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特表2024-535095タウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を有効成分として含有するコロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）治療用組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-26
(54)【発明の名称】タウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を有効成分として含有するコロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）治療用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240918BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240918BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/575 20060101ALI20240918BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20240918BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P11/00
A61P43/00 121
A61K31/575
A61P31/14
A61K31/505
A61K31/427
A61K31/4965
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024518738
(86)(22)【出願日】2022-09-15
(85)【翻訳文提出日】2024-03-25
(86)【国際出願番号】 KR2022013768
(87)【国際公開番号】W WO2023048434
(87)【国際公開日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】10-2021-0126676
(32)【優先日】2021-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521165873
【氏名又は名称】シャペロン インク．
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＰＥＲＯＮ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】＃６０６（Ｊａｇｏｋ－ｄｏｎｇ）， Ｇａｎｇｎａｍ ＡＣＥ Ｔｏｗｅｒ １７４－１０， Ｊａｇｏｋ－ｒｏ Ｇａｎｇｎａｍ－ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ ０６３７３ （ＫＲ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】ソン、スンヨン
(72)【発明者】
【氏名】イ、ウンホ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA20
4C084MA16
4C084MA22
4C084MA23
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA60
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA591
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4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
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4C086BC82
4C086DA11
4C086GA09
4C086GA13
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA60
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、タウロデオキシコリン酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＴＤＣＡ）またはその薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を有効成分として含有するコロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）治療用組成物に関するもので、具体的には炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤としてタウロデオキシコリン酸の薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を併用投薬したコロナウイルス感染症－１９肺炎患者で臨床的に治療が確認されたため、症状が確認されたため、前記のタウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む炎症複合体抑制剤および抗ウイルス剤をコロナウイルス感染症－１９を含む下記も感染疾患の予防または治療用組成物の有効成分として利用できる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下気道感染症の予防または治療に使用するための複合、混合または併用製剤であって、炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物。
【請求項2】
前記炎症複合体抑制剤は、タウロデオキシコリン酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
前記タウロデオキシコリン酸は、下記［化学式２］に記載される化合物である、請求項２に記載の薬学的組成物：［化学式２］
【請求項4】
前記塩はソジウム塩である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
前記炎症複合体抑制剤は０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲の用量で投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記抗ウイルス剤はＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＲｄＲｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＲＮＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、蛋白分解酵素阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、統合酵素阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、融合抑制剤、ＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ５）阻害剤、インフルエンザ治療劑、ヘルペス治療劑、Ｂ型肝炎治療劑及びＣ型肝炎治療劑からなる群から選択される１種以上の、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記抗ウイルス剤はレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）、ファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、クロルヘキシジン（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、ノボビオシン（Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）、セフティブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、アトバクオン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、バルガンシクロビル（Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ）、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、シリビニン（Ｓｉｌｙｂｉｎ）、セプロキシム（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ガリデシビル（Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ）、ソフォスブビル（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、フェノテロル（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、ニタゾサニド（Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ベンジルフェニシロイルＧ（ＢｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｏｙｌＧ）、パンキュロニウムブロマイド（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、７－デザ－２'－Ｃ－メチルアデノシン（７－Ｄｅａｚａ－２'－Ｃ－ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ジフェノキシレート（Ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、テノフォビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、コルチソン（Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルピナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ポサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、コビシスタート（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、トラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビール（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノフォビルアラフェナミドプーマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エンフーバータイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロッサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、ラニナミビール（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドックスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、フェンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、パームシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドフォビア（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、フォスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノフォビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、ペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）、ペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、エルバスビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ）、グラゾプレビル（ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ）、フィブレンタスビル（ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オンビタスビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ）及びパリタプレビル（ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ）で構成されたグループから選択された１種以上の化合物である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
前記炎症複合体抑制剤を含む第１成分；及び１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分の配合比が第１成分０．００００１ないし１００重量部：第２成分１重量部である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
前記下気道感染症はコロナウイルス感染によって誘発される発熱、咳、痰、体調不良、喉の痛み、下痢、結膜炎、頭痛，皮膚発疹，呼吸困難，急性気管支炎，肺炎，肺化膿症，腎不全，腎機能障害，敗血症性ショック，敗血症及びサイトカイン放出症候群から選ばれるいずれか一つ以上の症状を有する疾患である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記コロナウイルスは中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）で構成されたグループから選択されるいずれか一つ以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記薬学的組成物は精製、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤薬、顆粒剤、液剤、懸濁剤，内溶液剤，乳剤，シロップ剤，坐剤，膣錠剤，および丸剤からなるグループから選択される製剤に製剤化される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む製剤；及び１種以上の抗ウイルス剤を含む製剤を含有する、下気道感染症予防又は治療用複合、混合又は併用剤キット。
【請求項13】
前記複合、混合または併用剤は精製、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤，懸濁剤，内用液剤，乳製，シロップ剤，坐剤，膣錠剤および丸剤で構成されたグループから選択される製剤に製剤化される、請求項１２に記載のキット。
【請求項14】
炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分、および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を個体に複合、混合、または併用投与する段階を含む、下気道感染症の予防または治療方法。
【請求項15】
下気道感染症予防または治療用薬学的組成物として使用するための炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を個体に複合、混合、または併用製剤の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、タウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を有効成分として含有するコロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）治療用組成物に関し、より詳しくは、タウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤および抗ウイルス剤を有効成分として含有する、コロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を含む下気道感染疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
コロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、２０１９年に初めてその存在が確認されて以来、これまで２億人以上の感染者が発生し、４００万人以上が死亡した世界的に深刻に人類の保健を脅かす流行病である。ＣＯＶＩＤ－１９は、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって伝播される重症急性呼吸器症候群の疾患である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はコロナウイルス群（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属し、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）、ＭＥＲＳコロナウイルス（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス）と類似したウイルスとして知られている。まだ明確な感染源である宿主と感染経路は確認されていないが、コウモリとの接触を通じて感染した可能性が高く、人と人の間の密接接触による伝播が可能だと報告された。
【0003】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は人と多様な動物に感染しうるウイルスで、遺伝子サイズ２７～３２ｋｂのＲＮＡウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は潜伏期間が約２週間ほどで、発熱を伴う咳、呼吸困難、息切れ、痰などの呼吸器症状を主に見せ、それ以外にも頭痛、悪寒、鼻水、筋肉痛だけでなく食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢などの消化器症状も現れることがある。
【0004】
また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は下気道感染を誘発する。下気道感染症は気管支炎、肺炎、肺膿症などの声帯を中心に、下に位置する呼吸器に病原体が侵入して現れる疾患で、肺炎が代表的な下気道感染症である。肺炎にかかると、肺に炎症が生じて肺の正常な機能に障害が生じて発生する肺症状と身体全般にわたる全身的な症状が現れる。肺の症状としては、呼吸器系の刺激による咳、炎症物質の排出による痰、呼吸機能の障害による呼吸困難などが現れ、吐き気、嘔吐、下痢のような消化器症状も現れることがある。また、頭痛、疲労感、筋肉痛、関節痛などの身体全般にわたる全身疾患が発生することがある。
【0005】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は特徴的にサイトカイン放出症候群（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）またはサイトカインストーム（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ）を誘発することもある。サイトカインストームは、がん、自己免疫疾患、感染性疾患などによって誘発される全身炎症症候群で、サイトカインの過剰分泌と免疫細胞の過活性化を特徴とする。このようなサイトカインストームは、全身的な免疫反応を誘発して高熱、リンパ腺障害、肝臓と脾臓肥大、血球減少症、過ペリチン症、中枢神経系異常などを招き、治療しない場合、多発性器官障害に進行することができる。また、全身的な免疫システムの過敏反応により、様々な臓器の二次機能不全を誘発し、患者を死亡させる（Ｆａｊｇｅｎｂａｕｍ ｅｔ，ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０２０ Ｄｅｃ ３；３８３（２３）：２２５５－２２７３）。現在、新型コロナウイルス感染症が誘発するサイトカインストームによる臓器不全が主な死亡原因であることが明らかになり、病理学的にサイトカインストームを起こす主な原因はＮＬＲＰ３炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）の過剰活性化である。現在、サイトカインストームを防止するために、患者に一般的にコルチコステロイド系のステロイドを併用投与しているが、全身的な免疫システムの過度な抑制副作用と代謝副作用によって限界がある実情である。
【0006】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化によるＮＬＲＰ３炎症複合体の過活性化がＣＯＶＩＤ－１９患者肺炎の主要原因である。Ｐ２Ｘ７受容体は免疫細胞、肺上皮細胞及び中枢神経系細胞など全身的に分布しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む病原体の感染が起きれば（１）ウイルススパイクタンパク質とウイルス進入受容体であるＡＣＥ２の相互作用が起き、（２）アンギオテンシン２の上昇によって（３）ＣｏｍＣ調節子が活性化される。前記の一連の反応に加えて、ウイルスの増殖に誘導された細胞の壊死と、これによって放出されたＡＴＰがＰ２Ｘ７受容体を活性化させ、ＮＬＲＰ３炎症複合体の過度な活性化を誘発することになり、これによる全身炎症反応が患者を死亡に至らせたり、肺繊維化のような激しい後遺症を起こす。
【0007】
Ｐ２Ｘ７受容体はＰ２Ｘｎプリン受容体群に属する複合体で構成されたイオン通路受容体であり、Ｐ２Ｘ７を刺激すればカリウムイオンの細胞外放出とカルシウムイオンおよびナトリウムイオンの細胞内への速い移動が促進される。感染のような疾病状態で細胞外ＡＴＰの濃度が大きく上昇し、Ｐ２Ｘ７受容体が活性化されれば、ＮＬＲＰ３炎症調節複合体を促進させるカリウムイオンの排出と細胞内イオン不均衡を触発する。これにより、ｐｒｏ－ＩＬ－１β／１８がＮＬＲＰ３炎症複合体によって活性化され、細胞の死滅と周辺組織の炎症反応を深化させる。
【0008】
しかし、Ｐ２Ｘ７によるＮＬＲＰ３炎症複合体の活性化メカニズムに対する詳細な理解にもかかわらず、Ｐ２Ｘ７拮抗剤が開発されていない。一つの個体において多様なＰ２Ｘ７の亜型と人の間に多様なＰ２Ｘ７の多型性はＰ２Ｘ７拮抗剤開発に主要な障壁として作用する。一方、ＧＰＣＲ１９はＰ２Ｘ７受容体とケラチン細胞、小膠細胞、そしてマクロファージなどで細胞膜に相互に結合された複合体として存在し、炎症が誘導された細胞でＧＰＣＲ１９の発現は格段に減り、Ｐ２Ｘ７受容体の発現は格段に高くなって炎症反応が増幅される。
【0009】
現在までＣＯＶＩＤ－１９の治療のための特異的な抗ウイルス剤は開発されていないため、症状に対する保全的療法を中心に患者を管理している。このような保全的管理療法のための薬剤としては、デキサメタゾンのような副腎皮質ステロイド剤、抗ウイルス剤のレムデシビルが使用されているが、様々な副作用が報告されている。また、治療効果が期待に及ばないと報告されている。例えば、副腎皮質ステロイド剤であるデキサメタソンは、経口投与、浣腸、坐薬、静脈注射などに使われるが、胃潰瘍や臓器使用による大腿骨頭壊死などの副作用が強い。また、最近の研究によると、抗ウイルス剤であるレムデシビルが'酸素補充療法が必要なＣＯＶＩＤ－１９の入院患者群'で有用であることが立証されたが、死亡率の改善は期待に及ばないことが分かった（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０２０；３８３：１８１３－２６）。これに代わって、既存の抗ウイルス剤であるロピナビル／リトナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ－Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）またはファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）などを利用して、ＣＯＶＩＤ－１９の患者を治療するための臨床試験をいくつも行ったが、効果を立証した事例がなかった（Ｎａｔｕｒｅ．２０２０ Ｍａｙ；５８１（７８０９）：４６５－４６９）。
【0010】
これはウイルスの増殖は抑制するが、すでにウイルスによって引き起こされた全身炎症を抑制できないことによる薬効の限界であり、これを解決するためにレムデシビルと抗炎症剤を併用投与する案が臨床現場で提示されており、一定の臨床効果を確認したが（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ， ＵＳＮＩＨ， ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｖｉｄ１９ｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）画期的な効果を見せた事例はまだない実情である。
【0011】
そこで、本発明者らはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のようなコロナウイルスによる下気道感染症で優れた治療効果を見せ、安全で副作用が少ない併用治療剤を開発するために努力した結果、ＮＬＲＰ３炎症複合体の活性化を抑制し、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされた全身炎症反応とウイルス増殖を同時に抑制して治療する目的で、タウロデオキシコリン酸の薬学的に許容可能な塩及び抗ウイルス製剤を併用投薬したコロナウイルス感染症－１９肺炎患者において臨床的症状が治療されることを確認し、前記タウロデオキシコリン酸又はその薬学的に許容可能な塩を抗ウイルス剤とともにコロナウイルス感染症－１９を含む下気道感染疾患の予防又は治療用併用製剤の有効成分として利用できることを明らかにすることにより、本出願に至ることとなった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
ＣＯＶＩＤ－１９の治療のために使用される抗ウイルス製剤は、単独治療に限界を示し、これを補完できる併用療法が必要である。
【0013】
そこで、本発明の目的はＣＯＶＩＤ－１９のような下気道感染症の予防または治療に使用するための、複合、混合または併用製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明の目的を達成するために、本発明は下気道感染症の予防または治療に使用するための、複合、混合または併用製剤として、炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する、下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
【0015】
また、本発明は炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を薬学的に有効な量で個体に複合、混合または併用投与する段階を含む、下気道感染症の予防または治療方法を提供する。
【0016】
また、本発明は下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物として使用するための炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する複合、混合または併用製剤の用途を提供する。
【0017】
また、本発明は下気道感染症予防または治療用薬学組成物の製造のための炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する複合、混合または併用製剤の用途を提供する。
【0018】
さらに、本発明は炎症複合体抑制剤を含む製剤；および１種以上の抗ウイルス剤を含む製剤を含む、下気道感染症予防または治療用複合、混合または併用剤キットを提供する。
【発明の効果】
【0019】
本発明者らは、ＮＬＲＰ３炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）の活性化を抑制し、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされた全身炎症反応とウイルス増殖を同時に抑制して治療しようとする目的で、タウロデオキシコリン酸の薬学的に許容可能な塩及び抗ウイルス製剤を併用投薬したコロナウイルス感染症－１９肺炎患者において臨床的症状が治療されることを確認したので、前記タウロデオキシコリン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む炎症複合体抑制剤及び抗ウイルス剤は、コロナウイルス感染症－１９を含む下気道感染疾患の複合、混合又は併用製剤の有効成分として利用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】図１は、ＣＯＶＩＤ－１９の肺炎患者対象の臨床試験で、試験順応患者群（ＰＰ）のうち、基底要素として抗ウイルス製剤（ロピナビル／リトナビルまたはファビピラビル）を併用投薬した場合と、ＮＥＷＳ２が５以上の中等症以上の重症度を統計的に調整した後、治療比（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ ｒａｔｉｏ、ＲＲＲ）をＣｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析して治療効果を確認した図である。ここで、１は治療比（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ ｒａｔｉｏ、ＲＲＲ）であり、２はｐ－値で、ｐ－値はＣｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｍｏｄｅｌによって決定され、治療比＞１は回復率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ）でＮｕＳｅｐｉｎ投薬群に有利であることを示し、３はＰＰ患者全体を対象に抗ウイルス製剤投薬と中等度を全て基底要素として調整した分析結果を示す。
【図2】図２は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者対象の臨床試験で、全体臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤でロピナビル／リトナビル又はファビピラビルを併用投薬した患者群を対象に（図２Ａ）、またはＮＥＷ２が５以上である中等度以上のＣＯＶＩＤ－１９臨床患者群のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及びロピナビル／リトナビルまたはファビピラビルを併用投薬した患者群を対象に（図２Ｂ）ＮＥＷ２＝０になるまでにかかった時間で臨相寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した図である。ここで、１は危険比（Ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ）で、２はｐ－値で、ｐ－値はＣｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｍｏｄｅｌによって決定され、危険比＞１は回復率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ）でＮｕＳｅｐｉｎ投薬群に有利であることを示し、３は平均±標準誤差［９５％Ｃ．Ｉ．］であり、４は中央値±標準誤差［９５％Ｃ．Ｉ．］であり、５はｐ－値で、ｐ－値はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓのＬｏｇ－Ｒａｎｋ ｔｅｓｔ（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）から導出されたものである。
【図3】図３は、ＣＯＶＩＤ－１９の肺炎患者対象の臨床試験で、全体臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤でロピナビル／リトナビルを併用投薬した患者群を対象に（図３Ａ）又はＮＥＷＳ２が５以上の中等症以上の新型コロナウイルス感染症の臨床患者群のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及びロピナビル／リトナビルを併用投薬した患者群を対象に（図３Ｂ）ＮＥＷ２＝０になるまでにかかった時間で臨相寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した図である。ここで、１は危険比（Ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ）であり、２はｐ－値で、ｐ－値はＣｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｍｏｄｅｌによって決定され、危険比＞１は回復率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ）でＮｕＳｅｐｉｎ投薬群に有利であることを示し、３は平均±標準誤差［９５％ Ｃ．Ｉ．］であり、４は中央値±標準誤差［９５％ Ｃ．Ｉ．］であり、５はｐ－値で、ｐ－値はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓのＬｏｇ－Ｒａｎｋ ｔｅｓｔ（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）から導出されたものである。
【図4】図４は、ＣＯＶＩＤ－１９の肺炎患者を対象にした臨床試験で、全体の臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤でファビピラビルを併用投薬した患者群を対象に、ＮＥＷ２＝０になるまでにかかった時間で臨相寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した図である。ここで、１は危険比（Ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ）であり、２はｐ－値で、ｐ－値はＣｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｍｏｄｅｌによって決定され、危険比＞１は回復率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ）でＮｕＳｅｐｉｎ投薬群に有利であることを示し、３は平均±標準誤差［９５％ Ｃ．Ｉ．］であり、４は中央値±標準誤差［９５％ Ｃ．Ｉ．］であり、５はｐ－値で、ｐ－値はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓのＬｏｇ－Ｒａｎｋ ｔｅｓｔ（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）から導出されたものである。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下、本発明をより詳しく説明する。
【0022】
本発明における用語"予防"とは、本発明の組成物投与で下気道感染疾患の発生、拡散及び再発を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、用語"治療"とは、本発明の組成物投与で前記疾患の症状が好転したり、有利に変更されるすべての行為を意味する。
【0023】
本発明において用語"投与"は任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は目的組織に到達できる限り一般的なすべての経路を通じて経口または非経口投与されることができる。また、組成物は活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されることができる。
【0024】
本発明は、下気道感染症の予防または治療に使用するための複合、混合または併用製剤として、炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する、下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
【0025】
また、本発明は炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を薬学的に有効な量で個体に複合、混合または併用投与する段階を含む、下気道感染症の予防または治療方法を提供する。
【0026】
また、本発明は下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物として使用するための炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する複合、混合または併用製剤の用途を提供する。
【0027】
また、本発明は下気道感染症予防または治療用薬学組成物の製造のための炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する複合、混合または併用製剤の用途を提供する。
【0028】
また、本発明は炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む製剤；及び１種以上の抗ウイルス剤を含む製剤を含有する、下気道感染疾患予防又は治療用複合、混合又は併用剤キットを提供する。
【0029】
本発明で、前記炎症複合体抑制剤はＮＬＲＰ３炎症複合体抑制剤を意味し、前記炎症複合体抑制剤はＮＬＲＰ３炎症複合体の形成または活性を抑制することができる。
【0030】
具体的に、前記炎症複合体抑制剤は、タウロデオキシコリン酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0031】
前記タウロデオキシコリン酸は胆汁酸の一種で、タウリンが接合されたデオキシコリン酸（ｔａｕｒｉｎｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）形態であり、下記［化学式１］で記載される化学構造を持ち、より具体的に下記［化学式２］で記載される化学構造を持つ：
【0032】
［化学式１］
【0033】
［化学式２］
【0034】
また、前記のタウロデオキシコリン酸は動物の死体、例えば牛、豚、羊、犬、ヤギまたはウサギのような動物から分離したもの、市販されるもの、合成したもの全てを差し支えなく使用できる。
【0035】
本発明において、前記炎症複合体抑制剤は、０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲、０．０５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲、０．０７ないし０．３ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲、または０．１ないし０．２ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲の用量で投与することができる。または、０．０１、０．０５、０．０７、０．１、０．２、０．３、０．５、または１ｍｇ／ｋｇ／日（（ｍｇ／体重ｋｇ／日）の用量で投与することができる。
【0036】
本発明による抗ウイルス剤は、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＲｄＲｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＲＮＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記のＲｄＲｐ阻害剤系化合物は、レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）、ファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、クロルヘキシジン（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、ノボビオシン（Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）、セフティブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、アトバクオン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、バルガンシクロビル（Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ）、ブロクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、シリビニン（Ｓｉｌｙｂｉｎ）、セプロキシム（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ガリデシビル（Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ）、ソフォスブビル（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、フェノテロル（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、ニタゾサニド（Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ベンジルフェニシロイルＧ（ＢｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｏｙｌＧ）、パンキュロニウムブロマイド（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、７－デザ－２'－Ｃ－メチルアデノシン（７－Ｄｅａｚａ－２'－Ｃ－ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ジフェノキシレート（Ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、テノフォビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、ティボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ）及びコルティソン（Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）からなるグループから選択できる。
【0037】
また、本発明による抗ウイルス剤は、蛋白分解酵素抑制剤（ＰＩｓ； Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ＰＩ系化合物またはその誘導体は、単一剤であるサクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルピナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ポサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及び複合剤のアタザナビル＋コビシスタート（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、ダルナビル＋コビシスタート、リトナビル＋ロピナビルで構成されたグループから選択できる。
【0038】
また、本発明による抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド逆転写（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＮＲＴＩ系化合物また、その誘導体は、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）からなるグループから選択することができる。
【0039】
また、本発明による抗ウイルス剤はヌクレオシド逆転写（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ＮＲＴＩ系化合物またはその誘導体はジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビール（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノフォビルアラフェナミドプーマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）で構成されたグループから選択することができる。
【0040】
また、本発明による抗ウイルス剤は、統合酵素抑制剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）系列の化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＩＮＳＴＩ系列の化合物またはその誘導体はドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）及びラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）であってもよい。
【0041】
また、本発明による抗ウイルス剤は、融合抑制剤系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記融合抑制剤はエンフバタイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）であってもよい。
【0042】
また、本発明による抗ウイルス剤はＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉａｎｄ５）抑制剤系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ＣＣＲ５抑制化合物またはその誘導体は単一剤であるマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）及び複合剤であるコビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノフォビルアラフェナミド（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）及びアバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン（ａｂａｃａｖｉｒ／ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ／ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）で構成されたグループから選択することができる。
【0043】
また、本発明による抗ウイルス剤はインフルエンザＡ及びインフルエンザＢウイルス感染の治療に使用されるインフルエンザ治療剤であってもよく、前記インフルエンザ治療剤は脱皮（ｕｎｃｏａｔｉｎｇ）阻害剤系化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩であるアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びニューラミニダ阻害剤（ＮＡＩｓ； Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物又はその誘導体、または、その薬学的に許容される塩であるオセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロキサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）及びラニナミビール（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）で構成されたグループから選択することができる。
【0044】
また、本発明による抗ウイス剤は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ；ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ；ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）感染の治療に使用されるヘルペス治療剤であってもよく、前記ヘルペス治療剤はアシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドックスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、フェンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、パームシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドフォビア（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）及びフォスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）で構成されたグループから選択することができる。
【0045】
また、本発明による抗ウイルス剤はＢ型肝炎ウイルスの増殖を抑制し、炎症緩和、繊維化防止及び肝硬変症、肝細胞癌腫の発生を予防するＢ型肝炎治療剤であり、前記Ｂ型肝炎治療剤はラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノフォビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）及びベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）から選択することができる。耐性発現時に他の薬剤に転換するか、二つの薬物の併合治療に転換することができる。
【0046】
また、本発明による抗ウイルス剤はＣ型肝炎ウイルスの増殖を抑制して病気の進行を遅延させるＣ型肝炎治療剤であってもよく、前記Ｃ型肝炎治療剤はサイトカインであるペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）及びペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、ウイルスタンパク質に作用する抗ウイルス剤（ＤＡＡ；Ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ）系化合物又はこれの誘導体、または、その薬学的に許容される塩で単一剤のボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）及び複合剤であるエルバスビル／グラゾプレビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ／ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル／フィブレンタスビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ／ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オンビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ／ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）で構成されたグループから選択することができる。
【0047】
本発明において、前記の抗ウイルス剤は、０．０１ないし５０００ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲、０．０５ないし４０００ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲、０．０７ないし３０００ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ）範囲、または０．１ないし２０００ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲の用量で投与することができる。
【0048】
本発明では、炎症複合体抑制剤；及び１種以上の抗ウイルス剤の本発明の医薬中の含有量は、製剤形態等に応じて適切に選択できる。
【0049】
前記炎症複合体抑制剤；及び１種以上の抗ウイルス剤が一つの単一製剤として剤形化される場合、炎症複合体抑制剤の含量は全体製剤に対して一般的に約０．０１ないし約９９．９９ｗｔ％であり、具体的に約０．０１ないし約９０ｗｔ％であり、望ましくは約０．１ないし約９０ｗｔ％であり、より望ましくは約０．１ないし約８０ｗｔ％であり、更により望ましくは，約０．１ないし約７０ｗｔ％であり、１種以上の抗ウイルス剤の含有量は，全体製剤につき，一般的に約０．０１ないし約９９．９９ｗｔ％であり、具体的には約０．０１ないし約９０ｗｔ％であり，望ましくは約０．１ないし約８０ｗｔ％であり、より望ましくは約０．１ないし約７０ｗｔ％であり、更により望ましくはは約０．１ないし約６０ｗｔ％であってもよい。
【0050】
また、一つの単一製剤で配合される場合において、本発明の医薬のうち炎症複合体抑制剤；及び１種以上の抗ウイルス剤の配合比は、第１成分炎症複合体抑制剤；及び第２成分の１種以上の抗ウイルス剤は、第１成分０．００００１～１００重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１～９０重量部：第２成分１重量部で、第一成分０．００００１ないし８０重量部：第２成分１重量部で、第一成分０．００００１ないし７０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１ないし６０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１ないし５０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１ないし４０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１から３０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１ないし２０重量部：第２成分１重量部で、第１成分０．００００１ないし１０重量部：第２成分１重量部で、又は第１成分０．００００１ないし１重量部：第２成分１重量部により配合することができる。
【0051】
一方、炎症複合体抑制剤；及び１種以上の抗ウイルス剤がそれぞれ別に製剤化されて併用される場合、担体などのような添加剤の含量は可変的ではあるが、各含有剤に対して一般的に約１～９９．００ｗｔ％であり、具体的には約１～約９０ｗｔ％であり、望ましくは約１０～９０ｗｔ％であり、より望ましくは約１０～８０ｗｔ％であり、さらにより望ましくはは約１０～約７０ｗｔ％である。
【0052】
本発明において、前記下気道感染症は、コロナウイルス感染によって誘発される発熱、咳、痰、疲労感、喉の痛み、下痢、結膜炎、頭痛、皮膚の発疹・呼吸困難・急性気管支炎・肺炎・肺化膿症・腎不全・腎機能障害・敗血性ショック・敗血症およびサイトカイン放出症候群からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を持つ疾患であっても良いが、これに制限されるものではない。
【0053】
また、前記のコロナウイルスは中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるいずれか一つ以上であり、具体的に新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であっても良いが、これに制限されるものではない。
【0054】
本発明の炎症複合体抑制剤は、薬学的に許容される塩、これから製造できる可能な溶媒和物、水和物、ラセミ体、または立体異性体をすべて含む。また、本発明の抗ウイルス剤は、薬学的に許容される塩、これから製造できる可能な溶媒和物、水和物、ラセミ体、または立体異性体をすべて含む。
【0055】
本発明の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨード化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノ及びジカルボキシレート，フェニル置換アルカノエイト，ヒドロキシアルカノエイト及びアルカンジオエイト、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩類としては、ソルフェイト、ピロソルフェイト、バイソルフェイト、サルファイト、バイサルファイト、ニットレート、ホスフェイト，モノハイドロゲンホスフェイト，、ジヒドロゲンホスフェート，メタホスフェート，、ピロホスフェートクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオーライド、アセテート、プロピオネート、デカノエイト、カプリレート、アクリレート、ポメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエイト、プロピオレート、オキサレート、マロネート、ソキシネート、スベレート、セバケイト、プーマレート、マリエイト、ブチン－１，４－ジオエイト、ヘキサン－１，６－ジオエイト、ベンゾエイト、クロロベンゾエイト、メチルベンゾエイト、ジニトロベンゾエイト、ヒドロキシベンゾエイト、メトキシベンゾエイト、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニル酪酸塩、シトレート、ラクテート、ヒドロキシ酪酸塩、グリコレート、マレット，タートレート，メタンスルホネート，、プロパンスルホネート，ナフタレン－１－スルホネート，、ナフタレン－２－スルホネートまたはマンデレートを含む。
【0056】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、本発明の化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混化性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造することができる。また、この混合物で溶媒や過量の酸を蒸発させて乾燥するか、または析出された塩を吸入濾過させて製造することもできる。
【0057】
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、余液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としてはソジウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが制約上適しており、より具体的にはタウロデオキシコリン酸の場合、ソジウム塩を製造することが適している。また、これに対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。
【0058】
前記組成物を製剤化する場合、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。
【0059】
本発明で製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散薬、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤，乳剤，シロップ剤，坐剤，膣錠剤及び丸剤からなるグループから選択される製剤に製剤化されることができるが、これに限定されず、必要に応じて適切な製剤に製剤化が可能である。
【0060】
例えば、経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散薬、顆粒剤、カプセル剤、トロッキー剤などが含まれ、このような固形製剤は本発明の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば澱粉、炭酸カルシウム、スクロス（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他にマグネシウム・スチレート・タルクのような潤滑剤も使われる。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内溶液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使われる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香薬、保存薬などが含まれることができる。
【0061】
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁用剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。
【0062】
非水性溶剤、懸濁用剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオールレートのような注射可能なエステルなどが使用されることがある。坐剤の基剤としてはウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオジ、ラウリンジ、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。
【0063】
本発明による組成物は、薬剤学的に有効な量で投与する。本発明において、"薬剤学的に有効な量"は医学的治療に適用可能な合理的な受惠／危険比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効容量水準は患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間および同時に使われる薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られている要素によって決定される。本発明の組成物は、個別治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤とは順次または同時に投与することができ、単一または多重投与することができる。前記の要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定されることができる。
【0064】
具体的には、本発明による化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって変わることができ、毎日または隔日投与するか、１日１～３回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、重症度、性別、体重、年齢などによって増減することができるので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を制限するものではない。
【0065】
本発明で、炎症複合体抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分は、混合、複合または併用して下気道感染症の治療を必要とする対象に投与される。
【0066】
本発明の具体的な実施例で、本発明者らは炎症複合体抑制剤；及び抗ウイルス剤の複合、混合又は併用製剤の下気道感染症治療を確認するために、炎症複合体抑制剤であるタウロデオキシコリン酸ソジウム塩と共に、抗ウイルス剤で蛋白分解酵素抑制剤系化合物の化合物であるロピナビル＋リトナビル、又はＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ抑制剤系化合物であるファビピラビルを新型コロナウイルス－１９感染症肺炎患者に併用投薬した結果、優れた臨床的症状が確認された。
【0067】
したがって、本発明者らは炎症複合体抑制剤としてタウロデオキシコリン酸の薬学的に許容可能な塩および抗ウイルス剤を併用投薬したコロナウイルス感染症－１９肺炎患者で臨床的症状が治療されることを確認したので、前記炎症複合体抑制剤および抗ウイルス剤はコロナウイルス感染症－１９を含む下気道感染症の予防または治療用組成物または下気道感染症予防または治療用複合、混合または併用剤キットの有効成分として利用できる。
【0068】
以下、本発明を実施例および実験例によって詳しく説明する。
【0069】
ただし、下記の実施例および実験例は本発明を例示するものであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
【0070】
＜実施例１＞コロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）患者対象ＴＤＣＡ及び抗ウイルス製剤併用投与効能確認－臨床２相試験
【0071】
＜１－１＞臨床試験対象者の選定
【0072】
臨床試験の対象者としては、欧州ルーマニアで新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の感染者のうち、［表１］の基準をすべて満足している人を対象にした。
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
【表3】
【0076】
＜１－２＞臨床試験の進行および管理
【0077】
募集された臨床試験患者６４人を対象に治療剤の効能を評価するために無作為割り当て、二重盲検、標準治療基盤の偽薬対照群試験群を割り当てて臨床試験を行った。また、治療剤としてはＴＤＣＡが含まれた注射型臨床製剤であるＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤としてロピナビル／リトナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ－Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）又はその他の抗ウイルス製剤（ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ）としてウミフェノビル（ｕｍｉｆｅｎｏｖｉｒ）を併用した。
【0078】
［進行段階］
【0079】
患者スクリーニング（Ｄａｙ－５～０）
【0080】
臨床試験への参加を希望する患者は、患者情報シート及び事前同意様式に署名をした後、選別検査を行った。選別番号は各患者に付与され、人口統計学的情報、患者病歴、過去及び現在の薬物服用歴、現在の病歴、活力徴候（血圧、心拍数、体温、呼吸数、意識水準）、身体検査，心電図，実験室検査，新型コロナウイルス－１９ＰＣＲｔｅｓｔ，動脈血ガス分析及び肺浸潤評価のための胸部Ｘ－ｒａｙまたはＣＴ撮影を行った。妊娠可能年齢の女性の場合、血清妊娠検査を行った。
【0081】
患者基準の設定（Ｄａｙ １）
【0082】
活力徴候（血圧、心拍数、体温、呼吸数、意識レベル）のモニタリング後、経皮的酸素飽和度（ＳｐＯ２）、身体検査、臨床試験の包含／除外基準の評価を行った。患者の臨床的状態は６段階尺度で評価した。
【0083】
患者は下記［表４］のようにＮｕＳｅｐｉｎ０．１，０．２ｍｇ／ｋｇ及び抗ウイルス製剤（ロピナビル／リトナビル４００～８００ｍｇ／１００～２００ｍｇ ｐｅｒ ｏｒａｌ、ファビピラビル１２００ｍｇ ｐｅｒ ｏｒａｌ、レムデシビル１００～２００ｍｇ／ｈｅａｄ、その他の抗ウイルス剤としてウミフェノビル２００～６００ｍｇ ｐｅｒ ｏｒａｌ）を利用した標準治療を並行する偽薬群の一つに無作為に割り当てた。以後、薬物投与は１日目から１４日または退院日まで１日２回静脈投薬した。投薬期間中、薬物異常反応（ＡＥ）及び患者が投薬される薬物のすべての内容を収集し、記録して管理した。
【0084】
【表4】
【0085】
臨床評価実施（Ｄａｙ２～Ｄａｙ１４）
【0086】
試験基準日から２～１４日間、活力の兆候（血圧、心拍数、体温、呼吸数、意識水準）、ＳｐＯ２、身体検査を定期的にモニタリングし、患者の臨床的状態を評価して実験室検査（血清化学分析，血液検査，尿検査，肝／腎機能検査，炎症パラメータ）、１２－ｌｅａｄ ＥＣＧ、薬物異常反応及び患者投与薬物の変化を収集して記録した。研究者及び臨床医師の判断に基づいて参加者の早期退院可否を決定し、早期退院対象者は後続管理と最終終了試験過程を経て研究データを収集した。
【0087】
後続管理
【0088】
投薬実験１４日以降、臨床試験用医薬品投薬終了後、活力徴候モニタリング（血圧、心拍数、体温、呼吸数、意識水準）、ＳｐＯ２測定、６段階臨床状態評価、身体検査、１２－ｌｅａｄ ＥＣＧ，尿妊娠テスト（可妊期女性），実験室分析（血清化学，尿検査，肝臓／腎臓機能検査，炎症指標検査），そして薬物異常反応と投薬期間中の薬物変化に対する収集を終了した。
【0089】
臨床試験終了
【0090】
最終的に２８日目に臨床追跡訪問（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｖｉｓｉｔ）、身体検査、ＳｐＯ２測定、実験室分析（血清化学、血液検査、尿検査、肝臓／腎臓機能検査、炎症指標検査）を行い、薬物異常反応・併用薬物の変化及び生存状態に関する情報を収集した。
【0091】
［臨床評価指標］
【0092】
１．ＴＴＣＩ（Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）
【0093】
１次臨床評価指標としてＴＴＣＩを１～１５日及び終了日に評価して記録した。ＴＴＣＩ指数は［表５］の基準に基づいて６段階に分かれて点数化する臨床指標であり、点数が低くなるほど治療されていることを意味する。そして、２段階以上低くなる時点を治療時点と判断して記録した。
【0094】
【表5】
【0095】
２次臨床評価指標としてＮＥＷＳ２を１～１５日及び終了日に評価して記録した。ＮＥＷＳ２指数は酸素呼吸器の必要有無、体温、血圧、心拍数、体温、呼吸数、意識水準、酸素飽和度の測定データを基に［表６］の基準に基づいて点数化し、これを総合して患者の病症程度を評価して治療段階を評価／決定するのに使われる臨床評価指数である。ＮＥＷＳ２指数が７以上であれば、高危険群患者に分類され、本臨床実験ではこのような高危険群の新型コロナウイルス感染症患者を対象に治療剤の薬効を確認しようとした。そしてＮＥＷＳ２＝０を２４時間維持するまでにかかった日付をＴＴＣＩ＝０と記録した。付加的な臨床変数としてＮＥＷＳ２＝０を達成するのにかかった日付も記録した。
【0096】
【表6】
【0097】
＜１－３＞ＴＤＣＡ及び抗ウイルス製剤併用投与におけるＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者の臨床治療効能の確認
【0098】
臨床評価モニタリングによりＮＥＷＳ２＝０を２４時間維持するまでにかかった時間ＴＴＣＩ＝０という臨床指標として比較分析し効能を評価した。特に新型コロナウイルス感染症－１９の感染患者のうち、全身炎症の兆候がひどくなる中等症以上の患者に対する確実な治療剤がまだないため、バイタルサインで患者の重症度を示すＮＥＷＳ２が５点以上の中等症以上の患者を別途対象に追加分析を行った。抗ウイルス剤は主にロピナビル／リトナビルまたはファビピラビルを使用しており、この二種類の抗ウイルス剤と併用投薬した患者の臨床指標を分析した。レムデシビル又はウミフェノビルを使用した患者は、非常に少数（５人未満）であるため、その影響を確認することが困難であるため、評価対象からは除外した。
【0099】
その結果、図１に示すように、試験順応患者群（ＰＰ）の中の基底要素として抗ウイルス剤投薬及び中等症以上の病症を反映してＴＴＣＩ＝０による治療比（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ ｒａｔｉｏ，ＲＲＲ）比較した。抗ウイルス剤投薬基底要素を反映してＣｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析を通じて確認した治療比（ＲＲＲ）は３．７、'ｐ－値＝０．０１'で回復改善と統計的有意性を確認した。ＮＥＷＳ２が５点以上の中等症以上の患者を対象にしたＣｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析を通じて確認した治療比（ＲＲＲ）は２．７、'ｐ－値＝０．０２'で回復改善と統計的有意性を確認した。これを基に、全患者群で抗ウイルス剤の投薬と病気の重症度を基底変数に調整してＣｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析をした時、治療比（ＲＲＲ）は３．４、'ｐ－値＝０．００２６'で回復改善と統計的有意性を確認した。
【0100】
また、図２に示すように、全体臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤でロピナビル／リトナビル又はファビピラビルを併用投薬した患者群を対象にＴＴＣＩ＝０による臨床寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した結果、抗ウイルス剤を併用投薬した患者群が平均的に９．４日に回復するのに対し、偽薬群は３．４日遅れの１２．８日に回復する様相を示し、このような違いはｌｏｇ－ｒａｎｋ ｔｅｓｔを通じて'ｐ－値＝０．０１３'の統計的に有意な違いを持つことを確認した。また、Ｃｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析により確認した危険比（ＨＲ）は３．５、'ｐ－値＝０．０２'で、併用投薬による回復改善と統計的有意性を確認した（図２Ａ）。ＮＥＷＳ２が５点以上の中等症以上の患者を別途分析した場合には，抗ウイルス剤を併用投薬した患者群が平均的に９．８日で回復するのに対し，プラセボ群は４．８日遅い１４．６日に回復する様相を示し、このような違いはｌｏｇ－ｒａｎｋ ｔｅｓｔを通じて'ｐ－値＝０．００７'の統計的に有意な違いを持つことを確認した。また、Ｃｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析により確認した危険比（ＨＲ）は４．２、'ｐ－値＝０．０１'で、併用投薬による回復改善と統計的有意性を確認した（図２Ｂ）。
【0101】
また、図３に示すように、全体臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤でロピナビル／リトナビルを併用投薬した患者群を対象に、ＴＴＣＩ＝０による臨床寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した結果、ＮｕＳｅｐｉｎ及びロピナビル／リトナビルを併用投薬した患者群が平均的に８．６日に回復するのに対し、プラセピナビルは１日遅れ／９日に回復する様相を示した。６０歳以上の高危険年齢群を基底変数に調整し、Ｃｏｘ－ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析を行った際、危険比（ＨＲ）は７．７、'ｐ－値＝０．０４'で併用投薬による回復改善効果を確認した（図３Ａ）。ＮＥＷＳ２が５点以上の中等症以上の患者を対象に付加的な評価指標としてＮＥＷＳ２が０に落ちるまでにかかった時間を比較分析した場合には、抗ウイルス剤を併用投薬した患者群が平均９日に回復するのに対し、プラセボ群は９日遅い１８日に回復する様相を見せ、ｌｏｇ－ｒａｎｋ ｔｅｓｔを通じて'ｐ－値＝０．０３'の統計的に有意な差を持つことを確認し、危険比（ＨＲ）は７．７で併用薬の改善効果を確認した（図３Ｂ）。
【0102】
また、図４に示すように、全臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤によりファビピラビルを併用投薬した患者群を対象として、ＴＴＣＩ＝０による臨床寛解時間をＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓで比較した結果、ＮｕＳｅｐｉｎとファビピラビルを併用投薬した患者群が平均的に１０．３日で回復するのに対し、プラセボ群は５．７日遅れの１６日に回復する様相を示し、危険比（ＨＲ）は３．８で、併用投薬による回復改善の効果を確認した（図４）。
【0103】
さらに、図５に示すように、全体の臨床患者群（ＩＴＴ）のうち、ＮｕＳｅｐｉｎ及び抗ウイルス製剤（ロピナビル／リトナビルまたはファビピラビル）を併用投薬した患者群が、投薬後４日目にＣＲＰ１０以下に数値が正常に戻る患者の割合が６４．３％であるのに対し、プラセボ群１１．１％に比べて高いことを確認し、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｒａｎｋ ｓｕｍ ｔｅｓｔを通じて投薬後４日目のＣＲＰ濃度が開始時点に対比して統計的に有意に減少することを確認した（図５）。
【0104】
前記の結果から、ＴＤＣＡ及び抗ウイルス剤の併用投与は、新型コロナウイルス感染症－１９肺炎患者に有効な治療効果を示すことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【0105】
本発明では、炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤としてタウロデオキシコリン酸の薬学的に許容可能な塩及び抗ウイルス剤を併用投薬したコロナウイルス感染症－１９肺炎患者で臨床的症状が治療されることを確認したので、前記のタウロデオキシコリン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む炎症複合体抑制剤および抗ウイルス剤をコロナウイルス感染症を含む下気道感染症の予防または治療用組成物の有効成分として利用できる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-25
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下気道感染症の予防または治療に使用するための複合、混合または併用製剤であって、炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む第１成分；および１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分を有効成分として含有する下気道感染症の予防または治療用の薬学的組成物。
【請求項2】
前記炎症複合体抑制剤は、タウロデオキシコリン酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
前記タウロデオキシコリン酸は、下記［化学式２］に記載される化合物である、請求項２に記載の薬学的組成物：［化学式２］
【請求項4】
前記塩はソジウム塩である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
前記炎症複合体抑制剤は０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｇ／体重ｋｇ／日）範囲の用量で投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記抗ウイルス剤はＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＲｄＲｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＲＮＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、蛋白分解酵素阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、統合酵素阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、融合抑制剤、ＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ５）阻害剤、インフルエンザ治療劑、ヘルペス治療劑、Ｂ型肝炎治療劑及びＣ型肝炎治療劑からなる群から選択される１種以上の、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記抗ウイルス剤はレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）、ファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、クロルヘキシジン（Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、ノボビオシン（Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）、セフティブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、アトバクオン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、バルガンシクロビル（Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ）、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、シリビニン（Ｓｉｌｙｂｉｎ）、セプロキシム（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ガリデシビル（Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ）、ソフォスブビル（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、フェノテロル（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、ニタゾサニド（Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ベンジルフェニシロイルＧ（ＢｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｏｙｌＧ）、パンキュロニウムブロマイド（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、７－デザ－２'－Ｃ－メチルアデノシン（７－Ｄｅａｚａ－２'－Ｃ－ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ジフェノキシレート（Ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、テノフォビル（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、コルチソン（Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルピナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ポサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、コビシスタート（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、トラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビール（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノフォビルアラフェナミドプーマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エンフーバータイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロッサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、ラニナミビール（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドックスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、フェンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、パームシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドフォビア（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、フォスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、テノフォビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノフォビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、ペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）、ペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、エルバスビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ）、グラゾプレビル（ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ）、フィブレンタスビル（ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オンビタスビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ）及びパリタプレビル（ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ）で構成されたグループから選択された１種以上の化合物である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
前記炎症複合体抑制剤を含む第１成分；及び１種以上の抗ウイルス剤を含む第２成分の配合比が第１成分０．００００１ないし１００重量部：第２成分１重量部である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
前記下気道感染症はコロナウイルス感染によって誘発される発熱、咳、痰、体調不良、喉の痛み、下痢、結膜炎、頭痛，皮膚発疹，呼吸困難，急性気管支炎，肺炎，肺化膿症，腎不全，腎機能障害，敗血症性ショック，敗血症及びサイトカイン放出症候群から選ばれるいずれか一つ以上の症状を有する疾患である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記コロナウイルスは中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）で構成されたグループから選択されるいずれか一つ以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記薬学的組成物は精製、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤薬、顆粒剤、液剤、懸濁剤，内溶液剤，乳剤，シロップ剤，坐剤，膣錠剤，および丸剤からなるグループから選択される製剤に製剤化される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
炎症複合体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）抑制剤を含む製剤；及び１種以上の抗ウイルス剤を含む製剤を含有する、下気道感染症予防又は治療用複合、混合又は併用剤キット。
【請求項13】
前記複合、混合または併用剤は精製、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤，懸濁剤，内用液剤，乳製，シロップ剤，坐剤，膣錠剤および丸剤で構成されたグループから選択される製剤に製剤化される、請求項１２に記載のキット。
【国際調査報告】