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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-26
(54)【発明の名称】銅代謝関連疾患又は障害を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 33/24 20190101AFI20240918BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240918BHJP
A61P 39/04 20060101ALI20240918BHJP
【ＦＩ】
A61K33/24
A61P3/00
A61P39/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514662
(86)(22)【出願日】2022-09-06
(85)【翻訳文提出日】2024-04-10
(86)【国際出願番号】 US2022042664
(87)【国際公開番号】W WO2023038909
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/241,441
(32)【優先日】2021-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503102674
【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】スウェンソン， ユージーン スコット
(72)【発明者】
【氏名】パン， ウェイ－ジアン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA10
4C086GA13
4C086HA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA60
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZC21
4C086ZC37
(57)【要約】
対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象におけるウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療する方法が開示される。また、対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象におけるウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害の治療における使用のための、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物が開示される。また、対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象におけるウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物の使用が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における銅代謝関連疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量のテトラチオモリブデン酸ビスコリンを前記対象に投与するステップを含み、前記対象は、約３歳～約１８歳未満である、方法。
【請求項2】
前記銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象は、約３歳～約１２歳未満である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日当たり約２．５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日当たり約５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約２．５ｍｇの前記治療有効量は、少なくとも４週間維持される、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも４週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約２．５ｍｇの前記治療有効量は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの第２の治療有効量に増加される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記第２の治療有効量への前記増加は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量であり、各増量は少なくとも４週空けてなされる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記対象は、約１２歳～約１８歳未満である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項12】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇの範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日おきに約１５ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量は、１日当たり約１５ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日おきに約１５ｍｇの前記治療有効量は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、維持される、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約１５ｍｇの前記治療有効量は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、維持される、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記対象は、以前に少なくとも２８日間、又は少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
前記対象は、以前に治療を受けていない、又は前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを投与する少なくとも２週間前に前記標準治療の最終投与を受けた、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象の血漿中の、総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度を測定するステップをさらに含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度を測定するステップ；又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）を決定するステップをさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記治療有効量を調節するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの前記基準範囲は、０．８～２．３μＭである、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度を測定するステップをさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
測定は、ベースラインで、投与の６週目若しくは６週後、投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又は投与の４８週目若しくは４８週後、実施される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
測定は、ベースラインで、及び投与の６週まで、又は投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又は投与の少なくとも４８週以上まで実施される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について前記患者を評価するステップをさらに含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について前記患者を評価するステップをさらに含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
約３歳～約１８歳未満の対象における銅代謝関連疾患又は障害の治療における使用のためのテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物。
【請求項35】
前記銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項36】
前記対象は、約３歳～約１２歳未満である、請求項３４又は請求項３５に記載の組成物。
【請求項37】
１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項38】
１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項39】
１日当たり約５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項40】
１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項41】
１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、前記対象に少なくとも４週間投与される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項42】
前記対象に投与されるテトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、少なくとも４週後増加する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項43】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの前記量は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量によって増加する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項44】
前記対象は、約１２歳～約１８歳未満である、請求項３４又は請求項３５に記載の組成物。
【請求項45】
１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項46】
約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに前記対象に投与される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項47】
１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項48】
約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、前記対象に投与される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項49】
１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、前記対象に投与される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項50】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）、請求項３４～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項51】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた、請求項３４～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項52】
前記対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた、請求項５１に記載の組成物。
【請求項53】
前記対象は、以前に少なくとも２８日間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた、請求項５１に記載の組成物。
【請求項54】
前記対象は、以前に治療を受けていない、又は前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた、請求項３４～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項55】
前記標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項56】
前記標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項57】
前記対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを摂取する少なくとも２週間前に前記標準治療の最終投与を受けた、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項58】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度が測定される、請求項３４～５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項59】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）が決定される、請求項３４～５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項60】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、前記対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、調節される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項61】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの前記基準範囲は、０．８～２．３μＭである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項62】
前記対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度が測定される、請求項３４～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項63】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週目若しくは６週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の４８週目若しくは４８週後、測定される、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項64】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、及びテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の少なくとも４８週以上まで測定される、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項65】
前記対象は、統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について評価される、請求項３４～６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項66】
前記対象は、能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について評価される、請求項３４～６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項67】
約３歳～約１８歳未満の対象における、銅代謝関連疾患又は障害を治療するための薬剤の製造におけるテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物の使用。
【請求項68】
前記銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である、請求項６７に記載の使用。
【請求項69】
前記対象は、約３歳～約１２歳未満である、請求項６７又は請求項６８に記載の使用。
【請求項70】
１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項71】
１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項72】
１日当たり約５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項73】
１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項６９に記載の使用。
【請求項74】
１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、前記対象に少なくとも４週間投与される、請求項７１に記載の使用。
【請求項75】
前記対象に投与されるテトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、少なくとも４週後増加される、請求項７４に記載の使用。
【請求項76】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量で増加する、請求項７５に記載の使用。
【請求項77】
前記対象は、約１２歳～約１８歳未満である、請求項６７又は請求項６８に記載の使用。
【請求項78】
１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項７７に記載の使用。
【請求項79】
約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに前記対象に投与される、請求項７７に記載の使用。
【請求項80】
１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが前記対象に投与される、請求項７７に記載の使用。
【請求項81】
約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、前記対象に投与される、請求項７９に記載の使用。
【請求項82】
１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年間、若しくは約３年間、若しくは約４年間、若しくは約５年間、若しくは約６年間、若しくは約７年間、若しくは約８年間、若しくは約９年間、若しくは約１０年間又はそれ以上、前記対象に投与される、請求項８０に記載の使用。
【請求項83】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項84】
前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項85】
前記対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた、請求項８４に記載の使用。
【請求項86】
前記対象は、以前に少なくとも２８日間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた、請求項８４に記載の使用。
【請求項87】
前記対象は、以前に治療を受けていない、又は前記対象は、以前に前記銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項88】
前記標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む、請求項８４～８７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項89】
前記標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む、請求項８４～８７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項90】
前記対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを摂取する少なくとも２週間前に前記標準治療の最終投与を受けた、請求項８４～８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項91】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度が測定される、請求項６７～９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項92】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）が決定される、請求項６７～９１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項93】
テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、前記対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、調節される、請求項９２に記載の使用。
【請求項94】
ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの前記基準範囲は、０．８～２．３μＭである、請求項９３に記載の使用。
【請求項95】
前記対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度が測定される、請求項６７～９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項96】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週目若しくは６週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の４８週目若しくは４８週後、測定される、請求項９１～９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項97】
前記対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、及びテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の少なくとも４８週以上まで測定される、請求項９１～９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項98】
前記対象は、統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について評価される、請求項６７～９７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項99】
前記対象は、能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について評価される、請求項６７～９８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２１年９月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２４１，４４１号の明細書の利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２１年９月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２４１，４４１号の明細書の利益を主張する。
【0002】
本開示は、対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象における、ウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療する方法に関する。本開示はまた、対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象における、ウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害の治療における使用のためのテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物に関する。本開示はさらに、対象における、特に約３歳～約１８歳未満の対象における、ウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するためのテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ウィルソン病（ＷＤ）は、銅の輸送障害の常染色体劣性遺伝疾患である。ＡＴＰ７Ｂ遺伝子の変異が銅－トランスポーターＡＴＰａｓｅ２の不十分な産生をもたらし、それは、セルロプラスミン（Ｃｐ）中への銅の取り込み障害、銅の胆汁中排泄障害、交換可能銅の増加、並びに肝臓、脳、及びその他の組織への銅蓄積をもたらし、結果として臓器障害及び機能障害をもたらす。セルロプラスミンは、血清フェロキシダーゼであり、健常人において、それは血漿中に見出される銅の９５％超を含有する。
【0004】
ＷＤに関連する遺伝子マーカーの有病率は、世界中で３０，０００人の集団当たり約１名である。同定された突然変異を有する人々の内、疾患兆候は、約５０％に認められる。フランスを基本とする最近の全国的な集団ベースの疫学研究によると、ＷＤの診断有病率が１００，０００人の集団当たり１．５人であることが見出された。
【0005】
ＷＤの典型的な臨床症状は、青年期から早期成人期に生じる。遺伝子スクリーニング及び遺伝子型－表現型相関は、多数（５００超）の関連するＡＴＰ７Ｂ突然変異によって複雑であり；大部分のＷＤを有する個人は、複合ヘテロ接合体である。ＷＤの初期の徴候及び症状は、主に肝臓（約４０％）、神経（約４０％）又は精神（約２０％）疾患であるが、患者は、多くの場合、肝臓疾患と神経精神疾患との複合疾患を発症する。未治療の又は不十分な治療を受けた患者は、罹患率が進行し、通常、肝硬変に続発して死亡する。肝移植は、ＷＤ関連急性肝不全に対する唯一の有効な治療法であり；ＷＤに関連する他の死因としては、肝悪性腫瘍及び重度の飢餓衰弱を伴う神経学的悪化が挙げられる。
【0006】
肝臓は、ヒトにおける主要な銅貯蔵臓器の１つを表す。健常人において、細胞内銅ホメオスタシスは、厳密に調節される。銅は、銅トランスポーター１（ＣＴＲ１）によって細胞内に輸送され、次に抗酸化剤１、シトクロムｃオキシダーゼ、及びスーパーオキシドジスムターゼに対する銅シャペロンなどの銅シャペロンへ移される。シャペロンに伴う銅は、特定の銅を必要とする酵素に送達される。過剰量の銅が生じる場合、過剰な銅は、ＭＴにおける大量のシステイン残基による銅のチオラート架橋を介して、一価銅（Ｃｕ＋）としてメタロチオネイン（ＭＴ）に結合され、それにより銅のその酸化還元電位の低下を通した無毒化が引き起こされる。
【0007】
ＷＤを有する患者において、銅は、ＡＴＰａｓｅ２のその不在又は機能低下による欠損活性に起因し、組織区画から排出されない。これは、主に、タンパク質が肝細胞内で高度に発現される肝臓、次いで脳だけでなく、その他の臓器における銅の蓄積をもたらす。ＭＴの生合成能の範囲内で、ＭＴは銅に密接に結合することから、銅の毒性は明白には認められない。しかし、ＭＴの銅の緩衝能を超えて、遊離銅イオンが認められ、この過剰な量の遊離細胞内銅は、プロオキシダント特性を誘起し、組織／臓器障害のリスク増加とともに、結果としての臨床症状を引き起こす。歴史的に、ＷＤにおける銅の肝毒性がセルロプラスミン又はＭＴに結合されない銅によって媒介されることが仮定されている。次に、肝臓からの増加した非セルロプラスミン結合銅（ＮＣＣ）は、大部分はアルブミンに結合されず、それが損傷を引き起こし得る他の臓器への取り込みに利用可能である形態で循環に入る。したがって、血漿ＮＣＣ（ＮＣＣ）濃度は、組織銅の過負荷についての重要なバイオマーカーとして役立ち得る。しかし、正常化された血漿ＮＣＣ濃度の達成は、特に、脳などの、銅交換が比較的遅い臓器において、必ずしも正常化された組織銅レベルを反映しない。
【0008】
ＷＤの有効な治療法の最適な治療目標は、組織から過剰な銅を排出することか、または銅を安全に分離することである。ＷＤの現行の治療は、銅を非特異的にキレート化し、尿銅排泄を促進する、一般的なキレート剤療法のＤ－ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ，Ｄｅｐｅｎ）及びトリエンチン（Ｓｙｐｒｉｎｅ）である。さらに、銅の食餌取り込みをブロックする亜鉛は、主に維持治療に使用される。亜鉛は、胃腸（ＧＩ）管の腸細胞において、ＭＴの誘導によって銅の吸収を損なわせる。組織銅濃縮物が容易には採取されないことから、治療的な銅の制御の妥当性は、現在、２４時間尿銅排泄の定期的評価を通してモニターされる。１日尿銅排泄率及び血漿ＮＣＣ濃度は、いずれも高度に可変であり、治療的な銅の制御のモニタリングにとっていずれも理想的でない。
【0009】
現在利用可能な薬物は、有害事象（ＡＥ）及び治療失敗による高い治療中止率を有する。それらは、１日当たり２～５回の投与も必要であり、絶食状態で服用しなければならない。そのＡＥプロファイル及び複雑な投薬レジメンは、低い治療服薬遵守及び高い治療失敗率をもたらし、これは、ＷＤなどの生涯治療を必要とする疾患では大きい懸案事項である。
【0010】
テトラチオモリブデン酸ビスコリン（「ＢＣ－ＴＴＭ」）（ＡＬＸＮ１８４０、チオモリブデン酸コリン、及びチオモリブデン酸としても公知；以前にはＷＴＸ１０１として知られていた）は、ＷＤの治療のために開発されている、研究中である経口のファーストインクラスの銅タンパク質結合分子である。ＢＣ－ＴＴＭは、以下の構造を有する。
【化1】
【0011】
以前の研究は、ＢＣ－ＴＴＭが、Ｃｕ－テトラチオモリブデン酸－アルブミン三者複合体（ＴＰＣ）の迅速且つ不可逆的な形成によってＣｕの制御を改善し、神経学的悪化をはじめとする組織毒性を引き起こし得る遊離Ｃｕの動員なしに、過剰なＣｕの迅速な隔離をもたらすことを示唆している。現在の治療の選択肢と比較した忍容性の向上及び簡略化された１日１回（ＱＤ）投薬レジメンの利便性を通して、ＢＣ－ＴＴＭ治療の長期服薬遵守の向上が達成され得ることが期待されている。
【0012】
ＷＤは、ティーンエイジャー及び若年成人において最も一般的に診断され、５歳以前に症候を呈することはまれである。１３５７人の患者の欧州コホートでは、ＷＤ診断時の平均年齢は１９．８歳（±１０歳）であり、全患者の半数が１８歳までに診断された。ＷＤの発症年齢は、一般に５歳を超える。ＷＤを有する小児患者を管理する主導的な欧州及び米国の関連臨床施設からの文献及びフィードバックに基づくと、６歳未満の小児においてＷＤの症例が診断されることは例外的でまれである。これらの例外的に早期に新規に診断された患者は、早くも３歳で症状を呈することがある同胞又は患者を含んでもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
ＷＤを有する成人において承認及び使用された標準治療（ペニシラミン、トリエンチン、亜鉛）は、小児及び青年における使用についても承認されている。しかし、投与計画の有効性、安全性、忍容性、単純性及び頻度、特に、若年参加者における治療法への適切なコンプライアンスに関して、有意なアンメットニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本開示は、一般に、約３歳～約１８歳未満の対象、例えば、約３歳～約１２歳未満の対象などにおける、ウィルソン病などの銅代謝関連疾患又は障害を治療するために有用な方法を提供する。こうした方法は、治療有効量のテトラチオモリブデン酸ビスコリンを対象に投与するステップを含む。
【0015】
本開示はまた、約３歳～約１８歳未満の対象における銅代謝関連疾患又は障害の治療における使用のための治療有効量のテトラチオモリブデン酸ビスコリンを提供する。例えば、特定の実施形態では、対象は、約３歳～約１２歳未満である。
【0016】
ある態様では、本開示は、約３歳～約１８歳未満の対象における銅代謝関連疾患又は障害を治療するための方法であって、治療有効量のテトラチオモリブデン酸ビスコリンを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【0017】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である。
【0018】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、約３歳～約１２歳未満である。
【0019】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日当たり約２．５ｍｇである。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日当たり約５ｍｇである。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約２．５ｍｇの治療有効量は、少なくとも４週間維持される。特定の実施形態では、少なくとも４週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約２．５ｍｇの治療有効量は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの第２の治療有効量に増加される。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの第２の治療有効量への増加は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量であり、各増量は少なくとも４週空けてなされる。
【0020】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、約１２歳～約１８歳未満である。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日おきに約１５ｍｇである。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量は、１日当たり約１５ｍｇである。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日おきに約１５ｍｇの治療有効量は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上維持される。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの１日当たり約１５ｍｇの治療有効量は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上維持される。
【0021】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）。
【0022】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に少なくとも２８日間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた。
【0023】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は以前に治療を受けていない、又は対象は以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む。特定の実施形態では、対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを投与する少なくとも２週間前に標準治療の最終投与を受けた。
【0024】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度を測定するステップをさらに含む。
【0025】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度を測定するステップ；又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）を決定するステップをさらに含む。特定の実施形態では、方法は、対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの治療有効量を調節するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲は、０．８～２．３μＭである。
【0026】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度を測定するステップをさらに含む。特定の実施形態では、測定は、ベースラインで、投与の６週目若しくは６週後、投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又は投与の４８週目若しくは４８週後、実施される。特定の実施形態では、測定は、ベースラインで、及び投与の６週まで、又は投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又は投与の少なくとも４８週以上まで実施される。
【0027】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について患者を評価するステップをさらに含む。
【0028】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について患者を評価するステップをさらに含む。
【0029】
別の態様では、本開示は、約３歳～約１８歳未満の対象における銅代謝関連疾患又は障害の治療における使用のためのテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物を提供する。
【0030】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である。特定の実施形態では、対象は、約３歳～約１２歳未満である。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、対象に少なくとも４週間投与される。特定の実施形態では、対象に投与されるテトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、少なくとも４週後増加する。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量によって増加する。特定の実施形態では、対象は、約１２歳～約１８歳未満である。特定の実施形態では、１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上、対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上、対象に投与される。
【0031】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）。
【0032】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に少なくとも２８日間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた。
【0033】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象は、以前に治療を受けていない、又は対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む。特定の実施形態では、対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを摂取する少なくとも２週間前に標準治療の最終投与を受けた。
【0034】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度が測定される。
【0035】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）が決定される。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、調節される。特定の実施形態では、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲は、０．８～２．３μＭである。
【0036】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度が測定される。特定の実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週目若しくは６週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の４８週目若しくは４８週後、測定される。特定の実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、及びテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の少なくとも４８週以上まで測定される。
【0037】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象は、統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について評価される。
【0038】
本明細書で開示される組成物のいくつかの実施形態では、対象は、能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について評価される。
【0039】
別の態様では、本開示は、約３歳～約１８歳未満の対象における、銅代謝関連疾患又は障害を治療するための薬剤の製造におけるテトラチオモリブデン酸ビスコリンを含む組成物の使用を提供する。
【0040】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病（ＷＤ）である。特定の実施形態では、対象は、約３歳～約１２歳未満である。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約２．５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、対象に少なくとも４週間投与される。特定の実施形態では、対象に投与されるテトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、少なくとも４週後増加される。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、１日当たり２．５ｍｇの１回以上の増量で増加する。特定の実施形態では、対象は、約１２歳～約１８歳未満である。特定の実施形態では、１日おきに約１５ｍｇ～１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンが対象に投与される。特定の実施形態では、約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、１日おきに、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上、対象に投与される。特定の実施形態では、１日当たり約１５ｍｇのテトラチオモリブデン酸ビスコリンは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、若しくは少なくとも９６週間、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、若しくは約１０年又はそれ以上、対象に投与される。
【0041】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する治療を受けていない（すなわち、未治療の対象）。
【0042】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、対象は、以前に少なくとも２８日間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、又は少なくとも４８週間の標準治療を受けた。
【0043】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象は、以前に治療を受けていない、又は対象は、以前に銅代謝関連疾患又は障害に対する、例えばウィルソン病に対する２８日未満の標準治療を受けた。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を含む。特定の実施形態では、標準治療は、トリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを含む。特定の実施形態では、対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを摂取する少なくとも２週間前に標準治療の最終投与を受けた。
【0044】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅（計算されたｃＮＣＣ、又は直接測定されたｄＮＣＣなど）、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度が測定される。
【0045】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの濃度又は直接測定された非セルロプラスミン結合銅（ｄＮＣＣ）の効果時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）の１日平均（例えば、ベースラインから４８週まで）が決定される。特定の実施形態では、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの量は、対象のＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄがＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲外である場合、調節される。特定の実施形態では、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄにおける基準範囲は、０．８～２．３μＭである。
【0046】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象の血漿中の総モリブデン及び／又は血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンの濃度が測定される。特定の実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週目若しくは６週後、テトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週目若しくは２４週後、及び／又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の４８週目若しくは４８週後、測定される。特定の実施形態では、対象の血漿中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、非セルロプラスミン結合銅、及び不安定結合銅（ＬＢＣ）の１つ以上の濃度は、ベースラインで、及びテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の６週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の２４週まで、又は投与の４８週まで、又はテトラチオモリブデン酸ビスコリンの投与の少なくとも４８週以上まで測定される。
【0047】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象は、統一ウィルソン病評価尺度（ＵＷＤＲＳ）、パートＩＩ、及び／又はパートＩＩＩに従って測定する場合、能力障害及び神経学的症状の改善について評価される。
【0048】
本明細書で開示される組成物の使用のいくつかの実施形態では、対象は、能力障害状態、精神症状、臨床症状、治療満足度、又はそれらの組み合わせの改善について評価される。
【0049】
特許請求される本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲と合わせて以下の詳細な説明からより詳細に理解されるであろう。特許請求の範囲は、その中の詳述によって定義され、本明細書に記載される特徴及び利点の具体的な考察によって定義されないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図2】１２歳～＜１８歳の参加者における計画された薬物動態曝露範囲。シミュレーションは、ＷＤを有する参加者における研究２０１からの１日目ＰＫデータ及び健常ボランティアにおける研究１０２からの関連ＰＫデータを用いる、現在開発中の成人集団－ＰＫモデルの相対スケーリングに基づく、小児参加者についての２区画集団－ＰＫモデルに基づく。シミュレーション結果は、一旦最終データが研究２０１から入手可能であると更新される。略称：ｈｒ＝時間；Ｍｏ＝モリブデン；ＰＫ＝薬物動態；ＷＤ＝ウィルソン病；ｙｒｓ＝歳。
【図3-1】３歳～＜１２歳の患者における計画された薬物動態曝露範囲。シミュレーションは、ＷＤを有する参加者における研究２０１からの１日目ＰＫデータ及び健常ボランティアにおける研究１０２からの関連ＰＫデータを用いる、現在開発中の成人集団－ＰＫモデルの相対スケーリングに基づく、小児参加者についての２区画集団－ＰＫモデルに基づく。シミュレーション結果は、一旦最終データが研究２０１から入手可能であると更新される。略称：ｈｒ＝時間；ＰＫ＝薬物動態；ｙｒｓ＝歳；ＱＤ＝１日１回；ＱＯＤ＝１日おき。
【図3-2】同上。
【図4】３歳～＜６歳の参加者における計画された薬物動態曝露範囲。
【発明を実施するための形態】
【0051】
開示されるプロセス及び材料を説明する前に、本明細書に記載される態様は、特定の実施形態に限定されず、当然のことながら、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、本明細書で特に定義されない限り、限定を意図されないことも理解されるべきである。
【0052】
本開示を詳細に説明する前に、いくつかの用語が定義される。文脈上別途必要な場合を除き、単数形の用語は、複数形を含み、複数形の用語は、単数形を含むものとする。例えば、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数の参照対象を含む。「ａ」及び「ａｎ」という用語は、本明細書で使用する場合、その文脈による別段の表示又は指示がない限り、列挙した構成要素の「１つ以上」を指すことは理解されるべきである。選択肢（例えば、「又は」）の使用は、別段の表示がない限り、選択肢の一方、両方、又はその任意の組み合わせのいずれかを意味するように理解されるべきである。
【0053】
本開示では、任意の濃度範囲、百分率範囲、比の範囲、又は整数範囲は、別段の表示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値と、適宜、それらの分数（整数の１０分の１及び百分の１など）とを含むように理解されるべきである。
【0054】
本明細書で使用する場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値又は数値範囲を修飾するために使用する場合、値又は範囲からの合理的な偏差、典型的に、値又は範囲の上位５％又は１０％及び下位５％又は１０％が、列挙される値又は範囲の意図された意味の範囲内に留まることを示す。特定の実施形態では、値が、先行詞「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が１つの考えられる実体を形成し、所与の値の変動があり得ることが理解されるであろう（例えば、約８０は８０±１０％を含み得る）。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他方の端点との関係においても、他方の端点と独立であっても有意であることが理解されるであろう。
【0055】
「好ましくは」、「一般に」及び「典型的に」のような用語は、本明細書中で、主張される主題の範囲を限定する、又は特定の特徴が主張される主題の構造若しくは機能にとって決定的であり、本質的であり、若しくはさらに重要であることを意味するように使用されないことは注目される。むしろ、これらの用語は、本開示の特定の実施形態において使用することが可能又は不可である、代替的又は追加的特徴を単に強調することは意図されない。
【0056】
本明細書で使用する場合、対象に対する治療薬の投与との関連における「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防」という用語は、対象における疾患又は障害の発症又は再発の阻害を指す
【0057】
本明細書で使用する場合、対象に対する治療薬の投与との関連における「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理」という用語は、対象が疾患又は障害の治癒をもたらさない治療薬から得る有益な効果を指す。特定の実施形態では、疾患又は障害を「管理する」ための１つ以上の治療薬が対象に投与されることで、疾患又は障害に関連する症状の進行又は悪化が予防される。
【0058】
本開示を説明及び定義することを目的として、「実質的に」という用語は、任意の定量的な比較、値、測定、又は他の表現に起因し得る固有の不確定度を表すために本明細書で使用される。「実質的に」という用語は、定量的表現が、未解決の主題の基本的機能の変化をもたらすことなく、記述された参照から変化し得る程度を表すためにも本明細書で使用する。
【0059】
特に明示的に規定されていない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、任意選択的に「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」によって導入されたリストのメンバに加えてさらなるメンバが存在してもよいことを示すため、本開示との関連で使用される。しかし、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語がさらなるメンバが存在しない可能性を包含する、すなわち、この実施形態の目的として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の意味を有するとして理解されるべきであることは、本開示の具体的な実施形態として企図される。
【0060】
本開示に従って使用する場合、別段の表示がない限り、全ての科学技術用語が、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有することが理解されるものとする。
【0061】
本開示に鑑みて、本明細書に記載される方法及び組成物は、所望の必要性を満たすように当業者によって構成され得る。本開示は、銅代謝関連疾患又は障害の治療における改善を提供する。
【0062】
本明細書に記載される本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病である。
【0063】
特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、銅毒性である（例えば、硫酸銅殺真菌剤への大量曝露、銅を多く含む飲料水の摂取、銅補給剤の過使用などによる）。特定の実施形態では、銅代謝関連する疾患又は障害は、銅欠乏症、メンケス病又は無セルロプラスミン血症である。特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、学業不振、座瘡、注意力欠陥／多動性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、自閉症、アルツハイマー病、カンジダ菌の過剰繁殖、慢性疲労、肝硬変、鬱病、アドレナリン活性上昇、銅タンパク質上昇、ノルエピネフリン活性上昇、感情的メルトダウン線維筋痛症、頻繁な怒り、老人性の銅排泄障害、強い不安、脱毛、肝疾患、活動亢進、甲状腺機能低下症、エストロゲンに対する不耐性、避妊薬に対する不耐性、カイザー・フライシャー環、学習障害、ドーパミン活性低下、多発性硬化症、神経学的問題、酸化ストレス、パーキンソン病、集中力低下（ｐｏｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、集中力低下（ｐｏｏｒ ｆｏｃｕｓ）、免疫機能低下耳鳴り、アレルギー、食用色素に対する過敏症、甲殻類に対する過敏症、皮膚金属不耐症、皮膚過敏症、睡眠障害、爪の白斑から選択される少なくとも１つである。
【0064】
本明細書の用法では、「治療」及び「治療する」という用語は、（ｉ）言及された疾病状態、病状又は障害（又はその症状）を改善し、例えば疾患、病状又は障害の病態又は総体症状を経験しているか又は示している個人における疾患、病状又は障害を改善し（すなわち病態及び／又は総体症状を逆転させるか又は改善し）、例えば疾患又はその症状の重症度を軽減するか、又は疾患の進行を抑制するなど、又は（ｉｉ）言及された生物学的効果を引き出すことを指す。
【0065】
本明細書に記載のように、テトラチオモリブデン酸ビスコリン（ＢＣ－ＴＴＭ、ＡＬＸＮ１８４０、コリンチオモリブデン酸、チオモリブデン酸及びＷＴＸ１０１としても知られている）が本開示の方法において投与される。
【0066】
ＢＣ－ＴＴＭは、ＷＤの治療のために開発中のファーストインクラスのＣｕ－タンパク質結合剤であり、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１９／１１０６１９号パンフレットに詳細に説明されている。ＢＣ－ＴＴＭ単独療法は、２８人のＷＤを有する患者において評価されており、そこでは、ＢＣ－ＴＴＭが平均血清非セルロプラスミン結合Ｃｕ（ＮＣＣ）を２４週目にベースラインと比較して７２％低減することが示された。ＢＣ－ＴＴＭによる治療は、一般に十分に耐容性があり、軽度（グレード１）～中等度（グレード２）である副作用（ＡＥ）が最も多く報告された。最も頻繁に報告された薬剤関連ＡＥは、血液学的パラメータの変化、疲労、硫黄げっぷ、及びその他の消化器症状であった。患者の３９％において可逆的な肝機能検査上昇が認められ；これらの上昇は、軽度～中等度であり、無症候性であり、ビリルビンの顕著でない増加に関連し、用量減少又は治療中断とともに正常化した。ＢＣ－ＴＴＭによる治療開始時、奇異性の神経学的悪化は認められなかった。
【0067】
特定の実施形態では、１２歳～＜１８歳の参加者の場合、１５ｍｇ／日のＢＣ－ＴＴＭ用量が投与され、用量漸増は許可されない。いくつかの実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭ用量は、１日おきに１５ｍｇ～１５ｍｇ／日の範囲であり得、１日おきに１５ｍｇ未満の用量を考慮してもよい。特定の実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭは、１５ｍｇの総用量に対する１２×１．２５ｍｇの用量として投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭは、１×１５ｍｇの用量として投与することができる。いくつかの実施形態では、用量として、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、又は１５ｍｇを、毎日又は１日おきに投与することができる。特定の実施形態では、１２歳～＜１８歳の参加者における最大用量は、１５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭ用量は、変更し、低減し、一時的に中断することが可能であり、又は必要に応じて、１つ以上の臨床検査からの結果のレビューに従い、用量増加の制限が可能である。例えば、用量は、ＡＬＴ、トリグリセリド、コレステロール、ヘモグロビン、血小板、好中球、又はビリルビンについての１つ以上の臨床検査に従い、増加又は減少させてもよい。ＢＣ－ＴＴＭの用量低減、投与の一時的中断、又は用量増加の制限についての具体的基準が、表３に詳しく説明される。
【0068】
特定の実施形態では、３歳～＜１２歳の参加者の場合、２．５ｍｇ／日のＢＣ－ＴＴＭ用量が投与され、用量漸増は、許可されるが、必要とされない。用量は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの承認下で、参加者の臨床状態、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度、及び安全性の検査結果に応じて、１日２．５ｍｇの増量で増加させてもよい。用量増加は、少なくとも４週空けて行うことができ、他の用量変更（低減又は中断）基準を適用しない場合に限り、行ってもよい。特定の実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭは、１５ｍｇの総用量に対する１２×１．２５ｍｇの用量として投与することができる。いくつかの実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭは、１×１５ｍｇの用量として投与することができる。いくつかの実施形態では、用量として、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、又は１５ｍｇを、毎日又は１日おきに投与することができる。特定の実施形態では、３歳～＜１２歳の参加者における最大用量は、１５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭ用量は、変更し、低減し、一時的に中断することが可能であり、又は必要に応じて、１つ以上の臨床検査からの結果のレビューに従い、用量増加の制限が可能である。例えば、用量は、ＡＬＴ、トリグリセリド、コレステロール、ヘモグロビン、血小板、好中球、又はビリルビンについての１つ以上の臨床検査に従い、増加又は減少させてもよい。ＢＣ－ＴＴＭの用量低減、投与の一時的中断、又は用量増加の制限についての具体的基準が、表４に詳しく説明される。
【0069】
特定の実施形態では、ある用量のＢＣ－ＴＴＭは、経口、非経口、直腸又は経皮剤形で投与することができる。経口投与の場合、用量は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末などの形態をとり得る。例えば、錠剤は、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、又は１５ｍｇの用量を含んでもよい。特定の実施形態では、複数回用量のＢＣ－ＴＴＭは、例えば、毎日、１日おき、週２回、毎週、月２回、毎月、又は多かれ少なかれ頻繁に、必要に応じて、所望の応答を達成するのに十分な期間にわたり、投与することができる。特定の実施形態では、患者には、ＢＣ－ＴＴＭを、約４週、約８週、約１２週、約２４週、約４８週、約７２週、約９６週、又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上かけて投与することができる。特定の実施形態では、全ての対象における最大用量は、１５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＢＣ－ＴＴＭ用量は、少量の食品（例えば、アップルソース又はヨーグルト）とともに投与してもよい。特定の実施形態では、用量は、腸溶コーティング錠の形態であってもよい。
【0070】
本明細書の用法では、「個人」、「参加者」又は「対象」という用語は、同義的に使用され、哺乳類をはじめとする任意の動物を指し、少なくとも１つの実施形態ではヒトを指す。特定の実施形態では、対象は、健常対象である。特定の実施形態では、対象は、ＷＤに罹患している。本明細書に記載される本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、肝硬変を有する。特定の他の実施形態では、対象は、肝硬変を有しない。
【0071】
本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭは、第一選択治療として有用である。したがって、本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、以前にウィルソン病の治療を受けていない（すなわち未治療の対象）。
【0072】
本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭは、ＷＤの第二選択治療及び／又は第一選択維持治療としても有用である。したがって、本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、以前にＷＤの標準治療（ＳｏＣ）治療を受けている。例えば、特定の実施形態では、対象は、以前にトリエンチン（トリエチレンテトラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔａｔｒａｍｉｎｅ）；Ｎ’－［２－（２－アミノエチルアミノ）エチル］エタン－１，２－ジアミンとしても公知）を服用している。トリエンチンは、ＣＵＰＲＩＯＲ（登録商標）（ＧＭＰ－Ｏｒｐｈａｎ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｌｔｄ）、ＳＹＰＲＩＮＥ（登録商標）（Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、又はＣｕｆｅｎｃｅ（Ｕｎｉｖａｒ，Ｉｎｃ．）という名称で販売可能である。特定の他の実施形態では、対象は、以前にトリエンチン及び亜鉛を服用している。特定の実施形態では、対象は、以前にＤ－ペニシラミン（ペニシラミン；（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－３－スルファニルブタン酸としても公知）を服用している。Ｄ－ペニシラミンは、ＣＵＰＲＩＭＩＮＥ（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）又はＤＥＰＥＮ（登録商標）（Ｍｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）という名称で販売可能である。特定の他の実施形態では、対象は、以前にＤ－ペニシラミン及び亜鉛を服用している。特定の実施形態では、対象は、以前に亜鉛を服用している。特定の実施形態では、対象は、以前にトリエンチン、Ｄ－ペニシラミン、及び／又は亜鉛を服用している。特定の他の実施形態では、対象は、以前にトリエンチン及び／又はＤ－ペニシラミンを服用している。
【0073】
本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、４週間以下のＷＤの標準治療を受けている。
【0074】
本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、少なくとも４週間のＷＤの標準治療を受けている。特定の実施形態では、標準治療は、少なくとも６週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間の長さであった。特定の実施形態では、標準治療は、少なくとも４１か月であった。特定の実施形態では、標準治療は、約４１か月～約２２８か月であった。特定の実施形態では、標準治療は、少なくとも１１６か月であった。特定の実施形態では、標準治療は、少なくとも１５５か月であった。
【0075】
標準治療は、持続的である必要はない。例えば、対象は、断続的治療、全体として、少なくとも４週（例えば、少なくとも６週、又は少なくとも１２週、若しくは少なくとも２４週、又は少なくとも３６週、又は少なくとも４８週、又は少なくとも５０週若しくは少なくとも５２週若しくは少なくとも１０３週、又は少なくとも４１か月、又は約４１か月～約２２８か月、又は少なくとも１１６か月、又は少なくとも１５５か月）の治療を受けてもよい。しかし、特定の実施形態では、標準治療は、持続的である。
【0076】
本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭの特定の実施形態では、対象は、ウィルソン病などの銅代謝関連疾患又は障害に関して以前に治療を受けていないか、又は４週間以下の標準治療を受けている。
【0077】
本明細書に記載される本開示の方法又はＢＣ－ＴＴＭにおいて、対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを投与する少なくとも２週間前に標準治療を完了していた。特定の実施形態では、対象は、テトラチオモリブデン酸ビスコリンを投与する少なくとも３週間前、少なくとも４週間又は少なくとも６週間前に標準治療を完了していた。
【0078】
本明細書の用法では、「総銅」とは、血液（例えば、血清又は血漿）中の全ての銅種の合計を指す。総銅には、セルロプラスミン（Ｃｐ）結合銅及び全種の非セルロプラスミン結合銅の両方が含まれる。一般に、総銅は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）などの質量分析法により、高い感度及び特異性で直接測定され得る。
【0079】
「ＮＣＣ」という用語は、セルロプラスミンに結合していない総銅の割合（すなわち「非セルロプラスミン結合銅」）を指す。通常使用されている推定方法の下では、ＮＣＣは、血液（例えば、血清又は血漿など）中の総銅及びＣｐの直接測定並びに以下の式（式Ｉ）を使用して推定される。
【数1】
【0080】
「ｃＮＣＣ」という用語は、上記の式Ｉを用いて計算されたＮＣＣを指す。計算は、６個の銅原子が常に単一のＣｐ分子に結合され、且つＮＣＣ及びセルロプラスミン濃度が直接的に相関するという仮定を前提とする。実際には、Ｃｐは、１個のＣｐ分子当たりに会合された銅原子の数において著しい異質性を示し得る。この式は、６個の銅原子が１個のＣｐ分子当たり結合するが、銅／Ｃｐ比が病態とともに変化することを仮定する。実際に、６～８個の銅原子が実際にＣｐに結合することができ、ＷＤでは、通常は６個未満の銅原子が１個のＣｐ分子当たり会合される。
【0081】
ＢＣ－ＴＴＭで治療された対象では、非セルロプラスミン結合銅としては、アルブミン、トランスキュプレイン及び他の量が少ない血漿タンパク質に結合している（集合的に、不安定結合銅（ｌａｂｉｌｅ－ｂｏｕｎｄ ｃｏｐｐｅｒ）又はＬＢＣと称される）か、又はテトラチオモリブデン酸－Ｃｕ－アルブミン三者複合体（ＴＰＣ）中にある総銅の画分が挙げられる。ＴＰＣの濃度は、直接測定され得ないが、特定の実施形態ではモリブデン濃度をサロゲートとして使用し、ＴＰＣの濃度を推定し得る。
【0082】
「ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ」という用語は、セルロプラスミンと結合していないか又はＴＰＣ中にない総銅（すなわちＬＢＣ）の画分を指し、血液（例えば、血清又は血漿など）中のモリブデンの直接測定値を推定ＮＣＣ（又はｃＮＣＣ）から差し引くことによって計算される。したがって、「ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ」は、ＢＣ－ＴＴＭで治療された対象の血液中のモリブデン－銅－アルブミン三者複合体の存在を考慮したｃＮＣＣ値の補正である。
【0083】
「ｄＮＣＣ」という用語は、ＮＣＣアッセイを使用して直接的に計算されるＮＣＣを指す。例えば、特定の実施形態では、ｄＮＣＣは、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年９月１１日に出願されたＰＣＴ特許出願公開番号の国際公開第２０２１／０５０８５０号パンフレットに開示されたＮＣＣアッセイを使用して直接的に測定される。
【0084】
「ＬＢＣ」又は「不安定結合銅」という用語は、アルブミン、トランスキュプレイン、及びその他の大して豊富でない血漿タンパク質に結合される総銅の画分を指す。それ故、ＬＢＣは、セルロプラスミン又はＴＰＣのいずれにも結合されない総銅の画分を含む。特定の実施形態では、ＬＢＣ画分は、ＬＢＣアッセイを使用して直接的に測定される。例えば、特定の実施形態では、ＬＢＣアッセイは、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年９月１１日に出願されたＰＣＴ特許出願公開番号の国際公開第２０２１／０５０８５０号パンフレットに開示されたとおりである。ＴＰＣが存在しない生体サンプル中で、ＮＣＣ及びＬＢＣ画分は同じである。
【0085】
本開示の方法及び使用は、以下の実施例によってさらに例示され、実施例は、範囲又は精神において、本開示を、それらの中で説明される具体的な手順及び化合物に対して限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【0086】
実施例１：ウィルソン病（ＷＤ）を有する小児参加者における、テトラチオモリブデン酸ビスコリン（ＢＣ－ＴＴＭ）対標準治療（ＳｏＣ）の有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を評価するための、多施設、無作為化、対照、非盲検、評価者盲検試験
全体設計
これは、予め規定された検査室パラメータを満たす、ＷＤの確定診断を有し、且つ非代償性肝硬変を有しない、３歳～＜１８歳の小児参加者における、ＢＣ－ＴＴＭ対ＳｏＣの有効性、安全性、ＰＫ、及びＰＤを評価するように設計された無作為化、対照、非盲検、評価者盲検試験である。ＢＣ－ＴＴＭの、総モリブデン及び血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンによって測定された血漿中のＰＫ、並びに血漿総銅及びＬＢＣによって測定されたＰＤを決定する。図１は、試験設計の概略図を提示する。
全体設計
これは、予め規定された検査室パラメータを満たす、ＷＤの確定診断を有し、且つ非代償性肝硬変を有しない、３歳～＜１８歳の小児参加者における、ＢＣ－ＴＴＭ対ＳｏＣの有効性、安全性、ＰＫ、及びＰＤを評価するように設計された無作為化、対照、非盲検、評価者盲検試験である。ＢＣ－ＴＴＭの、総モリブデン及び血漿限外濾過液（ＰＵＦ）モリブデンによって測定された血漿中のＰＫ、並びに血漿総銅及びＬＢＣによって測定されたＰＤを決定する。図１は、試験設計の概略図を提示する。
【0087】
試験は、２つの期間を含む；４８週期間１は、有効性、安全性、及びＰＤに対するＢＣ－ＴＴＭ対ＳｏＣの効果を評価するのに役立つ。４８週期間１を完了している参加者には、ＢＣ－ＴＴＭの安全性及び有効性を評価するため、２４週の非盲検期間２（すなわち、合計で最大７２週）に参加する機会を提供する。
【0088】
約４８人の参加者は、４８週目に４０人の評価可能な参加者を得ることを目標に、ＢＣ－ＴＴＭ又はＳｏＣ治療のいずれかに１：１に無作為化する。主要評価期間における参加者を、齢群（３～＜１２歳、１２～＜１８歳）により、２つのコホートの１つに層別化する：
・コホート１：試験への登録前に２８日を超えるＳｏＣ療法（すなわち、ペニシラミン又はトリエンチンによるキレート化療法、亜鉛による治療、又はキレート化及び亜鉛療法の両方の組み合わせ）を受けていた患者
・コホート２：試験への登録前に治療歴なしであったか、又は２８日以下のＳｏＣ療法を受けていた患者
・コホート１：試験への登録前に２８日を超えるＳｏＣ療法（すなわち、ペニシラミン又はトリエンチンによるキレート化療法、亜鉛による治療、又はキレート化及び亜鉛療法の両方の組み合わせ）を受けていた患者
・コホート２：試験への登録前に治療歴なしであったか、又は２８日以下のＳｏＣ療法を受けていた患者
【0089】
一次登録及び無作為化の目的は、各齢群中に少なくとも１２人の参加者を有し、全体及び各齢群中の両方でバランスのよい治療割当を達成することである。二次目標は、各齢群の各コホート内に、各治療に割り当てられた少なくとも３人の参加者を有することである。
【0090】
この目標を達成するため、参加者を、コホート層当たり以下の４つの齢群の１つの中の治療に無作為化する：
・層１：無作為化及びコホート１（以前のＳｏＣ治療＞２８日）で３～＜１２歳（最低６人の参加者）
・層２：無作為化及びコホート２（以前のＳｏＣ治療≦２８日）で３～＜１２歳（最低６人の参加者）
・層３：無作為化及びコホート１（以前のＳｏＣ治療＞２８日）で１２～＜１８歳（最低６人の参加者）
・層４：無作為化及びコホート２（以前のＳｏＣ治療≦２８日）で１２～＜１８歳（最低６人の参加者）
・層１：無作為化及びコホート１（以前のＳｏＣ治療＞２８日）で３～＜１２歳（最低６人の参加者）
・層２：無作為化及びコホート２（以前のＳｏＣ治療≦２８日）で３～＜１２歳（最低６人の参加者）
・層３：無作為化及びコホート１（以前のＳｏＣ治療＞２８日）で１２～＜１８歳（最低６人の参加者）
・層４：無作為化及びコホート２（以前のＳｏＣ治療≦２８日）で１２～＜１８歳（最低６人の参加者）
【0091】
期間１全体を通じて、ＢＣ－ＴＴＭを受けるために無作為化された参加者には、ＢＣ－ＴＴＭを以下の用量で経口的に毎日投与する：
・１２歳～＜１８歳の参加者は、成人及び青年において実施された進行中の第３相研究３０１の場合と同じ投与パラダイムに従う。ＢＣ－ＴＴＭは、１５ｍｇ／日の開始用量で投与する。用量漸増は許可されない。１日おきに１５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日の範囲の個別化用量が許可される。１日おきに１５ｍｇ未満の用量を、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの承認下で考慮することができる。
・３歳～＜１２歳の参加者の場合、進行中の研究３０１における１５ｍｇ／日の開始用量のスケーリングに基づき、２．５ｍｇ／日のより低い開始用量を少なくとも４週間投与する。用量漸増は、許容されるが、必要でない。用量は、参加者の臨床状態、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度、及び安全性の検査結果に応じて、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの承認下で、１日２．５ｍｇの増量で増加させてもよい。用量増加は、少なくとも４週空けて行わなければならず、他の用量変更（減少又は中断）基準を適用しない場合に限って行ってもよい。１日１５ｍｇの用量を必要とする参加者は、１５ｍｇの成人用錠剤を使用してもよい。１２歳未満の小児における最大用量は、１５ｍｇ／日である。
・１２歳～＜１８歳の参加者は、成人及び青年において実施された進行中の第３相研究３０１の場合と同じ投与パラダイムに従う。ＢＣ－ＴＴＭは、１５ｍｇ／日の開始用量で投与する。用量漸増は許可されない。１日おきに１５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日の範囲の個別化用量が許可される。１日おきに１５ｍｇ未満の用量を、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの承認下で考慮することができる。
・３歳～＜１２歳の参加者の場合、進行中の研究３０１における１５ｍｇ／日の開始用量のスケーリングに基づき、２．５ｍｇ／日のより低い開始用量を少なくとも４週間投与する。用量漸増は、許容されるが、必要でない。用量は、参加者の臨床状態、ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度、及び安全性の検査結果に応じて、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの承認下で、１日２．５ｍｇの増量で増加させてもよい。用量増加は、少なくとも４週空けて行わなければならず、他の用量変更（減少又は中断）基準を適用しない場合に限って行ってもよい。１日１５ｍｇの用量を必要とする参加者は、１５ｍｇの成人用錠剤を使用してもよい。１２歳未満の小児における最大用量は、１５ｍｇ／日である。
【0092】
個別化されたＢＣ－ＴＴＭ投与は、研究全体を通じて以下のパラメータに基づいて利用する：
・臨床基準：肝臓及び神経学的状態に基づく用量滴定
・ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ：ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度に基づく用量滴定。ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲は、０．８～２．３μＭである。
・安全性モニタリング：用量変更基準は、銅低減、肝検査、及び神経学的検査の認識された血液学的効果についての定期的に予定された評価に基づく。
・臨床基準：肝臓及び神経学的状態に基づく用量滴定
・ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ：ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度に基づく用量滴定。ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの基準範囲は、０．８～２．３μＭである。
・安全性モニタリング：用量変更基準は、銅低減、肝検査、及び神経学的検査の認識された血液学的効果についての定期的に予定された評価に基づく。
【0093】
ＳｏＣ治療を受けるために無作為化された参加者は、彼らの現行療法を継続する、又は研究開始時、彼らがＳｏＣを現在受けていない場合、ＳｏＣ、すなわち、ペニシラミン又はトリエンチンによるキレート化療法、亜鉛療法、又はキレート化及び亜鉛療法両方の組み合わせを開始する。
【0094】
研究目的及びエンドポイントを表１に提示する。
【0095】
【表1-1】
【0096】
【表1-2】
【0097】
【表1-3】
【0098】
【表1-4】
【0099】
研究設計の科学的根拠
研究は、無作為化、非盲検、探索的研究として設計する。投与方法は、集団ＰＫシミュレーションに基づく小児患者の用量に対する調節を伴う、現在の第３相研究３０１において用いられる場合と類似する。
研究は、無作為化、非盲検、探索的研究として設計する。投与方法は、集団ＰＫシミュレーションに基づく小児患者の用量に対する調節を伴う、現在の第３相研究３０１において用いられる場合と類似する。
【0100】
ＢＣ－ＴＴＭ投与後、活性薬物部分、すなわち、テトラチオモリブデン酸アニオンは、多くは肝臓及び血液において、銅に迅速に結合してＴＰＣを形成し、全身循環中でそのまま存在する。ＴＰＣが迅速に形成されない場合、テトラチオモリブデン酸塩は、自発的に連続加水分解を経て、栄養素モリブデンの最も一般的な形態であるモリブデン酸塩を形成し、尿中に排泄される。血漿中の内因性モリブデンの濃度は非常に低く、それ故、バックグラウンドサブトラクションは必要でなく、血漿モリブデンは、全体的にＢＣ－ＴＴＭに帰することができる。総モリブデン濃度では、モリブデンが、タンパク質結合物（多くはＴＰＣとして）、ＢＣ－ＴＴＭとしての遊離活性薬物、中間加水分解生成物、又はモリブデン酸塩のいずれかであることを識別することができない。非ＴＰＣ結合薬物及びその非結合分解生成物の量をより十分に特徴づけるため、テトラチオモリブデン酸又は微量栄養素としての食物摂取物に由来しているかもしれない、遊離親薬物（ＢＣ－ＴＴＭ）、短寿命の中間加水分解生成物、及びモリブデン酸塩を表す、血漿ＰＵＦモリブデンも測定している。ＢＣ－ＴＴＭの吸収、分布、代謝、及び排泄をより十分に特徴づけるため、総モリブデン及びＰＵＦモリブデンの両方のＰＫを特徴づけ、記載する。
【0101】
この研究において、ＷＤを有する小児及び青年におけるＢＣ－ＴＴＭのＰＫ及びＰＤを評価する。ＳｏＣのＰＤを小児及び青年において評価する。ＢＣ－ＴＴＭのＰＫ及びＰＤパラメータは、小児におけるより高い血流速度が薬物クリアランスに対する影響を有し得ることから、相対規則に従い、体重とともに調整されることが期待される。さらに、参加者の肝臓内の銅含有量、ひいては肝臓体積は、肝臓における薬物結合の範囲及びクリアランスに対する影響を有し得る。ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に基づき、体重及び肝臓体積の要素を考慮した後、薬物－銅結合及び化学分解が小児集団において成人と比較して異ならないことが予測される。
【0102】
参加者を、全ての組み入れを満たし、除外基準を一つも満たさない上で無作為化する。自動音声／ウェブ応答システムを介して、参加者を、無作為化し、コホート１におけるＢＣ－ＴＴＭによる治療若しくはＳｏＣによる継続治療に、又はコホート２における継続若しくは初期療法として、コホートによる１：１の比で層別化する。
【0103】
この研究は、あくまでＵＷＤＲＳ評価のために評価者盲検である。評価者は、盲検となり、参加者の治療割当を認識することなく、治療割当の潜在的な非盲検をもたらし得るシステムへのアクセスを有しない。評価者及び参加者の両方は、潜在的に彼らの非盲検をもたらし得る一連の問診、質問、及び応答を回避するように指示される。評価者の評価は、プロトコルで規定された装置及び評価の実施に厳密に制限される。
【0104】
薬物投与
研究１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、２０１、及び進行中の研究３０１からの結果によると、成人及び青年におけるＢＣ－ＴＴＭのＰＫに影響し得る年齢、性別、又は体重が有意な共変数でないことが示されている。
研究１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、２０１、及び進行中の研究３０１からの結果によると、成人及び青年におけるＢＣ－ＴＴＭのＰＫに影響し得る年齢、性別、又は体重が有意な共変数でないことが示されている。
【0105】
進行中の第３相研究３０１では、参加者には、ＢＣ－ＴＴＭを最初に１５ｍｇ／日の用量で投与した。漸増用量の増加は許容されるが、最大６０ｍｇ／日までは必要でない。研究３０１の完了した４８週の主要評価期間では、ＢＣ－ＴＴＭの１日用量の全体平均が１５．６ｍｇであり、最小１日用量が１２．６ｍｇ、最大１日用量が１９．８ｍｇであった。主要評価期間からの結果によると、ＢＣ－ＴＴＭによる治療中、銅の組織から血液への動員は、１日平均ｄＮＣＣ ＡＵＥＣ０－４８週（μｍｏｌ／Ｌ）によって測定する場合、ＳｏＣと比較して約３倍大きいことが示された。
【0106】
１５～６０ｍｇ／日の単回又は反復１日用量が、許容できる安全性プロファイルを有し、健常成人及びＷＤを有する成人参加者の両方における第１相～第３相臨床研究全体を通じて一般に十分な忍容性であることが示されているが、研究３０１における参加者の約１５％が、ＢＣ－ＴＴＭによる治療中にグレード２以上のＡＬＴ上昇を経験した。要するに、この研究（研究３０２）において許容される最大１日用量は、１５ｍｇ／日と設定している。
【0107】
３歳～＜１２歳の小児集団における研究３０２における開始及び最大用量の選択は、標準体重に基づく相対規則の組み合わせに基づき、肝臓体積の年齢に基づく変化によって駆動される小児参加者における肝臓の銅含有量の潜在的変化を説明するための手法に基づく。
【0108】
１５ｍｇの用量を必要とする、１．２５ｍｇのミニ錠剤を摂取している参加者は、１５ｍｇの錠剤製剤に変更してもよい。参加者は、１日おきに１５ｍｇ、又は適宜、より低い若しくはより少ない頻度の用量に下方滴定してもよい。
【0109】
用量選択を支持するため、ＢＣ－ＴＴＭについての集団ＰＫモデルを、健常ボランティア及びＷＤを有する患者からのデータに基づいて開発した。成人投与についてのモデル構築のため、１８人の健常ボランティア（研究１０２）及び２７人の患者（研究２０１）からの単回用量ＰＫデータを利用した。小児医学についてシミュレーションは、可変成分を含めることなく、典型的なパラメータ推定値に基づいた。各シミュレーションにおいては、開始用量及び濃度範囲は、体重範囲の極値で調査された年齢コホートの範囲内の典型的な参加者から得られた。
【0110】
モデリング結果に基づき、追加的な小児ＰＫ／ＰＤ研究は、ＥＭＡ決定Ｐ／０２３４／２０２０による同意された小児研究プラン（ＰＩＰ）における推奨として不必要とみなした。ここで用いられる小児研究のための用量選択の一般的手法は、ＥＭＡガイダンス（ＩＣＨ Ｅ１１（Ｒ１），２０１７）に一致する。
【0111】
開始及び最大用量は、スケーリング方法から得られた範囲の低い方の端の考察、及び３歳～＜１２歳の小児集団における安全性を保証するためのより低い用量へのさらなる下方調節を含む保存的手法を用いて選択した。３歳～＜１２歳の参加者についての開始及び最大用量の選択に対するこの慎重な手法（すなわち、計画された用量範囲の低い方の端への下方調節）は、ＢＣ－ＴＴＭが他の治療と比較して銅に対するより大きい結合親和性を有するという事実によって支持される。
【0112】
ＢＣ－ＴＴＭのＰＫ及びＰＤプロセスは、小児におけるより高い血流速度が薬物クリアランスに対する影響を有し得ることから、相対規則当たりの体重によって調整することが期待される。さらに、参加者の肝臓内の銅含有量、ひいては肝臓体積は、肝臓における薬物結合の範囲及びクリアランスに対する影響を有し得る。ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に基づき、体重及び肝臓体積の要素を考慮した後、薬物－銅結合及び化学分解が小児集団において成人と比較して異ならないことが期待される。
【0113】
ＢＣ－ＴＴＭは、絶食状態（食事の１時間前又は２時間後）で投与し、約２４０ｍＬの水とともに摂取する。
【0114】
集団組み入れ基準
参加者は、インフォームドコンセント／アセントに署名する時点で３歳～＜１８歳でなければならない。さらに、参加者は、２０１２ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ＷＤ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓにおいて概説されたとおりに検査することによって文書化された）４以上のライプツィヒスコアによるＷＤの確立された診断を有しなければならない。注：適切とみなされる場合、以下の一部又は全部を含むＷＤについての歴史的な検査結果：ＫＦ環の存在、神経学的症状、基準範囲を下回る血清セルロプラスミン、クームス陰性の溶血性貧血、肝銅若しくは尿銅の増加、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における突然変異の存在、又はその他を代わりに使用して、ウィルソン病の診断を確認してもよい。参加者の親／代理者は、書面のインフォームドコンセントを進んで提出し、また提出可能でなければならず、参加者は、インフォームドアセントを進んで提出し、また提出可能でなければならない（中央又は地方機関審査委員会［ＩＲＢ］／機関［又は独立］倫理委員会［ＩＥＣ］による決定として適用可能である場合）。地方条例に従って許容可能である場合、参加者の法的に認可された代表者（ＬＡＲ）がインフォームドコンセントを提供してもよいが、それは参加者がそうすることができない場合である。さらに、参加者は、必要な血液サンプルの収集を可能にするための適切な静脈アクセスを有し、無傷のＢＣ－ＴＴＭ錠剤又はミニ錠剤を嚥下可能でなければならない。摂食又は薬物療法のために胃瘻造設装置を必要とする参加者は、チューブの内径が無傷の錠剤又はミニ錠剤を通過障害なく適応可能である場合に登録することができる。さらに、患者は、研究期間全体を通して、高含有量の銅を有する食料及び飲料の摂取を進んで回避する必要がある。妊娠の可能性がある女性参加者及び男性参加者は、プロトコルで規定された避妊ガイダンスに従わなければならない。インフォームドコンセント又はアセントフォーム及びこのプロトコルに列記された要件及び制限のコンプライアンスを含む、署名されたインフォームドコンセント又はアセントを提出することができる。
参加者は、インフォームドコンセント／アセントに署名する時点で３歳～＜１８歳でなければならない。さらに、参加者は、２０１２ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ＷＤ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓにおいて概説されたとおりに検査することによって文書化された）４以上のライプツィヒスコアによるＷＤの確立された診断を有しなければならない。注：適切とみなされる場合、以下の一部又は全部を含むＷＤについての歴史的な検査結果：ＫＦ環の存在、神経学的症状、基準範囲を下回る血清セルロプラスミン、クームス陰性の溶血性貧血、肝銅若しくは尿銅の増加、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における突然変異の存在、又はその他を代わりに使用して、ウィルソン病の診断を確認してもよい。参加者の親／代理者は、書面のインフォームドコンセントを進んで提出し、また提出可能でなければならず、参加者は、インフォームドアセントを進んで提出し、また提出可能でなければならない（中央又は地方機関審査委員会［ＩＲＢ］／機関［又は独立］倫理委員会［ＩＥＣ］による決定として適用可能である場合）。地方条例に従って許容可能である場合、参加者の法的に認可された代表者（ＬＡＲ）がインフォームドコンセントを提供してもよいが、それは参加者がそうすることができない場合である。さらに、参加者は、必要な血液サンプルの収集を可能にするための適切な静脈アクセスを有し、無傷のＢＣ－ＴＴＭ錠剤又はミニ錠剤を嚥下可能でなければならない。摂食又は薬物療法のために胃瘻造設装置を必要とする参加者は、チューブの内径が無傷の錠剤又はミニ錠剤を通過障害なく適応可能である場合に登録することができる。さらに、患者は、研究期間全体を通して、高含有量の銅を有する食料及び飲料の摂取を進んで回避する必要がある。妊娠の可能性がある女性参加者及び男性参加者は、プロトコルで規定された避妊ガイダンスに従わなければならない。インフォームドコンセント又はアセントフォーム及びこのプロトコルに列記された要件及び制限のコンプライアンスを含む、署名されたインフォームドコンセント又はアセントを提出することができる。
【0115】
参加者は、以下の基準のいずれかが適用される場合、研究から除外される：
１．非代償性肝硬変
２．ＭＥＬＤスコア＞１３（１２歳～＜１８歳）又はＰＥＬＤスコア＞１３（３歳～＜１２歳）
３．修正Ｎａｚｅｒスコア＞７
４．過去３か月以内の臨床的に有意な胃腸（ＧＩ）出血
５．ＷＤ療法による２８日を超える治療を受けた参加者（コホート１）におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常上限（ＵＬＮ）
６．治療歴のない参加者又は２８日以下の治療を受けている参加者（コホート２）におけるＡＬＴ＞５×ＵＬＮ
７．経鼻胃栄養チューブ又は入院患者の集中診療のいずれかを必要とする顕著な神経学的疾患
８．年齢及び性別における基準範囲の下限未満のヘモグロビン
９．インフォームドコンセント／アセント前６か月以内のてんかん発作活性の病歴
１０．ＢＣ－ＴＴＭ又はテトラチオモリブデン酸アンモニウムの以前の使用
１１．研究介入の初回投与の開始前３０日以内の治験薬の使用
１２．透析時の末期腎疾患（慢性腎疾患ステージ５［ＣＫＤ５］）状態又は推定糸球体濾過量＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２と定義される腎不全状態の参加者
１３．Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）（陽性Ｂ型肝炎表面抗原）若しくはＣ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）（Ｃ型肝炎抗体結果が陽性の参加者であれば、Ｃ型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応検査陽性である活動性疾患の確認を必要とする）、又はＨＩＶの血清陽性による活動性感染
１４．治験責任医師の意見においてＷＤに起因する能力障害の評価に干渉し得る、外傷又は別の疾病から得られた任意の能力障害
１５．治験責任医師の意見において、参加者の安全性を損なうか又は研究結果の収集若しくは解釈に干渉するであろうと、再検査時に治験責任医師によって臨床的に有意であることが確認されている、全身性疾患若しくは他の疾病、又は臨床検査値におけるあらゆる逸脱
１６．妊娠中（又は妊娠予定である女性）又は母乳栄養女性
１７．ＢＣ－ＴＴＭ、ＢＣ－ＴＴＭ賦形剤（無水リン酸水素カルシウム、無水炭酸ナトリウム）、又はＢＣ－ＴＴＭ中に含有される成分若しくは関連化合物のいずれかに対する既知の感受性
１８．１週当たり男性における１４単位超又は女性における７単位超と定義される、研究前６か月以内の定期的なアルコール消費。１単位は、アルコールの１４ｇ：ビールの半パイント（約２４０ｍＬ）、ワインの１グラス（１２５ｍＬ）又はスピリッツの１（２５ｍＬ）メジャーに等しい
１９．違法又は処方薬物の乱用
２０．治験責任医師の意見において、参加者及び／又は彼らの親／代理人は、研究中、非協力的又は非協同的である可能性が高い
１．非代償性肝硬変
２．ＭＥＬＤスコア＞１３（１２歳～＜１８歳）又はＰＥＬＤスコア＞１３（３歳～＜１２歳）
３．修正Ｎａｚｅｒスコア＞７
４．過去３か月以内の臨床的に有意な胃腸（ＧＩ）出血
５．ＷＤ療法による２８日を超える治療を受けた参加者（コホート１）におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常上限（ＵＬＮ）
６．治療歴のない参加者又は２８日以下の治療を受けている参加者（コホート２）におけるＡＬＴ＞５×ＵＬＮ
７．経鼻胃栄養チューブ又は入院患者の集中診療のいずれかを必要とする顕著な神経学的疾患
８．年齢及び性別における基準範囲の下限未満のヘモグロビン
９．インフォームドコンセント／アセント前６か月以内のてんかん発作活性の病歴
１０．ＢＣ－ＴＴＭ又はテトラチオモリブデン酸アンモニウムの以前の使用
１１．研究介入の初回投与の開始前３０日以内の治験薬の使用
１２．透析時の末期腎疾患（慢性腎疾患ステージ５［ＣＫＤ５］）状態又は推定糸球体濾過量＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２と定義される腎不全状態の参加者
１３．Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）（陽性Ｂ型肝炎表面抗原）若しくはＣ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）（Ｃ型肝炎抗体結果が陽性の参加者であれば、Ｃ型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応検査陽性である活動性疾患の確認を必要とする）、又はＨＩＶの血清陽性による活動性感染
１４．治験責任医師の意見においてＷＤに起因する能力障害の評価に干渉し得る、外傷又は別の疾病から得られた任意の能力障害
１５．治験責任医師の意見において、参加者の安全性を損なうか又は研究結果の収集若しくは解釈に干渉するであろうと、再検査時に治験責任医師によって臨床的に有意であることが確認されている、全身性疾患若しくは他の疾病、又は臨床検査値におけるあらゆる逸脱
１６．妊娠中（又は妊娠予定である女性）又は母乳栄養女性
１７．ＢＣ－ＴＴＭ、ＢＣ－ＴＴＭ賦形剤（無水リン酸水素カルシウム、無水炭酸ナトリウム）、又はＢＣ－ＴＴＭ中に含有される成分若しくは関連化合物のいずれかに対する既知の感受性
１８．１週当たり男性における１４単位超又は女性における７単位超と定義される、研究前６か月以内の定期的なアルコール消費。１単位は、アルコールの１４ｇ：ビールの半パイント（約２４０ｍＬ）、ワインの１グラス（１２５ｍＬ）又はスピリッツの１（２５ｍＬ）メジャーに等しい
１９．違法又は処方薬物の乱用
２０．治験責任医師の意見において、参加者及び／又は彼らの親／代理人は、研究中、非協力的又は非協同的である可能性が高い
【0116】
研究介入
研究介入は、研究プロトコルに従う研究参加者への投与が意図される、任意の研究介入、市販製品、プラセボ、又は医療装置と定義される。
研究介入は、研究プロトコルに従う研究参加者への投与が意図される、任意の研究介入、市販製品、プラセボ、又は医療装置と定義される。
【0117】
ＳｏＣ治療を受けるために無作為化された参加者は、研究開始時に彼らがＳｏＣを現在受けていない場合、彼らの現在の治療法を継続する、又はペニシラミン若しくはトリエンチンによるキレート化療法、亜鉛、若しくはキレート化及び亜鉛療法両方の組み合わせを開始する。
【0118】
標準治療薬は、パッケージラベルにおける詳細に従って保管する必要がある。
【0119】
研究において投与されるＢＣ－ＴＴＭの詳細を表２に提示する。
【0120】
【表2】
【0121】
以前の併用療法
参加者が登録前３０日以内に摂取している、又は研究中に摂取する任意の薬物療法（店頭薬又は処方薬、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）、又はワクチン、又は目的の他の特定カテゴリ）は、使用の理由、開始日及び終了日を含む投与日、並びに用量及び頻度を含む用量情報と併せて記録しなければならない。
参加者が登録前３０日以内に摂取している、又は研究中に摂取する任意の薬物療法（店頭薬又は処方薬、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）、又はワクチン、又は目的の他の特定カテゴリ）は、使用の理由、開始日及び終了日を含む投与日、並びに用量及び頻度を含む用量情報と併せて記録しなければならない。
【0122】
研究前に随時摂取される、ＷＤにおける銅制御に特異的な薬物療法（すなわち、ＷＤに対してかつて摂取された全てのペニシラミン、トリエンチン又は亜鉛）は、以前のＷＤ治療に対する特定のＣＲＦにて記録する。
【0123】
許容される薬剤及び治療法
治験責任医師は、チトクロム２Ｃ９及び２Ｂ６の基質（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｂ６）であることが公知である薬剤の同時投与において注意を払う必要がある。
治験責任医師は、チトクロム２Ｃ９及び２Ｂ６の基質（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｂ６）であることが公知である薬剤の同時投与において注意を払う必要がある。
【0124】
許容されない薬剤及び治療法
ペニシラミン、トリエンチン又は亜鉛の併用は、無作為化された主要評価期間（期間１）中又は非盲検延長期間（期間２）中にＢＣ－ＴＴＭで治療される参加者に対して禁止される。標準治療の薬物療法は、期間１中にＳｏＣに無作為化された参加者に限って摂取されてもよい。１日目～研究終了の投与後の、ハーブ療法薬、栄養補助剤、又は銅、亜鉛、鉄、若しくはモリブデンを含有するミネラル補給剤を含む非処方／店頭薬の使用も許容されない。ビタミンＥ及びエストロゲンは、研究中に開始するべきでないが、既に摂取されている場合、継続することができる。
ペニシラミン、トリエンチン又は亜鉛の併用は、無作為化された主要評価期間（期間１）中又は非盲検延長期間（期間２）中にＢＣ－ＴＴＭで治療される参加者に対して禁止される。標準治療の薬物療法は、期間１中にＳｏＣに無作為化された参加者に限って摂取されてもよい。１日目～研究終了の投与後の、ハーブ療法薬、栄養補助剤、又は銅、亜鉛、鉄、若しくはモリブデンを含有するミネラル補給剤を含む非処方／店頭薬の使用も許容されない。ビタミンＥ及びエストロゲンは、研究中に開始するべきでないが、既に摂取されている場合、継続することができる。
【0125】
用量変更
ＢＣ－ＴＴＭ用量は、関連する用量変更基準のいずれかが満たされる場合、低減又は中断する必要がある。用量変更ガイドラインからの逸脱は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの同意がなければならない。
ＢＣ－ＴＴＭ用量は、関連する用量変更基準のいずれかが満たされる場合、低減又は中断する必要がある。用量変更ガイドラインからの逸脱は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの同意がなければならない。
【0126】
青年参加者
期間１におけるＢＣ－ＴＴＭに無作為化される青年参加者（１２歳～＜１８歳）では、ＢＣ－ＴＴＭについて１５ｍｇ／日で開始される。ＢＣ－ＴＴＭの投与の用量低減又は一時的中断についての具体的基準を表３に詳述する。用量変更基準をもたらす検査室パラメータの反復検査は、表３における指示に従う必要がある。臨床検査は、可能であれば中央検査室を通じて実施する必要がある。予定されない、地方検査室で実施された安全性の検査室評価からの結果は、ＣＲＦに記録しなければならない。
期間１におけるＢＣ－ＴＴＭに無作為化される青年参加者（１２歳～＜１８歳）では、ＢＣ－ＴＴＭについて１５ｍｇ／日で開始される。ＢＣ－ＴＴＭの投与の用量低減又は一時的中断についての具体的基準を表３に詳述する。用量変更基準をもたらす検査室パラメータの反復検査は、表３における指示に従う必要がある。臨床検査は、可能であれば中央検査室を通じて実施する必要がある。予定されない、地方検査室で実施された安全性の検査室評価からの結果は、ＣＲＦに記録しなければならない。
【0127】
小児参加者
小児参加者（３歳～＜１２歳）では、ＢＣ－ＴＴＭについて２．５ｍｇ／日で開始される。最初から４週後、用量は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの同意の下、少なくとも４週空けて２．５ｍｇの増量で最大１５ｍｇ／日まで増加させてもよい。漸増用量増加は、許可されるが、必要でない。ＢＣ－ＴＴＭの用量低減、投与の一時的中断、又は用量増加の制限についての具体的基準を表４に詳述する。用量変更基準をもたらす検査室パラメータの反復検査は、表４における指示に従う必要がある。臨床検査は、可能であれば中央検査室を通じて実施する必要がある。予定されない、地方検査室によって実施された安全性の検査室評価からの結果は、ＣＲＦに記録しなければならない。
小児参加者（３歳～＜１２歳）では、ＢＣ－ＴＴＭについて２．５ｍｇ／日で開始される。最初から４週後、用量は、Ａｌｅｘｉｏｎメディカルモニターの同意の下、少なくとも４週空けて２．５ｍｇの増量で最大１５ｍｇ／日まで増加させてもよい。漸増用量増加は、許可されるが、必要でない。ＢＣ－ＴＴＭの用量低減、投与の一時的中断、又は用量増加の制限についての具体的基準を表４に詳述する。用量変更基準をもたらす検査室パラメータの反復検査は、表４における指示に従う必要がある。臨床検査は、可能であれば中央検査室を通じて実施する必要がある。予定されない、地方検査室によって実施された安全性の検査室評価からの結果は、ＣＲＦに記録しなければならない。
【0128】
【表3-1】
【0129】
【表3-2】
【0130】
【表3-3】
【0131】
【表4-1】
【0132】
【表4-2】
【0133】
【表4-3】
【0134】
【表4-4】
【0135】
研究の終了後の介入：研究の期間２の完了後、参加者は、登録前に中断された治療法に移行するか、又は全ての研究評価を十分に完了しており、中止が早すぎることがなかった参加者は、研究後のアクセスにとって、治療医師によって最高に興味深い患者にあるとみなされる場合、適格であり得る。参加者は、最大で２年間、又は１）研究薬が登録若しくは承認され、処方箋によって利用可能である、若しくは２）研究薬が地方の法律及び規制によって許容されるようなＡｌｅｘｉｏｎ研究後／早期アクセスプログラムを介して提供できる、のいずれかの早い事象まで、研究薬を摂取する。治験薬のみが、研究後／早期アクセスに利用可能になる。全ての参加者は、期間２の１９７日目（＋／－７日）に、ＥＯＳ訪問の場所に戻る必要がある。
【0136】
研究介入の中断
まれな場合には、参加者が研究介入を永久的に中断すること（確定的中断）が必要であり得る。研究介入が確定的に中断される場合、参加者は、早期終了訪問を有し、４週以内に戻り、安全性フォローアップについて評価される必要がある。
まれな場合には、参加者が研究介入を永久的に中断すること（確定的中断）が必要であり得る。研究介入が確定的に中断される場合、参加者は、早期終了訪問を有し、４週以内に戻り、安全性フォローアップについて評価される必要がある。
【0137】
参加者は、以下のいずれかが研究中に生じる場合、研究介入からの中断について検討しなければならない：
・治療に応答しない代償不全肝硬変事象の発生
・代償不全肝硬変事象は、急性の食道又は胃静脈瘤出血、新しい顕性肝性脳症の発現、又は実質的な新規の腹水形成と定義される
・重篤な過敏症反応
・重度の制御不能な感染
・許容されない薬物の使用
・妊娠若しくは予定された妊娠；又は
・Ａｌｅｘｉｏｎ又は治験責任医師はそれが参加者にとって必要であるとみなす
・治療に応答しない代償不全肝硬変事象の発生
・代償不全肝硬変事象は、急性の食道又は胃静脈瘤出血、新しい顕性肝性脳症の発現、又は実質的な新規の腹水形成と定義される
・重篤な過敏症反応
・重度の制御不能な感染
・許容されない薬物の使用
・妊娠若しくは予定された妊娠；又は
・Ａｌｅｘｉｏｎ又は治験責任医師はそれが参加者にとって必要であるとみなす
【0138】
研究評価及び手順
銅の評価：血液中の非セルロプラスミン結合銅制御の尺度がＢＣ－ＴＴＭによる治療の有効性についての主要評価であることから、血漿サンプルを収集し、血液中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、ＮＣＣ、及びＬＢＣを測定する。ＢＣ－ＴＴＭ治療患者では、ＢＣ－ＴＴＭ三者複合体に結合された銅の量に対してＮＣＣレベルを補正する追加的計算（ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）を実施する。
銅の評価：血液中の非セルロプラスミン結合銅制御の尺度がＢＣ－ＴＴＭによる治療の有効性についての主要評価であることから、血漿サンプルを収集し、血液中の総銅、セルロプラスミン、セルロプラスミン結合銅（ＣｐＣ）、ＮＣＣ、及びＬＢＣを測定する。ＢＣ－ＴＴＭ治療患者では、ＢＣ－ＴＴＭ三者複合体に結合された銅の量に対してＮＣＣレベルを補正する追加的計算（ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）を実施する。
【0139】
経時的な血漿総銅濃度におけるＡＵＥＣは、動的組織の動員及びＢＣ－ＴＴＭの脱銅効果を定量することを目的とする。この評価は、ＳｏＣ治療にも適用可能である。ＡＵＥＣでは、直接的なＮＣＣ及び血漿総銅について計算する。
【0140】
ＴＰＣ銅を直接的に測定するための新しい技術での進行中の生体分析方法の開発は、銅制御の追加的分析を実施可能にし得る。ＮＣＣ濃度を間接的に推定するための方法では、サンプルの約２０％が健常参加者から得られ、ＮＣＣについての生理学的に不可能な負の値が得られることから、直接的なＮＣＣ及びＬＢＣアッセイを開発している。ＬＢＣ法では、セルロプラスミン又はＢＣ－ＴＴＭ ＴＰＣのいずれにも結合しない交換可能な血漿銅を測定する。
【0141】
末期肝疾患及び小児末期肝疾患スコアのモデル：末期肝疾患のモデル（ＭＥＬＤ）は、成人及び１２歳以上の青年における慢性肝疾患の重症度を評価するためのスコアリングシステムである。ＭＥＬＤスコア（６～４０の範囲で、より高い値はより進行した疾患を示す）では、血清ビリルビン、血清クレアチニン、及びプロトロンビン時間の国際標準化比（ＩＮＲ）についての参加者の値を使用して、生存率を予測する。ＭＥＬＤスコア＞１１を有する参加者では、血清ナトリウムも考慮する。
【0142】
小児末期肝疾患（ＰＥＬＤ）スコアを使用して、肝移植の不在下での９０日生存率を推定する。ＰＥＬＤスコアの構成要素は、総ビリルビン、ＩＮＲ、アルブミン、年齢、及び発育不全である。１３を超えるＰＥＬＤカットオフを選択し、ＭＥＬＤスコア＞１３又は修正Ｎａｚｅｒスコア＞７と同等である進行性肝不全を有する参加者を除外した。
【0143】
【0144】
ＵＷＤＲＳパートＩ及びパートＩＩＩは、治療無作為化に対して盲検である神経学者によって評価される一方、ＵＷＤＲＳパートＩＩは、参加者、家族員、又は介護者により、研究チームの非盲検メンバに報告され得る。ＵＷＤＲＳは、小児において公式には評価されていない。しかし、パートＩ（意識のレベル）、パートＩＩ（参加者又は介護者により報告された能力障害）及びパートＩＩＩ（神経学的検査知見）の構成要素は、成人と小児との間で基本的に異ならない。１２歳以上の参加者は、修正のないＵＷＤＲＳ評価に従うことができることが期待される。ＵＷＤＲＳ評価は、１２歳未満の小児において実行可能な最大範囲まで実施する必要がある。
【0145】
臨床全体印象－重症度スケール及び臨床全体印象－改善スケール：臨床全体印象（ＣＧＩ）評価尺度は、精神障害を有する成人及び小児参加者の治療研究における症状の重症度、治療応答、及び治療の有効性の一般に使用される尺度である。
【0146】
臨床全体印象－重症度スケール：臨床全体印象－重症度スケール（ＣＧＩ－Ｓ）は、臨床医が、評価時に参加者の疾病の重症度を、同じ診断を有する参加者との臨床医の過去の経験と比較して評定するのに必要とする７ポイントスケールである。臨床経験全体を考慮し、参加者は、疾病の重症度に対して、１，正常で全く疾病が認められない；２，境界病；３，軽度疾病；４，中程度疾病；５，顕著な疾病；６，重度疾病；又は７，極度の疾病として評定する時点で評価される。
【0147】
臨床全体印象－改善スケール：臨床全体印象－改善スケール（ＣＧＩ－Ｉ）は、臨床医が、参加者の疾病が介入開始時にベースライン状態と比較してどの程度改善又は悪化しているかを評価するのに必要とし、１，非常に改善した；２，大変改善した；３，最小限改善した；４，変化なし；５，最小限悪化した；６，大変悪化した；又は７，非常に悪化した、として評定される７ポイントスケールである。
【0148】
線維症－４指数及び一過性エラストグラフィー：ＦＩＢ－４指数は、標準生化学値（ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び血小板数）及び年齢に基づき、肝線維症を予測するために使用される式である。ＦＩＢ－４指数は、中央検査室によって計算される。一過性エラストグラフィーは、肝臓における肝線維症又は脂肪沈着の程度を、超音波画像を利用して肝臓を通じた音波の速度を測定することによって評価する非侵襲的イメージング法である。
【0149】
修正Ｎａｚｅｒスコア：修正Ｎａｚｅｒスコアは、肝臓状態の評価であり、５つの検査室パラメータ：ＡＳＴ、ＩＮＲ、ビリルビン、アルブミン、及び白血球数の複合からなる。スコアは、０～２０の全範囲を有し、より低い値はより健康な肝臓状態を示す。
【0150】
簡易精神症状評価尺度２４：簡易精神症状評価尺度２４（ＢＰＲＳ－２４）は、評価者が精神病理学的重症度を測定することを可能にする、１２歳～＜１８歳の青年についての２４項目の道具である。精神症状の存在及び重症度は、１（存在しない）～７（極度に重症）の範囲のリッカート尺度で評定される。ＢＰＲＳ－２４は、その道具を施すのに必要とされる訓練を完了している認定者（例えば、神経学者、精神科医、心理学者、認可されたメンタルヘルス施術者、ソーシャルワーカーなど）によって実施することができる。ＢＰＲＳ－Ｃ９は、３歳～＜１２歳の小児についての９項目の道具である。症状の存在及び重症度は、１（存在しない）～６（極度に重症）の範囲の尺度で評定される。ＢＰＲＳ－２４と同様、ＢＰＲＳ－Ｃ９は、適切に訓練を受けている認定者によって実施することができる。
【0151】
ＥｕｒｏＱｏＬ ５次元：ＥｕｒｏＱｏＬ ５次元（ＥＱ－５Ｄ）は、２つの異なる評価－ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述システム及びＥＱビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）からなる。記述システムは、健康に関連した生活の質の状態の尺度を含み、５次元：運動、セルフケア、日常の活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつからなる。各次元は、５つの重症度レベル：問題なし、わずかな問題、中程度の問題、重度の問題、又は極度の問題からなる。ＥＱ ＶＡＳでは、垂直ＶＡＳ上に参加者の自己評定した健康について記録する。まとめると、これは、参加者自身の判断を反映する健康転帰の定量的尺度として使用することができる。ＥＱ－５Ｄは１６歳以上の参加者における使用のために設計されているが、ＥＱ－５Ｄは１２歳～１５歳の参加者において使用することもでき、これらの参加者が数年間その研究に従うと仮定すれば適切であることに注意されたい。
【0152】
ＥＱ－５Ｄ若年者：小児用ＥＱ－５Ｄバージョン（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）を、小児及び青年に適するより理解可能な道具として導入した。小児及び青年により適するように言葉遣いを変更し、運動次元について最も重症であることの表示を、運動次元の適応性及び感受性を増加させるため、「ベッドに制限されている」から「歩き回るのに多くの問題がある」に変更し、ＥＱ ＶＡＳタスクについての指示を簡素化することで、タスクをより容易に完了させ、スコア化させた（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｅｑ－５ｄ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｅｑ－５ｄ－ｙ－ａｂｏｕｔ／）。
【0153】
投薬に対する治療満足度質問票９（ＴＳＱＭ－９）を使用して、参加者が摂取している薬物による満足又は不満足の全体レベルを評価する。この複合スケールは、ＴＳＱＭ－９調査に対する３つの項目からなる：
・全体として、この薬物を摂取することがあなたにとって良いことであることに、あなたどの程度の自信があるか？
・この薬物についての良いことが悪いことを上回ることにあなたはどの程度満足しているか？
・全ての事柄を考慮すると、あなたはこの薬物にどの程度満足又は不満足であるか？
・全体として、この薬物を摂取することがあなたにとって良いことであることに、あなたどの程度の自信があるか？
・この薬物についての良いことが悪いことを上回ることにあなたはどの程度満足しているか？
・全ての事柄を考慮すると、あなたはこの薬物にどの程度満足又は不満足であるか？
【0154】
ＴＳＱＭ－９は、青年参加者により、またより若い参加者に対する親又は介護者により完了されることが期待される。
【0155】
小児の生活の質インベントリー（ＰｅｄｓＱＬ（商標））測定モデルは、健常な小児及び青年並びに急性及び慢性健康状態を有する者における健康に関連した生活の質を測定するためのモジュラー手法である。２３項目のＰｅｄｓＱＬ（商標）Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｓｃａｌｅｓは、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によって描写されるような健康の中心的次元、並びに役割（学校）機能を測定するように設計された。４つの多次元尺度及び３つのサマリースコアは、以下のとおりである：
尺度
・身体機能（８項目）
・感情機能（５項目）
・社会機能（５項目）
・学校機能（５項目）
サマリースコア
・総スケールスコア（２３項目）
・身体的健康サマリースコア（８項目）
・心理社会的健康サマリースコア（１５項目）
尺度
・身体機能（８項目）
・感情機能（５項目）
・社会機能（５項目）
・学校機能（５項目）
サマリースコア
・総スケールスコア（２３項目）
・身体的健康サマリースコア（８項目）
・心理社会的健康サマリースコア（１５項目）
【0156】
尿及び糞便銅の排泄：２４時間尿銅排泄は、全参加者において、ベースラインで、６週目、２４週目、及び４８週目に評価される。２４時間糞便銅排泄は、全参加者において、ベースラインで、及び６週目に評価される。この評価は、任意選択的である。
【0157】
身体検査：完全な身体検査は、最低限、心血管、呼吸器、ＧＩ、及び神経系の評価を含む。略式身体検査は、治験責任医師の判断及び参加者の症状に基づき、身体系関連検査からなる。少なくとも１つの身体系は、略式検査について点検されなければならない。症状を契機とする身体検査は、首席治験医師の裁量で、それ以外の時点で実施することができる。
【0158】
特に興味深い有害事象：研究介入（ＢＣ－ＴＴＭ又はＳｏＣ）の開始後の任意の新しい神経学的症状又は進行中の神経学的症状の臨床的に有意な悪化を、重篤か又は非重篤かにかかわらず、特に興味深い有害事象（ＡＥＳＩ）と名付ける。参加者が、治験責任医師によって臨床的に関連するとみなされた評価に加えて、ＡＥＳＩを有する場合、以下の評価を、ＡＥ及び参加者状態の評価に役立つ可能性がある範囲で実施する必要がある：ＵＷＤＲＳパートＩＩＩ、並びにＣＧＩ－Ｉ及びＣＧＩ－Ｓ。治験責任医師又は治験分担医師は、追加的な評価又は臨床検査を彼らの裁量で実施することができる。特に興味深いＳＡＥは、研究に参加しない３人の独立した神経学者のパネルによって評価される。そのパネルは、臨床的に有意な悪化又は新しい臨床的に有意な神経学的症状が疾患進行に関連するか又は研究介入（ＢＣ－ＴＴＭ又はＳｏＣ）によって引き起こされる確率を評価する。彼らは、参加者に与えられた治療に対して盲検となる。全ての利用可能な関連する参加者情報をこのパネルに提供することで、彼らの評価の助けとなる。
【0159】
薬物動態：
・活動スケジュール（ＳｏＡ）において規定したとおり、総モリブデン及びＰＵＦモリブデンの血漿濃度を分析するため、全血サンプルを収集する。
・生体サンプルの収集及び取扱いのための使用説明書は、Ａｌｅｘｉｏｎによって提供される。各サンプルの実際の日及び時間（２４時間時刻）を記録する。
・余分な／追加的なサンプルを、最大５年間貯蔵し、ＰＤ及び／又は診断バイオマーカーの開発及び研究に使用して、ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に関連する経路を理解することができる。これらのサンプルは、遺伝的分析（すなわち、ＲＮＡ又はＤＮＡ分析）に使用しない。
・遺伝的分析は、ＰＫ／ＰＤ分析のために収集した全血サンプルに対して実施しない。
・活動スケジュール（ＳｏＡ）において規定したとおり、総モリブデン及びＰＵＦモリブデンの血漿濃度を分析するため、全血サンプルを収集する。
・生体サンプルの収集及び取扱いのための使用説明書は、Ａｌｅｘｉｏｎによって提供される。各サンプルの実際の日及び時間（２４時間時刻）を記録する。
・余分な／追加的なサンプルを、最大５年間貯蔵し、ＰＤ及び／又は診断バイオマーカーの開発及び研究に使用して、ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に関連する経路を理解することができる。これらのサンプルは、遺伝的分析（すなわち、ＲＮＡ又はＤＮＡ分析）に使用しない。
・遺伝的分析は、ＰＫ／ＰＤ分析のために収集した全血サンプルに対して実施しない。
【0160】
薬力学：
・ＳｏＡにおいて規定したとおり、血漿総及びＰＵＦ銅、ＮＣＣ、並びにＬＢＣを測定するため、全血を収集する。
・生体サンプルの収集及び取扱いのための使用説明書は、Ａｌｅｘｉｏｎによって提供される。各サンプルの実際の日及び時間（２４時間時刻）を記録する。
・血漿サンプルを使用して、ＢＣ－ＴＴＭ又はＳｏＣのＰＤを、総銅、及びＮＣＣ及びＰＵＦ銅として測定される銅、及び／若しくはＬＢＣの測定を通じて評価する、又はＮＣＣ／ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの方法を通じて評価する。ＢＣ－ＴＴＭ及びＳｏＣのＰＤ測定のための収集したサンプルを使用して、研究の間又は後に生じる懸念に関する安全性又は有効性の局面を評価することもできる。
・余分な／追加的なサンプルを、最大５年間貯蔵し、ＰＤ及び／又は診断バイオマーカーの開発及び研究に使用して、ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に関連する経路を理解することができる。これらのサンプルは、遺伝的分析（すなわち、ＲＮＡ又はＤＮＡ分析）に使用しない。
・ＳｏＡにおいて規定したとおり、血漿総及びＰＵＦ銅、ＮＣＣ、並びにＬＢＣを測定するため、全血を収集する。
・生体サンプルの収集及び取扱いのための使用説明書は、Ａｌｅｘｉｏｎによって提供される。各サンプルの実際の日及び時間（２４時間時刻）を記録する。
・血漿サンプルを使用して、ＢＣ－ＴＴＭ又はＳｏＣのＰＤを、総銅、及びＮＣＣ及びＰＵＦ銅として測定される銅、及び／若しくはＬＢＣの測定を通じて評価する、又はＮＣＣ／ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄの方法を通じて評価する。ＢＣ－ＴＴＭ及びＳｏＣのＰＤ測定のための収集したサンプルを使用して、研究の間又は後に生じる懸念に関する安全性又は有効性の局面を評価することもできる。
・余分な／追加的なサンプルを、最大５年間貯蔵し、ＰＤ及び／又は診断バイオマーカーの開発及び研究に使用して、ＢＣ－ＴＴＭの作用機構に関連する経路を理解することができる。これらのサンプルは、遺伝的分析（すなわち、ＲＮＡ又はＤＮＡ分析）に使用しない。
【0161】
ジェネティクス：研究の遺伝的分析の構成要素に参加するように同意している参加者から、ＤＮＡ単離のための血液サンプルを収集する。参加は任意選択的である。遺伝子研究に参加することを望まない参加者であっても、研究に参加してもよい。
・ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における遺伝的変異は、研究介入に対する患者の応答、それに対する感受性、並びに疾患の重症度及び進行に影響し得る。したがって、地方条例及びＩＲＢ／ＩＥＣが許容する場合、同意する患者から、ＤＮＡ分析のための血液サンプルを収集する。
・ＷＤに関する研究のため、ＤＮＡサンプルを使用する。それらを使用して、ＢＣ－ＴＴＭ及びＷＤに関する診断検査を含む検査／アッセイを開発することもできる。
・ＤＮＡサンプルは、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子及び他の遺伝子（ＷＤに関すると考えられる場合）のコード及び調節配列における変異体について分析する。ＢＣ－ＴＴＭの代謝に影響し得る遺伝子突然変異を同定するなどの追加的分析は、これが臨床データのさらなる理解に役立ち得ることが仮定される場合、実施することができる。
・研究用疾患又は関連病態を理解するため、サンプルは、ＢＣ－ＴＴＭ又はこのクラスの研究介入に対する応答に関与する遺伝要因の多重研究評価の一部として分析することができる。
・ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における遺伝的変異は、研究介入に対する患者の応答、それに対する感受性、並びに疾患の重症度及び進行に影響し得る。したがって、地方条例及びＩＲＢ／ＩＥＣが許容する場合、同意する患者から、ＤＮＡ分析のための血液サンプルを収集する。
・ＷＤに関する研究のため、ＤＮＡサンプルを使用する。それらを使用して、ＢＣ－ＴＴＭ及びＷＤに関する診断検査を含む検査／アッセイを開発することもできる。
・ＤＮＡサンプルは、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子及び他の遺伝子（ＷＤに関すると考えられる場合）のコード及び調節配列における変異体について分析する。ＢＣ－ＴＴＭの代謝に影響し得る遺伝子突然変異を同定するなどの追加的分析は、これが臨床データのさらなる理解に役立ち得ることが仮定される場合、実施することができる。
・研究用疾患又は関連病態を理解するため、サンプルは、ＢＣ－ＴＴＭ又はこのクラスの研究介入に対する応答に関与する遺伝要因の多重研究評価の一部として分析することができる。
【0162】
有効性分析
一次エンドポイントとして、ＮＣＣ／ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度におけるベースラインから４８週までの百分率変化を、記述的要約統計量を用いて、各コホート内の治療群及び全体治療群によって分析する。分析は、パー・プロトコルセット及び完全分析セットに基づく。セルロプラスミン及びＣｐＣなどのＢＣ－ＴＴＭバイオマーカーを、血漿／血清サンプル中で測定する。
一次エンドポイントとして、ＮＣＣ／ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ濃度におけるベースラインから４８週までの百分率変化を、記述的要約統計量を用いて、各コホート内の治療群及び全体治療群によって分析する。分析は、パー・プロトコルセット及び完全分析セットに基づく。セルロプラスミン及びＣｐＣなどのＢＣ－ＴＴＭバイオマーカーを、血漿／血清サンプル中で測定する。
【0163】
二次有効性エンドポイントの分析は、完全分析セットに基づく。全ての二次有効性エンドポイントは、記述統計学を用いて、各コホート内の治療群及び全体治療群によって要約する。
【0164】
全ての探索的エンドポイントは、完全分析セットを用いて、記述統計学を用いて、各コホート内の治療群及び全体治療群によって要約する。
【0165】
全ての安全性分析は、安全性セットに対して実施する。安全性分析は、記述統計学を用いる、全てのＡＥ、ＥＣＧ、臨床検査室データ、身体検査、及びバイタルサイン測定を含む。ＡＥは、医薬品が投与された患者又は臨床研究参加者における任意の有害な医学的事象であり、必ずしもこの治療との因果関係を有する必要がない（ＩＣＨ Ｅ２Ａ）。注：ＡＥは、それ故、一時的に研究介入の使用に関連した、任意の好ましくない、意図されない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患（新しい又は増悪した）であり得る。
【0166】
ある事象が上の定義に従ってＡＥでない場合、それは、重篤な状態が満たされる場合（例えば、研究下の疾患の徴候／症状に対する入院、疾患の進行に起因する死亡）であっても、ＳＡＥであり得ない。ＳＡＥは、任意の用量で：死亡をもたらす、生命を脅かす；入院患者の入院若しくはこれまでの入院の延長を必要とする、持続性の能力障害／無能をもたらす、先天異常／先天性欠損である、及びその他の状況といった任意の有害な医学的事象と定義される。
【0167】
治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、無作為化された治療の初回投与後に開始するようなＡＥ又は無作為化された治療の初回投与後の重症度を悪化させた既存の事象と定義される。部分的な開始日（例えば、月及び年が報告されるが、その日は欠けている）で報告された事象は、事象開始が研究薬の初回投与前であったことを確認できない場合、可能な日付入力に基づき、治療中に発生したとみなされる。
【0168】
加えて、期間１内にＳｏＣに無作為化され、期間２内にＢＣ－ＴＴＭに切り替えられた患者の場合、その切り替え後に開始する任意のＡＥ又は重症度を悪化させる既存の事象は、ＢＣ－ＴＴＭに起因することになる。
【0169】
事象を経験している参加者の頻度（ｎ）及び相対頻度（ｎ／Ｎ＊１００、ここでＮは各治療群の安全性セットにおける患者の数である）を含む、ＴＥＡＥの全体的な要約を治療によって提示する。要約は、ＴＥＡＥである事象の数、治療中に発生したＳＡＥ、及び治療中に発生した非ＳＡＥを示すカテゴリを含む。ＴＥＡＥの中で、以下の下位カテゴリも要約される：
・ＴＥＡＥの重症度（グレード１～グレード５）
・関連ＴＥＡＥ（関連しない、関連する）
・研究薬の逸脱を引き起こすＴＥＡＥ
・死亡を引き起こすＴＥＡＥ
・ＴＥＡＥの重症度（グレード１～グレード５）
・関連ＴＥＡＥ（関連しない、関連する）
・研究薬の逸脱を引き起こすＴＥＡＥ
・死亡を引き起こすＴＥＡＥ
【0170】
ＡＥ及びＳＡＥの発生は、各治療及び全体に対する器官別大分類及び基本語によって、また研究介入との関係によって要約される。有害事象は、重症度による治療及び全体によっても要約される。重篤なＡＥ及び研究からの逸脱をもたらすＡＥを列記する。カテゴリ（例えば、全体、器官別大分類、基本語）内の複数のＡＥを有する参加者は、そのカテゴリ内で１回計数される。重症度表の場合、カテゴリ内の参加者の最も重度の事象が計数される。
【0171】
バイタルサイン測定及び検査室評価（例えば、化学、血液学、凝固、及び尿検査）におけるベースラインからの変化は、治療によって要約される。検査室パラメータ値は、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象の一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）に従って類別される。治療によるシフト表は、これらの検査室パラメータに対して作成される。これらの表は、各ベースライングレードを有する参加者の数を、研究中の投与後に評価された基準範囲及び最悪・最高グレードへの変化と比較して要約する。
【0172】
心拍数、ＰＲ、ＲＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びフリデリシアの式を用いて心拍数について補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ間隔）を含む心電図パラメータは、ＳｏＡに従い、特定時点で測定される。収集時点での３通りのＥＣＧ読み取り値の平均が計算され、ベースライン値からの変化が各治療によって評価される。
【0173】
薬物動態（ＰＫ）、薬力学的（ＰＤ）、及びバイオマーカー分析
ＰＫ、ＰＤ、及びバイオマーカーエンドポイントの場合、ＰＫ／ＰＤ分析セットを用いて分析を実施する。
ＰＫ、ＰＤ、及びバイオマーカーエンドポイントの場合、ＰＫ／ＰＤ分析セットを用いて分析を実施する。
【0174】
総モリブデン及びＰＵＦモリブデン（測定される場合）についての以下の血漿ＰＫパラメータを、該当する場合、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）バージョン８．０以降又はＳＡＳバージョン９．３以降（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）による非コンパートメント法を用いて計算する。計算は、研究中に記録された実際のサンプリング時間に基づく。
・最大観察濃度（Ｃｍａｘ）
・最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）
・投与間隔の開始時に観察されたトラフ（前投与）濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）
・投与間隔にわたる血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔａｕ）
・最大観察濃度（Ｃｍａｘ）
・最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）
・投与間隔の開始時に観察されたトラフ（前投与）濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）
・投与間隔にわたる血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔａｕ）
【0175】
追加的な血漿ＰＫパラメータは、適切とみなされる場合、計算してもよい。集団ＰＫ分析は、適切とみなされる場合、他の臨床研究からのプールデータを用いて形成してもよい。添加モデリング及びシミュレーションを目的として、限定されないかもしれないが、見かけ上の全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）及び見かけ上の分布容積（Ｖｄ／Ｆ）などの集団ＰＫパラメータを評価する。
【0176】
総モリブデン及びＰＵＦモリブデン（測定される場合）の血漿濃度対時間データを、参加者によるデータリストにおいて提示する。血漿濃度データを、１日当たりの各治療における分析物及び時点により、以下の記述統計学を用いて別々に要約する：参加者の数、加算平均、幾何平均（ＧＭ）、ＳＤ、変動係数（ＣＶ）、ＧＭＣＶ、中央値、最小値、及び最大値。平均血漿濃度対予定時間プロファイルを、図面において線形及び片対数スケールの両方で提示する。個別の血漿濃度対実時間プロファイルを同様に提示する。
【0177】
総モリブデン及びＰＵＦモリブデン（測定される場合）の血漿濃度から得られる薬物動態パラメータを、データリストにおいて提示し、以下の記述統計学を用いて別々に要約する：参加者の数、加算平均、ＧＭ、ＳＤ、算術ＣＶ、ＧＭＣＶ、中央値、最小値、及び最大値。
【0178】
時間に対するＰＤ（総及びＰＵＦ（測定される場合）銅、ＮＣＣ、ＬＢＣ及びＮＣＣ／ＮＣＣｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）及びバイオマーカーエンドポイント（セルロプラスミン、ＣｐＣ）、濃度のデータをリスト化し、記述統計学を用いて要約し、プロットする。時間に対するこれらの濃度のベースラインからの絶対及びパーセント変化のデータに対して、同じ分析を実施する。
【0179】
データが許容する場合、総銅、ＮＣＣ、及びＬＢＣについての以下の血漿ＰＤパラメータを、該当する場合、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．０以降又はＳＡＳバージョン９．４以降による非コンパートメント法を用いて計算する。
・投与後の最大観測効果（ＣＥｍａｘ）
・最大効果が観察された投与後の時間（ＴＥｍａｘ）
・用量投与の開始から最後の観察された定量可能な濃度までの効果対時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）（ＡＵＥＣｔ）
・投与後の最大観測効果（ＣＥｍａｘ）
・最大効果が観察された投与後の時間（ＴＥｍａｘ）
・用量投与の開始から最後の観察された定量可能な濃度までの効果対時間曲線下面積（ＡＵＥＣ）（ＡＵＥＣｔ）
【0180】
総銅、ＮＣＣ、及びＬＢＣの血漿濃度から得られる薬力学的パラメータを提示し、ＰＫパラメータと類似する分析物及び日により要約する。
【0181】
また、暫定的な有効性データを有効性外挿において使用して、小児参加者（３歳～＜１８歳）におけるＢＣ－ＴＴＭの銅制御に対する有効性の証拠を、この研究及び他の第３相研究からの成人／青年参加者データを用いて生じさせる。
【0182】
ＷＤを有する小児参加者における集団ＰＫシミュレーション及び用量選択
１２歳～＜１８歳の参加者：シミュレーションでは、１２歳～＜１８歳の参加者における計画されたＰＫ曝露範囲（図２）が、この研究及び他の第３相研究における１５ｍｇの提案された用量で、成人における曝露範囲との重複が予想されることが示された。
１２歳～＜１８歳の参加者：シミュレーションでは、１２歳～＜１８歳の参加者における計画されたＰＫ曝露範囲（図２）が、この研究及び他の第３相研究における１５ｍｇの提案された用量で、成人における曝露範囲との重複が予想されることが示された。
【0183】
１５ｍｇのＥＣ錠剤製剤は、その用量の投与に加え、プロトコル修正１に従う、１２歳以上の参加者を含む進行中の第３相研究３０１における後の個別化された用量変更に使用されている現在の製剤である。１５ｍｇ／日の１日用量は、好ましい安全性プロファイルを有し、且つ健常成人及びＷＤを有する成人参加者の両方における第１相～第３相臨床研究全体を通じて十分な忍容性があることが示されている。
【0184】
注目すべきは、現在進行中の第３相研究３０１では、ＢＣ－ＴＴＭを開始用量が１５ｍｇで１日１回投与した、体重が３９．５ｋｇの参加者を含む、１２歳～＜１８歳の参加者１７人を登録しており、許容される安全性プロファイルが示されている。現在まで、青年参加者において観察されたＴＥＡＥは、全体研究において報告されたＴＥＡＥと類似している。
【0185】
３歳～＜１２歳の参加者：開始用量が５ｍｇで１日おきでの計画されたＰＫ曝露は、３歳～＜１２歳の最若年齢群におけるより保守的な投与手法としての、１５ｍｇの開始用量を投与する成人における場合より低い。研究３０２における３歳～＜１２歳の参加者において許容される、元の最大用量（すなわち、３０ｍｇの１日１回）での計画された曝露は、成人及び青年における進行中の第３相研究３０１において許容される最高用量（すなわち、６０ｍｇの１日１回）が投与される場合と類似している（図３）。
【0186】
３歳～＜６歳の参加者を詳細に観察すると、モデリング結果では、５ｍｇの用量が成人参加者に投与される１５ｍｇと同等の曝露を有し、且つ１５ｍｇの用量が３０ｍｇより高い曝露を有するが、成人参加者に投与される６０ｍｇより低い曝露を有することが示された（図４）。それ故、３歳～＜６歳の参加者の予測される用量範囲は、５ｍｇ～１５ｍｇであり、それは、進行中の第３相研究３０１において許容される１５ｍｇ～６０ｍｇの用量範囲を有する１２歳を上回る青年及び成人参加者における場合と同等の安全性及び有効性転帰を提供することが予測される。
【0187】
２．５ｍｇでのより保存的な開始用量は、３歳～＜１２歳の参加者についての本研究３０２において使用する。
【0188】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、あくまで例示目的であり、且つそれらに関する様々な修飾又は変更は、当業者に対して示唆を与えるものであり、本願の精神及び範囲内、並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的で、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3-1】
【図3-2】
【図4】
【国際調査報告】