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特表2024-535110Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤による緑内障の治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-26
(54)【発明の名称】Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤による緑内障の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240918BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/7105 20060101ALI20240918BHJP
A61K 31/713 20060101ALI20240918BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240918BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20240918BHJP
C12N 15/09 20060101ALI20240918BHJP
C12Q 1/6883 20180101ALI20240918BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20240918BHJP
C12Q 1/6844 20180101ALI20240918BHJP
C12Q 1/6813 20180101ALI20240918BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20240918BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P27/06 ZNA
A61K31/7105
A61K31/713
A61K48/00
C12N15/113 Z
C12N15/09 110
C12Q1/6883 Z
C12Q1/6869 Z
C12Q1/6844 Z
C12Q1/6813 Z
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519586
(86)(22)【出願日】2022-09-28
(85)【翻訳文提出日】2024-05-13
(86)【国際出願番号】 US2022077176
(87)【国際公開番号】W WO2023056295
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】63/250,492
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】プラビーン、カビタ
(72)【発明者】
【氏名】コッポラ、ジョバンニ
(72)【発明者】
【氏名】フェレイラ、マヌエル アレン レベズ
(72)【発明者】
【氏名】グルスキ、ローレン
(72)【発明者】
【氏名】バラス、アリス
(72)【発明者】
【氏名】シュールマン、クラウディア
【テーマコード（参考）】
4B063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA13
4B063QA19
4B063QQ08
4B063QQ42
4B063QQ53
4B063QR08
4B063QR42
4B063QR55
4B063QR62
4B063QS24
4B063QS34
4B063QX01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA13
4C084AA17
4C084BA35
4C084NA14
4C084ZA331
4C084ZA332
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA33
(57)【要約】
本開示は、緑内障または眼圧（ＩＯＰ）上昇に罹患している対象の治療方法、緑内障の発症またはＩＯＰ上昇の発症のリスクが高い対象の識別方法、ヒトＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）バリアント核酸分子及びバリアントポリペプチドの検出方法、ならびにＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子及びバリアントポリペプチドを提供する。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
緑内障に罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象にＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項2】
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に罹患している対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象にＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項3】
眼圧（ＩＯＰ）が上昇している対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象にＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項4】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤が、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡとハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリダイズするｇＲＮＡとを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１の１３２，９３９位、配列番号１の１４３，６９８位、配列番号１の１４１，０４８位、配列番号１の７３，０３９位、配列番号１の１２１，３０７位、または配列番号１の１４１，９７８位に対応する位置を含むかまたはこれに近接する、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１の１３２，９３９位、配列番号１の１４３，６９８位、配列番号１の１４１，０４８位、配列番号１の７３，０３９位、配列番号１の１２１，３０７位、または配列番号１の１４１，９７８位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置する、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項9】
プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の下流の約２～約６ヌクレオチドである、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記ｇＲＮＡが、約１７～約２３ヌクレオチドを含む、請求項５～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号８４～１１０のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項５～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象に由来する生体試料中の、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の存在の有無を検出することをさらに含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、前記対象にまた、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子のヘテロ接合型である場合、前記対象にまた、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の用量で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子のヘテロ接合型である場合、前記対象にまた、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれを上回る用量で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰをコードする核酸分子である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２で予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子、
配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
である、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２で予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、ヌクレオチド配列を有する、ゲノム核酸分子、
配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項22】
前記検出工程を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントゲノム核酸分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントゲノム核酸分子である、
請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｍＲＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｍＲＮＡ分子である、
請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記検出工程が、前記生体試料中のｍＲＮＡ分子から生成される前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｃＤＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｃＤＮＡ分子である、
請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記検出工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にチミン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記検出工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、または配列番号３７の３，６０２位、配列番号３８の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号１６の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記検出工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号４７の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記検出工程が、前記核酸分子の全体を配列決定することを含む、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記検出工程が、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記検出工程が、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記検出工程が、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡを、前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写する、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ゲノム核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１２～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
緑内障または眼圧（ＩＯＰ）上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法であって、前記対象が、緑内障またはＩＯＰ上昇に罹患しており、前記方法が、前記対象が、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）の予測される機能喪失型バリアント核酸分子、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有するかどうかを、
前記対象から生体試料を採取するか、または採取したことがあり、
前記生体試料に対して遺伝子型解析アッセイを実施するか、または実施したことがあり、前記対象が、前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判別することによって判定し、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で前記対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を前記対象に投与し、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型である場合、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより少ない量で前記対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を前記対象に投与し、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である場合、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより多い用量で前記対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を前記対象に投与することを含み、
前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、それは前記対象における緑内障の発症またはＩＯＰ上昇の発症のリスクが低いことを示し、
前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、それは前記対象における緑内障の発症またはＩＯＰ上昇の発症のリスクが高いことを示す、前記治療方法。
【請求項38】
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型であり、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する前記治療剤を標準用量で前記対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型であり、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する前記治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の量で前記対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰをコードする核酸分子である、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子、
配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
であり、
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、
配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、ヌクレオチド配列を有する、ゲノム核酸分子、
配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子である、請求項４０に記載の方法。
【請求項45】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントゲノム核酸分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントゲノム核酸分子である、
請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｍＲＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｍＲＮＡ分子である、
請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡが、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ｃＤＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｃＤＮＡ分子である、
請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記生体試料を、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記生体試料を、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号１６の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記生体試料を、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号４７の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記核酸分子の全体を配列決定することを含む、請求項４５～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
前記遺伝子型決定アッセイが、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡを、前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写する、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ゲノム核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記遺伝子型決定アッセイが、前記生体試料中の前記ｃＤＮＡ分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記核酸分子が、前記対象から採取した細胞内に存在する、請求項３７～５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤が、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡとハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項３７～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤が、Ｃａｓタンパク質と、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリダイズするｇＲＮＡとを含む、請求項３７～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１の１３２，９３９位、配列番号１の１４３，６９８位、配列番号１の１４１，０４８位、配列番号１の７３，０３９位、配列番号１の１２１，３０７位、または配列番号１の１４１，９７８位に対応する位置を含むかまたはこれに近接する、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１の１３２，９３９位、配列番号１の１４３，６９８位、配列番号１の１４１，０４８位、配列番号１の７３，０３９位、配列番号１の１２１，３０７位、または配列番号１の１４１，９７８位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置する、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項65】
プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～６ヌクレオチド下流である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項66】
前記ｇＲＮＡが約１７～約２３ヌクレオチドを含む、請求項６１～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号８４～１１０のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項６１～６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項68】
緑内障を発症するかまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高い対象の識別方法であって、前記方法が、前記対象から採取した生体試料中の、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）の予測される機能獲得型バリアント核酸分子、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の存在の有無を判定するかまたは判定したことがあることを含み、
その場合、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、前記対象が緑内障を発症するリスクが高く、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子のヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、前記対象が緑内障を発症するかまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが低く、
前記対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子のヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、前記対象が緑内障を発症するかまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高い、前記識別方法。
【請求項69】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅをコードする核酸分子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項71】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰをコードする核酸分子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項72】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓをコードする核酸分子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項73】
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子、
配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子であり、
前記ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子が、
配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むゲノム核酸分子、
配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、または
ｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であって、前記ｃＤＮＡ分子が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する、前記ｃＤＮＡ分子
である、請求項６８に記載の方法。
【請求項74】
前記判定工程を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、請求項６８～７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項75】
前記判定工程が、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置、配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントゲノム核酸分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記配列決定される部分が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントゲノム核酸分子である、
請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項76】
前記判定工程が、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｍＲＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｍＲＮＡ分子である、
請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
前記判定工程が、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、前記配列決定される部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含み、その場合、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡが、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｃＤＮＡ分子であり、
前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記配列決定される部分が、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む場合、前記生体試料中の前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｃＤＮＡ分子である、
請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項78】
前記判定工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項79】
前記判定工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号１６の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項80】
前記判定工程が、ａ）前記生体試料を、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置に近接する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーに接触させ、
ｂ）前記プライマーを、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して伸長させ、
ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が、配列番号４７の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項81】
前記判定工程が、前記核酸分子の全体を配列決定することを含む、請求項７５～８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項82】
前記判定工程が、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ゲノム核酸分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項83】
前記判定工程が、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする前記ｍＲＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項84】
前記判定工程が、ａ）前記ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し、その場合、前記一部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含み、
ｂ）前記増幅した核酸分子を、検出可能な標識で標識し、
ｃ）前記標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
ｄ）前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項85】
前記試料中の前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡを、前記増幅工程の前にｃＤＮＡへと逆転写させる、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ゲノム核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項87】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ｍＲＮＡ分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項88】
前記検出工程が、前記生体試料中の前記ｃＤＮＡ分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ、その場合、前記改変特異的プローブが、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記増幅された核酸分子の前記ヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、
前記検出可能な標識を検出すること
を含む、請求項６８～７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項89】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象に、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する標準用量の治療剤、及びＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することをさらに含む、請求項６８～８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項90】
ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子のヘテロ接合型である対象に、緑内障もしくはＩＯＰ上昇を治療もしくは抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより低い用量で投与し、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与し、またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である対象に、緑内障もしくはＩＯＰ上昇を治療もしくは抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより高い用量で投与し、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与すること
をさらに含む、請求項６８～８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項91】
ヒトＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、あるいは
ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子
を有する対象における緑内障または眼圧（ＩＯＰ）上昇の治療に使用するための、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤。
【請求項92】
ヒトＲｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、あるいは
ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子
を有するヒト対象における緑内障または眼圧（ＩＯＰ）上昇の治療に使用するためのＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤。
【請求項93】
ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡとハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、請求項９２に記載のＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表への参照
本出願は、２０２２年９月２３日に作成された、サイズ２，０００キロバイトの３８１２０３６１６ＳＥＱという名称のＸＭＬファイルとして電子的に提出された配列表を含む。この配列表は、参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２２年９月２３日に作成された、サイズ２，０００キロバイトの３８１２０３６１６ＳＥＱという名称のＸＭＬファイルとして電子的に提出された配列表を含む。この配列表は、参照により本明細書に援用される。
【0002】
本開示は、一般に、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）阻害剤による、緑内障を有する対象の治療、緑内障を発症するリスクが増加している対象の識別方法、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子及びバリアントポリペプチドの検出方法、ならびにＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子及びＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドに関する。
【背景技術】
【0003】
緑内障は、眼の視神経を損傷する障害の一群であり、部分的な視力喪失及び失明をもたらし得る。数種類の緑内障が存在し、原発型である開放隅角緑内障では、眼内の液体が蓄積して、視神経を損傷し得るレベルにまで眼内部の圧力が増大する。低眼圧または正常眼圧の緑内障では、眼圧が正常な人々において視神経損傷及び側方視野狭窄が生じる。閉塞隅角緑内障では、前眼の液体が適切に排出できず、急激な眼圧増大を引き起こし得る。先天性緑内障では、小児は生まれつき、液体の正常な排出が遅れるという眼の欠陥がある。緑内障治療としては、薬物療法、レーザー線維柱帯形成術、及び従来手術が挙げられる。これらの治療は残存視力を保存し得るが、緑内障ですでに失われた視力を改善するわけではない。
【0004】
Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子１２（ＡＲＨＧＥＦ１２）は、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する細胞外刺激によって開始される多数の細胞プロセスにおいて基本的な役割を果たすシグナル伝達タンパク質のＲｈｏ ＧＴＰＡｓｅファミリーのメンバーである。ＡＲＨＧＥＦ１２は、ヘテロマーＧタンパク質によって（Ｇα１２／１３及びＧαｑとの相互作用を介して）活性化され、次にＲｈｏＡに結合してＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を促進する。この相互作用は、ＲＯＣＫ経路を活性化し、細胞骨格の再組織化をもたらす。ＡＲＨＧＥＦ１２は、ＡＲＨＧＥＦ１１とホモ二量体またはヘテロ二量体を形成することができ、ＡＲＨＧＥＦ１２の活性を調節することができる。
【発明の概要】
【0005】
本開示は、緑内障を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示はまた、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示はまた、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
【0006】
本開示はまた、眼圧（ＩＯＰ）が上昇している対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示はまた、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法を提供し、対象は、緑内障またはＩＯＰ上昇に罹患しており、この方法は、対象から生体試料を採取するか、または採取しており、対象が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判定することによって、対象が、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有するかどうかを判定し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、対象にＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより少ない量で対象に投与するかまたは投与し続け、対象にＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量と同じかまたはそれを上回る用量で対象に投与するかまたは投与し続け、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与する工程を含み、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、対象が緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが低いことを示し、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、対象が緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高いことを示す。
本開示はまた、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法を提供し、対象は、緑内障またはＩＯＰ上昇に罹患しており、この方法は、対象から生体試料を採取するか、または採取しており、対象が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判定することによって、対象が、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有するかどうかを判定し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、対象にＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかそれより少ない量で対象に投与するかまたは投与し続け、対象にＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与し、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障またはＩＯＰの上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量と同じかまたはそれを上回る用量で対象に投与するかまたは投与し続け、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与する工程を含み、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、対象が緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが低いことを示し、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、対象が緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高いことを示す。
【0007】
本開示はまた、緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが増加した対象の識別方法を提供し、この方法は、対象から採取した生体試料中のヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の存在の有無を判定するか、または判定していることを含み、対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、対象は緑内障を発症するリスクが高く、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子に関してヘテロ接合性またはホモ接合性である場合、対象は、緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが低く、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子に関してヘテロ接合性またはホモ接合性である場合、対象は、緑内障を発症するリスクまたはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高い。
【0008】
本開示はまた、対象におけるヒトＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子の検出方法を提供し、対象から採取した試料をアッセイして、試料中の核酸分子が、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、または配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含むヌクレオチド配列を含むゲノム核酸分子、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子、あるいはｍＲＮＡ分子から生成されるｃＤＮＡ分子であるかどうかを判定することを含む方法を提供し、その場合、ｃＤＮＡ分子は、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むヌクレオチド配列を有する。
【0009】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰバリアントポリペプチドの存在の検出方法も提供し、本方法は、対象から採取した試料に対してアッセイを実施して、試料中のＡＲＨＧＥＦ１２タンパク質が配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するかどうかを判定することを含む。
【0010】
本開示はまた、少なくとも約１５ヌクレオチドを含む、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーを提供し、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位、または配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置を含む。
【0011】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むゲノム核酸分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含む分子複合体を提供し、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、または配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置のアデニンにハイブリダイズさせる。
【0012】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含む分子複合体を提供し、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置のウラシルにハイブリダイズさせる。
【0013】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡ分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含む分子複合体を提供し、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置のチミンにハイブリダイズさせる。
【0014】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドまたはその相補体をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供し、ポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結する。
【0015】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたゲノム核酸分子を提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、または配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
【0016】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたｍＲＮＡ分子を提供し、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。
【0017】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたｃＤＮＡ分子を提供し、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。
【0018】
本開示はまた、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドであって、配列番号８１と少なくとも約９０％同一（ポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結する）、配列番号８２と少なくとも約９０％同一（ポリペプチドは、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結する）、または配列番号８３と少なくとも約９０％同一（ポリペプチドは、配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結する）のアミノ酸配列を有する、前記単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを提供する。
【0019】
本開示はまた、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が：配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む前記ｍＲＮＡ分子、あるいはｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が：配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む前記ｃＤＮＡ分子を有する対象における緑内障またはＩＯＰ上昇の治療に使用するための、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を提供する。
【0020】
本開示はまた、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が：配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシル、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にウラシル、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にウラシル、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にウラシル、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にウラシル、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にウラシル、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にウラシル、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む前記ｍＲＮＡ分子、あるいはｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が：配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミン、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位に対応する位置にチミン、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位に対応する位置にチミン、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位に対応する位置にチミン、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位に対応する位置にチミン、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位に対応する位置にチミン、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位に対応する位置にチミン、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニン、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位に対応する位置にグアニン、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位に対応する位置にグアニン、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位に対応する位置にグアニン、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位に対応する位置にグアニン、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位に対応する位置にグアニン、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む前記ｃＤＮＡ分子を有するヒト対象における緑内障またはＩＯＰ上昇の治療に使用するためのＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を提供する。
【0021】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本開示のいくつかの特徴を説明する。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1A】ＩＯＰの増加に関連するＡＲＨＧＥＦ１２のミスセンスバリアント（Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ）を示す。
【図1B】緑内障のリスク増加と関連するＡＲＨＧＥＦ１２のミスセンスバリアント（Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ）を示す。
【図2】ＩＯＰの低下に関連するＡＲＨＧＥＦ１２の予測機能喪失型バリアントの集合を示す。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本開示の態様に関する様々な用語は、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される。特に指示されない限り、そのような用語には当技術分野における通常の意味を付与するものとする。具体的に定義されている他の用語は、本明細書に示されている定義と一致する形で解釈されるものとする。
【0024】
別段に明示的な定めのない限り、本明細書に示されているいずれの方法または態様も、その工程を特定の順序で行う必要があるものとして解釈するようには決して意図されていない。したがって、工程を特定の順序に限定すべきことが、特許請求の範囲または説明において、方法クレームによって具体的に定められていない場合には、いかなる点においても、順序を定めるようには意図されていない。このことは、工程もしくは作業フローの手筈に関する論理事項、文法構成もしくは句読法に由来する一般的意味、または本明細書に記載されている態様の数もしくは種類を含め、あらゆる考え得る非明示的な解釈基準についても同様である。
【0025】
本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されている場合を除き、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の参照対象が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、引用された数値が概算であり、小さな変動が開示された実施形態の実践に有意に影響を及ぼさないことを意味する。数値が使用される場合、文脈によって別段の指示がない限り、用語「約」とは、数値が±１０％変動し、開示された実施形態の範囲内に留まることができることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、引用された数値が概算であり、小さな変動が開示された実施形態の実践に有意に影響を及ぼさないことを意味する。数値が使用される場合、文脈によって別段の指示がない限り、用語「約」とは、数値が±１０％変動し、開示された実施形態の範囲内に留まることができることを意味する。
【0026】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、特定の実施形態では、所望により、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」で置き換えられ得る。
【0027】
本明細書で使用される場合、用語「単離された」とは、核酸分子またはポリペプチドに関して、核酸分子またはポリペプチドが、例えば血液及び／または動物組織とは別の、その天然環境以外の状態にあることを意味する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子またはポリペプチドは、他の核酸分子または他のポリペプチド、特に動物起源の他の核酸分子またはポリペプチドを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、核酸分子またはポリペプチドは、高度に精製された形態、すなわち、９５％を超えて純粋または９９％を超えて純粋であり得る。この文脈において使用される場合、用語「単離された」は、二量体または代替的にリン酸化もしくは誘導体化された形態などの、代替的な物理的形態の同じ核酸分子またはポリペプチドの存在を排除しない。
【0028】
本明細書で使用される場合、用語「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、または「オリゴヌクレオチド」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を含み得、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡを含み得、一本鎖、二本鎖、または多重鎖であり得る。核酸の一方の鎖は、その相補鎖も指す。
【0029】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物を含む任意の動物を含む。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ）、ペット動物（例えば、イヌ、ネコ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ）、及び非ヒト霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、医師のケア下の患者である。
【0030】
本開示に従って、対象における緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクの増加に関連するＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子のまれなバリアントが同定されている。例えば、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照のこと）の１３２，９３９位のアデニンヌクレオチドをチミンに変化させる遺伝子変異が、そのような変異を有するヒトにおいて緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクを増加させ得ることを示すことが観察されている。
【0031】
本開示に従って、対象における緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクの減少に関連するＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子の別のまれなバリアントが同定されている。例えば、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照）の１４３，６９８位のアデニンヌクレオチドをグアニンに変化させるか、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照）の１４１，０４８位のグアニンヌクレオチドをチミンに変化させるか、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照）の７３，０３９位のグアニンヌクレオチドをアデニンに変化させるか、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照）の１２１，３０７位のアデニンヌクレオチドをシトシンに変化させるか、またはヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子（配列番号１を参照）の１４１，９７８位のグアニンヌクレオチドをシトシンに変化させる遺伝子改変が観察されており、そのような改変を有するヒトは、緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクが低下し得ることを示している。
【0032】
ＡＲＨＧＥＦ１２予測される機能喪失型バリアントは、ＩＯＰ低下との関連性は知られていないと考えられる。全体として、本明細書に記載の遺伝子分析は、驚くべきことに、ＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子、特にＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子のバリアントが、緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクの増加または減少と関連していることを示している。したがって、緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクが高いＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象は、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇が予防され、その症状が軽減され、及び／または症状の発症が抑制されるように治療され得る。したがって、本開示は、リスクがある対象または活動性疾患を有する対象がそれに応じて治療され得るように、対象におけるそのようなバリアントの識別を利用して、そのような対象における緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクを識別もしくは層別化するか、または対象を、緑内障発症及びＩＯＰ上昇のリスクが高いと診断する方法を提供する。また、本開示は、単離されたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、バリアントｍＲＮＡ分子、及びバリアントｃＤＮＡ分子を提供する。
【0033】
本開示の目的のために、任意の特定のヒトを、ｉ）ＡＲＨＧＥＦ１２参照型、ｉｉ）ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型、ｉｉｉ）ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのホモ接合型、ｉｖ）ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型、またはｖ）ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのホモ接合型の５つのＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子型のうちの１つを有するものとして分類することができる。ヒトがＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント分子のコピーを有さない場合、そのヒトはＡＲＨＧＥＦ１２参照型である。ヒトが単一コピーのＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する場合、そのヒトはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型である。ヒトが単一コピーのＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する場合、そのヒトはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である。本明細書で使用する場合、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする、任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。本明細書で使用される場合、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、増強された活性を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）であり、構成的活性、疾患を引き起こす能力の増加、疾患に抵抗する能力の低下、阻害剤に対する抵抗性、または治療的介入に対する抵抗性である。部分的機能喪失（または予測される部分的機能喪失）を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを有するヒトは、ＡＲＨＧＥＦ１２低形質である。ヒトが２コピーのＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する場合、そのヒトはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのホモ接合型である。ヒトが２コピーのＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する場合、そのヒトはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのホモ接合型である。
【0034】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型であると遺伝子型決定されるか、または判定された対象の場合、そのような対象は、緑内障を発症するリスク及び／またはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高い。そのような対象に、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で投与するかまたは投与し続け、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することができる。
【0035】
ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型であると遺伝子型決定されるか、または判定された対象の場合、そのような対象は、緑内障を発症するリスク及び／またはＩＯＰ上昇を発症するリスクが高い。そのような対象に、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれを上回る量で投与するかまたは投与し続け、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することができる。
【0036】
ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型であると遺伝子型決定されるか、または判定された対象の場合、そのような対象は、緑内障を発症するリスク及び／またはＩＯＰ上昇を発症するリスクが低い。そのような対象に、緑内障またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれを下回る量で投与するかまたは投与し続け、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することができる。
【0037】
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１０５３ＳＴＯＰをコードする核酸分子である。
【0038】
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、機能獲得を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅをコードする核酸分子である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ８７０Ｐｈｅをコードする核酸分子である。
【0039】
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有する任意のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｇｌｕ１０５３ＳＴＯＰである。
【0040】
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、機能獲得を有する任意のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ８７０Ｐｈｅである。
【0041】
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、対象は、緑内障を有し得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、緑内障は原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）であり得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、対象は、ＩＯＰ上昇を有し得る。
【0042】
緑内障の症状としては、重度の頭痛、眼痛、悪心及び嘔吐、霧視、光輪視、及び充血眼が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、緑内障を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示は、緑内障を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
【0043】
本開示はまた、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）を有する対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示はまた、ＩＯＰが上昇している対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
本開示はまた、ＩＯＰが上昇している対象の治療方法を提供し、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することを含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、阻害性核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、アンチセンス分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子を含む。そのような阻害性核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡの任意の領域を標的とするように設計され得る。いくつかの実施形態では、阻害性核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子内の配列とハイブリダイズし、対象の細胞にてＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、ＡＲＨＧＥＦ１２のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、対象の細胞にてＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドの発現を低下させるアンチセンスＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、ＡＲＨＧＥＦ１２のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、対象の細胞にてＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドの発現を低下させるｓｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、ＡＲＨＧＥＦ１２のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、対象の細胞にてＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドの発現を低下させるｓｈＲＮＡを含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内の認識配列（複数可）または認識配列に結合するＤＮＡ結合タンパク質にて１つ以上のニックまたは二本鎖切断を誘導するヌクレアーゼ剤を含む。認識配列は、ＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子のコード領域内、または遺伝子の発現に影響を及ぼす調節領域内に配置することができる。ＤＮＡ結合タンパク質またはヌクレアーゼ剤の認識配列は、イントロン、エクソン、プロモーター、エンハンサー、調節領域、または任意の非タンパク質コード領域に配置することができる。認識配列は、ＡＲＨＧＥＦ１２遺伝子の開始コドンを含むか、またはそれに近接し得る。例えば、認識配列は、開始コドンから約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドに配置することができる。別の例として、それぞれが開始コドンを含むかまたはそれに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的とする２つ以上のヌクレアーゼ剤を使用することができる。別の例として、１つが開始コドンを含むかまたはそれに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的とし、もう１つが終止コドンを含むかまたはそれに近接するヌクレアーゼ認識配列を標的とする２つのヌクレアーゼ剤を使用することができ、これらのヌクレアーゼ剤によって切断することにより、２つのヌクレアーゼ認識配列間のコード領域を欠失させることができる。所望の認識配列にニックまたは二本鎖切断を誘導する任意のヌクレアーゼ剤を本明細書で開示されている方法及び組成物において使用することができる。所望の認識配列に結合する任意のＤＮＡ結合タンパク質を本明細書で開示されている方法及び組成物において使用することができる。
【0046】
本明細書で使用するのに好適なヌクレアーゼ剤及びＤＮＡ結合タンパク質には、ジンクフィンガータンパク質またはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）対、転写活性化因子様エフェクター（ＴＡＬＥ）タンパク質もしくは転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはクラスター化された規則的に散在する短いパリンドローム反復（ＣＲＩＳＰＲ）／ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）システムが挙げられるが、これらに限定されない。認識配列の長さは異なることができるが、例えば、ジンクフィンガータンパク質またはＺＦＮ対については約３０～３６ｂｐ、各ＺＦＮについては約１５～１８ｂｐ、ＴＡＬＥタンパク質またはＴＡＬＥＮについては約３６ｂｐ、及びＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓガイドＲＮＡについては約２０ｂｐである認識配列が挙げられる。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを用いて、細胞内のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子を修飾することができる。本明細書で開示されている方法及び組成物は、ＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の部位特異的切断のためにＣＲＩＳＰＲ複合体（Ｃａｓタンパク質と複合体化したガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む）を利用することによってＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムを採用することができる。
【0048】
Ｃａｓタンパク質は一般に、ｇＲＮＡと相互作用することができる少なくとも１つのＲＮＡ認識ドメインまたはＲＮＡ結合ドメインを含む。Ｃａｓタンパク質はまた、ヌクレアーゼドメイン（例えば、ＤＮａｓｅまたはＲＮａｓｅドメインなど）、ＤＮＡ結合ドメイン、ヘリカーゼドメイン、タンパク質－タンパク質相互作用ドメイン、二量体化ドメイン、及び他のドメインも含み得る。好適なＣａｓタンパク質としては、例えば、野生型Ｃａｓ９タンパク質及び野生型Ｃｐｆ１タンパク質（例えば、ＦｎＣｐｆ１）が挙げられる。Ｃａｓタンパク質は、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子にて二本鎖切断を作り出すための完全な切断活性を有することができ、または、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子にて一本鎖切断を作り出すニッカーゼであり得る。Ｃａｓタンパク質の追加の例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ５ｅ（ＣａｓＤ）、Ｃａｓ６、Ｃａｓ６ｅ、Ｃａｓ６ｆ、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８ａ１、Ｃａｓ８ａ２、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１またはＣｓｘ１２）、Ｃａｓ１０、Ｃａｓ１０ｄ、ＣａｓＦ、ＣａｓＧ、ＣａｓＨ、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１（ＣａｓＡ）、Ｃｓｅ２（ＣａｓＢ）、Ｃｓｅ３（ＣａｓＥ）、Ｃｓｅ４（ＣａｓＣ）、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、及びＣｕ１９６６、ならびにそれらのホモログまたは修飾バージョンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃａｓタンパク質を、融合タンパク質として異種ポリペプチドに作動可能に連結することもできる。例えば、Ｃａｓタンパク質を、切断ドメイン、エピジェネティック修飾ドメイン、転写活性化ドメイン、または転写抑制因子ドメインに融合させることができる。Ｃａｓタンパク質は任意の形態で提供することができる。例えば、Ｃａｓタンパク質を、タンパク質、例えば、ｇＲＮＡと複合体化したＣａｓタンパク質の形態で提供することができる。あるいは、Ｃａｓタンパク質を、Ｃａｓタンパク質をコードする核酸分子、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡの形態で提供することができる。
【0049】
いくつかの実施形態では、Ｃａｓタンパク質、及びＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子における標的ゲノム遺伝子座内の１つ以上のｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズする１つ以上のｇＲＮＡに細胞を接触させることによって、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の標的化された遺伝子組み換えを生成することができる。例えば、ｇＲＮＡ認識配列を、配列番号１の領域内に配置することができる。ｇＲＮＡ認識配列はまた、配列番号１の１３２，９３９位、１４３，６９８位、１４１，０４８位、７３，０３９位、１２１，３０７位、または１４１，９７８位に対応する位置を含むかまたは近接し得る。例えば、ｇＲＮＡ認識配列を、配列番号１の１３２，９３９位、１４３，６９８位、１４１，０４８位、７３，０３９位、１２１，３０７位、または１４１，９７８位に対応する位置から約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチド離れて配置することができる。ｇＲＮＡ認識配列は、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の開始コドンまたはＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の終止コドンを含むかまたは近接し得る。例えば、ｇＲＮＡ認識配列を、開始コドンまたは終止コドンから約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチド離れて配置することができる。
【0050】
ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子における標的ゲノム遺伝子座内のｇＲＮＡ認識配列は、Ｃａｓ９ヌクレアーゼが標的とするＤＮＡ配列の直後にある２～６塩基対のＤＮＡ配列であるプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列の近傍に位置する。標準的なＰＡＭは、配列５’－ＮＧＧ－３’であり、その際、「Ｎ」は任意の核酸塩基であり、その後に２つのグアニン（「Ｇ」）核酸塩基が続く。ｇＲＮＡは遺伝子編集のためにＣａｓ９をゲノム内のどこにでも輸送することができるが、Ｃａｓ９がＰＡＭを認識する部位以外の部位では編集を行うことはできない。加えて、５’－ＮＧＡ－３’はヒト細胞にとって高度に効率的な非標準的なＰＡＭであることができる。一般に、ＰＡＭはｇＲＮＡの標的となるＤＮＡ配列の下流の約２～６ヌクレオチドである。ＰＡＭはｇＲＮＡ認識配列に隣接することができる。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列にＰＡＭを３’末端で隣接させることができる。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ認識配列にＰＡＭを５’末端で隣接させることができる。例えば、Ｃａｓタンパク質の切断部位は、ＰＡＭ配列の約１～約１０、約２～約５塩基対、または３塩基対上流または下流であり得る。いくつかの実施形態（例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のＣａｓ９または密接に関連するＣａｓ９を使用する場合）では、非相補鎖のＰＡＭ配列は５’－ＮＧＧ－３’であることができ、その際、Ｎは任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの非相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の直近の３’側である。したがって、相補鎖のＰＡＭ配列は５’－ＣＣＮ－３’であり、式中、Ｎは任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の直近の５’側である。
【0051】
ｇＲＮＡは、Ｃａｓタンパク質に結合し、Ｃａｓタンパク質をＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内の特定の位置に標的指向化するＲＮＡ分子である。例示的なｇＲＮＡは、Ｃａｓ酵素が、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子に結合するかまたはこれを切断するように誘導するのに有効なｇＲＮＡであり、ｇＲＮＡは、配列番号１の１３２，９３９位、１４３，６９８位、１４１，０４８位、７３，０３９位、１２１，３０７位、または１４１，９７８位に対応する位置を含むかまたは近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内のｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズするＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡは、配列番号１の１３２，９３９位、１４３，６９８位、１４１，０４８位、７３，０３９位、１２１，３０７位、または１４１，９７８位に対応する位置から約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドに位置するｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズするように選択され得る。他の例示的なｇＲＮＡは、開始コドンまたは終止コドンを含むかまたは近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内に存在するｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズするＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡを、開始コドンから約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチド離れて位置するｇＲＮＡ認識配列、または終止コドンから約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチド離れて位置するｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズするように選択することができる。好適なｇＲＮＡは、約１７～約２５ヌクレオチド、約１７～約２３ヌクレオチド、約１８～約２２ヌクレオチド、または約１９～約２１ヌクレオチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、２０ヌクレオチドを含み得る。
【0052】
ヒトＡＲＨＧＥＦ１２参照型遺伝子内に位置する好適なｇＲＮＡ認識配列の例は、配列番号８４～１１０として表１に記載されている。
【0053】
【表1】
【0054】
Ｃａｓタンパク質とｇＲＮＡは複合体を形成し、Ｃａｓタンパク質は標的ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子を切断する。Ｃａｓタンパク質は、ｇＲＮＡのＤＮＡ標的化セグメントが結合する標的ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子に存在する核酸配列の内部または外部の部位で核酸分子を切断することができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成（ｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズされ、Ｃａｓタンパク質と複合体化されるｇＲＮＡを含む）は、ｇＲＮＡのＤＮＡ標的化セグメントが結合することになるＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子に存在する核酸配列内またはその近傍（例えば、その核酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、またはそれを超える塩基対内など）で、一方または両方の鎖の切断をもたらし得る。
【0055】
そのような方法により、例えば、配列番号１の領域が破壊されているか、開始コドンが破壊されているか、終止コドンが破壊されているか、またはコード配列が破壊または欠失しているＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子が生じ得る。任意選択で、細胞を、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子の標的ゲノム遺伝子座内の追加のｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズする１つ以上の追加のｇＲＮＡとさらに接触させることができる。細胞を、１つ以上の追加のｇＲＮＡ（例えば、第２のｇＲＮＡ認識配列とハイブリダイズする第２のｇＲＮＡなど）と接触させることによって、Ｃａｓタンパク質による切断は、２つ以上の二本鎖切断または２つ以上の一本鎖切断を生成し得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２小分子阻害剤は、Ｙ１６、ＣＣＧ－１３５２８、ＣＣＧ－１４６３１、ＣＣＧ－７１６７、ＣＣＧ－１２５２９、またはＲＣ－０６３である。
【0057】
いくつかの実施形態では、治療方法はさらに、対象由来の生体試料において、ＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の存在の有無を検出することを含む。本開示全体にわたり使用される場合、「ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子」とは、部分的機能喪失、完全機能喪失、予測される部分的機能喪失、または予測される完全機能喪失を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする、任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。
【0058】
いくつかの実施形態では、治療方法はさらに、対象由来の生体試料において、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の存在の有無を検出することを含む。本開示全体にわたり使用される場合、「ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子」は、増強された活性、構成的活性、疾患を引き起こす能力の増加、疾患に抵抗する能力の低下、阻害剤に対する抵抗性、または治療的介入に対する抵抗性を有するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする、任意のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子など）である。
【0059】
本開示はまた、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法を提供し、その場合、対象は、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇に罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、対象から生体試料を採取するかまたは採取しており、その生体試料において、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための遺伝子型決定アッセイを実施するかまたは実施したことによって、対象がヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有するかどうかを判定することを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、それは対象における緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが低いことを示す。いくつかの実施形態では、対象はＡＲＨＧＥＦ１２参照型である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントについてヘテロ接合性である。
【0060】
本開示はまた、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法を提供し、その場合、対象は、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇に罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、対象から生体試料を採取するかまたは採取しており、その生体試料において、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための遺伝子型決定アッセイを実施するかまたは実施したことによって、対象がヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有するかどうかを判定することを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量を上回る量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する遺伝子型が存在する場合、それは対象における緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高いことを示す。いくつかの実施形態では、対象はＡＲＨＧＥＦ１２参照型である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントについてヘテロ接合性である。
【0061】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型、またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型もしくはホモ接合型であると遺伝子型決定されるかまたは判定される対象については、そのような対象を本明細書に記載のようにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤で治療することができる。
【0062】
対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の存在の有無を検出し、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を対象が有するかどうかを判定することを、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｓｉｔｕで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。これらの実施形態のいずれかでは、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在し得る。
【0063】
いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型である場合、その対象にも緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で投与する。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型である場合、その対象にも、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の用量で投与する。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントについてヘテロ接合性である場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量を上回る量で対象に投与するかまたは投与し続ける。
【0064】
いくつかの実施形態では、治療方法は、対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドまたはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドの存在の有無を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有さない場合、その対象にも、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準的な用量で投与する。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有する場合、その対象にも、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の用量で投与する。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドのヘテロ接合型である場合、その対象にも、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量を上回る用量で投与する。
【0065】
本開示はまた、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤による対象の治療方法を提供し、その場合、対象は、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇に罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、対象由来の生体試料を採取するかまたは採取しており、その生体試料において、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有するかどうかを判断するためのアッセイを実施するかまたは実施したことによって、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有するかどうかを判定することを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有さない場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有する場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドが存在する場合、それは対象における緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが低いことを示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有さない。
【0066】
いくつかの実施形態では、方法は、対象由来の生体試料を採取するかまたは採取しており、その生体試料において、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有するかどうかを判断するためのアッセイを実施するかまたは実施したことによって、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有するかどうかを判定することを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有さない場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有する場合、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を、標準用量を上回る量で対象に投与するかまたは投与し続け、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を対象に投与することができる。ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドが存在する場合、それは対象における緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高いことを示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有さない。
【0067】
対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドまたはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドの存在の有無を検出し、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドまたはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを対象が有するかどうかを判定することを、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｓｉｔｕで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。これらの実施形態のいずれかでは、ポリペプチドは、対象から採取した細胞内に存在し得る。
【0068】
緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の例としては、プロスタグランジン、β遮断薬、アルファ－アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、または縮瞳薬もしくはコリン作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤はプロスタグランジンである。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤はβ遮断薬である。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤はアルファ－アドレナリン作動薬である。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤は炭酸脱水酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤はｒｈｏキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する薬剤は、縮瞳薬またはコリン作動薬である。
【0069】
いくつかの実施形態では、プロスタグランジンは、ラタノプロス、トラボプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、またはラタノプロステンブノドである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはラタノプロスである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはトラボプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはタフルプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはビマトプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはラタノプロステンブノドである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンは、ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）（ラタノプロスト）、ＴＲＡＶＡＴＡＮ Ｚ（登録商標）（トラボプロス）、ＺＩＯＰＴＡＮ（登録商標）（タフルプロスト）、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）（ビマトプロスト）、またはＶＹＺＵＬＴＡ（登録商標）（ラタノプロステンブノド）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）（ラタノプロスト）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはＴＲＡＶＡＴＡＮ Ｚ（登録商標）（トラボプロスト）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはＺＩＯＰＴＡＮ（登録商標）（タフルプロスト）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）（ビマトプロスト）である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンはＶＹＺＵＬＴＡ（登録商標）（ラタノプロステンブノド）である。
【0070】
いくつかの実施形態では、β遮断薬は、チモロールまたはベタキソロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はチモロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はベタキソロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、ＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）、ＩＳＴＡＬＯＬ（登録商標）、またはＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）（チモロール）もしくはＢＥＴＯＰＴＩＣ（登録商標）（ベタキソロール）である。いくつかの実施形態では、β遮断薬はＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）（チモロール）である。いくつかの実施形態では、β遮断薬はＩＳＴＡＬＯＬ（登録商標）（チモロール）である。いくつかの実施形態では、β遮断薬はＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）（チモロール）である。いくつかの実施形態では、β遮断薬はＢＥＴＯＰＴＩＣ（登録商標）（ベタキソロール）である。
【0071】
いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬は、アプラクロニジンまたはブリモニジンである。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬はアプラクロニジンである。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬はブリモニジンである。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬は、ＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標）（アプラクロニジン）またはＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）もしくはＱＯＬＩＡＮＡ（登録商標）（ブリモニジン）である。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬はＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標）（アプラクロニジン）である。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬はＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）（ブリモニジン）である。いくつかの実施形態では、アルファ－アドレナリン作動薬はＱＯＬＩＡＮＡ（登録商標）（ブリモニジン）である。
【0072】
いくつかの実施形態では、炭酸脱水素酵素阻害剤は、ドルゾラミドまたはブリンゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水素酵素阻害剤はドルゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水素酵素阻害剤はブリンゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）（ドルゾラミド）またはＡＺＯＰＴ（登録商標）（ブリンゾラミド）である。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）（ドルゾラミド）である。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はＡＺＯＰＴ（登録商標）（ブリンゾラミド）である。
【0073】
いくつかの実施形態では、ｒｈｏキナーゼ阻害剤はネタルスジルである。いくつかの実施形態では、ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＲＨＯＰＲＥＳＳＡ（登録商標）（ネタルスジル）である。
【0074】
いくつかの実施形態では、縮瞳薬またはコリン作動薬はピロカルピンである。いくつかの実施形態では、縮瞳薬またはコリン作動薬はＩＳＯＰＴＯ（登録商標）Ｃａｒｐｉｎｅ（ピロカルピン）である。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型またはホモ接合型である対象について、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象（標準用量が投与され得る）と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減らすことができる（すなわち、標準用量を下回る）。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減らすことができる。さらに、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型である対象における緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象と比較して、より低い頻度で投与することができる。
【0076】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である対象について、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象（標準用量が投与され得る）と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％増やすことができる（すなわち、標準用量を上回る）。いくつかの実施形態では、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％増やすことができる。さらに、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である対象における緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤の用量を、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型である対象と比較して、より高い頻度で投与することができる。
【0077】
緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療もしくは抑制する治療剤、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤の投与は、例えば、１日後、２日後、３日後、５日後、１週間後、２週間後、３週間後、１か月後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、２か月後、または３か月後に反復することができる。反復投与は、同じ用量または異なる用量であることができる。投与は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上繰り返すことができる。例えば、特定の投薬計画によれば、対象は、例えば、６ヵ月、１年、またはそれ以上のような長期間にわたって治療を受けることができる。
【0078】
緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療もしくは抑制する治療剤、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤の投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内、または筋肉内が含まれるがこれらに限定されない任意の好適な経路で行うことができる。投与用の医薬組成物は、望ましくは無菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形（すなわち、単回投与の用量）で提供することができる。医薬組成物は、１つ以上の生理学的及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して製剤化することができる。製剤化は、選択した投与経路に依存する。「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって実質的に有害ではないことを意味する。
【0079】
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」ならびに「予防する」、「予防すること」、及び「予防」とは、それぞれ、治療効果及び予防効果のような所望の生物学的応答を引き出すことを指す。いくつかの実施形態では、治療効果には、薬剤、または薬剤を含む組成物を投与した後の、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の減少／軽減、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の重症度の減少／軽減（例えば、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇の減少または阻害など）、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の減少／軽減、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の発症の遅延、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の重症度の軽減、急性エピソードの重症度の軽減、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の数の軽減、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の潜時の低減、緑内障の症状及びＩＯＰ上昇に関連する影響の改善、二次症状の軽減、二次感染の軽減、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の再発の予防、再発エピソードの数または頻度の減少、症候性エピソード間の潜時の増大、持続的な進行までの時間の増大、回復の加速、及び／または代替治療剤の有効性の増大もしくは耐性の減少のうちの１つ以上が含まれる。予防効果は、治療プロトコルの投与後の、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の発症／進行の完全または部分的な回避／抑制または遅延（例えば、完全または部分的な回避／抑制または遅延など）を含み得る。緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の治療には、任意の臨床病期または臨床症状の何らかの形態の緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を有するとすでに診断された対象の治療、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の症状または徴候の発症または進展または増悪または悪化の遅延、及び／または緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の重症度の予防及び／または低減が包含される。
【0080】
本開示はまた、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い対象の識別方法も提供する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から採取した生物学的試料にて、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子及び／またはｃＤＮＡ分子）の存在の有無を判定するかまたは判定したことを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を欠く場合（例えば、対象が遺伝子型的にＡＲＨＧＥＦ１２参照型としてカテゴリー化されるなど）、その対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を有する場合（例えば、対象が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型またはホモ接合型であるなど）、その対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが低い。
【0081】
ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の単一コピーを有することにより、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子のコピーを有さない場合に比べて、対象は緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇からさらに保護される。特定の理論または作用機序に限定されることを意図するものではないが、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の単一コピー（すなわち、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型）は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇から対象を保護すると考えられ、また、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の２つのコピー（すなわち、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのホモ接合型）を有する場合、単一コピーを有する対象と比べて、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇から対象がさらに保護され得ると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の単一コピーは、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇から対象を完全に保護しない場合があるが、代わりに、部分的または不完全に保護し得る。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むわけではないが、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇に関与する追加の因子または分子が存在し、それがＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子の単一コピーを有する対象に依然として存在しているために、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇の完全な保護に及ばない可能性がある。
【0082】
いくつかの実施形態では、方法は、対象から採取した生物学的試料にて、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子など）の存在の有無を判定するかまたは判定したことを含む。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を欠く場合（例えば、対象が遺伝子型的にＡＲＨＧＥＦ１２参照型としてカテゴリー化されるなど）、その対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが低い。対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を有する（すなわち、対象が、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型またはホモ接合型である）場合、その対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い。
【0083】
ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の単一コピーを有することにより、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子のコピーを有さない場合に比べて、対象は緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクがより大きい。特定の理論または作用機序に限定されることを意図するものではないが、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の単一コピー（すなわち、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型）は、対象の緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクを高めると考えられ、また、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の２つのコピー（すなわち、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのホモ接合型）を有する場合、単一コピーを有する対象と比べて、対象の緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクをさらに高めると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の単一コピーは、対象における緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の部分的または不完全なリスクとなり得る。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むわけではないが、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇に関与する追加の因子または分子が存在し、それがＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子の単一コピーを有する対象に依然として存在しているために、対象の緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高まっている可能性がある。
【0084】
対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を対象が有するかどうかを判定し、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を対象が有するかどうかを判定することを、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｓｉｔｕで実施することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法をｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。これらの実施形態のいずれかでは、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在し得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、対象が緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高いと識別される場合、その対象を、本明細書に記載されているように、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療もしくは抑制する治療剤、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤でさらに治療する。例えば、対象がＡＲＨＧＥＦ１２参照型であり、それゆえに緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い場合、対象にＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与する。いくつかの実施形態では、そのような対象に、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤も投与する。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントのヘテロ接合型である場合、その対象に、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれ未満の用量で投与し、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントのヘテロ接合型である場合、その対象に、緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を標準用量と同じかまたはそれを上回る用量で投与し、さらにＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、対象はＡＲＨＧＥＦ１２参照型である。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントについてヘテロ接合性である。
【0086】
本開示はまた、対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントゲノム核酸分子、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントゲノム核酸分子、及び／または対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｍＲＮＡ、及び／または対象由来の生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｍＲＮＡ、及び／または対象由来の生体試料中のｍＲＮＡ分子から産生されるＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントｃＤＮＡ分子及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントｃＤＮＡ分子の存在の有無の検出方法も提供する。集団内の遺伝子配列、及びそのような遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ分子は、一塩基多型のような多型に起因して異なり得ることが理解される。ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子、及びＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のための本明細書で提供される配列は、例示的な配列にすぎない。ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、バリアントｍＲＮＡ分子、及びバリアントｃＤＮＡ分子のための他の配列も可能である。
【0087】
生体試料は、対象由来の任意の細胞、組織、または生体液に由来し得る。この生体試料は、任意の臨床的に関連する組織、例えば、骨髄試料、腫瘍生検、細針吸引物、または体液の試料、例えば、血液、歯肉溝滲出液、血漿、血清、リンパ、腹水、嚢胞液、もしくは尿を含み得る。いくつかの場合では、試料は、口腔スワブを含む。本明細書で開示されている方法において使用する生体試料は、アッセイ形式、検出方法の性質、及び試料として使用する組織、細胞、または抽出物に基づいて異なり得る。生体試料には、採用されるアッセイに応じて異なる処理を行うことができる。例えば、任意のＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子を検出する場合、ゲノムＤＮＡについて生体試料を単離するかまたは濃縮するように設計された予備処理を採用することができる。この目的のために、様々な技術を使用してよい。ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のレベルを検出する場合、様々な技術を使用してｍＲＮＡ分子を含む生体試料を濃縮することができる。ｍＲＮＡ分子の存在もしくはレベル、または特定のバリアントゲノムＤＮＡ遺伝子座の存在を検出するために様々な方法を使用することができる。
【0088】
いくつかの実施形態では、対象におけるヒトＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子を検出することは、対象から採取した生体試料をアッセイするかまたは遺伝子型決定して、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子、及び／または生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子、及び／または生体試料中のｍＲＮＡ分子から作り出されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子が、機能喪失（部分的なまたは完全な）を引き起こすか、または機能喪失（部分的なまたは完全な）を引き起こすと予測される１つ以上の変異を含むかどうかを判定することを含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、対象におけるヒトＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子を検出することは、対象から採取した生体試料をアッセイするかまたは遺伝子型決定して、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子、及び／または生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子、及び／または生体試料中のｍＲＮＡ分子から作り出されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子が、機能獲得を引き起こすか、または機能獲得を引き起こすと予測される１つ以上の変異を含むかどうかを判定することを含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、対象におけるＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子またはＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｍＲＮＡから作り出されるｃＤＮＡ分子）の存在の有無の検出方法は、対象から採取した生体試料にてアッセイを実施することを含む。アッセイは、生体試料中の核酸分子が特定のヌクレオチド配列を含むかどうかを判定する。
【0091】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン（ゲノム核酸分子の場合）、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、または配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル（ｍＲＮＡ分子の場合）、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン（ゲノム核酸分子の場合）、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、または配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、または配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン（ゲノム核酸分子の場合）、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシル（ｍＲＮＡ分子の場合）、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む（ゲノム核酸分子の場合）。
【0095】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む（ゲノム核酸分子の場合）。
【0096】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアントをコードするヌクレオチド配列は、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む（ゲノム核酸分子の場合）。
【0097】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、ｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、ｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、生体試料には細胞または細胞溶解物が含まれる。そのような方法はさらに、例えば、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子を含む生体試料を対象から採取し、ｍＲＮＡの場合、任意選択でｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することを含み得る。そのようなアッセイは、例えば、特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子のこれらの位置の同一性を決定することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法である。
【0101】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子、またはＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、機能喪失（部分的なまたは完全な）を引き起こすかもしくは機能喪失（部分的なまたは完全な）を引き起こすと予測されるか、または機能獲得（部分的なまたは完全な）を引き起こすかもしくは機能獲得（部分的なまたは完全な）を引き起こすと予測される１つ以上の変異を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列、ｉｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列、及び／またはｉｉｉ）生体試料中のｍＲＮＡから生成されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、ｉ）配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、またはｉｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子である。
【0103】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列、ｉｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列、及び／またはｉｉｉ）生体試料中のｍＲＮＡから生成されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、ｉ）配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、ｉｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、またはｉｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0104】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列、ｉｉ）生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列、及び／またはｉｉｉ）生体試料中のｍＲＮＡから生成されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列であって、その配列決定される部分が、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含む、前記ＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、ｉ）配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシル、またはｉｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0105】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0106】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0107】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0108】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置、または配列番号７もしくは相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子である。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0109】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子である。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、もしくは配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にグアニンを含むか、または配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0110】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中のｍＲＮＡ分子から生成されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部分を配列決定することを含み、その場合、配列決定される部分は、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含む。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型バリアント核酸分子である。生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の配列決定される部分が、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、または配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む場合、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型バリアント核酸分子である。
【0111】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子の一部分にハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号２の１３２，９３９位に対応するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、または配列番号２２の３，０５４位に対応するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応するｃＤＮＡ分子の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、ｉ）配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、またはｉｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定することを含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子の一部分にハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号３の１４３，６９８位に対応するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応するｃＤＮＡ分子の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、ｉ）配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、ｉｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、またはｉｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含むかどうかを判定することを含む。
【0113】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置に近接するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置に近接するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置に近接するｃＤＮＡ分子の一部分にハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）ＡＲＨＧＥＦ１２のヌクレオチド配列、すなわち、ｉ）配列番号４の１４１，０４８位に対応するゲノム核酸分子、ｉｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応するｍＲＮＡ分子、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応するｃＤＮＡ分子の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、ｉ）配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシル、またはｉｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定することを含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号５の７３，０３９位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含むかどうかを判定することを含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号６の１２１，３０７位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定することを含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号７の１４１，９７８位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定することを含む。
【0117】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部分とハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号２の１３２，９３９位、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号５の７３，０３９位、配列番号６の１２１，３０７位、または配列番号７の１４１，９７８位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部分を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判定することを含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部分にハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル、ｉｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置にグアニン、またはｉｉｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含むかどうかを判定することを含む。
【0119】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）生体試料を、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置に近接するＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の一部分にハイブリダイズするプライマーと接触させ、ｂ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、配列番号５４の２，６１５位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、配列番号６１の３，６１４位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の位置を少なくとも介してプライマーを伸長させ、ｃ）プライマーの伸長産物が、ｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置にグアニン、またはｉｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含むかどうかを判定することを含む。
【0120】
いくつかの実施形態では、アッセイは核酸分子全体を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のみを分析する。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡのみを分析する。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡから得られるＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡのみを分析する。
【0121】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む）、ｂ）増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0122】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、ｉ）配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む）、ｂ）増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、ｉ）配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、ｉ）配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む）、ｂ）増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、ｉ）配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む）、ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識した核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む、増幅した核酸分子の核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む）、ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識した核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む、増幅した核酸分子の核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0126】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む）、ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識した核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、増幅した核酸分子の核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするゲノム核酸分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される一部分は、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、または配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む）、ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識を用いて標識し、ｃ）標識した核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、変異特異的プローブは、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、増幅した核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0128】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、ｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む）、ｂ）増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、ｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、ａ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ分子の少なくとも一部分を増幅し（その場合、増幅される部分は、ｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む）、ｂ）増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識し、ｃ）標識された核酸分子を、改変特異的プローブを含む支持体と接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子の核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、ｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、あるいはｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む）、ｄ）検出可能な標識を検出することを含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、核酸分子はｍＲＮＡであり、判定工程は、増幅工程の前にｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸分子は、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸分子は、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸分子は、ｉ）配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、核酸分子は、ｉ）配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシル、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む増幅された核酸分子のヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0134】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む増幅された核酸分子のヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0135】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む増幅された核酸分子のヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミン、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミン、配列番号５もしくはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニン、配列番号６もしくはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシン、または配列番号７もしくはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む、増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0137】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、ｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、または配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にウラシル、ｉｉ）配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、または配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にグアニン、あるいはｉｉｉ）配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、判定工程、検出工程、または遺伝子型決定アッセイは、生体試料中の核酸分子を、検出可能な標識を含む改変特異的プローブと接触させ（その場合、改変特異的プローブは、ｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミン、ｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニン、ｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む増幅された核酸分子のヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む）、検出可能な標識を検出することを含む。
【0139】
改変特異的ポリメラーゼ連鎖反応技術を使用して、核酸配列におけるＳＮＰなどの変異を検出することができる。改変特異的プライマーが使用可能な理由は、鋳型とのミスマッチが存在するとＤＮＡポリメラーゼが伸長しないためである。
【0140】
いくつかの実施形態では、試料中の核酸分子はｍＲＮＡであり、増幅工程の前にｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する。いくつかの実施形態では、核酸分子は、対象から得られた細胞内に存在する。
【0141】
いくつかの実施形態では、アッセイは、ストリンジェントな条件下で、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム配列、バリアントｍＲＮＡ配列、またはバリアントｃＤＮＡ配列と特異的にハイブリダイズし、対応するＡＲＨＧＥＦ１２参照型配列とはハイブリダイズしない改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブなどのプライマーまたはプローブに生体試料を接触させ、ハイブリダイズが生じたかどうかを判定することを含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、アッセイはＲＮＡの配列決定（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）を含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によってｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することも含む。
【0143】
いくつかの実施形態では、方法は、標的ヌクレオチド配列に結合し、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、バリアントｍＲＮＡ分子、またはバリアントｃＤＮＡ分子を含むポリヌクレオチドを特異的に検出し、及び／または識別するのに十分なヌクレオチド長のプローブ及びプライマーを利用する。ハイブリダイゼーション条件または反応条件は、この結果が達成されるように作業者が決定することができる。ヌクレオチド長は、本明細書に記載されているまたは例示されている任意のアッセイを含む、最適な検出方法にて使用するのに十分である任意の長さであってもよい。そのようなプローブ及びプライマーは、高ストリンジェントなハイブリダイズ条件下で標的ヌクレオチド配列と特異的にハイブリダイズすることができる。プローブ及びプライマーは、標的ヌクレオチド配列内の連続ヌクレオチドの完全なヌクレオチド配列同一性を有していてもよいが、標的ヌクレオチド配列とは異なるが標的ヌクレオチド配列を特異的に検出及び／または識別する能力を保持しているプローブを従来の方法によって設計してもよい。プローブ及びプライマーは、標的核酸分子のヌクレオチド配列と約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％の配列同一性または相補性を有することができる。
【0144】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）またはその相補体が、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン（ゲノム核酸分子）、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、または配列番号２３の２，６１５位に対応する位置にウラシル（ｍＲＮＡ分子の場合）、ｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置にチミン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置のチミンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置のチミンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅方法に供して、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置のチミンをコードする位置にＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成する。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置のチミンを含む位置、及び配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、もしくは配列番号２３の２，６１５位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６位、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、もしくは配列番号５４の２，６１５位に対応する位置のチミンを含む位置の各側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0145】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）またはその相補体が、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置にグアニン（ゲノム核酸分子）、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン（ｍＲＮＡ分子の場合）、ｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置のグアニン、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン、またはｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置のグアニン、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン、またはｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置のグアニン、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅方法に供して、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置のグアニン、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン、またはｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニンをコードする位置でのＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成することができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置のグアニン、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン、またはｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニンを含む位置、及び配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置のグアニン、ｉ）配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、もしくは配列番号３０の３，６１４位に対応する位置のグアニン、またはｉｉｉ）配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、もしくは配列番号６１の３，６１４位に対応する位置のグアニンを含む位置の各側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0146】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）またはその相補体が、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミン（ゲノム核酸分子）、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシル（ｍＲＮＡ分子の場合）、ｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミン（ｃＤＮＡ分子の場合）を含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置のチミンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置のチミンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅方法に供して、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置のチミンをコードする位置にＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成する。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置のチミンを含む位置、及び配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置のチミン、ｉ）配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、もしくは配列番号３８の３，１６３位に対応する位置のウラシル、またはｉｉ）配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、もしくは配列番号６９の３，１６３位に対応する位置のチミンを含む位置の各側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0147】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはその相補体が、配列番号５（ゲノム核酸分子）の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置のシトシンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び配列番号５の７３，０３９位に対応する位置のシトシンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置のシトシンをコードする位置でのＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成することができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む位置、及び配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0148】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはその相補体が、配列番号６（ゲノム核酸分子）の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置のシトシンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置のシトシンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置のシトシンをコードする位置でのＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成することができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む位置、及び配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0149】
いくつかの実施形態では、生体試料中のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはその相補体が、配列番号７（ゲノム核酸分子）の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判定するために、生体試料を、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置のシトシンに隣接する５’隣接配列に由来する第１のプライマー、及び配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置のシトシンに隣接する３’隣接配列に由来する第２のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供して、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置のシトシンをコードする位置でのＳＮＰの存在を示すアンプリコンを生成することができる。いくつかの実施形態では、アンプリコンの長さの範囲は、プライマー対に１ヌクレオチド塩基対を加えた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって生成可能なアンプリコンの任意の長さまでに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、すなわち約２万ヌクレオチド塩基対までの範囲であり得る。任意選択で、プライマー対は、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む位置、及び配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む位置の各側に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む領域に隣接する。
【0150】
同様のアンプリコンを、ｍＲＮＡ配列及び／またはｃＤＮＡ配列から生成することができる。ＰＣＲプライマー対は、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩバージョン１０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）、ＰｒｉｍｅｒＳｅｌｅｃｔ（ＤＮＡＳＴＡＲ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰｒｉｍｅｒ３（Ｖｅｒｓｉｏｎ ０．４．０．ＣＯＰＹＲＧＴ．，１９９１，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）におけるＰＣＲプライマー解析ツールなど、その目的を意図したコンピュータープログラムを使用することにより、既知の配列から得ることができる。さらに、配列を視覚的にスキャンし、既知のガイドラインを使用してプライマーを手動で同定することができる。
【0151】
核酸配列決定技術の説明に役立つ実例としては、連鎖停止剤（Ｓａｎｇｅｒ）配列決定及びダイターミネーター配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。他の方法には、精製ＤＮＡ、増幅ＤＮＡ及び固定細胞標本に対する標識プライマーまたは標識プローブの使用を含めて、配列決定以外の核酸ハイブリダイズ法（蛍光原位置ハイブリダイズ（ＦＩＳＨ））が含まれる。いくつかの方法では、検出の前にまたは検出と同時に標的核酸分子を増幅してもよい。核酸増幅技術の説明に役立つ実例としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換型増幅法（ＳＤＡ）、及び核酸配列に基づく増幅法（ＮＡＳＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の方法としては、リガーゼ連鎖反応、鎖置換型増幅法、及び好熱性ＳＤＡ（ｔＳＤＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0152】
ハイブリダイズ技術では、プローブまたはプライマーがその標的と特異的にハイブリダイズするように、ストリンジェントな条件を採用することができる。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他の非標的配列よりも検出可能に高い程度で、例えば、バックグラウンドの１０倍超を含む、バックグラウンドの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、またはそれ以上高い程度でその標的配列とハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも２倍ハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも３倍ハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列と少なくとも４倍ハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下のポリヌクレオチドのプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列よりも検出可能に高い程度でその標的ヌクレオチド配列とバックグラウンドの１０倍超でハイブリダイズする。ストリンジェントな条件は、配列に依存し、異なる状況では異なる。
【0153】
ＤＮＡのハイブリダイズを促進する適当なストリンジェントな条件、例えば、約４５℃での６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、その後の５０℃での２×ＳＳＣの洗浄は、公知であるか、またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６に見いだすことができる。通常、ハイブリダイズ及び検出のためのストリンジェントな条件は、塩濃度が、ｐＨ７．０～８．３において約１．５Ｍ未満のＮａ＋イオン、通常、約０．０１～１．０ＭのＮａ＋イオン濃度（または他の塩）であり、温度が、短いプローブ（例えば１０～５０ヌクレオチド）では少なくとも約３０℃、それよりも長いプローブ（例えば５０ヌクレオチド超）では少なくとも約６０℃の条件である。ストリンジェントな条件は、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加することによって達成してもよい。任意選択で、洗浄緩衝液に約０．１％～約１％のＳＤＳを含ませてもよい。ハイブリダイズの持続期間は、一般に約２４時間未満、通常、約４～約１２時間である。洗浄の持続期間は、少なくとも平衡に達するのに十分な長さの時間である。
【0154】
本開示は、対象から採取した生体試料においてアッセイを実施して、対象におけるＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドが、そのポリペプチドに機能喪失（部分的または完全な）もしくは予測される機能喪失（部分的または完全な）または機能獲得（部分的または完全な）もしくは予測される機能獲得（部分的または完全な）を引き起こす１つ以上の変異を含有するかどうかを判定することを含む、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドまたはヒトＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドの存在の検出方法も提供する。ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドは、本明細書に記載するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ、Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ、またはＴｙｒ８７０Ｐｈｅの存在を検出する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅの存在を検出する。ＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドは、本明細書に記載するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ、Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ、Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ、またはＧｌｕ１０５３ＳＴＯＰの存在を検出する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＨＧＥＦ１２ Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓの存在を検出する。
【0155】
いくつかの実施形態では、方法は、対象から採取した試料についてアッセイを実施して、試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドが、配列番号７４の９７３位、配列番号７５の９５４位、配列番号７６の８７０位、または配列番号７７の８７０位に対応する位置にフェニルアラニンを含むかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から採取した試料についてアッセイを実施して、試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドが、配列番号７８の１，３０６位、配列番号７９の１，２８７位、または配列番号８０の１，２０３位に対応する位置にシステインを含むかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から採取した試料についてアッセイを実施して、試料中のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドが、配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するかどうかを判定することを含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号７４もしくは配列番号７０の９７３位、配列番号７５もしくは配列番号７１の９５４位、配列番号７６もしくは配列番号７２の８７０位、または配列番号７７もしくは配列番号７３の８７０位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部分を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号７８もしくは配列番号７０の１，３０６位、配列番号７９もしくは配列番号７１の１，２８７位、または配列番号８０の１，２０３位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部分を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号８１もしくは配列番号７０の１，１５６位、配列番号８２もしくは配列番号７１の１，１３７位、または配列番号８３もしくは配列番号７２の１，０５３位に対応する位置を含むポリペプチドの少なくとも一部分を配列決定することを含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号７４もしくは配列番号７０の９７３位、配列番号７５もしくは配列番号７１の９５４位、配列番号７６もしくは配列番号７２の８７０位、または配列番号７７もしくは配列番号７４の８７０位に対応する位置を含むポリペプチドの存在を検出するためのイムノアッセイを含む。いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号７８もしくは配列番号７０の１，３０６位、配列番号７９もしくは配列番号７１の１，２８７位、または配列番号８０もしくは配列番号７２の１，２０３位に対応する位置を含むポリペプチドの存在を検出するためのイムノアッセイを含む。いくつかの実施形態では、検出工程は、配列番号８１もしくは配列番号７０の１，１５６位、配列番号８２もしくは配列番号７１の１，１３７位、または配列番号８３もしくは配列番号７２の１，０５３位に対応する位置を含むポリペプチドの存在を検出するためのイムノアッセイを含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有さない場合、対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能喪失型ポリペプチドを有する場合、対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが低い。いくつかの実施形態では、対象がＡＲＨＧＥＦ１２の予測される機能獲得型ポリペプチドを有する場合、対象は、緑内障発症及び／またはＩＯＰ上昇のリスクが高い。
【0159】
本開示はまた、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子（例えば、本明細書に開示されるゲノムバリアント核酸分子、ｍＲＮＡバリアント分子、及びｃＤＮＡバリアント分子のいずれか）にハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号２の１３２，９３９位、配列番号１６の３，７４９位、配列番号１７の３，１９１位、配列番号１８の３，０７９位、配列番号１９の３，６９２位、配列番号２０の３，０４６位、配列番号２１の２，９２５位、配列番号２２の３，０５４位、配列番号２３の２，６１５位、配列番号４７の３，７４９位、配列番号４８の３，１９１位、配列番号４９の３，０７９位、配列番号５０の３，６９２位、配列番号５１の３，０４６、配列番号５２の２，９２５位、配列番号５３の３，０５４位、または配列番号５４の２，６１５位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
【0160】
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号３の１４３，６９８位、配列番号２４の４，７４８位、配列番号２５の４，１９０位、配列番号２６の４，０７８位、配列番号２７の４，６９１位、配列番号２８の４，０４５位、配列番号２９の３，９２４位、配列番号３０の３，６１４位、配列番号５５の４，７４８位、配列番号５６の４，１９０位、配列番号５７の４，０７８位、配列番号５８の４，６９１位、配列番号５９の４，０４５位、配列番号６０の３，９２４位、または配列番号６１の３，６１４位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
【0161】
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号４の１４１，０４８位、配列番号３１の４，２９７位、配列番号３２の３，７３９位、配列番号３３の３，６２７位、配列番号３４の４，２４０位、配列番号３５の３，５９４位、配列番号３６の３，４７３位、配列番号３７の３，６０２位、配列番号３８の３，１６３位、配列番号６２の４，２９７位、配列番号６３の３，３７９位、配列番号６４の３，６２７位、配列番号６５の４，２４０位、配列番号６６の３，５９４位、配列番号６７の３，４７３位、配列番号６８の３，６０２位、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
【0162】
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
【0163】
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置を含むＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子の一部分にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、または少なくとも約５０００ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、または少なくとも約２５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１８ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１０～約３５、約１０～約３０、約１０～約２５、約１２～約３０、約１２～約２８、約１２～約２４、約１５～約３０、約１５～約２５、約１８～約３０、約１８～約２５、約１８～約２４、または約１８～約２２ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１８～約３０ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１５ヌクレオチド～少なくとも約３５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、または少なくとも約５０００ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、または少なくとも約２５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１８ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１０～約３５、約１０～約３０、約１０～約２５、約１２～約３０、約１２～約２８、約１２～約２４、約１５～約３０、約１５～約２５、約１８～約３０、約１８～約２５、約１８～約２４、または約１８～約２２ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１８～約３０ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも約１５ヌクレオチド～少なくとも約３５ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
【0164】
いくつかの実施形態では、そのような単離された核酸分子は、ストリンジェントな条件下でＡＲＨＧＥＦ１２バリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子）とハイブリダイズする。そのような核酸分子は、例えば、本明細書に記載または例示されているようなプローブ、プライマー、改変特異的プローブ、または改変特異的プライマーとして使用することができ、プライマー、プローブ、アンチセンスＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡを含むがこれらに限定されず、それらの各々は、本明細書の他の箇所でさらに詳細に記載されており、本明細書に記載される方法のいずれかで使用され得る。
【0165】
いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸分子の少なくとも約１５連続ヌクレオチドにハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１５～約１００ヌクレオチド、または約１５～約３５ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１５～約１００ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、約１５～約３５ヌクレオチドからなるか、またはそれを含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その場合、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ｉ）配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３８～１３２，９４０位、ｉｉ）配列番号１６もしくはその相補体の３，７４８～３，７５０位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９０～３，１９２位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７８～３，０８０位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９１～３，６９３位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４５～３，０４７位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２４～２，９２６位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５３～３，０５５位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１４～２，６１６位、及び／またはｉｉｉ）配列番号４７もしくはその相補体の３，７４８～３，７５０位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９０～３，１９２位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７８～３，０８０位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９１～３，６９３位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４５～３，０４７位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２４～２，９２６位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５３～３，０５５位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１４～２，６１６位に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、その場合、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、ｉ）配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ｉ）配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９７～１４３，６９９位、ｉｉ）配列番号２４もしくはその相補体の４，７４７～４，７４９位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１８９～４，１９１位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７７～４，０７９位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９０～４，６９２位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４４～４，０４６位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２３～３，９２５位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１３～３，６１５位、及び／またはｉｉｉ）配列番号５５もしくはその相補体の４，７４７～４，７４９位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１８９～４，１９１位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７７～４，０７９位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９０～４，６９２位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４４～４，０４６位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２３～３，９２５位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１３～３，６１５位に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、ｉ）配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位、ｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置を含む。いくつかの実施形態では、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ｉ）配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位、ｉｉ）配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７～４，２９９位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９～３，７４１位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７～３，６２９位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０～４，２４２位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４～３，５９６位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３～３，４７５位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２～３，６０４位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３～３，１６５位、及び／またはｉｉｉ）配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７～４，２９９位、配列番号６３もしくはその相補体の３，７３９～３，７４１位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７～３，６２９位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０～４，２４２位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４～３，５９６位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３～３，４７５位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２～３，６０４位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置を含むヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、単離された改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、少なくとも約１５ヌクレオチドを含み、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーは、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含み、その部分は、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置を含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、改変特異的プローブ及び改変特異的プライマーは、ＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、改変特異的プローブ及び改変特異的プライマーは、ＲＮＡを含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているプローブ及びプライマー（改変特異的プローブ及び改変特異的プライマーを含む）は、本明細書で開示されている核酸分子のいずれかまたはその相補体と特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、プローブ及びプライマーはストリンジェントな条件下にて本明細書で開示されている核酸分子のいずれかと特異的にハイブリダイズする。
【0174】
いくつかの実施形態では、改変特異的プライマーを含めて、プライマーを、第２世代シーケンシングまたはハイスループットシーケンシングにおいて使用することができる。いくつかの例では、改変特異的プライマーを含めて、プライマーを修飾することができる。特に、プライマーは、例えば、大規模並行シグネチャーシーケンシング（Ｍａｓｓｉｖｅ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（ＭＰＳＳ）、Ｐｏｌｏｎｙシーケンシング、及び４５４パイロシーケンシングの様々な工程で使用される様々な修飾を含み得る。クローニング工程におけるビオチン化プライマー、ならびにビーズ負荷工程及び検出工程にて使用される蛍光標識プライマーを含む、修飾されたプライマーを、プロセスのうちのいくつかの工程で使用することができる。Ｐｏｌｏｎｙシーケンシングは一般に、ＤＮＡ鋳型の各分子が長さ約１３５ｂｐであるペアエンドタグライブラリを使用して行われる。ビオチン化プライマーは、ビーズ負荷工程及びエマルジョンＰＣＲにおいて使用される。蛍光標識された縮重ノナマーオリゴヌクレオチドは、検出工程で使用される。アダプターは、ストレプトアビジン被覆ビーズにＤＮＡライブラリを不動化するための５’－ビオチンタグを含有することができる。
【0175】
本明細書に記載されているプローブ及びプライマーを使用して、本明細書で開示されているＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のいずれかの範囲内でヌクレオチド変異を検出することができる。本明細書に記載のプライマーは、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子、もしくはＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子、またはその断片を増幅するために使用することができる。
【0176】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（チミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置でチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号８の３，７４９位に対応する位置におけるアデニンと（３，７４９位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号１６の３，７４９位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号１６の３，７４９位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号９の３，１９１位に対応する位置におけるアデニンと（３，１９１位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号１７の３，１９１位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号１７の３，１９１位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１０の３，０７９位に対応する位置におけるアデニンと（３，０７９位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号１８の３，０７９位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号１８の３，０７９位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１１の３，６９２位に対応する位置におけるアデニンと（３，６９２位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号１９の３，６９２位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号１９の３，６９２位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１２の３，０４６位に対応する位置におけるアデニンと（３，０４６位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２０の３，０４６位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２０の３，０４６位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１３の２，９２５位に対応する位置におけるアデニンと（２，９２５位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２１の２，９２５位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２１の２，９２５位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１４の３，０５４位に対応する位置におけるアデニンと（３，０５４位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２２の３，０５４位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２２の３，０５４位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１５の２，６１５位に対応する位置におけるアデニンと（２，６１５位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２３の２，６１５位に対応する位置におけるウラシルと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２３の２，６１５位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号３９の３，７４９位に対応する位置におけるアデニンと（３，７４９位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号４７の３，７４９位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号４７の３，７４９位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４０の３，１９１位に対応する位置におけるアデニンと（３，１９１位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号４８の３，１９１位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号４８の３，１９１位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４１の３，０７９位に対応する位置におけるアデニンと（３，０７９位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号４９の３，０７９位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号４９の３，０７９位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４２の３，６９２位に対応する位置におけるアデニンと（３，６９２位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５０の３，６９２位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５０の３，６９２位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４３の３，０４６位に対応する位置におけるアデニンと（３，０４６位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５１の３，０４６位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５１の３，０４６位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４４の２，９２５位に対応する位置におけるアデニンと（２，９２５位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５２の２，９２５位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５２の２，９２５位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４５の３，０５４位に
対応する位置におけるアデニンと（３，０５４位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５３の３，０５４位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５３の３，０５４位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４６の２，６１５位に対応する位置におけるアデニンと（２，６１５位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５４の２，６１５位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５４の２，６１５位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
対応する位置におけるアデニンと（３，０５４位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５３の３，０５４位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５３の３，０５４位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４６の２，６１５位に対応する位置におけるアデニンと（２，６１５位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５４の２，６１５位に対応する位置におけるチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５４の２，６１５位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
【0177】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置でグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３の１４３，６９８位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号８の４，７４８位に対応する位置におけるアデニンと（４，７４８位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２４の４，７４８位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２４の４，７４８位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号９の４，１９０位に対応する位置におけるアデニンと（４，１９０位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２５の４，１９０位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２５の４，１９０位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１０の４，０７８位に対応する位置におけるアデニンと（４，０７８位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２６の４，０７８位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２６の４，０７８位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１１の４，６９１位に対応する位置におけるアデニンと（４，６９１位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２７の４，６９１位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２７の４，６９１位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１２の４，０４５位に対応する位置におけるアデニンと（４，０４５位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２８の４，０４５位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２８の４，０４５位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１３の３，９２４位に対応する位置におけるアデニンと（３，９２４位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号２９の３，９２４位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号２９の３，９２４位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１５の３，６１４位に対応する位置におけるアデニンと（３，６１４位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３０の３，６１４位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３０の３，６１４位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号３９の４，７４８位に対応する位置におけるアデニンと（４，７４８位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５５の４，７４８位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５５の４，７４８位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４０の４，１９０位に対応する位置におけるアデニンと（４，１９０位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５６の４，１９０位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５６の４，１９０位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４１の４，０７８位に対応する位置におけるアデニンと（４，０７８位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５７の４，０７８位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５７の４，０７８位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４２の４，６９１位に対応する位置におけるアデニンと（４，６９１位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５８の４，６９１位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５８の４，６９１位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４３の４，０４５位に対応する位置におけるアデニンと（４，０４５位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号５９の４，０４５位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５９の４，０４５位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４４の３，９２４位に対応する位置におけるアデニンと（３，９２４位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６０の３，９２４位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６０の３，９２４位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４６の３，６１４位に対応する位置におけるアデニンと（３，６１４位におけるグアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６１の３，６１４位に対応する位置におけるグアニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６１の３，６１４位に対応する位置におけるグアニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’端にあり得る。
【0178】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（チミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置でチミンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号８の４，２９７位に対応する位置におけるグアニンと（４，２９７位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３１の４，２９７位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号９の３，７３９位に対応する位置におけるグアニンと（３，７３９位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３２の３，７３９位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１０の３，６２７位に対応する位置におけるグアニンと（３，６２７位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３３の３，６２７位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１１の４，２４０位に対応する位置におけるグアニンと（４，２４０位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３４の４，２４０位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１２の３，５９４位に対応する位置におけるグアニンと（３，５９４位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３５の３，５９４位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１３の３，４７３位に対応する位置におけるグアニンと（３，４７３位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３６の３，４７３位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１４の３，６０２位に対応する位置におけるグアニンと（３，６０２位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３７の３，６０２位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１５の３，１６３位に対応する位置におけるグアニンと（３，１６３位におけるウラシルではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子における配列番号３８の３，１６３位に対応する位置におけるウラシルと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号３８の３，１６３位に対応する位置におけるウラシルに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号３９の４，２９７位に対応する位置におけるグアニンと（４，２９７位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６２の４，２９７位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４０の３，３７９位に対応する位置におけるグアニンと（３，３７９位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６３の３，３７９位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４１の３，６２７位に対応する位置におけるグアニンと（３，６２７位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６４の３，６２７位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４２の４，２４０位に対応する位置におけるグアニンと（４，２４０位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６５の４，２４０位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４３の３，５９４位に対応する位置におけるグアニンと（３，５９４位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６６の３，５９４位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４４の３，４７３位に対応する位置におけるグアニンと（３，４７３位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６７の３，４７３位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４５の３，６０２位に
対応する位置におけるグアニンと（３，６０２位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６８の３，６０２位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４６の３，１６３位に対応する位置におけるグアニンと（３，１６３位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６９の３，１６３位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６９の３，１６３位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
対応する位置におけるグアニンと（３，６０２位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６８の３，６０２位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。また、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号４６の３，１６３位に対応する位置におけるグアニンと（３，１６３位におけるチミンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２ ｃＤＮＡ分子における配列番号６９の３，１６３位に対応する位置におけるチミンと（グアニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６９の３，１６３位に対応する位置におけるチミンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
【0179】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号５の７３，０３９位に対応する位置でアデニンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置におけるアデニンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
【0180】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（シトシンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置でシトシンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。いくつかの実施形態では、配列番号６の１２１，３０７位に対応する位置におけるシトシンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、プライマーの３’末端にあり得る。
【0181】
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号１の１３２，９３９位に対応する位置でアデニンと（シトシンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子の存在を示すであろう。逆に、一方のプライマーの３’末端が特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子における配列番号７の１４１，９７８位に対応する位置でシトシンと（アデニンではなく）ハイブリダイズする場合、増幅断片の存在は、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子の存在を示すであろう。
【0182】
本開示に関して、「特異的にハイブリダイズする」とは、プローブまたはプライマー（例えば、改変特異的プローブまたは改変特異的プライマー）が、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子、及び／またはＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子をコードする核酸配列とハイブリダイズしないことを意味する。
【0183】
いくつかの実施形態では、プローブ（例えば、改変特異的プローブなど）は、標識を含む。いくつかの実施形態では、標識は蛍光標識、放射性標識、またはビオチンである。
本開示はまた、本明細書で開示されているプローブのいずれか１つ以上が結合している基材を含む支持体も提供する。固体支持体は、本明細書で開示されているプローブのいずれかのような分子が会合することができる固体状態の基材または支持体である。固体支持体の形態はアレイである。固体支持体の別の形態はアレイ検出器である。アレイ検出器は、複数の異なるプローブが、アレイ状、グリッド状、または他の組織化されたパターンで結合している固体支持体である。固体状態の基材の形態は、標準的な９６ウェル型などのマイクロタイターディッシュである。いくつかの実施形態では、通常１ウェル当たり１つのアレイを含有するマルチウェルスライドグラスを用いることができる。
本開示はまた、本明細書で開示されているプローブのいずれか１つ以上が結合している基材を含む支持体も提供する。固体支持体は、本明細書で開示されているプローブのいずれかのような分子が会合することができる固体状態の基材または支持体である。固体支持体の形態はアレイである。固体支持体の別の形態はアレイ検出器である。アレイ検出器は、複数の異なるプローブが、アレイ状、グリッド状、または他の組織化されたパターンで結合している固体支持体である。固体状態の基材の形態は、標準的な９６ウェル型などのマイクロタイターディッシュである。いくつかの実施形態では、通常１ウェル当たり１つのアレイを含有するマルチウェルスライドグラスを用いることができる。
【0184】
本開示はまた、本明細書に記載のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）のいずれか、またはその相補体、及び本明細書に記載の改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブのいずれかを含むか、またはそれからなる分子複合体を提供する。いくつかの実施形態では、分子複合体におけるＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）、またはその相補体は、一本鎖である。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、本明細書に記載されているゲノム核酸分子のいずれかである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、本明細書に記載されているｍＲＮＡ分子のいずれかである。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子は、本明細書に記載されているｃＤＮＡ分子のいずれかである。いくつかの実施形態では、分子複合体は、本明細書に記載のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）のいずれか、またはその相補体、及び本明細書に記載の改変特異的プライマーのいずれかを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、分子複合体は、本明細書に記載のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）のいずれか、またはその相補体、及び本明細書に記載の改変特異的プローブのいずれかを含むか、またはそれからなる。
【0185】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、ＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むゲノム核酸分子とハイブリダイズする改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むかまたはそれからなり、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号４に記載の１４１，０４８位に対応する位置におけるチミン、またはその相補体とハイブリダイズさせる。
【0186】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号４に記載の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置におけるＴＡＡコドンにハイブリダイズする改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むかまたはそれからなる。
【0187】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号４を含むゲノム核酸分子を含むかまたはそれからなる。
いくつかの実施形態では、分子複合体は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むかまたはそれからなり、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置のウラシルにハイブリダイズさせる。
いくつかの実施形態では、分子複合体は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むかまたはそれからなり、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置のウラシルにハイブリダイズさせる。
【0188】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号３１の４，２９７～４，２９９位、配列番号３２の３，７３９～３，７４１位、配列番号３３の３，６２７～３，６２９位、配列番号３４の４，２４０～４，２４２位、配列番号３５の３，５９４～３，５９６位、配列番号３６の３，４７３～３，４７５位、配列番号３７の３，６０２～３，６０４位、または配列番号３８の３，１６３～３，１６５位に対応する位置におけるＵＡＡコドンにハイブリダイズする改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むか、またはそれからなる。
【0189】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、または配列番号３８を含むｍＲＮＡ分子を含むか、またはそれからなる。
【0190】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡ分子にハイブリダイズした改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むかまたはそれからなり、その場合、改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置のチミンにハイブリダイズさせる。
【0191】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号６２の４，２９７～４，２９９位、配列番号６３の３，７３９～３，７４１位、配列番号６４の３，６２７～３，６２９位、配列番号６５の４，２４０～４，２４２位、配列番号６６の３，５９４～３，５９６位、配列番号６７の３，４７３～３，４７５位、配列番号６８の３，６０２～３，６０４位、または配列番号６９の３，１６３～３，１６５位に対応する位置におけるＴＡＡコドンにハイブリダイズする改変特異的プライマーまたは改変特異的プローブを含むか、またはそれからなる。
【0192】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、または配列番号６９を含むｃＤＮＡ分子を含むか、またはそれからなる。
【0193】
いくつかの実施形態では、分子複合体は、標識を含む改変特異的プローブまたは改変特異的プライマーを含む。いくつかの実施形態では、標識は、蛍光標識、放射性標識、またはビオチンである。いくつかの実施形態では、分子複合体は、非ヒトポリメラーゼをさらに含む。
【0194】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、配列番号８１またはその相補体の１，１５５位に対応する位置で終結する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８１に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有し、かつ配列番号８１に記載の１，１５５位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８１を含むＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８１からなるＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。
【0195】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、配列番号８２またはその相補体の１，１３６位に対応する位置で終結する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２に記載の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２に記載の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２に記載の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２に記載の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有し、かつ配列番号８２に記載の１，１３６位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８２を含むＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８２からなるＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。
【0196】
いくつかの実施形態では、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、配列番号８３またはその相補体の１，０５２位に対応する位置で終結する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８３に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有し、かつ配列番号８３に記載の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有するＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８３を含むＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号８３からなるＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドをコードする。
【0197】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号１に記載されている。配列番号１に示されるように、１３２，９３９位はアデニンである。配列番号１に示されるように、１４３，６９８位はアデニンである。配列番号１に示されるように、１４１，０４８位はグアニンである。配列番号１に示されるように、７３，０３９位はグアニンである。配列番号１に示されるように、１２１，３０７位はアデニンである。配列番号１に示されるように、１４１，９７８位はグアニンである。
【0198】
１３２，９３９位のアデニン（配列番号１に示されるように）がチミンに置き換えられたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号２に記載されている。
【0199】
１４３，６９８位のアデニン（配列番号１に示すように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号３に記載されている。
【0200】
１４１，０４８位のグアニン（配列番号１に示すように）がチミンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号４に記載されている。
【0201】
７３，０３９位のグアニン（配列番号１に示すように）がアデニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号５に記載されている。
【0202】
１２１，３０７位のアデニン（配列番号１に示すように）がシトシンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号６に記載されている。
【0203】
１４１，９７８位のグアニン（配列番号１に示すように）がシトシンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号７に記載されている。
【0204】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる、単離されたゲノム核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するＡＲＨＧＥＦ１２短縮型バリアントポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号４の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0205】
いくつかの実施形態では、ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、かつ配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、かつ配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。
【0206】
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
【0207】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、かつ配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、かつ配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８～１４１，０５０位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0208】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５からなる。
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５からなる。
【0209】
いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、ゲノムＤＮＡ配列全体よりも少ない配列を含む。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のいずれかの少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、または少なくとも約１００００連続ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたゲノム核酸分子は、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のいずれかの少なくとも約１０００～少なくとも約２０００連続ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、これらの単離されたゲノム核酸分子は、配列番号４の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、これらの単離されたゲノム核酸分子は、配列番号５の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
【0210】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号８に記載されている。配列番号８に示されるように、３，７４９位はアデニンである。配列番号８に示されるように、４，７４８位はアデニンである。配列番号８に示されるように、４，２９７位はグアニンである。
【0211】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号９に記載されている。配列番号９に示されるように、３，１９１位はアデニンである。配列番号９に示されるように、４，１９０位はアデニンである。配列番号９に示されるように、３，７３９位はグアニンである。
【0212】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１０に記載されている。配列番号１０に示されるように、３，０７９位はアデニンである。配列番号１０に示されるように、４，０７８位はアデニンである。配列番号１０に示されるように、３，６２７位はグアニンである。
【0213】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１１に記載されている。配列番号１１に示されるように、３，６９２位はアデニンである。配列番号１１に示されるように、４，６９１位はアデニンである。配列番号１１に示されるように、４，２４０位はグアニンである。
【0214】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１２に記載されている。配列番号１２に示されるように、３，０４６位はアデニンである。配列番号１２に示されるように、４，０４５位はアデニンである。配列番号１２に示されるように、３，５９４位はグアニンである。
【0215】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１３に記載されている。配列番号１３に示されるように、２，９２５位はアデニンである。配列番号１３に示されるように、３，９２４位はアデニンである。配列番号１３に示されるように、３，４７３位はグアニンである。
【0216】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１４に記載されている。配列番号１４に示されるように、３，０５４位はアデニンである。配列番号１４に示されるように、３，６０２位はグアニンである。
【0217】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１５に記載されている。配列番号１５に示されるように、２，６１５位はアデニンである。配列番号１５に示されるように、３，６１４位はアデニンである。配列番号１５に示されるように、３，１６３位はグアニンである。
【0218】
３，７４９位のアデニン（配列番号８に示されるように）がウラシルに置き換えられたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１６に示されている。
【0219】
３，１９１位のアデニン（配列番号９に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１７に示されている。
【0220】
３，０７９位のアデニン（配列番号１０に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１８に示されている。
【0221】
３，６９２位のアデニン（配列番号１１に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１９に示されている。
【0222】
３，０４６位のアデニン（配列番号１２に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２０に記載されている。
【0223】
２，９２５位のアデニン（配列番号１３に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２１に記載されている。
【0224】
３，０５４位のアデニン（配列番号１４に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２２に記載されている。
【0225】
２，６１５位のアデニン（配列番号１５に示されるように）がウラシルに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２３に記載されている。
【0226】
４，７４８位のアデニン（配列番号８に示されるように）がグアニンに置き換えられたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２４に記載されている。
【0227】
４，１９０位のアデニン（配列番号９に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２５に記載されている。
【0228】
４，０７８位のアデニン（配列番号１０に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２６に記載されている。
【0229】
４，６９１位のアデニン（配列番号１１に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２７に記載されている。
【0230】
４，０４５位のアデニン（配列番号１２に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２８に記載されている。
【0231】
３，９２４位のアデニン（配列番号１３に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号２９に記載されている。
【0232】
３，６１４位のアデニン（配列番号１５に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３０に記載されている。
【0233】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、４，２９７位のグアニン（配列番号８に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号８の４，２９７～４，２９９位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３１に記載されている。
【0234】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，７３９位のグアニン（配列番号９に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号９の３，７３９～３，７４１位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３２に記載されている。
【0235】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，６２７位のグアニン（配列番号１０に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１０の３，６２７～３，６２９位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３３に記載されている。
【0236】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、４，２４０位のグアニン（配列番号１１に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１１の４，２４０～４，２４２位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３４に記載されている。
【0237】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，５９４位のグアニン（配列番号１２に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１２の３，５９４～３，５９６位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３５に記載されている。
【0238】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，４７３位のグアニン（配列番号１３に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１３の３，４７３～３，４７５位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３６に記載されている。
【0239】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，６０２位のグアニン（配列番号１４に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１４の３，６０２～３，６０４位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３７に記載されている。
【0240】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子が存在し、３，１６３位のグアニン（配列番号１５に示されるように）がウラシルに置き換えられ、配列番号１５の３，１６３～３，１６５位のＧＡＡコドンが終止コドンＵＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３８に記載されている。
【0241】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３１の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0242】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３２の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0243】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３３の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0244】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３４の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0245】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３５の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0246】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３６の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0247】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３７の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0248】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｍＲＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号３８の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９位に対応する位置にウラシルを含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にウラシルを含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にウラシルを含む。
【0253】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にウラシルを含む。
【0254】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にウラシルを含む。
【0255】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にウラシルを含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。
【0257】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３１またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0258】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３２またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0259】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３３またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0260】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３４またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３５またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0262】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３６またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0263】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３７またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0264】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号３８またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＵＡＡコドンを含む。
【0265】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８からなる。
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３２からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３３からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３５からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３６からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３７からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３８からなる。
【0266】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３９に記載されている。配列番号３９に示されるように、３，７４９位はアデニンである。配列番号３９に示されるように、４，７４８位はアデニンである。配列番号３９に示されるように、４，２９７位はグアニンである。
【0267】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４０に記載されている。配列番号４０に示されるように、３，１９１位はアデニンである。配列番号４０に示されるように、４，１９０位はアデニンである。配列番号４０に示されるように、３，７３９位はグアニンである。
【0268】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４１に記載されている。配列番号４１に示されるように、３，０７９位はアデニンである。配列番号４１に示されるように、４，０７８位はアデニンである。配列番号４１に示されるように、３，６２７位はグアニンである。
【0269】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４２に記載されている。配列番号４２に示されるように、３，６９２位はアデニンである。配列番号４２に示されるように、４，６９１位はアデニンである。配列番号４２に示されるように、４，２４０位はグアニンである。
【0270】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４３に記載されている。配列番号４３に示されるように、３，０４６位はアデニンである。配列番号４３に示されるように、４，０４５位はアデニンである。配列番号４３に示されるように、３，５９４位はグアニンである。
【0271】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４４に記載されている。配列番号４４に示されるように、２，９２５位はアデニンである。配列番号４４に示されるように、３，９３４位はアデニンである。配列番号４４に示されるように、３，４７３位はグアニンである。
【0272】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４５に記載されている。配列番号４５に示されるように、３，０５４位はアデニンである。配列番号４５に示されるように、３，６０２位はグアニンである。
【0273】
別のＡＲＨＧＥＦ１２参照型ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４６に記載されている。配列番号４６に示されるように、２，６１５位はアデニンである。配列番号４６に示されるように、３，６１４位はアデニンである。配列番号４６に示されるように、３，１６３位はグアニンである。
【0274】
３，７４９位のアデニン（配列番号３９に示されるように）がチミンに置き換えられたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４７に記載されている。
【0275】
３，１９１位のアデニン（配列番号４０に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４８に記載されている。
【0276】
３，０７９位のアデニン（配列番号４１に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４９に記載されている。
【0277】
３，６９２位のアデニン（配列番号４２に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５０に記載されている。
【0278】
３，０４６位のアデニン（配列番号４３に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５１に記載されている。
【0279】
２，９２５位のアデニン（配列番号４４に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５２に記載されている。
【0280】
３，０５４位のアデニン（配列番号４５に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５３に記載されている。
【0281】
２，６１５位のアデニン（配列番号４６に示されるように）がチミンに置き換えられた別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５４に記載されている。
【0282】
４，７４８位のアデニン（配列番号３９に示されるように）がグアニンに置き換えられたＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５５に記載されている。
【0283】
４，１９０位のアデニン（配列番号４０に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５６に記載されている。
【0284】
４，０７８位のアデニン（配列番号４１に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５７に記載されている。
【0285】
４，６９１位のアデニン（配列番号４２に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５８に記載されている。
【0286】
４，０４５位のアデニン（配列番号４３に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５９に記載されている。
【0287】
３，９２４位のアデニン（配列番号４４に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６０に記載されている。
【0288】
３，６１４位のアデニン（配列番号４５に示されるように）がグアニンに置き換えられた、別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在する。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６１に記載されている。
【0289】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、４，２９７位のグアニン（配列番号３９に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号３９の４，２９７～４，２９９位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６２に記載されている。
【0290】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，７３９位のグアニン（配列番号４０に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４０の３，７３９～３，７４１位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６３に記載されている。
【0291】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，６２７位のグアニン（配列番号４１に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４１の３，６２７～３，６２９位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６４に記載されている。
【0292】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、４，２４０位のグアニン（配列番号４２に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４２の４，２４０～４，２４２位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６５に記載されている。
【0293】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，５９４位のグアニン（配列番号４３に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４３の３，５９４～３，５９６位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６６に記載されている。
【0294】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，４７３位のグアニン（配列番号４４に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４４の３，４７３～３，４７５位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６７に記載されている。
【0295】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，６０２位のグアニン（配列番号４５に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４５の３，６０２～３，６０４位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６８に記載されている。
【0296】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子が存在し、３，１６３位のグアニン（配列番号４６に示されるように）がチミンに置き換えられ、配列番号４６の３，１６３～３，１６５位のＧＡＡコドンが終止コドンＴＡＡに置き換えられている。このＡＲＨＧＥＦ１２バリアントｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６９に記載されている。
【0297】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６２の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0298】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６３の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0299】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６４の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0300】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６５の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0301】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６６の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0302】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６７の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0303】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６８の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0304】
本開示はまた、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる単離されたｃＤＮＡ分子も提供し、ヌクレオチド配列は、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含みかまたはそれからなり、ヌクレオチド配列は、配列番号６９の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0305】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む。
【0306】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，３７９位に対応する位置にチミンを含む。
【0307】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７位に対応する位置にチミンを含む。
【0308】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０位に対応する位置にチミンを含む。
【0309】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４位に対応する位置にチミンを含む。
【0310】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３位に対応する位置にチミンを含む。
【0311】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２位に対応する位置にチミンを含む。
【0312】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。
【0313】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６２またはその相補体の４，２９７～４，２９９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0314】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６３またはその相補体の３，７３９～３，７４１位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0315】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６４またはその相補体の３，６２７～３，６２９位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0316】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６５またはその相補体の４，２４０～４，２４２位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0317】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６６またはその相補体の３，５９４～３，５９６位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0318】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６７またはその相補体の３，４７３～３，４７５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0319】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６８またはその相補体の３，６０２～３，６０４位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0320】
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９２％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９４％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなり、配列番号６９またはその相補体の３，１６３～３，１６５位に対応する位置にＴＡＡコドンを含む。
【0321】
本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９からなる。
いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６３からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６４からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６５からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６６からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６７からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６８からなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６９からなる。
【0322】
いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子は、全体に満たないｍＲＮＡまたはｃＤＮＡ配列を含む。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子は、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子のいずれかの少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約１１００、少なくとも約１２００、少なくとも約１３００、少なくとも約１４００、少なくとも約１５００、少なくとも約１６００、少なくとも約１７００、少なくとも約１８００、少なくとも約１９００、または少なくとも約２０００連続ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子は、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子のいずれかの少なくとも約４００～少なくとも約５００連続ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたｃＤＮＡ分子は、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ ｍＲＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子のいずれかの少なくとも約１０００～少なくとも約２０００連続ヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
【0323】
いくつかの実施形態では、これらの単離されたｍＲＮＡ分子は、配列番号３１の４，２９７位に対応する位置にウラシル、配列番号３２の３，７３９位に対応する位置にウラシル、配列番号３３の３，６２７位に対応する位置にウラシル、配列番号３４の４，２４０位に対応する位置にウラシル、配列番号３５の３，５９４位に対応する位置にウラシル、配列番号３６の３，４７３位に対応する位置にウラシル、配列番号３７の３，６０２位に対応する位置にウラシル、または配列番号３８の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む。
【0324】
いくつかの実施形態では、これらの単離されたｃＤＮＡ分子は、配列番号６２の４，２９７位に対応する位置にチミン、配列番号６３の３，３７９位に対応する位置にチミン、配列番号６４の３，６２７位に対応する位置にチミン、配列番号６５の４，２４０位に対応する位置にチミン、配列番号６６の３，５９４位に対応する位置にチミン、配列番号６７の３，４７３位に対応する位置にチミン、配列番号６８の３，６０２位に対応する位置にチミン、または配列番号６９の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む。
【0325】
ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、任意の生物由来であり得る。例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、ヒト、または別の生物、例えば、非ヒト哺乳動物、げっ歯類、マウス、もしくはラット由来のオーソログであり得る。集団内の遺伝子配列は、一塩基多型のような多型に起因して異なり得ることが理解される。本明細書で提供される例は、例示的な配列にすぎない。他の配列も可能である。
【0326】
本開示はまた、本明細書に開示される単離されたゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子のいずれかの断片を提供する。いくつかの実施形態では、断片は、本明細書に開示される核酸分子のいずれか、またはその任意の相補体の少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、または少なくとも約１００連続残基を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、断片は、本明細書に開示される核酸分子のいずれか、またはその任意の相補体の少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、または少なくとも約３５連続残基を含むか、またはそれからなる。この点に関して、より長い断片が、より短い断片よりも好ましい。そのような断片を、例えば、本明細書に記載または例示されるプローブ、プライマー、改変特異的プローブ、または改変特異的プライマーとして使用してもよく、限定されないが、これには、プライマー、プローブ、アンチセンスＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡが含まれ、これらの各々は、本明細書における他の箇所でより詳細に記載されている。
【0327】
また、本明細書では、開示される核酸分子と相互作用し得る機能性ポリヌクレオチドが提供される。機能性ポリヌクレオチドの例としては、アンチセンス分子、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、及び外部ガイド配列が挙げられるが、これらに限定されない。機能性ポリヌクレオチドは標的分子が有する特定の活性のエフェクター、阻害剤、モジュレーター、及び刺激剤として作用することができ、または機能性ポリヌクレオチドはいかなる他の分子とも無関係なデノボ活性を有し得る。
【0328】
本明細書で開示されている単離された核酸分子には、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの双方が含まれ得る。単離された核酸分子を、例えばベクターにおける異種核酸配列、または異種標識に連結させるか、または融合させることもできる。例えば、本明細書で開示されている単離された核酸分子を、単離された核酸分子と異種核酸配列とを含むベクター内に、またはそれらを含む外来性ドナー配列として存在させることができる。単離された核酸分子を異種標識に連結させるか、または融合させることもできる。標識は、直接検出可能（例えば、蛍光色素分子）であるか、または間接的に検出可能（例えば、ハプテン、酵素、または蛍光色素分子消光剤）であることができる。そのような標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって検出可能であることができる。そのような標識としては、例えば、放射性標識、顔料、染料、色原体、スピン標識、及び蛍光標識が挙げられる。標識はまた、例えば、化学発光物質、金属含有物質、または酵素であることもでき、その場合、酵素依存性の二次シグナル生成が生じる。用語「標識」はまた、複合化分子を基質と共に後で添加する場合に、これを使用して検出可能なシグナルが生成されるように、複合化分子に選択的に結合することができる「タグ」またはハプテンも指し得る。例えば、ビオチンをタグとして、そのタグに結合するための西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジン複合体またはストレプトアビジン複合体と共に使用し、比色測定基質（例えば、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ））または蛍光発生基質を用いて試験し、ＨＲＰの存在を検出することができる。精製を促進するためのタグとして使用することができる例示的な標識としては、ｍｙｃ、ＨＡ、ＦＬＡＧまたは３×ＦＬＡＧ、６×Ｈｉｓまたはポリヒスチジン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質、エピトープタグ、または免疫グロブリンのＦｃ部分が挙げられるが、これらに限定されない。多数の標識としては、例えば粒子、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及びそれらの比色基質、蛍光発生基質、及び化学発光基質、ならびに他の標識が挙げられる。
【0329】
開示されている核酸分子は、例えば、ヌクレオチド、または、例えば、ヌクレオチド類似体もしくはヌクレオチド置換体などの非天然ヌクレオチドもしくは修飾ヌクレオチドを含み得る。そのようなヌクレオチドには、修飾された塩基、糖、またはリン酸基を含有するか、またはその構造における非天然部位を組み込んでいるヌクレオチドが含まれる。非天然ヌクレオチドの例には、ジデオキシヌクレオチド、ビオチン化、アミノ化、脱アミノ化、アルキル化、ベンジル化、及びフルオロフォア標識ヌクレオチドが含まれるがこれらに限定されない。
【0330】
本明細書に開示される核酸分子はまた、１つ以上のヌクレオチド類似体または置換体を含み得る。ヌクレオチド類似体は、塩基、糖、またはリン酸の部分のいずれかに対する修飾を含有するヌクレオチドである。塩基部分への修飾としては、Ａ、Ｃ、Ｇ、及びＴ／Ｕの天然修飾及び合成修飾、ならびに異なるプリン塩基またはピリミジン塩基、例えば、シュードウリジン、ウラシル－５－イル、ヒポキサンチン－９－イル（Ｉ）、及び２－アミノアデニン－９－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。修飾塩基として、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニルウラシル及びシトシン、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモなど）、５－トリフルオロメチル、ならびに他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、８－アザグアニン、８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、ならびに３－デアザアデニンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0331】
ヌクレオチド類似体にはまた、糖部位の修飾が含まれ得る。糖部位に対する修飾には、リボース及びデオキシリボースの天然修飾ならびに合成修飾が含まれるがこれらに限定されない。糖修飾には、２’位における以下の修飾：ＯＨ；Ｆ；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルケニル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキニル；またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキルが含まれるがこれらに限定されず、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換Ｃ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルであり得る。例示的な２’糖修飾にはまた、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－ＯＮＨ２、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２（ｎ及びｍは、独立して、１～約１０である）が含まれるがこれらに限定されない。２’位置における他の修飾には、Ｃ１－１０アルキル、置換低級アルキル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリールまたはＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善するための基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善するための基、及び同様の特性を有する他の置換基が含まれるがこれらに限定されない。同様の修飾はまた、糖上の他の位置、特に３’末端ヌクレオチド上または２’－５’結合オリゴヌクレオチドにおける糖の３’位、及び５’末端ヌクレオチドの５’位で行われ得る。修飾された糖は、ＣＨ２及びＳのような架橋環酸素での修飾を含有するものも含むことができる。ヌクレオチド糖類似体はペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分のような糖模放体を有することもできる。
【0332】
ヌクレオチド類似体はリン酸部分にて修飾することもできる。修飾されたリン酸部位には、２つのヌクレオチド間の結合が、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルホスホネート及び他のアルキルホスホネート（３’－アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含む）、ホスフィネート、ホスホロアミデート（３’－アミノホスホロアミデート及びアミノアルキルホスホロアミデートを含む）、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスフェートを含有するように修飾され得るものが含まれるがこれらに限定されない。２つのヌクレオチド間のこれらのリン酸または修飾リン酸結合は、３’－５’結合または２’－５’結合を介するものであり得、結合は、３’－５’から５’－３’または２’－５’から５’－２’のような逆極性を含有し得る。種々の塩、混合塩、及び遊離酸の形態も含まれる。ヌクレオチド置換体にはペプチド核酸（ＰＮＡ）も含まれる。
【0333】
いくつかの実施形態では、アンチセンス核酸分子はギャップマーであり、それによって５’末端及び３’末端の最初の１～７ヌクレオチドは、それぞれ２’－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾を有する。いくつかの実施形態では、５’末端及び３’末端の最初の５ヌクレオチドは、それぞれ２’－ＭＯＥ修飾を有する。いくつかの実施形態では、５’末端及び３’末端の最初の１～７ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、５’末端及び３’末端の最初の５ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間の骨格結合のそれぞれは、ホスホロチオエート結合である。
【0334】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は末端修飾を有する。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の５’端は、リン酸化される。いくつかの実施形態では、加水分解することができない５’リン酸塩類似体（５’－（Ｅ）－ビニル－ホスホネートなど）が使用される。
【0335】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、骨格修飾を有する。いくつかの実施形態では、連続するリボースヌクレオシドを連結する修飾ホスホジエステル基は、ｓｉＲＮＡの安定性及び生体内での生物学的利用能を高めることが示されている。ホスホジエステル結合の非エステル基（－ＯＨ、＝Ｏ）を硫黄、ホウ素、またはアセテートと置き換えて、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、及びホスホノアセテート結合を得ることができる。加えて、ホスホジエステル基をホスホトリエステルで置換することにより、その負電荷を除去することによって、ｓｉＲＮＡの細胞取り込み及び血清成分での保持を容易にすることができる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、糖修飾を有する。いくつかの実施形態では、糖は脱プロトン化され（エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによって触媒される反応）、それによって２’－ヒドロキシルが求核剤として作用し、ホスホジエステル結合の隣接するリンを攻撃することができる。そのような代替物としては、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、及び２’－フルオロ修飾が挙げられる。
【0336】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は塩基修飾を有する。いくつかの実施形態では、塩基は、シュードウリジン、５’－メチルシチジン、Ｎ６－メチルアデノシン、イノシン、及びＮ７－メチルグアノシンなどの修飾塩基で置換され得る。
【0337】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は脂質に結合される。脂質はｓｉＲＮＡの５’末端または３’末端に結合することができ、それらを血清リポタンパク質と会合させることにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的利用能を向上させることができる。代表的な脂質としては、コレステロール及びビタミンＥ、ならびに脂肪酸、例えば、パルミチン酸、及びトコフェロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0338】
いくつかの実施形態では、代表的なｓｉＲＮＡは以下の式：
センス：ｍＮ＊ｍＮ＊／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ＊／３２ＦＮ／
アンチセンス：／５２ＦＮ／＊／ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ
を有し、式中、「Ｎ」は塩基であり、「２Ｆ」は２’－Ｆ修飾であり、「ｍ」は２’－Ｏ－メチル修飾であり、「Ｉ」は内部塩基であり、「＊」はホスホロチオエート骨格結合である。
センス：ｍＮ＊ｍＮ＊／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ＊／３２ＦＮ／
アンチセンス：／５２ＦＮ／＊／ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／
ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ
を有し、式中、「Ｎ」は塩基であり、「２Ｆ」は２’－Ｆ修飾であり、「ｍ」は２’－Ｏ－メチル修飾であり、「Ｉ」は内部塩基であり、「＊」はホスホロチオエート骨格結合である。
【0339】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、阻害性核酸分子を、例えば、１～２時間の静脈内注入または皮下注射として投与してもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、阻害性核酸分子を、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、または約１７５～約６４０ｍｇの範囲の用量レベルで投与してもよい。（２．５～９．１４ｍｇ／ｋｇ；ヒトの場合、体重７０ｋｇと仮定し、ｍｇ／ｋｇ用量に３７を乗じることに基づくｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ２用量レベルへの換算に基づくと、９２．５～３３８ｍｇ／ｍ２）。
【0340】
本開示はまた、本明細書に開示する核酸分子のうちのいずれか１つ以上を含むベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に開示される核酸分子の任意の１つ以上及び異種核酸を含む。ベクターは、核酸分子を輸送することが可能なウイルスまたは非ウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドまたはコスミド（例えば追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡなど）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得る、ウイルスベクターである。発現ベクターには、プラスミド、コスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、植物ウイルス、例えば、カリフラワーモザイクウイルス及びタバコモザイクウイルス、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、エプスタイン・バー（ＥＢＶ）由来エピソーム、及び当技術分野で公知の他の発現ベクターが含まれるが、これらに限定されない。
【0341】
哺乳動物宿主細胞発現のための所望の制御性配列には、例えば、哺乳動物細胞における高レベルのポリペプチド発現を誘導するウイルスエレメント、例えば、レトロウイルスＬＴＲ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えば、ＣＭＶプロモーター／エンハンサーなど）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）（例えば、ＳＶ４０プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）など）、ポリオーマに由来するプロモーター及び／またはエンハンサーならびに強力な哺乳動物プロモーター、例えば、ネイティブ免疫グロブリンプロモーター及びアクチンプロモーターが含まれ得る。細菌細胞または真菌細胞（例えば、酵母細胞など）においてポリペプチドを発現させる方法もよく知られている。プロモーターは、例えば、構成的活性プロモーター、コンディショナルプロモーター、誘導性プロモーター、時間的に制限されるプロモーター（例えば、発生的に制御されるプロモーターなど）、または空間的に制限されるプロモーター（例えば、細胞特異的または組織特異的プロモーターなど）であり得る。
【0342】
核酸分子内のヌクレオチド配列またはポリペプチド内のアミノ酸配列の特定伸長部間の同一性の割合（または相補率）は、ＢＬＡＳＴプログラム（基礎的ローカルアライメント検索ツール）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３－４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９－６５６）を使用して、またはＳｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２－４８９）を使用するデフォルト設定を使用するＧａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ ＵＮＩＸ（登録商標），Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）を使用することによって慣例的に決定され得る。本明細書において、配列同一性の割合について言及される場合、より高い配列同一性の割合は、より低い配列同一性の割合よりも好ましい。
【0343】
本開示はまた、本明細書に開示される単離された核酸分子、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子の任意の１つ以上を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は担体及び／または賦形剤を含む。担体の例としては、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ミクロスフェア、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、逆ミセル、脂質コクリエート、及び脂質微小管が挙げられるが、これらに限定されない。担体は、ＰＢＳ、ＨＢＳＳなどのような緩衝化塩溶液を含んでもよい。
【0344】
本明細書で使用される場合、語句「に対応する」またはその文法的変形は、特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列もしくは位置の付番に関して使用される場合、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列を参照配列（例えば、配列番号１、配列番号８、または配列番号３９）と比較した場合の指定された参照配列の付番を指す。言い換えれば、特定のポリマーの残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）の番号または残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）の位置は、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列の範囲内でのその残基の実際の位置番号によってではなく、参照配列を基準として指定される。例えば、特定のヌクレオチド配列は、ギャップを導入して、２つの配列間の残基の一致を最適化することによって参照配列に対して並べることができる。これらの場合では、ギャップは存在するが、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列における残基の付番はそれが並べられている参照配列を基準にして行われる。
【0345】
例えば、ヌクレオチド配列が配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子は、ＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列を配列番号２の配列に対してアラインする場合、ＡＲＨＧＥＦ１２配列が配列番号２の１３２，９３９位に対応する位置にチミン残基を有することを意味する。同様のことが、ヌクレオチド配列が配列番号１６の３，７４９位に対応する位置にウラシルを含む、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子にも当てはまり、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡ分子にも当てはまり、ヌクレオチド配列は配列番号４７の３，７４９位に対応する位置にチミンを含む。言い換えれば、これらの語句は、ＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードする核酸分子を指し、その場合、ゲノム核酸分子は、配列番号２の１３２，９３９位におけるチミン残基に相同であるチミン残基を含むヌクレオチド配列を有する（または、ｍＲＮＡ分子が、配列番号１６の３，７４９位におけるウラシル残基に相同であるウラシル残基を含むヌクレオチド配列を有するか、またはｃＤＮＡ分子が、配列番号４７の３，７４９位におけるチミン残基に相同であるチミン残基を含むヌクレオチド配列を有する）。本明細書では、そのような配列は、ゲノム核酸分子に関して「Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ改変を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」もしくは「Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ変異を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」（またはｍＲＮＡ分子に関して「Ａ３，７４９Ｕ改変を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」もしくは「Ａ３，７４９Ｕ変異を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」、ｃＤＮＡ分子に関して「Ａ３，７４９Ｔ改変を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」もしくは「Ａ３，７４９Ｔ変異を有するＡＲＨＧＥＦ１２配列」）とも称される。同じことが、本明細書に開示される他の全ての分子についても行われ得る。
【0346】
本明細書に記載されるように、配列番号２の１３２，９３９位に対応するＡＲＨＧＥＦ１２ゲノム核酸分子内の位置は、例えば、特定のＡＲＨＧＥＦ１２核酸分子のヌクレオチド配列と配列番号２のヌクレオチド配列との間で配列比較を行うことによって同定することができる。例えば、配列番号２の１３２，９３９位に対応するヌクレオチドの位置を同定するために配列比較を実施するために使用することができる様々なコンピューターアルゴリズムが存在する。例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴアルゴリズム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５，３３８９－３４０２）またはＣＬＵＳＴＡＬＷソフトウェア（Ｓｉｅｖｅｒｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，１０７９，１０５－１１６）を使用することによって配列比較を実施してもよい。しかしながら、配列を手動でアラインすることもできる。
【0347】
ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号７０（アイソフォーム１）、配列番号７１（アイソフォーム２）、配列番号７２（アイソフォーム３）、及び配列番号７３（アイソフォーム４）に記載されている。
【0348】
配列番号７０（アイソフォーム１）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチドは、長さが１，５４４アミノ酸である。配列番号７０に示されるように、９７３位はチロシンである。配列番号７０に示されるように、１，３０６位はチロシンである。配列番号７０に示されるように、１，１５６位はグルタミン酸である。
【0349】
配列番号７１（アイソフォーム２）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチドは、長さが１，５２５アミノ酸である。配列番号７１に示されるように、９５４位はチロシンである。配列番号７１に示されるように、１，２８７位はチロシンである。配列番号７１に示されるように、１，１３７位はグルタミン酸である。
【0350】
配列番号７２（アイソフォーム３）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチドは、長さが１，４４１アミノ酸である。配列番号７２に示されるように、８７０位はチロシンである。配列番号７２に示されるように、１，２０３位はチロシンである。配列番号７２に示されるように、１，０５３位はグルタミン酸である。
【0351】
配列番号７３（アイソフォーム４）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチドは、長さが１，０７８アミノ酸である。配列番号７３に示されるように、８７０位はチロシンである。
【0352】
ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドのセットが存在し、その場合、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチド（配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、及び配列番号７３を参照のこと）について上記で言及した位置のチロシンはフェニルアラニンに置き換えられる。配列番号７４（Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ；アイソフォーム１）に示されるように、９７３位はフェニルアラニンである。配列番号７５（Ｔｙｒ９５４Ｐｈｅ；アイソフォーム２）に示されるように、９５４位はフェニルアラニンである。配列番号７６（Ｔｙｒ８７０Ｐｈｅ－ＬＯＮＧ；アイソフォーム３）に示されるように、８７０位はフェニルアラニンである。配列番号７７（Ｔｙｒ８７０Ｐｈｅ－ＳＨＯＲＴ；アイソフォーム４）に示されるように、８７０位はフェニルアラニンである。
【0353】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドのセットが存在し、その場合、ＡＲＨＧＥＦ１２参照型ポリペプチド（配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、及び配列番号７３を参照のこと）について上記で言及した位置のチロシンはシステインに置き換えられる。配列番号７８（Ｔｙｒ１３０６Ｃｙｓ；アイソフォーム１）に示されるように、１，３０６位はシステインである。配列番号７９（Ｔｙｒ１２８７Ｃｙｓ；アイソフォーム２）に示されるように、１，２８７位はシステインである。配列番号８０（Ｔｙｒ１２０３Ｃｙｓ；アイソフォーム３）に示されるように、１，２０３位はシステインである。
【0354】
別のＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドのセットが存在し、その場合、参照ポリペプチド（配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、及び配列番号７３を参照のこと）をコードするＡＲＨＧＥＦ１２参照型核酸分子について上記で言及した位置でグルタミン酸をコードするコドンは終止コドンに置き換えられる。配列番号８１（Ｇｌｕ１１５６ＳＴＯＰ；アイソフォーム１）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、長さが１，１５５アミノ酸である。配列番号８１に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、１，１５５位でトランケートされており、配列番号７０の１，１５６位～１，５４４位に対応する位置にアミノ酸を含まない。配列番号８２（Ｇｌｕ１１３７ＳＴＯＰ；アイソフォーム２）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、長さが１，１３６アミノ酸である。配列番号８２に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、１，１３６位でトランケートされており、配列番号７１の１，１３７位～１，５２５位に対応する位置にアミノ酸を含まない。配列番号８３（Ｇｌｕ１０５３ＳＴＯＰ；アイソフォーム３）に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、長さが１，０５２アミノ酸である。配列番号８３に示されるように、ＡＲＨＧＥＦ１２バリアントポリペプチドは、１，０５２位でトランケートされており、配列番号７２の１，０５３位～１，４４１位に対応する位置にアミノ酸を含まない。
【0355】
本開示はまた、配列番号８１と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドは、配列番号８１と少なくとも約９０％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９０％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９０％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドは、配列番号８１と少なくとも約９２％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９２％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９２％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドは、配列番号８１と少なくとも約９４％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９４％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９４％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドは、配列番号８１と少なくとも約９６％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９６％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９６％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドは、配列番号８１と少なくとも約９８％同一であり、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するか、配列番号８２と少なくとも約９８％同一であり、配列番号８２の１，１３６位に対応する位置で終結するか、または配列番号８３と少なくとも約９８％同一であり、配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するアミノ酸配列を有する。
【0356】
いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３を含む。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号８１を含む。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３からなる。いくつかの実施形態では、単離されたヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号８１からなる。
【0357】
いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのいずれかの少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、少なくとも約４５０、少なくとも約５００、少なくとも約５５０、または少なくとも約６００連続アミノ酸を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結する。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結する。
【0358】
いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのいずれかの、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、少なくとも約４５０、少なくとも約５００、少なくとも約５５０、または少なくとも約６００連続アミノ酸と、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、本明細書に開示されるＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのいずれかの、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、少なくとも約４５０、少なくとも約５００、少なくとも約５５０、または少なくとも約６００連続アミノ酸と、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結する。いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結する。
【0359】
本明細書に開示される単離されたポリペプチドは、天然のＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドのアミノ酸配列を含み得るか、または非天然の配列を含み得る。いくつかの実施形態では、天然の配列は、保存的アミノ酸置換により、非天然の配列とは異なり得る。例えば、その配列は、保存的アミノ酸置換を除き、同一であり得る。
【0360】
いくつかの実施形態では、単離されたポリペプチドは、非天然または修飾されたアミノ酸またはペプチド類似体を含む。例えば、天然のアミノ酸とは異なる機能性置換基を有する多数のＤ－アミノ酸またはアミノ酸が存在する。
【0361】
本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれかをコードする核酸分子を提供する。これには、特定のポリペプチド配列に関連するすべての縮重配列（すなわち、１つの特定のポリペプチド配列をコードする配列を有するすべての核酸ならびにタンパク質配列の開示されるバリアント及び誘導体をコードする縮重核酸を含むすべての核酸）が含まれる。よって、各々の特定の核酸配列は、本明細書に記載されない場合があるが、事実上、ありとあらゆる配列が、開示されるポリペプチド配列を通して本明細書に開示及び記載される。
【0362】
本開示はまた、本明細書に開示される核酸分子の任意の１つ以上及び／またはポリペプチドの任意の１つ以上を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、担体を含む。担体の例には、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ミクロスフェア、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、逆ミセル、脂質コクリエート、及び脂質微小管が含まれるが、これらに限定されない。
【0363】
本開示はまた、本明細書に開示するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドまたはその断片のいずれかの生成方法を提供する。そのようなＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドまたはその断片は、任意の好適な方法によって生成することができる。
【0364】
本開示はまた、本明細書に開示される核酸分子の任意の１つ以上及び／またはポリペプチドの任意の１つ以上を含む細胞を提供する。細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏであり得る。核酸分子は、コードされるタンパク質を生成するように発現するようにプロモーター及び他の制御性配列に連結され得る。
【0365】
いくつかの実施形態では、細胞は、分化全能性細胞または多能性細胞、例えば、胚性幹（ＥＳ）細胞、例えば、げっ歯類ＥＳ細胞、マウスＥＳ細胞、またはラットＥＳ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、初代体細胞、または初代体細胞ではない細胞である。細胞は、任意の源からのものであり得る。例えば、細胞は、真核細胞、動物細胞、植物細胞、または真菌（例えば、酵母など）細胞であり得る。そのような細胞は、魚類細胞または鳥類細胞であり得るか、またはそのような細胞は、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞、非ヒト哺乳動物細胞、げっ歯類細胞、マウス細胞、またはラット細胞であり得る。哺乳動物には、ヒト、非ヒト霊長類、サル、類人猿、ネコ イヌ、ウマ、雄ウシ、シカ、バイソン、ヒツジ、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなど）、家畜（例えば、ウシ種、例えば、ウシ、雄の仔ウシなど；ヒツジ種、例えば、ヒツジ、ヤギなど；及びブタ種、例えば、ブタ及びイノシシなど）が含まれるが、これらに限定されない。用語「非ヒト動物」は、ヒトを排除する。
【0366】
添付の配列表に列挙されるヌクレオチド及びアミノ酸配列は、ヌクレオチド塩基の場合は標準的な文字略称、及びアミノ酸の場合３文字のコードを使用して示される。ヌクレオチド配列は、配列の５’末端での開始から３’末端の方に（すなわち、各配列において左から右に）進む標準的な慣例に従う。各ヌクレオチド配列の片方の鎖のみが示されているが、示されている鎖の参照によって相補鎖が含まれるものと理解される。アミノ酸配列は、配列のアミノ末端での開始からカルボキシ末端の方に（すなわち、各配列において左から右に）進む標準的な慣例に従う。
【0367】
本開示はまた、対象における緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の治療に使用するための（または緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療するための薬剤の調製における使用のための）緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤を提供し、対象は、本明細書に記載のヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子のいずれかを有する。緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療または抑制する治療剤は、本明細書に記載の緑内障を治療または抑制する治療剤のいずれかであり得る。
【0368】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２またはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号７４の９７３位、配列番号７５の９５４位、配列番号７６の８７０位、または配列番号７７の８７０位に対応する位置にフェニルアラニンを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0369】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号７４の９７３位に対応する位置にフェニルアラニンを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0370】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３またはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号７８の１，３０６位、配列番号７９の１，２８７位、または配列番号８０の１，２０３位に対応する位置にシステインを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0371】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号７８の１，３０６位に対応する位置にシステインを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0372】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0373】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0374】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
【0375】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む。
【0376】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む。
【0377】
本開示はまた、対象における緑内障及び／またはＩＯＰ上昇の治療に使用するための（または緑内障及び／またはＩＯＰ上昇を治療するための薬剤の調製における使用のための）ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤を提供し、対象は、本明細書に記載のヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子のいずれかを有する。ＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤は、本明細書に記載のＡＲＨＧＥＦ１２阻害剤のいずれかであり得る。
【0378】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２またはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号１７もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号１８もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号１９もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号２０もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号２１もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号２２もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号２３もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位、配列番号４８もしくはその相補体の３，１９１位、配列番号４９もしくはその相補体の３，０７９位、配列番号５０もしくはその相補体の３，６９２位、配列番号５１もしくはその相補体の３，０４６位、配列番号５２もしくはその相補体の２，９２５位、配列番号５３もしくはその相補体の３，０５４位、または配列番号５４もしくはその相補体の２，６１５位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号７４の９７３位、配列番号７５の９５４位、配列番号７６の８７０位、または配列番号７７の８７０位に対応する位置にフェニルアラニンを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0379】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２もしくはその相補体の１３２，９３９位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号１６もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４７もしくはその相補体の３，７４９位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号７４の９７３位に対応する位置にフェニルアラニンを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0380】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３またはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号２５もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号２６もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号２７もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号２８もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号２９もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号３０もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位、配列番号５６もしくはその相補体の４，１９０位、配列番号５７もしくはその相補体の４，０７８位、配列番号５８もしくはその相補体の４，６９１位、配列番号５９もしくはその相補体の４，０４５位、配列番号６０もしくはその相補体の３，９２４位、または配列番号６１もしくはその相補体の３，６１４位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号７８の１，３０６位、配列番号７９の１，２８７位、または配列番号８０の１，２０３位に対応する位置にシステインを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0381】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３もしくはその相補体の１４３，６９８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号２４もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号５５もしくはその相補体の４，７４８位に対応する位置にグアニンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号７８の１，３０６位に対応する位置にシステインを含むＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0382】
いくつかの実施形態では、対象は、ｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４またはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号３２もしくはその相補体の３，７３９位、配列番号３３もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号３４もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号３５もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号３６もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号３７もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号３８もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ｉｉｉ）ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位、配列番号６３もしくはその相補体の３，３７９位、配列番号６４もしくはその相補体の３，６２７位、配列番号６５もしくはその相補体の４，２４０位、配列番号６６もしくはその相補体の３，５９４位、配列番号６７もしくはその相補体の３，４７３位、配列番号６８もしくはその相補体の３，６０２位、または配列番号６９もしくはその相補体の３，１６３位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、あるいはｉｖ）配列番号８１の１，１５５位、配列番号８２の１，１３６位、または配列番号８３の１，０５２位に対応する位置で終結するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0383】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号４もしくはその相補体の１４１，０４８位に対応する位置にチミンを含む、前記ゲノム核酸分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３１もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にウラシルを含む、前記ｍＲＮＡ分子、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号６２もしくはその相補体の４，２９７位に対応する位置にチミンを含む、前記ｃＤＮＡ分子、または配列番号８１の１，１５５位に対応する位置で終結するＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドを含む。
【0384】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号５またはその相補体の７３，０３９位に対応する位置にアデニンを含む。
【0385】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号６またはその相補体の１２１，３０７位に対応する位置にシトシンを含む。
【0386】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトＡＲＨＧＥＦ１２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を含み、その場合、ヌクレオチド配列は、配列番号７またはその相補体の１４１，９７８位に対応する位置にシトシンを含む。
【0387】
上記または下記で引用されている特許文書、ウェブサイト、他の刊行物、受入番号などはすべて、個々の文献が具体的かつ個別に参照によってそのように援用されることが指示されている場合と同じ程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。配列の様々なバージョンが異なる時点での受入番号に関連付けられている場合、本出願の有効出願日での受入番号に関連付けられているバージョンを意味する。有効出願日とは、該当する場合、その受入番号について言及している実際の出願日または優先権主張出願の出願日のうちの早い方を意味する。同様に、異なるバージョンの刊行物、ウェブサイトなどが異なる時点で公開されている場合、特に指示されない限り、出願の有効出願日において最後に公開されたバージョンを意味するものとする。本開示のいずれの特徴、工程、要素、実施形態、または態様も、特に指示されない限り、任意の他の特徴、工程、要素、実施形態、または態様と組み合わせて使用することができる。明瞭性及び理解を目的として本開示を説明及び実例として多少詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が添付のクレームの範囲内で実施されてもよいことは明らかであろう。
【0388】
以下の実施例は、実施形態をさらに詳細に説明するために提供されている。これらは、特許請求する実施形態を例示することを意図しており、限定することを意図していない。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物、組成物、物品、装置及び／または方法がどのように作製され、かつ評価されるかについての開示及び説明を当業者に提供し、単に例示的なものであるように意図されており、いかなる特許請求の範囲も限定するようには意図されていない。数（例えば、量、温度など）については、精度を確保するように努めてきたが、ある程度の誤差及び偏差が考慮され得る。別途示されない限り、部は、重量部であり、温度は、℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧近傍である。
【実施例】
【0389】
実施例１：ＡＲＨＧＥＦ１２バリアント
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ及びＧｅｉｓｉｎｇｅｒを含むいくつかのデータセットにわたってゲノムワイド及びエクソームワイドのメタ分析を実施し、ＡＲＨＧＥＦ１２のバリアントと眼圧及び緑内障リスクとの関連性を特定した。眼圧上昇及び緑内障リスクの増加に関連する一般的なミスセンスバリアント（Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ）を同定した（それぞれ図１Ａ及び図１Ｂ）。ＡＲＨＧＥＦ１２における予測される機能喪失バリアント（ｐＬＯＦ）の負荷と眼圧低下との関連性も特定した（図２）。ＡＲＨＧＥＦ１２ ｐＬＯＦバリアントとＩＯＰ低下との関連性は、ＡＲＨＧＥＦ１２機能の喪失が緑内障を予防する可能性があることを示唆している。
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ及びＧｅｉｓｉｎｇｅｒを含むいくつかのデータセットにわたってゲノムワイド及びエクソームワイドのメタ分析を実施し、ＡＲＨＧＥＦ１２のバリアントと眼圧及び緑内障リスクとの関連性を特定した。眼圧上昇及び緑内障リスクの増加に関連する一般的なミスセンスバリアント（Ｔｙｒ９７３Ｐｈｅ）を同定した（それぞれ図１Ａ及び図１Ｂ）。ＡＲＨＧＥＦ１２における予測される機能喪失バリアント（ｐＬＯＦ）の負荷と眼圧低下との関連性も特定した（図２）。ＡＲＨＧＥＦ１２ ｐＬＯＦバリアントとＩＯＰ低下との関連性は、ＡＲＨＧＥＦ１２機能の喪失が緑内障を予防する可能性があることを示唆している。
【0390】
本明細書に記載されるものに加えて、記載される主題の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願で引用される各参考文献（学術誌記事、米国及び米国以外の特許、特許出願公開、国際特許出願公開、遺伝子バンク受入番号などを含むが、これらに限定されない）は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】