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特表2024-535009ニルセビマブによる呼吸器合胞体ウイルス下気道感染の予防
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-26
(54)【発明の名称】ニルセビマブによる呼吸器合胞体ウイルス下気道感染の予防
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240918BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240918BHJP
C07K 16/10 20060101ALN20240918BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 S ZNA
A61P31/14
C07K16/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515936
(86)(22)【出願日】2022-09-12
(85)【翻訳文提出日】2024-05-08
(86)【国際出願番号】 US2022076311
(87)【国際公開番号】W WO2023039584
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/261,117
(32)【優先日】2021-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/266,594
(32)【優先日】2022-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/363,633
(32)【優先日】2022-04-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/364,554
(32)【優先日】2022-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
(71)【出願人】
【識別番号】503263001
【氏名又は名称】サノフィ パストゥール インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】ビリャファナ，トーニャ ルアナ
(72)【発明者】
【氏名】リーチ，アマンダ
(72)【発明者】
【氏名】エッサー，マーク トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ウィルキンス，デアドル エレイン
(72)【発明者】
【氏名】ヴェールビー ハムレン，ウルリーカ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BA51
4C085CC08
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG03
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本開示は、ニルセビマブを投与することにより、ＲＳＶ下気道感染を予防するか、そのリスクを低減するか又はそれを軽減する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）を予防する方法であって、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を前記対象に投与することを含み、前記単回用量は、５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、方法。
【請求項2】
前記対象は、前記ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前、約３週間前、約４週間前、約１ヶ月前、約２ヶ月前又は約３ヶ月前に前記ニルセビマブの単回用量を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、前記閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）前記ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び前記閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）前記ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び前記閾値は、１０％である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）を予防する方法であって、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、ニルセビマブの単回用量を前記対象に投与することを含み、前記単回用量は、次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、方法。
【請求項5】
前記対象は、前記直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後又は約７ヶ月後に前記ニルセビマブの単回用量を投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、前記閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）前記ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び前記閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）前記ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び前記閾値は、１０％である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
前記対象は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象は、２９週未満の在胎期間で出生しており；且つ／又は慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制、免疫系の低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記単回用量中のニルセビマブの量は、前記対象において、１２．８日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣ０－∞をもたらすのに有効である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ａ）前記単回用量中のニルセビマブの量は、投与時での前記対象のＲＳＶ中和抗体（Ｎａｂ）レベルと比較して、投与後の約１２ヶ月で前記対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇（例えば、５倍超高い、７倍超高い）をもたらすのに有効であり；及び／又はｂ）前記単回用量中のニルセビマブの量は、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後の約１２ヶ月で前記対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇（例えば、３倍超高い）をもたらすのに有効である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記単回用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、投与時に体重が５ｋｇ超である乳児である場合、５０ｍｇであるか、
前記対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である乳児である場合、１００ｍｇであるか、又は
前記対象が、その２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児対象である場合、２００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、ａ）診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ、任意選択的に細気管支炎若しくは肺炎；
ｂ）ＲＳＶに関連する入院；
ｃ）重度のＲＳＶ感染；及び／又は
ｄ）極めて重度のＲＳＶ感染
を予防することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
乳児又は小児対象における極めて重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防する方法であって、ニルセビマブの単回用量を前記対象に投与することを含み、前記単回用量は、５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である、方法。
【請求項14】
乳児又は小児対象における原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院を予防する方法であって、ニルセビマブの単回用量を前記対象に投与することを含み、前記単回用量は、５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である、方法。
【請求項15】
前記単回用量中のニルセビマブの量は、ニルセビマブを投与されなかった対象の抗生物質使用と比較して、前記対象の抗生物質使用を減少させるのに有効である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ニルセビマブの単回用量は、筋肉内又は皮下投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防する方法であって、前記対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を、且つ前記対象の２回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第２の用量を前記対象に投与することを含み、前記第１の用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであり、及び
前記対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇであり；
前記第２の用量中のニルセビマブの量は、２００ｍｇである、方法。
【請求項18】
心臓手術を受けている対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防する方法であって、ａ）前記対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を前記対象に投与することであって、
ｉ）前記第１の用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、前記第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）前記第１の用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、前記第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである、投与すること；及び
ｂ）前記心臓手術後にニルセビマブの第２の用量を前記対象に投与することであって、
ｉ）前記第２の用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、前記第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満であり、及び前記第２の用量が前記第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）前記第２の用量中のニルセビマブの量は、前記対象が、前記第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上であり、及び前記第２の用量が前記第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、１００ｍｇであるか；又は
ｉｉｉ）前記第２の用量中のニルセビマブの量は、前記第２の用量が前記第１の用量の投与後の９０日超で投与される場合、５０ｍｇである、投与すること
を含み、任意選択的に、前記第２の用量は、前記対象が前記手術後に安定すると直ちに投与され、任意選択的に、前記心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である、方法。
【請求項19】
ニルセビマブの用量は、出生時に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法での使用のための、ニルセビマブを含む医薬組成物。
【請求項21】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法のための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用。
【請求項22】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法での使用のための、ニルセビマブを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２２年５月１１日出願の米国仮出願第６３／３６４，５５４号明細書、２０２２年４月２６日出願の米国仮出願第６３／３６３，６３３号明細書、２０２２年１月１０日出願の米国仮出願第６３／２６６，５９４号明細書及び２０２１年９月１３日出願の米国仮出願第６３／２６１，１１７号明細書の利益を主張し、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）と関連する感染又は他の疾患の予防に関する。
【背景技術】
【0003】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科に属する感冒ウイルスである。ＲＳＶは、病原性が強く、容易に伝播する。ＲＳＶは、乳児及び幼児での下気道感染（ＬＲＴＩ）の最も一般的な原因であり、世界中で毎年流行している。全ての子供は、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩのリスクがある。子供の９０％が生後２年以内にＲＳＶに感染し、そのうちの最大４０％がＬＲＴＩを患って症状を初めて呈する。主に細気管支炎又は肺炎を特徴とするＲＳＶ ＬＲＴＩは、これらの幼児の発育中の肺に急性の影響を及ぼし、さらに長期にわたる影響も及ぼす重篤な病気である（Ｂｌａｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０１３）３６８（１９）：１７９１－９）。
【0004】
重度のＬＲＴＩの発症は、入院に至ることが多い。ＲＳＶによる入院の主な危険因子は、早産、慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患、免疫不全及び他に健康な６週齢未満の乳児である。しかしながら、ＲＳＶ感染による医療負担の大部分は、特に健康な乳児において、外来受診及び救急診療部受診として病院外で発生している。
【0005】
全ての乳児におけるＲＳＶ疾患の予防は、公衆衛生上での主要な優先事項である。しかし、５０年超にわたるワクチン開発の試みにもかかわらず、認可されたワクチンはない。現在承認されている唯一のＲＳＶ予防薬は、ＲＳＶの融合（Ｆ）タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるパリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））である。パリビズマブは、下記の高リスクの子供での使用にのみ適応されている：在胎期間（ＧＡ）が３５週間以下の早産児、未熟児のＣＬＤを患っている子供、血行動態的に重要な先天性心疾患（ＣＨＤ）を患っている子供。加えて、パリビズマブの使用に関して、地方又は国の推奨機関により、さららなる制限が課されている。例えば、米国では、米国小児科学会（ＡＡＰ）のガイドラインにより、パリビズマブは、ＧＡが２９週間以上の健康な早産児に推奨されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
健康な早産児及び正期産児をＲＳＶから保護するという医療上重大な必要性は、満たされていない。ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質ナノ粒子を使用する母体免疫化を評価する試験から、第３相データが入手可能である。しかしながら、この試験は、一次評価項目を十分な精度で満たしておらず、医療上重大なＲＳＶ ＬＲＴＩに対する有効性は、３９．４％（９７．５２％ＣＩ、－１．０～６３．７）と報告された。（Ｍａｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０２０）３８３：４２６－３９）。健康な乳児のより広範な集団に対して承認されたＲＳＶ予防薬がなく、且つＲＳＶの処置薬もないことから、これらの患者が重篤なＲＳＶ疾患に罹患した場合の現在の管理は、対処療法に過ぎない。そのため、ＲＳＶ感染を予防又は軽減するために全ての乳児の受動的免疫化を行うという緊急の必要性が依然として残っている。乳児におけるＲＳＶ感染の予防又は軽減での別の検討事項は、ＲＳＶ流行期の持続期間である。例えば、ＲＳＶ流行期は、５ヶ月以上（例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）持続する場合がある。ＲＳＶ流行期全体を通して毎月パリビズマブを投与しなければならず、そのため、利便性が制限される場合がある。ＩＭｐａｃｔ－ＲＳＶ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．“Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ，ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｒｅｄｕｃｅｓ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｉｎｆａｎｔｓ．”Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １０２．３（１９９８）：５３１－５３７を参照されたい。そのため、単回用量で乳児におけるＲＳＶ感染を予防又は軽減するのに有効である受動免疫化の緊急の必要性も依然として残っている。同様に、ＲＳＶ流行期以外でも投与し得る単回用量による有効な受動免疫化も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、特に、ＲＳＶ下気道感染の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この単回用量は、５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である。いくつかの実施形態では、この方法は、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この単回用量は、次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である。
【0008】
いくつかの実施形態では、この方法は、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この投与をＲＳＶ流行期毎に１回のみ行う。いくつかの実施形態では、この方法は、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この投与を１年に１回のみ行う。いくつかの実施形態では、この方法は、ＲＳＶ流行期以外の時点でニルセビマブの単回用量を乳児又は小児対象に投与することを含み、この投与を１年に１回のみ行う。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量を筋肉内投与する。
【0009】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＲＳＶ流行期毎にニルセビマブの単回用量を乳児又は小児対象に投与することを含み、この投与は、この流行期の始まり前（例えば、１ヶ月前、２ヶ月前、３ヶ月又はより多い月数前）である。いくつかの実施形態では、この方法は、５ヶ月超（例えば、少なくとも６、７、８、９又は１０ヶ月）にわたって保護をもたらすのに有効である、ＲＳＶ流行期毎のニルセビマブの単回用量を乳児又は小児対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量は、少なくとも１１又は１２ヶ月にわたって保護をもたらすのに有効である。
【0010】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＲＳＶ流行期の始まり又はＲＳＶ流行期中にＲＳＶ流行期毎のニルセビマブの単回用量を乳児又は小児対象に投与することを含み、このＲＳＶ流行期は、約５ヶ月超であり、任意選択的に、このＲＳＶ流行期は、約６、約７、約８、約９又は約１０ヶ月である。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量は、５ヶ月超（好ましくは少なくとも６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月）にわたってＲＳＶ感染及び／又はＲＳＶ疾患に対する保護をもたらす。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量を筋肉内投与する。
【0011】
いくつかの実施形態では、この方法は、極めて重度のＲＳＶ感染の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行うことを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この単回用量は、５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である。
【0012】
いくつかの実施形態では、この方法は、原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行うことを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、この単回用量は、５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である。
【0013】
いくつかの実施形態では、この方法は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い（例えば、ＲＳＶ ＬＲＴＩを発症するリスクが高い）対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の１回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブの第１の用量を、且つ対象の２回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであり、及び対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、第２の用量中のニルセビマブの量は、２００ｍｇである。
【0014】
いくつかの実施形態では、この方法は、心臓手術を受けている対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を対象に投与することであって、第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであるか、又は第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである、投与することと；心臓手術後にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することであって、第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、５０ｍｇであるか、又は第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、１００ｍｇであるか、又は第２の用量中のニルセビマブの量は、第２の用量が第１の用量の投与後の９０日超で投与される場合、５０ｍｇである、投与することとを含む。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象が手術後に安定すると直ちに投与される。いくつかの実施形態では、心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である。
【0015】
いくつかの実施形態では、この方法は、心臓手術を受けている対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の２回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を対象に投与することであって、第１の用量中のニルセビマブの量は、２００ｍｇである、投与することと；心臓手術後にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することであって、第２の用量中のニルセビマブの量は、第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内で投与される場合、２００ｍｇであるか、又は第２の用量中のニルセビマブの量は、第２の用量が第１の用量の投与後の９０日超で投与される場合、１００ｍｇである、投与することとを含む。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象が手術後に安定すると直ちに投与される。いくつかの実施形態では、心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブの用量は、出生時に投与される。
【0017】
本発明の他の特徴、目的及び利点は、下記の詳細な説明で明らかである。しかしながら、この詳細な説明は、本発明の実施形態及び態様を示すものではあるが、限定ではなく、例示のためにのみ与えられるものであることを理解すべきである。この詳細な説明から、本発明の範囲内での様々な変更形態及び改変形態が当業者に明らかになるであろう。
【0018】
本明細書に全体が組み込まれる参考文献の内容は、本開示と矛盾しない範囲で組み込まれる。矛盾する場合、本開示が優先する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】実施例２で説明されている試験のデザインを示す図である。薬物動態解析のための血液サンプルを、スクリーニング時又は用量前１日目、３１日目、１５１日目及び３６１日目に且つ３６１日目まで呼吸器感染で入院している参加者から採取した。安全性評価を３６１日目まで実施した。ａ：用量レベルを投与時の体重により層別化した。ニルセビマブ群では、参加者に、５ｋｇ未満の場合にはニルセビマブ５０ｍｇ（０．５ｍＬ）を投与し、５ｋｇ以上の場合にはニルセビマブ１００ｍｇ（１．０ｍＬ）を投与した。プラセボ群の参加者に、対応する量の生理食塩水を投与し、即ち５ｋｇ未満の場合には０．５ｍＬを投与し、５ｋｇｎ以上の場合には１．０ｍＬを投与した。ｂ：日本では、１５日目の受診を血液サンプル採取のための８日目の受診に置き換えた（検査室パラメータ）。日本では、血液サンプルを３１日目及び１５１日目の受診時にも採取した。欧州では、ＲＳＶ血清検査に関する３１日目の評価を除外して、採血量を制限した。薬物動態解析のための血液サンプルを３１日目の代わりに１５日目に採取した。ＩＭ、筋肉内；ＬＲＴＩ、下気道感染。
【図2】ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団における、初めての診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩまでの時間を示すグラフである。ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ解析からのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線は、診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩを患っていなかった参加者の割合の推定値を示す。ハザード比及び対応する９５％ＣＩを層別化比例ハザードモデルから得た。チェックマークは、打ち切りデータを示す。
【図3】南アフリカからのＩＴＴ集団における、初めての診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩまでの時間を示すグラフである。ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ解析からのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線は、診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩを患っていなかった参加者の割合の推定値を示す。ハザード比及び対応する９５％ＣＩを層別化比例ハザードモデルから得た。チェックマークは、打ち切りデータを示す。
【図4】ＩＴＴ集団に関する用量後１５０日目までの診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩの発生率に関するサブグループ解析を示す表である。ａ：相対リスク減少及びその９５％ＣＩ（ｍｉ－Ｐ調整済）を、階層なしのＰＲＯＣ ＧＥＮＭＯＤを使用する正確な条件法に基づいて推定した。ＲＲＲ：相対リスク減少。
【図5】最初の１５０日に診察を要するＬＲＴＩを発症した参加者のニルセビマブ血清中濃度を含む、経時的な個々のニルセビマブ血清中濃度を示すグラフのパネルである。濃い線は、１５１日目前に診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの破綻的な症例を有する参加者を表す。１５１日目を灰色の垂直破線で示す。
【図6】様々な重症度の診察を要する下気道感染及び原因を問わない呼吸器疾患に起因する入院に対するニルセビマブの有効性を実証する、さらにプールされた有効性データを示す。†＝ロバスト分散を伴うポアソン回帰に基づく推定（共変数としての試験を含む）；多重度に関して補正されていない；‡＝欠損データのインピュテーションを含む；＃＝酸素補給又は静脈内輸液を必要とする症例として定義されている（探索的評価項目）；ＣＩ＝信頼区間。
【図7】サブグループ全体にわたる診察を要するＬＲＴＩに対するニルセビマブの有効性を実証する、さらにプールされた有効性データを示す。ＣＩ＝信頼区間；ＲＲＲ＝相対リスク減少。
【図8】１５０日にわたる診察を要する下気道感染（ＬＲＴＩ）に対するニルセビマブの有効性を実証する、さらにプールされた有効性データを示す。ＣＩ＝信頼区間。
【図9】プラセボと比較して、ニルセビマブを投与した対象に関する入院患者の医療資源利用に関するプールされた有効性データを示す。ＣＰＡＰ＝持続的気道陽圧；ＨＦＮＣ＝高流量鼻カニューレ；ＩＣＵ＝集中治療室。
【図10】プラセボと比較して、ニルセビマブを投与した対象に関する外来患者の受診及び抗生物質使用に関するプールされた有効性データを示す。†＝オフセットとして対数追跡期間を伴うポアソン回帰に基づく推定；‡＝１００×総事象数／総追跡期間（５ヶ月）として算出：ＣＩ＝信頼区間；ＲＲＲ＝相対リスク減少。
【図11A】第ＩＩｂ相におけるニルセビマブ又はプラセボによる免疫付与後のＲＳＶ中和抗体レベル及びベースラインからの上昇倍率を示す。ＣＩ＝信頼区間；ＬＬＯＱ＝定量下限；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス；ＲＳＶ＋＝ＲＳＶ感染陽性と確認されている；ＲＳＶ－＝ＲＳＶ感染が確認されていないか又は検査されていない。
【図11B】第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）におけるニルセビマブ又はプラセボによる免疫付与後のＲＳＶ中和抗体レベル及びベースラインからの上昇倍率を示す。ＣＩ＝信頼区間；ＬＬＯＱ＝定量下限；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス；ＲＳＶ＋＝ＲＳＶ感染陽性と確認されている；ＲＳＶ－＝ＲＳＶ感染が確認されていないか又は検査されていない。
【図12A】第ＩＩｂ相におけるニルセビマブ又はプラセボによる免疫付与後の３６１日目までのベースラインからのＲＳＶ中和抗体レベルの幾何平均上昇倍率（ＧＭＦＲ）を示す。ＣＩ＝信頼区間；ＲＳＶあり＝ＲＳＶ感染が確認されている；ＲＳＶなし＝ＲＳＶ感染が確認されていない。
【図12B】第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）におけるニルセビマブ又はプラセボによる免疫付与後の３６１日目までのベースラインからのＲＳＶ中和抗体レベルの幾何平均上昇倍率（ＧＭＦＲ）を示す。ＣＩ＝信頼区間；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス；ＲＳＶあり＝ＲＳＶ感染が確認されている；ＲＳＶなし＝ＲＳＶ感染が確認されていない。
【図13A】第ＩＩｂ相試験及び第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）試験における患者のベースラインＲＳＶ中和抗体レベルを示す。ＣＩ＝信頼区間；ＧＭＣ＝幾何平均濃度；ＮＨ＝北半球；ＳＨ＝南半球；ＬＬＯＱ＝定量下限。
【図13B】第ＩＩｂ相試験及び第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）試験において、年齢群全体にわたりベースラインＲＳＶ中和抗体レベルを比較する。ＣＩ＝信頼区間；ＧＭＣ＝幾何平均濃度；ＬＬＯＱ＝定量下限。
【図14】第ＩＩｂ相試験（試験３）及び第ＩＩＩ相ＭＥＬＯＤＹ試験全体にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩの減少におけるニルセビマブの有効性のプール解析を示す。ＣＩ＝信頼区間；ＬＲＴＩ＝下気道感染；ＭＡ＝診察を要する；ＲＲＲ＝相対リスク減少；ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス；ｗｋＧＡ＝在胎期間の週数。
【図15A】暴露四分位ビンによる、試験により初めての診察を要するＲＳＶ ＶＲＴＩまでの時間に関するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値を示す。ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ＝診察を要するＲＳＶ下気道感染；Ｑ＝四分位。
【図15B】１５１日目までの、暴露四分位ビンによる、プールされた最終暴露反応モデルにおける予測因子のフォレストプロットを示す。ＡＵＣ＝濃度時間曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＨＲ＝ハザード比。
【図16】ＭＥＬＯＤＹ試験における全対象に関する用量後１５０日（ＩＴＴ集団）にわたる様々な重症度の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率を示す。ＩＴＴ集団＝無作為化を受けた全ての乳児；ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ＝診察を要するＲＳＶ下気道感染；ＣＩ＝信頼区間。
【発明を実施するための形態】
【0020】
本開示は、流行期毎に単回用量を使用する、ニルセビマブを使用するＲＳＶ感染の予防であって、この用量をＲＳＶ流行期以外で投与し得る、予防を提供する。いくつかの実施形態では、この予防方法は、ＲＳＶ関連のＬＲＴＩを予防する。いくつかの実施形態では、本明細書の予防方法は、ＲＳＶ関連の入院を予防する。この方法を使用して、初めてのＲＳＶ流行期に入っている全ての乳児及び初めての又は２回目のＲＳＶ流行期に入っている、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い小児（例えば、ＣＬＲ又はＣＨＤを発症している小児）の受動免疫化をもたらし得る。本方法により、５ヶ月以上（例えば、６、７、８、９、１０ヶ月）にわたってＲＳＶ感染を効果的に軽減するか又は予防する、ＲＳＶ流行期毎又はＲＳＶ流行期前の１回の投与により、ＲＳＶ疾患から全ての乳児を保護する費用効果が高い機会が提供され得る。
【0021】
本開示は、ニルセビマブによる処置の予防効果の予想外に長い持続期間を明らかにしており、この効果は、ＲＳＶ流行期の長さを超えて持続し得る（典型的には特定の地理的領域では５ヶ月であるが、他の場所（例えば、より熱帯の場所）ではより長い可能性がある）。予想外にも、ニルセビマブの予防的保護効果は、本明細書の方法に従って投与された場合、プラセボと比較して投与後１５０日を超えて（例えば、最大少なくとも８ヶ月）持続することが本明細書で示されている。この驚くべき利点に起因して、本発明者らは、ニルセビマブの単回用量を使用して、５ヶ月のＲＳＶ流行期（温帯気候での典型的な長さのＲＳＶ流行期）を超えて保護（例えば、ＬＲＴＩに対する保護又はＲＳＶと関連する入院に対する保護）をもたらし得ることと、ニルセビマブの単回用量が、いくつかの熱帯気候で観察されるようなさらに長い流行期（例えば、少なくとも８ヶ月もの長さ又は１２ヶ月もの長さ）であっても全体を通して保護をもたらし得ることとを発見した。この予期しない保護期間に基づいて、本発明者らは、ニルセビマブを流行期の始まり前（例えば、数週間から数ヶ月前）に投与して、より多くの適格患者をより効果的にカバーし得、且つ／又は流行期がより長い領域（例えば、熱帯気候又は亜熱帯気候）におけるＲＳＶ流行期全体を通して保護が可能となると決定している。そのため、ニルセビマブの単回用量処置を、地域のＲＳＶ流行期の長さにかかわらず、ＲＳＶ流行期の始まり前（即ち少なくとも２、３又はより多くの週間前）に施し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量処置をＲＳＶ流行期の始まりの１、２、３又はより多くの月数前に施し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量処置をＲＳＶ流行期の内外に関わりなく一年中いつでも施し得る。
【0022】
ＲＳＶ流行期の始まり及び終わりを、例えば、数ある監視方法の中でも、熟練した開業医に既知の過去の傾向又はＲＳＶに関して陽性と検査されている患者の割合に関する報告書を評価することにより、それぞれの地理的領域に関して医療従事者及び疫学者によって決定し得る。温帯気候での典型的なＲＳＶ流行期は、最高約５ヶ月（例えば、３、４又は５ヶ月）持続する。一部の状況では、地域的な気候又は地域的な免学者の傾向に起因して、ＲＳＶ流行期がより長い可能性がある（例えば、約６、７若しくは８ヶ月又はより多い月数の長さ）。一部の状況では、ＲＳＶ流行期は、様々な因子（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミック中に起こるような手の消毒、マスクの着用及び社会的距離の確保に起因する衛生状態及び社会的行動の変化）により引き起こされた中断に起因して、継続期間が変更され得る。北半球及び南半球の両方において、ＲＳＶ流行期は、典型的には、秋（秋季）に始まり、春に終わる。米国では、米国疾病管理予防センターは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｖｉｒｕｓ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＲＥＶＳＳ）と呼ばれる監視システムにより収集された国レベル、地域レベル及び州レベルでのＲＳＣ活動に関するデータを分析する。欧州では、欧州疾病予防管理センター（ＥＣＤＣ）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳＳｙ）を通してウイルス学的データを分析する。一般に、米国で発生するＲＳＶ流行期は、９月中旬～１１月中旬の範囲であり、１２月下旬～２月中旬に流行期のピークとなり、フロリダを除く米国保健社会福祉省（ＨＨＳ）の１０箇所全ての領域では、４月中旬～５月中旬に流行期の終わりとなる。フロリダでは、国内のほとんどの地域よりも早くＲＳＶ流行期が始まり、且つ持続期間がより長い。南半球の大部分では、ＲＳＶ流行期は、典型的には、５月～９月に発生する。熱帯気候又は亜熱帯気候では、ＲＳＶ流行期は、雨季と関連していることが多い。
【0023】
ＲＳＶ予防レジメンの疾患から最大数の対象を保護する能力は、ＲＳＶ流行期の始まりに対する予防薬送達のタイミングに部分的に依存する。ＲＳＶ流行期の始まりは、地理及び気候等の複数の因子に依存する場合がある。従って、ＲＳＶ流行期の始まりは、地方レベル、州レベル、地域レベル又は国レベルでのＲＳＶ検査の陽性率によって決定されることが多い。本明細書で使用される場合、「ＲＳＶ検査陽性」は、対象がＲＳＶ感染を患っていることを示す。
【0024】
ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ検査陽性）は、当技術分野で既知の診断方法によって決定され得る。例えば、Ｍｉｄｇｌｅｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅａｓｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１７ Ａｕｇ １を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ検査を上気道サンプルで実施し得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ検査を下気道サンプルで実施し得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースの方法によって決定する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染を抗原ベースの方法によって決定する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染を培養によるウイルス単離によって決定する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染を血清検査によって決定する。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間中にＲＳＶ検査の陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、この閾値は、３％～１３％であり、例えば３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％又は１３％である。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間中にＲＳＶに関するＰＣＲ検査の陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、３％～１３％であり、例えば３％、５％、７％、１０％又は１３％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、３％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、５％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、７％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、１０％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、１３％である。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間中にＲＳＶに関する抗原検査の陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、３％～１３％であり、例えば３％、５％、７％、１０％又は１３％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、３％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、５％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、７％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、１０％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、１３％である。
【0028】
閾値の陽性率を測定するための追加の正規化プロセスは、当技術分野で既知である（例えば、移動流行モデル（ＭＥＭ）、遡及的スロープ１０（ＲＳ１０）、１０倍ベースライン（１０ＦＢ））。いくつかの実施形態では、週単位の検査陽性の移動平均が使用される。いくつかの実施形態では、週単位の検査陽性の５週移動平均が使用される。いくつかの実施形態では、移動平均は、１０００例のＲＳＶ検査陽性の流行期ピークに対して正規化される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、後続の週間の正規化された５週移動平均が、１週間当たり少なくとも１０例の正規化されたＲＳＶ検査陽性だけ増加する場合、連続する２週間のうちの２週目であるが、但し、前週もこの閾値を満たすことを条件とする。いくつかの実施形態では、４週移動平均は、過去２週間、今週及び翌週での検査陽性の平均数として定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、流行期前のベースラインと比較した４週移動平均によって定義される。いくつかの実施形態では、流行期前のベースラインは、２９週目の４週移動平均として定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、ＲＳＶ検査陽性の４週移動平均が流行期前のベースラインでの４週移動平均と比べて約８倍～約１３倍大きい場合、連続する２週間のうちの最初の週と定義される。
【0029】
いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が３～１３％の範囲の閾値を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が３％を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が５％を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が７％を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が１０％を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が１３％を超える最初の連続する２週間によって定義される。この段落の実施形態のいずれかでは、ＲＳＶ検査の陽性率は、ＰＣＲ検査によって決定され得る。この段落の実施形態のいずれかでは、ＲＳＶ検査の陽性率は、抗原検査によって決定され得る。いくつかの実施形態では、抗原検査は、直接免疫蛍光法を含む。いくつかの実施形態では、抗原検査は、迅速抗原検出検査であり、例えばＩＤ ＮＯＷ（商標）ＲＳＶ、Ｄｉｒｅｃｔｉｇｅｎ（商標）ＲＳＶ、Ｄｉｒｅｃｔｉｇｅｎ（商標）ＥＺ ＲＳＶ、ＢｉｎａｘＮＯＷ（商標）ＲＳＶ、ＢＤ Ｖｅｒｉｔｏｒ（商標）ＲＳＶ、Ｓｏｆｉａ（登録商標）ＲＳＶである。
【0030】
いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＰＣＲ検査の平均陽性率が３％等の閾値を超える最初の連続する２週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたる抗原検査の平均陽性率が１０％を超える最初の連続する２週間によって定義される。この段落の実施形態のいずれかでは、ＲＳＶ検査の陽性率は、抗原検査によって決定され得る。
【0031】
本明細書で使用される場合、ＲＳＶ流行期の始まりの「前」に対象にニルセビマブを投与することは、例えば、本明細書で説明されているか又は当技術分野で既知の方法に従って決定されるＲＳＶ流行期の始まりの少なくとも２週間前に対象にニルセビマブを投与することを意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約１ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４ヶ月前にニルセビマブを投与する。そのため、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４ヶ月～２週間前にニルセビマブを投与し得る。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、例えば、３～１０％（例えば３％）を下回る陽性率（例えば、ＰＣＲにより測定される）によって決定される場合、直前のＲＳＶ流行期の終わり後の期間（例えば、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６～２８週間前）に従って予測される。いくつかの実施形態では、次のＲＳＶ流行期は、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６週間後に始まると予測される。
【0033】
いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、次のＲＳＶ流行期の始まり前と予測される時点（例えば、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６～２８週間後）でニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１７週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１８週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１９週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２０週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２１週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２２週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２３週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２４週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２５週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２６週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２７週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２８週間後にニルセビマブを投与する。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、この閾値は、３％～１３％であり、例えば３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％又は１３％である。いくつかの実施形態では、週単位のＲＳＶ検査陽性の閾値は、３％である。いくつかの実施形態では、週単位のＲＳＶ検査陽性の閾値は、５％である。いくつかの実施形態では、週単位のＲＳＶ検査陽性の閾値は、７％である。いくつかの実施形態では、週単位のＲＳＶ検査陽性の閾値は、１０％である。いくつかの実施形態では、週単位のＲＳＶ検査陽性の閾値は、１３％である。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶに関するＰＣＲ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、この閾値は、３％～１３％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、３％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、５％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、７％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、１０％である。いくつかの実施形態では、ＰＣＲ検査陽性の閾値は、１３％である。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶに関する抗原検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、３％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、５％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、７％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、１０％である。いくつかの実施形態では、抗原検査陽性の閾値は、１３％である。
【0037】
ＲＳＶ流行期の終わりを決定するためのさらなる方法は、当技術分野で既知である（遡及的スロープ１０（ＲＳ１０）、１０倍ベースライン（１０ＦＢ））。いくつかの実施形態では、週単位の検査陽性の移動平均が使用される。いくつかの実施形態では、週単位の検査陽性の５週移動平均が使用される。いくつかの実施形態では、移動平均は、１０００例のＲＳＶ検査陽性の流行期ピークに対して正規化される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、正規化された５週移動平均が１週間当たり１０例の正規化されたＲＳＶ検査陽性の増加を超える直前の週である。いくつかの実施形態では、４週移動平均は、過去２週間、今週及び翌週での検査陽性の平均数として定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、流行期前のベースラインと比較した４週移動平均によって定義される。いくつかの実施形態では、流行期前のベースラインは、２９週目の４週移動平均として定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、ＲＳＶ検査陽性の４週移動平均が流行期前のベースラインでの４週移動平均と比べて約８倍～約１３倍大きい場合、直前の週と定義される。
【0038】
いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、次のＲＳＶ流行期の始まり前と予測される時点でニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、次のＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、次のＲＳＶ流行期は、直前のＲＳＶ流行期の終わり後の一定期間によって定義され、直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、この閾値は、３％～１３％であり、例えば３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％又は１３％である。いくつかの実施形態では、対象に、次のＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、次のＲＳＶ流行期の始まりは、直前のＲＳＶ流行期の終わりによって定義され、直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＰＣＲ検査の平均陽性率が３％を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、次のＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、次のＲＳＶ流行期の始まりは、直前のＲＳＶ流行期の終わりによって定義され、直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたる抗原検査の平均陽性率が１０％を下回る最初の１週間によって定義される。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２週間後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約３週間後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約４週間後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約３ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約４ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約５ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約６ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約７ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する。
【0039】
いくつかの実施形態では、ＲＡＶ流行期の始まりは、気象学上での季節によって決定される。気象学上での季節は、地域の温度サイクルに依存する。例えば、北半球では、気象学上での秋（秋季）は、９月、１０月及び１１月を含み、気象学上での春は、３月、４月及び５月を含む。南半球では、気象学上での秋（秋季）は、３月、４月及び５月を含み、気象学上での春は、９月、１０月及び１１月を含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、秋（秋季）である。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、気象学上での季節によって定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の終わりは、春である。いくつかの実施形態では、対象に、気象学上での季節によって決定されるＲＳＶ流行期の終わり後又は次のＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、春に対象にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、晩春に対象にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、夏又は秋（秋季）に対象にニルセビマブを投与する。
【0040】
いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、地方、州、地域又は国の保健局（例えば、ＥＣＤＣ、ＣＤＣ）によって予測される。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の終わりは、地方、州、地域又は国の保健局によって宣言される。
【0041】
いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、ＮＲＥＶＳＳによって予測される。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、ニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の終わりは、ＮＲＥＶＳＳによって宣言される。
【0042】
いくつかの実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の始まりは、ＴＥＳＳｙによって予測される。いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、ニルセビマブの単回用量を投与し、ＲＳＶ流行期の終わりは、ＴＥＳＳｙによって宣言される。
【0043】
本明細書で使用される場合、「陽性率」は、定義された期間にわたるＲＳＶ検査の陽性率を意味する。本明細書で使用される場合、「ＲＳＶステータス」又は「事象ステータス」は、ＲＳＶ検査からの対象の検査結果を指す。本明細書で使用される場合、「ＲＳＶ検査陽性」は、対象がＲＳＶに感染していることを意味する。
【0044】
本明細書で使用される場合、「重篤なＲＳＶ疾患」又は「重篤なＲＳＶ感染」は、ＲＳＶ感染により引き起こされた下気道感染（ＲＳＶ ＬＲＴＩ）又はＲＳＶ関連の入院を含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ ＬＲＴＩは、細気管支炎又は肺炎を特徴とする。本明細書で使用される場合、「重篤なＲＳＶ」は、「重度のＲＳＶ」と同義であり、「極めて重篤なＲＳＶ」は、「極めて重度のＲＳＶ」と同義である。
【0045】
いくつかの実施形態では、「重度のＲＳＶ感染」は、下記の少なくとも１つを特徴とする：呼吸数の増加（生後２ヶ月未満の場合、６０回以上の呼吸／分；生後２ヶ月～６ヶ月の場合、５０回以上の呼吸／分、生後６ヶ月～２４ヶ月の場合、４０回以上の呼吸／分）；室内空気での低酸素血症（１８００ｍ以下でＯ２＜９５％；１８００ｍ超でＯ２＜９２％）；初発の無呼吸；陥凹；うなり声；鼻翼呼吸；急性の低酸素又は換気不全；静脈内水分補給を必要とする呼吸困難に起因する脱水；肋間収縮、肋骨下収縮又は上室収縮。いくつかの実施形態では、重度のＲＳＶ感染は、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院を特徴とする。
【0046】
本明細書で使用される場合、「極めて重度のＲＳＶ感染」は、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院並びに酸素補給及び／又は静脈内輸液を必要とすることを特徴とする。いくつかの実施形態では、「極めて重度のＲＳＶ感染」は、９０％未満の酸素飽和度（ＳａＯ２）を特徴とする。
【0047】
本明細書で使用される場合、「予防」、「保護」及び「保護をもたらす」は、同義で使用される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ＲＳＶ疾患の阻害又は軽減を意味する。本明細書で使用される場合、「阻害」は、部分的な阻害と完全な阻害との両方を含み、例えば、ＲＳＶ疾患の１つ若しくは複数の症状の軽減及び／又はＲＳＶ疾患のリスクの軽減を含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ＲＳＶ感染により引き起こされた症状の重症度の軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護をもらすことは、ＲＳＶ感染により引き起こされた下気道感染（ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ、特に診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護をもたらすことは、ＲＳＶ関連の入院の抑制又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護をもたらすことは、ＲＳＶ疾患（例えば、ＲＳＶ ＬＲＴＩ）の発症の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、重度のＲＳＶ感染（例えば、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、極めて重度のＲＳＶ感染（例えば、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ疾患のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ感染により引き起こされた下気道感染（ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ、特に診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ関連の入院のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶの発症のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、重度のＲＳＶ（例えば、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、極めて重度のＲＳＶ（例えば、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。
【0048】
いくつかの実施形態では、保護は、原因を問わないＬＲＴＩ（特に診察を要する原因を問わないＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、保護は、原因を問わないＬＲＴＩによる入院のリスクの軽減を意味する。
【0049】
保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象との比較として理解され得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較したＲＳＶ疾患の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶ感染により引き起こされた下気道感染（ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ、特に診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶ関連の入院の抑制又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶの発症の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、重度のＲＳＶ（例えば、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、極めて重度のＲＳＶ感染（例えば、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の阻害又は軽減を意味する。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶ疾患のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶ感染により引き起こされた下気道感染（ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ、特に診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶ関連の入院のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、ＲＳＶの発症のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、重度のＲＳＶ（例えば、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶからの保護は、ニルセビマブを投与されなかった対象と比較した、極めて重度のＲＳＶ感染（例えば、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ、特に診察を要する極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクの軽減を意味する。
【0051】
本明細書で使用される場合、ニルセビマブの投与に関する「免疫化される」又は「免疫化」という用語は、受動免疫化を包含する。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ」、「ＲＳＶが確認されたＬＲＴＩ」及び「ＲＳＶ ＬＲＴＩ」は、同義で使用される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ ＬＲＴＩは、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ（ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ又はＲＳＶ ＭＡＬＲＴＩ）である。
【0053】
本明細書で使用される場合、ＲＳＶ下気道疾患（ＲＳＶ ＬＲＴＤ）は、ＲＳＶ ＬＲＴＩと同義である。同様に、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＤは、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩと同義である。ＬＲＴＤ及びＬＲＴＩは、ＲＳＶ感染の文脈以外では必ずしも同義ではない。
【0054】
本明細書で使用される場合、「原因を問わないＬＲＴＩ」及び「原因を問わない診察を要するＬＲＴＩ」は、それぞれＬＲＴＩ又は診察を要するＬＲＴＩの全症例を指し、ＲＳＶ ＬＲＴＩ（原因を問わないＬＲＴＩの場合）又はＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ（原因を問わないＭＡ ＬＲＴＩの場合）を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「原因を問わない呼吸器疾患」は、呼吸器疾患のあらゆる症例を包含し、ＲＳＶ感染により引き起こされた呼吸器疾患を含むが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「原因を問わないＬＲＴＩによる入院」は、あらゆるＬＲＴＩによる入院を包含し、ＲＳＶ ＬＲＴＩに起因する入院を含むが、これに限定されない。
【0055】
本明細書で使用される場合、「ＲＳＶ流行期以外」の時点は、ＲＳＶ流行期内ではない時点を指し、最初の２週間（即ち連続する２週間）であって、陽性率が、この流行期の始まりを決定するために設定された閾値を超える、２週間を含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期以外の期間は、ＲＳＶ流行期の始まり前の約２、３若しくは４週間を超える期間又は約１、２、３、４、５、６、若しくは７ヶ月を超える期間である。本明細書で使用される場合、ＲＳＶ流行期に関する「始まり」は、この流行期の「開始」又は「始まり」を意味し、これらの用語は、本明細書では同義に使用される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間（例えば、陽性率が閾値を超える２週間の期間）によって定義される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まりは、開始日によって定義される。本明細書で使用される場合、「ＲＳＶ流行期」は、ＲＳＶ－Ａ、ＲＳＶ－Ｂ又は両方の流行期を指し得る。
【0056】
本明細書で使用される場合、「亜熱帯（ｓｕｂｔｒｏｐｉｃａｌ）」及び「亜熱帯（ｓｅｍｉｔｒｏｐｉｃａｌ）」は、同義で使用される。
【0057】
本明細書で使用される場合、「乳児」対象とは、１歳（生後１２ヶ月）以下のヒト対象のことである。本明細書で使用される場合、「小児」対象とは、１歳超のヒトの子供対象のことである。いくつかの実施形態では、小児対象とは、１歳（生後１２ヶ月）超、生後２４ヶ月以下のヒト対象のことである。
【0058】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈が明らかに別の意味を示さない限り、複数の指示対象形を含む。
【0059】
「及び／又は」という語句は、本明細書で使用される場合、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」を意味し、即ちある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素を意味する。そのため、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」は、「含む」等のオープンエンドの言語と組み合わせて使用される場合、例えば、いくつかの実施形態では、Ａのみを指し得（任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）；他の実施形態では、Ｂのみを指し得（任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）；さらに他の実施形態では、Ａ及びＢの両方を指し得る（任意選択的に、他の要素を含む）。
【0060】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」は、要素のリスト中の複数の要素の１つ又は複数を意味するが、要素のリスト内で具体的に列挙されている各々の要素の少なくとも１つを必ずしも含むものではなく、且つ要素のリスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この定義は、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で具体的に特定されている要素以外の要素が、具体的に特定されている要素に関連するか関連しないかにかかわらず、任意選択的に存在し得ることも可能にする。そのため、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は均等に「Ａ又はＢの少なくとも１つ」若しくは均等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」は、例えば、一実施形態では、Ｂが存在しない少なくとも１つ（任意選択的に複数）のＡを指し得（任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ａが存在しない少なくとも１つ（任意選択的に複数）のＢを指し得（任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つ（任意選択的に複数）のＡ及び少なくとも１つ（任意選択的に複数）のＢを指し得る（任意選択的に、他の要素を含む）。
【0061】
数値が、単独で又は数値範囲の一部として列挙されている場合、この数値は、当業者により認識されるように、説明されている値に対して適切な分散により、記載されている値の上下に変動し得ることを理解すべきである。本明細書で使用される場合、「およそ」又は「約」という語は、目的の１つ又は複数の値に適用される場合、記載されている参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、この用語は、別途言及されない限り又は文脈から明らかでない限り、記載されている参照値のいずれかの方向で（より大きいか又はより小さい）１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又はそれ未満内に入る値の範囲を指す。本明細書で使用される場合、週の数に適用される「およそ」又は「約」という用語は、±３日を意味する。本明細書で使用される場合、月の数に適用される「およそ」又は「約」という用語は、±２週間を意味する。
【0062】
さらに、別途文脈上必要でない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。本明細書及び実施形態の全体を通して、「有する」及び「含む」という用語又は「有する」、「有している」、「含む」若しくは「含んでいる」等の変形は、記載されている整数又は整数群を含むこと意味するが、あらゆる他の整数又は整数群を排除することを意味するものでないと理解される。本明細書では多数の文献が引用されているが、この引用は、これらの文献のいずれもが当技術分野における一般知識の一部を形成することを認めるものではない。本明細書で言及される全ての刊行物及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【0063】
Ｉ．ニルセビマブ及びその医薬組成物
様々な実施形態では、本明細書で開示されている方法及び使用に従って投与される抗体は、ニルセビマブである。ニルセビマブ（別名ＭＥＤＩ８８９７）は、ＲＳＶ Ｆタンパク質の融合前高次構造に対する組換えヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。例えば、米国特許第１０，６８９，４３７号明細書（この明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。この抗体は、高度に保存されたエピトープでＦタンパク質のＦ１サブユニット及びＦ２サブユニットの両方に結合し、融合前高次構造のＲＳＶ Ｆをロックして、融合及び宿主細胞へのウイルス侵入をブロックする。ニルセビマブの重鎖は、下記の配列を有し、相補性決定領域（ＣＤＲ）を囲み、可変ドメイン（ＶＨ）をイタリック体で示す。
いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、配列番号１の重鎖配列を有する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、Ｃ末端リシン（Ｋ４５６）を欠いている配列番号１の重鎖配列（配列番号１１）を有する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、重鎖配列配列番号１を含む抗体と、重鎖配列配列番号１１を含む抗体との混合物を含む。上記の配列では、ＶＨのアミノ酸配列は、配列番号２で表され、重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３～５で表される。重鎖は、下線及び太字により上記で示されている３重アミノ酸置換（ＹＴＥ）を含む。このＹＴＥ三重変異（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＥＵナンバリング）は、フラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域中の野生型ヒトＩｇＧ１に対してなされた。ニルセビマブの重鎖は、三重アミノ酸置換（「ＹＴＥ」）を含み、これにより抗体半減期が数週間延びていることが示されているが、５ヶ月を超える有効期間の延長は、予測されなかった。
様々な実施形態では、本明細書で開示されている方法及び使用に従って投与される抗体は、ニルセビマブである。ニルセビマブ（別名ＭＥＤＩ８８９７）は、ＲＳＶ Ｆタンパク質の融合前高次構造に対する組換えヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。例えば、米国特許第１０，６８９，４３７号明細書（この明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。この抗体は、高度に保存されたエピトープでＦタンパク質のＦ１サブユニット及びＦ２サブユニットの両方に結合し、融合前高次構造のＲＳＶ Ｆをロックして、融合及び宿主細胞へのウイルス侵入をブロックする。ニルセビマブの重鎖は、下記の配列を有し、相補性決定領域（ＣＤＲ）を囲み、可変ドメイン（ＶＨ）をイタリック体で示す。
【化1】
【0064】
ニルセビマブの軽鎖は、下記の配列を有し、ＣＤＲを囲み、可変ドメイン（ＶＬ）をイタリック体で示す。
上記の配列では、ＶＬのアミノ酸配列は、配列番号７で表され、軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号８～１０で表される。
【化2】
【0065】
ニルセビマブは、パリビズマブが結合する部位とは異なる部位でＲＳＶ Ｆタンパク質の融合前高次構造に結合することにより、ＲＳＶを中和する。前臨床試験では、ニルセビマブは、インビトロでパリビズマブと比べて１５０倍超の効力であり、コットンラットモデルにおけるインビボでパリビズマブと比べて約９倍の効力を示した（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１７）９：ｅａａｊ．１９２８）。
【0066】
この抗体は、医薬組成物として、それを必要とする対象に提供される。この医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含み得、筋肉内注射用に製剤化されている。いくつかの実施形態では、この組成物は、緩衝剤（例えば、ヒスチジン）、アミノ酸（例えば、アルギニン又はメチオニン）、ポリオール（例えば、スクロース）及び界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０）を含む無菌の保存料フリー液体溶液である。さらなる実施形態では、この組成物は、１００ｍｇ／ｍＬのニルセビマブ、３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ、８０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、１２０ｍＭのスクロース及び０．０２％～０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む。ニルセビマブを含む組成物のさらなる実施形態は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２０２６４号明細書（全体が参照により本明細書に組み込まれる）で説明されている。
【0067】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約２５ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。医薬組成物のいくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。医薬組成物のいくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約７５ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約７５ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約１００ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0068】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨが約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ６．０である。
【0069】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、塩は、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、塩は、約７５ｍＭ～約８０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度（任意選択的に約８０ｍＭの濃度）のアルギニン塩酸塩である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、糖（例えば、スクロース）は、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度（任意選択的に約１２０ｍＭの濃度）で存在する。
【0070】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、１種又は複数種の緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、この緩衝剤は、ヒスチジン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤の濃度は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭであり、任意選択的に約３０ｍＭである。
【0071】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、この界面活性剤は、例えば、ポリソルベート－８０等のポリソルベートである。いくつかの実施形態では、この界面活性剤は、約０．０２％～０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。ある実施形態では、この界面活性剤は、約０．０２％の濃度で存在する。別の実施形態では、この界面活性剤は、約０．０４％の濃度で存在する。
【0072】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単一ユニットのバイアル又は複数ユニットのバイアルで提供される。それぞれのユニットは、ニルセビマブ５０、１００又は２００ｍｇを含み得る。いくつかの実施形態では、単一ユニットの容器（例えば、バイアル又はプレフィルド型の注射器若しくはシリンジ）において、この容器には、上述した１００ｍｇ／ｍＬの医薬組成物０．５ｍＬの公称充填体積が入っている。他の実施形態では、単一ユニットの容器（例えば、バイアル又はプレフィルド型の注射器若しくはシリンジ）において、この容器には、上述した１００ｍｇ／ｍＬの医薬組成物１ｍＬの公称充填体積が入っている。複数ユニットの容器において、この容器には、上述した１００ｍｇ／ｍＬの医薬組成物０．５ｍＬの公称充填体積が複数入っている場合がある。他の実施形態では、複数ユニットの容器には、上述した１００ｍｇ／ｍＬの医薬組成物０．５ｍＬ及び／又は１ｍＬの公称充填体積が複数入っている場合がある。
【0073】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブの医薬組成物（例えば、上述した１００ｍｇ／ｍＬの組成物）を含む単一ユニットの容器又は複数ユニットの容器を含む製品（例えば、キット）が提供される。いくつかの実施形態では、製品は、使用説明書をさらに含み得る。
【0074】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブを含む医薬組成物は、本明細書で説明されている任意の方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、ニルセビマブは、本明細書で使用されている任意の方法での使用のための医薬品の製造で使用される。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを含む製品は、本明細書で説明されている任意の方法で使用される。
【0075】
対象に、その体重に応じて本組成物の１つ又は複数のユニットを筋肉内注射又は皮下注射し得る。筋肉内又は皮下投与は、特定の小柄の対象（例えば、乳児）の場合には不可分であり得るか、又は区別が困難であり得、そのような対象では筋肉内投与及び／又は皮下投与が許容され得る。例えば、体重が５ｋｇ未満である乳児に、そのような医薬組成物で提供されるニルセビマブの１ユニット（１ユニット当たり５０ｍｇ）を筋肉内注射又は皮下注射し得、体重が５ｋｇ以上である乳児に、そのような医薬組成物で提供されるニルセビマブ１００ｍｇ（例えば、２つの５０ｍｇユニット、１つの１００ｍｇユニット）を筋肉内注射又は皮下注射し得る。１歳超及び／又は２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児対象に、ニルセビマブ２００ｍｇ（例えば、４つの５０ｍｇユニット、２つの１００ｍｇユニット又は１つの２００ｍｇユニット）を筋肉内注射又は皮下注射し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブ２００ｍｇを筋肉内注射するか又は皮下注射する小児対象は、ＲＳＶ ＬＲＴＩ等のＲＳＶ感染を発症するリスクが高い。
【0076】
ＩＩ．使用方法
ニルセビマブをヒト対象に注射して（例えば、皮下注射又は好ましくは筋肉内注射して）、ＲＳＶ感染（特にＲＳＶ ＬＲＴＩ）を予防し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して（例えば、皮下注射又は好ましくは筋肉内注射して）、ＲＳＶ感染（特にＲＳＶ ＬＲＴＩ）を予防し得る。いくつかの実施形態では、例えば予防レジメンにおいて、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、この対象におけるＬＲＴＩ（例えば、気管支炎又は肺炎）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、診察を要するＬＲＴＩのリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、重度のＲＳＶ感染（特に重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、極めて重度のＲＳＶ感染（特に極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、例えば予防レジメンにおいて、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、入院のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、ＬＲＴＩの発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、診察を要するＬＲＴＩの発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、重度のＲＳＶ感染（特に重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、極めて重度のＲＳＶ感染（特に極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、入院の発生率を低減させ得る。
ニルセビマブをヒト対象に注射して（例えば、皮下注射又は好ましくは筋肉内注射して）、ＲＳＶ感染（特にＲＳＶ ＬＲＴＩ）を予防し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して（例えば、皮下注射又は好ましくは筋肉内注射して）、ＲＳＶ感染（特にＲＳＶ ＬＲＴＩ）を予防し得る。いくつかの実施形態では、例えば予防レジメンにおいて、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、この対象におけるＬＲＴＩ（例えば、気管支炎又は肺炎）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、診察を要するＬＲＴＩのリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、重度のＲＳＶ感染（特に重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、極めて重度のＲＳＶ感染（特に極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、例えば予防レジメンにおいて、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、入院のリスクを低減し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、ＬＲＴＩの発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、診察を要するＬＲＴＩの発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、重度のＲＳＶ感染（特に重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、極めて重度のＲＳＶ感染（特に極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩ）の発生率を低減させ得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを乳児又は小児対象に注射して、入院の発生率を低減させ得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、５ヶ月超にわたり呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染及び／又はＲＳＶ疾患からの保護を得る方法において、乳児又は小児対象に注射し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、少なくとも８ヶ月（任意選択的に約１２ヶ月）にわたり呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染及び／又はＲＳＶ疾患からの保護を得る方法において、乳児又は小児対象に注射し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、少なくとも１回のＲＳＶ流行期にわたり呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染及び／又はＲＳＶ疾患からの保護を得る方法において、乳児又は小児対象に注射し得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染及び／又はＲＳＶ疾患は、ＲＳＶ ＬＲＴＩを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染及び／又はＲＳＶ疾患は、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩを含む。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染及び／又はＲＳＶ疾患は、ＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院を含む。
【0078】
様々な実施形態では、対象に、ＲＳＶ流行期前にニルセビマブの単回用量（例えば、５０、１００又は２００ｍｇ）を注射し得る。いくつかの実施形態は、ＲＳＶ注射を、一年中いつでも行い得る。いくつかの実施形態では、注射を出生時又は出生直後に行い得る。いくつかの実施形態では、注射をＲＳＶ流行期の始まり前に行い得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４週間前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約１ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３ヶ月前にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４ヶ月前にニルセビマブを投与する。そのため、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４ヶ月～約２週間前にニルセビマブを投与する。
【0079】
いくつかの実施形態では、対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、次のＲＳＶ流行期の始まり前と予測される時点（例えば、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６～２８週間後）でニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１６週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１７週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１８週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１９週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２０週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２１週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２２週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２３週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２４週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２５週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２６週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２７週間後にニルセビマブを投与する。いくつかの実施形態では、直前のＲＳＶ流行期の終わり後にニルセビマブの単回用量を投与する対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２８週間後にニルセビマブを投与する。
【0080】
別の実施形態では、ＲＳＶ流行期が長い場合（例えば、５ヶ月超、例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）には、注射をＲＳＶ流行期の始まり又はその間に行い得る。さらなる実施形態では、ＲＳＶ流行期が長い（例えば、５ヶ月超、例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）場合、注射をＲＳＶ流行期の始まり又はＲＳＶ流行期中に限定する必要はない。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ流行期が５ヶ月超（例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）であっても、ＲＳＶ流行期以外又はＲＳＶ流行期内（例えば、ＲＳＶ流行期中又は始まり）に投与したニルセビマブの単回用量により、少なくともＲＳＶ流行期全体にわたり、対象におけるＲＳＶ感染に対する保護がもたらされる。特定の実施形態では、ＲＳＶ流行期痛い又はＲＳＶ流行期内（例えば、ＲＳＶ流行期中又は始まり）に投与したニルセビマブの単回用量により、複数回のＲＳＶ流行期（例えば、２回のＲＳＶ流行期）又は中断により延びている少なくとも１回のＲＳＶ流行期にわたり、対象におけるＲＳＶに対する保護がもたらされる。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ感染を予防することを含む。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ感染のリスクを低減することを含む。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ関連のＬＲＴＩを予防することを含む。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ関連のＬＲＴＩのリスクを低減することを含む。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ関連の入院を予防することを含む。いくつかの実施形態では、保護は、ＲＳＶ関連の入院のリスクを低減することを含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、乳児又は小児対象に、この対象の１回目のＲＳＶ流行期前に投与し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを対象の２回目以降のＲＳＶ流行期前に対象に初めて投与し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを対象の２回目以降のＲＳＶ流行期前に対象に投与し得る。そのような実施形態では、ニルセビマブを初めて投与し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを対象の２回目以降のＲＳＶ流行期前に対象に再度投与し得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、対象に、この対象の１回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブ５０ｍｇ又は１００ｍｇの第１の用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、対象に５０ｍｇ用量を投与し、対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、対象に１００ｍｇ用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象に、この対象の２回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブ２００ｍｇの第２の用量を投与する。
【0083】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ ＬＲＴＩ）を発症するリスクが高い対象（「高リスク対象」又は「重度のＲＳＶ疾患に罹りやすい対象」）に、初めてのＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブ５０ｍｇ又は１００ｍｇの第１の用量を投与する。いくつかの実施形態では、高リスク対象に、初めてのＲＳＶ流行期前又はその間に、この対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇ用量を投与し、この対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇ用量を投与する。いくつかの実施形態では、高リスク対象に、この対象の２回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブ２００ｍｇの第２の用量を投与する。いくつかの実施形態では、高リスク対象は、早産、慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制又は低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する。
【0084】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量を１回のＲＳＶ流行期当たり１回のみ乳児又は小児対象に投与し得る。そのような実施形態では、ニルセビマブの単回用量をＲＳＶ流行期の始まり又はＲＳＶ流行期中に投与し得る。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量を１年に１回のみ乳児又は小児対象に投与し得る。そのような実施形態では、ニルセビマブの単回用量をＲＳＶ流行期の始まり又はＲＳＶ流行期中に投与し得る。従って、いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、ＲＳＶ流行期以外で出生した対象に投与し得る。別の実施形態では、ニルセビマブを、中断しているＲＳＶ流行期を経験している対象に投与し得る。例えば、ＲＳＶ流行期は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミック中に起こるようなより頻繁な手の消毒、マスクの着用及び社会的距離の確保に起因する衛生状態又は社会的行動の変化により中断される場合がある。そのような実施形態では、中断しているＲＳＶ流行期は、例えば衛生状態又は社会的行動が終わる場合に再開する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを対象の１回目のＲＳＶ流行期前に対象に投与し得、この対象の１回目のＲＳＶ流行期は、対象が生後２年目（即ち少なくとも１歳）に入った後に起こる。例えば、対象の１回目のＲＳＶ流行期は、例えば、世界的なパンデミック、ＲＳＶ流行期の中断又は別の気候への対象の移転に起因して、対象が生後２年目に入るまで発生しない場合がある。そのような実施形態では、初めてのＲＳＶ流行期は、対象の生後１年中に発生する場合があるか、又は生後１年を過ぎて遅れる場合がある。さらなる実施形態では、ニルセビマブを、５ヶ月超（例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）のＲＳＶ流行期を経験している対象に投与し得る。そのような実施形態では、ニルセビマブの単回用量（例えば、５０、１００又は２００ｍｇ）は、少なくとも１回のＲＳＶ流行期又は中断により延びている少なくとも１回のＲＳＶ流行期にわたり、免疫化された個体におけるＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ、入院）に対する保護をもたらすのに十分である。
【0085】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、１０日・ｍｇ／ｍＬ、１１日・ｍｇ／ｍＬ、１２日・ｍｇ／ｍＬ、１３日・ｍｇ／ｍＬ又は１４日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣ０－∞をもたらすのに有効な量で対象に投与する。いくつかの実施形態では、ニルセビマブを、１２．８日・ｍｇ／ｍＬ超の血清ＡＵＣ０－∞をもたらすのに有効な量で対象に投与する。
【0086】
いくつかの実施形態では、対象は、１０日・ｍｇ／ｍＬ、１１日・ｍｇ／ｍＬ、１２日・ｍｇ／ｍＬ、１３日・ｍｇ／ｍＬ又は１４日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣ０－∞を示す。いくつかの実施形態では、対象は、１２．８日・ｍｇ／ｍＬ超の血清ＡＵＣ０－∞を示す。
【0087】
いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量を対象に投与し、この単回用量中のニルセビマブの量は、投与時での対象のＲＳＶ中和抗体（Ｎａｂ）レベルと比較して、投与後の対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇をもたらすのに有効である。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１９１、２０１、２１１、２２１、２３１、２４１、２５１、２６１、２７１、２８１、２９１、３０１、３１１、３２１、３３１、３４１、３５１又は３６１日での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇をもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後３１、９１、１５１又は３６１日での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇をもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月で対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇をもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５倍を超えて高い、投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルをもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて５倍超高い、投与後の約１２ヶ月での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて７倍超高い、投与後の約１２ヶ月での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルもたらすのに有効な量で存在する。
【0088】
いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月で対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇をもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて１、２、３、４又は５倍を超えて高い、投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルをもたらすのに有効な量で存在する。いくつかの実施形態では、単回用量中のニルセビマブは、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて３倍超高い、投与後の約１２ヶ月での対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルをもたらすのに有効な量で存在する。
【0089】
いくつかの実施形態では、対象に、ニルセビマブ５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇを含むニルセビマブの単回用量を投与する。いくつかの実施形態では、対象は、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、ニルセビマブの単回用量の投与後のＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、ニルセビマブの単回用量の投与後２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１９１、２０１、２１１、２２１、２３１、２４１、２５１、２６１、２７１、２８１、２９１、３０１、３１１、３２１、３３１、３４１、３５１又は３６１日でのＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、ニルセビマブの単回用量の投与後３１、９１、１５１又は３６１日でのＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、ニルセビマブの単回用量の投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月でＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量の投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５倍を超えて高い。いくつかの実施形態では、ニルセビマブの単回用量の投与後の約１２ヶ月での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルは、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて５倍超高い。いくつかの実施形態では、対象は、投与時での対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比べて７倍超高い、ニルセビマブの単回用量の投与後の約１２ヶ月でのＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象におけるＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、ニルセビマブの単回用量の投与後の約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１又は約１２ヶ月でＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ニルセビマブを投与されなかった、ＲＳＶ感染が確認されている対象と比べて１、２、３、４又は５倍を超えて高い、ニルセビマブの単回用量の投与後の約５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月でのＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ニルセビマブを投与されなかった、ＲＳＶ感染が確認されている対象と比べて３倍超高い、ニルセビマブの単回用量の投与後の約１２ヶ月でのＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇を示す。
【0090】
ニルセビマブ処置が必要な対象は、ＲＳＶ感染に罹りやすいあらゆる対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、乳児であり、例えば生後３ヶ月以下、生後３ヶ月超６ヶ月以下又は生後６ヶ月超（例えば、６ヶ月超及び１２ヶ月以下）の乳児である。いくつかの実施形態では、乳児は、後期早産児又は満期産児（「正期」産児）（例えば、３５週間以上の在胎期間で出生）であり、任意選択的に、この乳児は健康である。いくつかの実施形態では、乳児は、２９週間以上の在胎期間で出生した早産児であり、任意選択的に、この乳児は健康である。いくつかの実施形態では、乳児は、２９週間未満の在胎期間で出生している。
【0091】
いくつかの実施形態では、対象は、生後１若しくは２年の早産児又は生後２年を過ぎてもＲＳＶ感染のリスクが依然としてある子供である。いくつかの実施形態では、対象は、５ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、対象は、５ｋｇ以上である。
【0092】
いくつかの実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ関連のＬＲＴＩ）を発症するリスクが高い。リスクのレベルは、医療従事者によって決定され得る。例えば、米国小児科学会により提供されるガイドラインを参照されたい。例えば、下記の基礎疾患のいずれかを患っている子供は、リスクが高いと考えられる：
－ 慢性肺疾患（ＣＬＤ）又は先天性心疾患（ＣＨＤ）を患っている２歳未満の子供；
－ 免疫系が抑制されている子供；及び
－ 神経筋障害を患っている子供、例えば、粘液分泌物の嚥下又は除去が困難であり、且つ在胎期間が３５週間以下である子供。
－ 慢性肺疾患（ＣＬＤ）又は先天性心疾患（ＣＨＤ）を患っている２歳未満の子供；
－ 免疫系が抑制されている子供；及び
－ 神経筋障害を患っている子供、例えば、粘液分泌物の嚥下又は除去が困難であり、且つ在胎期間が３５週間以下である子供。
【0093】
早産児は、出生時の肺の未熟さと、人工呼吸器の使用及び／又は高濃度酸素の使用等の処置に起因する肺の損傷とに起因して、ＣＬＤのリスクが高い。ＣＬＤを患っている乳児は、ＲＳＶ感染に起因して罹患するリスクが特に高い。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ＣＬＤを患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ＣＬＤを患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。
【0094】
ＣＨＤを患っている子供として、肺血流に悪影響を及ぼす可能性がある血行動態学的に有意なＣＨＤを患っているものが挙げられる。血行動態的に有意なＣＨＤを患っている子供は、ＲＳＶ関連の入院率がより高い。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ＣＨＤを患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ＣＨＤを患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。
【0095】
いくつかの対象では、免疫化される対象は、ダウン症候群を患っている可能性がある。ダウン症候群を患っている子供は、ダウン症候群ではない子供と比べて、重度のＲＳＶ感染のリスクが有意に高いことが報告されている（Ｂｅｃｋｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２０１８）１４２（３）：ｅ２０１８０２２５）。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ダウン症候群を患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。
【0096】
いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、嚢胞性線維症を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、嚢胞性線維症を有する子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。
【0097】
いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫無防備状態の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫無防備状態の子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫不全（例えば、免疫不全の複合病因、抗体病因又は他の病因）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫不全の子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、原発性免疫不全を患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、原発性免疫不全を患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ヒト免疫不全ウイルス感染を患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、ヒト免疫不全ウイルス感染を患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、臓器移植又は骨髄移植の既往歴を有する可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、臓器移植又は骨髄移植の既往歴を有する子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫抑制化学療法を施されている。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、免疫抑制化学療法を施されている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、全身性の高用量副腎皮質ステロイド療法を施されている。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、全身性の高用量副腎皮質ステロイド療法を施されている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、他の免疫抑制療法を施されている。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、他の免疫抑制療法を施されている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、先天性気道異常を患っている可能性がる。いくつかの実施形態では、免疫化される対象は、先天性気道異常を患っている子供（例えば、乳児又は小児対象）の可能性がある。
【0098】
いくつかの実施形態では、対象は、初めてのＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブの第１の用量を投与された後に心臓手術を受けており、且つこの手術後にニルセビマブの第２の用量を投与されている対象である。いくつかの実施形態では、この心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である。いくつかの実施形態では、この対象に、ニルセビマブの第１の用量を投与してから９０日以内にニルセビマブの第２の用量を投与しており、ニルセビマブの第２の用量は、この対象が第２の用量の投与時に５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであり、この対象が第２の用量の投与時に５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、この対象に、ニルセビマブの第１の用量の投与後の９０日超でニルセビマブの第２の用量を投与しており、ニルセビマブの第２の用量は、対象の体重に関係なく）５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、対象に、この対象が手術後に安定すると直ちにニルセビマブの第２の用量を投与する。
【0099】
いくつかの実施形態では、対象は、２回目のＲＳＶ流行期前又はその間にニルセビマブの第１の用量を投与した後に心臓手術を受けた対象であり、この対象に、この手術後にニルセビマブの第２の用量を投与する。いくつかの実施形態では、この心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である。いくつかの実施形態では、この対象に、ニルセビマブの第１の用量を投与してから９０日以内にニルセビマブの第２の用量を投与しており、ニルセビマブの第２の用量は、２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、この対象に、ニルセビマブの第１の用量の投与後の９０日超でニルセビマブの第２の用量を投与しており、ニルセビマブの第２の用量は、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、この対象に、この対象が手術後に安定すると直ちにニルセビマブの第２の用量を投与する。
【0100】
ＲＳＶ感染を、様々な既知の検査により診断してモニタリングし得る。この検査を、上気道検体及び下気道検体に対して実施し得、この検査として、例えば、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｒＲＴ－ＰＣＲ）、抗原検査、ウイルス培養、血清検査が挙げられる。いくつかの検査は、ＲＳＶ亜型（Ａ及びＢ）を区別し得る。
【0101】
別途本明細書で定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。例示的な方法及び材料を下記で説明するが、本明細書で説明されているものと類似の又は均等な方法及び材料も本開示の実施又は試験で使用し得る。矛盾が生じた場合、定義を含めて本明細書が優先する。一般に、本明細書で説明されている神経学、医学、医薬化学及び細胞生物学に関連して使用される命名法及びこれらの技術は、当技術分野で公知であり、且つ一般に使用されるものである。酵素反応及び精製技術は、当技術分野で一般的に遂行されるように又は本明細書で説明されているように、製造者の仕様に従い実施される。
【0102】
本発明をよりよく理解し得るために、下記の代表的な実施形態及び実施例を示す。これらの代表的な実施形態及び実施例は、例示を目的とするのみであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【0103】
本開示の代表的な実施形態
１．呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行う方法であって、ＲＳＶ流行期以外の時点でニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、投与を１年に１回のみ行う、方法。
１．呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行う方法であって、ＲＳＶ流行期以外の時点でニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、投与を１年に１回のみ行う、方法。
【0104】
２．対象にニルセビマブを筋肉内投与する、実施形態１、９１又は９４に記載の方法。
【0105】
３．対象にニルセビマブを皮下投与する、実施形態１、９１又は９４に記載の方法。
【0106】
４．対象は、ＲＳＶ流行期以外で出生した乳児であり、ニルセビマブ投与の時点は、出生から乳児の初めてのＲＳＶ流行期の始まり前の時点である、実施形態１～３又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0107】
５．ＲＳＶ流行期は、約５ヶ月である、実施形態１～４又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0108】
６．ＲＳＶ流行期は、約５ヶ月超である、実施形態１～４又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0109】
７．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0110】
８．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３週間前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0111】
９．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約４週間前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0112】
１０．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約１ヶ月前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0113】
１１．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２ヶ月前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0114】
１２．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約３ヶ月前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態１～６又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0115】
１３．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約９ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0116】
１４．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２週間後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約９ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0117】
１５．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約３週間後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約９ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0118】
１６．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約４週間後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約８ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0119】
１７．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約８ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0120】
１８．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約２ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約７ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0121】
１９．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約３ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約６ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0122】
２０．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約４ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約５ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0123】
２１．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約５ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約４ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0124】
２２．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約６ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約３ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0125】
２３．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約７ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与し、直前のＲＳＶ流行期は、約２ヶ月超である、実施形態１～６又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0126】
２４．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、閾値は、３％～１３％である、実施形態１～１２又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0127】
２５．閾値は、３％である、実施形態２４に記載の方法。
【0128】
２６．閾値は、５％である、実施形態２４に記載の方法。
【0129】
２７．閾値は、７％である、実施形態２４に記載の方法。
【0130】
２８．閾値は、１０％である、実施形態２４に記載の方法。
【0131】
２９．閾値は、１３％である、実施形態２４に記載の方法。
【0132】
３０．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間全体を通して、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、閾値は、３％～１３％である、実施形態１３～２３又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0133】
３１．閾値は、３％である、実施形態３０に記載の方法。
【0134】
３２．閾値は、５％である、実施形態３０に記載の方法。
【0135】
３３．閾値は、７％である、実施形態３０に記載の方法。
【0136】
３４．閾値は、１０％である、実施形態３０に記載の方法。
【0137】
３５．閾値は、１３％である、実施形態３０に記載の方法。
【0138】
３６．検査は、ＰＣＲ検査である、実施形態２４～３５のいずれか１つに記載の方法。
【0139】
３７．検査は、抗原検査である、実施形態２４～３５のいずれか１つに記載の方法。
【0140】
３８．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間全体を通して、ＰＣＲ ＲＳＶ検査の平均陽性率が３％を超える最初の連続する２週間によって定義される、実施形態１～１２又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0141】
３９．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間全体を通して、抗原検査の平均陽性率が１０％を超える最初の連続する２週間によって定義される、実施形態１～１２又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0142】
４０．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間全体を通して、ＰＣＲ検査の平均陽性率が３％未満である最初の１週間によって定義される、実施形態１３～２３又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0143】
４１．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間全体を通して、抗原検査の平均陽性率が１０％未満である最初の１週間によって定義される、実施形態１３～２３又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0144】
４２．ＲＳＶ流行期の始まりは、気象学上での季節によって定義され、気象学上での季節は、秋（秋季）である、実施形態１～１２又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0145】
４３．ＲＳＶ流行期の始まりは、地方、州、地域又は国の保健局によって予測される、実施形態１～１２又は９１のいずれか１つに記載の方法。
【0146】
４４．ＲＳＶ流行期の終わりは、地方、州、地域又は国の保健局によって宣言される、実施形態１３～２３又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0147】
４５．呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行うする方法であって、ＲＳＶ流行期の始まり前、ＲＳＶ流行期の始まり又はＲＳＶ流行期中にＲＳＶ流行期毎にニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、ＲＳＶ流行期は、約５ヶ月超であり、任意選択的に、ＲＳＶ流行期は、約６、約７、約８、約９又は約１０ヶ月である、方法。
【0148】
４６．呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行う方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、単回用量により、５ヶ月超、好ましくは少なくとも６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月にわたってＲＳＶ感染及び／又はＲＳＶ疾患に対する保護がもたらされる、方法。
【0149】
４７．対象は、３５週０日以上の在胎期間（ＧＡ）で出生した健康な後期早産児又は正期産児であり、且つ１歳以下である、実施形態１～４６、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0150】
４８．対象は、５ｋｇ未満であり、且つ５０ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態４７に記載の方法。
【0151】
４９．対象は、５ｋｇ以上であり、且つ１００ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態４７に記載の方法。
【0152】
５０．対象は、２９週間０日～３４週間６日の在胎期間で出生した健康な早産児であり、且つ１歳以下である、実施形態１～４６、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0153】
５１．対象は、５ｋｇ未満であり、且つ５０ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態５０に記載の方法。
【0154】
５２．対象は、５ｋｇ以上であり、且つ１００ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態５０に記載の方法。
【0155】
５３．対象は、ＲＳＶ ＬＲＴＩを発症するリスクが高い、実施形態１～４６、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0156】
５４．対象は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い、実施形態１～４６、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0157】
５５．対象は、小児対象である、実施形態５３又は５４に記載の方法。
【0158】
５６．対象は、２９週間未満の在胎期間で出生しており；且つ／又は慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制、免疫系の低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
【0159】
５７．対象は、５ｋｇ未満であり、対象は、１歳以下であり、且つ５０ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態５６に記載の方法。
【0160】
５８．対象は、５ｋｇ以上であり、対象は、１歳以下であり、且つ１００ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態５６に記載の方法。
【0161】
５９．対象は、５ｋｇ以上であり、対象は、生後２年目以降に入っており、且つ２００ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態５６に記載の方法。
【0162】
６０．対象は、２９週間未満の在胎期間で出生した小児患者であり；及び／又は慢性肺疾患若しくは先天性心疾患を患っている、実施形態５６に記載の方法。
【0163】
６１．対象は、５ｋｇ以上であり、対象は、生後２年目以降に入っており、且つ２００ｍｇ用量のニルセビマブを投与する、実施形態６０に記載の方法。
【0164】
６２．対象は、初めての又は２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児患者である、実施形態５３～６１のいずれか１つに記載の方法。
【0165】
６３．投与は、対象の１回目のＲＳＶ流行期前に行われる、実施形態１～６２、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0166】
６４．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）を予防する方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、投与を１年に１回のみ行う、方法。
【0167】
６５．呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行うする方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、投与を流行期毎に１回のみ行う、方法。
【0168】
６６．投与をＲＳＶ流行期以外で行う、実施形態６４又は６５に記載の方法。
【0169】
６７．投与をＲＳＶ流行期中に行う、実施形態６４又は６５に記載の方法。
【0170】
６８．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）及び／又はＲＳＶ疾患からの保護を得る方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、単回用量により、５ヶ月超～少なくとも８ヶ月、任意選択的に約１２ヶ月にわたって保護がもたらされる、方法。
【0171】
６９．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）及び／又はＲＳＶ疾患からの保護を得る方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に筋肉内投与することを含み、単回用量により、少なくとも１回のＲＳＶ流行期にわたって保護がもたらされる、方法。
【0172】
７０．単回用量は、５０～２００ｍｇのニルセビマブを含む、実施形態１～６９、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0173】
７１．単回用量中のニルセビマブの量は、
対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である乳児である場合、５０ｍｇであるか、
対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である乳児である場合、１００ｍｇであるか、又は
対象が、その２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児対象である場合、２００ｍｇである、実施形態１～７０、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である乳児である場合、５０ｍｇであるか、
対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である乳児である場合、１００ｍｇであるか、又は
対象が、その２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児対象である場合、２００ｍｇである、実施形態１～７０、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0174】
７２．２回目のＲＳＶ流行期に入っている小児患者は、ＲＳＶ感染のリスクが高い、実施形態７１に記載の方法。
【0175】
７３．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ、任意選択的に細気管支炎又は肺炎を予防することを含む、実施形態１～７２、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0176】
７４．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、ＲＳＶに関連する入院を予防することを含む、実施形態１～７３、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0177】
７５．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、重度のＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することを含む、実施形態１～７３、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0178】
７６．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することを含む、実施形態１～７３、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0179】
７７．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、原因を問わないＬＲＴＩを予防することを含む、実施形態１～７３、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0180】
７８．ＲＳＶ ＬＲＴＩを予防することは、原因を問わないＬＲＴＩによる入院を予防することを含む、実施形態１～７７、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0181】
７９．乳児又は小児対象における極めて重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防する方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、単回用量は、５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である、方法。
【0182】
８０．乳児又は小児対象における原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院を予防する方法であって、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、単回用量は、５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である、方法。
【0183】
８１．極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩの予防を、それを必要とする乳児又は小児対象において行う方法であって、ＲＳＶ流行期以外の時点でニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、投与を１年に１回のみ行う、方法。
【0184】
８２．ニルセビマブの単回用量は、
１００ｍｇ／ｍＬのニルセビマブ、
３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ
８０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、
１２０ｍＭのスクロース、及び
０．０２％～０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）
を含む医薬組成物で提供される、実施形態１～８１、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
１００ｍｇ／ｍＬのニルセビマブ、
３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ
８０ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、
１２０ｍＭのスクロース、及び
０．０２％～０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）
を含む医薬組成物で提供される、実施形態１～８１、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0185】
８３．単回用量中のニルセビマブの量は、対象において、１２．８日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣ０－∞をもたらすのに有効である、実施形態１～８２、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0186】
８４．単回用量中のニルセビマブの量は、投与時での対象のＲＳＶ中和抗体（Ｎａｂ）レベルと比較して、投与後の約１２ヶ月で対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇（例えば、５倍超高い、７倍超高い）をもたらすのに有効である、実施形態１～８３、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0187】
８５．単回用量中のニルセビマブの量は、ＲＳＶ感染が確認されており、且つニルセビマブを投与されなかった対象のＲＳＶ Ｎａｂレベルと比較して、投与後の約１２ヶ月で対象においてＲＳＶ Ｎａｂレベルの上昇（例えば、３倍超高い）をもたらすのに有効である、実施形態１～８４、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0188】
８６．単回用量中のニルセビマブの量は、ニルセビマブを投与されなかった対象の抗生物質の使用と比較して、対象の抗生物質の使用を減少させるのに有効である、実施形態１～８５、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0189】
８７．ニルセビマブの単回用量を筋肉内又は皮下投与する、請求項１～８６、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0190】
８８．ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防する方法であって、対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を、且つ対象の２回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することを含み、第１の用量中のニルセビマブの量は、
対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであり、及び
対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇであり；
第２の用量中のニルセビマブの量は、２００ｍｇである、方法。
対象が、投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであり、及び
対象が、投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇであり；
第２の用量中のニルセビマブの量は、２００ｍｇである、方法。
【0191】
８９．心臓手術を受けている対象におけるＲＳＶ ＬＲＴＩを予防する方法であって、
ａ）対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を対象に投与することであって、
ｉ）第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである、投与すること；及び
ｂ）心臓手術後にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することであって、
ｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、１００ｍｇであるか；又は
ｉｉｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、第２の用量が第１の用量の投与後の９０日超で投与される場合、５０ｍｇである、投与すること
を含み、任意選択的に、第２の用量を、対象が手術後に安定すると直ちに投与し、任意選択的に、心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である、方法。
ａ）対象の１回目のＲＳＶ流行期前にニルセビマブの第１の用量を対象に投与することであって、
ｉ）第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満である場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）第１の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第１の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上である場合、１００ｍｇである、投与すること；及び
ｂ）心臓手術後にニルセビマブの第２の用量を対象に投与することであって、
ｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ未満であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、５０ｍｇであるか；又は
ｉｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、対象が、第２の用量の投与時に体重が５ｋｇ以上であり、及び第２の用量が第１の用量の投与から９０日以内に投与される場合、１００ｍｇであるか；又は
ｉｉｉ）第２の用量中のニルセビマブの量は、第２の用量が第１の用量の投与後の９０日超で投与される場合、５０ｍｇである、投与すること
を含み、任意選択的に、第２の用量を、対象が手術後に安定すると直ちに投与し、任意選択的に、心臓手術は、心肺バイパスを伴う心臓手術である、方法。
【0192】
９０．ニルセビマブの用量を出生時に投与する、実施形態１～８９、９１又は９４のいずれか１つに記載の方法。
【0193】
９１．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）を予防する方法であって、ＲＳＶ流行期の始まり前にニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、単回用量は、５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、方法。
【0194】
９２．対象に、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前、約３週間前、約４週間前、約１ヶ月前、約２ヶ月前又は約３ヶ月前にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態９１に記載の方法。
【0195】
９３．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態９１又は９２に記載の方法。
【0196】
９４．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）を予防する方法であって、直前のＲＳＶ流行期の終わり後、ニルセビマブの単回用量を対象に投与することを含み、単回用量は、次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、方法。
【0197】
９５．対象に、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後又は約７ヶ月後にニルセビマブの単回用量を投与する、実施形態９４に記載の方法。
【0198】
９６．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態９４又は９５に記載の方法。
【0199】
９７．実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法での使用のための、ニルセビマブを含む医薬組成物。
【0200】
９８．実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法での使用のための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用。
【0201】
９９．実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法での使用のための、ニルセビマブを含む製品。
【0202】
１００．単一ユニットの容器又は複数ユニットの容器を含み、それぞれのユニットは、ニルセビマブ約５０、１００又は２００ｍｇである、実施形態９９に記載の製品。
【0203】
１０１．容器は、バイアル又はプレフィルド型のシリンジ若しくは注射器である、実施形態９９又は１００に記載の製品。
【0204】
１０２．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む医薬組成物であって、ＲＳＶ流行期の始まり前に対象に投与されるものであり、且つ５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である医薬組成物。
【0205】
１０３．医薬組成物は、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前、約３週間前、約４週間前、約１ヶ月前、約２ヶ月前又は約３ヶ月前に、対象に投与されるものである、実施形態１０２に記載の医薬組成物。
【0206】
１０４．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１０２又は１０３の記載の医薬組成物。
【0207】
１０５．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む医薬組成物であって、直前のＲＳＶ流行期の終わり後に対象に投与されるものであり、且つ次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である医薬組成物。
【0208】
１０６．医薬組成物は、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後又は約７ヶ月後に対象に投与されるものである、実施形態１０５に記載の医薬組成物。
【0209】
１０７．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１０５又は１０６に記載の医薬組成物。
【0210】
１０８．対象は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0211】
１０９．対象は、２９週間未満の在胎期間で出生しており；且つ／又は慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制、免疫系の低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する、実施形態１０８に記載の医薬組成物。
【0212】
１１０．乳児又は小児対象における極めて重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む医薬組成物であって、５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である医薬組成物。
【0213】
１１１．乳児又は小児対象における原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む医薬組成物であって、５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である医薬組成物。
【0214】
１１２．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防のための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用であって、医薬品は、ＲＳＶ流行期の始まり前に単回用量で対象に投与されるものであり、且つ５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、使用。
【0215】
１１３．医薬品は、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前、約３週間前、約４週間前、約１ヶ月前、約２ヶ月前又は約３ヶ月前に、対象に投与されるものである、実施形態１１２に記載の使用。
【0216】
１１４．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１１２又は１１３に記載の使用。
【0217】
１１５．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防のための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用であって、医薬品は、直前のＲＳＶ流行期の終わり後に単回用量で対象に投与されるものであり、且つ次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、使用。
【0218】
１１６．医薬品は、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後又は約７ヶ月後に対象に投与されるものである、実施形態１１５に記載の使用。
【0219】
１１７．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１１５又は１１６に記載の使用。
【0220】
１１８．対象は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の使用。
【0221】
１１９．対象は、２９週未満の在胎期間で出生しており；且つ／又は慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制、免疫系の低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
【0222】
１２０．乳児又は小児対象における極めて重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用であって、医薬品は、単回用量で対象に投与されるものであり、且つ５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である、使用。
【0223】
１２１．乳児又は小児対象における原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院の予防のための医薬品の製造におけるニルセビマブの使用であって、医薬品は、単回用量で対象に投与されるものであり、且つ５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である、使用。
【0224】
１２２．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む製品であって、単回用量は、ＲＳＶ流行期の始まり前に対象に投与されるものであり、且つ５ヶ月超にわたってＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、製品。
【0225】
１２３．単回用量は、ＲＳＶ流行期の始まりの約２週間前、約３週間前、約４週間前、約１ヶ月前、約２ヶ月前又は約３ヶ月前に前記対象に投与されるものである、実施形態１２２に記載の製品。
【0226】
１２４．ＲＳＶ流行期の始まりは、２週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を超える最初の連続する２週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１２２又は１２３に記載の製品。
【0227】
１２５．乳児又は小児対象における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む製品であって、単回用量は、直前のＲＳＶ流行期の終わり後に対象に投与されるものであり、且つ次のＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ ＬＲＴＩを予防するのに有効である、製品。
【0228】
１２６．単回用量は、直前のＲＳＶ流行期の終わりの約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後又は約７ヶ月後に対象に投与されるものである、実施形態１２５に記載の製品。
【0229】
１２７．直前のＲＳＶ流行期の終わりは、１週間の期間にわたるＲＳＶ検査の平均陽性率が閾値を下回る最初の１週間によって定義され、閾値は、３％～１３％であり、任意選択的に、（ｉ）ＲＳＶ検査は、ＰＣＲ検査であり、及び閾値は、３％であるか、又は（ｉｉ）ＲＳＶ検査は、抗原検査であり、及び閾値は、１０％である、実施形態１２５又は１２６に記載の製品。
【0230】
１２８．対象は、ＲＳＶ感染を発症するリスクが高い、実施形態１２２～１２７のいずれか１つに記載の製品。
【0231】
１２９．対象は、２９週間未満の在胎期間で出生しており；且つ／又は慢性肺疾患（ＣＬＤ）、先天性心疾患（ＣＨＤ）、免疫系の抑制、免疫系の低下、免疫不全、神経筋障害、ダウン症候群、先天性気道異常及び／若しくは嚢胞性線維症を有する、実施形態１２８に記載の製品。
【0232】
１３０．乳児又は小児対象における極めて重度の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む製品であって、単回用量は、５ヶ月超にわたって極めて重度のＲＳＶ感染を予防するのに有効である、製品。
【0233】
１３１．乳児又は小児対象における原因を問わない下気道感染（ＬＲＴＩ）又は原因を問わないＬＲＴＩによる入院の予防での使用のための、ニルセビマブの単回用量を含む製品であって、単回用量は、５ヶ月超にわたって原因を問わないＬＲＴＩ又は原因を問わない入院を予防するのに有効である、製品。
【実施例】
【0234】
実施例１：健康な後期早産児及び正期産児における呼吸器合胞体ウイルスに対するニルセビマブの安全性及び有効性
この実施例は、健康な後期早産児及び正期産児におけるＲＳＶに対するニルセビマブの安全性及び有効性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の臨床試験プロトコルを説明する。これは、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児において、診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩをニルセビマブが予防するかどうかを決定するための単回用量試験である（図１）。
この実施例は、健康な後期早産児及び正期産児におけるＲＳＶに対するニルセビマブの安全性及び有効性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の臨床試験プロトコルを説明する。これは、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児において、診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩをニルセビマブが予防するかどうかを決定するための単回用量試験である（図１）。
【0235】
一次的な目的及び関連する評価項目
一次目的は、生後３５週０日以上のＧＡであり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている乳児に、単回固定の筋肉内（ＩＭ）用量として投与した場合の投与後１５０日までプラセボと比較して、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣ）により確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩの減少におけるニルセビマブの有効性を評価することである。一次的な有効性の評価項目は、投与後１５０日にわたるＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶ（即ち５ヶ月間のＲＳＶ流行期）に起因する診察を要するＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率である。ＲＴ－ＰＣＲによるＲＳＶ検出後、ＲＳＶ Ａ亜型及びＲＳＶ Ｂ亜型を、同時代のＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂ参照株と比較した、全てのＲＳＶ陽性単離株／サンプルからの成熟Ｆタンパク質の配列変化の遺伝子型分析によって決定する。一次評価項目に関する診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を、下記の表１に示す（ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を満たすためには、各列から１項目が必要である）。一次評価項目のサブグループ分析を、半球、無作為化時の年齢、性別、人種、体重及び在胎期間に従って事前に規定した。
一次目的は、生後３５週０日以上のＧＡであり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている乳児に、単回固定の筋肉内（ＩＭ）用量として投与した場合の投与後１５０日までプラセボと比較して、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣ）により確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩの減少におけるニルセビマブの有効性を評価することである。一次的な有効性の評価項目は、投与後１５０日にわたるＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶ（即ち５ヶ月間のＲＳＶ流行期）に起因する診察を要するＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率である。ＲＴ－ＰＣＲによるＲＳＶ検出後、ＲＳＶ Ａ亜型及びＲＳＶ Ｂ亜型を、同時代のＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂ参照株と比較した、全てのＲＳＶ陽性単離株／サンプルからの成熟Ｆタンパク質の配列変化の遺伝子型分析によって決定する。一次評価項目に関する診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を、下記の表１に示す（ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を満たすためには、各列から１項目が必要である）。一次評価項目のサブグループ分析を、半球、無作為化時の年齢、性別、人種、体重及び在胎期間に従って事前に規定した。
【0236】
【表1】
【0237】
副次的な目的及び評価項目
有効性
副次的な目的は、プラセボと比較して、ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する入院の減少におけるニルセビマブの有効性を評価することである。副次的な有効性の関連する評価項目は、同期間中でのこの症状に起因する入院の発生率である。全ての症例を、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを使用する中央検査室でのＲＳＶ検査により確認した。
有効性
副次的な目的は、プラセボと比較して、ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する入院の減少におけるニルセビマブの有効性を評価することである。副次的な有効性の関連する評価項目は、同期間中でのこの症状に起因する入院の発生率である。全ての症例を、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを使用する中央検査室でのＲＳＶ検査により確認した。
【0238】
安全性
別の副次的な目的は、プラセボと比較した、単回固定ＩＭ用量として投与した場合のニルセビマブの安全死及び忍容性を評価することである。関連する評価項目は、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、処置中に発生した重度の有害事象（ＴＥＳＡＥ）、特別の関心の有害事象（ＡＥＳＩ）及び初発の慢性疾患（ＮＯＣＤ）の発生により評価されるニルセビマブの安全性及び忍容性である。
別の副次的な目的は、プラセボと比較した、単回固定ＩＭ用量として投与した場合のニルセビマブの安全死及び忍容性を評価することである。関連する評価項目は、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、処置中に発生した重度の有害事象（ＴＥＳＡＥ）、特別の関心の有害事象（ＡＥＳＩ）及び初発の慢性疾患（ＮＯＣＤ）の発生により評価されるニルセビマブの安全性及び忍容性である。
【0239】
薬物動態（ＰＫ）
別の副次的な目的は、ニルセビマブの単回用量血清中濃度を評価することである。関連する評価項目は、ニルセビマブの血清中濃度及び推定ＰＫパラメータ（見かけ上のクリアランス及びＡＵＣ０－∞）の概要である。ニルセビマブの薬物動態を、既に説明されているように決定した（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．（２０１８）３７：８８６－９２）。
別の副次的な目的は、ニルセビマブの単回用量血清中濃度を評価することである。関連する評価項目は、ニルセビマブの血清中濃度及び推定ＰＫパラメータ（見かけ上のクリアランス及びＡＵＣ０－∞）の概要である。ニルセビマブの薬物動態を、既に説明されているように決定した（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．（２０１８）３７：８８６－９２）。
【0240】
抗薬物抗体
別の副次的な目的は、血清中におけるニルセビマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応を評価することである。関連する評価項目は、血清中におけるニルセビマブに対するＡＤＡの発生率である。抗ニルセビマブ抗体反応陽性を、既に説明されているように、５０以上の力価として定義した（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０２０）３８３：４１５－２５；Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ，上記を参照されたい）。
別の副次的な目的は、血清中におけるニルセビマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応を評価することである。関連する評価項目は、血清中におけるニルセビマブに対するＡＤＡの発生率である。抗ニルセビマブ抗体反応陽性を、既に説明されているように、５０以上の力価として定義した（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０２０）３８３：４１５－２５；Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ，上記を参照されたい）。
【0241】
探索的な目的及び評価項目
医療資源利用及び介護者負担
探索的な目的は、プラセボレシピエントと比較した、ニルセビマブレシピエントに関する医療資源利用及び介護者負担を評価することである。関連する評価項目は、下記である：
－ 医療資源利用の規模：例えば、病院及び集中治療室への入院数及び入院期間；呼吸補助及び酸素補給を必要とする対象の数及び使用期間；外来患者の受診の数及び種類（例えば、救急治療室、緊急治療、外来診療）；並びに処方薬及び市販薬の数及び使用期間；及び
－ ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶにより引き起こされた診察を要するＬＲＴＩを患っている対象の介護者負担：介護者の欠勤日数；及びデイケアに欠席する対象。
医療資源利用及び介護者負担
探索的な目的は、プラセボレシピエントと比較した、ニルセビマブレシピエントに関する医療資源利用及び介護者負担を評価することである。関連する評価項目は、下記である：
－ 医療資源利用の規模：例えば、病院及び集中治療室への入院数及び入院期間；呼吸補助及び酸素補給を必要とする対象の数及び使用期間；外来患者の受診の数及び種類（例えば、救急治療室、緊急治療、外来診療）；並びに処方薬及び市販薬の数及び使用期間；及び
－ ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶにより引き起こされた診察を要するＬＲＴＩを患っている対象の介護者負担：介護者の欠勤日数；及びデイケアに欠席する対象。
【0242】
ＲＳＶ中和抗体力
別の探索的な目的は、母性ＲＳＶ中和抗体レベル及びプラセボ群において感染後に誘発されるＲＳＶ中和抗体レベルと比較して、ニルセビマブの単回用量により得られる血清中での抗ＲＳＶ中和抗体レベルを決定することである。関連する評価項目は、プラセボレシピエントと比較した、ニルセビマブレシピエントに関する血清中の抗ＲＳＶ中和抗体レベル（ＩＵ／ｍＬ）である。
別の探索的な目的は、母性ＲＳＶ中和抗体レベル及びプラセボ群において感染後に誘発されるＲＳＶ中和抗体レベルと比較して、ニルセビマブの単回用量により得られる血清中での抗ＲＳＶ中和抗体レベルを決定することである。関連する評価項目は、プラセボレシピエントと比較した、ニルセビマブレシピエントに関する血清中の抗ＲＳＶ中和抗体レベル（ＩＵ／ｍＬ）である。
【0243】
ＲＳＶ血清検査
別の探索的な目的は、様々なＲＳＶタンパク質に対する血清反応を測定することによりＲＳＶへの暴露を評価することである。関連する評価項目は、下記である：
－ 様々な時点でのＲＳＶ Ｆ前、Ｆ後、Ｇａ、Ｇｂ及びＮに対する抗体レベル。
－ ＲＳＶへの暴露を示す抗体レベル（血清反応）の変化。
別の探索的な目的は、様々なＲＳＶタンパク質に対する血清反応を測定することによりＲＳＶへの暴露を評価することである。関連する評価項目は、下記である：
－ 様々な時点でのＲＳＶ Ｆ前、Ｆ後、Ｇａ、Ｇｂ及びＮに対する抗体レベル。
－ ＲＳＶへの暴露を示す抗体レベル（血清反応）の変化。
【0244】
ＲＳＶ耐性のモニタリング
別の探索的な目的は、遺伝子型分析及び表現型分析により、ニルセビマブに対する耐性の特性を明らかにすることである。関連する評価項目は、遺伝子型分析及びニルセビマブよる中和に対するＲＳＶバリアントの感受性である。
別の探索的な目的は、遺伝子型分析及び表現型分析により、ニルセビマブに対する耐性の特性を明らかにすることである。関連する評価項目は、遺伝子型分析及びニルセビマブよる中和に対するＲＳＶバリアントの感受性である。
【0245】
１５１日目後のＲＳＶ ＬＲＴＩ
別の探索的な目的は、１５１日目後のプラセボと比較して、ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩの発生率を評価することである。関連する評価項目は、１５２日目～３６１日目のＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率である。
別の探索的な目的は、１５１日目後のプラセボと比較して、ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩの発生率を評価することである。関連する評価項目は、１５２日目～３６１日目のＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶに起因する診察を要するＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率である。
【0246】
試験デザイン
この試験は、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児における診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩをニルセビマブが予防するかどうかを決定するためのものである。登録される集団は、米国小児科学会（ＡＡＰ）又は他の地域若しくは国のガイドラインに基づいてＲＳＶ予防薬を投与されなかった、初めてのＲＳＶ流行期に入っている生後３５週０日以上のＧＡの健康な後期早産児及び正期産児である。簡潔に説明すると、合計約３，０００例の乳児が登録される。対象を、ニルセビマブ（Ｎ＝２，０００）又はプラセボ（Ｎ＝１，０００）の単回ＩＭ用量を投与するために、２：１の比で無作為に割り当てる。ニルセビマブ用量レベルを、投与時の体重により層別化する。体重５ｋｇ未満の乳児の場合にはニルセビマブ５０ｍｇ又は体重５ｋｇ以上の乳児の場合にはニルセビマブ１００ｍｇ。プラセボ群の対象に、対応する量の生理食塩水を投与し、即ち体重５ｋｇ未満の場合には０．５ｍＬ又は体重５ｋｇ以上の場合には１．０ｍＬである。無作為化を、半球（北半球（ＮＨ）、南半球（ＮＨ））及び無作為化時の対象の年齢（３ヶ月以下、３ヶ月超６ヶ月以下、６ヶ月超）により層別化する。生後６ヶ月超の乳児の登録は、約５００例に限定される。
この試験は、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児における診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩをニルセビマブが予防するかどうかを決定するためのものである。登録される集団は、米国小児科学会（ＡＡＰ）又は他の地域若しくは国のガイドラインに基づいてＲＳＶ予防薬を投与されなかった、初めてのＲＳＶ流行期に入っている生後３５週０日以上のＧＡの健康な後期早産児及び正期産児である。簡潔に説明すると、合計約３，０００例の乳児が登録される。対象を、ニルセビマブ（Ｎ＝２，０００）又はプラセボ（Ｎ＝１，０００）の単回ＩＭ用量を投与するために、２：１の比で無作為に割り当てる。ニルセビマブ用量レベルを、投与時の体重により層別化する。体重５ｋｇ未満の乳児の場合にはニルセビマブ５０ｍｇ又は体重５ｋｇ以上の乳児の場合にはニルセビマブ１００ｍｇ。プラセボ群の対象に、対応する量の生理食塩水を投与し、即ち体重５ｋｇ未満の場合には０．５ｍＬ又は体重５ｋｇ以上の場合には１．０ｍＬである。無作為化を、半球（北半球（ＮＨ）、南半球（ＮＨ））及び無作為化時の対象の年齢（３ヶ月以下、３ヶ月超６ヶ月以下、６ヶ月超）により層別化する。生後６ヶ月超の乳児の登録は、約５００例に限定される。
【0247】
この試験は、下記の２つのコホートを含む：合計約３，０００異例の対象に関する一次コホート（Ｎ＝約１，５００例）及び補完的安全性コホート（以降、安全性コホートと称される；Ｎ＝約１，５００例）。一次コホートには、ＮＨでは２０１９年に１５０箇所の場所（２０カ国）及びＳＨでは２０２０年に１０箇所の場所（１カ国）から登録された参加者が含まれていた。安全性コホートには、ＮＨ２０２０登録シーズン後に登録された対象が含まれる。２０１９年のコロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）のパンデミック関連対策に起因してＲＳＶの循環が大幅に減少していることを考慮すると、一次コホートの一次解析で実施された有効性解析は、ニルセビマブの有効性を評価する目的に役立つであろう。
【0248】
全ての対象を、投与後の約５１０日にわたり追跡する。ＬＲＴＩに対する試験期間を通して、対象をモニタリングする。（入院施設又は外来診療のいずれかで）呼吸器疾患の治療を求めている全ての対象をＬＲＴＩの発症に関して評価する。ＬＲＴＩを患っていることが分かった全ての対象及びＬＲＴＩと診断されていなくても呼吸器感染で入院を必要とする全ての対象から呼吸器サンプルを採取して呼吸器評価フォームに記入すべきである。これらの事象の全て（ＬＲＴＩのプロトコル定義に合致しないものであっても）に関して、サンプルを採取すべきである。主に呼吸器感染（即ち上気道若しくは下気道）又は入院中での呼吸悪化で入院している対象又は下気道疾患のために外来診療（ＥＲ訪問を含む）を求めている対象をＬＲＴＩの存在に関して臨床的に評価し、呼吸器分泌物の中央検査室での診断検査によりＲＳＶに関して評価する。
【0249】
ＬＲＴＩの臨床的評価に加えて、医学的に関与されたプロトコルで定義されたＬＲＴＩの判定のために客観的基準を使用したプロトコル定義が存在する（表１）。
【0250】
ＲＳＶの検査を、米国食品医薬品局の認可を受けており、且つ欧州適合（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｆｏｒｍｉｔｙ）マークを取得しているインビトロ診断用リアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイ（Ｌｙｒａ ＲＳＶ＋ヒトメタニューモウイルス［ｈＭＰＶ］アッセイ；Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、一元的に実施する。ＲＳＶ ＬＲＴＩの診断には、中央検査室でのＲＴ－ＰＣＲによるＲＳＶ陽性の呼吸器サンプルを有することが必要である。
【0251】
この試験を、５つの呼吸器ウイルス流行期（北半球（ＮＨ）での３回の流行期及び南半球（ＳＨ）での２回の流行期）にわたり実行して、複数回の流行期にわたるＲＳＶ症例の特徴をより明確にする。
【0252】
薬物動態（ＰＫ）及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）に関する血液サンプルを、スクリーニング時又は用量前１日目、３１日目、１５１日目及び３６１日目に且つ３６１日目まで呼吸器感染で入院している対象から採取する。日本では、１５日目の受診は、血液サンプル採取（検査室パラメータ）のための８日目の受診に置き換えられる。日本では、３１日目及び１５１日目での受診時にも、血液サンプルを採取する。欧州では、ＲＳＶ血清検査に関する３１日目の評価を除外して、採血量を制限する。安全性評価を、３６１日目まで実施する。用量レベルを、投与時の体重により層別化する。
【0253】
組入れ基準
対象は、下記の基準の全てを満たさなければならない：
－ 生後３５週０日以上のＧＡで出生した生後１年目の健康な乳児（嚢胞性線維症又はダウン症候群等の基礎疾患を有し、且つ他の危険因子がない乳児）；
－ スクリーニング時に初めてのＲＳＶ流行期に入っている乳児；及び
－ 対象は、試験薬の投与後１７ヶ月となる追跡期間を完了可能である。
対象は、下記の基準の全てを満たさなければならない：
－ 生後３５週０日以上のＧＡで出生した生後１年目の健康な乳児（嚢胞性線維症又はダウン症候群等の基礎疾患を有し、且つ他の危険因子がない乳児）；
－ スクリーニング時に初めてのＲＳＶ流行期に入っている乳児；及び
－ 対象は、試験薬の投与後１７ヶ月となる追跡期間を完了可能である。
【0254】
除外基準
下記のいずれかに該当する場合、対象は、この試験の参加から除外されることになる：
－ 市販のパリビズマブを投与するための国又は他の地域の基準を満たしている；
－ 無作為化前７日以内でのあらゆる発熱（１００．４°Ｆ以上（３８℃以上）、経路に関係なく）又は急性疾患；
－ 無作為化前又は無作為化時でのＬＲＴＩ又は活動性ＬＲＴＩのあらゆる既往歴；
－ 無作為化前又は無作為時でのＲＳＶ感染又は活動性ＲＳＶ感染の既知の既往歴；
－ 下記を除く、無作為化前７日以内での又は試験中に投与されると予想されるあらゆる薬物療法（慢性又はその他）：ａ）マルチビタミン及び鉄分；並びにｂ）治験責任医師の判断に従って許可され得る、小児期の一般的な症状の全身的処置のための市販（ＯＴＣ）薬（例えば、鎮痛剤）の稀な使用；
－ ステロイド等の免疫抑制剤の現在又は将来の投与（治験責任医師の判断に従う局所ステロイドの使用を除く）；
－ 血液、血液製剤又は免疫グロブリン製剤の投与歴又は試験期間中の投与の予定；
－ あらゆる治験薬の投与；
－ 既知の腎機能障害；
－ 既知の又は疑わしい活動性又は慢性の肝炎感染を含む既知の肝機能障害；
－ ＣＬＤ／気管支肺異形成症の既往歴；
－ 呼吸器の臨床的に重要な先天性異常；
－ 慢性の発作又は進行中の若しくは不安定な神経障害；
－ ＣＨＤ、但し、合併症のないＣＨＤ（例えば、動脈管開存、小さい中隔欠損）を患っている子供を除く；
－ 疑わしい又は実際に生命を脅かす急性事象の過去の既往歴；
－ 既知の免疫不全、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；
－ ＨＩＶ感染を患っている母親（子供が感染していないことが証明されている場合を除く）；
－ あらゆる既知のアレルギー（例えば、免疫グロブリン製剤に対するもの）又はアレルギー反応の既往歴；
－ パリビズマブ又は他のＲＳＶ ｍＡｂ若しくはあらゆるＲＳＶワクチンの投与（母親のＲＳＶワクチン接種を含む）；
－ あらゆるモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体（例えば、Ｂ型肝炎免疫グロブリン、ＩＶ免疫グロブリン）の投与；
－ 治験責任医師の意見において、治験薬の評価又は対象の安全性若しくは試験結果の解釈を妨げると考えられるあらゆる状態；又は
－ 別の介入試験への同時登録。
下記のいずれかに該当する場合、対象は、この試験の参加から除外されることになる：
－ 市販のパリビズマブを投与するための国又は他の地域の基準を満たしている；
－ 無作為化前７日以内でのあらゆる発熱（１００．４°Ｆ以上（３８℃以上）、経路に関係なく）又は急性疾患；
－ 無作為化前又は無作為化時でのＬＲＴＩ又は活動性ＬＲＴＩのあらゆる既往歴；
－ 無作為化前又は無作為時でのＲＳＶ感染又は活動性ＲＳＶ感染の既知の既往歴；
－ 下記を除く、無作為化前７日以内での又は試験中に投与されると予想されるあらゆる薬物療法（慢性又はその他）：ａ）マルチビタミン及び鉄分；並びにｂ）治験責任医師の判断に従って許可され得る、小児期の一般的な症状の全身的処置のための市販（ＯＴＣ）薬（例えば、鎮痛剤）の稀な使用；
－ ステロイド等の免疫抑制剤の現在又は将来の投与（治験責任医師の判断に従う局所ステロイドの使用を除く）；
－ 血液、血液製剤又は免疫グロブリン製剤の投与歴又は試験期間中の投与の予定；
－ あらゆる治験薬の投与；
－ 既知の腎機能障害；
－ 既知の又は疑わしい活動性又は慢性の肝炎感染を含む既知の肝機能障害；
－ ＣＬＤ／気管支肺異形成症の既往歴；
－ 呼吸器の臨床的に重要な先天性異常；
－ 慢性の発作又は進行中の若しくは不安定な神経障害；
－ ＣＨＤ、但し、合併症のないＣＨＤ（例えば、動脈管開存、小さい中隔欠損）を患っている子供を除く；
－ 疑わしい又は実際に生命を脅かす急性事象の過去の既往歴；
－ 既知の免疫不全、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；
－ ＨＩＶ感染を患っている母親（子供が感染していないことが証明されている場合を除く）；
－ あらゆる既知のアレルギー（例えば、免疫グロブリン製剤に対するもの）又はアレルギー反応の既往歴；
－ パリビズマブ又は他のＲＳＶ ｍＡｂ若しくはあらゆるＲＳＶワクチンの投与（母親のＲＳＶワクチン接種を含む）；
－ あらゆるモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体（例えば、Ｂ型肝炎免疫グロブリン、ＩＶ免疫グロブリン）の投与；
－ 治験責任医師の意見において、治験薬の評価又は対象の安全性若しくは試験結果の解釈を妨げると考えられるあらゆる状態；又は
－ 別の介入試験への同時登録。
【0255】
統計的手法
一般的要件。
下記の２つの試験コホートが存在する：一次コホート及び安全性コホート。一次コホートは、ＮＨ２０１９、ＳＨ２０２０及びＮＨ２０２０登録シーズンからの対象を含む（ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響に起因して、ＮＨ２０２０からの１例の対象が登録された後、登録を中断した）。安全性コホートは、ＮＨ２０２０登録シーズン後に登録された対象を含む。Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団は、無作為化される全ての対象と定義される。対象は、無作為化された処置に対応する処置群に含まれる。安全性を除く全ての解析を、別途指定されない限りＩＴＴ集団で実施する。ＩＴＴ集団及び一次コホートの対象は、ＩＴＴ集団１（ＩＴＴ１）となる。ＩＴＴ集団及び安全性コホートの対象は、ＩＴＴ集団２（ＩＴＴ２）となる。
一般的要件。
下記の２つの試験コホートが存在する：一次コホート及び安全性コホート。一次コホートは、ＮＨ２０１９、ＳＨ２０２０及びＮＨ２０２０登録シーズンからの対象を含む（ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響に起因して、ＮＨ２０２０からの１例の対象が登録された後、登録を中断した）。安全性コホートは、ＮＨ２０２０登録シーズン後に登録された対象を含む。Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団は、無作為化される全ての対象と定義される。対象は、無作為化された処置に対応する処置群に含まれる。安全性を除く全ての解析を、別途指定されない限りＩＴＴ集団で実施する。ＩＴＴ集団及び一次コホートの対象は、ＩＴＴ集団１（ＩＴＴ１）となる。ＩＴＴ集団及び安全性コホートの対象は、ＩＴＴ集団２（ＩＴＴ２）となる。
【0256】
Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団は、無作為化され、且つ任意の量の治験薬を投与された全ての対象を含む。対象は、実際に施された処置に対応する処置群に含まれる。全ての安全性解析を、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団に実施する。Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団及び一次コホートの対象は、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団１（ＡＴ１）となる。Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団及び安全性コホートの対象は、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団２（ＡＴ２）となる。
【0257】
統計解析
この試験に関して、下記の３種の分析が計画されている：一次解析、安全性解析及び最終解析。有効性解析を、ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（全ての無作為化された参加者）で実施し、安全性解析を、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（いずれかの治験薬を投与された参加者）をベースとする。３０００例の参加者のサンプルサイズは、安全性データベースを考慮して選択され、一次有効性評価項目に関して９９％超の検出力を示した。一次有効性解析に関する約１，５００例の参加者のサンプルサイズは、プラセボ群における８％事象率の仮定の下、両側有意水準０．０５において７０％の相対リスク減少を検出するために９９％以上の検出力を有する。
この試験に関して、下記の３種の分析が計画されている：一次解析、安全性解析及び最終解析。有効性解析を、ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（全ての無作為化された参加者）で実施し、安全性解析を、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（いずれかの治験薬を投与された参加者）をベースとする。３０００例の参加者のサンプルサイズは、安全性データベースを考慮して選択され、一次有効性評価項目に関して９９％超の検出力を示した。一次有効性解析に関する約１，５００例の参加者のサンプルサイズは、プラセボ群における８％事象率の仮定の下、両側有意水準０．０５において７０％の相対リスク減少を検出するために９９％以上の検出力を有する。
【0258】
一次解析を、一次コホートからの全ての無作為化された対象（ＮＨ２０２０シーズンで登録された１例の対象を除く）を３６１日目まで追跡した後に実行し、有効性を評価するために設計された、この試験の一次解析となる。一次解析に関して、少なくとも３６１日目までに一次コホートのために収集された全ての有効性データ、薬物動態（ＰＫ）データ、ＡＤＡデータ及び安全性データを解析する。安全性解析を、安全性コホートの全ての対象を１５１日目まで追跡した後に実行する。安全性解析に関して、一次コホートに基づく一次解析中に行った解析に加えて、安全性コホートに関して収集した全ての入手可能な有効性データ、ＰＫデータ、ＡＤＡデータ、ＲＳＶ中和抗体データ、ＲＳＶ血清検査データ及び安全性データを解析する（安全性コホートに関して収集した有効性データに関しては、記述的概要のみを示す）。最終解析を、全ての対象が試験の最終受診（即ち５１１日目）を完了した際に実行する。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミック関連対策に起因してＲＳＶの循環が大幅に減少していることを考慮して、一次コホートに関する一次解析で実施した有効性解析は、試験集団におけるニルセビマブの有効性を評価する目的に役立つであろう。
【0259】
安全性コホートに関して有効性データも収集するが、記述的概要のみが提供され、安全性コホートの有効性データを一次コホートのものと共にプールする意図はない。一次コホート及び安全性コホートの両方は、単独でも組み合わせてもニルセビマブの安全性を評価する目的に役立つであろう。
【0260】
ＲＳＶ ＬＲＴＩを発症しておらず、且つ投与後１５０日目まで追跡されていない参加者に関しては、その事象ステータスが欠落しているとみなし、プラセボ群で観察された事象率で入力し、インピュテーションを繰り返す。
【0261】
一次有効性解析
５ヶ月のＲＳＶ流行期中のＲＳＶ ＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率は、ＲＳＶ検査結果（ＲＴ－ＰＣＲにより一元的に実施）及び客観的な臨床的ＬＲＴＩ基準に基づき、且つ処置群毎に提示される。複数の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ事象を有する対象に関して、一次解析では最初の事象のみを使用する。
５ヶ月のＲＳＶ流行期中のＲＳＶ ＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率は、ＲＳＶ検査結果（ＲＴ－ＰＣＲにより一元的に実施）及び客観的な臨床的ＬＲＴＩ基準に基づき、且つ処置群毎に提示される。複数の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ事象を有する対象に関して、一次解析では最初の事象のみを使用する。
【0262】
一次評価項目の一次有効性解析を、ＩＴＴ１で行う。用量後１５０日にわたり発症するＲＳＶ ＬＲＴＩは、一次有効性解析に寄与する。診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩに罹っておらず、且つ用量後１５０日にわたり追跡されていない対象に関して、この対象の事象ステータスを、多重代入技術を使用して層別化因子を条件として観察されたプラセボＲＳＶ ＬＲＴＩ率を仮定して帰属させ、ＳＡＰで説明する。ロバスト分散を伴うポアソン回帰モデルを一次有効性解析モデルとして使用して、共変数として処置群、無作為化時の年齢（即ち３ヶ月以下、３ヶ月超６ヶ月以下、６ヶ月超）及び二分の温度半球（ＮＨ及びＳＨ）を含む、ニルセビマブとプラセボとの間において、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率を比較する。加えて、このモデルから、相対リスクに関する両側ｐ値及び対応する両側９５％信頼区間（ＣＩ）が提供される。ＲＲＲは、（１－Ｐｎ／Ｐｓ）と定義され、式中、Ｐｎは、ニルセビマブ群における用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率であり、Ｐｓは、このモデルにより生成されたプラセボ群における用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率である。統計的有意性は、両側ｐ値が０．０５以下である場合に達成される。
【0263】
一次解析のためのデーベースロック前の盲検データレビュー中、既知の収束問題又は推定問題を引き起こすであろう一次コホートにおけるＳＨに関する用量後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ事象が発生しなかったことから、完全モデルから層別化因子半球を削除することを決定した。同様の考慮は、一次有効性評価項目の他の解析にも適用され、半球は、対応するモデルから除外される。
【0264】
一次評価項目のさらなる解析
無作為化時の年齢群により層別化されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチ（即ち３ヶ月以下、３ヶ月超～６ヶ月以下、６ヶ月超）を使用して、一次評価項目の二次分析として、処置群間の用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率を比較する。このさらなる解析を、ＩＴＴ１で実行する。加えて、初めてのＲＳＶ ＬＲＴＩまでの時間を評価するｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ解析を補足解析として実施し得る。解析は、中央検査室又は現地の検査室のいずれかの結果を使用して、全てのＲＳＶ陽性ＬＲＴＩ評価項目も含み得る。欠損データ（即ち早期中止又は中止前にＲＳＶ ＬＲＴＩなし）を扱うための様々なアプローチが補足解析のために考慮され得る。さらなる解析を実施して、有効性追跡調査の期間を調整し得、且つサブグループ内で有効性を評価し得る。これらの解析を、ＳＡＰで説明する。用量後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率の概要もＩＴＴ２での処置群毎にまとめる。
無作為化時の年齢群により層別化されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチ（即ち３ヶ月以下、３ヶ月超～６ヶ月以下、６ヶ月超）を使用して、一次評価項目の二次分析として、処置群間の用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率を比較する。このさらなる解析を、ＩＴＴ１で実行する。加えて、初めてのＲＳＶ ＬＲＴＩまでの時間を評価するｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ解析を補足解析として実施し得る。解析は、中央検査室又は現地の検査室のいずれかの結果を使用して、全てのＲＳＶ陽性ＬＲＴＩ評価項目も含み得る。欠損データ（即ち早期中止又は中止前にＲＳＶ ＬＲＴＩなし）を扱うための様々なアプローチが補足解析のために考慮され得る。さらなる解析を実施して、有効性追跡調査の期間を調整し得、且つサブグループ内で有効性を評価し得る。これらの解析を、ＳＡＰで説明する。用量後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率の概要もＩＴＴ２での処置群毎にまとめる。
【0265】
二次評価項目解析
有効性解析に関して、用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発生率を、処置群毎に表す。一次有効性評価項目に関して上記で説明したのと同様の方法を使用して、ＩＴＴ１でのＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院に対する有効性を評価する。用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発生率の概要もＩＴＴ２での処置群毎にまとめる。
有効性解析に関して、用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発生率を、処置群毎に表す。一次有効性評価項目に関して上記で説明したのと同様の方法を使用して、ＩＴＴ１でのＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院に対する有効性を評価する。用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発生率の概要もＩＴＴ２での処置群毎にまとめる。
【0266】
上記で説明したように、一次評価項目の解析を、ロバスト分散を伴うポアソン回帰モデルを使用して実施する。全体的なタイプＩエラーを制御するために、階層的アプローチを使用する。一次評価項目に関する統計的有意性が示された場合にのみ、二次評価項目を検証する。即ち、一次有効性評価項目に対する処置効果が両側０．０５の有意水準で示された場合にのみ、二次仮説を０．０５の有意水準で検証する。これにより、全体的なタイプＩエラーは、０．０５で制御される。従って、さらなる多重度調整は不要である。
【0267】
安全性解析に関して、この解析を、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団全体、ＡＴ１及びＡＴ２に対して実行する。ニルセビマブの安全性を、主に、ＴＥＡＥ及びＴＥＳＡＥの発生により評価する。有害事象を、小児評価に適用される場合、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）の最新版に従って等級分けする。有害事象を、国際医薬用語集によりコード化し、種類、発生率、重症度及び治験薬との関係の概要を、処置群毎にまとめる。他の安全性評価は、下記を含む：（１）治験薬投与後の過敏症（アナフィラキシーを含む）、血小板減少症及び免疫複合体病（例えば、血管炎、心内膜炎、神経炎、糸球体腎炎）の標的ＡＥを含むＡＥＳＩの発生；並び（２）治験薬投与後のＮＯＣＤの発生。
【0268】
ＰＫ解析に関して、ニルセビマブの単回用量後、個々のニルセビマブ血清中濃度データを、記述統計と共に処置群毎に表にする。ＰＫパラメータ（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、見かけ上のクリアランス及び終末半減期）を、データが許せば、非コンパートメント解析を使用して推定する。
【0269】
ＡＤＡ解析に関して、ニルセビマブに対するＡＤＡの発生率を評価し、処置群毎にＡＤＡ陽性の対象の数及び割合の概要をまとめる。ＡＤＡ力価を様々な時点で対象毎に列挙する。ＰＫ、有効性並びにＴＥＡＥ及びＴＥＳＡＥとの関連に対するＡＤＡの影響を、評価する。これらの概要を、別途指定されない限り、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団全体、ＡＴ１及びＡＴ２に対して実行する。
【0270】
探索的な評価項目解析
医療資源利用（ＨＲＵ）及び介護者負担の解析に関して、ＨＲＵの規模（例えば、病院及びＩＣＵへの入院数及び入院期間；呼吸補助及び酸素補給を必要とする対象の数及び使用期間；外来患者の受診の数及び種類、例えばＥＲ、緊急治療、外来診療；並びに処方薬及び市販薬の数及び使用期間）の概要を処置群毎に全体的にまとめ、且つ下記のサブグループに関してまとめる：ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶにより引き起こされた少なくとも１例の診察を要するＬＲＴＩを患っている対象、ＲＳＶにより引き起こされていない診察を要するＬＲＴＩを患っている対象及びＲＳＶステータスでさらに分類され得る、プロトコルで定義されていないＬＲＴＩを患っている対象。これらの概要を、ＩＴＴ１及びＩＴＴ２（データが許す場合）に対して実行する。
医療資源利用（ＨＲＵ）及び介護者負担の解析に関して、ＨＲＵの規模（例えば、病院及びＩＣＵへの入院数及び入院期間；呼吸補助及び酸素補給を必要とする対象の数及び使用期間；外来患者の受診の数及び種類、例えばＥＲ、緊急治療、外来診療；並びに処方薬及び市販薬の数及び使用期間）の概要を処置群毎に全体的にまとめ、且つ下記のサブグループに関してまとめる：ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶにより引き起こされた少なくとも１例の診察を要するＬＲＴＩを患っている対象、ＲＳＶにより引き起こされていない診察を要するＬＲＴＩを患っている対象及びＲＳＶステータスでさらに分類され得る、プロトコルで定義されていないＬＲＴＩを患っている対象。これらの概要を、ＩＴＴ１及びＩＴＴ２（データが許す場合）に対して実行する。
【0271】
ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶにより引き起こされた診察を要するＬＲＴＩを患っている対象の介護者負担（例えば、介護者の欠勤日数；デイケアに欠席する対象）の概要を、ＩＴＴ１及びＩＴＴ２（データが許す場合）に対して処置群毎にまとめる。
【0272】
ＲＳＶ中和抗体及びＲＳＶ血清検査
ニルセビマブによりもたらされるＲＳＶ中和抗体レベルの解析に関して、ニルセビマブを、母体のＲＳＶ中和抗体レベル及びプラセボ群において感染後に誘発されるＲＳＶ中和抗体レベルと比較する。ＲＳＶ血清反応を、プラセボ群及びニルセビマブ群におけるＲＳＶ暴露の指標として評価する。
ニルセビマブによりもたらされるＲＳＶ中和抗体レベルの解析に関して、ニルセビマブを、母体のＲＳＶ中和抗体レベル及びプラセボ群において感染後に誘発されるＲＳＶ中和抗体レベルと比較する。ＲＳＶ血清反応を、プラセボ群及びニルセビマブ群におけるＲＳＶ暴露の指標として評価する。
【0273】
ニルセビマブに対するＲＳＶ耐性のモニタリング
完全長の成熟Ｆタンパク質の遺伝子型解析を、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＬｙｒａ ＲＳＶ＋ｈＭＰＶリアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイを使用して一元的に確認された全てのＲＳＶ陽性単離株で実行する。ＲＳＶ遺伝子型解析により、同時代のＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂ参照株と比較して、成熟Ｆタンパク質配列のアミノ酸変化が報告される。表現型解析により、実験室由来の参照ウイルスと比較して、ニルセビマブ及びパリビズマブの中和に対する操作された組換えＲＳＶバリアントの感受性の変化が報告される。
完全長の成熟Ｆタンパク質の遺伝子型解析を、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＬｙｒａ ＲＳＶ＋ｈＭＰＶリアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイを使用して一元的に確認された全てのＲＳＶ陽性単離株で実行する。ＲＳＶ遺伝子型解析により、同時代のＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂ参照株と比較して、成熟Ｆタンパク質配列のアミノ酸変化が報告される。表現型解析により、実験室由来の参照ウイルスと比較して、ニルセビマブ及びパリビズマブの中和に対する操作された組換えＲＳＶバリアントの感受性の変化が報告される。
【0274】
１５２日目～３６１日目に発症したＲＳＶ ＬＲＴＩ
１５２日目～３６１日目の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率は、ＲＳＶ検査結果（ＲＴ－ＰＣＲにより一元的に実施）及び客観的な臨床的ＬＲＴＩ基準に基づき、且つ概要をＩＴＴ１及びＩＴＴ２に対する処置群毎にまとめる。
１５２日目～３６１日目の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩ（入院患者及び外来患者）の発生率は、ＲＳＶ検査結果（ＲＴ－ＰＣＲにより一元的に実施）及び客観的な臨床的ＬＲＴＩ基準に基づき、且つ概要をＩＴＴ１及びＩＴＴ２に対する処置群毎にまとめる。
【0275】
実施例２：ニルセビマブは、呼吸器合胞体ウイルスから健康な後期早産児及び正期産児を保護する
この実施例は、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な後期早産児及び正期産児における診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩに対するニルセビマブの単回用量の安全性及び有効性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を説明する。
この実施例は、初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な後期早産児及び正期産児における診察を要するＲＳＶが確認されたＬＲＴＩに対するニルセビマブの単回用量の安全性及び有効性を評価するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を説明する。
【0276】
この試験では、乳児（３５週間以上の在胎期間）を２：１で無作為化して、ＲＳＶ流行期の始まりにニルセビマブ又はプラセボの単回筋肉内注射を投与した。一次有効性評価項目は、１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率であり、二次評価項目は、１５０日にわたるＲＳＶ関連の入院の発生率であった。この試験の結果から、ＲＳＶ流行期前に投与されたニルセビマブの単回用量により、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩから健康な後期早産児及び正期産児が保護されたことが分かる。重要なことに、この結果から、驚くべきことに、ニルセビマブの単回用量の予防効果が５ヶ月超（最高１２ヶ月）にわたり持続したことが分かる。従って、ニルセビマブの単回用量は、ＲＳＶ流行期の内外にかかわらず、少なくとも１回の５ヶ月間のＲＳＶ流行期（例えば、２回のＲＳＶ流行期）にわたってＲＳＶ感染からの防御をもたらすのに十分である。従って、ニルセビマブの単回用量によりもたらされる保護期間の延長により、ＲＳＶ流行期以外で出生した対象、ＲＳＶ流行期の中断を経験している対象及び／又は５ヶ月超（例えば、６、７、８、９又は１０ヶ月）のＲＳＶ流行期を経験している対象が保護可能である。
【0277】
方法
この臨床試験を、上記の実施例１に記載されているプロトコルに従って実行した。さらなる詳細は、下記の通りである。
この臨床試験を、上記の実施例１に記載されているプロトコルに従って実行した。さらなる詳細は、下記の通りである。
【0278】
参加者
後期早産又は正期産（出生時３５週０日以上の在胎期間）、１歳以下であり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児が、参加者の資格があった。潜在的な参加者を、市販のパリビズマブを投与するために国又は他の地域の基準を満たしている場合、無作為化前７日以内に任意の発熱又は急性疾患があった場合又は無作為化前若しくは無作為化時にＲＳＶ感染があった場合に除外した。
後期早産又は正期産（出生時３５週０日以上の在胎期間）、１歳以下であり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児が、参加者の資格があった。潜在的な参加者を、市販のパリビズマブを投与するために国又は他の地域の基準を満たしている場合、無作為化前７日以内に任意の発熱又は急性疾患があった場合又は無作為化前若しくは無作為化時にＲＳＶ感染があった場合に除外した。
【0279】
試験デザイン
参加者を２：１で無作為化して、ニルセビマブ又は生理食塩水プラセボ５０ｍｇ又は１００ｍｇ（それぞれ投与時の５ｋｇ未満又は５ｋｇ以上の体重の場合）の１回の筋肉内注射を投与した。無作為化を半球（北又は南）及び年齢（３ヶ月以下、３ヶ月超６ヶ月以下又は６ヶ月超）で層別化した。この試験全体を通して、診察を要する呼吸器疾患を記録した。一次コホートには、北半球では２０１９年に１５０箇所の場所（２０カ国）及び南半球では２０２０年に１０箇所の場所（１カ国）から登録された参加者が含まれていた。図１も参照されたい。
参加者を２：１で無作為化して、ニルセビマブ又は生理食塩水プラセボ５０ｍｇ又は１００ｍｇ（それぞれ投与時の５ｋｇ未満又は５ｋｇ以上の体重の場合）の１回の筋肉内注射を投与した。無作為化を半球（北又は南）及び年齢（３ヶ月以下、３ヶ月超６ヶ月以下又は６ヶ月超）で層別化した。この試験全体を通して、診察を要する呼吸器疾患を記録した。一次コホートには、北半球では２０１９年に１５０箇所の場所（２０カ国）及び南半球では２０２０年に１０箇所の場所（１カ国）から登録された参加者が含まれていた。図１も参照されたい。
【0280】
評価項目
一次有効性評価項目は、ニルセビマブ又はプラセボの投与後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率であり；二次有効性評価項目は、同一期間中のこの状態に起因する入院の発生率であった。全ての症例を、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を使用する中央検査室でのＲＳＶ検査により確認した。一次評価項目に関する診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を、表１に示す（上記を参照されたい）。
一次有効性評価項目は、ニルセビマブ又はプラセボの投与後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率であり；二次有効性評価項目は、同一期間中のこの状態に起因する入院の発生率であった。全ての症例を、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を使用する中央検査室でのＲＳＶ検査により確認した。一次評価項目に関する診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの症例定義を、表１に示す（上記を参照されたい）。
【0281】
一次評価項目のサブグループ解析を、半球、無作為化時の年齢、性別、人種、体重及び在胎期間に従って事前に規定した。有害事象を、国立がん研究所有害事象共通用語規準に従って重症度毎に等級分けし、国際医薬用語集によりコード化した。過敏症（アナフィラキシーを含む）、免疫複合体病及び血小板減少症を、特に注目すべき有害事象と指定した。
【0282】
ニルセビマブの薬物動態（ＰＫ）を、Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．（２０１８）３７：８８６－９２で説明されているように決定した。血清サンプルを、用量前、用量後１５日（場合により８日目に置き換わる）、３１、１５１及び３６１日目並びに参加者が呼吸器疾患で入院した際に採取した。抗薬物抗体を評価し；抗ニルセビマブ抗体陽性反応を、Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０２０）３８３：４１５－２５及びＤｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ，上記参照で説明されているように、５０以上の力価と定義した。
【0283】
統計学的解析
全ての解析は、一次コホートに基づいていた。有効性解析を、ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（無作為化された全参加者）で実施し；安全性解析は、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（いずれかの治験薬を投与した参加者）に基づいていた。３０００例の参加者のサンプルサイズは、安全性データベースを考慮して選択され、一次有効性評価項目に関して９９％超の検出力を示した。一次有効性解析に関する約１，５００例の参加者のサンプルサイズは、プラセボ群における８％事象率の仮定の下、両側有意水準０．０５において７０％の相対リスク減少を検出するために９９％以上の検出力を有した。
全ての解析は、一次コホートに基づいていた。有効性解析を、ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（無作為化された全参加者）で実施し；安全性解析は、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（いずれかの治験薬を投与した参加者）に基づいていた。３０００例の参加者のサンプルサイズは、安全性データベースを考慮して選択され、一次有効性評価項目に関して９９％超の検出力を示した。一次有効性解析に関する約１，５００例の参加者のサンプルサイズは、プラセボ群における８％事象率の仮定の下、両側有意水準０．０５において７０％の相対リスク減少を検出するために９９％以上の検出力を有した。
【0284】
一次評価項目の解析を、ロバスト分散を伴うポアソン回帰モデルを使用して実施した。全体的なタイプＩエラーを制御するために、階層的アプローチを使用し；一次評価項目に関する統計的有意性が示された場合にのみ、二次評価項目を検証した。
【0285】
ＲＳＶ ＬＲＴＩを発症しておらず、且つ用量後１５０日まで追跡されていない参加者に関しては、その事象ステータスが欠落しているとみなし、プラセボ群で観察された事象率で入力し、インピュテーションを繰り返した。
【0286】
一次有効性評価項目及び二次有効性評価項目のさらなる解析
ニルセビマブ又はプラセボ後の追跡調査を電話により行い（用量後１５０日にわたり２週間毎、用量後１５０～３６０日にわたり毎月及び用量後３６１～５１０日にわたり２週間毎）、且つ治験施設訪問時（８、１５、３１、９１、１５１及び３６１日目）に直接行った。
ニルセビマブ又はプラセボ後の追跡調査を電話により行い（用量後１５０日にわたり２週間毎、用量後１５０～３６０日にわたり毎月及び用量後３６１～５１０日にわたり２週間毎）、且つ治験施設訪問時（８、１５、３１、９１、１５１及び３６１日目）に直接行った。
【0287】
診察を要する下気道事象に関して、ＲＳＶステータスを、中央検査室でのリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって決定した。ＲＴ－ＰＣＲによるＲＳＶ検出後、ＲＳＶ Ａ亜型及びＲＳＶ Ｂ亜型を、同時代のＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂ参照株と比較した、全てのＲＳＶ陽性単離株／サンプルからの成熟Ｆタンパク質の配列変化の遺伝子型分析によって決定した。
【0288】
ＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の評価項目のプール解析を、多重性保護階層的検定戦略下で事前に規定した。第２ｂ相試験Ｄ５２９０Ｃ００００３の全ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）参加者及び本試験の一次コホートのＩＴＴ参加者からなるプール解析の理論的根拠は、標的集団（早産児及び正期産児）でのＲＳＶによる入院の全体的な有効性を評価することであった。第２ｂ相試験での５ｋｇ未満の体重の８６０例のＩＴＴ参加者及び本試験の一次コホートのＩＴＴ参加者からなるプール解析を実行して、薬物動態解析により示唆された臨床的に有効な暴露下での全参加者における有効性を評価した。解析のためにこれらの参加者を組み合わせることを、類似する試験設計と、乳児小児集団間での疾患類似性とに基づいて正当化した。ニルセビマブ群とプラセボ群との間でのＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発生率が同一であるという帰無仮説の統計的検定を、一次有効性解析でＰ値≦０．０５が達成された場合にのみ実施した。
【0289】
より具体的には、一次有効性評価項目の有意性が証明された後、第２ｂ相試験Ｄ５２９０Ｃ００００３の全ＩＴＴ参加者及び本試験の一次コホートのＩＴＴ参加者をプールすることにより、二次有効性評価項目を最初に検証した。有意性が（両側０．０５で）証明された場合、第２ｂ相試験の１日目で５ｋｇ未満の体重の８６０例の参加者（即ちプラセボに無作為化された２９０例の参加者及びニルセビマブに無作為化された５７０例の参加者）並びに本試験の一次コホートのＩＴＴ参加者をプールして、二次有効性評価項目をさらに検証した。有意性が（両側０．０５で）再度証明された場合、本試験の一次コホートのＩＴＴ参加者のみを使用して、二次有効性評価項目を検証した。
【0290】
一次有効性評価項目及び二次有効性評価項目の二次解析モデルとして、観察データに基づくＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用した。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を、初めての診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩまでの期間にわたり作成し、ハザード比及び対応する９５％ＣＩを、階層として層別化因子（無作為化時の年齢）を使用する層別化比例ハザードモデルから得た。一次評価項目に関するサブグループ解析に関して、サブグループの各レベル内で、階層なしのＰＲＯＣ ＧＥＮＭＯＤを使用する正確な条件法に基づいて、相対リスク減少及びその９５％ＣＩ（ｍｉｄ－Ｐ調整済）を推定した。
【0291】
影響評価項目のそれぞれ（即ち任意の検査結果でのＲＳＶに起因する全ての診察を要するＬＲＴＩ、中央検査室での検査結果によるＲＳＶに起因する全ての診察を要するＬＲＴＩ、任意の原因の全ての診察を要するＬＲＴＩ、任意の検査結果でのＲＳＶに起因する任意の呼吸器疾患、中央検査室での検査結果によるＲＳＶに起因する任意の呼吸器疾患及び任意の原因の任意の呼吸器疾患）に関して、有効性（ニルセビマブ対プラセボの相対リスク減少）及び９５％ＣＩを、処置期間によるロバスト分散を伴うポアソン回帰に基づいて推定した。ニルセビマブとプラセボとの間の推定症例数の流行期の差違から、ＲＳＶ流行期中に回避された症例数の推定値（及び関連する９５％ＣＩ）を算出し、ブートストラップを使用して免疫付与された１０００例の乳児毎に表した。この解析では、北半球からの参加者のみを含めた。早産児での試験によるＲＳＶ入院に対する有効性のプール解析を、多重性保護階層的検定戦略で事前に規定した。
【0292】
結果
１４９０例の無作為化された参加者のうち、１４７８例（９９．２％）に、ニルセビマブ（ｎ＝９８７）又はプラセボ（ｎ＝４９１）を投与した。診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は、ニルセビマブ群において１．２％（ｎ＝１２）であり、プラセボ群において５．０％（ｎ＝２５）であり、これは、７４．５％（９５ＣＩ ４９．６、８７．１；ｐ＜０．０００１）の有効性に対応する。ＲＳＶ関連の入院の発生率は、プラセボ群と比較してニルセビマブ群で低かった（０．６％（ｎ＝６）対１．６％（ｎ＝８）、有効性６２．１％（９５％ＣＩ －８．６、８６．８））。極めて重度の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は、プラセボ群と比較してニルセビマブ群で低かった（０．５％（ｎ＝５）対１．４％（ｎ＝７）；有効性６４．２％（９５％ＣＩ －１２．１、８８．６））。極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩは、酸素補給又は静脈内輸液を必要とする診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の症例として定義される探索的評価項目であった。免疫付与された全１，０００例の乳児に関して、原因を問わないＬＲＴＩが回避された症例の推定数は、９３．６（９５％ＣＩ ６３．０、１２４．０）であり、原因を問わない呼吸器疾患による入院の回避の推定は、１７．７（９５％ＣＩ ２．０、３３．０）であった。有害事象は、試験群間で同様であった。臨床試験結果のさらなる詳細を、下記で説明する。
１４９０例の無作為化された参加者のうち、１４７８例（９９．２％）に、ニルセビマブ（ｎ＝９８７）又はプラセボ（ｎ＝４９１）を投与した。診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は、ニルセビマブ群において１．２％（ｎ＝１２）であり、プラセボ群において５．０％（ｎ＝２５）であり、これは、７４．５％（９５ＣＩ ４９．６、８７．１；ｐ＜０．０００１）の有効性に対応する。ＲＳＶ関連の入院の発生率は、プラセボ群と比較してニルセビマブ群で低かった（０．６％（ｎ＝６）対１．６％（ｎ＝８）、有効性６２．１％（９５％ＣＩ －８．６、８６．８））。極めて重度の診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は、プラセボ群と比較してニルセビマブ群で低かった（０．５％（ｎ＝５）対１．４％（ｎ＝７）；有効性６４．２％（９５％ＣＩ －１２．１、８８．６））。極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩは、酸素補給又は静脈内輸液を必要とする診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の症例として定義される探索的評価項目であった。免疫付与された全１，０００例の乳児に関して、原因を問わないＬＲＴＩが回避された症例の推定数は、９３．６（９５％ＣＩ ６３．０、１２４．０）であり、原因を問わない呼吸器疾患による入院の回避の推定は、１７．７（９５％ＣＩ ２．０、３３．０）であった。有害事象は、試験群間で同様であった。臨床試験結果のさらなる詳細を、下記で説明する。
【0293】
集団
後期早産又は正期産（出生時に３５週０日以上の在胎期間）、１歳以下であり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児が、参加者の資格があった。潜在的な参加者を、市販のパリビズマブを投与するために国又は他の地域の基準を満たしている場合、無作為化前７日以内に任意の発熱又は急性疾患があった場合又は無作為化前若しくは無作為化時にＲＳＶ感染があった場合に除外した。２０１９年７月２３から２０１９年１１月３０日に１０２７例の参加者がＮＨで登録され、２０１９／２０年のＲＳＶ流行期まで追跡した。２０２０年１月８日から２０２０年３月１５日に４６２例の参加者が南アフリカで登録され、予想される２０２０年流行期まで追跡した。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因して登録を中止する前に、１例の参加者が日本で登録された。合計で、１，４９０例の参加者を一次コホートで無作為化し、１，４７８例（９９．２％）に注射した（ニルセビマブ：ｎ＝９８７；プラセボ：ｎ＝４９１）。全体として、１，４６５例及び１，３６７例の参加者は、それぞれ１５０日間及び３６０日間の追跡期間を完了した。
後期早産又は正期産（出生時に３５週０日以上の在胎期間）、１歳以下であり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている健康な乳児が、参加者の資格があった。潜在的な参加者を、市販のパリビズマブを投与するために国又は他の地域の基準を満たしている場合、無作為化前７日以内に任意の発熱又は急性疾患があった場合又は無作為化前若しくは無作為化時にＲＳＶ感染があった場合に除外した。２０１９年７月２３から２０１９年１１月３０日に１０２７例の参加者がＮＨで登録され、２０１９／２０年のＲＳＶ流行期まで追跡した。２０２０年１月８日から２０２０年３月１５日に４６２例の参加者が南アフリカで登録され、予想される２０２０年流行期まで追跡した。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因して登録を中止する前に、１例の参加者が日本で登録された。合計で、１，４９０例の参加者を一次コホートで無作為化し、１，４７８例（９９．２％）に注射した（ニルセビマブ：ｎ＝９８７；プラセボ：ｎ＝４９１）。全体として、１，４６５例及び１，３６７例の参加者は、それぞれ１５０日間及び３６０日間の追跡期間を完了した。
【0294】
試験集団は、主に、正期産の乳児であった（８６％）。年齢中央値は、２．６０ヶ月（範囲０．０３～１１．１０ヶ月）であった。下記の表に示すように、ベースライン特性は、処置群間で類似していた。
【0295】
【表2】
【0296】
有効性
診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩは、ニルセビマブを投与するために無作為化された参加者の１．２％（ｎ＝１２／９９４）で発生し、プラセボを投与した参加者の５．０％（ｎ＝２５／４９６）で発生した。これは、７４．５％というニルセビマブに関する有効性（９５％ ＣＩ ４９．６、８７．１；ポアソン回帰及びＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定の両方によるｐ＜０．０００１；表３）に対応し、そのため、一次評価項目を満たしていた。
診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩは、ニルセビマブを投与するために無作為化された参加者の１．２％（ｎ＝１２／９９４）で発生し、プラセボを投与した参加者の５．０％（ｎ＝２５／４９６）で発生した。これは、７４．５％というニルセビマブに関する有効性（９５％ ＣＩ ４９．６、８７．１；ポアソン回帰及びＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定の両方によるｐ＜０．０００１；表３）に対応し、そのため、一次評価項目を満たしていた。
【0297】
【表3】
【0298】
Ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ解析により、ニルセビマブを投与した乳児は、プラセボを投与した乳児と比べて診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩのリスクが低いことが確認された（ハザード比、０．２３；９５％ＣＩ ０．１２、０．４７）（図２）。発生したＲＳＶ ＬＲＴＩのうち、ニルセビマブ群の１２例全てがＲＳＶ Ａであったが、プラセボ群では、２１例がＲＳＶ Ａであり、４例がＲＳＶ Ｂであった。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミック中の南アフリカにおけるＲＳＶの減少に起因して、一次有効性推定への南アフリカからの寄与はなかった（Ｔｅｍｐｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ（２０２１）（印刷中））。しかし、季節外れのＲＳＶ伝播は、１５１日目後に始まり、３６１日目までに１２例の症例が発生した（ニルセビマブ：６例／３０８例（１．９％）の参加者対プラセボ６例／１５４例（３．９％）の参加者）。これらのデータのカプラン・マイヤープロットを、図３に示す。ニルセビマブ群において、１５１日目後、１６５日目に、ＮＨで１例の症例が発生した。図３のデータから、ニルセビマブ５０ｍｇの単回用量の予防効果は、典型的なＲＳＶ流行期の長さ（約５ヶ月又は１５０日）を超えて持続したことが分かる。診察を要するＲＳＶ関連のＬＲＴＩの減少により示される予防効果は、３６０日間（約１２ヶ月）の試験期間の終わりまで、２４０日（約８ヶ月）超にわたり明らかであった（図３）。
【0299】
１５０日間中、ＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院は、ニルセビマブ群において６例／９９４例（０．６％）の参加者で発生し、プラセボ群において８例／４９６例（１．６％）で発生し、これらは、６２．１％（９５％ＣＩ －８．６、８６．８；Ｐ＝０．０７０８、ポアソン回帰）の有効性の推定値に対応する（表３）。これらの症例に関連する医療利用を、表４に示す。
【0300】
【表4】
【0301】
半球、無作為化時の年齢、性別、人種、体重及び在胎期間に従うサブグループ解析は、ニルセビマブを指示する一貫した有効性を示した。しかしながら、より低年齢（３．０ヶ月以下対３．０ヶ月超）及びより低体重（５ｋｇ未満対５ｋｇ以上；図４）では、有効性が低い傾向が観察された。
【0302】
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックが確立される前に典型的なＲＡＶ流行期が発生したＮＨにおいて、影響を評価した。原因を問わないＬＲＴＩ及びあらゆる呼吸疾患による入院には、明らかな影響が見られた：免疫付与された１，０００例の乳児に関して、任意の原因のＬＲＴＩを回避した症例数は、９３．６例（９５％ＣＩ．６３．０、１２４．０）と推定され、任意の原因の呼吸器疾患による入院が回避された数は、１７．７例（９５％ＣＩ ２．０、３３．０）と推定された。北半球（ＮＨ）からのＩＴＴ集団におけるニルセビマブの影響の概要を、下記の表にまとめる。
【0303】
【表5】
【0304】
薬物動態
ニルセビマブの血清中濃度は、非線形性の徴候なしに、３１日目後に濃度に比例して低下した（図５）。ニルセビマブの平均（ＳＤ）半減期は、６６．９（１０．９）日であり、両方の体重サブグループ群で同様であった。１５１日目に、平均（ＳＤ）ニルセビマブ血清中濃度は、５ｋｇ未満及び５ｋｇ以上のサブグループそれぞれにおいて、１９．６（７．７）及び３１．１（１３．７）μｇ／ｍＬであった。ニルセビマブ群での４例の参加者は、いずれの時点でも血清中濃度を定量することができず；投与エラーは報告されていなかったが発生していた可能性がある。
ニルセビマブの血清中濃度は、非線形性の徴候なしに、３１日目後に濃度に比例して低下した（図５）。ニルセビマブの平均（ＳＤ）半減期は、６６．９（１０．９）日であり、両方の体重サブグループ群で同様であった。１５１日目に、平均（ＳＤ）ニルセビマブ血清中濃度は、５ｋｇ未満及び５ｋｇ以上のサブグループそれぞれにおいて、１９．６（７．７）及び３１．１（１３．７）μｇ／ｍＬであった。ニルセビマブ群での４例の参加者は、いずれの時点でも血清中濃度を定量することができず；投与エラーは報告されていなかったが発生していた可能性がある。
【0305】
抗薬物抗体
ベースライン後の抗薬物抗体を、ニルセビマブ又はプラセボを投与した、３６１日まで結果が利用可能な参加者それぞれの９５１例のうちの５８例（６．１％）及び４７３例のうちの５例（１．１％）で検出した。用量の投与後１５０日の期間中、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩに罹った１２例のニルセビマブレシピエントのうちの２例では、１５１及び３６１日目に、検査室での検査により、４００の力価の抗薬物抗体を検出した。ベースライン後に抗薬物抗体に関して陽性であったニルセビマブレシピエントは、抗薬物抗体がないニルセビマブレシピエントと同様の安全性プロファイルを有していた。
ベースライン後の抗薬物抗体を、ニルセビマブ又はプラセボを投与した、３６１日まで結果が利用可能な参加者それぞれの９５１例のうちの５８例（６．１％）及び４７３例のうちの５例（１．１％）で検出した。用量の投与後１５０日の期間中、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩに罹った１２例のニルセビマブレシピエントのうちの２例では、１５１及び３６１日目に、検査室での検査により、４００の力価の抗薬物抗体を検出した。ベースライン後に抗薬物抗体に関して陽性であったニルセビマブレシピエントは、抗薬物抗体がないニルセビマブレシピエントと同様の安全性プロファイルを有していた。
【0306】
安全性及び有害事象プロファイル
試験中に発生した有害事象の種類及び頻度は、両方の群で同様であった。ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団において発生した用量後３６０日での処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を、表６にまとめる。
試験中に発生した有害事象の種類及び頻度は、両方の群で同様であった。ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団において発生した用量後３６０日での処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を、表６にまとめる。
【0307】
処置中に発生したほとんどの有害事象は、重症度がグレード１又は２であった。グレード３以上の重症度の有害事象は、ニルセビマブを投与したものでは３．６％（３６例／９８７例）で報告され、プラセボを投与したものでは４．３％（２１例／４９１例）で報告された。ニルセビマブ群における用量投与の１日以内での有害事象の発生率は、低かった（ニルセビマブ群では参加者の１．８％及びプラセボ群では参加者の０．６％）。これらの有害事象は、全てグレード１の重症度であり、市販の処置薬を使用して自宅で両親が対処した。用量投与の７日以内での有害事象の発生率は、両方の群で同様であった（ニルセビマブ群では参加者の１３．４％及びプラセボ群では参加者の１２．８％；表６）。この期間では、全身性障害及び投与部位の状態の器官別大分類における有害事象の発生率は低く、プラセボ群では参加者の０．４％（２例／４９１例）で発生し、ニルセビマブ群では参加者の０．６％（６例／９８７例）で発生している。これらは、発熱（３例の参加者）、不快感（２例の参加者）、局所注射部位の痛み又は腫れ（３例の参加者）であった。
【0308】
【表6】
【0309】
重度の有害事象は、ニルセビマブを投与した参加者の６．８％（６７例／９８７例）で報告され、プラセボを投与した参加者の７．３％（３６例／４９１例）で報告された。治験責任医師は、いずれも治験薬との関連はないと見なした。ニルセビマブ群では、投与後６日で全身性の特徴を伴わない全身性の斑状皮疹を呈した１例の患者において、特に関心のあるただ１つ有害事象が報告され、この事象は、処置に関連しているものであった。アナフィラキシー又は他の重篤な過敏性反応は、報告されなかった。
【0310】
３６１日目までに、３例の死亡が発生した（全てニルセビマブ群）。１４０日目に、成長障害の参加者で原因不明の１例の死亡が発生した。再発性の嘔吐、低血糖及び貧血という有害事象の報告に基づいて、死亡前に診断されていなかった基礎的な慢性疾患が疑われた。２例の死亡（１４３及び３３８日目）は、この病気に関して医療を受診しなかった参加者での胃腸炎が原因であった。ＲＳＶに起因することが分かっている死亡はなく、ニルセビマブに関連すると治験責任医師に見なされた死亡もなかった。上記の試験から、モノクローナル抗体であるニルセビマブの単回用量は、ＲＳＶ流行期前に健康な後期早産児及び満期産児に投与された場合、診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩに対する実質的な防御をもたらすことが実証される。任意の原因の全ての診察を要するＬＲＴＩに対する有効性が、観察されている。さらに、ニルセビマブは、良好な忍容性を示した。参加者の１％のみが、処置に関連する有害事象を報告し、局所的な反応原性及び発熱が稀に発生した。
【0311】
前臨床で決定されたニルセビマブの９０％有効濃度は、６．８μｇ／ｍＬであった（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，上記を参照されたい）。本明細書でのＰＫデータは、年齢／体重サブグープル全体にわたり防御抗体レベルが用量後１５０日まで延長することを裏付けている。南アフリカのデータは、ＲＳＶ流行期の典型的な長さである５ヵ月を超えて防御が持続することを裏付けている。
【0312】
結論として、この試験から、半減期が延長されている、ＲＳＶに対するモノクローナル抗体であるニルセビマブが、健康な後期早産児及び正期産児での診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩの予防に有効であることが実証された。ニルセビマブの使用により、疾患の実質的な負担が軽減され得、且つ一般的な乳児集団でのＲＳＶ疾患と関連する長期的な影響が潜在的に予防され得た。
【0313】
プールされたデータのさらなる解析
下記の表７は、プラセボ群での７８６例の対象及びニルセビマブ処置群での１５６４例の対象による、第ＩＩｂ相試験及び第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）試験の対象の人口統計及びベースライン特性を示す。これらの試験は、民族的に多様な集団を評価し、対象の年齢中央値は、２ヵ月（生後１日～１１ヵ月の範囲）であり、人口統計及びベースライン特性は、処置群間で均衡がとれていた。
下記の表７は、プラセボ群での７８６例の対象及びニルセビマブ処置群での１５６４例の対象による、第ＩＩｂ相試験及び第ＩＩＩ相（ＭＥＬＯＤＹ）試験の対象の人口統計及びベースライン特性を示す。これらの試験は、民族的に多様な集団を評価し、対象の年齢中央値は、２ヵ月（生後１日～１１ヵ月の範囲）であり、人口統計及びベースライン特性は、処置群間で均衡がとれていた。
【0314】
【表7】
【0315】
【表8】
【0316】
ニルセビマブは、様々な重症度の診察を要するＲＳＶ下気道感染症全体（図６及び表８）並びにサブグループ全体（図７）にわたり、一貫した有効性を示した。さらに、ニルセビマブは、原因を問わない診察に要する下気道感染症及び入院を伴う原因を問わない呼吸器疾患に対する有効性を示した。図６を参照されたい。原因を問わないＬＲＴＩに対する実証可能な有効性は、別の病原体によるＲＳＶの「置き換え」を除外するものではないが、ニルセビマブの全体的な処置効果が「置き換え」の可能性を上回るという安心感がもたらされる。
【0317】
図８に示すように、診察を要する下気道感染症に対するニルセビマブの有効性は、１５０日（５ヵ月間）にわたり一貫していた。
【0318】
対象の入院患者医療資源利用は、プラセボと比べてニルセビマブの方が低い傾向がありました。入院患者医療利用の尺度には、入院、集中治療室（ＩＣＵ）への入院、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）／高流量鼻カニューレ（ＨＦＮＣ）、人工呼吸器及び酸素補給の使用が含まれる。図９を参照されたい。ニルセビマブ処置は、プラセボ投与と比較した外来受診の減少及び抗生物質使用の減少とも関連していた。図１０を参照されたい。
【0319】
これらの結果は、ニルセビマブが、単回用量で少なくとも１回の流行期にわたりＲＳＶに対する防御を提供する長時間作用型抗体であり、ＲＳＶ下気道感染の様々な重症度にわたり有効であり、原因を問わない診察を要する下気道感染に対して有効であり、且つ原因を問わない下気道感染に起因する入院に対して有効であるという上記で説明されている結果と一致している。ニルセビマブは、入院治療、外来受診及び抗生物質の使用を減少させるという関連する利点も有する。
【0320】
実施例３：ＲＳＶの予防のためのニルセビマブ：単回用量後の中和抗体レベル
２つの国際的なプラセボ対照試験により、ニルセビマブは、ＲＳＶ流行期中、プラセボと比較して診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩを減少させることが分かった（第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児及び後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相：健康な早産児、７０．１％（９５％ＣＩ、５２．３～８１．２ ｐ＜０．００１））。ＲＳＶ中和抗体（ＲＳＶ Ｎａｂ）を、この試験から３６１日目まで測定した。
２つの国際的なプラセボ対照試験により、ニルセビマブは、ＲＳＶ流行期中、プラセボと比較して診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩを減少させることが分かった（第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児及び後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相：健康な早産児、７０．１％（９５％ＣＩ、５２．３～８１．２ ｐ＜０．００１））。ＲＳＶ中和抗体（ＲＳＶ Ｎａｂ）を、この試験から３６１日目まで測定した。
【0321】
上記で説明されているように、乳児を２：１に無作為化して、初めてのＲＳＶ流行期前にニルセビマブ又はプラセボの１回の筋肉内注射を投与した。用量前後に採取した血清サンプルを、検証済みのＲＳＶ中和アッセイで検査し；ＲＳＶ Ｎａｂレベルを国際単位（ＩＵ）／ｍＬで報告する。
【0322】
ＲＳＶ Ｎａｂレベルを、ＲＳＶ－ＮＩＢＳＣ １６／２８４に対する抗血清の第１国際標準に校正された段階希釈プール血清参照標準曲線（ＷＨＯ ＲＳＶ Ａ参照標準とも呼称される）から内挿することにより定量した。
【0323】
全体として、ＭＥＬＯＤＹの１４０２例の乳児及び第ＩＩｂ相の７４１例の乳児が、利用可能なデータを持っていた。ベースライン幾何平均ＲＳＶ Ｎａｂレベルは、両試験で同様であった（ＭＥＬＯＤＹ、１３４ＩＵ／ｍＬ；第ＩＩｂ相、８７ＩＵ／ｍＬ）。１５１日目に、ニルセビマブレシピエントは、ベースラインと比較して約５０倍高いＲＳＶ Ｎａｂレベルを示し（ＭＥＬＯＤＹ、６９０１ＩＵ／ｍＬ、第ＩＩｂ相、４７９９ＩＵ／ｍＬ）、最高レベルは、ＭＥＬＯＤＹでは３１日目にサンプリングされ（１９７１１ＩＵ／ｍＬ）、第ＩＩｂ相では９１日目にサンプリングされ（８４７９ＩＵ／ｍＬ）；レベルは、３６１日目まで５倍を超えて高いままであった（ＭＥＬＯＤＹ、９７８ＩＵ／ｍＬ；第ＩＩｂ相、７３９ＩＵ／ｍＬ）。３６１日目に、試験中にＲＳＶ感染が確認されなかったプラセボレシピエントは、ＲＳＶ Ｎａｂレベルが３８～４８ＩＵ／ｍＬであり；ニルセビマブレシピエントは、ＲＳＶ Ｎａｂレベルが７５７～９８２ＩＵ／ｍＬであり、ＲＳＶ感染が確認されていないプラセボレシピエントと比べて１９倍を超えて高かった。図１１Ａ～１１Ｂを参照されたい。
【0324】
結論として、ニルセビマブによる免疫化後、１５１日目でのＲＳＶ Ｎａｂレベルは、ベースラインレベルと比べて約５０倍高かった。ＲＳＶ Ｎａｂレベルは、３６１日目まで高いままであり、このことは、１５１日目を超える保護を示唆した。
【0325】
Ｎａｂデータのさらなる解析
ＭＥＬＯＤＹの１，４０２例の乳児及び第ＩＩｂ相の７４１例の乳児からのデータの最新の解析を実施した。１５１日目に、ニルセビマブレシピエントは、ベースラインと比較して約５０倍高いＲＳＶ Ｎａｂレベルを示し（ＭＥＬＯＤＹ、６９０１ＩＵ／ｍＬ、第ＩＩｂ相、４７９９ＩＵ／ｍＬ）、最高レベルは、ＭＥＬＯＤＹでは３１日目にサンプリングされ（１９７３７Ｕ／ｍＬ）、第ＩＩｂ相では９１日目にサンプリングされた（８４７９ＩＵ／ｍＬ）。ＲＳＶ Ｎａｂレベルは、３６１日目までベースラインと比べて７倍を超えて高いままであった（ＭＥＬＯＤＹ、９７８ＩＵ／ｍＬ；第ＩＩｂ相、７３９ＩＵ／ｍＬ）。３６１日目に、試験中にＲＳＶ感染が確認されなかったプラセボレシピエントは、ＲＳＶ感染が確認されたレシピエントでの１５１～１６２ＩＵ／ｍＬと比較して３８～４８ＩＵ／ｍＬという低いＲＳＶ Ｎａｂレベルであり；ニルセビマブレシピエントは、ＲＳＶ Ｎａｂレベルが７５７～９７９ＩＵ／ｍＬであり、ＲＳＶ感染が確認されていないプラセボレシピエントと比べて１９倍を超えて高く、且つＲＳＶ感染が確認されているプラセボレシピエントと比べて３倍を超えて高かった。図１２Ａ～１２Ｂを参照されたい。
ＭＥＬＯＤＹの１，４０２例の乳児及び第ＩＩｂ相の７４１例の乳児からのデータの最新の解析を実施した。１５１日目に、ニルセビマブレシピエントは、ベースラインと比較して約５０倍高いＲＳＶ Ｎａｂレベルを示し（ＭＥＬＯＤＹ、６９０１ＩＵ／ｍＬ、第ＩＩｂ相、４７９９ＩＵ／ｍＬ）、最高レベルは、ＭＥＬＯＤＹでは３１日目にサンプリングされ（１９７３７Ｕ／ｍＬ）、第ＩＩｂ相では９１日目にサンプリングされた（８４７９ＩＵ／ｍＬ）。ＲＳＶ Ｎａｂレベルは、３６１日目までベースラインと比べて７倍を超えて高いままであった（ＭＥＬＯＤＹ、９７８ＩＵ／ｍＬ；第ＩＩｂ相、７３９ＩＵ／ｍＬ）。３６１日目に、試験中にＲＳＶ感染が確認されなかったプラセボレシピエントは、ＲＳＶ感染が確認されたレシピエントでの１５１～１６２ＩＵ／ｍＬと比較して３８～４８ＩＵ／ｍＬという低いＲＳＶ Ｎａｂレベルであり；ニルセビマブレシピエントは、ＲＳＶ Ｎａｂレベルが７５７～９７９ＩＵ／ｍＬであり、ＲＳＶ感染が確認されていないプラセボレシピエントと比べて１９倍を超えて高く、且つＲＳＶ感染が確認されているプラセボレシピエントと比べて３倍を超えて高かった。図１２Ａ～１２Ｂを参照されたい。
【0326】
各試験内で、半球、性別又は処置群に関係なく、ベースラインで、同様のレベルのＲＳＶ Ｎａｂを観察した。２つの試験を比較すると、ＭＥＬＯＤＹの後期早産児及び正期産児と比較して、第ＩＩｂ相試験の早産児において低いＲＳＶ Ｎａｂレベルを観察した。ベースライン時で生後６ヶ月超の乳児は、ＲＳＶ Ｎａｂレベルが最も低かった。図１３Ａ～１３Ｂを参照されたい。
【0327】
実施例４：早産児及び正期産児におけるＲＳＶ ＬＲＴＩに対するニルセビマブのプールされた有効性
ニルセビマブは、２つの二重盲検プラセボ対照試験において、診察を要する（ＭＡ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の発生を減少させた（第ＩＩｂ相［ＮＣＴ０２８７８３３０］：２９週以上から３５週未満の在胎期間［ｗｋＧＡ］の超早産児及び中程度早産児、有効性７０．１％；第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ［ＮＣＴ０３９７９３１３］、健康な正期産児及び３５ｗｋＧＡ以上の後期早産児、有効性７４．５％）。この実施例は、１５１日目までの２９ｗｋＧＡ以上の正期産児及び早産児におけるニルセビマブのプールされた有効性解析を報告する。
ニルセビマブは、２つの二重盲検プラセボ対照試験において、診察を要する（ＭＡ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ）の発生を減少させた（第ＩＩｂ相［ＮＣＴ０２８７８３３０］：２９週以上から３５週未満の在胎期間［ｗｋＧＡ］の超早産児及び中程度早産児、有効性７０．１％；第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ［ＮＣＴ０３９７９３１３］、健康な正期産児及び３５ｗｋＧＡ以上の後期早産児、有効性７４．５％）。この実施例は、１５１日目までの２９ｗｋＧＡ以上の正期産児及び早産児におけるニルセビマブのプールされた有効性解析を報告する。
【0328】
乳児を２：１に無作為化して、その初めてのＲＳＶ流行期前にニルセビマブ（５ｋｇ未満、５０ｍｇ；５ｋｇ以上、１００ｍｇ）又はプラセボの筋肉内注射を投与した。データを、最適化された投与レジメン下での乳児（即ち投与時に５ｋｇ未満であり、且つ第ＩＩｂ相からの５０ｍｇ用量を投与した乳児及びＭＥＬＯＤＹでの全ての乳児）に関する第ＩＩｂ相試験及びＭＥＬＯＤＹ試験からプールして、ＲＳＶ ＬＲＴＩに起因する入院を含む、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの様々な重症度に対する有効性（プラセボと比較した相対リスク減少）を評価した。
【0329】
５ｋｇ未満の乳児のみを第ＩＩｂ相から含めており、なぜなら、この試験では、年齢及び体重に関係なく乳児に５０ｍｇを投与したからである。ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩを、下記と定義した：中央検査室での検査によるＲＳＶ ＰＣＲ陽性、水泡音、ラ音、湿性ラ音若しくは喘鳴の少なくとも１つのＬＲＴ関与の兆候及び呼吸数の増加（６０回以上の呼吸／分、生後２ヶ月未満；５０回以上の呼吸／分、生後２～６ヶ月；４０回以上の呼吸／分、生後６ヶ月超）、室内空気での低酸素血症（１８００ｍ以下で９５％未満のＯ２飽和度、１８００ｍ超で９２％未満のＯ２飽和度）又は呼吸困難の臨床徴候（初発の無呼吸、陥凹、うなり声、鼻翼呼吸、急性の低酸素若しくは換気不全、呼吸困難に起因する脱水）を含む重症度の少なくとも１つの兆候。
【0330】
全体として、第ＩＩｂ相からの８６０例の乳児（無作為化時の年齢中央値：１．６０［範囲０．１～６．４］ヶ月；女性：４７．６％）及びＭＥＬＯＤＹからの１４９０例の乳児（無作為化時の年齢中央値：２．６０［０．０３～１１．１０］ヶ月；女性：４８．４％）が含まれていた。在胎期間（ＧＡ）及び無作為化時の年齢を除いて、人口統計は、全試験で同等であった。１５１日目まで、ニルセビマブの有効性は、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩに対して７９．５％であり、ＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院に対して７７．３％であり、極めて重度のＲＳＶ ＬＲＴＩに対して８６．０％であった（図１４）。下記のサブグループ全体にわたり、一貫した有効性を観察した：無作為化時の年齢、性別、祖先、体重及び地域並びに様々な疾患重症度の評価項目間。
【0331】
結論として、２つの無作為化プラセボ対照試験のプール解析において、ニルセビマブによる予防は、１５１日目までのＲＳＶ ＬＲＴＩの重症度にわたり一貫した有効性を示した。
【0332】
実施例５：重度の疾患のリスクがより高い乳児を含む、乳児における呼吸器合胞体ウイルスに対するニルセビマブの集団薬物動態及び曝露反応
２つの世界的で重要なプラセボ対照試験において、ニルセビマブは、ＲＳＶ流行期にわたり、プラセボと比較して、ＲＳＶが確認された診察を要する下気道感染（ＬＲＴＩ）を減少させた（第ＩＩＩ相ＮＣＴ０３９７９３１３：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児又は後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相ＮＣＴ０２８７８３３０：健康な早産児、７０．１％）。第３の無作為化された重要なパリビズマブ対照試験（第ＩＩ／ＩＩＩ相ＮＣＴ０３９５９４８８：ＭＥＤＬＥＹ）では、極早産児（２９週未満の在胎期間）、早産児の慢性肺疾患（ＣＬＤ）及び／又は先天性心疾患（ＣＨＤ）を患っている乳児を含む、重度のＲＳＶ疾患のリスクがより高い乳児においてニルセビマブを評価した。ＭＥＤＬＥＹの乳児に、ニルセビマブの１回用量（体重が５ｋｇ未満の乳児、５０ｍｇ；５ｋｇ以上 １００ｍｇ）を投与し、次いで、プラセボ用量を月１回で４回投与するか、又はパリビズマブ用量（１５ｍｇ／ｋｇ）を月１回で５回投与した。
２つの世界的で重要なプラセボ対照試験において、ニルセビマブは、ＲＳＶ流行期にわたり、プラセボと比較して、ＲＳＶが確認された診察を要する下気道感染（ＬＲＴＩ）を減少させた（第ＩＩＩ相ＮＣＴ０３９７９３１３：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児又は後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相ＮＣＴ０２８７８３３０：健康な早産児、７０．１％）。第３の無作為化された重要なパリビズマブ対照試験（第ＩＩ／ＩＩＩ相ＮＣＴ０３９５９４８８：ＭＥＤＬＥＹ）では、極早産児（２９週未満の在胎期間）、早産児の慢性肺疾患（ＣＬＤ）及び／又は先天性心疾患（ＣＨＤ）を患っている乳児を含む、重度のＲＳＶ疾患のリスクがより高い乳児においてニルセビマブを評価した。ＭＥＤＬＥＹの乳児に、ニルセビマブの１回用量（体重が５ｋｇ未満の乳児、５０ｍｇ；５ｋｇ以上 １００ｍｇ）を投与し、次いで、プラセボ用量を月１回で４回投与するか、又はパリビズマブ用量（１５ｍｇ／ｋｇ）を月１回で５回投与した。
【0333】
ＭＥＤＬＥＹ試験での有効性を、薬物動態外挿に基づいて確立した。外挿は、ニルセビマブの作用機序（ウイルス侵入を防ぐＲＳＶへの結合）、内在性標的がないこと及び同等のウイルス性病因に基づいて正当化される、小児集団にわたる同様の暴露反応という仮定に依存している。下記で説明する解析を実施して、第ＩＩｂ相及びＭＥＬＯＤＹからＭＥＤＬＥＹ試験への有効性の外相を裏付けた。
【0334】
ニルセビマブを、単回ＩＭ注射として投与した。ＭＥＬＯＤＹ及びＭＥＤＬＥＹ試験では、体重帯投与（５ｋｇ未満、５０ｍｇ；５ｋｇ以上、１００ｍｇ）が適用され；第ＩＩｂ相では、全ての乳児に５０ｍｇを投与した。試験にわたりプールされた薬物動態データを、集団薬物動態アプローチを使用して解析した。有効性曝露目標を、第ＩＩｂ相試験及びＭＥＬＯＤＹ試験からプールされた一次評価項目（用量後１５０日にわたるＲＳＶ ＭＡＬＲＴＩ）の曝露反応解析に基づいて定義した。ＭＥＤＬＥＹ対象における個々の曝露量を、暴露目標と比較し、外挿を成功と結論付けるために、乳児の８０％超が目標を上回ることを目標とした。
【0335】
体重及び月経後年齢の影響を含むニルセビマブ薬物動態モデルは、データを適切に説明した。ＣＬＤ又はＣＨＤを患っている乳児では、薬物動態に差違が見られなかった。有効性の曝露目標を、曲線下面積（ＡＵＣ）＞１２．８日・ｍｇ／ｍＬであると決定した。
【0336】
全ＭＥＤＬＥＹ集団では、乳児の９４．３％（５５８例／５９２例）は、目標を上回る暴露を受け、特に関心のあるサブグループでの対応する数は、下記であった：早産児のＣＬＤを患っている乳児９４．１％（１２８例／１３６例）、ＣＤＨを患っている乳児８０．３％（５３例／６６例）及びＣＬＤもＣＨＤも患っていない２９週未満のＧＡの極早産児９３．６％（４４例／４７例）。
【0337】
結論として、ニルセビマブは、重度のＲＳＶ疾患のリスクがより高い乳児におけるＲＳＶ疾患に対する防御をもたらす。
【0338】
有効性に関する暴露目標を決定する方法
用量後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＴＲＩの暴露反応を、第２ｂ相試験及びＭＥＬＯＤＹ（ニルセビマブ又はプラセボで処置された集団）からのプールされたデータに基づいて評価して、有効性に関する暴露目標を定義した。初めての事象までの時間を、暴露測定基準としての濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ；集団ＰＫモデルからのベースラインでのクリアランスの個々の推定から得られる）により試験及び投与時の年齢群（３．０ヶ月未満、３．０ヶ月以上から６．０ヶ月及び６．０ヶ月超）で層別化されたＣｏｘ比例ハザードモデルにより評価した。ＡＵＣを、第２ｂ相試験から定義された曝露量の四分位値に基づいて４つのビンに分類した。
用量後１５０日にわたる診察を要するＲＳＶ ＬＴＲＩの暴露反応を、第２ｂ相試験及びＭＥＬＯＤＹ（ニルセビマブ又はプラセボで処置された集団）からのプールされたデータに基づいて評価して、有効性に関する暴露目標を定義した。初めての事象までの時間を、暴露測定基準としての濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ；集団ＰＫモデルからのベースラインでのクリアランスの個々の推定から得られる）により試験及び投与時の年齢群（３．０ヶ月未満、３．０ヶ月以上から６．０ヶ月及び６．０ヶ月超）で層別化されたＣｏｘ比例ハザードモデルにより評価した。ＡＵＣを、第２ｂ相試験から定義された曝露量の四分位値に基づいて４つのビンに分類した。
【0339】
試験及び暴露ビン又はプラセボによる１５１日目までの初めての診察に要するＲＳＶ ＬＲＴＩまでの時間に関するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を、図１５Ａに示す。暴露反応解析から、第１四分位値を超えるＡＵＣ（１２．８ｍｇ・日／ｍＬ超）により、０．３未満のハザード比で、プラセボと比較して診察を要するＲＳＶ ＬＲＴＩからの有意な保護をもたらす（ｐ＜０．００１）ことが分かった（図１５Ａ及び図１５Ｂ）。第１四分位値を下回る暴露に関するハザード比は、より低く（０．４８）、このことから、暴露目標としての１２．８ｍｇ・日／ｍＬ超のＡＵＣが裏付けられた（図１５Ｂ）。
【0340】
実施例６：１９５６年以降の世界的ＲＳＶ株におけるニルセビマブエスケープバリアントの経時的有病率及び地理的分布の欠如
ニルセビマブ結合部位は、歴史的によく保存されているが、最近の有望なゲノムデータが少ないことから、潜在的なエスケープバリアントの経時的進化及び伝播パターンの調査には限界がある。この実施例は、２０２１年までのニルセビマブ結合部位置換を含む世界的ＲＳＶ単離株の経時的有病率、地理的多様性及び耐性プロファイルを報告する。
ニルセビマブ結合部位は、歴史的によく保存されているが、最近の有望なゲノムデータが少ないことから、潜在的なエスケープバリアントの経時的進化及び伝播パターンの調査には限界がある。この実施例は、２０２１年までのニルセビマブ結合部位置換を含む世界的ＲＳＶ単離株の経時的有病率、地理的多様性及び耐性プロファイルを報告する。
【0341】
進行中のＩＮＦＯＲＭ－ＲＳＶ（世界）及びＯＵＴＳＭＡＲＴ－ＲＳＶ（米国）の分子疫学研究（２０１５～２０２１年）の一環として、主に乳児からのＲＳＶ陽性サンプルを採取して配列決定した。さらなるＲＳＶ Ｆタンパク質配列が、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ（１９５６～２０１６年）から得られた。２０１３ ＮＬＤ参照株と比較した、ニルセビマブ結合部位（ＡＡ ６２～６９及びＡＡ １９６～２１２）における同定されたＲＳＶ Ｆタンパク質置換を、組換えＲＳＶ中和感受性アッセイで評価した。
【0342】
全体として、３７カ国からの２，３８５個の公開されたＲＳＶ Ｆ配列（ＲＳＶ Ａ：Ｎ＝１，５２５；ＲＳＶ Ｂ：Ｎ＝８６０）及び１７か国からの５，６７５個の有望なＲＳＶ Ｆ配列（ＲＳＶ Ａ：Ｎ＝２，８７５；ＲＳＶ Ｂ：Ｎ＝２，８００）を、収集して解析した。２０１６～２０２１年のニルセビマブ臨床開発期間中、ニルセビマブ結合部位におけるアミノ酸の９８％超が、ＲＳＶ Ａでは２５箇所全ての位置で高度に保存されたままであり、ＲＳＶ Ｂでは２５箇所中の２３箇所の位置で高度に保存されたままである。２０１５年に、ニルセビマブ結合部位多型Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ（ニルセビマブ中和に対する感受性を維持している）が、循環ＲＳＶ株間で出現した。ニルセビマブ中和に対する感受性が低下しているＲＳＶ Ｂ Ｆバリアントは、低頻度（１．０％未満）においていくつかの異なる国で定期的に検出されており、例えば、Ｌ２０３Ｉ（米国、１９９３年；３００５倍）、Ｋ６５Ｑ：Ｋ６８Ｎ（ケニア、２０１２年；１２３９倍）、Ｋ６８Ｑ：Ｓ２１１Ｎ（オランダ及び台湾、２００５～２００７年；３５．７倍）、Ｎ２０１Ｓ（南アフリカ共和国、２０１７年；１２６．７倍）、Ｋ６８Ｑ：Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ（日本、２０１８年；４６．４倍）、Ｎ２０１Ｔ：Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ（米国、２０１８年；４１７．８倍未満）及びＫ６８Ｎ（カナダ、２０１９年；２９．９倍）。ニルセビマブは、北半球及び南半球の両方で同定された結合部位置換を含む他のＲＳＶ Ａ及びＢ Ｆタンパク質バリアント全てを中和した。
【0343】
結論として、１９５６年以来、ニルセビマブ結合部位は、循環ＲＳＶ株間で高度に保存されたままである。ニルセビマブエスケープバリアントは、稀であり、地理的な頻度も増加していない。
【0344】
実施例７．早産児及び正期産児における用量後１５０日にわたるニルセビマブ耐性のプールされた解析
２つの世界的なプラセボ対照試験では、半減期が延長されたＲＳＶ融合前（Ｆ）タンパク質に対するモノクローナル抗体であるニルセビマブは、ＲＳＶ流行期全体を通して、プラセボと比較して、診察を要する（ＭＡ）ＲＳＶ ＬＲＴＩを減少させた（第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児及び後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相：試験３、健康な早産児、７０．１％）。この実施例は、用量後１５０日にわたる対象からのＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶ単離株の耐性解析の概要をまとめたものである。
２つの世界的なプラセボ対照試験では、半減期が延長されたＲＳＶ融合前（Ｆ）タンパク質に対するモノクローナル抗体であるニルセビマブは、ＲＳＶ流行期全体を通して、プラセボと比較して、診察を要する（ＭＡ）ＲＳＶ ＬＲＴＩを減少させた（第ＩＩＩ相：ＭＥＬＯＤＹ、健康な正期産児及び後期早産児、７４．５％；第ＩＩｂ相：試験３、健康な早産児、７０．１％）。この実施例は、用量後１５０日にわたる対象からのＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶ単離株の耐性解析の概要をまとめたものである。
【0345】
乳児を２：１に無作為化して、その初めてのＲＳＶ流行期前にニルセビマブ又はプラセボの１回の筋肉内注射を投与した。ＲＴ－ＰＣＲにより確認されたＲＳＶ単離株を、ＲＳＶ Ｆの遺伝子型解析及び組換えＲＳＶ中和感受性アッセイでの同定された置換の表現型解析のために反転させた。
【0346】
第２ｂ相（試験３；投与時に５ｋｇ未満の場合、ニルセビマブ５０ｍｇ）及びＭＥＬＯＤＹ（投与時に５ｋｇ未満又は５ｋｇ以上の場合、それぞれニルセビマブ５０又は１００ｍｇ）のプールされた提案されている用量解析では、いずれの処置群においても、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩを患っている対象は、ニルセビマブ耐性に関連する置換を含むＲＳＶ単離株を有していなかった（ニルセビマブ、ＲＳＶ Ａ：０例／１４例及びＲＳＶ Ｂ：０例／５例；プラセボ、ＲＳＶ Ａ：０例／３５例及びＲＳＶ Ｂ：０例／１６例）。試験３（投与時に５ｋｇ以上の場合、ニルセビマブ５０ｍ）では、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩを有するニルセビマブ群での２例／１８例の対象及びプラセボ分での０例／２０例の対象は、ニルセビマブ中和に対する感受性を低下させるニルセビマブ結合部位置換Ｉ６４Ｔ＋Ｋ６８Ｅ＋Ｉ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒ（４４７倍超）又はＮ２０８Ｓ（３８７倍超）を有するＲＳＶ単離株を有していた（ニルセビマブ、ＲＳＶ Ａ：０例／９例及びＲＳＶ Ｂ：２例／９例；プラセボ、ＲＳＶ Ａ：０例／１０例及びＲＳＶ Ｂ：０例／１０例）。ニルセビマブ中和に対する感受性を維持するＦタンパク質配列変異を有するＲＳＶ単離株を有する対象は、ＲＳＶ疾患の重症度と関連なく処置群間でバランスが保たれていた。ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ（プロトコル未定義）を患っている対象又はＲＳＶ疾患に起因して入院している対象は、ニルセビマブ耐性を付与するＲＳＶ単離株を有していなかった。
【0347】
結論として、推奨される用量での免疫化後のニルセビマブ耐性の欠如は、ＲＳＶ流行期全体を通してＲＳＶ Ａ及びＢ株の両方に対するニルセビマブの有効性及び中和活性を裏付ける。
【0348】
実施例８．免疫無防備状態の子供における呼吸器合胞体ウイルスの予防のためのニルセビマブの安全性：第２相ＭＵＳＩＣ試験
この実施例は、生後２４ヶ月以下の免疫無防備状態の子供において薬物動態及び抗体薬物抗体の発生と共にニルセビマブの安全性及び忍容性を評価するための１２ヶ月第２相非盲検非対照単回用量試験であるＭＵＳＩＣ試験（ＮＣＴ０４４８４９３５）の中間安全性解析を報告する。
この実施例は、生後２４ヶ月以下の免疫無防備状態の子供において薬物動態及び抗体薬物抗体の発生と共にニルセビマブの安全性及び忍容性を評価するための１２ヶ月第２相非盲検非対照単回用量試験であるＭＵＳＩＣ試験（ＮＣＴ０４４８４９３５）の中間安全性解析を報告する。
【0349】
生後１２ヵ月未満であり、且つ初めてのＲＳＶ流行期に入っている子供に、５ｋｇ未満の体重の場合には５０ｍｇ又は５ｋｇ以上の体重の場合には１００ｍｇの単回ニルセビマブ筋肉内（ＩＭ）注射を投与し、生後１２ヶ月超～２４ヶ月未満であり、且つ２回目のＲＳＶ流行期に入っている子供に、２００ｍｇの単回ニルセビマブＩＭ注射を投与した。インフォームド・コンセント時での免疫無防備状態の対象のサブカテゴリーは、下記の通りであった：Ａ）原発性免疫不全；Ｂ）ヒト免疫不全ウイルス感染；Ｃ）臓器移植又は骨髄移植の既往歴；Ｄ）免疫抑制化学療法の投与；Ｅ）全身性の高用量副腎皮質ステロイド療法の投与；又はＦ）他の免疫抑制療法の投与。有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、特に関心のあるＡＥ（ＡＥＳＩ；アナフィラキシー、免疫複合体病又は血小板減少症を含む即時型過敏症）及び初発の慢性疾患（ＮＯＣＤ）を、１２ヶ月の追跡期間中に評価した。有害事象を、国立がん研究所有害事象共通用語規準に従って重症度毎に等級分けした。
【0350】
日本（ｎ＝２６）、ウクライナ（ｎ＝２１）、米国（ｎ＝１９）、南アフリカ（ｎ＝１４）、スペイン（ｎ＝１０）、ベルギー（ｎ＝６）、ポーランド（ｎ＝３）及び英国（ｎ＝１）において、２０２２年２月２８日までに合計１００例の生後２４ヶ月以下の免疫無防備状態の子供が登録された。これらのうち、２０２１年１２月３１日までに登録され且つ用量後１５１日以上（カットオフ日２０２２年５月１６日）にわたる追跡データがあるか又は早期に中止した６０例の子供に、計画的な中間解析を実施した。全ての子供は、ベースライン時に重篤で複雑な基礎疾患を抱えていた。２８例は、免疫無防備状態サブカテゴリーＡに属し、１例は、サブカテゴリーＢに属し、１２例は、サブカテゴリーＣに属し、９例は、サブカテゴリーＤに属し、１７例は、サブカテゴリーＥに属し、９例は、サブカテゴリーＦに属していた。１例の子供は、複数の免疫無防備状態サブカテゴリーに属していた。
【0351】
治験責任医師が処置に関連すると評価した全てのＡＥは、重症度がグレード１又は２であった。ＳＡＥもＮＯＣＤも、治験責任医師により、ニルセビマブに起因していなかった。アナフィラキシーは、報告されなかった。重篤な過敏性反応は、報告されなかった。用量後１２４日で１例の死亡（原因不明）が発生しており；これは、治験責任医師により処置とは無関係と決定された。
【0352】
この中間解析から、生後２４カ月以下の免疫無防備状態の子供において、単回ＩＭ用量のニルセビマブは、忍容性が良好であり、且つ有利な安全性プロファイルを示したことが分かる。ニルセビマブのＲＳＶ流行期毎の１回の投与は、高リスクで免疫無防備状態の子供においてＲＳＶ感染を予防するという、満たされていない重要な医療上の必要性に対処する可能性を有する。
【0353】
実施例９．健康な後期早産児及び正期産児におけるＲＳＶ疾患の予防のためのニルセビマブ：２回目のＲＳＶ流行期全体にわたる追跡調査
ニルセビマブは、高中和モノクローナル抗体であり、半減期が約７０日と長い。第３相ＭＥＬＯＤＹ試験において、正期産児及び後期早産児を、その初めての呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）流行期にわたり、診察を要する（ＭＡ）ＲＳＶ下気道感染（ＬＲＴＩ）に対して保護することが示されている（３５週以上の在胎期間、有効性７４．５％；ＮＣＴ０３９７９３１３）。
ニルセビマブは、高中和モノクローナル抗体であり、半減期が約７０日と長い。第３相ＭＥＬＯＤＹ試験において、正期産児及び後期早産児を、その初めての呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）流行期にわたり、診察を要する（ＭＡ）ＲＳＶ下気道感染（ＬＲＴＩ）に対して保護することが示されている（３５週以上の在胎期間、有効性７４．５％；ＮＣＴ０３９７９３１３）。
【0354】
抗体依存性増強（ＡＤＥ）は、理論的には、非中和抗体又は中和未満濃度の抗体が感染をブロックするか又は除去することなくウイルス抗原に結合する場合に発生する可能性がある。この懸念に対処するために、低ニルセビマブ濃度の設定におけるＡＤＥの理論的リスクを評価するために、再投与することなく２回目のＲＳＶ流行期（用量後５１０日）まで乳児を追跡した。この実施例は、２回目のＲＳＶ流行期中でのＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率及び疾患重症度を報告する。
【0355】
乳児を２：１に無作為化して、その初めてのＲＳＶ流行期前にニルセビマブ（投与時に５ｋｇ未満の乳児に５０ｍｇを投与し；５ｋｇ以上の乳児に１００ｍｇを投与した）又はプラセボの１回の筋肉内注射を投与した。乳児を、用量後１７ヶ月の期間にわたり、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例の検出のために追跡した。ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例は、事前に定義された疾患重症度の臨床基準を満たし、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により確認された。「原因を問わない」は、あらゆる診察を要するＬＲＴＩ又は呼吸器疾患を指し、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例を含む。
【0356】
全体として、１４９０例の乳児が無作為化されてｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（９９４例のニルセビマブ及び４９６例のプラセボ）に含まれ、そのうちの１４４６例（９６４例のニルセビマブ及び４８２例のプラセボ）を２回目の流行期まで追跡した。初めての流行期では、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は、ニルセビマブレシピエントでは１．２％であり、プラセボレシピエントでは５．０％であった。２回目の流行期では、発生率はより低く、ニルセビマブ群及びプラセボ群のレシピエントに関して、それぞれ０．７％及び０．４％で発生した（表９）。２回目の流行期における入院を必要とするＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの症例はなかった。同様に、２回目の流行期では、原因を問わないＭＡ ＬＲＴＩの発生率と、原因を問わない呼吸器疾患による入院の発生率とは、処置群間でバランスが保たれていた。
【0357】
結論として、２回目のＲＳＶ流行期における ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率は低く、処置群全体でバランスが保たれていた。ニルセビマブレシピエントでは、ＡＤＥを裏付ける証拠はなかった。
【0358】
【表9】
【0359】
実施例１０．第３相ＭＥＬＯＤＹ試験に登録された全乳児における診察を要するＲＳＶ下気道感染に対するニルセビマブの安全性及び有効性
第３相ＭＥＬＯＤＹ試験（ｎ＝１４９０）において、半減期が延長されている単回用量モノクローナル抗体であるニルセビマブを評価して、後期早産児及び正期産児における診察を要する（ＭＡ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ；一次評価項目）に対する７４．５％（９５％ＣＩ ４９．６、８７．１；ＮＣＴ０３９７９３１３）の有効性を実証した。この実施例は、ＭＥＬＯＤＹで登録された全３０１２例の乳児の安全性及び有効性のデータの概要をまとめたものである。
第３相ＭＥＬＯＤＹ試験（ｎ＝１４９０）において、半減期が延長されている単回用量モノクローナル抗体であるニルセビマブを評価して、後期早産児及び正期産児における診察を要する（ＭＡ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）下気道感染（ＬＲＴＩ；一次評価項目）に対する７４．５％（９５％ＣＩ ４９．６、８７．１；ＮＣＴ０３９７９３１３）の有効性を実証した。この実施例は、ＭＥＬＯＤＹで登録された全３０１２例の乳児の安全性及び有効性のデータの概要をまとめたものである。
【0360】
乳児を２：１に無作為化して、その初めてのＲＳＶ流行期前にニルセビマブ（投与時に５ｋｇ未満の場合には５０ｍｇ；投与時に５ｋｇ以上の場合には１００ｍｇ）又はプラセボの１回の筋肉内注射を投与した。登録は、２０１９年７月２３日に始まり、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因する休止後、２０２１年１０月２２日に終了した。処置された乳児全てにおいて、用量後３６０日にわたり有害事象（ＡＥ）をモニタリングした。無作為化された乳児全てにおいて、用量後１５０日にわたりＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩの発生率をモニタリングした。症例は、事前に定義された疾患重症度の臨床基準を満たし、検査室で確認した。ＲＳＶ Ｇ遺伝子を配列決定し、ＲＳＶ Ａ又はＢ参照株と比較して細分類した。
【0361】
全体として、２９９４例の乳児に投与した（１９９８例のニルセビマブ、９９６例のプラセボ）。ほとんどの乳児（ニルセビマブ９３．９％；プラセボ９３．５％）は、用量後１５０日間の追跡調査を完了し、これらのほぼ半数（ニルセビマブ４８．０％、プラセボ４８．１％）は、この解析時に３６０日間経過していた。
【0362】
ＡＥの発生率は、処置群間で同様であった（表１０）。ニルセビマブレシピエントにおいて、この解析の時点で４例の死亡が発生して処置とは無関係と評価され；プラセボレシピエントでは死亡は発生しなかった。
【0363】
【表10】
【0364】
ニルセビマブは、プラセボと比較して、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩに対して７６．４％（９５％ＣＩ：６２．３、８５．２）の有効性を示し、入院を伴うＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩに対して７６．８％（９５％ＣＩ：４９．４、８９．４）の有効性を示し、極めて重度のＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩに対して７８．６％（９５％ＣＩ：４８．８、９１．０）の有効性を示した（図１６）。ＲＳＶ亜型Ａ及びＢの発生率の減少の傾向を観察した（表１１）。
【0365】
【表11】
【0366】
そのため、ＭＥＬＯＤＹ試験集団全体において、ニルセビマブの単回用量により、ＲＳＶ流行期全体にわたり、ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ、関連する入院及び重度の疾患から後期早産児及び正期産児が保護された。
【0367】
実施例１１．抗ウイルス耐性
この実施例は、インビトロ及びインビボで測定したニルセビマブエスケープバリアントを説明する。
この実施例は、インビトロ及びインビボで測定したニルセビマブエスケープバリアントを説明する。
【0368】
細胞培養において
ニルセビマブの存在下でのＲＳＶ Ａ２及びＢ９３２０株の細胞培養における３回の継代後、エスケープバリアントを選択した。ニルセビマブに対する感受性の低下を示した組換えＲＳＶ Ａバリアントには、同定された置換Ｎ６７Ｉ：Ｎ２０８Ｙ（基準と比較して１０３倍）を有するものが含まれていた。ニルセビマブに対する感受性の低下を示した組換えＲＳＶ Ｂバリアントには、同定された置換Ｎ２０８Ｄ（９０，０００倍超）、Ｎ２０８Ｓ（２４，０００倍超）、Ｋ６８Ｎ：Ｎ２０１Ｓ（１３，０００倍超）又はＫ６８Ｎ：Ｎ２０８Ｓ（９０，０００倍超）を有するものが含まれていた。中和エスケープバリアント間で同定された全ての耐性に関連する置換は、ニルセビマブ結合部位（アミノ酸６２～６９及び１９６～２１２）に位置し、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する結合親和性を低下させることが分かった。
ニルセビマブの存在下でのＲＳＶ Ａ２及びＢ９３２０株の細胞培養における３回の継代後、エスケープバリアントを選択した。ニルセビマブに対する感受性の低下を示した組換えＲＳＶ Ａバリアントには、同定された置換Ｎ６７Ｉ：Ｎ２０８Ｙ（基準と比較して１０３倍）を有するものが含まれていた。ニルセビマブに対する感受性の低下を示した組換えＲＳＶ Ｂバリアントには、同定された置換Ｎ２０８Ｄ（９０，０００倍超）、Ｎ２０８Ｓ（２４，０００倍超）、Ｋ６８Ｎ：Ｎ２０１Ｓ（１３，０００倍超）又はＫ６８Ｎ：Ｎ２０８Ｓ（９０，０００倍超）を有するものが含まれていた。中和エスケープバリアント間で同定された全ての耐性に関連する置換は、ニルセビマブ結合部位（アミノ酸６２～６９及び１９６～２１２）に位置し、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する結合親和性を低下させることが分かった。
【0369】
監視試験において
前向きで観察に基づく世界的な分子疫学研究（ＯＵＴＳＭＡＲＴ－ＲＳＶ及びＩＮＦＯＲＭ－ＲＳＶ）では、ＲＳＶ Ｆタンパク質配列の遺伝子多様性は、低いままであり（ＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂのほとんどのアミノ酸は、９９％超保存されている）、ニルセビマブ耐性に関連する置換を有するバリアントの有病率は、希である（１％未満）。２０１５年以降、ニルセビマブ結合部位中のほとんどのアミノ酸残基は、ＲＳＶ Ａでは全ての位置において、及びＲＳＶ Ｂでは２５箇所の位置のうちの２２箇所で高度の保存されたままであった（９９％超）。２０１７以降にＲＳＶ Ｂで蔓延している結合部位中の同時に起こる変異Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒは、ニルセビマブに対する完全な感受性を保持している（Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ、０．２３倍変化）。有病率が上昇しているＳ２１１Ｎ置換は、単独（１．２倍変化）及び同時に起こる置換（Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ：Ｓ２１１Ｎ、０．５倍変化）の両方でニルセビマブに対する感受性も保持している。
前向きで観察に基づく世界的な分子疫学研究（ＯＵＴＳＭＡＲＴ－ＲＳＶ及びＩＮＦＯＲＭ－ＲＳＶ）では、ＲＳＶ Ｆタンパク質配列の遺伝子多様性は、低いままであり（ＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂのほとんどのアミノ酸は、９９％超保存されている）、ニルセビマブ耐性に関連する置換を有するバリアントの有病率は、希である（１％未満）。２０１５年以降、ニルセビマブ結合部位中のほとんどのアミノ酸残基は、ＲＳＶ Ａでは全ての位置において、及びＲＳＶ Ｂでは２５箇所の位置のうちの２２箇所で高度の保存されたままであった（９９％超）。２０１７以降にＲＳＶ Ｂで蔓延している結合部位中の同時に起こる変異Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒは、ニルセビマブに対する完全な感受性を保持している（Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ、０．２３倍変化）。有病率が上昇しているＳ２１１Ｎ置換は、単独（１．２倍変化）及び同時に起こる置換（Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒ：Ｓ２１１Ｎ、０．５倍変化）の両方でニルセビマブに対する感受性も保持している。
【0370】
臨床試験において
ＭＥＬＯＤＹ、ＭＥＤＬＥＹ、ＭＵＳＩＣ及びＤ５２９０Ｃ００００３において５ｋｇ未満の体重の場合にニルセビマブ５０ｍｇの推奨用量を投与した対象では、診察を要するＲＳＶ下気道感染（ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ）又はあらゆるＲＳＶ症例定義を有する対象は、あらゆる処置群において、コンセンサスニルセビマブ耐性に関連する置換を含むＲＳＶ単離株を有していなかった。
ＭＥＬＯＤＹ、ＭＥＤＬＥＹ、ＭＵＳＩＣ及びＤ５２９０Ｃ００００３において５ｋｇ未満の体重の場合にニルセビマブ５０ｍｇの推奨用量を投与した対象では、診察を要するＲＳＶ下気道感染（ＭＡ ＲＳＶ ＬＲＴＩ）又はあらゆるＲＳＶ症例定義を有する対象は、あらゆる処置群において、コンセンサスニルセビマブ耐性に関連する置換を含むＲＳＶ単離株を有していなかった。
【0371】
Ｄ５２９０Ｃ００００３（ニルセビマブ５０ｍｇの単回用量を投与した対象）では、任意の症例定義に対応するＲＳＶ感染を患っている４０例の対象のうちの２例は、ニルセビマブ耐性に関連する置換を含むバリアントを有していた。ＲＳＶ Ｂバリアントは、推奨されるニルセビマブ用量を下回って投与しており、且つニルセビマブに対する感受性の低下（ＩＣ５０＞ＵＬＯＱ）を示したＩ６４Ｔ：Ｋ６８Ｅ：Ｉ２０６Ｍ：Ｑ２０９Ｒの同時に起こる置換又はＮ２０８Ｓ置換を有する２例の対象で生じた。耐性に関連する置換は、ニルセビマブ力価が低下した場合には３６１日目以降を含む、ＭＥＬＯＤＹ、ＭＥＤＬＥＹ又はＭＵＳＩＣ試験での任意のサンプリング時点で主要なバリアントとして同定されなかった。
【0372】
ニルセビマブに対する耐性を示すバリアントが、ＲＳＶのＦタンパク質を標的とする他のモノクローナル抗体に対する交差耐性を有する可能性があることを示す最小限のデータが入手可能であり；パリビズマブは、Ｄ５２９０Ｃ００００３において同定された耐性に関連する置換に対する完全な中和能力を保持した。ニルセビマブは、分子疫学研究及びパリビズマブの中和エスケープバリアントで同定されたパリビズマブ耐性に関連する置換を有する組換えＲＳＶに対する活性を保持した。
【0373】
実施例１２．免疫原性
この実施例は、第２ｂ相試験、ＭＥＬＯＤＹ試験及びＭＥＤＬＥＹ試験における抗薬物抗体の測定の概要をまとめたものである。
この実施例は、第２ｂ相試験、ＭＥＬＯＤＹ試験及びＭＥＤＬＥＹ試験における抗薬物抗体の測定の概要をまとめたものである。
【0374】
第２ｂ相及びＭＥＬＯＤＹ（一次コホート）では、投与後３６１日の期間中に推奨される投与レジメンでニルセビマブの単回用量を投与した８４例／１４９８例（５．６％）の乳児において、抗ニルセビマブ抗体を検出し、６８例／１４２３例（４．８％）が、ＹＴＥドメインに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）に関する検査で陽性であった。ＭＥＬＯＤＹでは、１４例／８９６例（１．６％）の対象が、ニルセビマブ中和抗体に関する検査で陽性であった。ＭＥＤＬＥＹにおける初めてのＲＳＶ流行期中にニルセビマブの単回用量を投与した対象に関して、投与後３６１日の期間中、３２例／５８７例（５．５％）の乳児において、抗ニルセビマブ抗体を検出した。２例／５６４例（０．４％）の乳児において、ニルセビマブ中和抗体を検出し、３１例／５６４例（５．５％）の乳児が、ＹＴＥドメインに対するＡＤＡに関する検査で陽性であった。２回目のＲＳＶ流行期中にニルセビマブの第２の用量を投与した１８０例の対象のうちの８例の対象（４．４％）は、初めてのＲＳＶ流行期の用量後３６０日にわたりＡＤＡ陽性であり、２回目のＲＳＶ有効期の１５０日にわたり検出可能なＡＤＡを有するものはいなかった。２回目のＲＳＶ流行期中の１０例のＡＤＡ陽性対象はいずれも、最初のＲＳＶ流行期中に陽性ではなかった。２回目のＲＳＶ流行期中、８例の対象は抗ＹＴＥ ＡＤＡを有し、これらの対象の１例は、中和抗体も有していた。ＭＵＳＩＣにおいて最初の又は２回目のＲＳＶ流行期中にニルセビマブを投与した対象に関して、投与後１５１日の期間中に抗ニルセビマブ抗体が検出された子供は、０例／６０例（０．０％）であった。ニルセビマブ中和抗体が検出された子供は、０例／６０例（０．０％）であり、２例／６０例（３．３％）の子供は、ＹＴＥドメインに対するＡＤＡに関する検査で陽性であった。
【0375】
ニルセビマブに対するＡＤＡの発生は、そのクリアランス（最長５ヵ月）、有効性又は安全性への臨床的に関連する影響はないと思われる。
【0376】
【表12】
【0377】
【表13】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【配列表】
【国際調査報告】