特表 2024-535017 イデベノン誘導体及び植物の処置におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】イデベノン誘導体及び植物の処置におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 339/04 20060101AFI20240918BHJP

   A61K 31/385 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 15/06 20060101ALI20240918BHJP

   C07C 327/48 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

C07D339/04 CSP

A61K31/385

A61K31/216

A61K31/166

A61P21/00

A61P11/00

A61P43/00 105

A61P9/00

A61P17/02

A61P1/04

A61P13/12

A61P25/00

A61P25/28

A61P15/06

C07C327/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516411

(86)(22)【出願日】2022-09-14

(85)【翻訳文提出日】2024-04-30

(86)【国際出願番号】 GB2022052325

(87)【国際公開番号】W WO2023041906

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】2113117.2

(32)【優先日】2021-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＳＰＡＮ

３．Ｃｒｏｄａｍｏｌ

(71)【出願人】

【識別番号】524095096

【氏名又は名称】ミトアールエックス セラピューティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100205659

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 拓也

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(74)【代理人】

【識別番号】100185269

【弁理士】

【氏名又は名称】小菅 一弘

(72)【発明者】

【氏名】ホワイトマン マシュー

(72)【発明者】

【氏名】トレグロッサ ロベルタ

(72)【発明者】

【氏名】ウッド マーク

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086BB04

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA16

4C086ZA22

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZA94

4C086ZB21

4C206AA01

4C206AA02

4C206DB13

4C206DB57

4C206JA66

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA16

4C206ZA22

4C206ZA36

4C206ZA42

4C206ZA59

4C206ZA81

4C206ZA94

4C206ZB21

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006TN30

4H006TN60

(57)【要約】

本発明は、ヒト又は動物の身体又はそれらに由来する組織及び細胞の処置に使用するための、硫化水素を放出することができる基に連結されたミトコンドリア標的化基を含む化合物、並びに植物の処置における使用並びに新規な関連化合物に関する。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、

【化1】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基から選択されるか、又は一緒になってシクロアルキル環若しくはアリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基又はＣ_１～６アルコキシ基であり、
Ｌはリンカー基であり、
Ａは、硫化水素を放出することができる基である
化合物。

【請求項2】

基Ａは、

【化2】

から選択され、式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａは、チオカルバモイル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、ホスフィノジチオエート基又はホスフィノジチオ酸基から選択される請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌは、置換されていてもよいアルキル鎖、置換されていてもよいアルケニル鎖、又は置換されていてもよいアルキニル鎖である基Ｂを含む請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｌは、直接結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される基Ｚを含む請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｌは、置換されていてもよい５員又は６員のシクロアルキル環又はアリール環である基Ｙを含む請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

式（ＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化3】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１で定義されたとおりであり、
Ｂは、置換されていてもよいアルキル鎖、置換されていてもよいアルケニル鎖、又は置換されていてもよいアルキニル鎖であり、
Ｚは、直接結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択され、
Ｙは、置換されていてもよい５員又は６員のシクロアルキル環又はアリール環であり、
Ａは、硫化水素を放出することができる基である
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

式（ＩＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化4】

式中、Ｒ_１及びＲ_２は両方ともＣ_１～６アルコキシ基であるか、又は一緒になって６員アリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基であり、
Ｂは、置換されていてもよいＣ_６～１４アルキル鎖であり、
Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される基であり、
Ｙは置換されていてもよいフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａは、前記フェニル基上で互いにパラで結合しており、
Ａは、

【化5】

から選択され、式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ａは、チオカルバモイル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、ホスフィノジチオエート基及びホスフィノジチオ酸基から選択される請求項７に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１及びＲ^２は、両方とも－ＯＭｅであり、Ｒ^３はＣ_１～３アルキル基である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１及びＲ^２は、５員又は６員のアリール環を形成する請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｂは非置換のＣ_１～２０アルキル基である請求項７又は請求項８に記載の化合物。

【請求項13】

Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－である請求項７、請求項８又は請求項１１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｙは置換されていてもよいフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａは前記フェニル基上で互いにパラで結合している請求項７、請求項８、請求項１１及び請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

【化6】

から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

【化7】

【化8】

から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

医薬として使用するための請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

神経筋又は筋肉の状態の治療に使用するための請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

前記神経筋又は筋肉の状態はミトコンドリアＨ_２Ｓドナーによって媒介される請求項１８に記載の使用するための化合物。

【請求項20】

前記神経筋又は筋肉の状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ＣＯＰＤ、リー症候群、原発性ミトコンドリア疾患、膵島移植、子癇前症、心臓移植、腎臓移植、心血管機能障害、鈍的胸部外傷及び出血性ショック、壊死性腸炎、心筋再灌流傷害、熱傷、糖尿病性血管障害，アルツハイマー病、急性腎損傷、心停止後の神経学的損傷並びに高血圧から選択される請求項１８に記載の使用するための化合物。

【請求項21】

請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物。

【請求項22】

神経筋又は筋肉の状態の治療に使用するための請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

必要とする対象における神経筋又は筋肉の状態の予防、管理及び／又は治療の方法であって、治療有効量の請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒト又は動物の身体又はそれらに由来する組織及び細胞の処置に使用するための硫化水素を放出することができる基に連結されたミトコンドリア標的化基を含む化合物、並びに植物の処置における使用及び新規な関連化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ミトコンドリア標的化Ｈ_２Ｓドナー化合物
２０１４年に、最初のミトコンドリア標的化Ｈ_２ＳドナーＡＰ３９が報告された［Ｓｚｃｚｅｓｎｙら、２０１４］。この化合物は、その親油性及びデシル－ＴＰＰ^＋の正電荷のため、ミトコンドリア内に取り込まれる。ＡＰ３９は、濃度依存的な、主にミトコンドリア内部のＨ_２Ｓの細胞内レベルの増加、内皮細胞におけるＡＴＰ産生の増加、及びミトコンドリア内部のタンパク質過硫化の増加も示した。しかしながら、ＡＰ３９は吸湿性であり、水溶性が低く、潜在的な毒性の問題があり、薬物として開発されていない。

【0003】

イデベノン
コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）又はユビキノンは、１，４－ベンゾキノン環の存在に起因して、酸化還元及び抗酸化効果を発揮する。ＣｏＱ１０は、ミトコンドリア電子輸送連鎖中の他の酸化還元キャリアと相互作用する能力も有する［Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ－Ｌｏｐｅｚら、２０１９］。同じ抗酸化特性を有するが、より良好なバイオアベイラビリティを有する類似体を得るために、イデベノンが武田薬品工業（大阪、日本）によって開発され、１９８６年に加齢性脳機能障害に対する医薬として市場で発売された［Ｓｕｇｉｙａｍａ及びＦｕｊｉｔａ、１９８５］。Ｈ_２Ｓドナーをミトコンドリアに標的化するためにイデベノン及び誘導体のミトコンドリア標的化特性を使用する研究は行われていない。

【0004】

いくつかのイデベノン誘導体が抗酸化剤として作製されている。

【表1】

【0005】

いくつかのイデベノン誘導体が、ガス状伝達物質一酸化窒素の供与体としても作製されている。

【表2】

【0006】

ミトコンドリアを標的とする、改善された特性を有するＨ_２Ｓ供与分子に対する差し迫った満たされていない臨床的必要性が依然として存在する。

【0007】

“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ－Ｌｏａｄｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｌｉｐｉｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｌｕｃｉａ Ｍｏｎｔｅｎｅｇｒｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１７、２２、８８７は、ミトコンドリア機能障害を伴う神経変性疾患の治療のためのイデベノン誘導体を開示する。

【0008】

“Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ＣｄＴｅ／ＺｎＳ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ ｆｏｒ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ （ＲＯＳ） Ｉｍａｇｉｎｇ”、Ｌｉ－Ｘｉａ Ｑｉｎら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ． ２０１１、１７、５２６２－５２７１は、酸化還元コエンザイム機能をインビトロ及びインビボでイメージング（撮像）するためのプローブとしてＣｏＱ誘導体化ＱＤを開示する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｓｚｃｚｅｓｎｙ Ｂら（２０１４） Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ４１：１２０－１３０

【非特許文献2】Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ－Ｌｏｐｅｚ Ｉら（２０１９） Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５２（２）：１８６－１９７

【非特許文献3】Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｙ及びＦｕｊｉｔａ Ｔ （１９８５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １８４（１）：４８－５１

【非特許文献4】Ｌｕｃｉａ Ｍｏｎｔｅｎｅｇｒｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１７、２２、８８７

【非特許文献5】Ｌｉ－Ｘｉａ Ｑｉｎら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ． ２０１１、１７、５２６２－５２７１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、活性化合物、具体的には、本明細書に記載されるミトコンドリアに標的化されたＨ_２Ｓドナーを提供する。

【0011】

用語「活性」は、本明細書で使用される場合、固有の活性を有する化合物（薬物）及びそのような化合物のプロドラッグの両方を特に含み、プロドラッグ自体は、固有の活性をほとんど又は全く示さない場合がある。

【0012】

本発明の一態様は、ミトコンドリアを標的とする、本明細書に記載される活性Ｈ_２Ｓ供与化合物に関する。

【0013】

本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。

【化1】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基から選択されるか、又は一緒になってシクロアルキル環若しくはアリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基又はＣ_１～６アルコキシ基であり、
Ｌはリンカー基であり、
Ａは、硫化水素を放出することができる基である。

【0014】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、神経筋又は筋肉の状態、特にミトコンドリアＨ_２Ｓドナー（ｍｔＨ２ＳＤ）によって媒介される状態に対して、１，４－ベンゾキノン環を介してミトコンドリアを標的化し、ミトコンドリアにおいて硫化水素を放出して所望の生理学的効果をもたらすことによって有効な治療を提供する可能性があることを見出した。

【0015】

本発明の第２の態様によれば、医薬として使用するための第１の態様に係る化合物が提供される。

【0016】

本発明の第３の態様によれば、神経筋又は筋肉の状態の治療に使用するための第１の態様に係る化合物が提供される。

【0017】

上記神経筋又は筋肉の状態は、ｍｔＨ２ＳＤによって媒介されてもよい。神経筋又は筋肉の状態は、デュシェンヌ（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ）型筋ジストロフィー、ＣＯＰＤ、リー（Ｌｅｉｇｈ）症候群、原発性ミトコンドリア疾患、膵島移植、子癇前症、心臓移植、腎臓移植、心血管機能障害、鈍的胸部外傷及び出血性ショック、壊死性腸炎、心筋再灌流傷害、熱傷、糖尿病性血管障害、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病、急性腎損傷、心停止後の神経学的損傷並びに高血圧から選択されてもよい。

【0018】

好適には、第１の態様に係る化合物は、ミトコンドリア機能障害を伴う疾患、例えば上に列挙した疾患／状態等の治療に使用するためのものである。

【0019】

本発明の第４の態様によれば、第１の態様に係る化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、神経筋又は筋肉の状態の治療に使用するためのものであってもよい。

【0020】

本発明の第５の態様によれば、必要とする対象における神経筋又は筋肉の状態の予防、管理及び／又は治療の方法であって、治療有効量の第１の態様に係る化合物又は第４の態様に係る医薬組成物をその対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0021】

本発明の別の態様は、筋ジストロフィー等の神経筋又は筋肉の状態を治療する、本明細書に記載される活性化合物に関する。

【0022】

本発明の別の態様は、ｍｔＨ２ＳＤによって媒介されることが公知であるか又はｍｔＨ２ＳＤ（例えば、ＡＰ３９等）によって治療可能であると考えられる状態を治療する、本明細書に記載される活性化合物に関する。

【0023】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物に関する。

【0024】

本発明の別の態様は、細胞におけるＨ_２Ｓ供与の方法であって、前記細胞を有効量の本明細書に記載される活性化合物と接触させる工程を含む方法に関する。

【0025】

本発明の別の態様は、Ｈ_２Ｓを供与する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載される活性化合物と、インビトロ又はインビボで、接触させる工程を含む方法に関する。

【0026】

本発明の別の態様は、患者における状態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される活性化合物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。１つの好適な実施形態では、状態は筋ジストロフィーである。１つの好適な実施形態では、状態はデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。

【0027】

本発明の別の態様は、患者における、ｍｔＨ２ＳＤによって媒介されることが公知であるか又はｍＨ２ＳＤ（例えば、ＡＰ３９等）によって治療可能であると考えられる状態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される活性化合物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。

【0028】

本発明の別の態様は、ヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書に記載される活性化合物に関する。

【0029】

本発明の別の態様は、神経筋又は筋肉の状態の治療に使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載される活性化合物の使用に関する。１つの好適な実施形態では、増殖性状態は筋ジストロフィーである。

【0030】

１つの好適な実施形態では、増殖性状態はデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。

【0031】

１つの好適な実施形態では、増殖性状態はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である。

【0032】

本発明の別の態様は、例えば、本明細書で論じられる、ｍｔＨ２ＳＤによって媒介されることが公知であるか又はｍｔＨ２ＳＤ（例えば、ＡＰ３９等）によって治療されることが公知である状態の治療のための医薬の製造のための、活性化合物の使用に関する。このような状態としては、
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Ｅｌｌｗｏｏｄら、２０２１）
ＣＯＰＤ、気道炎症（Ｋａｒａｍａｎら、２０２０）
リー症候群、原発性ミトコンドリア疾患（Ｆｏｘら、２０２０）
膵島移植（Ｎｉｓｈｉｍｅら、２０２０）
子癇前症（Ｓａｎｃｈｅｚ－Ａｒａｎｇｕｒｅｎら、２０２０；Ｃｏｖａｒｒｕｂｉａｓら、２０１９）
心臓移植（Ｚｈｕら、２０１９）
腎臓移植（Ｊｕｒｉａｓｉｎｇａｎｉら、２０１８；Ｌｏｂｂら、２０１７）
心血管機能障害（Ｌａｔｏｒｒｅら、２０１８）
鈍的胸部外傷及び出血性ショック（Ｗｅｐｌｅｒら、２０１９）
壊死性腸炎（Ｄｒｕｃｋｅｒら、２０１８）
心筋再灌流傷害（Ｋａｒｗｉら、２０１７；Ｃｈａｔｚｉａｎａｓｔａｓｉｏｕら、２０１６）
熱傷（Ａｈｍａｄら、２０１６）
糖尿病性血管障害（Ｇｅｒｏら、２０１６）
アルツハイマー病（Ｚｈａｏら、２０１６）
急性腎損傷（Ａｈｍａｄら、２０１６）
心停止後の神経学的損傷（Ｉｋｅｄａら、２０１５）
高血圧（Ｔｏｍａｓｏｖａ ２０１５）
が挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

本発明の別の態様は、キットであって、（ａ）好ましくは医薬組成物として、適切な容器に入れて及び／又は適切な包装で提供される活性化合物と、（ｂ）使用説明書、例えば、活性化合物を投与する方法に関する書面による説明書とを含むキットに関する。

【0034】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される合成方法、又は本明細書に記載される合成方法を含む方法によって得られる化合物に関する。

【0035】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される合成方法、又は本明細書に記載される合成方法を含む方法によって得られた化合物に関する。

【0036】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される合成方法における使用に適している、本明細書に記載される新規中間体に関する。

【0037】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される合成方法における本明細書に記載されるこのような新規中間体の使用に関する。

【0038】

本発明は、細胞のミトコンドリアにおいてＨ_２Ｓを産生する方法であって、前記細胞を有効量の活性化合物と接触させる工程を含む方法も提供する。このような方法は、インビトロ又はインビボで行われてもよい。１つの実施形態では、当該方法はインビトロで行われる。１つの実施形態では、当該方法はインビボで行われる。好ましくは、上記活性化合物は、薬学的に許容できる組成物の形態で提供される。

【0039】

当業者は、候補化合物がミトコンドリア機能障害に対抗するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供されるミトコンドリア機能障害のレベルを評価するために好都合に使用されてもよい１つのアッセイが以下の実施例に記載されている。

【0040】

例えば、細胞の試料がインビトロで増殖させられ、活性化合物がその細胞と接触させられ、これらの細胞に対する化合物の効果が観察されてもよい。「効果」の例として、細胞の形態学的状態（例えば、生存又は死滅等）が決定されてもよい。活性化合物が細胞に影響を及ぼすと見出される場合、これは、同じ細胞型の細胞を保有する患者を治療する方法におけるその化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用されてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】老化によって引き起こされるＣ．エレガンスにおけるミトコンドリアネットワークの断片化を示す。

【図2】老化によって引き起こされるＣ．エレガンスにおけるネットワーク化ミトコンドリアの減少を示す。

【図3】老化していくＣ．エレガンスにおけるミトコンドリアネットワークに引き起こされる損傷を示す。

【図4】試験化合物実施例１７の結果を示す。

【0042】

治療方法
本発明は、治療を必要とする対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む治療方法をさらに提供する。

【0043】

本発明は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法、例えば、Ｈ_２Ｓドナーによって媒介される状態、Ｈ_２Ｓドナー（例えば、ＡＰ３９）によって治療されることが公知である状態、又は本明細書に記載される他の状態の治療において使用するための活性化合物をさらに提供する。

【0044】

本発明は、例えば、ミトコンドリア機能障害によって媒介される状態、又はミトコンドリア機能障害に対抗することが公知である化合物（例えば、ＡＰ３９等）によって治療されることが公知である状態の治療のための医薬の製造のための活性化合物の使用をさらに提供する。

【0045】

治療
用語「治療」、「処置」は、状態を治療する文脈において本明細書で使用される場合、概して、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用におけるもの）のいずれであってもよい、治療及び療法であって、何らかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻害が達成され、この所望の治療効果には、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善、及び状態の治癒が含まれる、治療及び療法に関する。予防的措置としての処置（すなわち、予防）も含まれる。

【0046】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、妥当なベネフィット／リスク比に相応して、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。

【0047】

用語「治療」は、２つ以上の治療（治療剤）又は療法が、例えば、連続して又は同時に組み合わされる併用治療及び併用治療を含む。治療（治療剤）及び療法の例としては、小分子、遺伝子療法、細胞療法、抗体療法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

活性化合物は、上記のように、併用療法においても、すなわち、他の薬剤、例えばステロイドと併せて使用されてもよい。

【0049】

本発明は、ミトコンドリア機能障害に対抗し、ミトコンドリア機能障害によって媒介される状態を治療する活性化合物も提供する。

【0050】

用語「ミトコンドリア機能障害によって媒介される状態」は、本明細書で使用される場合、ミトコンドリア機能障害が例えば発症、進行、発現等に重要又は必要である状態、又は例えばＡＰ３９等のミトコンドリア機能障害に対抗する化合物によって治療されることが公知である状態に関する。

【0051】

当業者は、候補化合物が任意の特定の細胞型のミトコンドリア機能障害を伴う状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために簡便に使用されてもよいアッセイが以下の実施例に記載されている。

【0052】

本発明は、ミトコンドリアＨ_２Ｓドナーであり、ミトコンドリア機能障害を伴う疾患を治療する活性化合物も提供する。そのような適応症の非限定的なリストは上記に与えられている。

【0053】

投与経路
活性化合物又はその活性化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的又は局所的（すなわち、所望の作用部位）のいずれでも、任意の好都合な投与経路によって対象に投与されてもよい。

【0054】

投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；口腔内（頬側）；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター（パップ剤）等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔内スプレーによる）；眼（例えば、点眼薬による）；肺（例えばエアロゾルを介して、例えば口又は鼻を通して、例えば吸入又は吹送療法による）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸による）；膣内（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、被膜内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、外皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内等の注射による；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤又はリザーバの留置剤による経路が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

対象
対象は、原核生物（例えば、細菌）又は真核生物（例えば、原生生物、真菌、植物、動物）であってもよい。

【0056】

対象は、動物、哺乳動物、有胎盤類、有袋類、単孔類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ科の動物（例えば、ウシ）、霊長類、サル（例えば、サル又は類人猿）、サル、類人猿又はヒトであってもよい。

【0057】

さらには、対象は、その発生形態のいずれか、例えば、胞子、種子、卵、幼虫、蛹、又は胎児であってもよい。

【0058】

好適には、対象はヒトである。

【0059】

製剤
活性化合物を単独で使用（例えば、投与）することが可能であるが、多くの場合、活性化合物を製剤として提供することが好ましい。

【0060】

従って、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物と担体とを含む組成物に関する。

【0061】

１つの実施形態では、この組成物は、本明細書に記載される化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物（例えば、製剤、調製物、医薬）である。

【0062】

１つの実施形態では、当該組成物は、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物を、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭剤、及び甘味剤を含むがこれらに限定されない、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容できる成分とともに含む医薬組成物である。

【0063】

１つの実施形態では、当該組成物は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含む。

【0064】

適切な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な製薬テキストに見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍ．Ａｓｈ及びＩ．Ａｓｈ編集）、２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、エンディコット（Ｅｎｄｉｃｏｔｔ）、ニューヨーク州、米国）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、ペンシルベニア州、１９９０；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９４を参照。

【0065】

本発明の別の態様は、上で定義された少なくとも１種の活性化合物を、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容できる成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤等と混合することを含む医薬組成物の製造方法に関する。個別単位（例えば、錠剤等）として製剤化される場合、各単位は、所定量（投与量）の活性化合物を含有する。

【0066】

用語「薬学的に許容できる」は、本明細書で使用される場合、妥当なベネフィット・リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、信頼できる医学的判断の範囲内で、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適した化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等も、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容できる」ものでなければならない。

【0067】

当該製剤は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。このような方法は、活性化合物を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、製剤は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉固体担体等）と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0068】

製剤は、急速放出又は緩徐放出；即時放出、遅延放出、時限放出、又は持続放出；又はこれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。

【0069】

製剤は、好適には、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤（例えば、コーティング錠を含む）、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤（薬飴）、トローチ剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤（巨丸剤）、坐剤、ペッサリー、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアロゾル剤の形態であってもよい。

【0070】

製剤は、１種以上の活性化合物、及び任意選択で１種以上の他の薬学的に許容できる成分（例えば、浸透促進剤、透過促進剤、及び吸収促進剤を含む）を含浸させたパッチ、粘着性プラスター（絆創膏）、帯具、包帯剤等として適切に提供されてもよい。製剤は、デポー剤又はリザーバの形態で適切に提供されてもよい。

【0071】

当該活性化合物は、１種以上の他の薬学的に許容できる成分に溶解、懸濁、又は混合されてもよい。この活性化合物は、活性化合物を、例えば、血液成分又は１つ以上の器官に標的化するように設計されたリポソーム又は他の微粒子中に提供されてもよい。

【0072】

経口投与（例えば、摂取による）に適した製剤としては、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル、ボーラス剤が挙げられる。

【0073】

口腔投与に適した製剤としては、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、粘着性プラスター、デポー剤、及びリザーバが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性化合物を含む。トローチ剤は、典型的には、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性マトリックス中に活性化合物を含む。洗口剤は、典型的には、適切な液体担体中に活性化合物を含む。

【0074】

舌下投与に適した製剤としては、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及び丸剤が挙げられる。

【0075】

経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油型、油中水型）、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、粘着性プラスター、デポー剤及びリザーバが挙げられる。

【0076】

非経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油型、油中水型）、坐剤、ペッサリー、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ、粘着性プラスター、デポー剤及びリザーバが挙げられる。

【0077】

経皮投与に適した製剤としては、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター、帯具、包帯剤、デポー剤及びリザーバが挙げられる。

【0078】

錠剤は、従来の手段、例えば、圧縮又は成形によって、任意選択で１種以上の補助成分とともに作製されてもよい。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性化合物を、任意選択で１種以上のバインダ（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味増強剤、及び甘味料、と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製されてもよい。湿製錠（成形錠剤）は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製されてもよい。錠剤は、任意選択でコーティングされ又は刻み目を入れられてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、錠剤の中の活性化合物の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤は、任意選択で、例えば、放出に影響を及ぼすためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分における放出を提供するための腸溶コーティングを備えてもよい。

【0079】

軟膏剤は、典型的には、活性化合物及びパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤から調製される。

【0080】

クリーム剤は、典型的には、活性化合物及び水中油型クリーム基剤から調製される。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した活性化合物の吸収又は浸透を促進する化合物を含んでもよい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。

【0081】

乳剤は、典型的には、活性化合物及び油相から調製され、これは、任意選択で、単に乳化剤（エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）を含んでもよく、又は少なくとも１種の乳化剤と脂肪若しくは油、若しくは脂肪及び油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤を伴う又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び／又は脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

【0082】

適切なエマルジェント及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル（グリセリルモノステアレート）及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に好適な油又は脂肪の選択は所望の美容特性を達成することに基づく。これは、医薬エマルション製剤に使用される可能性が高いほとんどの油への当該活性化合物の溶解度が非常に低い場合があるためである。従って、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するのに適した稠度を有する、脂っぽくなく、非染色性で、かつ洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンド等の直鎖又は分枝鎖の一塩基酸又は二塩基酸のアルキルエステルが使用されてもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独で又は組み合わせて使用されてもよい。あるいは、高融点脂質、例えば白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油を使用することができる。

【0083】

担体が液体である、鼻腔内投与に適した製剤としては、例えば、鼻スプレー、点鼻薬、又はネブライザによるエアロゾル投与が挙げられ、活性化合物の水溶液又は油性溶液が挙げられる。

【0084】

担体が固体である、鼻腔内投与に適した製剤としては、例えば、例えば約２０～約５００ミクロン（約２０～約５００μｍ）の範囲の粒子サイズ（粒径）を有する粗粉末として提示され、嗅ぎタバコを服用する様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与されるものが挙げられる。

【0085】

肺投与（例えば、吸入又は吹送療法による）に適した製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス等の好適な噴射剤の使用を伴う、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提示されるものが挙げられる。

【0086】

眼投与に適した製剤としては、活性化合物が適切な担体、とりわけ活性化合物用の水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。

【0087】

直腸投与に適した製剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体若しくは液体のポリオール、例えば、カカオ脂若しくはサリチレートを含む好適な基剤を有する坐剤；又は浣腸による処置のための溶液若しくは懸濁剤としてとして提示されてもよい。

【0088】

膣内投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、適切であることが当該技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー製剤として提示されてもよい。

【0089】

非経口投与（例えば、注射による）に適した製剤としては、活性化合物が溶解しているか、懸濁しているか、又は別様に提供される（例えば、リポソーム又は他の微粒子中に）、水性又は非水性の等張性の、発熱物質を含まない滅菌液剤（例えば、溶液、懸濁剤）が挙げられる。そのような液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び製剤を意図されるレシピエント（被投与者）の血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質等の他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。このような製剤において使用するために適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。

【0090】

典型的には、液剤中の当該活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量又は複数回用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてもよい。

【0091】

投与量
活性化合物、及び活性化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって異なりうることが当業者によって理解されるであろう。最適な投与量の決定は、概して、あらゆるリスク又は有害な副作用に対する治療の利益（ベネフィット）のレベルのバランスをとることを含む。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与の時期、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全身健康状態及び以前の病歴が挙げられるがこれらに限定されない様々な因子に依存することになる。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医又は臨床医の裁量によるが、一般に、投与量は、実質的な害を与える又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択される。

【0092】

投与は、治療過程を通して、１回用量で、連続的又は断続的に（例えば、適切な間隔で分割用量で）行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞、及び治療される対象によって異なる。単回投与又は複数回投与は、処置する医師、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。

【0093】

キット
本発明の１つの態様は、キットであって、（ａ）好ましくは適切な容器に入れて及び／又は適切な包装で提供される活性成分と、（ｂ）使用説明書、例えば、活性化合物を投与する方法に関する書面による説明書等とを含むキットに関する。

【0094】

書面による説明書は、活性成分が適切な処置である適応症のリストも含んでもよい。

【0095】

当業者によって理解されるように、本発明の１つの態様の特徴及び好適な実施形態は、本発明の他の態様にも関連する。

【0096】

活性化合物
第１の態様の化合物は、式（Ｉ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化2】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基から選択されるか、又は一緒になってシクロアルキル環若しくはアリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基又はＣ_１～６アルコキシ基であり、
Ｌはリンカー基であり、
Ａは、硫化水素を放出することができる基である。

【0097】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣ_１～６アルコキシ基、好適にはＣ_１～３アルコキシ基、好適には－ＯＭｅである。

【0098】

好適には、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル基、好適にはＣ_１～３アルコキシ基である。

【0099】

好適には、Ｒ^１及びＲ^２は両方とも－ＯＭｅであり、Ｒ^３はＣ_１～３アルキル基である。

【0100】

Ｒ^１及びＲ^２が一緒になってシクロアルキル環又はアリール環を形成する場合、そのシクロアルキル環又はアリール環は、好適には５員、６員及び７員のシクロアルキル環又はアリール環、好適には５員、６員及び７員のアリール環である。このシクロアルキル環又はアリール環は、好適にはＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆの基のうちの１つ以上で任意選択で置換されていてもよい。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、５員又は６員のアリール環、好適には６員のアリール環を形成する。それゆえ、このような実施形態では、当該化合物は１，４－ナフトキノン基を含む。

【0102】

好適には、硫化水素を放出することができる基Ａは、

【化3】

から選択され、式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される。このＣ_１～７アルキル基は、好適にはＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆの基のうちの１つ以上で任意選択で置換されていてもよい。

【0103】

好適には、ＸはＳ又はＯである。

【0104】

好適には、Ｒ^４はＨである。

【0105】

好適には、Ｒ^５及びＲ^６はメチル又はＨであり、好適にはＨである。

【0106】

好適には、基Ａは、チオカルバモイル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－チオキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－オキソ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－３－イル基、５－ヒドロキシイミノ－５Ｈ－１，２－ジチオール－４－イル基、ホスフィノジチオエート基又はホスフィノジチオ酸基から選択される。

【0107】

好適には、Ａは、以下の基

【化4】

から選択される。

【0108】

好適には、リンカー基Ｌは、置換されていてもよいアルキル鎖、置換されていてもよいアルケニル鎖、又は置換されていてもよいアルキニル鎖である基Ｂを含む。好適には、Ｂは、非置換のＣ_１～２０アルキル鎖、好適にはＣ_６～１４アルキル鎖、好適にはＣ_８～１２アルキル鎖である。

【0109】

好適には、リンカー基Ｌは基Ｚを含み、Ｚは、直接結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される。好適には、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－、好適には－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である。加えて、Ｚは、基－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－であってもよい。

【0110】

好適には、リンカー基Ｌは、置換されていてもよい５員又は６員のシクロアルキル環又はアリール環である基Ｙを含む。好適には、Ｙは、置換されていてもよいフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａは、このフェニル基上で互いにパラで結合（すなわち、１，４配置）している。好適には、Ｙは非置換フェニル基であり、基Ｚ及び基Ａはこのフェニル基上で互いにパラで結合している。

【0111】

Ｙ基は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆの基のうちの１つ以上で任意選択で置換されていてもよい。

【0112】

好適には、第１の態様に係る化合物は式（ＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化5】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上で定義されたとおりであり、
Ｂは置換されていてもよいアルキル鎖、置換されていてもよいアルケニル鎖、又は置換されていてもよいアルキニル鎖であり、
Ｚは、直接結合、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択され、
Ｙは、置換されていてもよい５員又は６員のシクロアルキル環又はアリール環であり、
Ａは硫化水素を放出することができる基である。

【0113】

好適には、Ｂ、Ｚ、Ｙ及びＡは上で定義されたとおりである。

【0114】

基が「置換されていてもよい」と記載される場合、その基は、好適には、以下に定義され、「Ｒ」基と呼ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。好適には、上記基は、１つ以上のハロゲン、１つ以上のアリール基、１つ以上のＣ_１～６アルキル基又は１つ以上のＣ_１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。

【0115】

いくつかの実施形態では、第１の態様に係る化合物は、式（ＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化6】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣ_１～６アルコキシ基であるか、又は一緒になって６員アリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基であり、
Ｂは、置換されていてもよいＣ_６～１４アルキル鎖であり、
Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される基であり、
Ｙは置換されていてもよいフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａは、このフェニル基上で互いにパラで結合しており、
Ａは、

【化7】

から選択され、式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される。

【0116】

いくつかの実施形態では、第１の態様に係る化合物は、式（ＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化8】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣ_１～６アルコキシ基であるか、又は一緒になって６員アリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基であり、
Ｂは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆの基のうちの１つ以上で置換されていてもよいＣ_６～１４アルキル鎖であり、
Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される基であり、
Ｙはフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａはこのフェニル基上で互いにパラで結合しており、このフェニル基は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チオール、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆの基のうちの１つ以上で置換されていてもよく、
Ａは、

【化9】

から選択され、式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される。

【0117】

いくつかの実施形態では、第１の態様に係る化合物は、式（ＩＩ）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩であり、

【化10】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣ_１～６アルコキシ基であるか、又は一緒になって６員アリール環を形成し、
Ｒ^３はＣ_１～６アルキル基であり、
Ｂは、置換されていてもよいＣ_６～１４アルキル鎖であり、
Ｚは、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｏ－及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－から選択され、
Ｙは置換されていてもよいフェニル基であり、基Ｚ及び基Ａは、このフェニル基上で互いにパラで結合しており、
Ａは、

【化11】

から選択され、式中、ＸはＳ、Ｏ又はＮ－ＯＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ又はＣ_１～７アルキル基から選択される。

【0118】

いくつかの実施形態では、第１の態様に係る化合物は、以下に記載される実施例１～１７から選択される。

【0119】

いくつかの実施形態では、第１の態様に係る化合物は、

【化12】

から選択される。

【0120】

化学用語
用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」及び「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び水素原子のみを有する化合物及び／又は基に関する。

【0121】

用語「ヘテロ」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄等の多価ヘテロ原子（環ヘテロ原子としても適している）、並びにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等の一価ヘテロ原子を有する化合物及び／又は基に関する。

【0122】

用語「飽和」は、本明細書で使用される場合、炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合を全く有さない化合物及び／又は基に関する。

【0123】

用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合を有する化合物及び／又は基に関する。

【0124】

用語「脂肪族」は、本明細書で使用される場合、直鎖状又は分枝状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）であるが、環状ではない化合物及び／又は基（「非環式」又は「開いた鎖の」基としても知られる）に関する。

【0125】

用語「環式」は、本明細書で使用される場合、１つの環、又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有する化合物及び／又は基に関する。

【0126】

用語「環」は、本明細書で使用される場合、３～１０個の共有結合された原子、より好ましくは３～８個の共有結合された原子の閉じた環に関する。

【0127】

用語「芳香環」は、本明細書で使用される場合、３～１０個の共有結合された原子、より好ましくは５～８個の共有結合された原子の閉じた環であって、芳香族である環に関する。

【0128】

用語「複素環式環」は、本明細書で使用される場合、３～１０個の共有結合された原子、より好ましくは３～８個の共有結合された原子の閉じた環であって、環原子の少なくとも１つは、多価環ヘテロ原子、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素、及び硫黄であるが、より一般的には、窒素、酸素、及び硫黄である環に関する。

【0129】

用語「脂環式」は、本明細書で使用される場合、１つの環、又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有するが、こ（れら）の環は芳香族ではない化合物及び／又は基に関する。

【0130】

用語「芳香族」は、本明細書で使用される場合、１つの環、又は２つ以上の環（例えば縮合）を有し、こ（れら）の環の少なくとも１つは芳香族である化合物及び／又は基に関する。

【0131】

用語「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つの複素環式環、又は２つ以上の複素環式環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有し、こ（れら）の環は脂環式又は芳香族であってもよい環式の化合物及び／又は基に関する。

【0132】

用語「複素芳香族」は、本明細書で使用される場合、１つの複素環式環、又は２つ以上の複素環式環（例えば縮合）を有し、こ（れら）の環は芳香族である環式の化合物及び／又は基に関する。

【0133】

置換基
語句「置換されていてもよい」は、本明細書で使用される場合、非置換であってもよく置換されていてもよい親基に関する。

【0134】

特段の記載がない限り、用語「置換（された）」は、本明細書で使用される場合、１つ（種）以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書では従来の意味で使用され、親基に共有結合で結合しているか、付加されているか、又は適切な場合には縮合している化学部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び多様な親基への導入の方法も周知である。

【0135】

１つの好適な実施形態では、本明細書においてしばしばＲと呼ばれる置換基は、独立に、ハロ；ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ_１～７アルコキシ）；ホルミル；アシル（例えば、Ｃ_１～７アルキルアシル、Ｃ_５～２０アリールアシル）；アシルハライド；カルボキシ；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；テトラゾリル；アミノ；ニトロ；ニトロソ；アジド；シアノ；イソシアノ；シアナト；イソシアナト；チオシアノ；イソチオシアノ；スルフヒドリル；チオエーテル（例えば、Ｃ_１～７アルキルチオ）；スルホン酸；スルホネート；スルホン；スルホニルオキシ；スルフィニルオキシ；スルフアミノ；スルホンアミノ；スルフィンアミノ；スルファミル；スルホンアミド；Ｃ_１～７アルキル（例えば、Ｃ_１～７ハロアルキル、Ｃ_１～７ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～７カルボキシアルキル、Ｃ_１～７アミノアルキル、Ｃ_５～２０アリール－Ｃ_１～７アルキル等）；Ｃ_３～２０ヘテロシクリル；又はＣ_５～２０アリール（例えば、Ｃ_５～２０カルボアリール、Ｃ_５～２０ヘテロアリール、Ｃ_１～７アルキル－Ｃ_５～２０アリール及びＣ_５～２０ハロアリール等））から選択される。

【0136】

１つの好適な実施形態では、本明細書においてしばしばＲと呼ばれる置換基は、独立に、
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ；
－ＯＨ；
－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ（ｔＢｕ）、及び－ＯＣＨ_２Ｐｈ；
－ＳＨ；
－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－Ｓ（ｔＢｕ）、及び－ＳＣＨ_２Ｐｈ；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、スクシンイミジル、及びマレイミジル；
－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨ（ｉＰｒ）、－ＮＨ（ｎＰｒ）、－ＮＭｅ_２、－ＮＥｔ_２、－Ｎ（ｉＰｒ）_２、－Ｎ（ｎＰｒ）_２、－Ｎ（ｎＢｕ）_２、及び－Ｎ（ｔＢｕ）_２；
－ＣＮ；
－ＮＯ_２；
－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ；
－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、及び－ＣＨ_２ＣＦ_３；
－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＣｌ_３、－ＯＣＢｒ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＦ_３；
－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、及び－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；
－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２；並びに
置換されていてもよいフェニル
から選択される。

【0137】

１つの好適な実施形態では、本明細書においてしばしばＲと呼ばれる置換基は、独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＳＨ、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＮＨ_２、－ＮＭｅ_２、－ＮＥｔ_２、－Ｎ（ｎＰｒ）_２、－Ｎ（ｉＰｒ）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、及び－Ｐｈから選択される。

【0138】

１つの好適な実施形態では、本明細書においてしばしばＲと呼ばれる置換基は、独立に、ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ_１～７アルコキシ）；エステル；アミド；アミノ；及びＣ_１～７アルキル（例えば、Ｃ_１～７ハロアルキル、Ｃ_１～７ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～７カルボキシアルキル、Ｃ_１～７アミノアルキル、Ｃ_５～２０アリール－Ｃ_１～７アルキル等）から選択される。

【0139】

１つの好適な実施形態では、本明細書においてしばしばＲと呼ばれる置換基は、独立に、
－ＯＨ；
－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ（ｔＢｕ）、及び－ＯＣＨ_２Ｐｈ；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨ（ｉＰｒ）、－ＮＨ（ｎＰｒ）、－ＮＭｅ_２、－ＮＥｔ_２、－Ｎ（ｉＰｒ）_２、－Ｎ（ｎＰｒ）_２、－Ｎ（ｎＢｕ）_２、及び－Ｎ（ｔＢｕ）_２；
－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ；
－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、及び－ＣＨ_２ＣＦ_３；
－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、及び－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；並びに
－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２
から選択される。

【0140】

置換基は、以下により詳細に記載される。

【0141】

Ｃ_１～２０アルキル：用語「Ｃ_１～２０アルキル」は、本明細書で使用される場合、１～２０個の炭素原子を有するＣ_１～７炭化水素化合物から水素原子を除くことによって得られる一価部分に関し、このＣ_１～７炭化水素化合物は脂肪族若しくは脂環式、又はこれらの組み合わせであってよく、飽和、部分不飽和、又は完全に不飽和であってよい。

【0142】

（非置換）飽和直鎖状Ｃ_１～２０アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル（アミル）、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0143】

（非置換）飽和分枝状Ｃ_１～７アルキル基の例としては、ｉｓｏ－プロピル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0144】

飽和脂環式（炭素環式とも）Ｃ_１～７アルキル基（「Ｃ_３～７シクロアルキル」基とも呼ばれる）の例としては、非置換の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルナン、並びに置換された基（例えば、そのような基を含む基）、例えばメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これに限定されない。

【0145】

１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ_１～２０アルキル基（「Ｃ_２～７アルケニル」基とも呼ばれる）の例としては、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ_２）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ_１～２０アルキル基（「Ｃ_２～２０アルキルキニル」基とも呼ばれる）の例としては、エチニル及び２－プロピニル（プロパルギル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0147】

１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式とも）Ｃ_１～７アルキル基（「Ｃ_３～２０シクロアルケニル」基とも呼ばれる）の例としては、非置換の基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル、並びに置換された基（例えば、そのような基を含む基）、例えばシクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0148】

置換されたＣ_３～２０－シクロアルキル基のさらなる例としては、１つ以上の他の環がその基に縮合しているもの、例えば、インデン（Ｃ_９）、インダン（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（Ｃ_１０）、アダマンタン（Ｃ_１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、２Ｈ－インデン－２－イルは、置換基（フェニル）が縮合したＣ_５シクロアルキル基である。

【0149】

Ｃ_３～２０ヘテロシクリル：用語「Ｃ_３～２０ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_３～２０複素環式化合物の環原子から水素原子を除くことによって得られる一価部分に関し、このＣ_３～２０複素環式化合物は、１つの環、又は２つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有し、３～２０個の環原子を有し、そのうち１～１０個は環ヘテロ原子であり、前記環の少なくとも１つは複素環式環である。好ましくは、各環は３～７個の環原子を有し、そのうち１～４個は環ヘテロ原子である。

【0150】

これに関連して、接頭辞（例えば、Ｃ_３～２０、Ｃ_３～７、Ｃ_５～６等）は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の数の範囲を表す。例えば、用語「Ｃ_５～６ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、５個又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の基の例としては、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル、Ｃ_３～７ヘテロシクリル、Ｃ_５～７ヘテロシクリルが挙げられる。

【0151】

（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、
Ｎ－ｉ：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ－ピロール又は３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）；Ｏ_１：オキシラン（Ｃ_３）、オキセタン（Ｃ_４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ_６）、ジヒドロピラン（Ｃ_６）、ピラン（Ｃ_６）、オキセピン（Ｃ_７）；Ｓ－ｉ：チイラン（Ｃ_３）、チエタン（Ｃ_４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ_５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ_６）、チエパン（Ｃ_７）；Ｏ_２：ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、及びジオキセパン（Ｃ_７）；Ｏ_３：トリオキサン（Ｃ_６）；Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）；Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）；Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）；Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）；Ｏ_１Ｓ_１：オキサチオール（Ｃ_５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ_６）；並びにＮ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0152】

置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状形態の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース等のフラノース（Ｃ_５）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース等のピラノース（Ｃ_６）が挙げられる。

【0153】

ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、アリール基とともに以下に記載される。
Ｃ_５～２０アリール：用語「Ｃ_５～２０アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_５～２０芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除くことによって得られる一価部分に関し、この化合物は、１つの環、又は２つ以上の環（例えば縮合）を有し、５～２０個の環原子を有し、上記環の少なくとも１つは芳香環である。好ましくは、各環は５～７個の環原子を有する。この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ_３～２０、Ｃ_５～７、Ｃ_５～６等）は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の数の範囲を表す。例えば、用語「Ｃ_５～６アリール」は、本明細書で使用される場合、５個又は６個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基の基の例としては、Ｃ_３～２０アリール、Ｃ_５～７アリール、Ｃ_５～６アリールが挙げられる。

【0154】

環原子は、「カルボアリール基」（例えば、Ｃ_５～２０カルボアリール）におけるように、すべて炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわち、誘導されるものはフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アズレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、ナフタセン（Ｃ_１８）、及びピレン（Ｃ_１６）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0155】

環のうちの少なくとも１つが芳香環である縮合環を含むアリール基の例としては、インデン（Ｃ_９）、イソインデン（Ｃ_９）、及びフルオレン（Ｃ_１３）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、酸素、窒素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。この場合、この基は便宜的に「Ｃ_５～２０ヘテロアリール」基と呼ばれてもよく、「Ｃ_５～２０」は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子を表す。好ましくは、各環は５～７個の環原子を有し、そのうち０～４個は環ヘテロ原子である。

【0157】

単環式ヘテロアリール基の例としては、
Ｎ_１：ピロール（アゾール）（Ｃ_５）、ピリジン（アジン）（Ｃ_６）；Ｏ_１：フラン（オキソール）（Ｃ_５）；Ｓ_１：チオフェン（チオール）（Ｃ_５）；Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサジン（Ｃ_６）；Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ_５）；Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール（Ｃ_５）；Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール（Ｃ_５）、イソチアゾール（Ｃ_５）；Ｎ_２：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ_６）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ_６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ_６）；Ｎ_３：トリアゾール（Ｃ_５）、トリアジン（Ｃ_６）；及びＮ_４：テトラゾール（Ｃ_５）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0158】

縮合環を含む複素環式基（その環のいくつかはヘテロアリール基でもある）の例としては、ベンゾフラン（Ｏ_１）、イソベンゾフラン（Ｏ_１）、インドール（Ｎ_１）、イソインドール（Ｎ_１）、プリン（Ｎ_４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ_２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジオキソール（Ｏ_２）、ベンゾフラザン（Ｎ_２Ｏ_１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ_３）、ベンゾチオフラン（Ｓ_１）、ベンゾチアゾール（Ｎ_１Ｓ_１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ_２Ｓ）から誘導されるＣ_９複素環式基（２つの縮合環を有する）；ベンゾジオキサン（Ｏ_２）、キノリン（Ｎ_１）、イソキノリン（Ｎ_１）、ベンゾオキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジアジン（Ｎ_２）、ピリドピリジン（Ｎ_２）、キノキサリン（Ｎ_２）、キナゾリン（Ｎ_２）から誘導されるＣ_１０複素環式基（２つの縮合環を有する）；カルバゾール（Ｎ_１）、ジベンゾフラン（Ｏ_１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ_１）から誘導されるＣ_１３複素環式基（３つの縮合環を有する）；及びアクリジン（Ｎ_１）、キサンテン（Ｏ_１）、フェノキサチイン（Ｏ_１Ｓ_１）、フェナジン（Ｎ_２）、フェノキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、フェノチアジン（Ｎ_１Ｓ_１）、チアントレン（Ｓ_２）、フェナントリジン（Ｎ_１）、フェナントロリン（Ｎ_２）、フェナジン（Ｎ_２）から誘導されるＣ_１４複素環式基（３つの縮合環を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。－ＮＨ－基の形態で窒素環原子を有する複素環式基（ヘテロアリール基を含む）は、Ｎ置換、すなわち－ＮＲ－として置換されてもよい。例えば、ピロールは、Ｎ－メチル置換されて、Ｎ－メチルピロールを与えてもよい。Ｎ－置換基の例としては、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル、Ｃ_５～２０アリール及びアシル基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

－Ｎ＝基の形態で窒素環原子を有する複素環式基（ヘテロアリール基を含む）は、Ｎ－オキシドの形態で、すなわち－Ｎ（→Ｏ）＝（－Ｎ^＋（→Ｏ－）＝とも表される）として置換されてもよい。例えば、キノリンは置換されてキノリンＮ－オキシドを与えてもよく、ピリジンはピリジンＮ－オキシドを与えてもよく、ベンゾフラザンはベンゾフラザンＮ－オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られる）を与えてもよい。環式基はさらに、環炭素原子上に１つ以上のオキソ（＝Ｏ）基を有してもよい。このような基の単環式の例としては、
Ｃ_５：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；Ｃ_６：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；Ｏ_１：フラノン（Ｃ_５）、ピロン（Ｃ_６）；Ｎ_１：ピロリドン（ピロリジノン）（Ｃ_５）、ピペリジノン（ピペリドン）（Ｃ_６）、ピペリジンジオン（Ｃ_６）；Ｎ_２：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（Ｃ_５）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（Ｃ_５）、ピペラジノン（Ｃ_６）、ピペラジンジオン（Ｃ_６）、ピリダジノン（Ｃ_６）、ピリミジノン（Ｃ_６）（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン（Ｃ_６）（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツール酸（Ｃ_６）；Ｎ_１Ｓ_１：チアゾロン（Ｃ_５）、イソチアゾロン（Ｃ_５）；Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾリノン（Ｃ_５）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0160】

このような基の多環式の例としては、
Ｃ_９：インデンジオン；Ｎ_１：オキシインドール（Ｃ_９）；Ｏ_１：ベンゾピロン（例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン）（Ｃ_１０）；Ｎ_１Ｏ_１：ベンゾオキサゾリノン（Ｃ_９）、ベンゾオキサゾリノン（Ｃ_１０）；Ｎ_２：キナゾリンジオン（Ｃ_１０）；Ｎ_４：プリノン（Ｃ_９）（例えば、グアニン）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0161】

環炭素原子上に１つ以上のオキソ（＝Ｏ）基を有する環式基のさらに多くの例としては、
無水マレイン酸（Ｃ_５）、無水コハク酸（Ｃ_５）、及び無水グルタル酸（Ｃ_６）が挙げられるがこれらに限定されない環状無水物（環中の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）；エチレンカーボネート（Ｃ_５）及び１，２－プロピレンカーボネート（Ｃ_５）等の環状カーボネート（環中の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）；スクシンイミド（Ｃ_５）、マレイミド（Ｃ_５）、フタルイミド、及びグルタルイミド（Ｃ_６）が挙げられるがこれらに限定されないイミド（環中の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－）；β－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトン（２－ピペリドン）、及びε－カプロラクトンが挙げられるがこれらに限定されないラクトン（環状エステル、環中の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）；β－プロピオラクタム（Ｃ_４）、γ－ブチロラクタム（２－ピロリドン）（Ｃ_５）、δ－バレロラクタム（Ｃ_６）、及びε－カプロラクタム（Ｃ_７）が挙げられるがこれらに限定されないラクタム（環状アミド、環中の－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－）；２－オキサゾリドン（Ｃ_５）等の環状カルバメート（環中の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－）；２－イミダゾリドン（Ｃ_５）及びピリミジン－２，４－ジオン（例えば、チミン、ウラシル）（Ｃ_６）等の環状尿素（環中の－ＮＲ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ－）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0162】

上記のＣ_１～２０アルキル、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル、及びＣ_５～２０アリール基は、単独であろうと別の置換基の一部であろうと、それら自体、任意選択で、それら自体及び以下に列挙されるさらなる置換基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0163】

水素：－Ｈ。特定の位置における置換基が水素である場合、その化合物がその位置で「非置換」であると称することが便利である場合があることに留意されたい。

【0164】

ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ。

【0165】

ヒドロキシ：－ＯＨ。

【0166】

エーテル：－ＯＲ。式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基（以下で論じられるＣ_１～７アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３～２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ_５～２０アリール基（Ｃ_５～２０アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。

【0167】

Ｃ_１～７アルコキシ：－ＯＲ。式中、Ｒは、Ｃ_１～７アルキル基である。Ｃ_１～７アルコキシ基の例としては、－ＯＣＨ_３（メトキシ）、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシ）及び－ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0168】

オキソ（ケト、－オン）：＝Ｏ。置換基としてオキソ基（＝Ｏ）を有する環式の化合物及び／又は基の例としては、シクロペンタノン及びシクロヘキサノン等の炭素環式基；ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン、及びイミダゾリドン等の複素環式基；無水マレイン酸及び無水コハク酸が挙げられるがこれらに限定されない環状無水物；プロピレンカーボネート等の環状カーボネート；スクシンイミド及びマレイミドが挙げられるがこれらに限定されないイミド；β－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトン、及びε－カプロラクトンが挙げられるがこれらに限定されないラクトン（環状エステル、環中の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）；並びにβ－プロピオラクタム、γ－ブチロラクタム、δ－バレロラクタム、及びε－カプロラクタムが挙げられるがこれらに限定されないラクタム（環状アミド、環中の－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0169】

イミノ（イミン）：＝ＮＲ。式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１～７アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0170】

ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。

【0171】

アシル（ケト）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ。式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ_１～２０アルキル基（Ｃ_１～２０アルキルアシル又はＣ_１～２０アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３～２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ_５～２０アリール基（Ｃ_５～２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはＣ_１～２０アルキル基である。アシル基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ブチリル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0172】

アシルハライド（ハロホルミル、ハロカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ。式中、Ｘは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉであり、好ましくは－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉである。
カルボキシ（カルボン酸）：－ＣＯＯＨ。

【0173】

エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ。式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。エステル基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0174】

アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ。式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２。式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、アミノ基について定義されたアミノ置換基である。アミド基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、並びにＲ^１及びＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルにおけるような複素環式構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

アシルアミド（アシルアミノ）：－ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２。式中、Ｒ^１はアミド置換基、例えばＣ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基であり、Ｒ^２はアシル置換基、例えばＣ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。

【0177】

アミノ：－ＮＲ^１Ｒ^２。式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、アミノ置換基、例えば水素、Ｃ_１～７アルキル基（Ｃ_１～７アルキルアミノ若しくはジ－Ｃ_１～７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、若しくはＣ_５～２０アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ_１～７アルキル基であるか、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子とともに、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基の例としては、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0178】

ニトロ：－ＮＯ_２。ニトロソ：－ＮＯ。アジド：－Ｎ_３。シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ。イソシアノ：－ＮＣ。シアナト：－ＯＣＮ。イソシアナト：－ＮＣＯ。チオシアノ（チオシアナト）：－ＳＣＮ。イソチオシアノ（イソチオシアナト）：－ＮＣＳ。スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：－ＳＨ。

【0179】

チオエーテル（スルフィド）：－ＳＲ。式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基（Ｃ_１～７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。Ｃ_１～７アルキルチオ基の例としては、－ＳＣＨ_３及び－ＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン酸（スルホ）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ。

【0180】

スルホネート（スルホン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ。式中、Ｒは、スルホネート置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。スルホネート基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0181】

スルホン（スルホニル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ。式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。スルホン基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び４－メチルフェニルスルホニル（トシル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

スルホニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ。式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及び－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0183】

スルフィニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ。式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0184】

スルフアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ。式中、Ｒ^１は、アミノ基について定義されたアミノ置換基である。スルフアミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。

【0185】

スルホンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ。式中、Ｒ^１は、アミノ基について定義されたアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。

【0186】

スルホンアミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_５が挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

スルフィンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ。式中、Ｒ^１は、アミノ基について定義されたアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１～７アルキル基、Ｃ_３～２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５～２０アリール基、好ましくはＣ_１～７アルキル基である。

【0188】

スルフィンアミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５が挙げられるが、これらに限定されない。

【0189】

スルファミル：－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２。式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、アミノ基について定義されたアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0190】

スルホンアミド：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２。式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立に、アミノ基について定義されたアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0191】

上述のように、Ｃ_１～２０アルキル基は、例えば、ヒドロキシ（Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル基とも呼ばれる）、Ｃ_１～２０アルコキシ（Ｃ_１～７アルコキシアルキル基とも呼ばれる）、アミノ（Ｃ_１～２０アミノアルキル基とも呼ばれる）、ハロ（Ｃ_１～２０ハロアルキル基とも呼ばれる）、カルボキシ（Ｃ_１～２０カルボキシアルキル基とも呼ばれる）及びＣ_５～２０アリール（Ｃ_５～２０アリール－Ｃ_１～７アルキル基とも呼ばれる）で置換されていてもよい。

【0192】

同様に、Ｃ_５～２０アリール基は、例えば、ヒドロキシ（Ｃ_５～２０ヒドロキシアリール基とも呼ばれる）、ハロ（Ｃ_５～２０ハロアリール基とも呼ばれる）、アミノ（例えばアニリンにおけるように、Ｃ_５～２０アミノアリール基とも呼ばれる）、Ｃ_１～７アルキル（例えばトルエンにおけるようにＣ_１～７アルキル－Ｃ_５～２０アリール基とも呼ばれる）及びＣ_１～７アルコキシ（例えばアニソールにおけるようにＣ_１～７アルコキシ－Ｃ_５～２０アリール基とも呼ばれる）で置換されてもよい。

【0193】

そのような置換された基のこれら及び他の具体例も以下で論じられる。

【0194】

Ｃ_１～２０ハロアルキル基：用語「Ｃ_１～２０ハロアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素原子（例えば、１、２、３）がハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置き換えられているＣ_１～２０アルキル基に関する。複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている場合、それらのハロゲン原子は、独立に、同じであってもよいし異なっていてもよい。すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられてもよく、その場合、その基は便宜的に「Ｃ_１～２０パーハロアルキル基」と呼ばれてもよい。Ｃ_１～７ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、及び－ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0195】

Ｃ_１～２０ヒドロキシアルキル：用語「Ｃ_１～７ヒドロキシアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているＣ_１～２０アルキル基に関する。Ｃ_１～７ヒドロキシアルキル基の例としては、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、及び－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。

【0196】

Ｃ_１～２０カルボキシアルキル：用語「Ｃ_１～２０カルボキシアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がカルボキシ基で置き換えられているＣ_１～２０アルキル基に関する。Ｃ_１～２０カルボキシアルキル基の例としては、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。

【0197】

Ｃ_１～２０アミノアルキル：用語「Ｃ_１～２０アミノアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置き換えられているＣ_１～２０アルキル基に関する。Ｃ_１～２０アミノアルキル基の例としては、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0198】

Ｃ_１～２０アルキル－Ｃ_５～２０アリール：用語「Ｃ_１～２０アルキル－Ｃ_５～２０アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_１～２０アルキル基で置換されている特定のＣ_５～２０アリール基を表す。このような基の例としては、トリル（トルエンにおけるように）、キシリル（キシレンにおけるように）、メシチル（メシチレンにおけるように）、スチリル（スチレンにおけるように）、及びクメニル（クメンにおけるように）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0199】

Ｃ_５～２０アリール－Ｃ_１～２０アルキル：用語「Ｃ_５～２０アリール－Ｃ_１～２０アルキル」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_５～２０アリール基で置換されている特定のＣ_１～２０アルキル基を表す。

【0200】

このような基の例としては、ベンジル（フェニルメチル）、トリルメチル、フェニルエチル及びトリフェニルメチル（トリチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0201】

Ｃ_５～２０ハロアリール：用語「Ｃ_５～２０ハロアリール」は、本明細書で使用される場合、１つ以上のハロ基で置換されている特定のＣ_５～２０アリール基を表す。このような基の例としては、ハロフェニル（例えば、オルト置換、メタ置換、又はパラ置換のいずれであってもよい、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はヨードフェニル）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、及びペンタハロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0202】

二座置換基。いくつかの置換基は二座であり、すなわち共有結合のための２つの点を有する。例えば、二座基は、２つの異なる基上の２つの異なる原子に共有結合し、これによりそれらの間のリンカーとして作用してもよい。あるいは、二座基は、同じ基上の２つの異なる原子に共有結合し、これにより、その二座基が結合している２つの原子（及び存在する場合、任意の介在原子）とともに、環式構造又は環構造を形成してもよい。このようにして、二座置換基は、複素環式基／化合物及び／又は芳香族基／化合物を生じてもよい。典型的には、環は３～８個の環原子を有し、これらの環原子は炭素又は二価のヘテロ原子（例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄、典型的には窒素、酸素、及び硫黄）であり、上記環原子間の結合は、環原子の原子価によって許容できるのに合わせて、単結合又は二重結合である。典型的には、二座基は、親基中のビシナル原子、すなわち隣接原子に共有結合している。

【0203】

Ｃ_１～２０アルキレン：用語「Ｃ_１～２０アルキレン」は、本明細書で使用される場合、脂肪族でも脂環式でもこれらの組み合わせであってもよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってもよい１～２０個の炭素原子を有するＣ_１～２０炭化水素化合物の同じ炭素原子から、又は２つの異なる炭素原子の各々から１つ、のいずれでもよい２つの水素原子を除くことによって得られる二座部分に関する。

【0204】

直鎖状飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、ｎが１～２０の整数である－（ＣＨ_２）_ｎ－、例えば、－ＣＨ_２－（メチレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２－（エチレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（プロピレン）、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ブチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0205】

分枝状飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0206】

直鎖状部分不飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－（ビニレン）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

分枝状部分不飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－ＣＨ_２－、及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0208】

脂環式飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ－１，３－イレン）及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0209】

脂環式部分不飽和Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４－シクロペンテン－１，３－イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２－シクロヘキセン－１，４－イレン、３－シクロヘキセン－１，２－イレン、２，５－シクロヘキサジエン－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0210】

Ｃ_５～２０アリーレン：用語「Ｃ_５～２０アリーレン」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_５～２０芳香族化合物の２つの異なる環原子のそれぞれから１つの、２つの水素原子を除くことによって得られる二座部分に関し、このＣ_５～２０芳香族化合物は、１つの環、又は２つ以上の環（例えば縮合）を有し、５～２０個の環原子を有し、こ（れら）の環の少なくとも１つは芳香環である。好ましくは、各環は５～７個の環原子を有する。

【0211】

環原子は、「カルボアリーレン基」におけるようにすべて炭素原子であってもよく、その場合、その基は便宜的に「Ｃ_５～２０カルボアリーレン」基と呼ばれてもよい。

【0212】

あるいは、環原子は、「ヘテロアリーレン基」におけるように、酸素、窒素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。この場合、この基は便宜的に「Ｃ_５～２０ヘテロアリーレン」基と呼ばれてもよく、「Ｃ_５～２０」は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子を表す。

【0213】

好ましくは、各環は５～７個の環原子を有し、そのうち０～４個は環ヘテロ原子である。

【0214】

環ヘテロ原子を有さないＣ_５～２０アリーレン基（すなわち、Ｃ_５～２０カルボアリーレン基）の例としては、ベンゼン（すなわち、誘導されるものはフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ－ｕ）、フェナントレン（Ｃ_１４）、及びピレン（Ｃ_１６）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0215】

Ｃ_５～２０ヘテロアリーレン基の例としては、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３－ジアゾール）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、及びオキサトリアゾールから誘導されるＣ_５ヘテロアリーレン基；並びにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２－ジアジン）、ピリミジン（１，３－ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）、トリアジン、テトラゾール、及びオキサジアゾール（フラザン）から誘導されるＣ_６ヘテロアリーレン基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0216】

Ｃ_５～２０アリーレン－Ｃ_１～２０アルキレン：用語「Ｃ_５～２０アリーレン－Ｃ_１～２０アルキレン」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_１～２０アルキレン部分、－アルキレン－、に連結されたＣ_５～２０アリーレン部分、－アリーレン－、すなわち－アリーレン－アルキレン－を含む二座部分に関する。

【0217】

Ｃ_５～２０アリーレン－Ｃ_１～２０アルキレン基の例としては、フェニレン－メチレン、フェニレン－エチレン、フェニレン－プロピレン、及びフェニレン－エテニレン（フェニレン－ビニレンとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0218】

Ｃ_５～２０アルキレン－Ｃ_１～２０アリーレン：用語「Ｃ_５～２０アルキレン－Ｃ_１～２０アリーレン」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_１～２０アリーレン部分、－アリーレン－、に連結されたＣ_５～２０アルキレン部分、－アルキレン－、すなわち－アルキレン－アリーレン－を含む二座部分に関する。

【0219】

Ｃ_５～２０アルキレン－Ｃ_１～２０アリーレン基の例としては、メチレン－フェニレン、エチレン－フェニレン、プロピレン－フェニレン、及びエテニレン－フェニレン（ビニレン－フェニレンとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0220】

上記には、これらの置換基の周知のイオン形態、塩形態、溶媒和物（例えば、水和物）形態、及び保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）への言及は、カルボキシレート（－ＣＯＯ－）も含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基の塩、例えば塩酸塩を含む。ヒドロキシル基への言及は、ヒドロキシル基の従来の保護形態も含む。

【0221】

同様に、アミノ基への言及は、アミノ基の従来の保護形態も含む。

【0222】

頭字語
便宜上、多くの化学部分が、本明細書では、周知の略語を使用して表され、その例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）、ｉｓｏ－プロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ｎ－ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、及びアセチル（Ａｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0223】

便宜上、多くの化合物が、本明細書では、周知の略語を使用して表され、その例としては、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｉｓｏ－プロパノール（ｉ－ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0224】

異性体、塩。溶媒和物、保護形態、及びプロドラッグ。特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー形態で存在してもよく、この形態としては、ｃｉｓ体及びｔｒａｎｓ体；Ｅ体及びＺ体；ｃ体、ｔ体、及びｒ体；ｅｎｄｏ体及びｅｘｏ体；Ｒ体、Ｓ体、及びｍｅｓｏ体；Ｄ体及びＬ体；（＋）体及び（－）体；ケト体、エノール体、及びエノレート体；ｓｙｎ体及びａｎｔｉ体；シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）体及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）体；α体及びβ体；アキシアル体及びエクアトリアル体；舟形体、いす形体、ねじれ形体、エンベロープ形体、及び半いす形体；並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、以下、集合的に「異性体」（又は「異性体形態」）と称される。

【0225】

互変異性体形態について以下で論じられる場合を除いて、構造異性体（又は構成的異性体）（すなわち、単に空間中の原子の位置によってではなく、原子間の接続が異なる異性体）は、本明細書で使用される用語「異性体」から具体的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基－ＯＣＨ_３への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基－ＣＨ_２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルト－クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ－クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。

【0226】

しかしながら、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに入る構造的に異性体の形態も含んでもよい（例えば、Ｃ_１～２０アルキルはｎ－プロピル及びｉｓｏ－プロピルを含み、ブチルはｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト－、メタ－及びパラ－メトキシフェニルを含む）。

【0227】

上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対におけるように、互変異性体、例えば、ケト体、エノール体、及びエノレート体に関係しない：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ－ニトロ。

【0228】

特段の記載がない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ体混合物及び他の混合物を含む、すべてのそのような異性体形態を含む。このような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別晶出及びクロマトグラフィー手段）の方法は、当該分野で公知であるか、又は本明細書中に教示される方法を公知の様式で適応させることによって容易に得られる。

【0229】

特段の記載がない限り、特定の化合物への言及は、例えば、以下に論じられるように、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物（例えば、水和物）形態、保護形態、及びプロドラッグも含む。

【0230】

活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１－１９頁に論じられている。

【0231】

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であってもよい官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ－であってもよい）を有する場合、塩は適切なカチオンと形成されてもよい。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ^＋及びＫ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋等のアルカリ土類カチオン、並びにＡｌ^３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であってもよい官能基（例えば、－ＮＨ_２は－ＮＨ_３ ^＋であってもよい）を有する場合、塩は適切なアニオンと形成されてもよい。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸からのアニオンが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセチルオキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び吉草酸。

【0232】

活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指すために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれてもよい。

【0233】

活性化合物を化学的に保護された形態で調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち保護された基又は保護基（マスキングされた基又はマスキング基としても知られる）の形態である化合物に関する。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を行うことができ、保護基は、通常は後続の工程において、分子の他の部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去されてもよい。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１）及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）を参照。

【0234】

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（－ＯＲ）又はエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ－ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、若しくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル若しくはｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＡｃ）として保護されてもよい。

【0235】

例えば、アルデヒド基又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護されてもよく、その際、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）_２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生される。

【0236】

例えば、アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣＯ－Ｒ）又はウレタン（－ＮＲＣＯ－ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣＯ－ＣＨ_３）として；ベンジルオキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｃｂｚ）として；ｔ－ブトキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）として；２－ビフェニル－２－プロポキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）として、９－フルオレニルメトキシアミド（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、６－ニトロベラトリルオキシアミド（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、２－トリメチルシリルエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、２，２，２－トリクロロエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、２（－フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として；又は、好適な場合（例えば、環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ－Ｏ・）として保護されてもよい。

【0237】

例えば、カルボン酸基は、エステル又はアミドとして、例えば、ベンジルエステル；ｔ－ブチルエステル；メチルエステル；又はメチルアミドとして保護されてもよい。

【0238】

例えば、チオール基は、チオエーテル（－ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護されてもよい。

【0239】

活性化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、代謝されると所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、又は活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供する可能性がある。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝の間に、エステル基は切断されて活性薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0240】

用語「異性体」には、１つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい、などである。

【0241】

特段の記載がない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物及び他の混合物を含む、すべてのそのような異性体形態を含む。このような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別晶出及びクロマトグラフィー手段）の方法は、当該分野で公知であるか、又は本明細書中に教示される方法を公知の様式で適応させることによって容易に得られる。

【0242】

特段の記載がない限り、特定の化合物への言及は、例えば、以下に論じられるように、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物（例えば、水和物）形態、保護形態、及びプロドラッグも含む。

【0243】

活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１－１９頁に論じられている。

【0244】

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であってもよい官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ－であってもよい）を有する場合、塩は適切なカチオンと形成されてもよい。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ^＋及びＫ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋等のアルカリ土類カチオン、並びにＡｌ^３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

【0245】

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であってもよい官能基（例えば、－ＮＨ_２は－ＮＨ_３ ^＋であってもよい）を有する場合、塩は適切なアニオンと形成されてもよい。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸からのアニオンが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセチルオキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び吉草酸。

【0246】

活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指すために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれてもよい。

【0247】

活性化合物を化学的に保護された形態で調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち保護された基又は保護基（マスキングされた基又はマスキング基としても知られる）の形態である化合物に関する。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を行うことができ、保護基は、通常は後続の工程において、分子の他の部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去されてもよい。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１）及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）を参照。

【0248】

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（－ＯＲ）又はエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ－ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、若しくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル若しくはｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＡｃ）として保護されてもよい。

【0249】

例えば、アルデヒド基又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護されてもよく、その際、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）_２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生される。

【0250】

例えば、アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣＯ－Ｒ）又はウレタン（－ＮＲＣＯ－ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣＯ－ＣＨ_３）として；ベンジルオキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｃｂｚ）として；ｔ－ブトキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）として；２－ビフェニル－２－プロポキシアミド（－ＮＨＣＯ－ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）として、９－フルオレニルメトキシアミド（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、６－ニトロベラトリルオキシアミド（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、２－トリメチルシリルエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、２，２，２－トリクロロエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、２（－フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として；又は、好適な場合（例えば、環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ－Ｏ・）として保護されてもよい。

【0251】

例えば、カルボン酸基は、エステル又はアミドとして、例えば、ベンジルエステル；ｔ－ブチルエステル；メチルエステル；又はメチルアミドとして保護されてもよい。

【0252】

例えば、チオール基は、チオエーテル（－ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護されてもよい。

【0253】

活性化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び／又は取り扱うことが好都合又は望ましい場合がある。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、代謝されると所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、又は活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供する可能性がある。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝の間に、エステル基は切断されて活性薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応の際に活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【実施例】

【0254】

実施例１の合成
実施例１は、以下の反応スキームを使用して、（ＡＤＴＯＨから）２５％の全体収率で３工程で調製した。

【化13】

スキーム１。実施例１の合成経路。まず、アセトン中のＡＤＴＯＨ（５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５当量）と炭酸セシウム（２当量）との反応によって、２（９０％）を調製した。その後、エステル保護基をトリフルオロ酢酸（１０当量）で除去した（収率４６％）。イデベノン（１当量）とのカップリング反応を、ＥＤＣＩ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）を使用して実施し、こうして、実施例１を得た（収率６０％）。

【0255】

実施例２、３、４の合成
ＡＤＴＯＨをイデベノンに結合させるためのより効率的な代替合成アプローチも実施した。イデベノン中のアルコール官能基を、以前に報告されているように［特許文献米国特許第８２６３０９４号明細書］、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（三酸化クロム又は二クロム酸塩と硫酸とによって作られるクロム酸）を使用してカルボン酸に酸化し、ＡＤＴＯＨとイデベノンカルボン酸との間でカップリング反応を実施して、実施例２を生成した。

【化14】

スキーム２：実施例２の合成経路。イデベノンアルコール官能基を、二クロム酸ナトリウム二水和物及び硫酸によって作られたジョーンズ試薬（１６当量）を使用してカルボン酸に酸化した（収率９４％）。得られた生成物を、ＥＤＣＩ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）を使用してＡＤＴＯＨ（１当量）に連結して、実施例２（収率４５％）を得た。

【0256】

類似の様式で、イデベノンカルボン酸とＨＴＢ（４－ヒドロキシチオベンズアミド）及び中間体ＲＴ０２の両方との間のカップリング反応を行った。実施例３及び実施例４（スキーム３）は、（イデベノンから）それぞれ４５％及び６６％の全体収率で得られた。

【化15】

スキーム３。実施例３及び実施例４の合成経路。イデベノンカルボン酸（１当量）を、ＤＣＣＩ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）（１．５当量）及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）（０．１当量）を使用してＨＴＢ又はＲＴ０２（５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－オン）に連結し、実施例３（４８％収率）及び実施例４（７０％収率）を生成した。

【0257】

実施例１（１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デシル（４－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５イル）フェノキシ）アセテート）。実施例１の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを石油エーテル／酢酸エチル１／１の溶媒混合物を用いて行い、これによりＲＴ１５４を赤色油状物として得た（３６３ｍｇ、６０％、０．６０ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝６．２３）。ＩＲスペクトルν_ｍａｘ／ｃｍ^－１ ＝ ２８５１（ｍ），１７６０（Ｃ＝Ｏ）（ｍ），１６０７（Ｃ＝Ｏ）（ｓ），１５２３（ｓ），１５８８（ｗ），１４８７（ｍ），１４３６（ｍ），１４１２（ｗ），１２０３（ｗ），１１８４（ｍ），１１６６（ｍ），１０２４（ｍ），９４５（ｗ），８３５（ｗ），７４３（ｗ）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ７．５５（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），７．３１（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），６．９２（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリールＣＨ），４．６３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＣＨ_２Ｏ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），３．９２（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３Ｏ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），１．２７－１．１９（１４Ｈ，ｍ，７×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ２１５．２０（Ｃ＝Ｓ），１８４．７２（Ｃ＝Ｏ），１８４．１７（Ｃ＝Ｏ），１７２．５７（ＣＯＯ），１６８．１９（Ｓ－Ｃ＝ＣＨ），１６０．９９（アリールＣＯ），１４４．３０（Ｃ＝Ｃ），１４３．０３（Ｃ＝Ｃ），１３８．７０（Ｃ＝Ｃ），１３４．９４（アルケンＣＨ），１２８．６４（アリールＣＨ），１２５．１５（アリールＣＣ），１１５．５９（アリールＣＨ），６５．８０（ＯＣＣＨ_２），６５．２３（ＣＨ_２Ｏ），６１．１７（ＣＨ_３Ｏ），２９．８１（ＣＨ_２），２９．４６（ＣＨ_２），２９．４０（ＣＨ_２），２９．３３（ＣＨ_２），２９．１４（ＣＨ_２），２８．７２（ＣＨ_２），２８．５０（ＣＨ_２），２６．３９（ＣＨ_２），２５．７７（ＣＨ_２），１１．９５（ＣＨ_３）。

【0258】

実施例２（（４－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５イル）フェノキシ） １０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デカノエート）。実施例２の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを石油エーテル／酢酸エチル２／１の溶媒混合物を用いて行い、これにより生成物を赤色油状物として得た（２５２ｍｇ、４５％、０．４５ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝６．１０）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）^＋ 実測値ｍ／ｚ（相対強度）５６１．１４４５（ＭＨ^＋；３０）、Ｃ_２８Ｈ_３３Ｏ_６Ｓ_３要求値５６１．１４３９、２２６．９６６３（ＭＨ－イデベノン^＋；１００）。ＩＲスペクトルν_ｍａｘ／ｃｍ^－１ ＝ １７６２（Ｃ＝Ｏ）（ｗ），１７０５（Ｃ＝Ｏ）（ｍ），１６４２（ｓ），１６０５（ｓ），１５４６（ｗ），１４３６（ｍ），１３７９（ｗ），１２６３（ｍ），１２０４（ｍ），１１７２（ｍ），１０９４（ｗ），１０２５（ｗ），８３６（ｗ）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ７．７０（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），７．４２（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），７．２５（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），４．０１（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３Ｏ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４２－１．３４（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ２１５．５１（Ｃ＝Ｓ），１８４．７２（Ｃ＝Ｏ），１８４．１８（Ｃ＝Ｏ），１７１．７８（ＣＯＯ），１７１．７２（Ｓ－Ｃ＝ＣＨ），１５３．７１（アリールＣＯ），１４４．３０（Ｃ＝Ｃ），１４３．０２（Ｃ＝Ｃ），１３８．７１（Ｃ＝Ｃ），１３６．０１（アルケンＣＨ），１２９．１０（アリールＣＣ），１２８．２１（アリールＣＨ），１２２．９６（アリールＣＨ），６１．１９（ＣＨ_３Ｏ），３４．３６（ＣＨ_２），２９．７９（ＣＨ_２），２９．２８（ＣＨ_２），２９．１９（ＣＨ_２），２８．７２（ＣＨ_２），２６．４０（ＣＨ_２），２４．７９（ＣＨ_２），１１．９５（ＣＨ_３）。

【0259】

実施例３（（４－カルバモチオイルフェノキシ） １０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デカノエート）。実施例３の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーをエーテル／酢酸エチル１／１の溶媒混合物を用いて行い、ＲＴＩ６４を橙色固体として得た（２３４ｍｇ、４８％、０．４８ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝５．５９）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）^＋ 実測値ｍ／ｚ（相対強度）４８８．２０９５（ＭＨ^＋；１００）、Ｃ_２６Ｈ_３４ＮＯ_６Ｓ要求値４８８．２１０７。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ７．９０（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．１０（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），３．９８（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３Ｏ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４０－１．３２（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ２０１．４５（Ｃ＝Ｓ），１８４．７６（Ｃ＝Ｏ），１８４．２３（Ｃ＝Ｏ），１７１．９９（ＣＯＯ），１５３．５８（アリールＣＯ），１４４．２９（Ｃ＝Ｃ），１４４．２６（Ｃ＝Ｃ），１４３．０５（Ｃ＝Ｃ），１３８．７６（Ｃ＝Ｃ），１３６．６０（アリールＣＣ），１２８．５３（アリールＣＨ），１２１．５４（アリールＣＨ），６１．１８（ＣＨ_３Ｏ），３４．３６（ＣＨ_２），２９．７８（ＣＨ_２），２９．２４（ＣＨ_２），２９．１２（ＣＨ_２），２８．９７（ＣＨ_２），２８．７２（ＣＨ_２），２６．４０（ＣＨ_２），２４．７９（ＣＨ_２），１１．９５（ＣＨ_３）。

【0260】

実施例４（（４－（３－オキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５－イル）フェノキシ） １０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デカノエート）。実施例４の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを石油エーテル／酢酸エチル２／１の溶媒混合物を用いて行った。実施例４を橙色固体として得た（３８１ｍｇ、７０％、０．７０ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝５．４０）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）^＋ 実測値ｍ／ｚ（相対強度）５４５．１６６３（ＭＨ^＋；２０）、Ｃ_２８Ｈ_３３Ｏ_７Ｓ_２要求値５４５．１６６２、２１０．９９１３（ＭＨ－イデベノン^＋；１００）。ＩＲスペクトルν_ｍａｘ／ｃｍ^－１ ＝ ３２９５（ｍ），１７６０（Ｃ＝Ｏ）（ｗ），１７３４（Ｃ＝Ｏ）（ｗ），１７０６（Ｃ＝Ｏ）（ｗ），１６４１（Ｃ＝Ｏ）（ｓ），１６０４（ｓ），１５８５（ｓ），１４５７（ｍ），１４３６（ｍ），１３７３（ｗ），１２６３（ｍ），１１２６（ｍ），１０７３（ｍ），８２８（ｗ），８００（ｗ），７４２（ｗ）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ７．５８（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８Ｈｚ，アリールＣＨ），７．１６（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝１２Ｈｚ，アリールＣＨ），６．７５（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），３．９２（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３Ｏ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ_２），１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．３３－１．２５（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ １９４．０２（Ｓ－Ｃ＝Ｏ），１８４．７３（Ｃ＝Ｏ），１８４．１９（Ｃ＝Ｏ），１７１．８０（ＣＯＯ），１６９．２５（Ｓ－Ｃ＝ＣＨ），１５３．４１（アリールＣＯ），１４４．３０（Ｃ＝Ｃ），１４３．０３（Ｃ＝Ｃ），１３８．７２（Ｃ＝Ｃ），１３０．０３（アリールＣＣ），１２７．８２（アリールＣＨ），１２２．７６（アリールＣＨ），１１８．０３（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），６１．１８（ＣＨ_３Ｏ），３４．３５（ＣＨ_２），２９．８０（ＣＨ_２），２９．２９（ＣＨ_２），２９．１９（ＣＨ_２），２９．０４（ＣＨ_２），２８．７２（ＣＨ_２），２６．４０（ＣＨ_２），２４．８０（ＣＨ_２），１１．９５（ＣＨ_３）。

【0261】

実施例５、６及び７の合成のための一般的手順。これらの合成は、報告された文献プロトコル［Ｇｅｒｏら、２０１６］を改変して行った。１０－（３－メチル－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカン酸（２９２ｍｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で撹拌し、ＡＤＴＯＨ（１９３ｍｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）又はＨＴＢ（１３１ｍｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）又は５－（４－ヒドロキシフェニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－オン（１７９ｍｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）をそれに加えた。４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６４ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）（実施例５及び７について）又は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６４ｍｇ；０．８５３ｍｍｏｌ）（実施例６について）をこの初期溶液に添加し、これを室温で１８時間撹拌した。溶液を濾過して、形成された沈殿物を除去し、溶媒を真空中で蒸発させた（実施例５及び７について）。あるいは、反応混合物を脱イオン水（６×１５ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した（実施例６について）。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにロードした。

【0262】

１０－（３－メチル－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカン酸（２－メチル－１，４－ナフトキノン酸誘導体）の合成。この酸誘導体合成は、報告された文献プロトコル［Ｓａｌｍｏｎ－Ｃｈｅｍｉｎら、２００１］をわずかに改変することによって行った。脱気した３０％アセトニトリル水溶液５０ｍｌ中の２－メチル－１，４－ナフトキノン（３００ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）及びウンデカン二酸（１．１２９ｇ；５．２２ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液に、硝酸銀（８８ｍｇ；０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。１２ｍｌの脱気した３０％アセトニトリル水溶液中のペルオキソ二硫酸アンモニウム（５１６ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、上記撹拌溶液に１５分間かけて滴下した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、残渣をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、脱イオン水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにロードし、これを３／１石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチルの初期溶媒混合物、続いて２／１石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチルの溶媒混合物で溶出して、表題生成物を黄色固体として得た（２９２ｍｇ；４９％；０．８５３ｍｍｏｌ）。１０－（３－メチル－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカン酸。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ８．０１－７．９９（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．６３－７．６０（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ＝Ｃ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５８－１．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４０－１．２３（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ １８５．４２（Ｃ＝Ｏ），１８４．７５（Ｃ＝Ｏ），１７９．８６（ＣＯＯＨ），１４７．５５（アリールＣＣ），１４３．１２（アリールＣＣ），１３３．３３（アリールＣＨ），１３３．３０（アリールＣＨ），１３２．２０（アリールＣＣ），１２６．２８（アリールＣＨ），１２６．１８（アリールＣＨ），３４．００（ＣＨ_２），２９．９４（ＣＨ_２），２９．３３（ＣＨ_２），２９．２９（ＣＨ_２），２９．１８（ＣＨ_２），２９．０１（ＣＨ_２），２８．７３（ＣＨ_２），２７．１０（ＣＨ_２），２４．６４（ＣＨ_２），１２．６６（ＣＨ_３）。

【0263】

実施例５（４－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５イル）フェノキシ） １０－（１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカノエート）。実施例５の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチル３／１の溶媒混合物を用いて行い、ＲＴＫ－４６を橙色蝋状固体として得た（１７９ｍｇ；３８％；０．３２４ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝７．２３）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ８．０２－７．９９（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．６３－７．６０（４Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），７．１６（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリールＣＨ），２．５８－２．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）及びＣＨ_２Ｃ＝Ｃ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９－１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４０－１．２７（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ２１５．５２（Ｃ＝Ｓ），１８５．４０（Ｃ＝Ｏ），１８４．７７（Ｃ＝Ｏ），１７１．７６（ＣＯＯ），１７１．７１（アリールＣＣ），１５３．７１（アリールＣＣ），１４７．５１（アリールＣＣ），１４３．１４（アリールＣＣ），１３６．００（アルケンＣＨ），１３３．３６（アリールＣＨ），１３３．３４（アリールＣＨ），１３２．２０（アリールＣＣ），１３２．１７（アリールＣＣ），１２９．０９（アリールＣＣ），１２８．２０（アリールＣＨ），１２６．２８（アリールＣＨ），１２６．２１（アリールＣＨ），１２２．９５（アリールＣＨ），３４．３６（ＣＨ_２），２９．９５（ＣＨ_２），２９．３３（ＣＨ_２），２９．３０（ＣＨ_２），２９．１８（ＣＨ_２），２９．０２（ＣＨ_２），２８．７４（ＣＨ_２），２７．１０（ＣＨ_２），２４．７９（ＣＨ_２），１２．６８（ＣＨ_３）。

【0264】

実施例６（４－カルバモチオイルフェノキシ） １０－（１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカノエート）。実施例６の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを、石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチル２／１の溶媒混合物から開始して、続いて石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチル１／１の溶媒混合物で行い、実施例６を黄色固体として得た（９８ｍｇ；２４％；０．２０５ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝６．３５）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ８．００－７．９６（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．８１（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリールＣＨ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．６１－７．６０（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．０２（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリールＣＨ），２．５６－２．４７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）及びＣＨ_２Ｃ＝Ｃ），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９－１．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４０－１．２６（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）．^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ２０１．４９（Ｃ＝Ｓ），１８４．７６（Ｃ＝Ｏ），１８４．７８（Ｃ＝Ｏ），１７１．９８（ＣＯＯ），１７１．２６（アリールＣＣ），１５３．５９（アリールＣＣ），１４７．５３（アリールＣＣ），１４３．１５ アリール（ＣＣ），１３６．６１（アリールＣＣ），１３３．６７（アリールＣＨ），１３３．３８（アリールＣＣ），１２８．４９（アリールＣＨ），１２６．２７（アリールＣＨ），１２６．１９（アリールＣＨ） １２１．５６（アリールＣＨ），３４．３６（ＣＨ_２），２９．９３（ＣＨ_２），２９．３１（ＣＨ_２），２９．２８（ＣＨ_２），２９．１５（ＣＨ_２），２９．０１（ＣＨ_２），２８．７４（ＣＨ_２），２７．０９（ＣＨ_２），２４．７９（ＣＨ_２），１２．６７（ＣＨ_３）。

【0265】

実施例７（４－（３－オキソ－３Ｈ－１，２－ジチオール－５－イル）フェノキシ） １０－（１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デカノエート）。実施例７の合成において、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを石油エーテル（ｂｐ４０～６０℃）／酢酸エチル４／１の溶媒混合物を用いて行い、ＲＴＫ－４８を黄色固体として得た（１２８ｍｇ；２８％；０．２３９ｍｍｏｌ）（ｃＬｏｇＰ＝６．７５）。^１Ｈ－ＮＭＲ δ_Ｈ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ ８．００－７．９９（２Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．６３－７．５６（４Ｈ，ｍ，アリールＣＨ），７．１５（２Ｈ，ｄ，ＡＡ’ＢＢ’の一部，Ｊ＝８．０Ｈｚ，アリールＣＨ），６．７４（１Ｈ，ｓ，アルケンＣＨ），２．５６－２．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）及びＣＨ_２Ｃ＝Ｃ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９－１．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．３４－１．２７（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ_２）。^１３Ｃ－ＮＭＲ δ_Ｃ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ＝ １９３．９９（Ｓ－Ｃ＝Ｏ），１８５．３９（Ｃ＝Ｏ），１８４．７６（Ｃ＝Ｏ），１７１．７９（ＣＯＯ），１６９．２３（アリールＣＣ），１５３．４１（アリールＣＣ），１４７．５１（アリールＣＣ），１４３．１３（アリールＣＣ），１３３．３６（アリールＣＨ），１３３．３３（アリールＣＨ），１３２．２０（アリールＣＣ），１３２．１６（アリールＣＣ），１３０．０２（アリールＣＣ），１２７．８１（アリールＣＨ），１２６．２７（アリールＣＨ），１２６．２０（アリールＣＨ），１２２．７６（アリールＣＨ），１１８．０２（アルケンＣＨ），３４．３６（ＣＨ_２），２９．９５（ＣＨ_２），２９．３３（ＣＨ_２），２９．３０（ＣＨ_２），２９．１８（ＣＨ_２），２９．０２（ＣＨ_２），２８．７４（ＣＨ_２），２７．１０（ＣＨ_２），２４．８０（ＣＨ_２），１２．６８（ＣＨ_３）。

【0266】

２，３－ジメトキシ－５－メチル－６－｛１０－［４－（３－スルファニリデン－３Ｈ－１，２－ジチオール－５－イル）フェノキシ］デシル｝シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンの合成（実施例８）。

【化16】

２－（１０－ヒドロキシデシル）－５，６－ジメトキシ－３－メチル－１，４－ベンゾキノン（１．００ｇ、０．００２９５ｍｏｌ）及びＴＰＰ（リン酸トリフェニル）（０．７７５ｇ、０．００２９５ｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）（トルエン中２．２Ｍ）（２．２０ｍｏｌ／Ｌ、１．３４ｍＬ、０．００２９５ｍｏｌ）を滴下し（わずかに発熱が認められた）、室温で５分間撹拌した。５－（４－ヒドロキシフェニル）ジチオール－３－チオン（０．６６９ｇ、０．００２９５ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ほとんどの不純物を除去した。ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで再びカラムにかけて、実施例８の生成物を収率１８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，１３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２１５．１２（Ｃ），１８４．７１（Ｃ），１８４．１７（Ｃ），１７３．１７（Ｃ），１６２．６１（Ｃ），１４４．３４（Ｃ），１４４．３２（Ｃ），１４３．０５（Ｃ），１３８．６９（Ｃ），１３４．５５（ＣＨ），１２８．５８（ＣＨ），１２３．９４（Ｃ），１１５．４７（ＣＨ），６８．４８（ＣＨ_２），６１．１５（ＣＨ），２９．８１（ＣＨ_２），２９．４８（ＣＨ_２），２９．４０（ＣＨ_２），２９．３３（ＣＨ_２），２９．２９（ＣＨ_２），２９．０４（ＣＨ_２），２８．７２（ＣＨ_２），２６．４０（ＣＨ_２），２５．９４（ＣＨ_２），１１．９１（ＣＨ_３）。ＬＣＭＳ ８０．５％、＠ ２２５ｎｍ（±５０）、ＭＨ＋ ５４７．０。

【0267】

実施例９の合成

【化17】

工程１：４－｛［１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デシル］オキシ｝ベンゾニトリルの合成。イデベノン（１ｇ、２．９ｍｏｌ）及び４－ヒドロキシベンゾニトリル（３５２ｍｇ、２．９ｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。溶解後、ＴＰＰ（８５２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＤＥＡＤ（トルエン中２．２ｍｏｌの溶液、１．４８ｍｌ、０．００３２５ｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチル：ヘキサン系で精製し、生成物を赤色粘性油状物として得た。この油状物は、静置すると固化して、中間体生成物３を橙色固体として得た。０．８３１ｇ、収率６４％。Ｒｆ＝０．２２（２０％酢酸エチル：ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．００９（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ７５％ ＠ ２２５ｎｍ（±５０）、ＭＨ＋ ４４０、４４１。

【0268】

工程２：４－｛［１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）デシル］オキシ｝ベンゼン－１－カルボチオアミド（化合物９）の合成。塩化マグネシウム六水和物（１８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）及び硫化水素ナトリウム（１７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）中で撹拌し、それに中間体３（４０８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量、５ｍｌのＴＨＦ中）を添加した。これを３０℃に加熱し、１時間後にＴＬＣは反応の完了を示し、反応物を油状物に濃縮した。次いで、有機相をＤＣＭに溶解し、シリカの詰め物を通して溶出し、関連スポットを濃縮した。次いで、これを、０～２５％酢酸エチル：ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅシステムで溶出し、濃縮後に、生成物を橙色固体、実施例９、として得た。２３５ｍｇ、収率５３％。Ｒｆ＝０．７５（１０％酢酸エチル：ＤＣＭ）、０．１３（２０％酢酸エチル：ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１０１ＭＨｚ） δ １６２．４９（Ｃ），１４０．０３（Ｃ），１２９．８３（Ｃ），１３６．６４（Ｃ），１３６．６２（Ｃ），１３３．９６（ＣＨ），１２３．２１（Ｃ），１１９．３３（Ｃ），１１７．６３（Ｃ），１１５．２０（ＣＨ），１０３．６４（Ｃ），６８．４５（ＣＨ_２），６０．７９（ＣＨ_３），６０．７３（ＣＨ_３），２９．８８（ＣＨ_２），２９．５１（ＣＨ_２），２９．４８（ＣＨ_２），２９．２９（ＣＨ_２），２８．９７（ＣＨ_２），２６．３４（ＣＨ_２），２５．９１（ＣＨ_２），１１．１５（ＣＨ_３）。ＬＣＭＳ ９５％ ＠ ２２５ｎｍ（±５０）、ＭＨ^－ ４７２。

【0269】

実施例化合物１０～１７を、化合物１～９について上記したものと類似の手順を使用して調製した。

【0270】

実施例化合物１～１５の構造を以下に示す。

【表3(1)】

【表3(2)】

【0271】

生物学的スクリーニング方法及び結果
細胞培養
ｂ．Ｅｎｄ３細胞が９０％のコンフルエンスに達したか又はわずかに超えた時に、ｂ．Ｅｎｄ３細胞をトリプシン処理によって分割した（通常、週に２回）。以下の手順に従った。まず、古い細胞培地を除去し、細胞をカルシウム塩及びマグネシウム塩を含まない約１０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。１ｍｌのトリプシン－ＥＤＴＡを細胞に添加し、この細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで２回すすぎ、次いでトリプシン溶液を細胞フラスコから除去した。細胞がフラスコ表面から脱離するまで細胞を３７℃で２～３分間インキュベートし、最後に新鮮な補充ＤＭＥＭ（４又は５ｍｌ）を細胞フラスコに添加した。得られた細胞含有混合物を元のフラスコから取り出し、体積の１／４又は１／５の比で異なるフラスコに分けた。各フラスコに、容量を１２～１３ｍｌにするために、さらなるＤＭＥＭを添加した。細胞増殖及び最終的な汚染の痕跡を倒立顕微鏡で毎日又は２日毎に確認した。

【0272】

細胞をより長い期間保存するため、及び細胞が直ちに必要とされないときに細胞を培養する必要を避けるために、細胞を液体窒素中で凍結して維持したが、継代２７の後は細胞を凍結させなかった。細胞を凍結するために、古い細胞培地を除去し、トリプシン処理後、５％のＤＭＳＯ（細胞培養等級）を含有する冷たい（４℃）補充ＤＭＥＭの溶液に細胞を再懸濁した後、それらを極低温バイアル（各バイアル当たり１．５ｍｌ）に移し（約１０^－６細胞／ｍｌ）、これを、－１℃／分の冷却速度を達成するためにイソプロピルアルコールで満たした凍結容器（Ｍｒ．Ｆｒｏｓｔｙ）に入れた。凍結容器を－８０℃の冷凍庫内に置き、そこで細胞を一晩保持し、翌日の朝、それらを液体窒素タンクに移した。必要な場合、凍結した細胞を、水浴中で３７℃で１～２分間加温することによって解凍し、その後、細胞を、１２ｍｌの補充ＤＭＥＭを含有するプレインキュベートした（５分間）Ｔ７５フラスコに穏やかに移した。細胞をフラスコ表面に付着させるために、それらを一晩インキュベートし、その後、古い細胞培地を除去し、新鮮なＤＭＥＭをフラスコに添加した。

【0273】

高血糖（ＨＧ）誘発ミトコンドリア機能障害
インビボで血管内皮が酸化ストレスの主要な標的であることが見出されたため、ｂ．Ｅｎｄ３細胞株を酸化ストレスのモデルとして使用した。さらに、高血圧及び糖尿病等の心血管疾患では、内皮機能の喪失及び細胞死が観察された［Ｐｏｒｅｄｏｓら、２０２１］。糖尿病性微小血管合併症（すなわち、神経障害、腎症、網膜症）も、主に、過剰のグルコース濃度への組織の長期曝露によって引き起こされ、このような暴露は、ミトコンドリアＲＯＳ産生の増加、ミトコンドリア膜電位の変化及びＡＴＰ合成の喪失をもたらす［Ｖｉｎｃｅｎｔら、２００２年；Ｋｉｒｉｔｏｓｈｉら、２００３；Ｍａｎｅａら、２００４］。

【0274】

ｂ．Ｅｎｄ３細胞において高血糖を誘導するために、文献で報告されたプロトコル［Ｌｏｒｅｎｚｉら、１９８５；Ｑｕら、２０１４］に従った。トリプシン処理後、細胞を補充ＤＭＥＭ（約２ｍｌ／フラスコ）で希釈し、その結果、３つ又は４つの異なるフラスコからの細胞を１５ｍｌの滅菌円錐形遠心管に移し、５分間遠心分離して、細胞を培地から分離した。その後、上清培地を除去し、細胞を穏やかに再懸濁し、およそ４ｍｌの新鮮な補充ＤＭＥＭと混合した。この溶液２０μｌを４０μｌのトリパンブルーに加え、最終溶液１０μｌを細胞計数スライドデュアルチャンバーにロードした。トリパンブルーは、生細胞と死細胞とを区別することを可能にする。実際、トリパンブルーは生細胞において不透過性であるが、死細胞によって吸収される。自動細胞計数器を使用して、ｍｌ当たりの細胞数を測定した。通常、見出された値は約１０^－６細胞／ｍｌであり、その結果、９６ウェルプレートを満たすのに必要な最小容量（２００μｌ／ウェル、１つのプレートについて約１３ｍｌ。２つの外側の列及び行は、蒸発に影響されやすいため、細胞を含まない培地をロードしたので、従って、これらのウェル中の細胞培地は、外部の細胞含有ウェルの蒸発を防止した）で２０，０００細胞／ウェルの濃度を得るために、細胞溶液を希釈した。細胞をプレート表面に付着させるために、細胞を加湿インキュベータ中で一晩培養した。その後、培地を除去し（プレートの一部は、陽性対照として通常のグルコースＤＭＥＭで保持した）、補充した高グルコースＤＭＥＭを添加した。細胞を８日間培養した。これは、以前の研究で、８日間が過剰の酸化剤産生及びミトコンドリア膜過分極等の広範なミトコンドリア機能障害を誘導するのに必要な最小量の時間であることが決定されたためである［Ｌｏｒｅｎｚｉら、１９８５；Ｑｕら、２０１４］

【0275】

８日目に、１０μｌ／ウェル（１／２０希釈係数）のＨ_２Ｓドナー若しくは対照化合物の溶液又はＰＢＳビヒクル溶液（カルシウム塩及びマグネシウム塩及び１０％ＤＭＳＯを含む）を細胞に投与した。細胞中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。より高いＤＭＳＯ用量は、細胞にとって毒性である可能性がある。細胞を化合物の存在下でさらに２日間インキュベートし、高血糖曝露の１０日後、ミトコンドリア酸化剤の量及びミトコンドリア膜過分極を決定した。なお、この手順では、新規化合物の細胞保護活性を評価するために、細胞におけるミトコンドリア機能障害が既に起こった後にのみ薬物を添加した。記載のプロトコルを以下のスキームに要約する。

【0276】

【表4】

【0277】

０日目に、細胞（２０，０００細胞／ｍｌ）を９６ウェルプレートに播種した。細胞を３７℃で一晩培養した。１日目に、補充ＤＭＥＭを除去し、高グルコース補充ＤＭＥＭを添加した。８日目に、Ｈ_２Ｓドナー化合物（実施例１～７）、対照化合物又はビヒクル溶液を細胞に添加した。１０日目に、ミトコンドリア機能障害を決定した［Ｌｏｒｅｎｚｉら、１９８５；Ｑｕら、２０１４］。

【0278】

ミトコンドリアスーパーオキシド産生
ミトコンドリアスーパーオキシド生成の決定は、文献［Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ、２００７］に以前に記載されているように、Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄを用いて行った。Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄは、その正の非局在した電荷及びその極性により、ミトコンドリアによって選択的かつ迅速に取り込まれる。オルガネラの内部では、この染料は、スーパーオキシドによって容易に酸化されて、高度に赤色の蛍光を呈することができる。この染料はスーパーオキシドに対して選択的であり、窒素酸化種によっては酸化されない［３００］。

【0279】

スーパーオキシドによるＭｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄの酸化反応。Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄの酸化された形態はＤＮＡと結合して蛍光を生成する［Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ、２００７］。

【化18】

【0280】

Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄプロトコルを以下のように実行した。高血糖曝露と試験化合物を伴う２日との１０日間の後、培地を除去し、内皮細胞を１００μｌ／ウェルのＰＢＳ（カルシウム塩及びマグネシウム塩を含む）で２回洗浄した。その内皮細胞を５０μｌ／ウェルの５μＭ Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄ溶液（ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液から５μｌを５ｍｌのカルシウム／マグネシウム含有ＰＢＳに加えた）とともに３７℃で２５分間インキュベートした。その後、細胞を１００μｌ／ウェルのＰＢＳ（カルシウム／マグネシウム塩を含む）で３回洗浄し、１００μｌ／ウェルの読み取り培地（カルシウム／マグネシウムを補充した、１０％のＦＢＳを含むＰＢＳ）をロードした。その後、Ｍｉｔｏｓｏｘ Ｒｅｄの酸化（Ｅｘ／Ｅｍ：５１０／５８０ｎｍ）を、ＲＯＸフィルター（Ｅｘ／Ｅｍ：５７５／６１０ｎｍ）を用いてＰｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダーで３７℃で６０分間、動力学的に記録した。ミトコンドリアＲＯＳ産生を蛍光プローブ酸化のＶ_ｍａｘ値として決定する。

【0281】

結果
表１は、比較例ＡＰ３９及び実施例１～４についてのこのミトコンドリア機能障害スクリーニングの結果を示す。

【0282】

【表5】

【0283】

表１は、本発明の化合物がＡＰ３９と同程度に強力であり、時にはより強力であり、毒性が低いという利点を有することを示す。本発明の化合物は、水溶解度の増加の予測因子であるより低いｃｌｏｇＰを有し、水溶解度の増加のため、本発明の化合物はより容易に医薬に製剤化されることが可能になっている。対照的に、ＡＰ３９は高い吸湿性という問題を抱えており、このことが本発明の化合物よりも製剤化をはるかに困難にしている。

【0284】

線虫を用いたスクリーニング
株及び培養条件
特段の記載がない限り、線虫増殖培地（ｎｅｍａｔｏｄｅ ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ、ＮＧＭ）寒天及び大腸菌（エシェリキア・コリ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＯＰ５０の菌叢を含有するペトリ皿上で、２０℃でＣ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）株を培養した。研究のための動物を、Ｌ１期からの重力同期によって齢（ａｇｅ）を同期させ、成体期の所望の日まで成長させた。本研究で使用したＣ．エレガンス株は、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｎｔｅｒ（カエノラブディティス・ジェネティクス・センター）によって提供されたＢｒｉｓｔｏｌ株Ｎ２（ＷＴ）であった。

【0285】

ミトコンドリア及び細胞死のイメージング
ミトコンドリアイメージングを、ミトコンドリアネットワークを調べるために、処置あり又はなしで、１日目の成体において使用した。説明したように、試験化合物で線虫を培養した。約２０匹の１日目の成体を、カバースリップを被せた顕微鏡スライド上の２０μＬのＭ９緩衝液中に採取した。Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ５０ｉ顕微鏡を用いて倍率４０倍で線虫を撮影した。使用したプロトコルは、Ｏｈ及びＫｉｍによって記載されたとおりであった。簡潔に述べると、動物を成体期の４日目及び８日目に評価し、死んだ筋細胞の数を、それらの明確な環状核ＧＦＰシグナルを失った筋細胞の数を定量することによって決定した。約３０匹の動物を、カバースリップを被せた顕微鏡スライド上の２０μＬのＭ９緩衝液中に採取した。Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ５０ｉ顕微鏡を用いて、倍率１０倍で線虫を撮影した。

【0286】

結果
図１～３は、試験化合物の線虫スクリーニングから得られた結果を示す。

【0287】

図１は、老化によって引き起こされるＣ．エレガンスにおけるミトコンドリアネットワークの断片化を示す。断片化は実施例２によって阻害されるが、この分子の構成部分であるイデベノン及びＡＤＴＯＨによっては阻害されない。

【0288】

図２は、老化によって引き起こされるＣ．エレガンスにおけるネットワーク化ミトコンドリアの減少を示す。このネットワークは、実施例２によって保存されるが、この分子の構成部分であるイデベノン及びＡＤＴＯＨによっては保存されない。

【0289】

図３は、老化していくＣ．エレガンスにおけるミトコンドリアネットワークに引き起こされる損傷を示し、これは、実施例２によって阻害することができるが、その構成部分であるイデベノン及びＡＤＴＯＨによっては阻害することができない。

【0290】

これらの結果は、ミトコンドリア老化のＣ．エレガンスモデルにおける本発明の化合物の治療効果を明らかに示す。従って、本化合物は、ミトコンドリアの健康の維持が治療に資する適応症において有用性を見出すことができる。特に、Ｃ．エレガンス筋肉老化は、ヒトサルコペニアの十分に検証された動物モデルである（［Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ及びＢｅｎｉａｎ、２０２０］に概説されている）。

【0291】

老化初代ヒト肺線維芽細胞における細胞生体エネルギーの改善
ヒト初代肺線維芽細胞を健常ボランティアから単離し、１０％ウシ胎仔血清及び１％ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ及び２ｎＭ Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ中で、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。老化を誘導するために、細胞を、２５０μｌの細胞培養培地中の５０，０００細胞／ウェルの密度でＳｅａｈｏｒｓｅ Ｖ７プレート上に播種し、１００ｎＭ Ｈ_２Ｏ_２を含有する新鮮な細胞培養培地で５日間毎日処理し、次いで細胞を通常培地でさらに９日間培養した。老化を、顕微鏡法及び老化マーカーである老化関連－β－ガラクトシダーゼ（ＳＡ－βｇａｌ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ（セルシグナリング）キット 番号９８６０）の染色によって確認した。次いで、細胞を化合物（０～３００ｎＭ）でさらに２４時間処理し（対照は化合物なしの^＊ＳＩＰ細胞である）、この時間の後、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ２４細胞外フラックスアナライザを用いて下記のように行って、細胞の生体エネルギーを決定した。^＊ＳＩＰ（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ） － 老化誘導表現型。

【0292】

細胞代謝の評価（Ｓｅａｈｏｒｓｅ） － 肺線維芽細胞
ミトコンドリアストレス及び解糖ストレスの試験（Ａｇｉｌｅｎｔ（アジレント）、英国）のために、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ２４センサーカートリッジをＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ較正物溶液で水和し、非ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で一晩維持した。細胞の老化を確認した後、培地を、試験例化合物（^＊０～３００ｎＭ）を補充した低緩衝Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ培地と交換し、細胞を非ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ２４ Ａｎａｌｙｓｅｒにロードし、基礎酸素消費速度（ＯＣＲ）を３サイクル測定した。基礎測定後、細胞に３サイクル毎に以下のものを注入した：オリゴマイシン（最終濃度１μＭ）、ＦＣＣＰ（最終濃度１μＭ）及びロテノン／アンチマイシンＡ（１：１比、最終濃度０．５μＭ）。測定は、３分間の混合、２分間の待機、３分間の測定サイクルで８分毎に行った。細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ）及び酸素消費速度（ＯＣＲ）を３回のベースラインサイクルについて測定し、注入戦略を開始した。すべてのアッセイの完了後、培地を除去し、細胞を水酸化ナトリウム（ウェルあたり１００μＬの５０ｍＭ ＮａＯＨ）で溶解した。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法を用いてタンパク質濃度を定量した。ＯＣＲ及びＥＣＡＲの読み取り値を、各ウェル中の総タンパク質濃度に対して正規化した。

【0293】

図４は、試験化合物実施例１７の結果を示す。対照と比較した試験化合物によってもたらされるＯＣＲの損失の減少は、これらの老化細胞におけるミトコンドリアの機能不全が実施例１７によって逆転されることを示す。これは、本発明の化合物が老化細胞、特に老化気道筋細胞においてベネフィット（利益）を提供する可能性があり、従ってＣＯＰＤの治療においてベネフィットを提供する可能性があることを実証する。

【0294】

Ｃ２Ｃ１２細胞培養及び分化
細胞培養
Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞培地の必要条件及び播種密度をそれぞれ表２及び３に示す。細胞を増殖培地中の培養物中でサブコンフルエント（６０～７０％）に維持した。分化のために、細胞を、播種培地中で表３の播種密度及び体積に従って播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。４８時間後（１００％コンフルエンス）、培地を分化培地と交換した。培地を６日間連続して毎日交換した。一晩の処置を、血清欠乏貧アミノ酸培地中で行った（表２）。すべての実験は血清欠乏培地中で行った。

【0295】

【表6】

【0296】

【表7】

【0297】

細胞代謝の評価（Ｓｅａｈｏｒｓｅ） － マウスＣ２Ｃ１２骨格筋筋管
ミトコンドリアストレス試験（Ａｇｉｌｅｎｔ、英国）のために、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞を、３×１０^３細胞／ウェルでＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６マイクロプレートにおいて上記のように分化させた。Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６センサーカートリッジをＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ較正物溶液で水和し、非ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で一晩維持した。７日目に、培地を、試験例化合物（^＊０～３００ｎＭ）を補充した低緩衝Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ培地（表３）と交換し、細胞を非ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６ Ａｎａｌｙｓｅｒにロードし、基礎酸素消費速度（ＯＣＲ）を４サイクル測定した。基礎測定後、細胞に４サイクル毎に以下のものを注入した：オリゴマイシン（最終濃度２μＭ）、ＦＣＣＰ（最終濃度１μＭ）及びロテノン／アンチマイシンＡ（１：１比、最終濃度１μＭ）。測定は、３分間の混合、３分間の測定サイクルで６分毎に行った。細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ）を４回のベースラインサイクルについて測定し、注入戦略を開始した。すべてのアッセイの完了後、培地を除去し、細胞を水酸化ナトリウム（ウェルあたり１００μＬの５０ｍＭ ＮａＯＨ）で溶解した。ブラッドフォード法を用いてタンパク質濃度を定量した。ＯＣＲ及びＥＣＡＲの読み取り値を、各ウェル中の総タンパク質濃度に対して正規化した。

【0298】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】