特表 2024-534975 過剰炎症反応に起因する細胞および臓器の損傷の予防における抗ＣＤ６モノクローナル抗体の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】過剰炎症反応に起因する細胞および臓器の損傷の予防における抗ＣＤ６モノクローナル抗体の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240918BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U

A61P43/00 101

A61P43/00 105

A61P43/00 121

A61K45/00 ZNA

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024515472

(86)(22)【出願日】2022-09-01

(85)【翻訳文提出日】2024-05-02

(86)【国際出願番号】 CU2022050010

(87)【国際公開番号】W WO2023036349

(87)【国際公開日】2023-03-16

(31)【優先権主張番号】CU-2021-0074

(32)【優先日】2021-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522389601

【氏名又は名称】セントロ ド インムノロジア モレキュラー

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＯ ＤＥ ＩＮＭＵＮＯＬＯＧＩＡ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ

【住所又は居所原語表記】Ｃａｌｌｅ ２１６，Ｅｓｑｕｉｎａ １５，Ａｔａｂｅｙ，Ｐｌａｙａ Ｌａ Ｈａｂａｎａ，Ｃｕｂａ

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア ヴェガ，ジャネルダ デ ロス エンジェルス

(72)【発明者】

【氏名】アブド キューザ，アンセルモ アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】コルレア パディージャ，ホルヘ ミゲル

(72)【発明者】

【氏名】アルヴァレス ベニート，オクタヴィオ

(72)【発明者】

【氏名】レオン モンソーン，カレット

(72)【発明者】

【氏名】スアレス ロペス，フリエッテ マリア

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA16

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB211

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB36

4C085CC21

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本発明はバイオテクノロジーおよび医学の分野に関する。特に、体外循環回路を通じた血液の通過に起因する医学的手順によって誘発される過剰炎症反応の予防における、CD6ドメイン1に特異的に結合する抗CD6モノクローナル抗体の使用が記載されている。本発明の抗CD6抗体は、IL-6、CRPおよびLDHの濃度の低下を通じて過剰炎症の程度の低減を示し、これは結果的な細胞および臓器の損傷の予防を伴う。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

高度に侵襲的な医学的手順によって誘発されるかまたはかかる手順の最終結果に影響を及ぼす過剰炎症反応から派生する、細胞および臓器の損傷の予防のための、CD6に対して特異的に認識をするモノクローナル抗体(MAb)の使用。

【請求項2】

MAbが、非枯渇性MAbである、請求項1に記載の使用。

【請求項3】

CD6のドメイン1へ特異的に結合するMAbが、配列番号 1および2の配列、または配列番号1および2と98％の同一性を有する配列を含む、請求項1に記載の使用。

【請求項4】

CD6のドメイン1へ特異的に結合するMAbが、配列番号1および2の配列、または配列番号1および3と98％の同一性を有する配列を含む、請求項3に記載の使用。

【請求項5】

CD6のドメイン1に特異的に結合するMAbが、配列番号4および5の配列、または配列番号4および5と98％の同一性を有する配列を含む、請求項1に記載の使用。

【請求項6】

CD6のドメイン1に特異的に結合するMAbが、配列番号4および5の配列、または配列番号4および6と98％の同一性を有する配列を含む、請求項5に記載の使用。

【請求項7】

請求項1～6のいずれか一項に記載の使用であって、医学的手順の最終結果を誘発するかまたは影響を及ぼす状態が、心臓外科手術、肺移植外科手術、巨大脳動脈瘤外科手術、血管外科手術、体外式膜型人工肺、機械的循環補助、血液濾過、腎透析および血液濾過、損傷制御外科手術、外傷、多発外傷、熱傷、壊死性腹膜炎、急性炎症反応症候群、を含む群から選択されるものである、前記使用。

【請求項8】

請求項1～6のいずれか一項に記載の使用であって、麻酔薬、鎮静薬、弛緩薬、抗ウイルス薬、抗生物質、エリスロポエチン、IL-6とIL-6受容体との間の相互作用を遮断する薬剤、およびIL-1とIL-1受容体との間の相互作用を遮断する薬剤、を含む群から選択される薬剤との組み合わせでの、前記使用。

【請求項9】

抗CD6 MAbと組み合わせる薬剤には、逐次または同時投与が関与する、請求項8に記載の使用。

【請求項10】

抗CD6 MAbが、ヒト化IgG1 MAbである、請求項1～9のいずれか一項に記載の使用。

【請求項11】

抗CD6 MAbが、イトリズマブである、請求項10に記載の使用。

【請求項12】

体外循環(ECC)を受ける対象の処置の方法であって、体重の0.3mg/Kg～6mg/Kgの範囲にわたる、配列番号1および2に示されるアミノ酸配列または該配列と98%の同一性を有する配列番号1および配列番号3を含むMAbの静脈内または皮下経路による投与を含む、前記方法。

【請求項13】

体外循環(ECC)を受ける対象の処置の方法であって、体重の0.3mg/Kg～6mg/Kgの範囲にわたる、配列番号4および5に示されるアミノ酸配列または該配列と98%の同一性を有する配列番号4および配列番号6を含むMAbの静脈内または皮下経路による投与を含む、前記方法。

【請求項14】

抗CD6 MAbが、対象へ少なくとも1回投与され、および、2回の連続した投与の間の時間間隔は3～7日である、請求項12～13のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は、バイオテクノロジーおよび医学の分野に関し、特に、特定の医学的手順によって誘発されるか、またはその最終転帰に影響を及ぼす、過剰炎症反応に起因する細胞および臓器の損傷の予防における抗CD6モノクローナル抗体(mAb)の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
体外臓器支持の使用は、前世紀における医学の最も重要な進歩の1つであった。最も頻繁に使用されるのは、体外循環(ECC)および腎代替療法であり、両方の方法には、人工回路を通した体外の血液の循環が関与する。
ECCまたは心肺バイパス、または心肺マシン/ポンプ(別名)、および体外式膜型人工肺(ECMO)は、心臓血管外科手術および重症心肺機能障害を持つ患者における支持など、種々異なる状況において適用されている。腎代替療法(透析、血液濾過、血液透析濾過およびその他)は、急性および慢性腎不全において幅広く使用されている(Durmaz I et al.(1999), Thorac Cardiovasc Surg.118:306-315)。

【0003】

これらの手順の間および後の種々異なる合併症が記載されており、その中にはそれ自体が激しい炎症反応を誘発するものである心臓外科手術も包含され、これは重要な臨床的意義を有している。CPBを使用した心臓外科手術の初期の頃から、発熱、心膜炎および胸膜炎などの合併症が記載されてきた(Ribot S et al.(1971) J Thorac Cardiovasc Surg.62:59-62)。

【0004】

加えて、慢性炎症は、重要な有害な結果を促進する。実際、持続する低グレードの炎症は、慢性腎臓病および慢性透析の両方において、死亡率、心血管イベント(初期のアテローム性動脈硬化を包含する)、腎臓病進行、骨粗鬆症、およびその他の有害な転帰のリスクの主要原因であると認識されている。(Nowak K and Chonchol M (2018) Semin Dial. 31 (4):388-397; (Cobo G et al. (2018) Nephrol Dial Transplant 33:iii35-iii40)腎置換術では、中期的および長期的な合併症の両方が起こる可能性がある。

【0005】

数十年の研究の後、心臓外科手術後炎症反応症候群(PCIRS)が1981年に記載されている。CPBの使用を伴う心臓外科手術患者では、PCIRSがより高い頻度および重症度で起こる。麻酔手技、灌流手技、血液の外界表面(CPB回路)との接触または曝露、外科手術手技、および術後ケアなどの因子の群が、メディエーターを通じて、炎症反応を活性化させる。この反応は、一群の患者においては、逆効果になる可能性がある。炎症反応症候群によって引き起こされる臓器機能障害は、数ある中でも心筋、肺、腎および肝機能障害を包含し、これは手術された患者の2～11％において多臓器不全症候群に移行する可能性があり、その死亡率は41～78％の間である(Uyar IS et al (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326)。程度はより低いものの、心臓外科手術後の重篤な神経学的損傷もまた、6.1％(3.1％の局所性、3％のびまん性損傷)にて記載されており、これは中枢神経系機能障害を包含する(Sua´rez Gonzalo L et al. (2002 Med Intensiva 26(6):292-303)。

【0006】

血液とCPB回路の非内皮表面との接触は、サイトカイン、凝固因子、線溶、補体および細胞性免疫系が関与する炎症反応症候群の発症の原因である。異なる著者が、CPBを使用した術後の心臓外科手術におけるIL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなどのインターロイキンのレベルが上昇したことを実証しており、これらは心筋機能障害、血行力学的不安定性、発熱および肺損傷と関連づけられている(Uyar IS et al. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326; Durmaz I et al. (1999), Thorac Cardiovasc Surg. 118:306-315)。また、慢性腎臓病の患者における血液透析の使用にも、低グレードの炎症プロセスに適合するIL-6およびC反応性タンパク質(CRP)などの炎症性バイオマーカーのレベル上昇が付随して起こり得る(Nowak K and Chonchol M (2018) Semin Dial. 31 (4):388-397)。要約すると、体外臓器支持の使用には、体外臓器支持の使用の頻度に依存して、急性または持続性の炎症もしくは過剰炎症反応が付随して起こる可能性があり、これは有害な転帰を伴う臓器機能障害を誘導する可能性がある。

【0007】

何らかの攻撃への直面において、身体は、体液性および細胞性因子によって媒介される初期炎症段階での反応を立ち上げ、これは組織損傷を限定する傾向のある制限されかつ局所的である反応によって特徴づけられる；それは、感染性微生物を孤立させ、破壊し、および消滅させ、また、損傷した臓器がその正常な機能に戻るために必要な修復プロセスを活性化させる。ECC回路と同様に、損傷患者の免疫反応においては、単球および内皮細胞がまず数多の炎症促進性のサイトカインを損傷エリア内へと放出する。TNFαおよびIL-1は外傷後に最初に分泌されるサイトカインであり、それらはいくつかの免疫担当細胞を刺激し、および炎症促進性サイトカイン(IL-6、IL-8およびインターフェロンガンマ)の放出を誘導する。全身性炎症反応症候群(SIRS)と診断された骨・軟部組織損傷を持つ複合損傷患者においては、最大200～300pg/mLまでのIL-6上昇がある(Tanaka T et al. (2016) Immunotherapy 8(8):959- 970)。

【0008】

麻酔・手術手技の進歩、および、より生体適合性の高い回路の使用は、いくらかの利益を示しているが、しかしPCIRSを消滅させてはいない。大動脈-冠動脈ブリッジのための全身麻酔と組み合わせた胸部硬膜外麻酔は、術前後のストレス反応を減少させ、これは術後の肺および心筋損傷を減少させ得る。しかしながら、胸部硬膜外麻酔は、CPBの間のサイトカイン反応を有意には減少させない(Molina Me´ndez FJ. (2004) Arch Cardiol Mex.74 (S-2):505-508)。

【0009】

ステロイド、セリンプロテアーゼおよびホスホジエステラーゼ阻害剤、抗酸化剤(アロプリノール、N-アセチルシステイン、アルファリポ酸)および抗C5a-MAAの使用など、炎症反応の種々異なるポイントに影響を与える数多の薬物戦略が存在する。これらの薬剤はCPBの使用の前、間、または後に使用されてきた。血液濾過/血液灌流および抗サイトカインフィルターの使用などの技術的行為もまた使用されてきた。これらの手順および薬物は好都合な反応を達成しているものの、それらは期待された有効性は実証しておらず、および、CPBの使用に関連する罹患率および死亡率の高い頻度が依然として報告され続けている(Ribot S et al. (1971) J Thorac Cardiovasc Surg. 62:59-62 Uyar IS et al. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326)。

【0010】

αリポ酸を外科手術手順の間に主たるCPB溶液中に投与されるアルファリポ酸の使用は、IL-6およびCRPの濃度を低下させるが、しかし合併症または死亡率を低減させることへの臨床的影響は実証していない(Uyar IS et al. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326)。心臓外科手術における術前後または術中のいずれでのステロイドの使用も、主要な合併症または30日死亡率を低減させるものではない。加えて、それは感染症および心筋損傷のリスクなどの重要な有害事象を包含する(Pasquali SK et al. (2012) Pediatrics. 129(2):e385-e391 Whitlock RP et al. (2015) Lancet 386(10000):1243-1253 Graham EM et al. (2019) J Am Coll Cardiol. 74(5):659- 668 Lomivorotov V et al. (2020) JAMA. 323(24):2485-2492)。

【0011】

経手術的におよび術後に静脈内に投与された尿中トリプシン阻害剤は、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8およびトランスアミナーゼの濃度を低下させ、集中治療室(ICU)における人工呼吸および入院の期間の結果的な減少を伴うが、しかし、これらのパラメーターの減少が、処置された患者の罹患死亡率を減少させるかどうかは、知られていない(Xu H, et al. (2017) Euro Rev Medical and Pharmacol Sc.; 21： 2220-2225; G. He, et al. (2018) Herz https://doi.org/10.1007/s00059-018-4732-0)。パキセリズマブ(抗C5 mAb)もまた、罹患率および死亡率を低減させることにおいて臨床的に有意な効果を示さず、また、その中でも敗血症がある感染症を包含する有害反応がないわけではなかった(Shernan SK et al. (2004) Ann Thorac Surg. 77:942-50)。

【0012】

心肺バイパスを受けているサルにおける抗D因子の使用は、MCAを受けなかった対照群と比較して、補体活性化、好中球および単球での CD11b の発現の阻害、ならびに、血漿中IL-6濃度の増大の減少を実証し、ならびに心筋損傷および腎機能のマーカーおよびクレアチニンも同様であった。しかしながら、抗D因子の使用が、体外循環回路を通じた血液の流れおよびそれの結果的な細胞損傷によって生じる過剰炎症反応の予防および調節としての、サイトカイン低減への効果を実証したヒト研究は、レビューした文献の中には見出されなかった。

【0013】

特許PCT/IB2021/052793は、ウイルスおよび細菌などの感染因子によって引き起こされるサイトカインストームの処置における、CD6ドメインIを特異的に結合させる非枯渇性抗CD6 mAbの使用を記載している。これらのmAbで処置された肺炎の患者は、IL-6、IL-17、TNFαおよびCRPのレベルの低減を示し、これは、改善した肺機能パラメーターにつながり、重症または重度ステージへの進行を防止し、およびICU管理を改善した。
これまでのところ、体外循環回路を介した血液の流れまたは外傷に起因する医学的手順によって誘発される非感染性の過剰炎症反応に起因する細胞および臓器の損傷の予防における、CD6に対するmAbの使用についての事前の情報はない。

【発明の概要】

【0014】

予期せぬことに、本発明の発明者らは、CPBを必要とするかまたは外傷を負った患者において、ここに記載されたmAbを用いることにより、IL-6、CRP、ならびに、LDHおよびGPTなどの臓器機能および損傷のマーカーの濃度の低下を通じて過剰炎症の程度の低減を達成し、これは結果的な細胞および臓器の損傷の予防を伴い、全体的な罹患率、多臓器不全、および術後死亡率を低減させることによる臨床的影響を伴った。

【0015】

発明の簡単な記載
一態様において、本発明は、高度に侵襲的な医学的手順によって誘発されるか、またはかかる手順の最終転帰に影響を及ぼす、過剰炎症反応に起因する細胞および臓器の損傷の予防における、CD6を特異的に認識するmAbの使用に関する。特に、これらのmAbは非枯渇性であり、およびCD6ドメイン1へ特異的に結合する。これらのmAbは、配列番号1および2の配列を含むか、またはこれらと98％の同一性を有しおよびこのケースにおいては配列番号1および配列番号3の配列を含む。あるいは、これらのmAbは、配列番号4および5の配列を含むか、またはそれらと98％の同一性を有しおよびそうすると配列番号4および配列番号6を含む。特に、これらの抗CD6 mAbは、ヒト化IgG1アイソタイプであり、好ましくはイトリズマブmAbである。

【0016】

特に、本発明は、以下の医学的手順または状態から生じる細胞および臓器の損傷を予防するための、本明細書に記載のmAbの使用に関する：心臓外科手術、肺移植外科手術、巨大脳動脈瘤外科手術、血管外科手術、体外式膜型人工肺、機械的循環補助、血液濾過、腎透析および血液濾過、損傷制御外科手術、外傷、多発外傷、熱傷、壊死性腹膜炎、急性炎症反応症候群などであるが、これらに限定されるものではない。

【0017】

さらなる側面において、本発明は、抗CD6 mAbと、麻酔薬、鎮静薬、弛緩薬、抗ウイルス薬、抗生物質、エリスロポエチン、IL-6とIL-6受容体との間の相互作用を遮断する薬剤、およびIL1とIL1受容体との間の相互作用を遮断する薬剤からなる群から選択される薬剤との組み合わせを提供する。かかる投与は、逐次的にまたは同時にすることができる。

【0018】

さらなる態様において、本発明は、CPBを受けている対象を処置する方法であって、配列番号1および2、または配列番号4および5に示されるアミノ酸配列を含むmAb、またはこれと98％の同一性を有しかつ配列番号1および配列番号3の配列または配列番号4および配列番号6の配列を含むアミノ酸配列を持つmAbを、0.3mg/kg体重～6mg/kg体重の間の用量範囲で、静脈内または皮下に投与することを含む、前記方法に関する。これらのMDAは、対象へ少なくとも1回投与され、2回の連続した投与の間の時間は3～7日の間である。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブで処置された患者の炎症プロファイル(LDH、IL-6およびCRP濃度)。

【図2】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブ処置なしおよびありでの、CPBを伴う外科手術を受けた患者におけるIL-6濃度の比較。

【図3】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブでの処置と比較して評価した、種々異なる条件でのCRP濃度。正常レベル＜6pg/L

【図4】イトリズマブでの処置なしと1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブでの処置とで比較した、CPBを伴う手術を受けた患者におけるLDH濃度。基準範囲：240～480IU/L

【図5】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブで処置された患者の肝臓プロファイル(ALT、FAL、および総ビリルビン濃度)。正常レベル ALT＜40IU/L、ALF 39～117IU/L、総ビリルビン＜20μg/L。

【図6】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブで処置された患者の腎プロファイル(クレアチニンおよび尿素濃度)。男性における正常なクレアチニンレベル：62～106μmol/L、および女性：44～80μmol/L、尿素：1.7～8.3μmol/L。

【図7】0.3mg/kg体重の用量でのイトリズマブで処置された患者におけるIL-6およびLDH濃度。

【図8】0.3mg/kg体重の用量でのイトリズマブ処置と比較した、試験した種々異なる条件におけるIL-6濃度の比較。

【図9】1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブで処置された整形外科手術を受ける外傷後の患者におけるIL-6および乳酸濃度。正常な乳酸レベルは0.5～1.6mmol/L。

【発明を実施するための形態】

【0020】

発明の詳細な記載
医薬組成物
本発明において使用されるmAbは、静脈内または皮下での使用のためのmAbを製剤化するために使用される他のものと同様に、活性物質としてmAbをおよび適切な賦形剤として緩衝生理溶液を含有する医薬組成物の一部として投与される。特に、イトリズマブの配列は、特許US6,572,857 B1および8,524,233に記載されており、および表1に詳細に示されている。

【0021】

【表1】

【0022】

治療への応用および処置方法
本発明は、心臓外科手術、肺移植外科手術、巨大脳動脈瘤外科手術および血管外科手術、体外膜酸素療法(ECMO)、機械的循環補助(MCS)や、血液濾過、治療時のまたは反復的な透析、血液濾過透析などの腎代替療法、損傷制御外科手術、外傷、多発外傷、熱傷、壊死性腹膜炎、急性炎症反応症候群を包含する特定の医学的手順によって誘発されるか、またはその最終転帰に影響を及ぼす、過剰炎症反応の予防における抗CD6 mAbの使用に関する。

【0023】

特にそれは、本発明に従う、そのアミノ酸配列が配列番号1(重鎖可変領域)および配列番号2(軽鎖可変領域)に示されるかまたはこれと98％の同一性を有しかつ配列番号1(重鎖可変領域)および配列番号3(軽鎖可変領域)を含む配列を持つ、抗CD6 mAbの上記条件下での使用に関する。加えて、本発明に従う配列番号4(重鎖)および配列番号5(軽鎖)に設定されたアミノ酸配列またはこれと98％の同一性である配列を含む重鎖および軽鎖領域を有する抗CD6 mAbを伴う。配列番号4および6を含むかまたはこれらからなる抗CD6 mAbは、本発明に包含される。

【0024】

本発明において使用される非枯渇性抗CD6 Acという用語は、CD6を認識し、および、それがひとたびCD6に結合すると、Ac依存性細胞性細胞傷害性(ADCC)、補体依存性細胞性細胞傷害性(CDC)を誘導せず、または別様にCD6発現細胞の溶解または死を促進しない、mAbを意味する。したがって、ステロイド、mAb、またはその他の免疫抑制剤に基づく他の治療法とは異なり、患者における免疫不全を誘導しないことが、提案する処置の特別な利点である。 処置された患者においてある程度の免疫能力を保つことは、集中治療において極めてよく見られる他の日和見感染症の出現の可能性を低減する。

【0025】

抗CD6 mAb療法を受けている患者は集中治療室に入院していることもあり得るが、しかし従来の病棟または外来診療所にいることもまたあり得る。成人、小児、および妊娠中の患者が抗CD6 mAb療法に適格である。

【0026】

抗体は、夫々合計25mgおよび420mg に相当する0.3mg/kg体重と6mg/kg 体重との間の用量範囲で、静脈内または皮下で対象へ投与される(かかる対象は、ヒトなどの脊椎動物である)。抗体は少なくとも1回患者に投与されるべきであり、および、2回の連続した投与の間の時間は3～7日の間とするべきである。種々異なる抗CD6 mAbについて使用される用量およびスケジュールは、IL-6濃度またはin vitroもしくはin vivoでのCD6+ Tおよび/もしくはB細胞の活性化を阻害する能力を査定することによって、あるいは、イトリズマブmAbの特定のケースのようにそれらの消滅/枯渇を誘導することなしに、調整されてもよい。

【0027】

抗CD6 mAbと麻酔薬、鎮静薬または弛緩薬、ならびにCPBまたは外傷の結果としての過剰炎症に起因する感染症に適切な抗ウイルス薬または抗生物質療法との、連続もしくは同時併用もまた、本発明の対象である。
ECMO、機械的循環補助および血液濾過を行っている患者に対しては、催眠剤による鎮静、および必要であれば、非脱分極性弛緩薬による筋弛緩が使用される。

【0028】

抗CD6 mAbは、患者の医学的状態に依存して、ヒトへの使用が許可されているあらゆる麻酔薬、鎮静薬、弛緩薬および抗生物質と組み合わせることができる。組み合わせられる可能性のある抗ウイルス薬は、リバビリン、1型および2型インターフェロン、ならびにプロテアーゼ阻害剤(ボセプレビル、テラプレビル、シメプレビルを包含するがこれらに限定されない)、逆転写酵素阻害剤(ラジドビジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビレンツ、エトラビルを包含するがこれらに限定されない)、ポリメラーゼ阻害剤(ソホスブビル、レジパスビル、ベルパタスビル、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アタザノビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビルを包含するがこれらに限定されない)およびNS5Aタンパク質(エルバスビル／グラゾプレビルを包含するがこれらに限定されない)、またはそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。使用される抗生物質または抗ウイルス薬のレジメンは、各々の薬物について従来から使用されているものになり、一方で抗CD6 mAbレジメンは、上に記載のとおりのものになる。

【0029】

また、抗CD6 Mabと、IL-6とIL-6Rとの間のまたはIL-1とIL-1Rとの間の相互作用を遮断する治療剤との、連続もしくは同時併用もまた本発明の対象である。特に、追加療法の処置は、患者における細菌およびウイルスの蔓延を容易化するような免疫抑制を誘導することなしに過剰炎症の低減に寄与するのに十分に短くなければならない。

【0030】

別の態様においては、抗CD6 mAbとエリスロポエチンとの連続または同時併用が本発明の対象である。特に、主に透析を行っている患者における腎損傷の保護においてである。

【0031】

例
例1. イトリズマブ(1.6mg/kg体重)で処置された僧帽弁置換術およびCPBを伴った患者における過剰炎症の程度の低減の実証。
僧帽弁置換術を受ける患者に、250mLの生理食塩水中の1.6mg/kg体重のイトリズマブmAb(100mg)、および麻酔前投薬として2mgのミダゾラムを投与した。基本的なモニタリングの後、侵襲的血圧モニタリングのために橈骨動脈にカニューレを留置した。心拍数、侵襲的血圧、心電図および酸素飽和度をモニタリングした後、リドカイン70mg、フェンタニル350μg、ミダゾラム8mg、続いてアトラクリウム35mgで麻酔導入を行った。喉頭鏡検査、および簡易挿管を、従量式換気(volume-controlled ventilation)の麻酔器にカップリングされた8.0気管内チューブで行った。中心静脈ラインを、内頸静脈の経皮的穿刺によって留置した。維持は、イソフルオランと、5μg/kg/hでのフェンタニル、0.15mg/kg/hでのミダゾラムの継続注入とのバランス麻酔、および要求に応じてアトラクリウム0.2mg/kgで行った。継続的な4mgのマグネシウム溶液を1時間にわたって投与した。

【0032】

合併症なしに開胸した。上行大動脈ならびに上および下大静脈にカニューレ挿入を行った。ヘパリン5mg/kg投与後、CPBを開始し、および1.8～2.4L/m2体表面積の間の平均流量を維持し、平均動脈圧は60～70mmHgの間であった。大動脈をクランプし、および高カリウム血症性心停止術を心筋保護のために使用した。人工弁置換術は合併症なく行われた。64分の大動脈クランプ時間。患者は洞調律で活性状態である。正常な内部環境、生理学的パラメーター内のバイタルサインが、血行力学的なサポートなしでバイパスを出る。CPB時間156分。ヘパリンはリバースされている。

【0033】

外科手術は成功して完了した。患者は挿管されたまま集中治療室に移され、血行動態は安定していた。1分あたりの心拍数76回、血圧110/60mmHg、動脈酸素分圧99％。患者は、臓器損傷の徴候または症状なしに、術後安定した経過を示した。その後の感染はなく、および彼は術後7日で退院した。

【0034】

IL-6、LDHおよびCRP、ALT、FAL、総ビリルビン、クレアチニンおよび尿素濃度を査定するために、外科手術またはイトリズマブ処置の前(0時間)、ならびに12、24、48、168時間時点で試料を取った。

【0035】

炎症プロファイルにおいては、CPBを伴う外科手術後(図1)12時間時点で、18.6pg/mLのIL-6濃度が観察され、これは基準レベル(≦7pg/mL)を上回っている；しかし、これはイトリズマブを受けなかったCPBを伴う外科手術を受けた患者の群(図2)において見出された平均値よりもはるかに低く(9倍未満)、そのため、イトリズマブ(1.6mg/kg体重)での処置が、CPBによって生じるIL-6濃度の増大を、外科手術単独のそれよりなお下回るようにうまく制御することができる。また、CRP濃度は24時間時点で最大レベル(45.1pg/L、図1)に達するように増大したが；しかし、CPBを要した患者の群(図3)のそれらと結果を比較すると、1.6mg/kg体重の用量でのイトリズマブでの処置では、CRP濃度の増大がより少なかった(1.8倍低い)ことが見出された。

【0036】

加えて、イトリズマブ(1.6mg/kg体重)での処置は、CPBを伴う外科手術を受けた患者に起こることとは逆に、細胞や臓器の損傷がないことの反映として、基準範囲上限を上回るLDH濃度の増大を防いだ(図4)。肝臓プロファイル(図5)に関しては、測定されたパラメーター(ALT、FAL、総ビリルビン)の濃度は常に正常な基準範囲内にとどまっており、肝損傷がなかったということを示していた。クレアチニンおよび尿素の濃度は正常範囲内にとどまっており、腎損傷は検出されなかったということを示していた(図6)。

【0037】

例2. イトリズマブ(0.3mg/kg体重)で処置された僧帽弁置換術を伴った患者における過剰炎症の程度の低減の実証。
僧帽弁置換術を受ける患者に、50mLの生理食塩水中の0.3mg/kg体重のイトリズマブmAb(25mg)、および麻酔前投薬として2mgのミダゾラムを投与した。基本的なモニタリングの後、侵襲的血圧モニタリングのために橈骨動脈にカニューレを留置した。手術室内において、心拍数、侵襲的血圧、心電図および酸素飽和度をモニタリングした後、リドカイン80mg、フェンタニル400μg、ミダゾラム8mg、次いでアトラキュリウム40mgで麻酔導入を行った。喉頭鏡検査、および簡易挿管を、従量式換気の麻酔器にカップリングされた8.5気管内チューブで行った。中心静脈ラインを、内頸静脈の経皮的穿刺によって留置した。維持は、イソフルオランと、5μg/kg/hでのフェンタニル、0.15mg/kg/hでのミダゾラムの継続注入とのバランス麻酔、および要求に応じてアトラクリウム0.2mg/kgで行った。継続的な4mgのマグネシウム溶液を1時間にわたって投与した。

【0038】

合併症なしに開胸した。上行大動脈ならびに上および下大静脈にカニューレ挿入を行った。ヘパリン5mg/kg投与後、CPBを開始し、および1.8～2.4L/m2体表面積の間の平均流量を維持し、平均動脈圧は60～70mmHgの間であった。大動脈をクランプし、および高カリウム血症性心停止術を心筋保護のために使用した。人工弁置換術は合併症なく行われた。大動脈クランプ時間は71分であった。患者は洞調律で活性状態である。正常な内部環境、生理学的パラメーター内のバイタルサインが、血行力学的なサポートなしでバイパスを出る。 CPB時間95分。ヘパリンはリバースされている。
外科手術は成功して完了した。患者は挿管されて血行力学的に安定な状態で集中治療室に移された。1分あたりの心拍数80回、血圧120/70mmHg、動脈酸素分圧100％。

【0039】

IL-6およびLDH濃度を決定するために、手術またはイトリズマブ処置の前(0時間)、12および24時間時点で、試料を取った。

【0040】

図7に示されるとおり、CPBを伴う外科手術後、IL-6濃度は12時間時点で増大したが、一方LDH濃度は正常な基準範囲内であった。IL-6濃度に対するイトリズマブ(0.3mg/kg体重)の効果の結果を、試験した対照群と比較したことでもまた(図8)、外科手術手順単独に起因するか、またはCPBを通じた血液の流れを悪化させる、このサイトカインの増大の有意な減衰を確認した。永続的な合併症またはその後の感染症は認められなかった。術後10日で患者は退院した。イトリズマブによる処置は、IL-6およびCRP濃度のモニタリングによって裏付けられたとおり、炎症反応を減衰させた；細胞および臓器の損傷の予防の証拠である。

【0041】

例3. 交通事故に遭った患者における、外科手術に先立つ過剰炎症の程度の低減の実証。
交通事故に遭った患者は、およそ1時間後に入院し、意識はあり、多大な精神運動興奮があり、言葉は明瞭で一貫性があり、外傷性健忘症を伴っており、前頭蓋外傷の痕跡があり、ならびに上肢および左肩領域に複数の摩擦熱傷があった。

【0042】

呼吸器系：胸郭拡張性は保たれ、外傷の痕跡はなく、小水疱性雑音は保たれ、ラ音はなく、呼吸数：23/分。循環器系：全身性皮膚冷感を伴う、顔色不良で汗ばんだ患者。頻脈でリズミカルな良好なトーンの音、心拍数102/分。腹部は軟らかく、落ち込んでおり、痛みはなく、腹膜反応はない。左下肢において、大腿および下腿の中央3分の1のレベルで変形および角形成(angulation)を伴う体積の増大があり、著しい外旋および屈曲、はっきり見える肢部の短縮が伴っていた。触診では、脛骨および大腿骨の中央3分の1における正常でない可動性が明らかになった。糸様脈が存在し、四肢中に冷えおよび発汗があった。感受性は保たれ、および能動・受動運動性は保たれていた。

【0043】

彼の生理学的状態を査定するとき、彼は複合損傷患者の境界線のステージにあると考えられ、および、米国胸部疾患学会と集中治療医学会との間のコンセンサス会議に基づき、SIRSの診断を以下の徴候のうち2つ以上の存在によって特徴づけられるものとして定義している：体温＜36℃または＞38℃；心拍数＞90回/分；呼吸数＞20回/分またはpCo2＜32mmHgおよび白血球＞12.000/mm3または＜4,000/mm3または＞10％未熟型。

【0044】

mAbイトリズマブ(100mg)を、250mLの生理的食塩水溶液中に希釈して、1.6mg/kg b.w.の速度で、輸液ポンプを用いた継続注入で、経手術期間中に2時間にわたって投与することを判断した。大腿骨骨折に対する逆行性非リンジ鋼骨髄内釘固定および脛骨骨折に対する非リンジ鋼骨髄内釘固定を、単一の膝蓋骨下アプローチの手段により行い、外科手術時間は1時間27分であった。

【0045】

事故後1時間、3時間、6時間、12時間および24時間時点で、IL-6濃度の決定のために血清試料を取った。

【0046】

2時間のイトリズマブ注入の後、IL-6濃度の50％減少とともに患者の生理学的安定化(乳酸濃度の低下)があったことで、外傷後最初の数時間で確定手術を行うことが可能になった。最初の24時間において、IL-6濃度における80％までの減少が、体液性パラメーターの、とりわけ乳酸値の改善とともに観察された(図9)。これは、患者の明らかな臨床的改善とともに、患者がSIRSを発症しなかったことを意味し、これは結果的な、臓器機能不全または死亡への進展の予防になる。この知見によりまた、外傷後48～72時間の間に確定固定を行うことも可能となり、これは、従来5～10日の間の範囲にわたっている待ち時間を短縮するとともに、対応する入院期間の短縮にもなる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

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【国際調査報告】