａ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｐ３２９Ｇ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｖ２３４Ａ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｇ２３７Ａ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｐ２３８Ｓ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｈ２６８Ａ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｖ３０９Ｌ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ａ３３０Ｓ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｐ３３１Ｓ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｓ２２８Ｐ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｌ２３５Ｅ（または別の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（または他の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（または他の保存的アミノ酸変異）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（または他の保存的アミノ酸変異）（例えば、ＩｇＧ２について）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｓ２２８Ｐ（または別の保存的アミノ酸変異）（例えば、ＩｇＧ４について）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、１つ以上の変異であり、Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（または別の保存的アミノ酸変異）（例えば、ＩｇＧ４について）を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置は、任意の抗体番号付けスキーム（例えば、Ｅｄｅｌｍａｎ（ＥＵ）番号付け）に基づく位置である。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置は、Ｅｄｅｌｍａｎ（ＥＵ）番号付けに基づく位置である。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置は、Ｋａｂａｔ番号付けスキームに基づく位置である。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置は、Ｃｌｏｔｈｉａ番号付けスキームに基づく位置である。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置は、ＩＭＧＴ番号付けスキームに基づく位置である。

【0107】

改変は、野生型Ｆｃ領域と比較して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントＦｃ領域のアミノ酸配列における少なくとも１つの変化を含むことができ、この変化は、Ｆｃ領域のその同族受容体への結合の低減または排除をもたらす。Ｆｃ受容体は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、及び好中球を含む免疫エフェクター細胞上に位置する。理論に束縛されるものではないが、野生型ＩｇＧにおいて、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）とのＦｃ相互作用は、免疫細胞の食作用活性または細胞傷害活性を刺激することを含む下流のエフェクター細胞機能をもたらす。Ｆｃ／ＦｃＲ相互作用の低減または排除は、エフェクター機能の排除をもたらす。

【0108】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体に対する結合の低下を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩＩＡ受容体に対する結合の低下を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩ受容体に対する結合の低下を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体に対する結合の増加を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩＩＡ受容体に対する結合の増加を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較して、ＦｃγＲＩ受容体に対する結合の増加を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブによって示される結合能の約、少なくとも約、または最大約０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％で結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体または抗原結合フラグメントは、シプリズマブによって示される結合能（例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、及び／またはＦｃγＲＩに対する）と比較して、約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％高い結合能（例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、及び／またはＦｃγＲＩに対する）を有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体または抗原結合フラグメントは、シプリズマブによって示される結合能（例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、及び／またはＦｃγＲＩに対する）と比較して、約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％低い結合能（例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、及び／またはＦｃγＲＩに対する）を有する。結合事象を検出するためのアッセイには、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）及び／またはＢｉａｃｏｒｅ系など表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法が挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0109】

特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、該技術分野で周知の任意の適切な方法によって改変され得る。特定の実施形態では、改変は、Ｆｃサイレンシングをもたらし得る。特定の実施形態では、改変は、ＩｇＧ Ｆｃのアミノ酸配列の変異を含み得る。特定の実施形態では、改変は、グリコシル化部位（Ｎ２９７）またはＮ２９７を含むコンセンサス配列の変異を含み得る。特定の実施形態では、改変は、ＦｃγＲ及びＣ１ｑ結合を阻害する変異を含み得る。特定の実施形態では、これらの変異は、変異Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのいずれかまたはすべてを含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｆｃが存在しないＦａｂであり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ４抗体である。理論に束縛されるものではないが、ＩｇＧ４サブクラスは、ＡＤＣＣを含むエフェクター機能が欠如していることから治療目的に望ましい（Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｓｕｔｔｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２０１５Ｎｏｖ；２６８（１）：１３９－１５）。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２抗体である。理論に束縛されるものではないが、ＩｇＧ２サブクラスの治療的に有益な特徴には、ＩｇＧ２が胎盤を横切らないこと（Ｅｉｎａｒｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４Ｓｅｐ２４；９（９）：ｅ１０８３１９）、及びＩｇＧ２はＦｃ受容体結合能力が低い／有さないこと（Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；５：５２０）ことが挙げられる。

【0110】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗原結合可変領域及びＦｃ領域を有し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域は、抗体の重鎖の各々にグリコシル化コンセンサス配列を含む。特定の実施形態では、グリコシル化コンセンサス配列は、Ａｓｎ－Ｘ－Ｓｅｒである。特定の実施形態では、グリコシル化コンセンサス配列は、Ａｓｎ－Ｘ－Ｔｈｒである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａｓｎ２９７においてグリコシル化される。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントはグリコシル化されている。特定の実施形態では、アスパラギン残基に結合したグリカンは、Ｎ結合型グリカンであり得る。特定の実施形態では、アスパラギン残基に結合したグリカンは、Ｏ結合型グリカンであり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖のＡｓｎ２９７上に単一のＮ結合グリコシル化部位を含み得る。

【0111】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｆｃグリコシル化コンセンサス配列においてグリコシル化され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、グリコシル化されている。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの脱グリコシル化は、Ｆｃ領域を改変することによって、具体的にはＮ２９７位に点変異を導入することによって達成される。特定の実施形態では、２９７位（Ｎ２９７）に導入される変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、またはＮ２９７Ａであり得るが、これらに限定されない。理論に束縛されるものではないが、Ｎ２９７点変異は、Ｆｃシグナル伝達のグリコシル化及びサイレンシングの欠如をもたらし得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの脱グリコシル化は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのグリカン構造の化学的または酵素的分解によって達成される。ある特定の実施形態では、グリカン分解の化学的または酵素的方法は、Ｆｃアミノ酸配列を保存する。

【0112】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの定常領域は、異なるサブクラスの抗体の定常領域と交換することができる。理論に束縛されるものではないが、可変領域は変化しないが、サブクラス交換抗体は、異なるエフェクター分子と相互作用しながら、その特異的親和性を保持する（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ ａｎｄ Ｓｃｈａｕｂ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１８Ｊａｎ；１０２（１Ｓ Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ７－Ｓ１３）。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの定常領域は、異なる抗体の定常領域と交換することができる。ある特定の実施形態では、この交換により、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本来のものとは異なるサブクラスの抗体となる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの定常領域は、可変領域の特異的結合を維持しながら、異なる抗体と交換することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの定常領域は、異なる抗体と交換し、特異的可変領域は保存することができ、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＨ領域は、配列番号１と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であり、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＶＬ領域の配列は、配列番号２と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。

【0113】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと同じヒトＣＤ２のエピトープに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、動物特異的抗体、ヒト特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、全長抗体、抗体フラグメント、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、天然に存在する抗体、合成抗体、操作された抗体、追加的成分がＦｃ領域に付加される拡大抗ＣＤ２変異体（例えば、成分は、ｓｃＦｖ、ＣＨ２ドメイン、及び／またはＣＨ３ドメインを含むことができる）、またはそれらの組み合わせであり得る。特定の実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｆｃサイレンシングをもたらす点変異（例えば、Ｎ２９７における）を有する。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１である。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２である。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗体は、シプリズマブとは異なる天然定常領域を有する。特定の実施形態では、抗体は、シプリズマブとは異なる天然定常領域、及びＦｃ領域にＦｃサイレンシングをもたらす点変異を有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化抗ＣＤ２モノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、改変されたＦｃ領域を有し得、この改変は、Ｆｃサイレンシングをもたらす点変異、交換された天然定常領域、またはＦｃサイレンシングされ交換された新しい天然定常領域を含むことができるが、これらに限定されない。これらの異なる抗体サブクラス及び改変は異なるバージョンの抗ＣＤ２抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを産生し、これらは表３に概説される。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗体のＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４サブクラスであり得る。

【表3】

【0114】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの比較を表４に概説する。

【表4】

【0115】

特定の実施形態では、上記の例を含む本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブと比較してＡＤＣＣ活性をほとんどまたは全く有さないが、シプリズマブによって示される免疫調節効果を保持する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、非改変ＩｇＧ１抗体の分子量よりも高い分子量を有し得る。特定の実施形態では、この分子量の増加は、分子の重複領域の追加によって達成され得る。特定の実施形態では、領域は、限定されないが、化学的共役、組換え融合、及び共有結合などの当技術分野において周知のそのような手段を介して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合され得る。

【0116】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合される追加の領域には、限定されないが、追加の可変重鎖（ＶＨ）、追加の可変軽鎖（ＶＬ）、追加のＶＨと追加のＶＬとの融合を含むｓｃＦｖ、追加のＣＨ２ドメイン、または追加のＣＨ３ドメインなどの分子の重複領域が挙げられる。特定の実施形態では、追加の領域は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域に結合され得る。

【0117】

特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域に結合され得る。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、シプリズマブのＶＨとＶＬとの融合を含み得る。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ＶＨとＶＬとの融合を含み得、ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み得、ＶＬは、配列番号２のアミノ酸配列を含み得る。特定の実施形態では、ｓｃＦｖはＣＤ２に結合する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖのＣＤＲは、シプリズマブのＣＤＲと同じである。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域に結合したｓｃＦｖは、ＣＤ２上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域に結合したｓｃＦｖは、シプリズマブと同じＣＤ２のエピトープに結合する。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ＩｇＧ２抗体またはＩｇＧ４抗体から生成され得る。

【0118】

特定の実施形態では、追加のＣＨ２ドメインをＦｃに結合させることができる。特定の実施形態では、ＣＨ２ドメインは、配列番号１８または１９のアミノ酸配列と、約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、追加のＣＨ２ドメインは、ＩｇＧ２抗体またはＩｇＧ４抗体から生成され得る。特定の実施形態では、追加のＣＨ３ドメインをＦｃに結合させることができる。特定の実施形態では、ＣＨ３ドメインは、配列番号２０または２１のアミノ酸配列と、約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、追加のＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ２抗体またはＩｇＧ４抗体から生成され得る。特定の実施形態では、追加のドメインは、ＦｃのＣ末端に結合させることができる。特定の実施形態では、ドメインは、限定されないが、化学的共役、組換え融合、及び共有結合などの当技術分野において周知のそのような手段を介して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合され得る。特定の実施形態では、ドメインは、限定されないが、化学的共役、組換え融合、及び共有結合などの当技術分野において周知のそのような手段を介して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合され得る。開示及びその産生において使用され得るＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの例は、例えば、米国特許仮出願第６３／０４２，８４４号に記載され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0119】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号９のＣＨ、及び配列番号１４のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１０のＣＨ、及び配列番号１４のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１１のＣＨ、及び配列番号１４のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１２のＣＨ、及び配列番号１４のＣＬ；または、配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１３のＣＨ、及び配列番号１４のＣＬを含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号９のＣＨ、及び配列番号１５のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１０のＣＨ、及び配列番号１５のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１１のＣＨ、及び配列番号１５のＣＬ；配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１２のＣＨ、及び配列番号１５のＣＬ；または、配列番号１のＶＨ、配列番号２のＶＬ、配列番号１３のＣＨ、及び配列番号１５のＣＬを含み得る。

【0120】

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６の重鎖；配列番号２のＶＬ、及び配列番号１４のＣＬ；配列番号１６の重鎖；配列番号２のＶＬ、及び配列番号１５のＣＬ；配列番号１のＶＨ；配列番号９のＣＨ；及び配列番号１７の軽鎖；配列番号１のＶＨ；配列番号１０のＣＨ；及び配列番号１７の軽鎖；配列番号１のＶＨ；配列番号１１のＣＨ；及び配列番号１７の軽鎖；配列番号１のＶＨ；配列番号１２のＣＨ；及び配列番号１７の軽鎖；配列番号１のＶＨ；配列番号１３のＣＨ；及び配列番号１７の軽鎖；または配列番号１６の重鎖及び配列番号１７の軽鎖を含み得る。

【0121】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、拡大変異体を含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの分子量が１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１４ｋＤａ、１５ｋＤａ、１６ｋＤａ、１７ｋＤａ、１８ｋＤａ、１９ｋＤａ、２０ｋＤａ、２１ｋＤａ、２２ｋＤａ、２３ｋＤａ、２４ｋＤａ、２５ｋＤａ、２６ｋＤａ、２７ｋＤａ、２８ｋＤａ、２９ｋＤａ、３０ｋＤａ、３１ｋＤａ、３２ｋＤａ、３３ｋＤａ、３４ｋＤａ、３５ｋＤａ、３６ｋＤａ、３７ｋＤａ、３８ｋＤａ、３９ｋＤａ、４０ｋＤａ、４１ｋＤａ、４２ｋＤａ、４３ｋＤａ、４４ｋＤａ、４５ｋＤａ、４６ｋＤａ、４７ｋＤａ、４８ｋＤａ、４９ｋＤａ、５０ｋＤａ、５１ｋＤａ、５２ｋＤａ、５３ｋＤａ、５４ｋＤａ、５５ｋＤａ、５６ｋＤａ、５７ｋＤａ、５８ｋＤａ、５９ｋＤａ、または６０ｋＤａ増加するような追加の領域を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの分子量が、１０ｋＤａ～１５ｋＤａ、１１ｋＤａ～１６ｋＤａ、１２ｋＤａ～１７ｋＤａ、１３ｋＤａ～１８ｋＤａ、１４ｋＤａ～１９ｋＤａ、１５ｋＤａ～２０ｋＤａ、１６ｋＤａ～２１ｋＤａ、１７ｋＤａ～２２ｋＤａ、１８ｋＤａ～２３ｋＤａ、１９ｋＤａ～２４ｋＤａ、２０ｋＤａ～２５ｋＤａ、２１ｋＤａ～２６ｋＤａ、２２ｋＤａ～２７ｋＤａ、２３ｋＤａ～２８ｋＤａ、２４ｋＤａ～２９ｋＤａ、２５ｋＤａ～３０ｋＤａ、２６ｋＤａ～３１ｋＤａ、２７ｋＤａ～３２ｋＤａ、２８ｋＤａ～３３ｋＤａ、２９ｋＤａ～３４ｋＤａ、３０ｋＤａ～３５ｋＤａ、３１ｋＤａ～３６ｋＤａ、３２ｋＤａ～３７ｋＤａ、３３ｋＤａ～３８ｋＤａ、３４ｋＤａ～３９ｋＤａ、３５ｋＤａ～４０ｋＤａ、３６ｋＤａ～４１ｋＤａ、３７ｋＤａ～４２ｋＤａ、３８ｋＤａ～４３ｋＤａ、３９ｋＤａ～４４ｋＤａ、４０ｋＤａ～４５ｋＤａ、４１ｋＤａ～４６ｋＤａ、４２ｋＤａ～４７ｋＤａ、４３ｋＤａ～４８ｋＤａ、４４ｋＤａ～４９ｋＤａ、４５ｋＤａ～５０ｋＤａ、４６ｋＤａ～５１ｋＤａ、４７ｋＤａ～５２ｋＤａ、４８ｋＤａ～５３ｋＤａ、４９ｋＤａ～５４ｋＤａ、５０ｋＤａ～５５ｋＤａ、５１ｋＤａ～５６ｋＤａ、５２ｋＤａ～５７ｋＤａ、５３ｋＤａ～５８ｋＤａ、５４ｋＤａ～５９ｋＤａ、または５５ｋＤａ～６０ｋＤａの範囲で増加するような追加の領域を含む。

【0122】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの重複領域を分子に結合させて、拡大変異体を生成することができる。特定の実施形態では、これらの領域は、限定されないが、化学的共役、組換え融合、及び共有結合などの当技術分野において周知のそのような手段を介して、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃ領域に結合され得る。

【0123】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの拡大変異体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に由来し得る。特定の実施形態では、追加のｓｃＦｖを抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃに結合させて、拡大変異体を生成することができる。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬを含むことができ、ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含むことができ、ＶＬは、配列番号２のアミノ酸配列と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含むことができる。

【0124】

特定の実施形態では、追加のＣＨ２ドメインを抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃに結合させて、拡大変異体を生成することができる。特定の実施形態では、追加のＣＨ２ドメインは、配列番号１８または１９のアミノ酸配列と、約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。特定の実施形態では、追加のＣＨ３ドメインを抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのＦｃに結合させて、拡大変異体を生成することができる。特定の実施形態では、追加のＣＨ３ドメインは、配列番号２０または２１のアミノ酸配列と、約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、追加のフラグメントまたはドメインは、ＦｃのＣ末端に結合させることができる。特定の実施形態では、拡大された抗ＣＤ２変異体はＩｇＧ２抗体であり得る。特定の実施形態では、拡大された抗ＣＤ２変異体はＩｇＧ４抗体であり得る。拡大された抗ＣＤ２変異体の詳細を表５に示す。

【0125】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合する追加の領域は、無関係または人工のアミノ酸配列を含み得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合する追加の領域は、別のヒトタンパク質由来の、構造ドメインなどのフラグメントを含むことができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントに結合する追加の領域は、別のヒトタンパク質由来のドメインのフラグメントを含むことができる。特定の実施形態ではて、このような追加の領域の付加は、ヒトにおける親抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの結合活性を妨害せず、及び／または親抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントと比較して、得られる抗ＣＤ２結合剤の免疫原性を増加させない。

【表5】

【0126】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを、移植及び／または細胞注入の前に移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入の２日前、移植及び／または細胞注入の３日前、移植及び／または細胞注入の４日前、移植及び／または細胞注入の５日前、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の７日前、移植及び／または細胞注入の８日前、移植及び／または細胞注入の９日前、移植及び／または細胞注入の１０日前、または移植及び／または細胞注入の１０日超前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の１日後、移植及び／または細胞注入の２日後、移植及び／または細胞注入の３日後、移植及び／または細胞注入の４日後、移植及び／または細胞注入の５日後、移植及び／または細胞注入の６日後、移植及び／または細胞注入の７日後、移植及び／または細胞注入の８日後、移植及び／または細胞注入の９日後、移植及び／または細胞注入の１０日後、または移植及び／または細胞注入の１０日超後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入と同じ日にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入と同じ日、ならびに移植及び／または細胞注入の１日後；移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入と同じ日、移植及び／または細胞注入の１日後、及び移植及び／または細胞注入の６日後；移植及び／または細胞注入の１日前；移植及び／または細胞注入の１日後；移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の６日前；移植及び／または細胞注入の６日後；移植及び／または細胞注入の１日前ならびに移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の１日後ならびに移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の１日前ならびに移植及び／または細胞注入の１日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日及び／または４日前、及び／または移植及び／または細胞注入の５日及び／または６日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日後；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日及び／または３日及び／または４日及び／または５日及び／または６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の２日前にレシピエントに投与されない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の１日前及び６日前にレシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の１日前、６日前、移植及び／または細胞注入の当日、移植及び／または細胞注入の１日後及び／または６日後にレシピエントに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの試験用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、または１２か月超後に対象に投与される。特定の実施形態では、試験用量の投与は任意選択である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じではない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、０．６ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与されない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、移植及び／または細胞注入の２日前に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与されない。

【0127】

特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と同じである。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と異なる。

【0128】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約、少なくとも約、または最大約０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９５ｍｇ／ｋｇ／用量、または１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、約、少なくとも約、または最大約０．１～０．３ｍｇ／用量、０．２～０．４ｍｇ／用量、０．３～０．５ｍｇ／用量、０．４～０．６ｍｇ／用量、０．４５～０．６５ｍｇ／用量、０．５～０．７ｍｇ／用量、０．５５～０．７５ｍｇ／用量、０．６～０．８ｍｇ／用量、０．６５～０．８５ｍｇ／用量、０．７～０．９ｍｇ／用量、または０．８～１．０ｍｇ／用量の用量範囲で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。

【0129】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、必要とする対象に、約、少なくとも約、または最大約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、３．０ｍｇ／ｋｇ／用量、４．０ｍｇ／ｋｇ／用量、５．０ｍｇ／ｋｇ／用量、６．０ｍｇ／ｋｇ／用量、７．０ｍｇ／ｋｇ／用量、８．０ｍｇ／ｋｇ／用量、９．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量、２０ｍｇ／ｋｇ／用量、２１ｍｇ／ｋｇ／用量、２２ｍｇ／ｋｇ／用量、２３ｍｇ／ｋｇ／用量、２４ｍｇ／ｋｇ／用量、２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２６ｍｇ／ｋｇ／用量、２７ｍｇ／ｋｇ／用量、２８ｍｇ／ｋｇ／用量、２９ｍｇ／ｋｇ／用量、３０ｍｇ／ｋｇ／用量、３１ｍｇ／ｋｇ／用量、３２ｍｇ／ｋｇ／用量、３３ｍｇ／ｋｇ／用量、３４ｍｇ／ｋｇ／用量、３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３６ｍｇ／ｋｇ／用量、３７ｍｇ／ｋｇ／用量、３８ｍｇ／ｋｇ／用量、３９ｍｇ／ｋｇ／用量、４０ｍｇ／ｋｇ／用量、４１ｍｇ／ｋｇ／用量、４２ｍｇ／ｋｇ／用量、４３ｍｇ／ｋｇ／用量、４４ｍｇ／ｋｇ／用量、４５ｍｇ／ｋｇ／用量、４６ｍｇ／ｋｇ／用量、４７ｍｇ／ｋｇ／用量、４８ｍｇ／ｋｇ／用量、４９ｍｇ／ｋｇ／用量、または５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４～０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４５～０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５～０．７ｍｇ／ｋｇ、０．５５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６５～０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７～０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量～６．０ｍｇ／ｋｇ／用量、５．０ｍｇ／ｋｇ／用量～１０ｍｇ／ｋｇ／用量、９．０ｍｇ／ｋｇ／用量～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２４ｍｇ／ｋｇ／用量～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、２９ｍｇ／ｋｇ／用量～３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３４ｍｇ／ｋｇ／用量～４０ｍｇ／ｋｇ／用量、３９ｍｇ／ｋｇ／用量～４５ｍｇ／ｋｇ／用量、または４４ｍｇ／ｋｇ／用量～５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、必要とする対象に投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、約、少なくとも約、または最大約１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、１０００ｍｇ～１６００ｍｇ、１５００ｍｇ～２１００ｍｇ、２０００ｍｇ～２６００ｍｇ、２５００ｍｇ～３１００ｍｇ、３０００ｍｇ～３６００ｍｇ、３５００ｍｇ～４１００ｍｇ、４０００ｍｇ～４６００ｍｇ、または４５００ｍｇ～５０００ｍｇの量で移植レシピエントに投与される。いくつか実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、それを必要とする対象に２４００ｍｇの量で投与され得る。

【0131】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、腹腔内、またはレシピエントにおけるＴ細胞の枯渇を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。

【0132】

特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、シプリズマブ（ＭＥＤＩ－５０７）であり得る。特定の実施形態、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように改変され得る。

【0133】

理論に束縛されるものではないが、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、レシピエントにおける制御性Ｔ細胞のレベルを増加させる。具体的には、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントは、レシピエントにおけるＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞のレベルを、例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントによる処置を伴わないＦＯＸＰ３^＋制御性Ｔ細胞と比較して、約または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、または少なくとも２５０％増加させ得る。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント、及び１つ以上の免疫抑制剤の投与を含む。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの投与と組み合わせることができる免疫抑制剤には、タクロリムス、シクロスポリン、ベラタセプト、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）、抗ＯＸ４０、抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗またはアゴニスト性４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）抗体、ＢＣＬ－２阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸誘導体、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（腸溶コーティングされたミコフェノールナトリウム）、シロリムス、エベロリムス、抗チモグロブリン、バシリキシマブ、プレドニゾン、シクロホスファミド、フルダラビン、及びリツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１９７（６）２０４５－２０５０；Ｋｉｎｎｅａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１３Ｆｅｂ２７；９５（４）：５２７－５３５；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｖｉｇｎａｌｉ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１６Ｍａｙ１７；４４（５）：１０３４－５１）。

【0135】

５．３．３ シクロホスファミド
シクロホスファミドは、本明細書で使用する場合、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与される化合物である。シクロホスファミド（２－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキシアザホスホリン２－オキシドー水和物）を投与して、移植臓器に対する耐性を誘導し、シクロホスファミドの商標名は、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、及びＥｎｄｏｘａｎ（登録商標）を含む。

【0136】

特定の実施形態、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植の前にシクロホスファミドを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日前、移植の４日前、移植の５日前、移植の６日前、移植の３日及び４日前、移植の４日及び５日前、移植の５日及び６日前、移植の３日及び４日及び５日前、または移植の４日及び５日及び６日前にレシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の５日及び６日前にレシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の４日及び５日前にレシピエントに投与され得る。

【0137】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植及び／または細胞注入の前にシクロホスファミドを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入の２日前、移植及び／または細胞注入の３日前、移植及び／または細胞注入の４日前、移植及び／または細胞注入の５日前、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の７日前、移植及び／または細胞注入の８日前、移植及び／または細胞注入の９日前、移植及び／または細胞注入の１０日前、または移植及び／または細胞注入の１０日超前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入の１日後、移植及び／または細胞注入の２日後、移植及び／または細胞注入の３日後、移植及び／または細胞注入の４日後、移植及び／または細胞注入の５日後、移植及び／または細胞注入の６日後、移植及び／または細胞注入の７日後、移植及び／または細胞注入の８日後、移植及び／または細胞注入の９日後、移植及び／または細胞注入の１０日後、または移植及び／または細胞注入の１０日超後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入と同じ日にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入の４日前及び／または移植及び／または細胞注入の５日前；移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の４日前；移植及び／または細胞注入の５日前；移植及び／または細胞注入の１日前；移植及び／または細胞注入の１日後；移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の４日及び／または５日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前及び／または６日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日後；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植及び／または細胞注入の４日前及び５日前にレシピエントに投与される。特定の実施形態では、試験用量のシクロホスファミドが投与され得る。特定の実施形態では、試験用量の投与は任意選択である。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じである。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じではない。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるシクロホスファミドの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と同じである。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるシクロホスファミドの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と異なる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、予防的に投与される。

【0138】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、シクロホスファミドを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、または１０日後に投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植手術当日から手術の２日後まで、植手術当日から手術の４日後まで、移植手術当日から手術の６日後まで、移植手術当日から手術の７日後まで、移植手術当日から手術の８日後まで、移植手術当日から手術の９日後まで、または、移植手術当から手術の１０日後まで投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植手術当日から手術の７日後まで投与され得る。

【0139】

特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約、少なくとも約、または最大約５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１ｍｇ／ｋｇ／用量、１２ｍｇ／ｋｇ／用量、１３ｍｇ／ｋｇ／用量、１３．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１４ｍｇ／ｋｇ／用量、１４．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１６ｍｇ／ｋｇ／用量、１７ｍｇ／ｋｇ／用量、１８ｍｇ／ｋｇ／用量、１９ｍｇ／ｋｇ／用量、２０ｍｇ／ｋｇ／用量、２２．５ｍｇ／ｋｇ／用量、２５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５ｍｇ／ｋｇ／用量、４０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０ｍｇ／ｋｇ／用量、５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５６ｍｇ／ｋｇ／用量、５７ｍｇ／ｋｇ／用量、５８ｍｇ／ｋｇ／用量、５９ｍｇ／ｋｇ／用量、６０ｍｇ／ｋｇ／用量、６１ｍｇ／ｋｇ／用量、６２ｍｇ／ｋｇ／用量、６３ｍｇ／ｋｇ／用量、６４ｍｇ／ｋｇ／用量、６５ｍｇ／ｋｇ／用量、７０ｍｇ／ｋｇ／用量、７５ｍｇ／ｋｇ／用量、８０ｍｇ／ｋｇ／用量、８５ｍｇ／ｋｇ／用量、または９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約２２．５ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、少なくとも約、または最大約６０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、少なくとも約、または最大約約２２．５ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、５～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０～４０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５～４５ｍｇ／ｋｇ／用量、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５～５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０～６０ｍｇ／ｋｇ、５５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量、６０～７０ｍｇ／ｋｇ／用量、６５～７５ｍｇ／ｋｇ／用量、７０～８０ｍｇ／ｋｇ／用量、７５～８５ｍｇ／ｋｇ／用量、または８０～９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約６０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約２２．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、約１４．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0140】

ある特定の実施形態では、前処置レジメンは、患者へのシクロホスファミド及びフルダラビン投与を含み得る。特定の実施形態では、フルダラビンが患者に投与される場合、理論に束縛されないが、シクロホスファミドは、患者がフルダラビンを受けていない場合よりも低い用量で投与され得る。フルダラビンが前処置レジメンの成分として投与される場合、シクロホスファミド投与の濃度は、５～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０～４０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５～４５ｍｇ／ｋｇ／用量、及び４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量を含み得る。いくつかの実施形態では、フルダラビンは１０ｍｇ／ｍ^２で投与され、シクロホスファミドは２２．５ｍｇ／ｋｇで対象に投与される。

【0141】

特定の実施形態では、シクロホスファミドは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、腹腔内、またはレシピエントによるシクロホスファミドの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドは静脈内投与される。

【0142】

特定の実施形態では、全身照射がシクロホスファミドの代わりに使用され得る。特定の実施形態では、シクロホスファミドの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0143】

５．３．４ Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）
リツキシマブは、本明細書で使用される場合、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与される抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、マウス可変領域及びヒト定常領域及びＦｃ領域を有する。Ｆｃ領域は、ヒト補体に結合し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を開始することができる。リツキシマブの投与は、Ｂ細胞の枯渇をもたらす。

【0144】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）を移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の１用量を移植前に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の２用量を移植前に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の２用量超を移植前に投与することができる。

【0145】

いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の４日前、移植の５日前、移植の６日前、移植の７日前、移植の８日前、移植の９日前、移植の１０日前、移植の９日及び２日前、移植の１日及び４日前、移植の１日及び５日前、移植の１日及び６日前、移植の２日及び５日前、移植の２日及び６日前、移植の２日及び７日前、移植の３日及び６日前、移植の３日及び７日前、移植の３日及び８日前、移植の１日及び３日及び５日前、移植の２日及び４日及び６日前、移植の３日及び５日及び７日前、または移植の４日及び６日及び８日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植の２日前及び７日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植の７日前にレシピエントに投与されない。

【0146】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植及び／または細胞注入の前にＢ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）を移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入の２日前、移植及び／または細胞注入の３日前、移植及び／または細胞注入の４日前、移植及び／または細胞注入の５日前、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の７日前、移植及び／または細胞注入の８日前、移植及び／または細胞注入の９日前、移植及び／または細胞注入の１０日前、または移植及び／または細胞注入の１０日超前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の１日後、移植及び／または細胞注入の２日後、移植及び／または細胞注入の３日後、移植及び／または細胞注入の４日後、移植及び／または細胞注入の５日後、移植及び／または細胞注入の６日後、移植及び／または細胞注入の７日後、移植及び／または細胞注入の８日後、移植及び／または細胞注入の９日後、移植及び／または細胞注入の１０日後、移植及び／または細胞注入の１１日後、移植及び／または細胞注入の１２日後、または移植及び／または細胞注入の１２日超後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入と同じ日にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の９日前及び／または移植及び／または細胞注入の２日前；移植及び／または細胞注入の９日前、及び／または移植及び／または細胞注入の２日前、及び／または移植及び／または細胞注入の５日後、及び／または移植及び／または細胞注入の１２日後；移植及び／または細胞注入の９日前；移植及び／または細胞注入の２日前；移植及び／または細胞注入の１日前；移植及び／または細胞注入の１日後；移植及び／または細胞注入の当日；移植及び／または細胞注入の５日後；移植及び／または細胞注入の１２日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の９日前及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前及び／または６日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前及び／または６日前及び／または７日前及び／または８日前及び／または９日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日後；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後及び／または７日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後及び／または７日後及び／または８日後及び／または９日後及び／または１０日後及び／または１１日後及び／または１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の９日前及び２日前にレシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の５日後及び１２日後にレシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植及び／または細胞注入の９日前及び２日前、及び／または移植及び／または細胞注入の５日後及び１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、または１２か月超後に対象に投与される。特定の実施形態では、試験用量のＢ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）が投与され得る。特定の実施形態では、試験用量の投与は任意選択である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）が、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）が、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じではない。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるＢ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と同じである。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるＢ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と異なる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、予防的に投与される。

【0147】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）を移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の１用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の２用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の２用量超を術後に投与することができる。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、移植の３日後、移植の４日後、移植の５日後、移植の６日後、移植の７日後、移植の８日後、移植の９日後、移植の１０日後、移植の１１日後、移植の１２日後、移植の１３日後、移植の３日後及び９日後、移植の３日後及び１０日後、移植の４日後及び１０日後、移植の４日後及び１１日後、移植の５日後及び１１日後、移植の５日後及び１２日後、移植の６日後及び１２日後、移植の６日後及び１３日後、移植の３日後及び６日後及び９日後、移植の４日後及び７日後及び１０日後、移植の５日後及び８日後及び１２日後、移植の６日後及び９日後及び１２日後、または移植の７日後及び１０日後及び１２日後にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、移植の５日後及び１２日後にレシピエントに投与され得る。

【0149】

特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、約、少なくとも約、または最大約２００ｍｇ／ｍ^２／用量、２２５ｍｇ／ｍ^２／用量、２５０ｍｇ／ｍ^２／用量、２７５ｍｇ／ｍ^２／用量、３００ｍｇ／ｍ^２／用量、３２５ｍｇ／ｍ^２／用量、３５０ｍｇ／ｍ^２／用量、３５５ｍｇ／ｍ^２／用量、３６０ｍｇ／ｍ^２／用量、３６５ｍｇ／ｍ^２／用量、３６６ｍｇ／ｍ^２／用量、３６７ｍｇ／ｍ^２／用量、３６８ｍｇ／ｍ^２／用量、３６９ｍｇ／ｍ^２／用量、３７０ｍｇ／ｍ^２／用量、３７１ｍｇ／ｍ^２／用量、３７２ｍｇ／ｍ^２／用量、３７３ｍｇ／ｍ^２／用量、３７４ｍｇ／ｍ^２／用量、３７５ｍｇ／ｍ^２／用量、３８０ｍｇ／ｍ^２／用量、３８５ｍｇ／ｍ^２／用量、３９０ｍｇ／ｍ^２／用量、３９５ｍｇ／ｍ^２／用量、４００ｍｇ／ｍ^２／用量、４２５ｍｇ／ｍ^２／用量、４５０ｍｇ／ｍ^２／用量、４７５ｍｇ／ｍ^２／用量、５００ｍｇ／ｍ^２／用量または５００ｍｇ／ｍ^２／用量超の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ^２／用量の用量でレシピエントに投与され得る。

【0150】

特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、約、少なくとも約、または最大約２００～２５０ｍｇ／ｍ^２／用量、２２５～２７５ｍｇ／ｍ^２／用量、２５０～３００ｍｇ／ｍ^２／用量、２７５～３２５ｍｇ／ｍ^２／用量、３００～３５０ｍｇ／ｍ^２／用量、３２５～３７５ｍｇ／ｍ^２／用量、３５０～４００ｍｇ／ｍ^２／用量、３７５～４２５ｍｇ／ｍ^２／用量、４００～４５０ｍｇ／ｍ^２／用量、４２５～４７５ｍｇ／ｍ^２／用量、または４５０～５００ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0151】

特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるＢ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）は静脈内投与される。特定の実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、リツキシマブ）の投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0152】

特定の実施形態において、リツキシマブの代わりに置換化合物が使用され得る。これらの化合物は、プラスマフェレーシス、アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、ＩｄｅＳ（Ｉｍｆｌｉｄａｓｅ（登録商標））、及び抗ＣＤ１９指向性治療を含み得る。

【0153】

５．３．５ フルダラビン
フルダラビンは、本明細書で使用する場合、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与されるプリンアナログである。フルダラビン（９Ｈ－プリン－６－アミン、２－フルオロ－９－（５－０－ホスホノ－０－Ｄ－アラビノ－フラノシル）（２－フルオロ－ａｒａ－ＡＭＰ）は、Ｏｆｏｒｔａ（登録商標）及びＦｌｕｄａｒａ（登録商標）の商標名によっても認識される。いくつかの実施形態では、比較可能な剤または別の（例えば、同等の）抗悪性腫瘍剤が、フルダラビンの代わりに、またはフルダラビンに加えて対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、比較可能な剤または別の（例えば、同等の）抗悪性腫瘍剤は、フルダラビンについて本明細書で提供されるものと同じ用量及び／または同じ日（複数可）に投与される。いくつかの実施形態では、比較可能な剤または別の（例えば、同等の）抗悪性腫瘍剤は、抗悪性腫瘍剤の製品ラベルに従った用量を用いて投与されるか、または当業者に周知である／当業者により決定される。

【0154】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植及び／または細胞注入の前にフルダラビンを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入の２日前、移植及び／または細胞注入の３日前、移植及び／または細胞注入の４日前、移植及び／または細胞注入の５日前、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の７日前、移植及び／または細胞注入の８日前、移植及び／または細胞注入の９日前、移植及び／または細胞注入の１０日前、または移植及び／または細胞注入の１０日超前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入の１日後、移植及び／または細胞注入の２日後、移植及び／または細胞注入の３日後、移植及び／または細胞注入の４日後、移植及び／または細胞注入の５日後、移植及び／または細胞注入の６日後、移植及び／または細胞注入の７日後、移植及び／または細胞注入の８日後、移植及び／または細胞注入の９日後、移植及び／または細胞注入の１０日後、移植及び／または細胞注入の１１日後、移植及び／または細胞注入の１２日後、または移植及び／または細胞注入の１２日超後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入と同じ日にレシピエントに投与される。Ｉいくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入の３日前、及び／または移植及び／または細胞注入の４日前、及び／または移植及び／または細胞注入の５日前、及び／または移植及び／または細胞注入の６日前；移植及び／または細胞注入の２日前、及び／または移植及び／または細胞注入の３日前、及び／または移植及び／または細胞注入の４日前、及び／または移植及び／または細胞注入の５日前、及び／または移植及び／または細胞注入の６日前；移植及び／または細胞注入の６日前；移植及び／または細胞注入の５日前；移植及び／または細胞注入の４日前；移植及び／または細胞注入の３日前；移植及び／または細胞注入の１日前；移植及び／または細胞注入と同じ日；移植及び／または細胞注入の２日後；移植及び／または細胞注入の３日後；移植及び／または細胞注入の４日後；移植及び／または細胞注入の５日後；移植及び／または細胞注入の１２日後；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の９日及び／または２日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前及び／または６日前；移植及び／または細胞注入の１日前及び／または２日前及び／または３日前及び／または４日前及び／または５日前及び／または６日前及び／または７日前及び／または８日前及び／または９日前；移植及び／または細胞注入の１日及び／または２日後；移植及び／または細胞注入の２日及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の３日及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後及び／または７日後；移植及び／または細胞注入の１日後及び／または２日後及び／または３日後及び／または４日後及び／または５日後及び／または６日後及び／または７日後及び／または８日後及び／または９日後及び／または１０日後及び／または１１日後及び／または１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、フルダラビンは、移植及び／または細胞注入の３日前、４日前、５日前、及び６日前にレシピエントに投与される。特定の実施形態では、試験用量のフルダラビンが投与され得る。特定の実施形態では、試験用量の投与は任意選択である。いくつかの実施形態では、フルダラビンが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じである。いくつかの実施形態では、フルダラビンが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じではない。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるフルダラビンの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と同じである。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるフルダラビンの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と異なる。いくつかの実施形態では、フルダラビンは、予防的に投与される。

【0155】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、タクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、フルダラビンの１用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、フルダラビンの２用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、フルダラビンの２用量超を術後に投与することができる。

【0156】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植の前にフルダラビンを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、前処置レジメンは、フルダラビン投与及びシクロホスファミド投与を含む。特定の実施形態では、前処置レジメンは、フルダラビン投与及び低用量シクロホスファミド投与を含み、シクロホスファミドの用量は、５～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０～４０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５～４５ｍｇ／ｋｇ／用量、及び４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量を含み得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、フルダラビンは、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の４日前、移植の５日前、移植の６日前、移植の１日及び２日前、移植の２日及び３日前、移植の３日及び４日前、移植の４日及び５日前、移植の１日及び２日及び３日前、移植の２日及び３日及び４日前、移植の３日及び４日及び５日前、または移植の３日及び移植の４日及び５日及び６日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の５日及び４日前にレシピエントに投与され得、フルダラビンは、移植の３日、４日、５日、及び６日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、フルダラビンは、移植の２日、３日、及び４日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施で形態は、シクロホスファミドは、移植の５日及び６日前にレシピエントに投与され得、フルダラビンは、移植の２日、３日、及び４日前にレシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日前にレシピエントに投与され得、フルダラビンは、移植の２日、３日、及び４日前にレシピエントに投与され得る。

【0158】

特定の実施形態では、フルダラビンは、約、少なくとも約、または最大約５ｍｇ／ｍ^２／用量、６ｍｇ／ｍ^２／用量、７ｍｇ／ｍ^２／用量、８ｍｇ／ｍ^２／用量、９ｍｇ／ｍ^２／用量、１０ｍｇ／ｍ^２／用量、１１ｍｇ／ｍ^２／用量、１２ｍｇ／ｍ^２／用量、１３ｍｇ／ｍ^２／用量、１４ｍｇ／ｍ^２／用量、１５ｍｇ／ｍ^２／用量、２０ｍｇ／ｍ^２／用量、２１ｍｇ／ｍ^２／用量、２２ｍｇ／ｍ^２／用量、２３ｍｇ／ｍ^２／用量、２４ｍｇ／ｍ^２／用量、２５ｍｇ／ｍ^２／用量、２６ｍｇ／ｍ^２／用量、２７ｍｇ／ｍ^２／用量、２８ｍｇ／ｍ^２／用量、２９ｍｇ／ｍ^２／用量、３０ｍｇ／ｍ^２／用量、３１ｍｇ／ｍ^２／用量、３２ｍｇ／ｍ^２／用量、３３ｍｇ／ｍ^２／用量、３４ｍｇ／ｍ^２／用量、３５ｍｇ／ｍ^２／用量、４０ｍｇ／ｍ^２／用量、４５ｍｇ／ｍ^２／用量、または５０ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約１０ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約、少なくとも約、または最大約５～１５ｍｇ／ｍ^２／用量、１０～１５ｍｇ／ｍ^２／用量、２０～３０ｍｇ／ｍ^２／用量、２５～３５ｍｇ／ｍ^２／用量、３０～４０ｍｇ／ｍ^２／用量、３５～４５ｍｇ／ｍ^２／用量、または４０－５０ｍｇ／ｍ^２／用量の範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約、少なくとも約、または最大約２４ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約１０ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、５～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、または２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲で投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約２４ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、５～１５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、または２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲で投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約２４ｍｇ／ｍ^２／用量の用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、１４．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与され得る。

【0159】

特定の実施形態では、フルダラビンは、５ｍｇ／ｓｑｍ、１０ｍｇ／ｓｑｍ、１５ｍｇ／ｓｑｍ、２０ｍｇ／ｓｑｍ、２１ｍｇ／ｓｑｍ、２２ｍｇ／ｓｑｍ、２３ｍｇ／ｓｑｍ、２４ｍｇ／ｓｑｍ、２５ｍｇ／ｓｑｍ、２６ｍｇ／ｓｑｍ、２７ｍｇ／ｓｑｍ、２８ｍｇ／ｓｑｍ、２９ｍｇ／ｓｑｍ、３０ｍｇ／ｓｑｍ、３１ｍｇ／ｓｑｍ、３２ｍｇ／ｓｑｍ、３３ｍｇ／ｓｑｍ、３４ｍｇ／ｓｑｍ、３５ｍｇ／ｓｑｍ、４０ｍｇ／ｓｑｍ、４５ｍｇ／ｓｑｍ、または５０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約、少なくとも約、または最大約５～１５ｍｇ／ｓｑｍ、１０～１５ｍｇ／ｓｑｍ、２０～３０ｍｇ／ｓｑｍ、２５～３５ｍｇ／ｓｑｍ、３０～４０ｍｇ／ｓｑｍ、３５～４５ｍｇ／ｓｑｍ、または４０～５０ｍｇ／ｓｑｍの範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約１０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約、少なくとも約、または最大約３０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、約１０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５～５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０～６０ｍｇ／ｋｇ／用量、または５５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲で投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、３０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、１５～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～２５ｍｇ／ｋｇ／用量、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５～５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０～６０ｍｇ／ｋｇ／用量、または５５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲で投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、１０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、２２．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与され得る。特定の実施形態では、フルダラビンは、３０ｍｇ／ｓｑｍの用量で移植レシピエントに投与され得、シクロホスファミドは、５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与され得る。

【0160】

特定の実施形態では、フルダラビンは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、腹腔内、またはレシピエントによるフルダラビンの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、フルダラビンは、静脈内投与される。ある特定の実施形態では、フルダラビンは、経口投与される。

【0161】

５．３．６ 胸腺照射
特定の実施形態では、本明細書で提供される前処置レジメンは、レシピエントが移植手術の前に胸腺照射を受けることを含む。いくつかの実施形態では、胸腺照射は、移植手術の１日前、２日前、２日前超、または１日前及び２日前に実施され得る。特定の実施形態では、胸腺照射の線量、胸腺内Ｔ細胞を枯渇させるのに十分なものである。特定の実施形態では、胸腺照射の線量は、１００～１０００ｃＧｙ（センチグレー）であり得る。特定の実施形態では、胸腺照射の線量は、約、少なくとも約、または最大約１００ｃＧｙ、２００ｃＧｙ、３００ｃＧｙ、４００ｃＧｙ、５００ｃＧｙ、６００ｃＧｙ、７００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ、または１０００ｃＧｙである。特定の実施形態では、胸腺照射の線量は、約、少なくとも約、または最大約７Ｇｙである。ある特定の実施形態では、レシピエントは、当日移植手術前に約７Ｇｙの胸腺照射を受けることができる。ある特定の実施形態では、レシピエントは、当日移植手術前に約７００ｃＧｙの胸腺照射を受けることができる。特定の実施形態では、胸腺照射のタイミング及び線量は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0162】

５．３．７ 全身照射
特定の実施形態では、本明細書で提供される前処置レジメンは、レシピエントが移植手術の前に全身照射を受けることを含む。いくつかの実施形態では、全身照射は、移植の３日前、移植の４日前、移植の５日前、移植の６日前、移植の７日前、移植の３日及び４日前、移植の３日及び５日前、移植の４日及び５日前、移植の４日及び６日前、移植の５日及び６日前、移植の５日及び７日前、移植の６日及び７日前に実施され得る。特定の実施形態では、全身照射の線量は、０．５～２．５Ｇｙであり得る。特定の実施形態では、全身照射の線量は、約、少なくとも約、または最大約０．５Ｇｙ、０．７５Ｇｙ、１．０Ｇｙ、１．２５Ｇｙ、１．５０Ｇｙ、１．７５Ｇｙ、２．０Ｇｙ、２．２５Ｇｙ、２．５０Ｇｙ、０．５～１．５Ｇｙ、０．７５～１．２５Ｇｙ、１．０～２．０Ｇｙ、１．２５～２．２５Ｇｙ、または１．５０～２．５０Ｇｙであり得る。特定の実施形態では、レシピエントは、１日１回、全身照射を受け得る。特定の実施形態では、レシピエントは、１日２回、全身照射を受け得る。特定の実施形態では、レシピエントは、１日２回、移植手術の５日及び４日前に１．５Ｇｙの全身照射を受け得る。特定の実施形態では、レシピエントは、１日２回、移植手術の６日及び５日前に１．５Ｇｙの全身照射を受け得る。特定の実施形態では、全身照射のタイミング及び線量は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0163】

５．３．８ タクロリムス
タクロリムスは、本明細書で使用される場合、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与されるマクロライド系抗生物質である。タクロリムスは、ＣｙＡ（カルシニューリン阻害剤）と同様の作用様式を有し、タクロリムスの商標名は、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）、Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ（登録商標）、Ｍｏｄｉｇｒａｆ（登録商標）、及びＥｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ（登録商標）を含む。

【0164】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、タクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、タクロリムスは、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の１日及び２日前、移植の１日及び３日前、または移植の１日及び２日及び３日前に投与され得る。特定の実施形態において、タクロリムスは、移植の１日前にレシピエントに投与され得る。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植と同じ日に投与される。

【0165】

タクロリムスは、免疫系を抑制し、レシピエントにおける移植片対宿主病の発生を阻害するために、術後治療レジメンに含まれ得る。術後治療レジメンは、レシピエントへ投与される、タクロリムスの一定のコース、続く漸減コースを含み得る。

【0166】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、フルダラビンを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、タクロリムスは、移植の当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、１３か月後、１４か月後、１５か月後、１６か月後、１７か月後、または１８か月後に投与され得る。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、連続した時間（例えば、移植の当日から移植後または治療の開始後の約１か月、または約９か月、または約１２か月）投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約８～１０ｎｇ／ｍｌの量で投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約４～１１ｎｇ／ｍｌの量で投与される。

【0167】

特定の実施形態では、タクロリムスの単回用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの複数回用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの一定用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの一定用量に続いてタクロリムスの漸減コースが術後に投与され得る。

【0168】

特定の実施形態では、タクロリムスは、１日１回または１日２回の頻度で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、約、少なくとも約、または最大約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０１～０．０５ｍｇ／ｇ／用量、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０２～０．０６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０３～０．０７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．０４～０．０８ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回、移植レシピエントに投与され得る。

【0169】

特定の実施形態では、タクロリムスは、１～５ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、８～１０ｎｇ／ｍｌ、４～１１ｎｇ／ｍｌ、１０～１５ｎｇ／ｍｌ、１～１１ｎｇ／ｍｌ、２～１２ｎｇ／ｍｌ、３～１３ｎｇ／ｍｌ、４～１４ｎｇ／ｍｌ、５～１５ｎｇ／ｍｌ、６～１６ｎｇ／ｍｌ、７～１７ｎｇ／ｍｌ、８～１８ｎｇ／ｍｌ、９～１９ｎｇ／ｍｌ、１０～２０ｎｇ／ｍｌ、または１５～２０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中レベルを得るのに十分な用量でレシピエントに術後に投与され得る。特定の実施形態では、標的トラフ血中レベルは、１０～１５ｎｇ／ｍｌであり得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約、少なくとも約、または最大約１～５ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、８～１０ｎｇ／ｍｌ、４～１１ｎｇ／ｍｌ、１０～１５ｎｇ／ｍｌ、１～１１ｎｇ／ｍｌ、２～１２ｎｇ／ｍｌ、３～１３ｎｇ／ｍｌ、４～１４ｎｇ／ｍｌ、５～１５ｎｇ／ｍｌ、６～１６ｎｇ／ｍｌ、７～１７ｎｇ／ｍｌ、８～１８ｎｇ／ｍｌ、９～１９ｎｇ／ｍｌ、１０～２０ｎｇ／ｍｌ、または１５～２０ｎｇ／ｍｌの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約、少なくとも約、または最大約１ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、１１ｎｇ／ｍｌ、１２ｎｇ／ｍｌ、１３ｎｇ／ｍｌ、１４ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、１６ｎｇ／ｍｌ、１７ｎｇ／ｍｌ、１８ｎｇ／ｍｌ、１９ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、２２ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ超の用量で対象に投与される。

【0171】

特定の実施形態では、タクロリムスは、一定の用量で移植レシピエントに投与され得る。一定用量が投与される期間は、移植後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、または１２か月超後であり得る。特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるタクロリムスは、中止するために用量が漸減され得る。特定の実施形態では、この漸減コースは、移植後１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、または１８か月にわたって行われ得る。

【0172】

特定の実施形態では、タクロリムスは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるタクロリムスの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、経口投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、静脈内投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0173】

特定の実施形態では、タクロリムスの潜在等価物は、術後治療レジメンにおいて置換され得る。これらの代替物には、シクロスポリン（Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、及びＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、ベラタセプト（Ｎｕｌｏｊｉｘ）、シロリムス、及びエベロリムスが挙げられる。特定の実施形態では、ベラタセプトは、レシピエントにおける免疫系を抑制するために使用され得る。

【0174】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、ベラタセプトを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態において、ベラタセプトは、移植の当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、３１日後、３２日後、３３日後、３４日後、３５日後、３６日後、３７日後、３８日後、３９日後、４０日後、６０日後、９０日後、１２０日後、１５０日後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、または１２か月超後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、単回投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、複数回投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術後に５回投与され得る。特定の実施形態において、ベラタセプトは、移植手術の１日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の５日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１２日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１９日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の３３日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１日後及び５日後及び１２日後及び１９日後及び３３日後に投与され得る。

【0175】

特定の実施形態では、ベラタセプトまたはタクロリムスは、約、少なくとも約、または最大約２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１３．５ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、３～７ｍｇ／ｋｇ／日、４～８ｍｇ／ｋｇ／日、５～９ｍｇ／ｋｇ／日、６～１０ｍｇ／ｋｇ／日、７～１１ｍｇ／ｋｇ／日、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、９～１３ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１４ｍｇ／ｋｇ／日、１１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１２～１６ｍｇ／ｋｇ／日、１３～１７ｍｇ／ｋｇ／日、または１４～１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、ベラタセプトまたはタクロリムスは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0176】

特定の実施形態では、タクロリムスの単回用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの複数回用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの一定用量が投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの一定用量に続いてタクロリムスの漸減コースが投与され得る。

【0177】

特定の実施形態では、タクロリムスは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるタクロリムスの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、経口投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスは、静脈内投与され得る。特定の実施形態では、タクロリムスの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0178】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、移植及び／または細胞注入の前にタクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植及び／または細胞注入の１日前、移植及び／または細胞注入の２日前、移植及び／または細胞注入の３日前、移植及び／または細胞注入の４日前、移植及び／または細胞注入の５日前、移植及び／または細胞注入の６日前、移植及び／または細胞注入の７日前、移植及び／または細胞注入の８日前、移植及び／または細胞注入の９日前、移植及び／または細胞注入の１０日前、または移植及び／または細胞注入の１０日超前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植及び／または細胞注入の１日後、移植及び／または細胞注入の２日後、移植及び／または細胞注入の３日後、移植及び／または細胞注入の４日後、移植及び／または細胞注入の５日後、移植及び／または細胞注入の６日後、移植及び／または細胞注入の７日後、移植及び／または細胞注入の８日後、移植及び／または細胞注入の９日後、移植及び／または細胞注入の１０日後、移植及び／または細胞注入の１１日後、移植及び／または細胞注入の１２日後、または移植及び／または細胞注入の１２日超後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植及び／または細胞注入と同じ日に（例えば、その後のある期間（例えば、１か月、または９～１２か月））レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植及び／または細胞注入前に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植及び／または細胞注入後に、約、少なくとも約、または最大約１回（または１日）、２回（または２つの異なる日）、３回（または３つの異なる日）、４回（または４つの異なる日）、５回（または５つの異なる日）、６回（または６つの異なる日）、７回（または７つの異なる日）、８回（または８つの異なる日）、９回（または９つの異なる日）、１０回（または１０個の異なる日）、または１０回超（または１０個超の異なる日）レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、移植後約１日、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間、３０日間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月超間レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じである。いくつかの実施形態では、タクロリムスが、１回超または１日超移植レシピエントに投与される場合、投与量は、全日で同じ及び／または投与当たり同じではない。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるタクロリムスの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と同じである。特定の実施形態では、術後レジメンにおいてレシピエントに投与されるタクロリムスの用量は、前処置レジメンにおいて投与される用量と異なる。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、予防的に投与される。

【0179】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、タクロリムスを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、タクロリムスの１用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、タクロリムスの２用量を術後に投与することができる。いくつかの実施形態では、タクロリムスの２用量超を術後に投与することができる。

【0180】

５．３．９ 抗ＩＬ６Ｒ抗体
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＩＬ－６サイトカインシグナル伝達の治療的遮断を含み得る。特定の実施形態では、ＩＬ－６シグナル伝達は、ＩＬ－６を標的にすることによって遮断され得る。特定の実施形態では、ＩＬ－６シグナル伝達は、ＩＬ６Ｒを標的にすることによって遮断され得る。特定の実施形態では、ＩＬ６Ｒは、小分子阻害剤によって標的化され得る（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，１９５（１）２３７－２４５）。特定の実施形態では、ＩＬ６Ｒは、抗体によって標的化され得る。特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ治療は、ヒト化モノクローナル抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ受容体はトシリズマブであり得る。特定の実施形態では、急性腎損傷（ＡＫＩ、生着症候群としても知られる）を軽減する一方で、同時にＴｒｅｇレベルをさらに増加させる可能性が高くなるように、治療を移植レシピエントに行い得る。

【0181】

特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、トシリズマブの重鎖ＣＤＲ１、２、または３を含む。特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、トシリズマブの軽鎖ＣＤＲ１、２、または３を含む。特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、トシリズマブの１、２、３、４、５または６つ全てのＣＤＲを含む。

【表6】

【0182】

特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、表６に記載の１、２、３、４、５または６つ全てのＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、１、２、３、４、５または６つ全ては、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換を有する。あるより特定の実施形態では、かかるアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。

【0183】

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、配列番号２８と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、少なくとも９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物とともに使用するための抗ＩＬ６Ｒ抗体は、配列番号２９と約または少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、少なくとも９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。

【0184】

特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ６Ｒ中のトシリズマブと同じエピトープに免疫特異的に結合する。

【0185】

特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、動物特異的抗体、ヒト特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、全長抗体、抗体フラグメント、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、天然に存在する抗体、合成抗体、操作された抗体、またはそれらの組み合わせであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体は、ヒト化抗ＩＬ６Ｒモノクローナル抗体であり得る。

【0186】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはトシリズマブを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはトシリズマブは、移植当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、７日及び１４日後、当日及び１日後、当日及び１日後及び２日後、当日及び１日後及び２日後及び３日後、当日及び１日後及び２日後及び３日後及び４日後、移植手術日の１日後及び２日後及び３日後、２日後及び３日後及び４日後、３日後及び４日後及び５日後、４日後及び５日後及び６日後、５日後及び６日後及び７日後、６日後及び７日後及び８日後、７日後及び８日後及び９日後、８日後及び９日後及び１０日後９日後及び１０日後及び１１日後、１０日後及び１１日後及び１２日後、１２日後及び１３日後及び１４日後、１３日後及び１４日後及び１５日後、８日後及び９日後及び１０日後、８日後及び９日後及び１０日後、１６日後及び１７日後及び１８日後、１７日後及び１８日後及び１９日後、または１８日後及び１９日後及び２０日後に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはトシリズマブは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはトシリズマブは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはトシリズマブ、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0187】

ある特定の実施形態では、本方法は、移植手術後の患者へのトシリズマブの投与をさらに含む。ある特定の実施形態では、患者が早期に移植後キメラ移行症候群（ＣＴＳ）を呈する場合、トシリズマブが投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣＴＳが生じる場合、トシリズマブが対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、トシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

【0188】

特定の実施形態では、トシリズマブは、約、少なくとも約、または最大約２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、３．０ｍｇ／ｋｇ／用量、４．０ｍｇ／ｋｇ／用量、５．０ｍｇ／ｋｇ／用量、６．０ｍｇ／ｋｇ／用量、６．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．０ｍｇ／ｋｇ／用量、７．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．０ｍｇ／ｋｇ／用量、８．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、９．０ｍｇ／ｋｇ／用量、９．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、９．５ｍｇ／ｋｇ／用量、９．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１２．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１２．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１２．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１３．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１４．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１５．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１６．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１７．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１８．０ｍｇ／ｋｇ／用量、６．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ／用量、６．２５～１０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５～１０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６．７５～１０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．０～１１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、７．２５～１１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．５～１１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７．７５～１１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．０～１２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、８．２５～１２．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．５～１２．５ｍｇ／ｋｇ／用量、８．７５～１２．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、または９．０～１３．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で患者に投与され得る。ある特定の実施形態では、トシリズマブは、８．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で患者に投与され得る。ある特定の実施形態では、トシリズマブは、１２．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で患者に投与され得る。ある特定の実施形態では、患者が３０ｍｇ／ｋｇを超える体重を有する場合、トシリズマブは８．０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。ある特定の実施形態では、患者が３０ｍｇ／ｋｇ未満の体重を有する場合、トシリズマブは１２．０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。ある特定の実施形態では、トシリズマブの投与は、１時間の長さに渡って、投与の間隔を少なくとも８時間開けて、最大合計４回の投与（第１の用量に対する反応が不十分であった場合）で行われるであろう。

【0189】

特定の実施形態では、患者が早期に移植後急性腎損傷（ＡＫＩ）を呈する場合、トシリズマブが投与され得る。特定の実施形態では、クレアチニンレベルを用いてＡＫＩを決定し得る。特定の実施形態では、トシリズマブが、単独で投与され得る。ある特定の実施形態では、トシリズマブが、コルチコステロイドと組み合わせて投与され得る。ＡＫＩの徴候及び症状における不十分な臨床的改善が第１の投与後に起こる場合、追加の用量のトシリズマブが投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、１回の追加的用量のトシリズマブ、２回の追加的用量のトシリズマブ、または３回の追加的用量のトシリズマブが投与され得る。追加的用量のトシリズマブが投与される場合、特定の実施形態では、少なくとも８時間が、連続用量間に経過しなければならない。

【0190】

いくつかの実施形態では、患者は、１用量のトシリズマブが毎日投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、複数の用量のトシリズマブが毎日投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、１用量のトシリズマブが投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、２用量のトシリズマブが投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、３用量のトシリズマブが投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、４用量のトシリズマブが投与され得る。ある特定の実施形態では、１用量のトシリズマブが投与され、続いてＡＫＩの臨床徴候及び症状が改善するまで追加の用量が投与される。

【0191】

ある特定の実施形態では、トシリズマブは、静脈内または皮下に投与され得る。

【0192】

特定の実施形態では、ＩＬ６シグナル伝達の代替アンタゴニストが投与され得る。特定の実施形態では、これらのＩＬ６シグナル伝達の代替アンタゴニストには、可溶性ｇｐ１３０、ＣＳ－ＩＶａ－Ｂｅ、バゼドキシフェン、及びＬＭＴ－２８が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＩＬ６シグナル伝達の代替アンタゴニストは、移植手語の患者に投与され得る。特定の実施形態では、患者が早期に移植後急性腎損傷（ＡＫＩ）を呈する場合、ＩＬ６シグナル伝達の代替アンタゴニストが投与され得る。

【0193】

特定の実施形態では、抗ＩＬ－６治療は、限定されないが、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ（登録商標）、サリルマブ、及びＡＬＸ－００６１などの抗ＩＬ６Ｒであり得る。特定の実施形態では、抗ＩＬ－６治療は、限定されないが、シルツキシマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、ＭＥＤＩ５１１７、及びオロキズマブなどの抗ＩＬ６ ｍＡｂであり得る。

【0194】

５．３．１０ ステロイド
ステロイドは、本明細書で使用する場合、免疫系を抑制するために臓器移植のレシピエントに投与される化合物である。プレドニゾンは、コルチコステロイド、化学名１７，２１－ジヒドロキシプレグナ－１，４－ジエニン－３，１１，２０－トリオンである（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｏ_５）。プレドニゾンの商標名は、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｒａｙｏｓ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｏｔ（登録商標）、及びＭｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ステロイドはコルチコステロイドである。

【0195】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、ステロイドを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態において、ステロイドは、移植の当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、または３０日後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植後約１０日間、１５日間、２０日間、３０日間、１か月間、２か月間、３が月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月超の間レシピエントに投与され得る。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0196】

特定の実施形態では、ステロイドは、移植手術当日から手術の５日後まで、植手術当日から手術の１０日後まで、移植手術当日から手術の１５日後まで、移植手術当日から手術の２０日後まで、移植手術当日から手術の２５日後まで、または、移植手術当日から手術の３０日後まで、移植手術当から手術の６か月後まで投与され得る。

【0197】

特定の実施形態では、ステロイドの単回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドの複数回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドの一定用量が投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドパルスが投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドの一定用量に続いてステロイドの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドパルスを伴うステロイドの一定用量に続いてステロイドの漸減コースが投与され得る。

【0198】

特定の実施形態では、ステロイドは、約、少なくとも約、または最大約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ステロイドは、２ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0199】

特定の実施形態では、ステロイドは、１００ｍｇ／用量、２００ｍｇ／用量、２５０ｍｇ／用量、３００ｍｇ／用量、４００ｍｇ／用量、５００ｍｇ／用量、６００ｍｇ／用量、７００ｍｇ／用量、８００ｍｇ／用量、９００ｍｇ／用量、または１０００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、ステロイドは、約２５０ｍｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドは、５００ｍｇ／用量のパルス用量で投与され得る。特定の実施形態において、ステロイドパルスは、移植の当日、移植の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、移植の当日及び約２０日間、移植の当日及び約６か月間、移植の当日及び移植の１日及び２日後、３日及び４日及び５日後、６日及び７日及び８日後、９日及び１０日及び１１日後、１０日後及び１１日及び１２日後、１１日及び１２日及び１３日後、または１３日及び１４日及び１５日後に投与され得る。ある特定の実施形態では、ステロイドパルスは、移植の当日に投与される。ある特定の実施形態では、ステロイドパルスは、移植の１０日及び１１日及び１２日後に投与される。

【0200】

特定の実施形態では、ステロイドは、一定の用量で移植レシピエントに投与され得る。一定の用量が投与される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、または９か月超であり得る。特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるステロイドは、中止するために用量が漸減され得る。特定の実施形態では、この漸減コースは、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、または９か月超にわたって実施され得る。ある特定の実施形態では、漸減コースは、１０日にわたって実施され得る。ある特定の実施形態では、漸減コースは、２０日にわたって実施され得る。ある特定の実施形態では、漸減コースは、６日か月にわたって実施され得る。

【0201】

特定の実施形態では、漸減コースについて、レシピエントに投与されるステロイドは、約、少なくとも約、または最大約１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０３ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０６ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０７ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０８ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．０９ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．６ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．７ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．８ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．９ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．１ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．３ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．６ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．７ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．８ｍｇ／ｋｇ、１日あたり１．９ｍｇ／ｋｇ、１日あたり２．０ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり２．０ｍｇ／ｋｇ超低減され得る。

【0202】

特定の実施形態では、ステロイドは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるステロイドの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドは、経口投与され得る。特定の実施形態では、ステロイドは、静脈内投与され得る。

【0203】

特定の実施形態では、術後治療レジメンにおいて投与されるステロイドは、プレドニゾンであり得る。特定の実施形態では、術後治療レジメンにおいて投与されるパルスステロイドは、メチルプレドニゾンであり得る。特定の実施形態では、ステロイドの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0204】

５．３．１１ シクロスポリン
シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）は、本明細書で使用される場合、Ｔ細胞に対する特定の作用を有する、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与される化合物である。ＣｙＡ（Ｃ_６２Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２）を移植レシピエントに投与して、移植片対宿主病の発生を阻害することができる。ＣｙＡの商標名は、Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、及びＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）を含む。

【0205】

特定の実施形態では、本明細書に提供される前処置レジメンは、ＣｙＡを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ＣｙＡは、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の１日及び２日前、移植の１日及び３日前、または移植の１日及び２日及び３日前に投与され得る。特定の実施形態において、ＣｙＡは、移植の１日前にレシピエントに投与され得る。

【0206】

シクロスポリン（ＣｙＡ）は、免疫系を抑制し、レシピエントにおける移植片対宿主病の発生を阻害するために、術後治療レジメンに含まれ得る。術後治療レジメンは、レシピエントへ投与される、ＣｙＡの一定のコース、続く漸減コースを含み得る。

【0207】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、ＣｙＡを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ＣｙＡは、移植の当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、１３か月後、１４か月後、１５か月後、１６か月後、１７か月後、または１８か月後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0208】

特定の実施形態では、ＣｙＡの単回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡの複数回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡの一定用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡの一定用量に続いてＣｙＡの漸減コースが術後に投与され得る。

【0209】

特定の実施形態では、ＣｙＡは、２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１３．５ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、３～７ｍｇ／ｋｇ／日、４～８ｍｇ／ｋｇ／日、５～９ｍｇ／ｋｇ／日、６～１０ｍｇ／ｋｇ／日、７～１１ｍｇ／ｋｇ／日、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、９～１３ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１４ｍｇ／ｋｇ／日、１１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１２～１６ｍｇ／ｋｇ／日、１３～１７ｍｇ／ｋｇ／日、または１４～１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、９ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、１１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、１２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＣｙＡは、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0210】

特定の実施形態では、ＣｙＡは、１００～２００ｎｇ／ｍｌ、１２５～２２５ｎｇ／ｍｌ、１５０～２５０ｎｇ／ｍｌ、１７５～２７５ｎｇ／ｍｌ、２００～３００ｎｇ／ｍｌ、２２５～３２５ｎｇ／ｍｌ、２５０～３５０ｎｇ／ｍｌ、２７５～３７５ｎｇ／ｍｌ、３００～４００ｎｇ／ｍｌ、３２５～４２５ｎｇ／ｍｌ、３５０～４５０ｎｇ／ｍｌ、３７５～４７５ｎｇ／ｍｌ、または４００～５００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中レベルを得るために十分な用量でレシピエントに術後投与され得る。特定の実施形態では、標的トラフ血中レベルは、２５０～３５０ｎｇ／ｍｌであり得る。

【0211】

特定の実施形態では、ＣｙＡは、一定の用量で移植レシピエントに投与され得る。一定の用量が投与される期間は、移植後１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日であり得る。特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるＣｙＡは、中止するために用量が漸減され得る。特定の実施形態では、この漸減コースは、移植後１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、または１８か月にわたって行われ得る。

【0212】

特定の実施形態では、ＣｙＡは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるＣｙＡの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡは、経口投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡは、静脈内投与され得る。特定の実施形態では、ＣｙＡの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0213】

特定の実施形態において、ＣｙＡの代わりに置換化合物が使用され得る。これらの化合物は、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｅｎｖａｒｓｕｓ（登録商標）、Ｍｏｄｉｇｒａｆ（登録商標）、Ａｓｔａｇｒａｆ（登録商標））、ベラタセプト（Ｎｕｌｏｊｉｘ（登録商標））、シロリムス、及びエベロリムスを含み得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、レシピエントにおける免疫系を抑制するために使用され得る。

【0214】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、ベラタセプトを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態において、ベラタセプトは、移植の当日、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、３１日後、３２日後、３３日後、３４日後、３５日後、３６日後、３７日後、３８日後、３９日後、または４０日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、単回投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、複数回投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術後に５回投与され得る。特定の実施形態において、ベラタセプトは、移植手術の１日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の５日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１２日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１９日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の３３日後に投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトは、移植手術の１日後及び５日後及び１２日後及び１９日後及び３３日後に投与され得る。

【0215】

特定の実施形態では、ベラタセプトは、２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１３．５ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、３～７ｍｇ／ｋｇ／日、４～８ｍｇ／ｋｇ／日、５～９ｍｇ／ｋｇ／日、６～１０ｍｇ／ｋｇ／日、７～１１ｍｇ／ｋｇ／日、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、９～１３ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１４ｍｇ／ｋｇ／日、１１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１２～１６ｍｇ／ｋｇ／日、１３～１７ｍｇ／ｋｇ／日、または１４～１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、ベラタセプトは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ベラタセプトの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0216】

５．３．１２ ミコフェノール酸モフェチル
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、本明細書で使用される場合、免疫系を抑制し、レシピエントにおける移植片対宿主病の発生を阻害するために、術後治療レジメンに含まれ得る。ＭＭＦの商標名は、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）及びＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を含み得る。術後治療レジメンは、レシピエントへ投与される、ＭＭＦの一定のコース、続く漸減コースを含み得る。

【0217】

特定の実施形態では、本明細書に提供される術後治療レジメンは、ＭＭＦを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ＭＭＦは、移植の当日、移植の当日かつ約２か月間、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、８か月後、９か月後、１０か月後、１１か月後、１２か月後、１３か月後、１４か月後、１５か月後、１６か月後、１７か月後、または１８か月後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＦは、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＭＦは、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＭＦは、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0218】

特定の実施形態では、ＭＭＦの単回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦの複数回用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦの一定用量が投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦの漸減コースが投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦの一定用量に続いてＭＭＦの漸減コースが術後に投与され得る。

【0219】

特定の実施形態では、ＭＭＦは、約、少なくとも約、または最大約１００ｍｇ／用量、２００ｍｇ／用量、３００ｍｇ／用量、４００ｍｇ／用量、５００ｍｇ／用量、６００ｍｇ／用量、７００ｍｇ／用量、８００ｍｇ／用量、９００ｍｇ／用量、１０００ｍｇ／用量、１１００ｍｇ／用量、１２００ｍｇ／用量、１３００ｍｇ／用量、１４００ｍｇ／用量、１５００ｍｇ／ｄａｙ，１６００ｍｇ／用量、１７００ｍｇ／用量、１８００ｍｇ／用量、１９００ｍｇ／用量、２０００ｍｇ／用量、１００－１０００ｍｇ／用量、２００－１２００ｍｇ／用量、３００－１３００ｍｇ／用量、４００－１４００ｍｇ／用量、５００－１５００ｍｇ／用量、６００－１６００ｍｇ／用量、７００－１７００ｍｇ／用量、８００－１８００ｍｇ／用量、９００－１９００ｍｇ／用量、または１０００－２０００ｍｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＭＭＦは、約２ｇ／日の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＭＭＦは、５００～１５００ｍｇ／用量の範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＭＭＦは、１日１回５００～１５００ｍｇ／日の範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。ある特定の実施形態では、ＭＭＦは、１日２回５００～１５００ｍｇ／日の範囲の用量で移植レシピエントに投与され得る。

【0220】

特定の実施形態では、ＭＭＦは、一定の用量で移植レシピエントに投与され得る。一定の用量が投与される期間は、移植後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、または１０か月超後であり得る。特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるＭＭＦは、中止するために用量が漸減され得る。特定の実施形態では、この漸減コースは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、または１０か月超にわたって実施され得る。

【0221】

特定の実施形態では、ＭＭＦは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、または腹腔内、またはレシピエントによるＭＭＦの適切な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦは、経口投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦは、静脈内投与され得る。特定の実施形態では、ＭＭＦの投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0222】

５．３．１３ ｍＴＯＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与することを含む。理論に束縛されるものではないが、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与して、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を阻害し、移植拒絶を防止することができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、タクロリムスと組み合わせて使用され得るか、またはタクロリムスの代わりに使用され得る。特定の実施形態では、本明細書に提示される方法に記載されるｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン（例えば、シロリムス）またはエベロリムスであり得る。

【0223】

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、移植後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0224】

特定の実施形態では、本明細書で提供される術後レジメンは、ラパマイシン（またはｍＴＯＲ阻害剤）を移植後に移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤は、毎日投与される。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、移植の直後、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、または３０日超後に開始され得る。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、移植の約１か月後～移植の約１２が月後から開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または少なくとも１２か月間投与される。特定の実施形態では、ラパマイシンは、１、２、３、４、または５日用量で投与される。

【0225】

特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の第１の用量は、初期量であり、その後の１日用量よりも高い場合がある。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の用量は約５～８ｎｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、第１の用量は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１～４ｍｇ／ｋｇ、２～６ｍｇ／ｋｇ、４～８ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または８～１２ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、１日用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、または１．５～２．５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、ラパマイシンは、６ｍｇ／ｋｇの初回用量で投与され、続いて２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。特定の実施形態では、ラパマイシン（またはｍＴＯＲ阻害剤）は、経口投与される。

【0226】

特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤は、１～５ｎｇ／ｍｌ、２～１０ｎｇ／ｍｌ、５～８ｎｇ／ｍｌ、４～１２ｎｇ／ｍｌ、６～１４ｎｇ／ｍｌ、８～１６ｎｇ／ｍｌ、１０～１８ｎｇ／ｍｌ、１２～２０ｎｇ／ｍｌ、１４～２２ｎｇ／ｍｌ、または１６～２４ｎｇ／ｍｌの標的全血レベルを得るのに十分な用量でレシピエントに術後に投与され得る。特定の実施形態では、標的全血レベルは４～１２ｎｇ／ｍｌであり得る。

【0227】

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約、少なくとも約、または最大約１～５ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、８～１０ｎｇ／ｍｌ、４～１１ｎｇ／ｍｌ、１０～１５ｎｇ／ｍｌ、１～１１ｎｇ／ｍｌ、２～１２ｎｇ／ｍｌ、３～１３ｎｇ／ｍｌ、４～１４ｎｇ／ｍｌ、５～１５ｎｇ／ｍｌ、６～１６ｎｇ／ｍｌ、７～１７ｎｇ／ｍｌ、８～１８ｎｇ／ｍｌ、９～１９ｎｇ／ｍｌ、１０～２０ｎｇ／ｍｌ、または１５～２０ｎｇ／ｍｌの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、約、少なくとも約、または最大約１ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、１１ｎｇ／ｍｌ、１２ｎｇ／ｍｌ、１３ｎｇ／ｍｌ、１４ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、１６ｎｇ／ｍｌ、１７ｎｇ／ｍｌ、１８ｎｇ／ｍｌ、１９ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、２２ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ超の用量で対象に投与される。

【0228】

特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入による、経皮的、腹腔内、またはレシピエントによるラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の好適な活性を可能にする投与経路を含む、当技術分野で周知の簡便な方法で移植レシピエントに投与され得る。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤は、経口投与される。特定の実施形態では、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0229】

特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。特定の実施形態において、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤は、１日２回投与される。特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、移植の直後、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、または３０日後に開始され得る。特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または少なくとも１２か月間投与される。

【0230】

特定の実施形態ではて、投与されるエベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤の用量範囲は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０～１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．２５～１．５０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５０～１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、または１．７５～２．０ｍｇ／ｋｇ／用量であり得る。特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤は、０．７５～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で１日２回投与される。特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤経口投与される。

【0231】

特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤は、０．１～５ｎｇ／ｍｌ、１～６ｎｇ／ｍｌ、２～７ｎｇ／ｍｌ、３～８ｎｇ／ｍｌ、４～９ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、６～１１ｎｇ／ｍｌ、７～１２ｎｇ／ｍｌ、または８～１３ｎｇ／ｍｌの標的全血レベルを得るのに十分な用量でレシピエントに術後に投与され得る。特定の実施形態では、標的全血レベルは３～８ｎｇ／ｍｌであり得る。特定の実施形態では、エベロリムスまたはｍＴＯＲ阻害剤の投与は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成及び／または維持するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0232】

特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、リダフォロリムス、非ラパマイシン類似体ｍＴＯＲ阻害化合物（例えばＬＹ２９４００２であるが、これに限定されない）ウォルトマンニン、ケルセチン、ミリセチン、スタウロスポリン、またはＡＴＰ競合阻害剤であり得る。

【0233】

５．４ 移植
臓器または組織を取得し移植する手順は、当業者には周知である。ドナーからの外科的除去及びレシピエントにおける外科的移植のためのいずれかの手順が、本明細書に提供される方法とともに使用され得る。特定の実施形態では、臓器または組織は、除去から移植までの間に治療することができる。特定の実施形態では、臓器または組織は、セクション５．３．１に記載されるように、除去から移植までの間に治療される。

【0234】

５．５ 骨髄注入
骨髄を取得し注入する手順は、当業者に周知である。特定の実施形態では、ドナー骨髄は未処理である。特定の実施形態では、少なくとも１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、または少なくとも９×１０^７細胞／ｋｇが注入される。特定の実施形態では、少なくとも１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、または少なくとも９×１０^８細胞／ｋｇが注入される。特定のより具体的な実施形態では、２～３×１０^８細胞／ｋｇが注入される。特定の実施形態では、骨髄注入の手順及び量は、レシピエントにおいて混合キメリズムを達成し及び／または延長するために、本明細書に記載されるように変更され得る。

【0235】

５．６ 転帰評価
特定の実施形態では、キメリズムを達成するための前処置レジメンの有効性が評価され得る。フローサイトメトリー表現型決定を用いて、混合キメリズム（リンパ造血系におけるドナー細胞の割合）の達成及び混合キメリズムの持続時間を決定することができる。キメリズムは、ドナー及びレシピエント白血球を検出するためのクラスＩ、ＨＬＡ特異的モノクローナル抗体を用いて、及び可変短いタンデム反復のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイを用いて評価することができる。

【0236】

特定の実施形態では、理論に束縛されるものではないが、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント、トシリズマブ（例えば、ＣＴＳが特定の日に発生または投与される場合）、シクロホスファミド（例えば、６０ｍｇ／ｋｇ）、リツキシマブ、及び／または胸腺の照射の組み合わせは、ＣＴＳのリスク、持続時間、または重症度を最小限に抑える。特定の実施形態では、理論に束縛されるものではないが、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント、シクロホスファミド（例えば、２２．５ｍｇ／ｋｇ）、リツキシマブ、フルダラビン（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２）及び／または胸腺の照射の組み合わせは、ＣＴＳのリスク、期間、または重症度を最小限に抑える。特定の実施形態において、理論に束縛されるものではないが、低用量シクロホスファミド（例えば、２２ｍｇ／ｋｇ）及びフルダラビン（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２）の組み合わせは、ＣＴＳのリスク、期間、または重症度を最小限に抑える。特定の実施形態では、ＣＴＳの期間または重症度は、臨床転帰評価として測定され得る。特定の実施形態にでは、本明細書に記載のアッセイまたは実験のいずれか（例えば、実施例セクション６）

【0237】

特定の実施形態では、機能的アッセイを使用して、循環ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の存在及びＥＬＩＳＡにより決定され得るレシピエントの血清中のＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）のレベルを含む、移植拒絶を予測するバイオマーカーを検出することができる。特定の実施形態では、循環リンパ球に対するフローサイトメトリー分析を実施して、レシピエントの免疫系再構成の状態を決定することができる。特定の実施形態では、レシピエントの末梢血単核細胞の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を実施して、ドナー細胞に対するレシピエント細胞の反応、その反応が移植手術後に変化するかどうかを評価することができる。特定の実施形態では、機能的アッセイを使用して、移植臓器に対する寛容性の誘導が達成されたかどうかを決定することができる。これらのアッセイには、制御性Ｔ細胞の存在の指標として、ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞：ＣＤ４＋Ｔ細胞の比を決定するためのフローサイトメトリー分析が含まれる。

【0238】

特定の実施形態では、移植された移植片の生検を実施し、移植された臓器の健康を調べ、寛容性の誘導または移植片拒絶の証拠を決定することができる。生検によって可視化されたそのような証拠には、タンパク尿、浸潤単核細胞、赤血球断片、動脈フィブリノイド壊死、またはＣ４ｄの沈着が挙げられ得る。組織生検は、ルーチンの顕微鏡検査、免疫蛍光検査、及び電子顕微鏡法治療（パネルＢ）を用いて調べることができる。特定の実施形態では、生検から全ＲＮＡを単離することができ、目的のマーカーのｍＲＮＡレベルを決定することができる。これらの目的のマーカーには転写因子ＦＯＸＰ３及びグランザイムＢが挙げられる。移植の生検は、移植手術の６が月後、１２が月後、２年後、３年後、４年後、５年後、６年後、７年後、８年後、９年後、または年後に起こり得る。

【0239】

特定の実施形態では、移植手術の転帰評価には、レシピエントに移植された臓器の機能のモニタリングが挙げられる。例えば、腎臓が移植された臓器である場合、移植手術の転帰評価として、腎臓の糸球体濾過速度（ＧＦＲ）をモニタリングすることができる。特定の実施形態では、移植手術の転帰の他の評価には、感染の発生率、日和見感染の発生率、治療関連有害事象の発症、及び患者の移植後の生活の質をモニタリングが含まれる。

【0240】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法の有効性は、移植された移植片（例えば、肝臓または腎臓）の生存率を決定することによって評価され得る。特定の実施形態では、移植された移植片（例えば、肝臓または腎臓）の生検を実施し、移植された臓器（例えば、肝臓または腎臓）の健康を調べ、寛容性の誘導または移植片拒絶の証拠を決定することができる。組織生検は、ルーチンの顕微鏡検査、免疫蛍光検査、及び電子顕微鏡法を用いて調べることができる。

【0241】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法の有効性は、レシピエントにおける治療を要した生検で証明された急性拒絶反応（ｔＢＰＡＲ）を検出することによって決定することができる。特定の実施形態では、ｔＢＰＡＲは、移植後１０か月、１２か月、１５か月、１８か月、２０か月、２５か月、３０か月、３５か月、４０か月、４５か月、５０か月、５５か月、または６０か月でレシピエントにおいて検出されなかった。

【0242】

特定の実施形態では、移植手術の転帰評価には、レシピエントに移植された臓器（例えば、肝臓または腎臓）の機能のモニタリングが挙げられる。例えば、本明細書に記載の治療方法の有効性は、移植後１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７．５か月、９か月、１０．５か月、１２か月、１３．５か月、１５か月、１６．５か月、１８か月、１９．５か月、２１か月、２２．５か月、２４か月、２７か月、３０か月、３６か月、４２か月、４８か月、または５４か月、または移植後１～５か月、５～１０か月、１０～１５か月、１５～２０か月、２０～２５か月、２５～３０か月、３０～３５か月、３５～４０か月、４０～４５か月、４５～５０か月、５０～５５か月、または５５～６０か月で臓器機能を測定することによって評価することができる。肝臓機能は、例えば、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマーンスフェラーゼ（ＧＧＴ）、血清ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際正規化比（ＩＮＲ）及び／またはアルブミンの測定などの肝臓機能試験を行うことによって決定され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、正常な臓器機能（臓器機能試験によって決定される）を有することをもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、標準の臓器移植後ケア療法を受ける患者と比較して、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、より良好な臓器機能（臓器機能試験によって決定される）を有することをもたらす。

【0243】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有することをもたらす。

【0244】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有することをもたらす。

【0245】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有することをもたらす。

【0246】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有することをもたらす。

【0247】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬまたは０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有することをもたらす。

【0248】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有することをもたらす。

【0249】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有することをもたらす。

【0250】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、１～３、１．５～２．５、１．５～２または１．１より下のＩＮＲを有することをもたらす。

【0251】

例えば、本明細書に記載の治療方法の有効性は、移植の１０か月、１５か月、２０か月、２５か月、３０か月、３５か月、４０か月、４５か月、５０か月、５５か月、または６０か月後に腎機能を測定することによって評価され得る。腎機能は、例えば、血清クレアチニン及び／または糸球体濾過速度を測定することによって決定され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、レシピエントが、正常な腎機能（血清クレアチニン及び／または糸球体濾過速度（ＧＦＲ）によって決定される）を有することをもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、レシピエントが、標準の肝臓移植後ケア療法を受ける患者と比較して、より良好な腎機能（血清クレアチニン及び／または糸球体濾過速度によって決定される）を有することをもたらす。

【0252】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．７～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬ、または０．９～１．１ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有することをもたらす。

【0253】

特定の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、レシピエントが、移植後、少なくとも１０か月、少なくとも１５か月、少なくとも２０か月、少なくとも２５か月、少なくとも３０か月、少なくとも３５か月、少なくとも４０か月、少なくとも４５か月、少なくとも５０か月、少なくとも５５か月、または少なくとも６０か月の間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０より上のＧＦＲ有することをもたらす。

【0254】

５．７ 医薬組成物
本明細書には、薬学的に有効な量の本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が提供される。また、本明細書に記載の第２の剤（例えば、リツキシマブ、シクロホスファミド、トシリズマブ、コルチコステロイド、タクロリムス、ＭＭＦ、抗増殖剤、ステロイド、シロリムス、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン（ｒＡＴＧ）、フルダラビン、Ｂ細胞枯渇抗体、免疫抑制剤、化学療法剤、抗増殖剤、抗ＩＬ６Ｒ抗体、抗新生物剤、及び／または照射剤）の１つまたは複数を含む医薬組成物も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、胸腺（ｔｈｙｍｉｃ）（または胸腺（ｔｈｙｍｕｓ））照射、移植、及び／または細胞（例えば、骨髄）注入とともに、その前に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、予防的に投与される（例えば、トシリズマブ）。

【0255】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）の前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）の後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の日と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入（例えば、骨髄細胞注入）の日と同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、及び／または１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の９日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の９日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の６日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の６日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の５日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の５日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の４日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の４日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の１日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植前に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入前に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植後に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入後に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、または少なくとも１０回超対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、または少なくとも１０日超後に対象に投与される。

【0256】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植前の連続した時間／日の間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入前の連続した時間／日の間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植後の連続した時間／日の間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入後の連続した時間／日の間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植後約、少なくとも約、または最大約１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月超の間対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入後約、少なくとも約、または最大約１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月超の間対象に投与される。

【0257】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の９日及び／または２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の９日及び／または２日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の６日、５日、４日及び／または３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の６日、５日、４日及び／または３日前に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の１日前、移植と同じ日、及び／または移植後の日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の１日前、細胞注入と同じ日、及び／または細胞注入後の日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の６日前、移植の１日前、移植と同じ日、移植後の日、及び／または移植の６日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の６日前、細胞注入の１日前、細胞注入と同じ日、細胞注入後の日、及び／または、細胞注入の６日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の日と同じ日に対象に投与される いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の日と同じ日に対象に投与される いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の１日後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、細胞注入の１日後に対象に投与される。

【0258】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植の後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植後約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、２１日、３０日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２０か月、２４か月、または２４か月超後に対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、移植後約または少なくとも約１～２か月、２～３か月、３～４か月、４～５か月、５～６か月、６～７か月、７～８か月、８～９か月、９～１０か月、１１～１２か月、１～６か月、２～６か月、３～６か月、４～６か月、６～１２か月、または６～１２か月超後に投与される。

【0259】

いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、３７５ｍｇ／ｍ^２のリツキシマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－９日目及び／または－２日目）。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞枯渇抗体（例えば、３７５ｍｇ／ｍ^２のリツキシマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－９日目及び／または－２日目、及び／または移植／細胞注入の５日後、及び／または、移植／細胞注入の１２日後）。いくつかの実施形態では、抗悪性腫瘍剤（例えば、１０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビン）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入前－６日目、－５日目、－４日目及び／または－３日目）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、及び／または移植／細胞注入の１日後（１日目））。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の６日前、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、及び／または移植／細胞注入の１日後（１日目））。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植／細胞注入の６日前、移植／細胞注入の前日（－１日目）、移植／細胞注入の当日（０日目）、移植／細胞注入の１日後（１日目）、及び／または移植／細胞注入の６日後（６日目））。いくつかの実施形態では、化学療法剤（例えば、シクロホスファミド、例えば、２２．５ｍｇ／ｋｇ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植前－５日目及び／または－４日目）。いくつかの実施形態では、照射（例えば、胸腺照射、７Ｇｙ）は、移植の日の前に対象に与えられる。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、例えば、８～１０ｎｇ／ｍＬ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約１か月間）。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約９～１２か月間）。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、例えば、４～１１ｎｇ／ｍＬ）を含む薬学的組成物が、移植後（例えば、移植後約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２４か月、または２４か月超後）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗増殖剤（例えば、ＭＭＦ、例えば、約１ｇ／日）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約１～２か月間）。いくつかの実施形態では、抗増殖剤（例えば、ＭＭＦ、例えば、約１ｇ／日）を含む薬学的組成物が、移植後（例えば、移植後約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２４か月、または２４か月超後）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約６か月間）。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植当日及び／または約２０日間）。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、コルチコステロイド）を含む医薬組成物が、移植後（例えば、移植後約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２４か月、または２４か月超後）に対象に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤（例えば、シロリムス、例えば、初回トラフ５～８ｎｇ／ｍＬ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、移植後（例えば、移植の約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２４か月、または２４か月超後、及び／または移植の日の１か月後及び／または１２か月間）。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）を含む医薬組成物が、対象に投与される（例えば、ＣＴＳが発生する場合、移植または細胞注入の７日後、及び／または移植または細胞注入の１４日後）。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）を含む医薬組成物が、移植後（例えば、移植後約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２４か月、または２４か月超後）に対象に投与される。

【0260】

特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、腹腔内、骨内、気管内、舌下、頬側、直腸、皮内、髄腔内、髄内、または経皮投与経路のために調合され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。

【0261】

特定の実施形態では、静脈内または皮下投与用に製剤化されている組成物は、溶液、懸濁液は乳剤であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）は、剤を薬学的に適切なビヒクルと組み合わせることにより、静脈内または皮下投与のために製剤化される。特定の実施形態では、使用されるビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、グリセロール、エタノール、１～１０％ヒト血清アルブミン、水中５％デキストロース、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＴＷＥＥＮ８０、ＴＷＥＥＮ２０、ポリオキシル－３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド、大豆油、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、及び中鎖モノ－及びジグリセリドであり得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、リポソーム及び非水性ビヒクル（例えば、固定油）はまた、本明細書に記載の剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）を投与するために使用され得る。

【0262】

特定の実施形態では、ビヒクルは、等張性（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール）を維持する添加剤を含有し得る。特定の実施形態では、ビヒクルは、化学安定性を維持するために添加剤を含有し得る。これらの添加剤は、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、及びリン酸ナトリウム）、及び保存剤（例えば、洗浄剤、酸化剤、及びイオン性緩衝剤）を含み得るが、これらに限定されない。得られた医薬製剤は、周知のまたは適切な技術によって滅菌される。

【0263】

特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物の静脈内投与は、ボーラス注射、緩徐静脈内注射、または連続静脈内注射として投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物の皮下投与は、ボーラス注射として投与され得る。

【0264】

５．８ キット
本明細書では、１つ以上の容器に入った、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットが提供される。本明細書では、本明細書に記載の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント及び／または１種または複数の第２の剤（例えば、リツキシマブ、シクロホスファミド、トシリズマブ、コルチコステロイド、タクロリムス、ＭＭＦ、抗増殖剤、ステロイド、シロリムス、フルダラビン、化学療法剤、抗ＩＬ６Ｒ抗体、Ｂ細胞枯渇抗体、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、及び／または抗増殖剤）を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の容器に入った、本明細書に記載の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、同じまたは異なる容器中に入った、１つ以上の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント及び／または本開示の第２の剤またはその組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、同じまたは異なる容器中に入った、少なくとも１つの抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントのライブラリーを含む。いくつかの実施形態では、キットは、別の活性剤／第２の剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、対照及び／または参照（例えば、参照抗体）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物及び／または組成物を作製及び／または合成するための試薬及び／または説明書をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の緩衝液も含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、同じまたは異なる容器中に別の剤（例えば、別の活性剤）を含む。いくつかの実施形態では、剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）を含む容器は、単回投与または複数回投与のために提供される。いくつかの実施形態では、剤（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）は、複数用量、複数使用、または複数投与に十分な量でキット中の容器中に存在する。いくつかの実施形態では、キットは、剤の投与に必要な他の成分（例えば、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント）を含む（例えば、キットは、注射器、カテーテル、カニューレ、ポンプ、または任意の注射装置を含む）。特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物を投与するのに使用できる器具を含み、その器具としては、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、注入ポンプ、ポンプ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の剤を保持する容器と同じまたは別個の容器中に、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／または緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、キットは、胸腺照射のための成分及び／または説明書を含む。

【0265】

キットの成分は、別個の容器に入っていても単一の容器に組み合わせて入っていてもよい。いくつかの実施形態では、キット成分は、水性媒体、粉末形態、結晶形態、または凍結乾燥形態のいずれかで包装され得る。医薬組成物が包装され得る容器としては、ボトル、袋、アンプル、チューブ、吸入器、バッグ、バイアル及び容器が挙げられるが、これらに限らない。キットの容器手段は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、無針注射器、点滴バッグ、注入ポンプ、ポンプ、パッチ、吸入器、アンプル、注射器、または他の容器手段のうちの少なくとも１つを含むことができ、その中に成分が配置され得る。いくつかの実施形態では、成分は適切にアリコートされる。いくつかの実施形態では、１つ超のキット成分がある場合、試薬及び対応するラベルを一緒に包装することができる。いくつかの実施形態では、キットは、第２、第３、または他の追加の容器を含み、その中に追加の成分が別個に配置され得る。いくつかの実施形態では、キットは、滅菌、薬学的に許容される緩衝液、及び／または他の希釈剤を含有するための第２の容器手段を含む。いくつかの実施形態では、成分の様々な組み合わせが、１つ以上のバイアルに含まれる。いくつかの実施形態では、キットは、市販のために、本開示の抗体及び／または化合物及び／または組成物を厳重に封じて含有するための手段を含む。そのような容器は、所望のバイアルが保持される注入またはブロー成形プラスチック容器を含み得る。

【0266】

いくつかの実施形態では、キット成分は、１種及び／または複数種の液体溶液中に提供される。いくつかの実施形態では、液体溶液は、水溶液または滅菌水溶液である。いくつかの実施形態では、キット成分は、乾燥粉末（複数可）として提供される。試薬及び／または成分が乾燥粉末として提供される場合、そのような粉末は、適切な体積の溶媒の添加によって再構成され得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、別の容器手段で提供される。いくつかの実施形態では、標識色素が乾燥粉末として提供される。いくつかの実施形態では、標識色素は、約、少なくとも約、または最大約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラムの量で提供される。いくつかの実施形態では、色素は、ＤＭＳＯなどの任意の適切な溶媒に再懸濁することができる。

【0267】

いくつかの実施形態では、キットは、キットの成分を使用するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、用量、投与、用途、貯蔵条件、１つ以上のキットを使用することによって治療または予防することができる疾患のリスト、及び／または構成要素の使用に関連する説明書を含有する。いくつかの実施形態では、説明書は、適切な記録媒体に記録される。例えば、説明書は、紙、タグ（例えば、接着剤タグ）、またはプラスチックなどの基材に印刷され得る。いくつかの実施形態では、説明書は、パッケージ挿入物としてキット中に、または容器またはキットの成分に取り付けられたラベル上に存在する。いくつかの実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ可読記憶媒体、例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ディスケット、ＵＳＢ記憶デバイス、またはフラッシュドライブ上に存在する電子記憶データファイルとして提供される。いくつかの実施形態では、説明書は、キットには存在しないが、例えば、インターネットを介して遠隔ソースに存在する。

【0268】

５．９ 等価物及び参照による援用
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、説明されるものに加えて、本発明の様々な修正が、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0269】

様々な刊行物、特許、及び特許出願が本明細書に引用されており、これらの開示は、参照することによりそれらの全体が組み込まれる。

【実施例】

【0270】

６．実施例
６．１ 実施例１．ｄｅ ｎｏｖｏ生体ドナー腎移植における寛容誘導のための、ドナー骨髄細胞注入及び骨髄非破壊的前処置（フルダラビン及びシクロホスファミドを含む）と組み合わせた、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の安全性及び寛容性試験
この研究では、ｄｅ ｎｏｖｏ生体ドナー腎移植レシピエントにおいて、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を、ドナー骨髄細胞及びフルダラビン及びシクロホスファミドを用いた骨髄非破壊的前処置と組み合わせ、同種寛容性を決定する。

【0271】

一次目的：腎同種移植片寛容性を誘導すること（移植後２４か月目で良好な腎機能を維持しつつ免疫抑制剤を中止したレシピエントの割合）。

【0272】

主要な二次目的：移植後２４か月での生検で証明された急性拒絶反応（ＢＰＡＲ）、死及び移植片損失（追跡するため損失を伴うもの、及び伴わないもの）複合発生率を決定すること、及び、移植後２４か月でのｄｅ ｎｏｖｏＤＳＡ（ドナー特異的抗体）の発生率及び平均蛍光強度（ＭＦＩ）を決定すること。

【0273】

二次目的
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）、及びフルダラビンベースの前処置レジメンの安全性、寛容性及び活性を経時的に評価すること
・ＣＴＳの発生率及びグレード
・死及び移植片喪失の発生率
・生検で証明された急性拒絶反応（ＢＰＡＲ）及び治療を要したＢＰＡＲの発生率（Ｂａｎｆｆ分類による）
・腎機能（推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ））及び経時的な腎機能の変化（例えば、３、６、１２、２４か月で評価され、次いで６０か月後まで毎年評価される）
・重篤な有害事象及び有害事象の発生率
・重症または臨床的に有意な日和見感染の発生率
・ＢＫウイルス血症、感染及び腎症の発生率
・悪性腫瘍の発生率
・ＧｖＨＤの発生率及び重症度
・移植後の新たな糖尿病の発症率（ＮＯＤＡＴ）
・慢性拒絶反応の発生率

【表7】

【0274】

試験目的：
・フローサイトメトリーによるＴｒｅｇ及びＴエフェクター／メモリー細胞を含むリンパ球枯渇及び回復の評価
・移植後の好中球回復までの時間（ＡＮＣ＞５００／ｍｍ３）
・移植後の血小板回復までの時間（血小板＞２０，０００／ｍｍ３及び輸血非依存）
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、シプリズマブ）の薬物動態の特徴付け
・ドナー特異的リンパ及び骨髄キメリズムの評価：
〇フローサイトメトリーによる
〇可変ショートタンデムリピート（ＶＮＴＲ）ＰＣＲベースのＤＮＡマイクロサテライト分析による
・細胞または抗体媒介拒絶反応の異常な組織学的知見の発生率または進行（すなわち、ＴＧ、ＩＦ／ＴＡ、Ｃ４ｄ、ＢＫ／ポリオーマウイルス腎症）
・血液学的及び腎機能、ならびに生体ドナーの他の合併症に関するドナーの追跡評価及び安全性モニタリング
・寛容性のバイオマーカー（例えば、生検におけるＦｏｘＰ３）の評価
・経時的サイトカインパネルの評価
・ＨＬＡエプレットミスマッチ負荷の評価及び転帰に対する関係

【表8】

【0275】

研究デザイン：約１２人の対象がこの研究に登録
一次目的を２４か月目に評価し、レシピエントは、フォローアップのために移植後最大５年研究に留まる（図１参照）。この研究は、１２人の患者における抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）に基づく治療レジメンを評価する。一次目的転帰（すなわち、良好な腎機能を有し免疫抑制を中止した患者の割合及び２４月目における許容される安全性プロファイル）に基づいて、プロトコルは、追加の患者の登録を可能にするように修正が可能。

【0276】

スクリーニング期間中（－３７日目～－１０日目）及びインフォームドコンセントが署名された後、出生日、年齢、性別、人種及び民族性を含む、ベースライン対象情報をドナー及びレシピエントから得る。さらに、現在の医学的状態、末期腎疾患の原因（ＥＳＲＤ）、透析及び薬歴を含む、関連する病歴をレビューする。完全身体検査、バイタルサイン、研究所評価、及び妊娠検査を実施する。

【0277】

移植前スクリーニング手順は、ドナー／レシピエントＨＬＡ型決定（分子）、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）リンパ球クロスマッチ（またはバーチャルクロスマッチ）、単一抗原ビーズ（ＳＡＢ）アッセイによる定性的ＤＳＡ、及びドナー／レシピエントウイルス血清学を含む。同意の前に行う標準的なケア手順は、対象の適格性（例えば、ＨＬＡ／ＡＢＯ型決定、特定の研究所結果）の決定において考慮され得る。スクリーニング期間を完了し、全ての包含基準を満たすレシピエント及びそれぞれのドナーを研究に登録する。

【0278】

－９日目は、研究治療期間（前処置レジメン）の開始として定義され、０日目は、移植手術の日として定義される。第１の研究治療来院（－９日目）を外来患者ベースで実施する。レシピエントは、次の研究治療の実施前に、－６日目の時点で病院に入院し、移植後に病院から退院するまで、入院患者として研究が続けられる。病院からの退院は、ドナー及びレシピエントの臨床状態に基づいて変化し、臨床チーム及び医師の裁量及び判断で決定される。病院からの退院に続いて、対象は、１１週目まで週１回の来院、３か月目から１２か月まで月１回の来院、最大２４か月目まで四半月の来院、次いで、研究の終わり（ＥＯＳ）／６０か月目まで６か月ごとに来院するために、クリニックに戻る。これらの訪問を通して、安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を図２に従って収集する。

【0279】

レシピエントは、－９日目にリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）の注入による移植前処置を開始する。フルダラビン（１０ｍｇ／ｍ２）を、－６日目、－５日目、－４日目、－３日目に、－５日目及び－４日目にはシクロホスファミド（２２．５ｍｇ／ｋｇ）とともに投与する。第２の用量のリツキシマブを、－２日目に投与し、胸腺照射７００ｃＧｙを、－１日目に施行する。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を、－１日目、０日目及び１日目に０．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。０日目には、腎移植及びドナー骨髄細胞注入を施行する。

【0280】

ＩＶステロイドを、用量及び寛容性に基づいて、移植当日及び術後およそ４日目まで投与する。移植後第１週の間に、対象を、ＩＶから経口ステロイドに移行させ、ゆっくり漸減させながら６か月目にかけて、ステロイドを中止する。

【0281】

濃度制御されたバックグラウンドの免疫抑制剤を、周術期０日目にタクロリムス（標的トラフ８～１０ｎｇ／ｍＬ）で開始し、次いで、４週目にシロリムス（ＳＲＬ）に切り替える。シロリムス（初回目標トラフ５～８ｎｇ／ｍＬ）を６か月まで継続する。いくつかの場合では、この研究においては、ミコフェノール酸は使用されない。プロトコル毎の生検を６か月目に施行し、先験的に定義された免疫抑制離脱基準が満たされる場合、ＳＲＬ用量を減少させる（例えば、３～５ｎｇ／ｍＬの目標トラフ濃度を達成するために）。移植後１２か月目に、１年プロトコル生検及び同種移植機能または腎機能の評価に基づいて、ＳＲＬを完全に離脱する。

【0282】

標準的な安全性評価は、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ、臨床研究所評価（血液学、血液化学及び尿検査）、ＡＥ及びＳＡＥモニタリングを含む。標準的な臨床研究所評価に加えて、対象を、凝固障害ならびに炎症、血液学的または腎毒性／拒絶の徴候及び症状について定期的にモニタリングする。対象の血清クレアチニン、血清サイトカイン及び腎損傷マーカーを、移植後最初の数週間で頻繁に測定し、その後、腎損傷、機能不全または急性拒絶反応に焦点を置く。腎機能の変化を、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ－ＥＰＩ）及びＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）方式を用いて、血清クレアチニン及び推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を介して評価する。訓練された腎病理学者による腎同種移植片病理ガイドラインのＢａｎｆｆ分類に基づいて、全ての生検を組織病理学的に評価し、リアルタイムで分類する。腎障害、すなわち、糸球体または尿管の種類及び大まかな位置を評価するのに役立ち得る将来の分析のために、調査用尿障害バイオマーカーサンプルを収集する。蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）分析による広範な免疫表現型決定を、ドナーキメリズム並びに前処置及びドナー骨髄細胞注入後の白血球サブセット及び回復の変化を評価するための研究中に実施する。

【0283】

レシピエント対象の包含基準：
１．研究要件を理解し、任意の研究評価が実行される前に、書面インフォームドコンセントを提供することができる。
２．１８～６０歳の男性または女性レシピエント
３．第１の腎移植を受ける
４．非ＨＬＡ同一であるが少なくともハプロタイプ一致、ＡＢＯ適合性生体ドナーからの腎移植レシピエント
５．特に免疫抑制を中止した後に、研究来院のスケジュールに従うことができる。
６．治験責任医師の判断による安定した心肺状態は、移植３か月以内の駆出率は＞４０％であり、移植に適格である。
７．スクリーニングの６か月以内でＥＢＶ血清陽性である。
８．－９日目（治療期間の開始）から７２時間以内に行われるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２核酸増幅試験（ＮＡＡＴ）で陰性である。
９．レシピエントは、適用可能なガイドラインに従って固形臓器またはＢＭＴ／ＨＳＣＴ移植に対して禁忌であり得る他の局所的に流行性の感染がない。
１０．男性研究の対象は、バリア避妊法（コンドーム）を維持することをいとわず、フルダラビンの最後の投与から１８０日後まで子供をもうけないことに同意する。

【0284】

レシピエント：組織適合性試験（ＨＬＡ／ＡＢＯ型決定）：移植前の高精度ＨＬＡ型決定ならびにＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ抗原（ＨＬＡ Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤＲ、ＤＰ及びＤＱを含む）を実施する。さらに、血液群の血清学的試験、ならびにＢ及びＴ細胞フローサイトメトリーのクロスマッチ試験を実施する。マッチの質に関する情報を提供することに加えて、高精度ＨＬＡ結果は、ＦＡＣＳ及び免疫組織化学によるドナー起源の造血細胞を検出する能力を確実にする。エプレットミスマッチロードの試験評価を計算する。

【0285】

レシピエント：感作（ＰＲＡ、ＤＳＡ）履歴：対象となり得る者の血清を、移植の前に、提案されたドナーに対する反応性に関して、ならびにＨＬＡ特異性のパネルに対してスクリーニングする（ＰＲＡ）。抗ドナーＨＬＡ抗体（ＤＳＡ）のスクリーニングは、単一抗原ビーズアッセイ（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ）を利用する。

【0286】

レシピエント：感染性スクリーニング
・サイトメガロウイルスＩｇＧ抗体
・サイトメガロウイルスＩｇＭ抗体
・エプスタインバーウイルスウイルス核抗原ＩｇＧ抗体
・Ｂ型肝炎コア抗体
・Ｂ型肝炎表面抗体
・Ｂ型肝炎表面抗原
・Ｃ型肝炎抗体
・ＴＢ ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ
・ＨＩＶ Ｉ／ＩＩスクリーン
・ＨＴＬＶ１抗体
・梅毒血清学
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２核酸増幅試験（－９日目の７２時間以内に試験）

【0287】

レシピエント：臨床研究所試験
・全血球計算ｄｉｆｆ（ＣＢＣ）
・凝固パネル
・包括的代謝パネル（化学）
・脂質パネル
・Ｔ３／Ｔ４／ＴＳＨ
・尿検査
・血清妊娠試験（妊娠の可能性のある女性に対して）
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＮＡＡＴ（ベースライン評価；移植の７２時間以内に試験）

【0288】

ドナー対象の包含基準：
１．ドナー対象は、何らかの試験評価が行われる前に、インフォームドコンセントを提供することができる。
２．１８歳以上または６５歳以下の男性または女性
３．従来のドナー前歴（健康診断、研究所評価、及び心理社会的評価）に従い健康である。
４．ＨＢｓＡｇ、ＨＩＶ、ＨＣＶ（ＲＮＡ）及びＨＴＬＶ－１に関して陰性である。試験０日目（手術当日）の２８日以内のウイルス試験結果が認められる。
５．試験－９日目（レシピエントの前処置レジメンの開始）の７２時間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＮＡＡＴが陰性である。
６．－９日目から手術当日まで、ＣＯＶＩＤプロトコル（例えば、社会的距離、マスク使用）及び施設ガイドラインに準拠する意思がある。
７．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡ（またはＴＢに関する現在の標準インターフェロンガンマ放出アッセイ）によって検出される潜伏性ＴＢ感染に関して陰性である。
８．適用可能なガイドラインに従って固形臓器またはＢＭＴ／ＨＳＣＴ移植に対して禁忌である他の局所的に流行性の感染がない。

【0289】

レシピエント対象の除外基準：
１．スクリーニングの３０日以内または薬剤の５半減期内、いずれか長い方の他の治験薬の使用（または別の治験薬研究への登録）。
２．研究治療またはその賦形剤のいずれかに対する、または類似の化学分類の剤（例えば、ＭＥＤＩ－５０７、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドまたはリツキシマブ）に対する過敏性の病歴。
３．巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）または膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ／Ｃ３糸球体症）に起因する末期腎疾患を有するレシピエント。
４．移植前２８日以内に単一抗原ビーズ（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ）アッセイ（複数可）によって測定されるドナー特異的抗ＨＬＡ抗体（ＤＳＡ）を有するレシピエント。
５．移植の２８日以内にドナークロスマッチ陽性結果（各実施医療機関に従ってアッセイされる）を有するレシピエント。
６．移植の２か月以内にパネル反応性抗体（ＰＲＡ＞２０％）を有するレシピエント。
７．白血球減少症（２，０００／ｍｍ３未満のＷＢＣ）または血小板減少症（血小板数＜１００，０００／ｍｍ３）のベースラインを有する対象。
８．ＨＩＶ－１またはＨＢｓＡｇに対して血清陽性。Ｃ型肝炎ウイルスに対して血清陽性である対象は、抗ＨＣＶ治療後の持続的ウイルス反応（ＳＶＲ）の証明なしに除外される。移植の６か月以内の結果が認められる。
９．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡ（またはＴＢに関する現在の標準インターフェロンガンマ放出アッセイ）によって検出される潜伏性ＴＢ感染している。
１０．皮膚の基底細胞癌腫または子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕ癌以外の癌の病歴を有する対象。
１１．研究への参加を妨げる臨床的に有意な研究所異常を有する対象（例えば、（ａ）肝臓化学［（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）、（ｂ）ビリルビン、（ｃ）凝固研究（ＰＴ、ａＰＴＴ）］に対する＞２．５×ＵＬＮ値）。
１２．治験責任医師の意見において、研究にインフォームドコンセントを与えることができないか、またはプロトコルに概説される研究要件に従うことができない、または従わない対象。
１３．治験責任医師の判断において、対象の研究に参加する能力を妨害する任意の他の臨床的に有意な健康状態または研究所異常を有する対象。
１４．計画された移植の２か月以内に任意の生弱毒化ワクチンを受けた対象。
１５．妊娠または授乳（授乳中）女性であって、妊娠とは、受胎後から懐胎終了までの女性の状態を定義し、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン （ｈＣＧ）研究所検査が陽性であることによって確認される。

【0290】

治験薬：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１））を、１回の投与あたり０．６ｍｇ／ｋｇの用量で適用する。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を、６０ｍｇを含む６ｍＬバイアル中に供給し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給する。対象の体重を各注入投与の２４時間以内に測定し、この体重が、最終用量計算及び配合の基礎となる。用量は、以下の式によって計算される：用量（ｍｇ）＝（患者体重（ｋｇ）×用量レベル（ｍｇ／ｋｇ））。例えば、０．６ｍｇ／ｋｇの用量を投与された体重が７０ｋｇの対象は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を４２ｍｇ（７０ｋｇ×０．６ｍｇ／ｋｇ＝４２ｍｇ）を受けることができ、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を１バイアル必要とするであろう。次いで、シリンジポンプを用いてＩＶ注入を介して製品を対象に投与する。

【0291】

前処置レジメン
・抗ＣＤ２抗体（例えば、シプリズマブ、０．６ｍｇ／ｋｇ）：－１日目、０日目、＋１日目
・リツキシマブ、３７５ｍｇ／ｍ２；－９日目、－２日目
・フルダラビン、１０ｍｇ／ｍ２：－６日目、－５日目、－４日目、－３日目
・シクロホスファミド、２２．５ｍｇ／ｋｇ：－５日目、－４日目。
・胸腺照射、７００ｃＧｙ：－１日目

【0292】

レシピエントは、－９日目及び－２日目のリツキシマブから始まる、－１日目、０日目、１日目に抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）、－６日目、－５日目、－４日目、－３日目にフルダラビン（１０ｍｇ／ｍ２）、－５日目及び－４日目にシクロホスファミド（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、及び－１日目に胸腺照射７００ｃＧｙの前処置レジメンを受ける。メチルプレドニゾロン５００ｍｇＩＶボーラスを０日目及び１日目に与え、ゆっくりと漸減させながら術後１週目の間にＩＶから経口ステロイドへ切り替え、次いで６か月目で経口ステロイドを中止する。

【0293】

シクロホスファミドによる出血性膀胱炎及び血尿のリスクを予防するために、ＭＥＳＮＡ（２－メルカプトエタンスルホン酸塩ナトリウム）を与え、シクロホスファミド投与の前後で患者を血液透析する。腎ドナー骨髄同時移植を０日目に施行する。タクロリムス（トラフ８～１０ｎｇ／ｍＬ）を、移植時に開始し、患者がシロリムス（初回目標トラフ５～８ｎｇ／ｍＬ）に切り替えられる第４週まで与える。

【0294】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント前投薬：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の各注入の前に、対象は、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン（またはパラセタモール）及びＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤、例えば、２５ｍｇのジフェンヒドラミンまたは４ｍｇのクロルフェニラミン）を含む前投薬を受けて、注入反応の徴候及び症状を最小限に抑えることができる。さらに、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（－１日目）の第１の用量について、８ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを、注入を開始する前に投与することができる。必要な前投薬の投与は、注入の開始の３０分間以上前及び３時間以下で起こり得る。

【0295】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの投与（－１日目、０日目及び１日目）：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量(例えば、シプリズマブ;０．６ｍｇ／ｋｇ）を－１日目に投与する。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の用量を、約２０～２４時間の間隔で投与することができる。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）溶液を、約１時間にわたってシリンジポンプを介して静脈内に注入する。前投薬は、－１日目及び１日目に抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与に先行する。

【0296】

０日目に、注入を術前または術中に投与し、注入は、完了が、同種移植片の血行再建及び灌流の４時間前でないように時間調整され得る。麻酔医との診察において、治療的重複を回避するために、前投薬は任意の術前薬剤と調整することができる。術中に投与する場合は、注入は、血管再生及び骨髄細胞注入（ＢＭＣＩ）の投与の前に完了させる必要がある。これは、ドナー及びアロ反応性Ｔリンパ球の両方が抑制され、枯渇が移植の数時間後及び数日後に開始されることを確実にする。各投与後は、対象の注入反応を注意深くモニターする（最低２時間）。

【0297】

注入は、末梢静脈または留置マルチルーメン中央カテーテル内の別個のルーメン内に直接与えることができる（及び、例えば、他のＩＶ薬剤との適合性は知られていないため、他の薬剤と同時に投与しない）。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与の日付、開始時間、完了時間よび総用量を記録する。

【0298】

効能喪失及び／または関連する薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）データを含む、注目に値するＡＥ及び／またはＳＡＥが研究中に収集された場合、研究を通して計画された次の用量レベルを変更することを検討し、実施することができる。

【0299】

リツキシマブ前投薬：アセトアミノフェン（６５０－１０００ｍｇＰＯ）、Ｈ１－アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤、例えば２５～５０ｍｇジフェンヒドラミン、４ｍｇクロルフェニラミン）、及びヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム（例えばＳｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ；１００ｍｇＩＶ）を、リツキシマブの各用量の２時間前に対象に投与することができる。

【0300】

リツキシマブ投与（－９日目及び－２日目）：リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２／用量）を－９日目及び－２日目に投与する。進行中の腎置換療法を受ける対象においては、リツキシマブは、血液透析の数時間後に投与され得る。注入のための第１のリツキシマブ溶液は、５０ミリグラム／時間（ｍｇ／ｈｒ）の初期速度で静脈内投与することができる。速度は、３０分毎に５０ｍｇ／ｈｒずつ最大４００ｍｇ／ｈｒまで上昇させることができる。第２のリツキシマブ用量を－２日目に投与する。対象が第１の注入を許容する場合、第２の注入を、１００ミリグラム／時間（ｍｇ／ｈｒ）で開始し、３０分毎に１００ｍｇ／ｈｒ、最大４００ｍｇ／ｈｒまで用量設定することができる。

【0301】

対象の注入反応を注意深くモニターする（最低１時間）。対象が第１の注入を許容しない場合、初期注入ガイドラインに従うことができる。過敏症または注入関連事象が生じる場合、注入を一時的に遅くするか、または中断することができる。次いで、注入を、症状の改善時に以前の速度の半分で継続させることができる。リツキシマブ投与の開始及び停止時間ならびに総用量を記録することができる。

【0302】

フルダラビン前投薬／治療血液透析：移植の前に透析を受けなかった対象は、フルダラビン毒性に対する予防として、フルダラビンの最初及び最後の投与の後に血液透析治療を必要とする。既存の血管アクセスを有さないレシピエントは、前処置中の血液透析の準備のために、血管アクセス及びカテーテルの挿入に備えて－６日目またはその前に腎臓専門医に診察される。血液透析は、－６日目にフルダラビンの最初の投与の５～７時間後、及び－３日目にフルダラビンの最後の投与の５～７時間後に施行され得る。透析の持続時間（または用量）は、持続時間が４時間に近いか、またはローカルの腎臓専門医の推奨に従うことができる。

【0303】

透析日、日付及び持続時間を記録することができる。対象のｅＧＦＲが１０ｍＬ／分未満であり、かつ対象が研究登録時に血液透析または持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）を受けている場合、追加の血液透析を－１日目に施行する。

【0304】

フルダラビン投与（－６日目、－５日目、－４日目、及び－３日目）：フルダラビン（１０ｍｇ／ｍ^２）は、－６日目、－５日目、－４日目、－３日目に約３０分間かけて静脈内投与することができる。ローカル治験実施医療機関の基準に従い、フルダラビンの表示及び予防的処置に従う一方で、吐き気及び嘔吐を防止するための制吐療法（例えば、グラニセトロンまたは代替物の使用）が推奨される。

【0305】

シクロホスファミド前投薬／治療：－５日目及び－４日目にシクロホスファミドの投与前に、レシピエントは、吐き気、嘔吐、及び注入反応の予防のための前治療（例えば、グルココルチコイド、抗ヒスタミン、抗不安緩解及び制吐薬）を受けることができる。対象は、以下の通り、ＭＥＳＮＡによる出血性膀胱炎に対する予防を受けることができる：
・乏尿対象：ＭＥＳＮＡ、１５ｍｇ／ｋｇを、シクロホスファミド投与の１５分前、ならびに３、６及び９時間後に、４回のボーラス静脈内注射を介して投与する。
・非乏尿対象：ＭＥＳＮＡ、１５ｍｇ／ｋｇを、シクロホスファミド投与の１５分前、ならびに３、６及び９時間後に４回のボーラス静脈内注射を介して投与し、シクロホスファミドの４時間前にＩＶ水分補給（例えば、５％デキストロース、許容される１５００ｍＬ／Ｍ２／２４時間で）を開始する。対象が乏尿である場合、膀胱洗浄も実施され得る。

【0306】

シクロホスファミド投与（－５日目及び－４日目）：対象は、シクロホスファミド、２２．５ｍｇ／ｋｇ／日（理想的なまたは実際の体重の少ない方に基づく）を受ける。シクロホスファミドを２５０ｍＬ ５％デキストロースに溶解し、静脈内注入により１時間かけて注入する。シクロホスファミドの投与は、血液透析の少なくとも２０時間後に起こり得る。

【0307】

胸腺照射（－１日目）：７Ｇｙの胸腺照射を、－１日目に単回投与する。照射野及び線量率は、治験実施医療機関の基準に従って行われる。

【0308】

ドナー腎摘出及び骨髄調達：ドナーは、０日目（移植当日）に全身麻酔の下で腎摘出及び骨髄細胞の調達を受ける。非分画ドナー骨髄細胞（レシピエント体重の最低２×１０^８ＴＮＣ／ｋｇの予定）を以下に従って注入するために調製する：
・調達の前に、レシピエントの体重を使用して、ドナー収集について２×１０^８ＴＮＣ／ｋｇに基づいて細胞の目標数を計算する。収集されたＴＮＣの数の中点収集評価もまた、収集の進行を評価するために実施され得る。
・針／トロカールセットを使用して各後腸骨稜から骨髄を採取し、１回の吸引当たり最大５－１０ｍＬの骨髄でヘパリン化シリンジに骨髄を吸引する。次いで、意図された体積の約２０～３３％が収集されるまで、同じ皮膚穿刺部位を通して異なる骨部位に針を再挿入することによって、反復吸引が行われる。次に、皮膚穿刺部位を変更し、吸引を繰り返す。この方法では、各腸骨稜を覆う３～５個の皮膚穿刺部位が利用される。
・骨髄調達の完了の前に、ＴＮＣカウントが実施され得る；追加の細胞が必要とされる場合、それらは、ＢＭ体積に対する施設のガイドラインを超えない限り、得ることができる。
・十分な細胞が得られたら、骨髄を濾過して、脂肪、骨及び凝血塊を除去する。
・凝固を防止するために、抗凝固剤が骨髄抽出物に添加され得る（例えば、ヘパリンまたは抗凝固剤クエン酸－デキストロース、または各実施医療機関に従う）。（術中及び術後の出血のリスクを考慮して）注入時の抗凝固剤の効果を最小限にするために、骨髄は血漿が枯渇し、部分的に生理食塩水に再懸濁される。
・血漿は、骨髄産物を標準的な血液移送パック容器に移し、遠心分離し、そして上清血漿を血漿抽出器で別の移送パック容器に発現させることによって除去する。
・次いで、発現した血漿の体積の約１／２に相当する体積の静脈内０．９％塩化ナトリウムを骨髄細胞に添加する。これはまた、注入の容量を低下させる。
・骨髄細胞サンプルは、総体積、総有核細胞含量、総ＣＤ３＋Ｔ細胞含量、及び総ＣＤ３４＋細胞含量に関して特徴付けられる。
・最終骨髄サンプルは、クーラーに保存するか、または手術室に送り戻してレシピエントに注入するのに適切な方法で保存することができる。

【0309】

レシピエント移植及び骨髄細胞注入：研究０日目に、移植レシピエントは同種移植片を受ける。楔状または針ベースライン生検を、同種移植片の前移植から得る。同種移植片の血管再生に続き、血管吻合からの出血または漏出が存在しないことを確認すると、レシピエントは骨髄細胞注入を受ける。細胞を約３００～５００ｍＬ／ｈｒの速度で静脈内注入する。注入は、再灌流後４時間以内に開始され得る。

【0310】

部分的トロンボプラスチン時間を、注入の途中（または出血が過剰に見える場合）、及び注入の完了後に測定する。プロタミン２５ｍｇを、＞６０秒のＰＴＴまたは上昇したＰＴＴに対して、もしそれが出血の原因であると考えられる場合に静脈内投与することができる。

【0311】

併用免疫抑制剤は、以下を含むことができる：即時放出タクロリムス（ＴＡＣ）：０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇカプセルまたはＩＶ；シロリムス（ＳＲＬ）：０．５、１．０または２．０ｍｇ錠剤または経口溶液；及びコルチコステロイド（ＣＳ）：経口及びＩＶ投与。

【0312】

タクロリムス投与（０日目～４週目）：ＴＡＣは、カプセルまたは錠剤として１日２回（ＢＩＤ）経口（ｐ．ｏ．）投与され、血清トラフ（Ｃ０）濃度を８～１０ｎｇ／ｍＬ標的範囲内に維持するように調整される。４週目にＴＡＣを中止し、対象をＳＲＬに切り替え、ＳＲＬトラフレベルは、５～８ｎｇ／ｍＬの範囲にある。スイッチは、必要に応じて（例えば、ＢＫ感染）、より早く行うことができる。経口投与が実行可能でないまたは実用的でない場合、連続静脈内注入により投与される、５ｍｇ／ｍＬタクロリムスの等価物を含むＩＶ ＴＡＣに標識に従い置換することができる。１日に１回のＴＡＣは許可されない。

【0313】

ＴＡＣは、移植周囲期間において可能な限り早く開始することができ、同種移植片の再灌流後２４時間以内に開始される。本研究におけるＴＡＣの最低許容用量は０．５ｍｇＢＩＤまたはＩＶ当量である。研究レジメンを中止する対象は、１２か月目までローカルケア標準の研究に留まることが予想される。

【0314】

ＴＡＣ投与は、必要に応じて改変される。ＴＡＣ不耐性（例えば、腎毒性、神経毒性）の場合、ＴＡＣの用量を減少させる必要が有り得る。

【0315】

シロリムス投与（４週目～１２か月目）：タクロリムスに代わってシロリムスを４週目から１日１回ｐ．ｏ．投与し、３ｍｇ／日の開始用量で、用量調整及び５～８ｎｇ／ｍＬの初回目標トラフ濃度での治療薬モニタリングを行う。この期間中、ＴＡＣ及びＳＲＬについて毎日トラフを測定することができ、ＳＲＬ目標に到達すると、ＴＡＣを停止することができる。

【0316】

重篤なＳＲＬ副作用（例えば、重篤な好中球減少症、血小板減少症、経口潰瘍）の場合、免疫抑制剤をＴＡＣに戻すことができ、目標濃度範囲はＴＡＣ及びＳＲＬの両方に対して同じであるため、以下のスケジュールに従って離脱を実行することができる。

【0317】

シロリムス離脱（６か月目から開始）：シロリムス離脱基準
１．クレアチニンの一時的な上昇が腎機能不全の別の原因に関連しない限り、免疫抑制剤下での安定な腎機能（ｓＣｒ＜２．０ｍｇ／ｄＬ）。
２．初期移植後期間における検出可能な多系統白血球キメリズム（任意のレベル）。
３．現在または以前にＤＳＡが認められない。
４．ＧｖＨＤの在現の証拠が認められない。
５．６か月目（またはより最近）の腎生検における抗体媒介拒絶（ＡＢＭＲ）またはＢａｎｆｆグレードＩＡ以上のＴ細胞媒介拒絶（ＴＣＭＲ）の証拠は認められない。境界変化の履歴は、生検結果が１２か月目に正常である場合、完全な免疫抑制剤からの離脱に対して参加者を不適合としない。

【0318】

１２か月目に生検を繰り返し、離脱基準が満たされ続け、拒絶の証拠が見られない場合に、ＳＲＬを完全に停止させることができる。

【0319】

シロリムス離脱スケジュール：以下のスケジュールはガイドラインであり、用量低減は、全体的な臨床的考慮事項に基づいて遅延または休止され得る；ＳＲＬ用量低減期間のトラフ濃度測定。
・６～９か月目：ＳＲＬトラフレベル目標は３～５ｎｇ／ｍＬ
・９～１２か月目：ＳＲＬトラフレベル目標は１～３ｎｇ／ｍＬ

【0320】

ＣＹＰ３Ａ４／Ｐ－ｇｐを強力に阻害または誘導することが知られている薬剤の同時投与は、ＳＲＬ濃度を減少または増加させることが知られており、可能であれば回避すべきである。これらの薬剤を必要とする場合、担当医師は、ＳＲＬトラフ濃度を注意深くモニターし、相互作用する処置の使用中及び後に、それに応じて調節しなければならない。

【0321】

コルチコステロイド投与：コルチコステロイド（ＣＳ）を、研究中数回与える：
・前投薬：リツキシマブの前の前投薬としてリツキシマブ－ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム（ＳｏｌｕＣｏｒｔｅｆ；１００ｍｇＩＶ）（９日目及び－２日目）
・前投薬：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）－メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ；８ｍｇ／ｋｇＩＶ）を、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の前投薬第１の用量として（－１日目）
・移植免疫抑制剤：
〇ＩＶメチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ）：５００ｍｇを０日目及び＋１日目に、次いで、２日目から漸減させる；２５０ｍｇ、３日目；１２５ｍｇ、４日目；７５ｍｇ、５～７日目；６０ｍｇ。
〇ステロイド投与経路は、４日目またはその前後でＩＶから経口に切り替えられ得る。
〇１４日目１６ｍｇ経口
〇２８日目８ｍｇ経口
〇２か月目４ｍｇ経口
〇ステロイドが停止する６か月目まで４ｍｇ経口

【0322】

ＣＴＳが観察される場合、第一選択療法においてステロイドが考慮され得る。拒絶が観察される場合、第一選択療法としてステロイドが使用され得る。

【0323】

バックグラウンドＩＳ
・免疫抑制剤
・タクロリムス、周術期開始０日目～３０日目；（目標トラフ８～１０ｎｇ／ｍＬ）。
・シロリムス：移植後３０日目～１２か月（初回目標トラフ５～８ｎｇ／ｍＬ）（注：移行は、ＢＫウイルス負荷及び／または血清クレアチニンに基づいて早期に起こり得る）
・ステロイド：移植当日（０日目）及び術後１日目にＩＶボーラス：経口ステロイドで６か月にわたって漸減させながら離脱する。

【0324】

安全性評価：
・ＡＥ及びＳＡＥ
・臨床化学、血液学、バイタルサイン、及び血清学
・腎機能

【0325】

データ解析：発生率に基づいて一次目的を計算する。他の効能目的も同様に分析する。ＡＥ／ＳＡＥデータは、ＳｏＣ及び好ましい用語によってコード化され、発生率とともに示される。ラボデータを、要約統計及びベースラインからの変化を用いた訪問によって分析する。

【0326】

サンプルサイズ決定：約１２人の対象／患者が登録される。追加の患者は、一次目的及び安全性プロファイルに応じて登録することができる。

【0327】

研究期間：一次エンドポイントを、２４か月目に評価し、登録されたすべてのレシピエントを６０か月目までフォローした。

【0328】

追加の手順：移植の前に、外植された同種移植片に楔状または針生検を施行する。全ての後続の生検は、６か月目及び１２か月目に超音波ガイドの下で経皮的に施行し、拒絶が疑われる場合は必要に応じて施行する。生検は、血小板数＞５０，０００ｍＬの対象に施行する。

【0329】

追加の手順：血液透析：血液透析を、フルダラビン及びシクロホスファミド毒性のリスクを緩和するために、２回、例えば、－６日目及び－３日目に施行する

【0330】

感染性予防：

【0331】

ＣＭＶ予防：サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）予防は、ＢＭＣＩ及び臓器移植の成功に重要であり、ＣＭＶ抗ウイルス予防は、各対象のウイルス活性化の予想されるリスクに対して調整される。全てのドナー及びレシピエント対象は、スクリーニング時に得たそれぞれの移植前ＣＭＶ血清学的ステータスを有する。全ての対象は、血清陰性またはＣＭＶ「安全」血液（白血球濾過）を受けることができる。固形臓器移植におけるＣＭＶ感染の最大のリスクは、レシピエント血清陰性（Ｒ－）対するドナー血清陽性（Ｄ＋）の組み合わせである。ＣＭＶ陽性組み合わせ（Ｄ＋／Ｒ－、Ｄ－Ｒ＋及びＤ＋／Ｒ＋）対象について：
・好中球減少性中及び生着後に、定量的ＣＭＶ ＤＮＡ ＮＡＡＴアッセイによる毎週モニタリングを行った
・ガンシクロビル、または各実施機関で承認されたＣＭＶ予防レジメンを受ける。これは、腎移植の前（－１日目）から開始し、移植後６か月まで行われる。好中球減少の間、ＣＭＶ＋レシピエントにおいて、ガンシクロビルは使用すべきではなく、最大１００日間レターモビルの使用を利用可能な限り考慮すべきである。

【0332】

ＣＭＶ家族血液製品が利用される場合、性的接触を介する以外に、Ｄ－Ｒ－集団におけるＣＭＶ疾患のリスクは本質的に存在せず、追加の予防または治療は必要としない。

【0333】

ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）：全ての対象は、ＨＨＶ感染予防のためのアシクロビルまたはファムシクロビルを少なくとも３か月間受けるか、または標準的なガイドライン及び各実施医療機関に従う。

【0334】

ニューモシスチスジロベシ（ニューモシスチスカリニ）肺炎（ＰＣＰ）：移植レシピエントは、１日５００ｍｇのレボフロキサシンを受ける、－９日目に開始。この予防は、０日目（移植の日）から中断をはじめ、好中球数が５００細胞／μｌを超えるまで継続する。この予防は、参加者が経口薬を服用できない場合に、周術期で一時的に中断され得る。

【0335】

第１の月の後、血液学的状態の正常化後、対象をスルファメトキサゾール及びトリメトプリム（ＳＭＺ－ＴＭＰ）、１日１回の単一強度の錠剤に切り替え、移植後６か月まで続けることができる。推奨される場合、追加の６か月間の予防期間を延長することを考慮する。ＳＭＺ－ＴＭＰの成分に対してアレルギーまたは不耐性の場合、アトバクオン及び／または吸入ペンタミジンを、ＰＣＰ予防のためのそれらの代替とし使用することができる。

【0336】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）：この研究の過程の間のＨＢＶ再活性化の予防（例えば、Ｂ型肝炎イムノグロブリン；ＨＢＩｇ）は、担当医師の裁量で投与される。

【0337】

真菌／酵母感染予防：真菌／酵母予防が続く。例えば、イトラコナゾールまたはフルコナゾールを、移植１日目に開始し、２か月間または少なくとも好中球減少症が解消するまで継続する。口腔カンジダ症（Ｃａｎｄｉｄａ）の場合、ナイスタチンを含銜レジメンで使用することができる、または、クロトリマゾール（Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標））トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ／ｔｒｏｃｈｅｓ）を用いることができる。ＴＡＣ及びＳＲＬの血中濃度を増加させ得るアゾール抗真菌薬の相互作用に注目すべきである。

【0338】

免疫化：ワクチン予防可能な疾患のための移植候補の免疫化を、移植の２週間超前、または移植の１～６か月後に開始することが推奨される。移植の前に与える場合、一連の免疫化全てを、移植手順の前に完了させるべきである。特定の状況では、ワクチン接種を、ＴまたはＢ細胞枯渇療法の後など移植の３か月以上後まで待つことが適切であり得る。

【0339】

急性拒絶反応エピソードの治療：全ての疑わしい急性拒絶反応エピソードにおいては、抗拒絶反応療法の開始に関係なく、腎生検を４８時間以内に施行する。急性拒絶反応は、ボーラスメチルプレドニゾロンで処置する（他のＣＳは同等の用量で許容される）。推奨される処置は、最小用量２５０ｍｇ／ボーラスのＩＶメチルプレドニゾロンを少なくとも３ボーラス、または最小総用量７５０ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロンを少なくとも２ボーラスである。

【0340】

ステロイド耐性拒絶、血管拒絶、またはＢａｎｆｆグレード２’２Ｂでの拒絶を経験する対象は、他の抗拒絶療法（すなわち、抗体療法）で治療することができる。

【0341】

診断、キメラ移行症候群（ＣＴＳ）の処置：ＣＴＳの診断は、流体保持、発熱、キメリズムの喪失または減少、及び血清クレアチニンの増加を含み得る対象の全体的な臨床症状に基づいて、担当医師によって行われる。

【0342】

ＣＴＳの診断は、生検確認及び腎機能不全に対する代替の因果性の除外に続いて行われる。ＣＴＳは、重篤有害事象として報告され、以下に概説される重症度基準に従って指定される：

【0343】

軽度：最大２×ベースラインｓＣｒの上昇

【0344】

中度：＞２及び＜４×ベースラインｓＣｒ

【0345】

重度：＞４×ベースラインｓＣｒまたは透析が必要

【0346】

疑わしいＣＴＳは、＞２×ベースラインｓＣｒの増加であり、ベースラインは、移植後に観察される最低のｓＣｒである。腎機能が回復していない場合（例えば、臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ））、超音波を最初に使用して、任意のＤＧＦで治療した移植片への血流を評価する。

【0347】

ＣＴＳの治療は、医師による判断に従って生検なしで開始され、パルスステロイド及び透析を含み得る。ＣＴＳ症状（腎機能）によっては、５００ｍｇで２～３日間のＩＶメチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムを、第一選択療法として考慮することができる。第二線療法が必要とされる場合、細胞療法及び幹細胞移植の設定において使用される場合、８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブは、ＩＬ－６によって引き起こされる炎症反応を緩和すると考えられ得る。腎血流の減少を組み合わせた腎機能の急速な低下の場合、血漿交換が考慮され得る。

【0348】

ＣＭＶの管理：症候性ＣＭＶ疾患を治療するための標準的なケアは、最低２～３週間の静脈内ガンシクロビル（表９による腎機能不全に推奨される用量調整を行う）、経口バルガンシクロビル、または各実施医療機関に従った他の承認された抗ウイルス薬である。ＣＭＶ ＩｇＧを、ウイルス活性化を有する血清陰性対象のために添加することができる。ＣＭＶ抗原血症アッセイ（または定量的アッセイ）によって実証されるように、血液からウイルスが除去されたら静脈内療法を中止する。

【0349】

再発感染を有する対象において、ＣＭＶ ＩｇＧを、血清陰性レシピエントにおいて静脈内ガンシクロビル療法と組み合わせて投与することができる。処置は、活性ＧｖＨＤの設定で維持される。

【表9】

【0350】

ＢＫウイルス血症の管理：ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ）スクリーニングは、血漿（または全血）ウイルス負荷（ＶＬ）分子アッセイを利用する。ＢＫＶについての尿検査（デコイ細胞の細胞学または７－ｌｏｇ ｇｅｑ／ｍＬを超える尿ＢＫＶ負荷）が、スクリーニングに適している；陰性の場合、ポリオーマウイルス関連腎症（ＰＶＡＮ）のリスクは低い。

【0351】

ＢＫＶ腎症の推定診断のための定量的カットオフは、血漿ＤＮＡ ＶＬ＞１０，０００コピー／ｍＬ（全血ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ＶＬ＞１５００～３５００コピー／ｍＬ）、尿ＶＰ１ ｍＲＮＡ負荷＞６．５×１０^５コピー／ｎｇ全ＲＮＡ、または尿ＤＮＡ負荷＞１０ｅ７コピー／ｍＬを含む；より高いウイルス負荷は、ＰＶＡＮの予測がより高くなる。クレアチニンが上昇している場合の確認のために生検が提案される。腎組織病理学は、ＰＶＡＮの確定診断を提供する。

【0352】

臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の管理：この試験においてのＤＧＦは、移植の７日以内に透析を行う必要性があることとして定義される。対象がＤＧＦを経験する場合、ＤＧＦは、定義によれば、移植手順後の再灌流から始まったものである。治験責任医師により移植片機能不全が後で始まったものとされると、この状態は二次移植片機能不全と考えられる。ＤＧＦ処置は、移植片に対する十分な免疫学的適用範囲を維持し、研究治療の用量及びＡＴＧの使用を維持、中断、または低減することを含み得る。ポリクローナル抗体またはＡＴＧを４日目の前に使用する場合、治験薬を中止し、対象をＳｏｃに置く。

【0353】

一次移植片非機能（ＰＧＮＦ）：ＰＧＮＦは、移植後に開始する透析として定義され、移植後の透析の連続記録を、トランスプランテクトミー、再移植、または死のいずれかまで行う。

【0354】

ＥＢＶ－ＰＴＬＤ：ＥＢＶ－ＰＬＴＤと診断された患者では、治療は個別化する。この試験のために計画された抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）用量は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞枯渇を生じ得、それぞれのＢ細胞区画の調節は最小限であるかまったくない。しかしながら、Ｂ細胞区画の範囲は、併用、移植周囲リツキシマブに由来し得る。臨床医は、ＥＢＶ－ＰＴＬＤを治療するための治療の選択肢を考慮する場合、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）ＩＢを参照することができる。

【0355】

ＧｖＨＤ（急性または慢性）の治療：急性ＧｖＨＤは、骨髄細胞注入後の深刻な起こり得る合併症である。急性ＧｖＨＤの場合、典型的には第一選択療法として高用量ステロイドを使用する、適用可能な治療ガイドラインに従うことができる。カルシニューリン阻害剤治療は、患者が既にそれを受けている場合に継続することができる。第２選択療法は可変であり、関与するＧｖＨＤ及び臓器（複数可）の重症度に依存するが、ルキソリチニブ、ミコフェノール酸モフェチル及び／またはシロリムスが挙げられ得る。慢性ＧｖＨＤの治療も可変であるが、一般に、第２選択、イブルチニブまたはルキソリチニブなどのグルココルチコイド節約剤が添加され得るステロイドに基づく。

【0356】

前処置レジメン（－９日目～１日目）－９日目（外来患者）

【0357】

－９日目の７２時間以内に実施された陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験を含む（レシピエント及びドナー）、スクリーニング中の全ての適格性基準の確認に続き、ドナー／レシピエント対を研究に登録し、レシピエント対象については、最初前処置レジメン投与の前に以下を完了させる：
・バイタルサイン
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ローカルラボキメリズム評価のための採血
・免疫表現型決定（ＦＡＣＳ）及び血清サイトカインのためのセントラルラボ採血
・レボフロキサシンの開始（感染予防）

【0358】

前処置レジメンは、レシピエントが－９日目にリツキシマブ（＋前投薬）の第１の用量を受けることにより開始される。バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉する。

【0359】

－６日目：－６日目から、レシピエント対象は入院を開始し、移植後の退院まで、残りの前処置レジメンの間も入院を続ける。以下の手順を－６日目に収集及び／または実施する：
・バイタルサイン
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・血液透析のための血管アクセスの確認及び／または配置
・フルダラビン投与
・フルダラビン注入の完了後５～７時間、及び－５日目のシクロホスファミド投与の前の血液透析。

【0360】

－５日目：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ、化学、及び凝固パネルのための採血
・ＰＣＰ予防治療開始
・フルダラビン投与
・出血性膀胱炎の予防（ｐｒｎ）のためのＭＥＳＮＡ
・シクロホスファミド前投薬の投与
・シクロホスファミド投与

【0361】

－４日目：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・フルダラビン投与
・出血性膀胱炎の予防（ｐｒｎ）のためのＭＥＳＮＡ
・シクロホスファミド前投薬の投与
・シクロホスファミド投与

【0362】

－３日目：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・フルダラビン投与
〇フルダラビン注入の完了から５～７時間後に血液透析

【0363】

－２日目：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・リンパ球／ＣＤＣクロスマッチ（移植前に完了）
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・免疫原性（抗ＣＤ２抗体）及びＣＤ２ＲＯについてのセントラルラボ採血
・リツキシマブ前投薬
・リツキシマブ注入
〇投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉

【0364】

－１日目：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・リンパ球／ＣＤＣクロスマッチ
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・血清サイトカイン及び抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）のセントラルラボ採血
・胸腺照射
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
〇注入の３０分～３時間前に前投薬
〇ＰＫサンプルは、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与前及び投与の１時間後に収集
〇バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉

【0365】

０日目（移植当日）：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・０日目のＰＣＰ予防を中断
・ＣＢＣ及び化学のための採血（入院している間は毎日；臨床的に示された他のタイムポイント）
・凝固パネル用の採血
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＮＡＡＴ（好中球減少の間は毎週モニタリング）
・手術前の予防的抗菌処理
・タクロリムス投与（移植後２４時間以内に開始）
・コルチコステロイド投与
・ドナー外科手術手順
〇腎摘出
〇骨髄調達
〇ドナー細胞の調製
・レシピエント外科手術手順
〇同種移植片楔状／針生検
〇ＰＫサンプルを、投与前に採取
〇抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）前投薬の投与（麻酔医と相談）
〇抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）注入
〇投与前、注入直後、及び抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）注入の終了から１時間後にバイタルサインを捕捉
〇腎移植
〇ドナー骨髄細胞の注入
〇ＰＫサンプル（抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与前及び投与の１時間後に収集）
〇ＰＴＴ（細胞の注入が５０％完了した時点）

【0366】

１日目：
・薬物の新規及び変更ならびに有害事象を検討
・バイタルサイン
・ＣＢＣ、化学、及び凝固パネルのための採血
・コルチコステロイド投与
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与（最終用量）
〇注入の３０分～３時間前に前投薬
〇ＰＫサンプルを抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与前及び投与の１時間後に収集
〇投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉

【0367】

免疫抑制期間（１日目～１２か月目）：

【0368】

前処置機関は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の最終投与で有効に終了し、対象がタクロリムス（０日目）及びコルチコステロイド（２日目）を用いた免疫抑制治療を開始または継続する場合に終了する。

【0369】

上記の手順に加えて、また１日目に開始して、対象は、真菌／酵母、ＣＭＶ及びＨＳＶ感染に対する広範な感染予防を開始する。また、この期間中、及び入院している間、対象は、毎日のＣＢＣ及び包括的代謝パネル（化学）評価、毎週のＣＭＶ ＤＮＡ ＮＡＡＴ監視、ならびに移植片喪失、拒絶、及びＧｖＨＤについての評価を行う。

【0370】

対象に、タクロリムスが停止され、シロリムスが１２時間後に始まる１か月目を通してタクロリムスを投与する。シロリムス及びコルチコステロイドは、免疫抑制剤の離脱が始まる６か月目まで続ける。コルチコステロイドを６か月目で停止し、シロリムスを６か月にわたって漸減させ、移植の１２か月後に完全に離脱する。

【0371】

対象は、入院したままであり、治療を受け、その後退院する。退院した後は、レシピエント対象は、１２週目（３か月目）まで毎週クリニックに来院し、次いで１２か月目まで毎月来院する。全てのドナー対象は、腎摘出術の４週間後にテレヘルス評価を行い、一般的な健康状態を評価し、任意の有害事象を評価した。

【0372】

免疫抑制剤フリー期間（１２か月目～６０か月目）：１２か月目の来院後、対象は、総括的な健康及び研究所評価のため、及び有害事象の評価のために、２４か月目まで四半期ごとに診療来院のために戻る。２４か月目は、研究エンドポイントであり、重要な訪問である。２４か月目の訪問の完了後、対象は、より長い期間の追跡期間に入り、６０か月目の最終試験に戻るまで１年おきに来院する。

【0373】

有効性評価：一次エンドポイントとしての免疫抑制剤の離脱の成功の評価は、経時的な血清クレアチニン及びｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ及びＣＫＤ－ＥＰＩ）の変化ならびにプロトコルごとの急性拒絶及び原因生検の発生率及び重症度によって測定される腎機能の複合に依拠する。標準的な安全性評価に加えて、移植片喪失の発生率、死亡、及び追跡不能例が、重要な二次複合評価項目として含まれる。

【0374】

心電図（ＥＣＧ）：標準的な１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、２４か月目及び研究終了時に仰臥位の対象に対して施行する。ＥＣＧを、スクリーニング時の移植の潜在的な禁忌及び／または２４か月目及び６０か月目の来院時のベースラインからの変化について評価する。Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ ＱＴ補正式（ＱＴｃＦ）が、臨床判断に使用され得る。

【0375】

研究所評価

【0376】

以下の研究所評価を実施する：

【表10】

【0377】

ＣＭＶ ＤＮＡ ＮＡＡＴ：全ての対象は、ＮＡＡＴベースの方法によって各実施場所で測定された、好ましくはＩＵ／ｍＬで較正された定量的ＣＭＶウイルス負荷を有する。抗ウイルス療法を開始するための、特定のウイルス負荷カットオフは提案されていない。しかし、持続性の低レベルのウイルス血症（＜２５００ＩＵ）は、他の感染またはプロセスによる過剰な免疫抑制剤または刺激（例えば、拒絶）を示唆する。

【0378】

ＥＢＶ ＤＮＡ ＰＣＲ：全ての対象は、標準化ＰＣＲベースの方法によって血清（または全血）中で測定された定量的ＥＢＶウイルス負荷を有する。全ての測定は、世界保健機関（ＷＨＯ）ＥＢＶ国際参照標準を利用する研究所によって行われる。成体腎移植レシピエントにおけるＥＢＶ ＤＮＡｅｍｉａまたはウイルス負荷の閾値に関するコンセンサスガイドラインは現在のところ存在しない；したがって、ベースラインまたは以前の評価から増加する任意のＰＣＲ陽性結果は、肝臓、脾臓、同種移植及びリンパ節に対する注意深い注意を伴う完全な物理的及び神経学的検査を含む、プロトコルごとの各実施場所でのフォローアップのために研究者にフラグ付けされるべきである。加えて、潜在的なＰＴＬＤ病変の徴候及び症状をスクリーニングするためのアドホック腹部及び同種移植片の超音波を施行する。

【0379】

ＥＢＶ－ＰＴＬＤ監視：ＥＢＶ感染の臨床症状の範囲は、無症候性感染から移植レシピエントにおける臨床的に有意で潜在的に生命にかかわる疾患におよぶ。ＥＢＶ感染は、免疫抑制の圧力下での移植レシピエントにおける潜伏性ＥＢＶの再活性化または新たなＥＢＶ株による再感染のいずれかによる一次（免疫学的にナイーブな対象において生じる新たな感染）または二次のいずれかであり得る。一般に、二次感染は、軽度または無症候性である傾向がある。組織学的評価は、疑われるＰＴＬＤを有する対象の疾患状態を定義する際に重要である；個々の対象において症状が進行する場合がある。世界保健機関は、固形臓器移植レシピエントにおけるＥＢＶに関連する病変の病理学的評価のための標準化された基準を提供している。

【0380】

以下の徴候及び症状は、ＥＢＶ－ＰＴＬＤのリスク及びそれらを評価する臨床医の指標となる。

【表11】

【表12】

【0381】

イメージング：ＰＴＬＤ監視：身体検査所見及び／またはＥＢＶ監視に基づいて保証される場合、対象は、腹腔及び同種移植片の超音波を行って、節性及び／または節外ＥＢＶ－ＬＰＤ病変を除外することができる。ＣＴ、ＭＲＩ及び／またはＰＥＴイメージングは、生検確認されたＰＴＬＤのステージング及びモニタリングに関して考慮することができる。

【0382】

腎生検：０日目ならびに６か月及び１２か月の来院時に、腎生検を行う。生検は、各実施医療機関及び２０１８Ｂａｎｆｆ基準に従って、ローカルの病理学者によって読み取られる。

【0383】

加えて、全ての疑わしい拒絶反応エピソードにおいては、抗拒絶反応療法の開始に関係なく、腎生検を４８時間以内に施行しなくてはならない。結果は、急性拒絶反応についての対象管理に使用される。

【0384】

治療を要した生検で証明された急性拒絶反応（ＢＰＡＲ）：治療を要した生検で証明された急性拒絶反応（ｔＢＰＡＲ）は、対象が抗拒絶反応治療を受け、境界線拒絶反応を含む２０１８Ｂａｎｆｆ基準に従って急性拒絶反応と組織学的に診断されるいずれかの状態である。

【0385】

移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）：ＧｖＨＤ評価は、来院スケジュール及び急性ＧｖＨＤ評価に従って定期的に行われる。持続的なキメリズムを有する患者における急性ＧｖＨＤの監視のために（３か月目より先）、ＬＦＴ（肝臓ＧｖＨＤの場合）、皮膚ＧｖＨＤの場合の発疹、及び下痢がある場合、ＧＩ ＧｖＨＤの場合の大便の量をチェックするために、追加の週１回の訪問が行われるべきである。ＧｖＨＤの診断を確認するために、臨床的に示されるように、皮膚、腸及び／または肝臓の生検を行う。急性ＧｖＨＤは、現在の血液学／腫瘍学の実践ガイドラインに従って、診断され、ステージ及びグレード分類（Ｉ－ＩＶ）される。同様に、慢性ＧｖＨＤは、慢性ＧｖＨＤの診断及びグレード分類のための適用可能なコンセンサスガイドラインに従って評価される。

【表13】

【表14】

【0386】

移植片損失：同種移植片は、対象が透析を開始した日に失われ、その後に透析から取り除くことができないと推定される。永久透析を開始する前に対象が同種移植片腎摘出術を受けた場合、腎摘出術の日が移植片損失の日である。

【0387】

薬力学（ＰＤ）評価：全てのＰＤ血液サンプルは、直接静脈穿刺または留置カニューレのいずれかによって採取される。

【0388】

免疫表現型決定（ＦＡＣＳ）：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の効果及び循環白血球及びＴ細胞に対する前処置を、フローサイトメトリーＦＡＣＳを用いて決定する。ナイーブ型及びメモリー型ＣＤ４及びＣＤ８細胞及び他のサブセット、ならびにＢ細胞サブセット、ＮＫ細胞、樹状細胞サブセットを含むＴ細胞回収をモニターする。分析される細胞亜集団は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５９、ＣＤ１２７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５４、ＦｏｘＰ３及びＨＬＡ－ＤＲなどの細胞表面または細胞内マーカーの１つ以上を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0389】

ＣＤ２受容体占有率：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）による末梢ＣＤ２受容体占有率は、フローサイトメトリー分析によって決定され、Ｔ細胞上の遊離または総ＣＤ２受容体を測定する。

【0390】

キメリズム評価：移植後のレシピエントの骨髄におけるドナー造血キメリズムの性質及びレベルをモニターする。

【0391】

ドナー細胞注入後の血液のフローサイトメトリー分析を、キメリズム評価のために行う。キメリズム割合の試験は、複数の系列に対して行うことができる。これらの分析は、明確なドナー／レシピエントプロファイルを決定するために行われ得る。レシピエント及びドナー由来の白血球及びそれらのサブセットの頻度は、ドナーキメリズム（ドナーＭＨＣクラスＩ発現を介して）が検出不可能になるまで、ＦＡＣＳによって測定される。ＦＡＣＳを用いて患者の血中に回収されたレシピエント白血球及びそのサブセットの頻度を、移植後から１２か月目まで毎月、次いで２４か月目まで四半期に評価する。

【0392】

ドナー／レシピエントプロファイルを区別するために、ショート可変タンデムリピート（ＶＮＴＲ）のＰＣＲに基づくゲノムＤＮＡ増幅を用いたレシピエントＰＢＭＣのマイクロサテライト分析を用いる。このアッセイは、一般に、約０．１％のドナー型細胞を検出することができる。分離したＰＢＭＣ細胞画分に関するアッセイ（Ｔ細胞：＞３０細胞／ｍｍ３で存在する場合、Ｂ細胞：＞３０ｍｍ３で存在する場合、顆粒球及び単球）を使用して、異なる系統におけるキメリズムを評価する。

【0393】

薬物動態（ＰＫ）評価：薬物動態（例えば、シプリズマブ及び抗シプリズマブ抗体）サンプルを得て、全ての対象において全ての用量レベルで評価する。ＰＫサンプル収集のタイミングは、緊急データに基づいて変更され得る。

【0394】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃度を、検証されたＥＬＩＳＡ法によって決定する。予想される定量下限（ＬＬＯＱ）は１０ｎｇ／ｍＬであり、濃度は体積単位当たりの質量で表される。

【0395】

以下のＰＫパラメータを、実際に記録されたサンプリング時間及び非コンパートメント法（複数可）を用いて決定する：血漿濃度－時間データから、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、曲線下面積（ＡＵＣ）ｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔ１／２、Ｖｚ／Ｆ及びＣＬ／Ｆ。

【0396】

ＡＵＣ計算には、線形台形法を使用する。Ｔ１／２の決定のための最終血漿排出相の回帰分析は、Ｃｍａｘの後に少なくとも３つのデータ点を含む。終末相の回帰分析の調整されたＲ２値が０．７５未満である場合、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ及びＣＬに対する値は報告されない。

【0397】

治療曝露及びコンプライアンスの評価：ＰＫパラメータ（治療曝露の尺度）は、治験薬で治療された全ての対象において決定される。ＴＡＣ及びＳＲＬトラフ濃度は各実施場所で決定される。ローカルトラフ値は、時間依存性標的濃度を達成するために必要に応じてＴＡＣ及びＳＲＬ投与を調節するために使用される。

【0398】

診査用バイオマーカー

【0399】

腎損傷バイオマーカー

【0400】

ＫＩＭ－１、ＮＧＡＬ／リポカリン－２、ａ－ＧＳＴ、シスタチンＣ、クラステリン、総タンパク質、アルブミン、及びベータ２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない腎バイオマーカーの潜在的評価を待って、尿を収集し、凍結し、及びバンクする。

【0401】

サイトカイン分析：サイトカイン評価のための研究の間に、多重サイトカイン（または同様の）プラットフォーム（例えば、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－ガンマ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＮＦ－アルファ）を介して血清血液サンプルを採取し、分析する。

【0402】

更新版２０１８Ｂａｎｆｆ分類：
カテゴリ１：正常な生検または非特異的変化
カテゴリ２：抗体媒介変化
・活動性ＡＢＭＲ：診断のためには、３つの特徴の全てが存在しなければならない。組織学的特徴に加えて、血管内皮またはＤＳＡ（両方ではない）との現在／最近の抗体相互作用の証拠を示す生検は、急性／活動性ＡＢＭＲに対して疑わしいと指定され得る。病変は、臨床的に急性またはくすぶり型であり得るか、または無症状であり得る；病変がＣ４ｄ－陽性であるか、Ｃ４ｄ－陰性であるかは、以下の基準に基づくことに留意されたい：
１．以下の１つ以上を含む急性組織損傷の組織学的証拠：
・微小血管炎症（再発性またはｄｅ ｎｏｖｏ糸球体腎炎の非存在下でｇ＞０、及び／またはｐｔｃ＞０）
・内膜または経壁動脈炎（ｖ＞０）１
・他の明らかな原因が存在しない場合の急性血栓性微小血管障害
・他の明らかな原因が存在しない場合の急性管状損傷
２．以下の少なくとも１つを含む、血管内皮との現在／最近の抗体相互作用
・傍尿細管毛細血管における線状Ｃ４ｄ沈着（凍結切片におけるＩＦによるＣ４ｄ２またはＣ４ｄ３、またはパラフィン切片におけるＩＨＣによるＣ４ｄ＞０）
・急性ＴＣＭＲの存在下であるが、少なくとも中等度の微小血管炎症（［ｇ＋ｐｔｃ］２’２）、境界線浸潤、または感染；ｐｔｃ２’２単独は十分ではなく、ｇは２’１でなければならない
・ＡＢＭＲに強く関連する生検組織における遺伝子転写物の発現の増加
３．ＤＳＡ（ＨＬＡまたは他の抗原）の血清学的証拠
基準２において上記で述べた検証された転写物／分類子のＣ４ｄ沈着または発現は、ＤＳＡの代わりとなり得る；しかし、ＨＬＡ抗体試験が陰性である場合に非ＨＬＡ抗体に対する試験を含む、徹底的なＤＳＡ試験を、基準１及び２を満たす場合は必ず行うことが強く推奨される。
・慢性活動性ＡＢＭＲ^２：診断のためには、３つの特徴の全てが存在しなければならない。活動性ＡＢＭＲと同様に、組織学的特徴に加えて、血管内皮またはＤＳＡ（両方ではない）との現在／最近の抗体相互作用の証拠を示す生検は、疑わしいと指定され得、病変がＣ４ｄ－陽性であるか、Ｃ４ｄ－陰性であるかは、以下の基準に基づくことに留意されたい：
１．以下の１つ以上を含む慢性組織損傷の形態学的証拠：
・ＴＧ（ｃｇ＞０）：慢性血栓性微小血管症または慢性再発性／ｄｅ ｎｏｖｏ糸球体腎炎の証拠がない；電子顕微鏡法（ＥＭ）単独（ｃｇ１ａ）により明らかな変化を含む
・重篤な傍尿細管毛細管基底膜多層化（ＥＭを必要とする）^３
・他の原因を除く、新たな発症の動脈内膜線維症；動脈関与を伴う（必須ではない）生検で証明されたＴＣＭＲの以前の病歴が存在しない場合、硬化性内膜内の白血球は慢性ＡＢＭＲを是認する
２．上記活動性ＡＢＭＲについての基準３と同一、
３．上記活動性ＡＢＭＲについての基準３と同一、基準１及び２を満たす場合は、ＤＳＡ試験を行うことが強く推奨されることを含む
・拒絶反応の証拠のないＣ４ｄ沈着
診断^４には、３つの特徴全てが存在しなければならない。
１．傍尿細管毛細血管における線状Ｃ４ｄ沈着（凍結切片におけるＩＦによるＣ４ｄ２またはＣ４ｄ３、またはパラフィン切片におけるＩＨＣによるＣ４ｄ＞０）
２．基準１の活動性または慢性、活動性ＡＢＭＲを満たさない
３．基準２の活性及び慢性、活動性ＡＢＭＲに分子的なＡＢＭＲの証拠がない
４．急性または慢性活動性ＴＣＭＲ、または境界変化がない
カテゴリ３：境界変化
・急性ＴＣＭＲの疑い
・軽度の間質性炎症（ｉ０またはｉ１）を有する尿細管炎（ｔ＞０）、または軽度（ｔ１）尿細管炎を有する間質性炎症（ｉ２、ｉ３）の病巣；ｔ＞０を有する境界のｉ１閾値を保持することは許可されるが、このことは報告及び刊行物では明確にしなくてはならない
・内膜または経壁性動脈炎なし（ｖ＝０）
カテゴリ４：ＴＣＭＲ
・急性ＴＣＭＲ
・グレードＩＡ．間質炎（＞２５％の非硬化性皮質実質、ｉ２またはｉ３）及び１つ以上の尿細管を含む中等度の尿細管炎の病巣（ｔ２）、高度萎縮^５である尿細管を含まない。
・グレードＩＢ。＞２５％の非硬化性皮質実質（ｉ２またはｉ３）を伴う間質炎、１つ以上の尿細管を含む重度の尿細管炎（ｔ３）、高度萎縮^５である尿細管を含まない。
・グレードＩＩＡ。間質性炎症及び尿細管炎を伴うまたは伴わない、軽度から中等度の内膜動脈炎（ｖ１）
・グレードＩＩＢ。間質性炎症及び／または尿細管炎を伴うまたは伴わない、高度の内膜動脈炎（ｖ２）
・グレードＩＩＩ。間質性炎症及び／または尿細管炎を伴うまたは伴わない、単核細胞内膜動脈炎（ｖ３）を伴う内側平滑筋細胞の経壁性動脈炎及び／または動脈フィブリノイド壊死
・慢性活動性ＴＣＭＲ
・グレードＩＡ：間質性炎症は、＞２５％の総皮質（ｔｉスコア２または３）及び＞２５％の硬化性皮質実質（ｉ－ＩＦＴＡスコア２または３）を含み、１つ以上の尿細管を含む中等度の管状炎（ｔ２）、高度萎縮である尿細管５を含まない；ｉ－ＩＦＴＡの他の既知の原因は除外されるべきである
・グレードＩＢ：間質性炎症は、＞２５％の総皮質（ｔｉスコア２または３）及び＞２５％の硬化性皮質実質（ｉ－ＩＦＴＡスコア２または３）を含み、１つ以上の尿細管を含む中等度の管状炎（ｔ３）、高度萎縮である尿細管５を含まない；ｉ－ＩＦＴＡの他の既知の原因は除外されるべきである
・グレードＩＩ：慢性同種移植片動脈症（線維化における単核細胞炎症を伴う動脈内膜線維化及び新内膜の形成）
カテゴリ５：ＩＦＴＡ
・グレードＩ（軽度）Ｂａｎｆｆ病変スコアｃｉ１またはＢａｎｆｆ病変スコアｃｔ１
・グレードＩｌ（中等度）Ｂａｎｆｆ病変スコアｃｉ２またはＢａｎｆｆ病変スコアｃｔ２
・グレードＩＩＩ（重度）Ｂａｎｆｆ病変スコアｃｉ３またはＢａｎｆｆ病変スコアｃｔ３
カテゴリ６：急性または慢性の拒絶反応によって引き起こされるとは考えられない他の変化
・ＢＫ－ウイルス腎症
・移植後リンパ増殖性疾患
・カルシニューリン阻害剤毒性
・急性尿細管傷害
・再発性疾患
・Ｄｅ Ｎｏｖｏ糸球体症（ＴＧ以外）
・腎盂腎炎
・薬物誘導性間質性腎炎
凡例：
ＡＢＭＲ、抗体媒介拒絶；ｃｇ、糸球体二重輪郭；ＤＳＡ、ドナー特異的抗体；ＥＭ、電子顕微鏡法；ｇ、糸球体炎；ｉ、炎症；；ＩＦ、免疫蛍光；ＩＨＣ、免疫組織化学；ｐｔｃ、傍尿細管毛細血管炎；ｔ、尿細管炎；ＴＣＭＲ、Ｔ細胞媒介性拒絶；ＴＧ、移植糸球体症；ＴＭＡ、血栓性微小血管症；ｖ、内膜動脈炎
^１これらの動脈の病変は、ＡＢＭＲ、ＴＣＭＲ、または混合ＡＢＭＲ／ＴＣＭＲを示し得ることに留意されたい。ｖ病変は、２つ以上の平滑筋層を有する連続培地を有する動脈においてのみ採点される。
^２慢性、活動性ＡＢＭＲの病変は、主に、ＥＭ（ｃｇ１ａ）によってのみ明らかな初期ＴＧを有する活性な病変から、活性な微小血管炎症に加えて進行したＴＧ及び他の慢性変化を有する病変までの範囲であり得る。内皮との現在／最近の抗体相互作用の証拠が存在しない場合、用語「活性」は省略されるべきである。そのような場合、ＤＳＡは、生検時に、または移植後の任意の前の時点で存在し得る。
^３１つの皮質傍尿細管毛細管中の７つ以上の層、及び２つの追加の毛細血管中の５つ以上の層は、接線方向に切断された部分を回避する。
^４これらの知見の臨床的意義は、抗血液型抗体（ＡＢＯ－非相溶性の同種移植片）に曝露された移植片において極めて異なる可能性があり、この場合、それらは移植片に対して有害であるとは思われず、順応を示す可能性がある。しかし、抗ＨＬＡ抗体では、そのような病変は慢性ＡＢＭＲに進行し、より多くの転帰データが必要とされる。
^５高度萎縮である尿細管は、以下の３つの特徴の各々を有するものとして定義される：検材料の影響を受けていないか、または最小限の影響を受けた生尿細管の＜２５％の直径のもの、未分化に出現する、立方体状または扁平上皮、及び管状基底膜の顕著な皺及び／または肥厚

【0403】

６．２ 実施例２．ｄｅ ｎｏｖｏ生体ドナー腎移植における寛容誘導のための、ドナー骨髄細胞注入及び骨髄非破壊的前処置と組み合わせた、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の適応性、レジメン調査、安全性及び寛容性試験
この研究は、完全な免疫抑制剤の離脱の利益を維持しながら、キメラ移行症候群（ＣＴＳ）の症状を軽減する同種寛容誘導レジメンを同定及び最適化するように設計された。ＣＴＳは、血清クレアチニンの上昇及びドナーキメリズムの急速な喪失に関連する一過性腎機能不全を特徴とする初期事象である。

【0404】

一次目的：キメラ移行症候群（ＣＴＳ）を最小限に抑えながら腎同種移植片寛容性のための最適化されたレジメンを決定すること（移植後２４か月目で良好な腎機能を維持しつつ免疫抑制剤を中止したレシピエントの割合）。

【0405】

主要な二次目的：移植後２４か月での生検で証明された急性拒絶反応（ＢＰＡＲ）、死及び移植片損失（追跡するため損失を伴うもの、及び伴わないもの）複合発生率を決定すること、及び、移植後２４か月でのｄｅ ｎｏｖｏＤＳＡの発生率及び平均蛍光強度（ＭＦＩ）を決定すること。

【0406】

二次目的
・キメラ移行症候群（ＣＴＳ）の発生率、期間、グレード
・ＣＴＳを含まない一過性混合キメリズムを有するレシピエントの割合
・少なくとも１２か月の間、免疫抑制剤を中止したレシピエントの割合
・ＢＰＡＲ及び治療を要したＢＰＡＲ（Ｂａｎｆｆ分類）の発生率
・ｄｅ ｎｏｖｏドナー特異的抗体の発生率
・死及び移植片喪失の発生率
・慢性拒絶反応の発生率
・腎機能（ｅＧＦＲ）及び経時的な腎機能の変化率
・治験参加中の重篤な有害事象及び有害事象の発生率
・重症または臨床的に有意な日和見感染の発生率
・ＢＫウイルス血症、感染及び腎症の発生率
・悪性腫瘍の発生率
・ＧｖＨＤの発生率及び重症度
・移植後の新たな糖尿病の発症率（ＮＯＤＡＴ）

【表15】

【0407】

試験目的：
・フローサイトメトリーによるＴｒｅｇ及びＴエフェクター／メモリー細胞を含むリンパ球枯渇及び回復の評価
・移植後の好中球回復までの時間（ＡＮＣ＞５００／ｍｍ３）
・移植後の血小板回復までの時間（血小板＞２０，０００／ｍｍ３及び輸血非依存）
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、シプリズマブ）の薬物動態の特徴付け
・フローサイトメトリー及びＶＮＴＲ ＰＣＲベースのＤＮＡマイクロサテライト分析によるドナー特異的リンパ及び骨髄キメリズムの評価
・細胞または抗体媒介拒絶反応の異常な組織学的知見の発生率または進行（例えば、ＴＧ、ＩＦ／ＴＡ、Ｃ４ｄ、ＢＫ／ポリオーマウイルス腎症）
・血液学的及び腎機能、ならびに生体ドナーの他の合併症に関するドナーの評価及び安全性モニタリング
・経時的サイトカインパネルの評価
・ＨＬＡエプレットミスマッチ負荷の評価及び転帰に対する関係

【表16】

【0408】

研究デザイン：この６０か月の適応研究は、最大３つの抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）ベースの治療レジメンを逐次的に評価する。最大６人の移植レシピエントを研究の各アームで計画する（図３）。２４か月目に一次エンドポイントを用いて試験を設計する。その後、レシピエントは、移植後５年の研究の終わりまで、６か月毎の来院に従う。５年研究は、２４か月目での一次エンドポイント及びその後年２回の評価を用いて設計される。評価スケジュールについては図４を参照のこと。

【0409】

スクリーニング期間を完了し、全ての包含／除外基準を満たすレシピエント及びそれぞれのドナーを研究に登録し、治療期間を開始する。移植前スクリーニング手順は、ドナー／レシピエントＨＬＡ型決定（分子）、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）リンパ球クロスマッチ（またはバーチャルクロスマッチ）、単一抗原ビーズ（ＳＡＢ）アッセイによる定性的ＤＳＡ、及びドナー／レシピエントウイルス血清学を含む。レシピエントの前処置を、予定の移植日の－９日目に開始する。前処置レジメンは、－９日目、－２日目、５日目及び１２日目にリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）、－５日目及び－４日目にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）；－１日目に胸腺照射（７Ｇｙ）；－６日目、－１日目、０日目及び１日目（及びアーム３のみについては＋６日目）に抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（０．６ｍｇ／ｋｇ）；及び、０日目に腎臓及び未分画骨髄細胞同時注入（２～３×１０^８細胞／ｋｇ）を行う。ドナーには、同時腎摘出術及び腸骨稜骨髄穿刺が全身麻酔で施行される。レシピエントの１キログラム重量あたり少なくとも２～３×１０^８有核細胞を提供するのに十分な骨髄を得る。

【0410】

コルチコステロイドの短期コースを、最初にＩＶボーラスとして０日目に投与し、経口投薬まで漸減し、その後２０日目に停止する。

【0411】

全ての治療アームにおけるレシピエントは、タクロリムス（４～１１ｎｇ／ｍＬ標的トラフ）及び２ｇ／日でのミコフェノール酸モフェチルを含む、濃度制御されたバックグラウンド免疫抑制剤、移植周囲を受ける。コルチコステロイド（ＣＳ）を含むこれらの薬剤は、離脱し、停止する。下方用量設定を行わずに、８週目にＭＭＦを中止する。タクロリムス離脱は、６か月目～９か月目に開始されるが、患者が離脱基準（血清クレアチニン（ｓＣｒ）＜２．０ｍｇ／ｄＬの安定した腎機能、６か月目のプロトコル生検で拒絶が無いことを含む）を継続して満たしていることを条件とする。タクロリムス（ＴＡＣ）の中止は９か月目～１２か月目に起こることが企図され、その時点で適格な対象は免疫抑制剤を受けていない。

【0412】

トシリズマブは、ＣＴＳに対する治療として、または予防として投与される。３つのアーム全ての対象が、同じバックグラウンド前処置及び免疫抑制剤を受け、ＣＴＳが存在する場合にのみトシリズマブがアーム１に投与され、アーム２及びアーム３には予防として投与される。さらに、アーム３における対象は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の追加的用量を１回受ける。３つのアーム全てにおけるバックグラウンド免疫抑制剤は、最初の９～１２か月は、濃度制御タクロリムス（トラフ目標：４～１１ｎｇ／ｍＬ）、及び８週目まではミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；２ｇ／日）を含む。研究アームは以下の通りであり、全ては、上述されるものと同じ前処置及び免疫抑制剤のバックグラウンドを有する：
アーム１：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）：－６、－１、０、１；抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）治療、ＣＴＳが発生する場合のみ（図５）
アーム２：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）：－６、－１、０、１；７日目及び１４日目に、予防的抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）（図６）
アーム３：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）：－６、－１、０、１、６；７日目及び１４日目に、予防的抗ＩＬ－６Ｒ抗体（例えば、トシリズマブ）（図７）

【0413】

対象は、３＋３連続アーム設計スキームに従って登録され、本スキームでは、１つのアームにおけるレジメンの安全性及び寛容性が、３人の対象において評価され、そして許容される場合、さらなる３人の対象が登録される。アーム１から開始して、最初の３人の治療患者を逐次的に登録する。ＣＴＳのグレードを含む第４週での安全性は、次の対象の登録の前に許容されなければならない。この時間差設計は、所与のアームへ３人目の対象を登録し治療するまで継続する。移植後１か月で安全性が満足のいくものであると評価されると、他の３人の対象を同時に登録することができる：遅延なし。そうでない場合、研究は次の治療アームに進み、ここでは、登録は同様の時間差３＋３設計に従う。

【0414】

中等度／重度のＣＴＳを有する患者が所与のアーム中に存在する場合、アームは、さらなる補充はせず、研究は、次のアームに進む。３つ全てのアームが必要となり、各々がすべて登録となった場合、１８人のレシピエント及びそれぞれのドナーが登録される。

【0415】

免疫抑制剤をＭＭＦによりプロトコル離脱基準に従い離脱させ、移植後８週目で中止させる。タクロリムス離脱は、対象が離脱基準を満たし続ける場合（すなわち、６月のプロトコル生検でＳＣｒ＜２．０ｍｇ／ｄＬを有し、ＢＰＡＲのない安定した腎機能）、６か月目～９か月目に開始する。対象が、移植後９か月目～１２か月目にタクロリムスを完全に中止することが意図される。ＨＬＡのミスマッチレベルが初期のアームのものよりも高い患者のさらなるコホート（少なくともハプロタイプ一致であろう）を実施することができる。

【0416】

集団：最大６人の移植レシピエント（及びそれらのそれぞれのドナー）を研究の各アームに登録する。３つ全てのアームが必要となった場合、１８人のレシピエント及び１８人のそれぞれのドナーが登録される。

【0417】

レシピエントの主要包含基準：
１．研究要件を理解し、任意の研究評価が実行される前に、書面インフォームドコンセントを提供することができる。
２．１８～６５歳のレシピエント
３．第１の腎移植を受けるレシピエント
４．非ＨＬＡ同一であるが少なくともハプロタイプ一致、ＡＢＯ適合性生体ドナーからの腎移植レシピエント
５．特に免疫抑制剤を中止した後に、研究来院のスケジュールに従うことができる
６．治験責任医師の判断による安定した心肺状態であり、移植３か月以内の駆出率は＞４０％であり、移植に適格である対象。
７．スクリーニングの６か月以内でＥＢＶ血清陽性である。
８．－９日目（治療期間の開始）から７２時間以内に行われるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２核酸増幅試験（ＮＡＡＴ）で陰性である。
９．レシピエントは、適用可能なガイドラインに従って固形臓器またはＢＭＴ／ＨＳＣＴ（骨髄移植／造血幹細胞移植）移植に対して禁忌であり得る他の局所的に流行性の感染がない。
１０．男性研究の対象は、バリア避妊法（コンドーム）を維持することをいとわず、ＭＭＦの最後の投与から９０日後まで子供をもうけないことに同意する。

【0418】

ドナー対象の主要包含基準：
１．ドナー対象は、何らかの試験評価が行われる前に、インフォームドコンセントを提供することができる
２．１８～６５歳の対象
３．従来のドナー前歴（健康診断、研究所評価、及び心理社会的評価）に従い健康である
４．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）（ＲＮＡ）、及びヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）について陰性である。０日目（計画された手術日）の２８日以内のウイルス試験結果が認められる。
５．試験－９日目（レシピエントの前処置レジメンの開始）の７２時間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＮＡＡＴが陰性である。
６．－９日目から手術当日まで、ＣＯＶＩＤプロトコル（例えば、社会的距離、マスク使用）及び 施設ガイドラインに準拠する意思がある。
７．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓインターフェロンガンマ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）（またはＴＢに関する現在の標準インターフェロンガンマ放出アッセイ）によって検出される潜伏性結核症（ＴＢ）感染に関して陰性である。
８．適用可能なガイドラインに従って固形臓器またはＢＭＴ／ＨＳＣＴ移植に対して禁忌である他の局所的に流行性の感染がない。

【0419】

レシピエント対象の主要除外基準：
１．スクリーニングの３０日以内または薬剤の５半減期内、いずれか長い方の他の治験薬の使用（または別の治験薬研究への登録）
２．研究治療またはその賦形剤のいずれかに対する、または類似の化学分類の剤（例えば、ＭＥＤＩ－５０７、タクロリムス、ＭＭＦ、シクロホスファミドまたはリツキシマブ）に対する過敏性の病歴
３．原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）または膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ／Ｃ３糸球体症）に起因する末期腎疾患を有するレシピエント
４．移植前２８日以内に単一抗原ビーズ（ＳＡＢ）アッセイによって測定されるいずれかのドナー特異的抗ＨＬＡ抗体（ＤＳＡ）を有するレシピエント
５．移植の２８日以内にドナークロスマッチ陽性結果（各実施医療機関に従ってアッセイされる）を有するレシピエント
６．移植の２か月以内にパネル反応性抗体（ＰＲＡ＞２０％）を有するレシピエント。
７．白血球減少症（２，０００／ｍｍ^３未満の白血球（ＷＢＣ））または血小板減少症（血小板数＜１００，０００／ｍｍ^３）のベースラインを有する対象
８．ＨＩＶ－１またはＨＢｓＡｇに対して血清陽性。Ｃ型肝炎ウイルスに対して血清陽性である対象は、抗ＨＣＶ治療後の持続的ウイルス反応（ＳＶＲ）の証明なしに除外される（移植の６か月以内のウイルス試験結果が認められる）
９．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡ（またはＴＢに関する現在の標準インターフェロンガンマ放出アッセイ）によって検出される潜伏性ＴＢ感染している
１０．皮膚の基底細胞癌腫または子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕ癌以外のがんの病歴を有する対象
１１．研究では参加が除外されるであろう臨床的有意な研究所異常のある対象［例えば、（ａ）肝臓化学（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、（ｂ）ビリルビン、（ｃ）凝固研究（プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））について＞２．５×上限通常（ＵＬＮ）値］。
１２．治験責任医師／医師の意見において、研究にインフォームドコンセントを与えることができないか、またはプロトコルに概説される研究要件に従うことができない、または従わない対象
１３．治験責任医師の判断において、対象の研究に参加する能力を妨害する任意の他の臨床的に有意な健康状態または研究所異常を有する対象
１４．計画された移植の２か月以内に任意の生弱毒化ワクチンを受けた対象。
１５．妊娠または授乳（授乳中）女性であって、妊娠とは、受胎後から懐胎終了までの女性の状態を定義し、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン （ｈＣＧ）研究所検査が陽性であることによって確認される

【0420】

治験薬：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）

【0421】

前処置レジメン
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）
・シクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）
・リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２／用量）
・胸腺照射（ＴＩ、７Ｇｙ）
・＋／－トシリズマブ（８ｍｇ／ｋｇＩＶ）

【0422】

バックグラウンドＩＳ
・タクロリムス（目標トラフ４～１１ｎｇ／ｍＬ）
・ミコフェノール酸モフェチル（１．０ｇ経口投与（ｐｏ）１日２回（ＢＩＤ））
・コルチコステロイド

【0423】

治療レジメン：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を用いた治療の計画された期間は、アーム１または２に割り当てられた対象については８日間にわたって４回の投与、アーム３に割り当てられた対象については１３日間にわたって５回の投与である。全ての対象に、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）が、－６日目、－１日目、０日目及び１日目に与えられ、アーム３にイル対象には６日目に追加の投与が提供される。前処置レジメン（－９日目）を開始する前に、資格のある対象は、研究のステータスによって以下の３つの治療群のうちの１つに登録される：
アーム１：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（－６日目、－１日目、０日目、１日目）＋ＣＴＳが発生する場合のみトシリズマブ治療
アーム２：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（－６日目、－１日目、０日目、１日目）＋予防的トシリズマブｄ７、ｄ１４
アーム３：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（－６日目、－１日目、０日目、１日目、６日目）＋予防的トシリズマブｄ７、ｄ１４

【0424】

併用治療：本明細書の通り前処置される（ＭＥＳＮＡ及び透析を伴うＴＩ及びシクロホスファミドを含む）。レシピエントは、－９日目（及び－２日目、５日目、１２日目）のリツキシマブから始まる、［－６日目、－１日目、０日目、１日目（アーム３はプラス６日目）］に抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）、－５日目及び－４日目にシクロホスファミド（６０ｍｇ／ｋｇ）、次いで－１日目に局所胸腺照射（７ Ｇｙ）の前処置レジメンを受ける。メチルプレドニゾロンが移植時及び３日目まで毎日与えられる。４日目～１２日目まで与えられるプレドニゾン２ｍｇ／ｋｇ／日は、急速に漸減させ２０日目に完全に中止する。シクロホスファミドによる出血性膀胱炎及び血尿を予防するために、ＭＥＳＮＡ（２－メルカプトエタンスルホン酸塩ナトリウム）を与え、シクロホスファミド投与の前後で患者を血液透析する。ドナー骨髄細胞注入との同時腎臓移植を０日目に施行する。ＭＭＦ（２ｇ／日）を移植時に開始し、８週目に中止する；離脱基準が満たされる場合。同様に、タクロリムス（目標トラフ４～１１ｎｇ／ｍＬ）を移植時に開始し、そして離脱基準が満たされる場合、移植後６か月後に下方用量設定する。ウイルス及び細菌感染の感染予防が、本明細書に記載の通り（例えば、実施例１に記載の通り）、対象に与えられる。本明細書に記載の通り、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）及びリツキシマブの前投薬を、対象に与える。

【0425】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）前投薬：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の各注入の前に、対象は、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン（または当量のパラセタモール）及びＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤、例えば、２５ｍｇのジフェンヒドラミンまたは４ｍｇのクロルフェニラミン）を含む前投薬を受けて、注入反応の徴候及び症状を最小限に抑えることができる。さらに、６日目の抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の第１の投与の前に、８ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを、注入を開始する前に投与することができる。必要な前投薬の投与は、注入の開始の３０分間以上前及び３時間以下で起こるべきである。

【0426】

抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与：抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）（０．６ｍｇ／ｋｇ）の第１の用量を－６日目に投与する。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物を０．９％の生理食塩水で希釈し、約１時間にわたってシリンジポンプを介して静脈内に注入する。前投薬は、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合断フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与に先行されなければならない。－６日目、－１日目、０日目及び１日目の４回のシプリズマブ注入の各々に対してこの手順が従われるべきである。－１日目、０日目及び１日目に投与される抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合断フラグメント（例えば、シプリズマブ）は、約２０～２４時間の間隔をあけて投与することができる。アーム３に割り当てられた対象については、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）が＋６日目に追加投与される。０日目に、注入を術前または術中に投与する。抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）を、術前に投与し、注入は、同種移植片の血行再建及び灌流の４時間よりも前に完了することのないように時間調整する。術中に投与する場合は、注入は、血管再生及び骨髄細胞注入（ＢＭＣＩ）の投与の前に完了させる。これは、ドナー及びレシピエントのアロ反応性Ｔリンパ球の両方が抑制され、枯渇が移植の数時間後及び数日後に開始されることを確実にする。注入は、末梢静脈または留置マルチルーメン中央カテーテル内の別個のルーメン内に直接与えることができ、他の薬剤と同時に投与しない。

【0427】

リツキシマブ前投薬：アセトアミノフェン（６５０～１０００ｍｇＰＯ）、Ｈ１－アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤、例えば２５～５０ｍｇジフェンヒドラミン、または４ｍｇクロルフェニラミン）、及びヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム（例えばＳｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ；１００ｍｇＩＶ）を、リツキシマブの各用量の２時間前に対象に投与することができる。

【0428】

リツキシマブ投与（－９日目、－２日目、＋５日目及び＋１２日目）：リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２／用量）を－９日目、－２日目、＋５日目及び＋１２日目に投与する。進行中の腎置換療法を受ける対象においては、リツキシマブは、血液透析の数時間後に投与され得る。注入のための第１のリツキシマブ溶液は、５０ミリグラム／時間（ｍｇ／ｈｒ）の初期速度で静脈内投与することができる。速度は、３０分毎に５０ｍｇ／ｈｒずつ最大４００ｍｇ／ｈｒまで上昇させることができる。対象が第１の注入を許容する場合、その後の注入を、１００ミリグラム／時間（ｍｇ／ｈｒ）で開始し、３０分毎に１００ｍｇ／ｈｒ、最大４００ｍｇ／ｈｒまで用量設定することができる。

【0429】

シクロホスファミド（－５日目及び－４日目）前治療（血液透析）：毒性に対する予防として血液透析を受ける対象に、シクロホスファミドの第１の投与の２４時間以内前。既存の血管アクセスを有さないレシピエントは、前処置中の血液透析の準備のために、血管アクセス及びカテーテルの挿入に備えて－５日目またはその前に腎臓専門医に診察される。血液透析は、－５日目のシクロホスファミドの第１の投与の２４時間以内に施行され得る。透析の持続時間（または用量）は、持続時間が４時間に近いか、またはローカルの腎臓専門医の推奨に従うことができる。対象のｅＧＦＲが１０ｍＬ／分未満であり、かつ対象が研究登録時に血液透析または持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）を受けている場合、追加の血液透析を－１日目に施行する。

【0430】

シクロホスファミド前投薬：－５日目及び－４日目のシクロホスファミドの投与前に、レシピエントは、治験実施医療機関の基準に従い、吐き気、嘔吐、及び注入反応の予防のための前治療（例えば、グルココルチコイド、抗ヒスタミン、抗不安緩解及び制吐薬）を受けることができる。対象は、以下の通り、ＭＥＳＮＡによる出血性膀胱炎に対する予防を受ける：
・乏尿対象：ＭＥＳＮＡ、１５ｍｇ／ｋｇを、シクロホスファミド投与の１５分前、ならびに３、６及び９時間後に、４回のボーラス静脈内注射を介して投与する。
・非乏尿対象：上記のＭＥＳＮＡ、シクロホスファミドの４時間前にＩＶ水分補給（例えば、５％デキストロース、許容される１５００ｍＬ／Ｍ２／２４時間で）を開始する。対象が乏尿である場合、膀胱洗浄も実施され得る。

【0431】

シクロホスファミド投与（－５日目及び－４日目）：対象は、シクロホスファミド、６０ｍｇ／ｋｇ／日（理想的なまたは実際の体重の少ない方に基づく）を受ける。シクロホスファミドを、２５０ｍＬの滅菌５％デキストロースを用いたＩＶ注入のために表示に従い調製し、静脈内注入を介して１時間かけて注入する。シクロホスファミドの投与は、－５日目の血液透析の少なくとも２０時間後に起こり得る。

【0432】

後治療（血液透析）：対象は、シクロホスファミドの各投与の１４時間後（＋／－２時間後）に血液透析治療を必要とする。透析時間（または投与）は、４時間に近い時間、または標準的な手順に従うことができる。

【0433】

胸腺照射（－１日目）：７Ｇｙの胸腺照射を、－１日目に単回投与する。照射野、遮蔽及び線量測定を計算し、標準的な手順に従って投与する。

【0434】

ドナー腎摘出及び骨髄調達：ドナーは、０日目（移植当日）に全身麻酔の下で腎摘出及び骨髄細胞の調達を受ける。非分画ドナー骨髄細胞（レシピエント体重の最低２×１０^８ＴＮＣ／ｋｇの予定）を標準的な手順に従って注入するために調製する。

【0435】

レシピエント移植及び骨髄細胞注入：研究０日目に、移植レシピエントは同種移植片を受ける。楔状または針ベースライン生検を、同種移植片の前移植から得る。同種移植片の血管再生に続き、血管吻合からの出血または漏出が存在しないことを確認すると、レシピエントは骨髄細胞注入を受ける。細胞を約３００～５００ｍＬ／ｈｒの速度で静脈内注入する。注入は、再灌流後４時間以内に開始され得る。部分的トロンボプラスチン時間を、注入の途中（または出血が過剰に見える場合）、及び注入の完了後に測定することができる。プロタミン２５ｍｇを、６０秒超のＰＴＴまたは上昇したＰＴＴに対して、もしそれが出血の原因であると考えられる場合に静脈内投与することができる。

【0436】

トシリズマブの調製及び投与：トシリズマブの投与は、研究アームによって異なる。アーム１において、トシリズマブの使用は、ＣＴＳが見受けられる治療としてのみ許容される。ＣＴＳが生じる場合、トシリズマブは、任意の時点で開始され得、保証される場合、さらなる用量が、約１週間後に与えられる。治療アーム２または３に割り当てられた対象は、ＣＴＳに対する予防として、７及び１４日目にトシリズマブを受ける。トシリズマブは、適用可能なローカル表示に従って、６０分間にわたる８ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で調製及び投与することができる。

【0437】

第１の投与（注入）反応の管理：第１の投与または注入反応は、リツキシマブ、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）、またはトシリズマブの初期投与の際に起こり得る。リツキシマブ及び抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の投与前に予防的に前投薬が与えられるが、治験薬投与後に発熱または悪寒が生じる場合には、更なる用量のアセトアミノフェン及び抗ヒスタミンが投与され得る。コルチコステロイド（例えば、２５０ｍｇＩＶメチルプレドニゾロン）が、重篤な反応が起こる場合に投与され得る。

【0438】

併用免疫抑制剤：即時放出性の一般的なタクロリムス（ＴＡＣ）及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の使用が、本研究において可能である。併用免疫抑制剤は、以下を含み得る：
・０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇカプセルの即時放出性ＴＡＣ
・ＭＭＦ２５０ｍｇまたは５００ｍｇフィルムコーティング錠剤、または２５０ｍｇカプセル、または５００ｍｇＩＶ用バイアル
・経口及びＩＶ投与のためのＣＳ

【0439】

ＭＭＦ投与（０日目～６０日目）：ＭＭＦ（２ｇ／日）が、１日に２回（ＢＩＤ）、５００ｍｇ錠剤２錠または２５０ｍｇカプセル４錠として経口投与（ｐ．ｏ）される。静脈内投与（１０００ｍｇ；５００ｍｇバイアル２つ）が、経口への移行が可能になるまで、移植から２４時間後を超えて挿管されたままであり、及び／または他の方法で経口薬を飲み込むことができない対象について考慮され得る。ＭＭＦの第１の用量は、移植の時点で投与され、同種移植片の再灌流の２４時間以降には投与されない。

【0440】

ＭＭＦ中止基準：以下の離脱基準が満たされると、ＭＭＦは８週目に中止することができる。
・クレアチニンの一時的な上昇が腎機能不全の別の原因に関連しない限り、免疫抑制剤による安定な腎機能（ｓＣｒ＜２．０ｍｇ／ｄＬ）。
・抗体媒介拒絶（ＡＢＭＲ）またはＢａｎｆｆグレードＩＡ以上のＴ細胞媒介拒絶（ＴＣＭＲ）の証拠が認められない。

【0441】

腎機能基準が８週目で代替の原因により満たされない場合、ＭＭＦ中止は、血清クレアチンにおける偏位が補正され、腎機能が安定であると考えられるまで遅延され得る。

【0442】

ＭＭＦ用量低減のガイドライン：用量低減の実施は、血小板減少症、白血球減少症、好中球減少症、または治験薬に関連すると疑われる他のＡＥに基づく。以下のガイドラインは、用量低減ため、事象が解決した後に、ＭＭＦの用量を元のレベルに再開始または増加させるための両方に用いるべきである。

【0443】

用量低減ガイドライン：
血小板
・血小板数＜１００，０００／ｍｍ^３量は、治験責任医師／医師の裁量で低減され得る）
・血小板数＜７５，０００／ｍｍ^３（第２の用量低減が考慮され得る）
・血小板数＜５０，０００／ｍｍ^３（強制的に投薬中止）
ＷＢＣ
・ＷＢＣ＜３５００／ｍｍ^３、用量は、治験責任医師／医師の裁量で低減され得る
・ＷＢＣ＜２５００／ｍｍ^３第２の用量低減が考慮され得る
・ＷＢＣ＜２０００／ｍｍ^３強制的に投薬中止

【0444】

ＴＡＣ投与（基準が満たされる場合、６か月目後０日目離脱）：ＴＡＣは、カプセルまたは錠剤として１日２回（ＢＩＤ）経口投与（ｐ．ｏ．）され、血清トラフ（Ｃ０）濃度を４～１１ｎｇ／ｍＬの標的範囲内に維持するように調整される。経口投与が実行可能でないまたは実用的でない場合、連続静脈内注入によるＴＡＣのＩＶ投与に標識に従い置換することができる。ＴＡＣは、移植周囲期間において可能な限り早く開始することができ、実施医療機関に従うことができるが、同種移植片の再灌流後２４時間以内に開始されるべきである。本研究におけるＴＡＣの最低許容用量は０．５ｍｇＢＩＤまたはＩＶ当量である。

【0445】

タクロリムス離脱基準：血清ＴＡＣトラフ濃縮物（４～１１ｎｇ／ｍＬ）を、６か月目から開始して３～６か月の期間にわたってゆっくりと下方用量設定するが、以下の全ての離脱基準１～５が満たされることを条件とする。
１．クレアチニンの一時的な上昇が腎機能不全の別の原因に関連しない限り、免疫抑制剤による安定な腎機能（ｓＣｒ＜２．０ｍｇ／ｄＬ）。
２．初期移植後期間における検出可能な多系統白血球キメリズム（任意のレベル）がある。
３．現在（または以前に）ＤＳＡが認められない。
４．ＧｖＨＤの在現の証拠が認められない。
５．６か月目（またはより最近）の腎生検における抗体媒介拒絶（ＡＢＭＲ）またはＢａｎｆｆグレードＩＡ以上のＴ細胞媒介拒絶（ＴＣＭＲ）の証拠が認められない。境界変化の履歴は、生検結果が５２週目までに正常である場合、免疫抑制剤からの離脱に対して参加者を不適合としない。

【0446】

タクロリムス離脱計画（６か月目～９か月目に開始）：上記の離脱基準が満たされると、タクロリムス用量は、以下に記載されるように、約６か月にわたって比例的に減少させることができる。
・最初の１か月間（例えば、６か月目～７か月目）については６か月目の用量の７５％
・第２の２か月間（例えば、７か月目～９か月目）については６か月目の用量の５０％
・第３の２か月間（例えば、９か月目～１１か月目）については６か月目の用量の２５％
・最後の１か月間（例えば、１２か月目の生検の第１１か月前）については６か月目の用量の１２．５％

【0447】

用量低減が単独でＴＡＣ曝露の過剰比例低減を生じる場合、すなわち、トラフ濃度が予想よりも低減する場合、同じ用量設定スキームを曝露の低減に適用することができ、用量はそれに応じて調節することができる。ＴＡＣトラフ濃度が定量のアッセイ限界を下回って低減する場合、１日用量の低減を使用して漸減を完了することができる。ＴＡＣは、第２の生検（名目上、１２か月目であるが、スケジュール及び対象の臨床提示に応じて、より早くまたは遅くなる可能性がある）が、同種移植片が拒絶を含まない（例えば、上記の基準５に記載されるように）ことを示した後に完全に中止することができる。

【0448】

コルチコステロイド投与：コルチコステロイド（ＣＳ）は、異なる目的で研究中数回与えられ、所定の投薬は以下の通りである：
・リツキシマブの前投薬：リツキシマブの前の前投薬としてヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム（ＳｏｌｕＣｏｒｔｅｆ；１００ｍｇＩＶ）（－９日目、－２日目、５日目及び１２日目）
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の前投薬：メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ；８ｍｇ／ｋｇＩＶ）を、抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）の前投薬の第１の用量として（－６日目）
・移植免疫抑制剤：
・ＩＶメチルプレドニゾロン：０日目に２５０ｍｇ；１日目に１２５ｍｇ、２日目に１００ｍｇ、３日目に８０ｍｇ
・プレドニゾン２ｍｇ／ｋｇ／日を、４日目から開始し１２日目まで、急速漸減し２０日目までに完全に中止する。
・投与のステロイド経路は、標準的な手順及び患者の状態に従って、４日目またはその前後に等効力のグルココルチコイド用量でＩＶから経口投与に切り替えられ得る。

【0449】

ＣＴＳまたは拒絶が観察される場合、第一選択療法としてステロイドボーラスが考慮され得る。

【0450】

前処置レジメン：前処置レジメンは、レシピエントが－９日目にリツキシマブ（＋前投薬）の第１の用量を受け取ることから始まり、第１２日にリツキシマブの最後の用量を受け取った時点で終了する。

【0451】

－９日目（外来患者）：－９日目の７２時間以内に実施された陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験を含む、スクリーニング中の全ての適格性基準の確認に続き、ドナー／レシピエント対を研究に登録し、レシピエント対象については、最初前処置レジメン投与の前に以下を完了させる：
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ローカルラボキメリズム評価のための採血
・免疫表現型決定（ＦＡＣＳ）、ＣＤ２Ｒ０及び血清サイトカインのためのセントラルラボ採血
・レボフロキサシンの開始（ＰＣＰ感染予防）
・リツキシマブ前投薬
・リツキシマブ注入
・バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉

【0452】

－６日目（外来患者）
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・免疫原性（抗ＣＤ２抗体）及びＣＤ２ＲＯについてのセントラルラボ採血
・血液透析のための血管アクセスの確認及び／または配置
・血液透析は－５日目のシクロホスファミド投与前の２４時間以内に完了しなければならない
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
・注入の３０分～３時間前に前投薬
・ＰＫサンプルを、投与前及び注入終了後１時間で採取
・バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉

【0453】

－５日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ローカルラボＣＢＣ、化学、及び凝固パネルのための採血
・出血性膀胱炎の予防（ｐｒｎ）のためのＭＥＳＮＡ
・シクロホスファミド前投薬の投与
・シクロホスファミド投与
・シクロホスファミド投与１４時間後の血液透析
・ＰＫ及びＣＤ２ＲＯのためのセントラルラボでの採血

【0454】

－４日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・出血性膀胱炎の予防（ｐｒｎ）のためのＭＥＳＮＡ
・シクロホスファミド前投薬の投与
・シクロホスファミド投与
・シクロホスファミド投与１４時間後の血液透析
・ＰＫのためのセントラルラボでの採血

【0455】

－３日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ドナーに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験を確実にする（試験は０日目の７２時間前に実施）
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・ＰＫのためのセントラルラボでの採血

【0456】

－２日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・以前に完了していない場合は、ドナーに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験を確実にする（試験は０日目の７２時間前に実施）
・リンパ球／ＣＤＣクロスマッチ（移植前に完了）
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・リツキシマブ前投薬
・リツキシマブ注入
・投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉
・ＰＫのためのセントラルラボでの採血

【0457】

－１日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・以前に完了していない場合は、ドナーに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験を確実にする（試験は０日目の７２時間前に実施）
・リンパ球／ＣＤＣクロスマッチ（以前に完了していない場合；移植前に完了していなければならない）
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・血清サイトカイン及び抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）のセントラルラボ採血
・胸腺照射
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
・注入の３０分～３時間前に前投薬
・ＰＫサンプルを、投与前及び注入終了後１時間で採取
・バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉

【0458】

０日目（移植当日）

【0459】

腎同種移植片骨髄細胞同時注入の日に、以下に列挙する手順が生じる。ドナー腎摘出／骨髄調達及びレシピエント腎移植を施行。
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ドナーレシピエントの陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結果を確認
・０日目のＰＣＰ予防を中断
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血（入院している間は毎日；臨床的に示された他のタイムポイント）
・ローカルラボ凝固パネル用の採血
・サイトメガロウイルス（ＣＭＶ） ＤＮＡ ＰＣＲ（好中球減少の間は毎週モニタリング）
・手術前の予防的抗菌処理
・ドナー外科手術手順
・腎摘出
・骨髄調達
・ドナー細胞の調製
・レシピエント外科手術手順
・同種移植片楔状／針生検
・腎移植
・ドナー骨髄細胞の注入
・ＰＴＴ（骨髄細胞の注入が５０％完了した時点）
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
・注入の３０分～３時間前に前投薬（麻酔医と相談）
・ＰＫサンプルを、投与前及び注入終了後１時間で採取
・バイタルサインを、投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後に捕捉
・移植後２４時間以内の免疫抑制剤（ＴＡＣ／ＭＭＦ）併用の開始
・コルチコステロイド投与

【0460】

１日目
・薬物の新規及び変更ならびに有害事象を検討
・ローカルラボＣＢＣ及び化学のための採血
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
・注入の３０分～３時間前に前投薬
・ＰＫサンプルを、投与前及び注入終了後１時間で採取
・投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用

【0461】

３日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＰＣＲ監視
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）、ＣＤ２、及び血清サイトカインのセントラルラボ採血

【0462】

５日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＰＣＲ監視
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・リツキシマブ注入
・投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）のセントラルラボ採血

【0463】

６日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・全血球計算（ＣＢＣ）及び化学のための採血
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＰＣＲ監視
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）のセントラルラボ採血
・治療アーム３のみ－抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）投与
・注入の３０分～３時間前に前投薬
・ＰＫサンプルを、投与前及び注入終了後１時間で採取
・投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用

【0464】

７日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・バイタルサイン捕捉
・ＣＢＣ、化学、及び凝固パネルのための採血
・ＣＭＶ ＤＮＡ ＰＣＲ監視
・ローカルラボキメリズム評価のための採血
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・治療アーム２及び３のみ：トシリズマブ投与（７日目及び１４日目）
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用
・抗ＣＤ２抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、シプリズマブ）濃縮物（ＰＫ）、ＣＤ２、及び血清サイトカインのセントラルラボ採血
・腎障害マーカーのためのセントラルラボ尿収集

【0465】

１０日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用
・ＦＡＣＳ及び血清サイトカインのためのセントラルラボ採血

【0466】

１２日目
・既存の薬物及び／または有害事象に対する新規または変更を検討
・ＣＢＣ及び化学のための採血
・ＰＣＰ、真菌／酵母、ＣＭＶ、及びＨＨＶの予防処置
・リツキシマブ前投薬
・リツキシマブ注入
・投与前、注入直後、及び注入の終了から１時間後にバイタルサインの捕捉
・コルチコステロイド投与
・ＩＳ（ＴＡＣ／ＭＭＦ）及びＴＡＣトラフ濃縮物併用

【0467】

追加の評価：上記の評価に加えて、また前処置期間中に、レシピエントは、図４に示すように、拒絶、移植片喪失、ＧｖＨＤ、及びＣＴＳの徴候／症状について評価される。

【0468】

免疫抑制期間（前処置後～１２か月目）：プロトコルの前処置期間は、１２日目のリツキシマブの最終投与で有効的に終了し、対象がタクロリムス、ＭＭＦ（１日目）及びコルチコステロイドによる免疫抑制治療を開始または継続する期間。タクロリムスは、周術期の０日目に開始され得るが、移植手術の２４時間以内に開始されるべきである。

【0469】

対象は、真菌／酵母、ＣＭＶ及びＨＳＶ感染に対する広範な感染予防を開始する（実施例６．１参照）。この期間中、及び入院している間、対象には、毎日のＣＢＣ及び包括的代謝パネル（化学）評価、毎週のＣＭＶ ＤＮＡ ＰＣＲ監視、ならびに移植片喪失、拒絶、及びＧｖＨＤについての評価が行われるであろう（実施例６．１参照）。コルチコステロイドは研究２０日目まで継続され、ＭＭＦは８週目まで継続される。タクロリムスの離脱を、６か月目で開始し、移植後９－１２か月目で離脱を完了するために３～６か月にわたって漸減される。

【0470】

免疫抑制剤フリー期間（１２か月目～６０か月目）：１２か月目の来院後、対象は、総括的な健康及び研究所評価のため、及び有害事象の評価のために、２４か月目まで四半期ごとに診療来院のために戻る。２４か月目は、研究エンドポイントである。２４か月目の訪問の完了後、対象は、より長い期間の追跡期間に入り、６０か月目の最終試験に戻るまで１年おきに来院する。図４は、全ての研究来院で完了させる評価及び手順の包括的なリスを示す。

【0471】

安全性評価
・ＡＥ及びＳＡＥ
・臨床化学、血液学、バイタルサイン、及び血清学
・腎機能

【0472】

データ解析：発生率に基づいて一次目的を評価する。他の効能目的も同様に分析する。ＡＥ／ＳＡＥデータは、ＳｏＣ及び好ましい用語によってコード化され、発生率とともに示される。ラボデータを、要約統計及びベースラインからの変化を用いた訪問によって分析する。

【0473】

サンプルサイズ決定：各アームに対する６人の対象のサンプルサイズを、レジメン発見研究において全体的なリスク利益をバランスさせながら、移植後即時期間におけるＣＴＳの発生率及び重症度を特徴付ける必要性を含む実際的な考慮事項に基づいて選択した。

【0474】

研究期間：一次エンドポイントは、移植後２４か月目で評価され、登録されたすべてのレシピエントは、転帰について５年まで追跡される。

【0475】

【表17】

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図2-5】

【図2-6】

【図2-7】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図4-4】

【図4-5】

【図4-6】

【図4-7】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

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【国際調査報告】