特表 2024-535131 ウエアラブルデバイスからのグリンパティック流および神経変性の非侵襲的評価

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】ウエアラブルデバイスからのグリンパティック流および神経変性の非侵襲的評価

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/16 20060101AFI20240918BHJP

   A61B 5/374 20210101ALI20240918BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20240918BHJP

   A61B 5/256 20210101ALI20240918BHJP

   A61B 5/02 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

A61B5/16 130

A61B5/374

A61B5/055 382

A61B5/055 380

A61B5/256 130

A61B5/02 310G

A61B5/02 310V

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024540837

(86)(22)【出願日】2022-04-05

(85)【翻訳文提出日】2024-05-02

(86)【国際出願番号】 US2022023409

(87)【国際公開番号】W WO2023043490

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】63/244,080

(32)【優先日】2021-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ

(71)【出願人】

【識別番号】524097377

【氏名又は名称】アプライド・コグニション・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】ダガム，ポール

(72)【発明者】

【氏名】コバックス，グレゴリー・ティー・エイ

(72)【発明者】

【氏名】ジョバングランディー，ローラン・ビー

(72)【発明者】

【氏名】ウェーバー，カール・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】スチューデント，イエルク・シー

(72)【発明者】

【氏名】ウィップル，ネイサン

(72)【発明者】

【氏名】カプラン，ジョナサン・アイ

【テーマコード（参考）】

4C017

4C038

4C096

4C127

【Ｆターム（参考）】

4C017AA02

4C017AA09

4C017AA11

4C017AA14

4C017AA18

4C017AA20

4C017AB08

4C017AC15

4C017AC26

4C017BC11

4C017BC16

4C017BC21

4C038PP05

4C038PS03

4C096AA17

4C096AA18

4C096AC01

4C096AD14

4C096DC19

4C096DC24

4C127AA03

4C127GG11

4C127LL13

(57)【要約】

コンピュータ実装方法およびシステムが、睡眠中に記録された神経生理学的データおよび神経血管データにアクセスすることを含む。前記神経生理学的および神経血管データから、グリンパティック流マーカー、神経変性の分子解析マーカー、または神経変性の神経画像診断マーカーのうちの１つである標的への関数マッピングが実行される。関数マッピングに基づいて標的予測モデルが出力される。標的予測モデルは、新たな神経生理学的および神経血管データを受け取り、神経変性の予測マーカーを出力することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１つまたは複数のコンピュータプロセッサにより実施される方法であって、
ａ．前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、睡眠中に記録された神経生理学的データおよび神経血管データにアクセスするステップと、
ｂ．前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記神経生理学的データおよび前記神経血管データからグリンパティック流のマーカーである標的への関数マッピングを実行するステップと、
ｃ．前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力するステップと、
を含む、方法。

【請求項2】

ａ．前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、グリンパティック流の前記マーカーから、神経変性の分子解析マーカーまたは神経変性の神経画像診断マーカーのうちの一方である標的への第２の関数マッピングを実行するステップと、
前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記第２の関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記神経生理学的データが脳波図記録であり、前記脳波図記録から睡眠マクロ構造および睡眠微細構造特徴が抽出される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記神経血管データが、患者の頭から取られた電気インピーダンス記録と、前記患者の頭において測定されたフォトプレチスモグラフィと、患者の耳内で測定された慣性測定装置加速度とのうちの１つまたは複数を含み、前記神経血管データが、睡眠脳脊髄液量変化と、脳かん流拍動と、心拍数変動性と、安静時心拍数と、パルス通過時間と、パルス波速度と、呼吸数とを計算するために使用される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記神経生理学的データおよび神経血管データがウエアラブルデバイスから取得される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記ウエアラブルデバイスのセンサーが患者の耳内に挿入され、前記耳または外耳道から測定値が取られる、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記ウエアラブルデバイスが、前記外耳道の壁に対する前記センサーの界面接触を増大させるために前記外耳道内部で加圧される袋を有する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

神経変性の前記分子解析マーカーが、βアミロイドとタウとｐタウとαシヌクレインと神経フィラメント光とのうちの１つのＣＳＦまたは血漿アッセイである、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

神経変性の前記神経画像診断マーカーが、βアミロイド、タウまたはグルコースのうちの１つに結合する放射性トレーサによるＰＥＴスキャンである、請求項２に記載の方法。

【請求項10】

神経変性の前記神経画像診断マーカーがＭＲＩスキャンである、請求項２に記載の方法。

【請求項11】

前記標的予測モデルに新たな神経生理学的データと新たな神経血管データとを入力するステップと、
グリンパティック流の予測マーカーを出力するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記標的予測モデルに介入データを入力するステップと、
前記標的予測モデルに新たな神経生理学的データと新たな神経血管データを入力するステップと、
グリンパティック流の予測標的マーカーを出力するステップと、
グリンパティック流の前記予測標的マーカーに対する前記介入データの効果を判定するステップと、
をさらに含む請求項１に記載の方法。

【請求項13】

１つまたは複数のコンピュータプロセッサと、
神経生理学的データを測定するように構成された神経生理学的データ取得モジュールと、
神経血管データを測定するように構成された神経血管データ取得モジュールと、
脳波図データと前記神経血管データを第２のコンピューティングデバイスに送信するように構成された送信モジュールと、
を含むシステム。

【請求項14】

前記１つまたは複数のコンピュータプロセッサと、前記神経生理学的データ取得モジュールと、前記神経血管データ取得モジュールと、前記送信モジュールとがウエアラブルデバイスに配置されている、請求項１３に記載のシステム。

【請求項15】

前記ウエアラブルデバイスが、患者の耳に装着するように構成されている、請求項１４に記載のシステム。

【請求項16】

前記ウエアラブルデバイスのセンサーが前記耳内に挿入され、前記耳または外耳道から測定値が取られる、請求項１５に記載のシステム。

【請求項17】

前記ウエアラブルデバイスが、前記外耳道の壁に対する前記センサーの界面接触を増大させるために前記外耳道内部で加圧される袋を含む、請求項１６に記載のシステム。

【請求項18】

前記神経生理学的データが脳波図記録であり、前記脳波図記録から睡眠マクロ構造および睡眠微細構造特徴が抽出される、請求項１３に記載のシステム。

【請求項19】

前記神経血管データが、患者の頭から取られた電気インピーダンス記録と、前記患者の頭において測定されたフォトプレチスモグラフィと、患者の耳内で測定された慣性測定装置加速度とのうちの１つまたは複数を含み、前記神経血管データが、睡眠脳脊髄液変化と、脳かん流拍動と、心拍数変動性と、安静時心拍数と、パルス通過時間と、パルス波速度と、呼吸数とを計算するために使用される、請求項１３に記載のシステム。

【請求項20】

前記第２のコンピューティングデバイスが、携帯電話とローカルコンピューティングデバイスとリモートコンピューティングデバイスとのうちの１つである、請求項１３に記載のシステム。

【請求項21】

前記第２のコンピューティングデバイスが、前記神経生理学的データと前記神経血管データとを入力するように構成され、標的予測モデルを出力するように構成された、機械学習アルゴリズムを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項22】

前記標的予測モデルが、新たな神経生理学的データと新たな神経血管データとを入力として受け取るように構成され、神経変性の予測マーカーを出力するように構成されている、請求項２１に記載のシステム。

【請求項23】

前記標的予測モデルが、介入データと、新たな神経生理学的データと、新たな神経血管データとを入力として受け取るように構成され、脳タンパク質症または神経変性の予測マーカーと、脳タンパク質症または神経変性の前記予測マーカーに対する前記介入データの効果の判定とを出力するように構成されている、請求項２１に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２１年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，０８０号の利益を主張し、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

[0002]本発明は、一般に、神経変性の識別、予測および治療において使用するための、ウエアラブルデバイスからの神経生理学的および神経血管データの収集に関する。

【背景技術】

【0003】

[0003]グリンパティック系と、アミロイドβなどの神経変性に関与する脳タンパクのクリアランスにおけるその役割の発見に伴い、近年、脳液輸送系への関心が急速に高まっている。グリンパティック流の阻害は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷およびパーキンソン病の動物モデルにおけるタンパク質蓄積と認知機能低下を加速させる。グリンパティック流は、主として睡眠中に活発であり、脳血管動脈拍動によって駆動され、したがって、覚醒状態の脳において蓄積する老廃物のクリアランスのためには睡眠、脳血管完全性および神経血管連関が必要である。グリンパティック流の減少の結果として、神経変性に至る脳内のタンパク質の蓄積（タンパク質症と呼ばれる）が生じ、これは神経画像診断あるいは脳脊髄液または血漿の分子解析によって検出することができる。したがって、神経画像診断または分子解析によって行われるような脳内のタンパク質の蓄積を単に報告するのではなく、タンパク質蓄積を生じさせるグリンパティック流のメカニズムのモニタリングに焦点を合わせた、グリンパティック流とそのタンパク質クリアランスに関連する情報のモニタリングと解析のための非侵襲的技術が、神経変性の診断と治療において有用となり得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

[0004]本開示は、一般に、神経変性の識別、予測および治療において使用するための、神経生理学的および神経血管データの収集を対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一の例示の実施形態では、本開示は、１つまたは複数のコンピュータプロセッサにより実施される方法であって、（ａ）１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、睡眠中に記録された神経生理学的データおよび神経血管データにアクセスすることと、（ｂ）１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記神経生理学的データおよび神経血管データからグリンパティック流のマーカーである標的への関数マッピングを実行することと、（ｃ）１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力することとを含む、方法を対象とする。

【0006】

[0005]別の例示の実施形態では、本開示は、（ａ）１つまたは複数のコンピュータプロセッサと、（ｂ）神経生理学的データを測定するように構成された神経生理学的データ取得モジュールと、（ｃ）神経血管データを測定するように構成された神経血管データ取得モジュールと、（ｄ）脳波図データと神経血管データを第２のコンピューティングデバイスに送信するように構成された送信モジュールと、を含むシステムを対象とする。

【0007】

[0006]上記の実施形態は非限定的な例であり、他の態様および実施形態についても本明細書で説明する。上記の概要は、以下の詳細な説明でさらに説明する様々な概念を概説するために示している。この概要は、特許請求される主題の必要または必須の特徴を特定することを意図しておらず、特許請求される主題の範囲を限定することも意図していない。

【0008】

[0007]本発明の具体的な特徴、態様および利点は、以下の説明および添付図面を参照すればよりよくわかるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1A】[0008]図１Ａは、本発明により構成された分子解析または神経画像診断に相当する、脳タンパク質症および神経変性の非侵襲的測定のためのシステムの一実施形態を示す図である。

【図1B】図１Ｂは、本発明により構成された分子解析または神経画像診断に相当する、脳タンパク質症および神経変性の非侵襲的測定のためのシステムの一実施形態を示す図である。

【図2A】[0009]本発明により構成された分子解析または神経画像診断に相当する、脳タンパク質症および神経変性の非侵襲的測定のためのシステムのインイヤセンサーの一実施形態を示す図である。

【図2B】本発明により構成された分子解析または神経画像診断に相当する、脳タンパク質症および神経変性の非侵襲的測定のためのシステムのインイヤセンサーの一実施形態を示す図である。

【図2C】[0010]本発明による、フレックス回路および人造ソフトシリコーンコンポーネントを含むイヤデバイスの組み立てプロセスを示す図である。

【図2D】本発明による、フレックス回路および人造ソフトシリコーンコンポーネントを含むイヤデバイスの組み立てプロセスを示す図である。

【図2E】本発明による、フレックス回路および人造ソフトシリコーンコンポーネントを含むイヤデバイスの組み立てプロセスを示す図である。

【図2F】本発明による、フレックス回路および人造ソフトシリコーンコンポーネントを含むイヤデバイスの組み立てプロセスを示す図である。

【図2G】本発明による、フレックス回路および人造ソフトシリコーンコンポーネントを含むイヤデバイスの組み立てプロセスを示す図である。

【図3】[0011]本発明により構成された分子解析または神経画像診断に相当する、グリンパティック流、脳タンパク質症、および神経変性の非侵襲的測定のためのシステムの例示のコンピューティング環境を示す図である。

【図4】[0012]本発明の一実施形態によるシステムの機能記述を示す図である。

【図5A】[0013]図５Ａは、本発明の一実施形態による、神経変性の識別、予測および治療において使用するための、ウエアラブルデバイスからの神経生理学的および神経血管データの収集に関連する例示の方法を示す図である。

【図5B】図５Ｂは、本発明の一実施形態による、神経変性の識別、予測および治療において使用するための、ウエアラブルデバイスからの神経生理学的および神経血管データの収集に関連する例示の方法を示す図である。

【図6A】[0014]本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図6B】本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図6C】本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図6D】本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図6E】本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図6F】本発明の一実施形態による、神経生理学的データ取得モジュールおよび例示の関連データを示す図である。

【図7A】[0015]本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールを示す図である。

【図7B-1】本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールの例示の関連データを示す図である。

【図7B-2】本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールの例示の関連データを示す図である。

【図7C】本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールの例示の関連データを示す図である。

【図7D】本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールの例示の関連データを示す図である。

【図7E】本発明の一実施形態による神経血管データ取得モジュールの例示の関連データを示す図である。

【図8A】[0016]本発明の一実施形態による、グリンパティック流のマーカー、神経変性の分子解析マーカーまたは神経画像診断マーカーのためのデータ取得モジュールを示す図である。

【図8B】本発明の一実施形態による、グリンパティック流のマーカー、神経変性の分子解析マーカーまたは神経画像診断マーカーのためのデータ取得モジュールの関連画像を示す図である。

【図9】[0017]本発明の一実施形態による、非侵襲的神経生理学的および神経血管入力データからグリンパティック流の標的出力測定値への関数マッピングの学習モジュール、または、本発明の別の実施形態による、グリンパティック流のマーカーのための入力データから分子解析または神経画像診断からの標的出力脳タンパク質症または神経変性測定値への関数マッピングの学習モジュールを示す図である。

【図10】[0018]本発明の一実施形態による、非侵襲的神経生理学的および神経血管入力データからのグリンパティック流の標的マーカーの予測モジュール、または本発明の別の実施形態による、グリンパティック流のマーカーである入力データを使用した、脳タンパク質症および神経変性の標的分子解析または神経画像診断の予測モジュールを示す図である。

【図11A】[0019]本発明の一実施形態による、標的関与モジュールを示す図である。

【図11B-1】本発明の一実施形態による、標的関与モジュールの関連データを示す図である。

【図11B-2】本発明の一実施形態による、標的関与モジュールの関連データを示す図である。

【図11B-3】本発明の一実施形態による、標的関与モジュールの関連データを示す図である。

【図11C】本発明の一実施形態による、標的関与モジュールの関連データを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

[0020]上述のタンパク質のクリアランスに関与するグリンパティック流を参照すると、脳の血管周囲腔（ＰＶＳ）がグリンパティック液輸送系の中核をなす。血管周囲腔の視覚化を可能にする蛍光色素標識化粒子は、この系が、すべて単一のネットワークとして相互接続された動脈周囲腔、毛細血管周囲腔および細静脈周囲腔を含むことを明らかにする。グリンパティック流系は、タンパク質症タンパク質などの脳間質液（ＩＳＦ）老廃物を細動脈周囲腔および細静脈周囲腔を通して髄膜リンパに排出させる。ＰＶＳは、血管周囲アミロイドベータ蓄積物を特徴とする脳アミロイド血管症などの疾病過程に冒され、アルツハイマー病脳の９０％を超える脳内に存在するきわめて重要な部位である。アルツハイマー病ではｐタウのＰＶＳ蓄積も観察され、脳内の動脈、細動脈および静脈に存在することが実証されている。グリンパティック流系において、脳脊髄液（ＣＳＦ）が動脈周囲腔に入り、血流の方向に流れ、動脈壁拍動によって推進される。ＣＳＦは、血管周囲腔の外壁を形成する血管アストロサイトエンドフィートに存在するアクアポリン４（ＡＱＰ４）水チャネルによって促進されたＩＳＦと混合する。睡眠中、動脈拍動がＣＳＦバルク流を脳に向かって駆動する。このプロセスは、覚醒状態とＡＱＰ４表出に強く依存することがわかっている。最新の神経画像診断技術により、現在では、心収縮ごとに起こる脳室系を通るＣＳＦの絶え間ない拍動移動による無傷のＣＮＳにおけるＣＳＦ流とそのタンパク質クリアランスを視覚化することが可能である。このリズムには呼吸もさらに寄与しており、低周波での拍動を加える。これらの鋭い拍動に、睡眠中の夜間に起こる最大ＣＳＦ生成と午後に起こる最小ＣＳＦ生成を有する概日リズムまたは日周リズムが重なる。ＣＳＦトレーサを使用した動物モデルにおけるＭＲＩ解析により、ＮＲＥＭ睡眠中にＩＳＦからくも膜下ＣＳＦへのグリンパティック流が強化されることが明らかになる。

【0011】

[0021]睡眠は、グリンパティック流と脳血液量を含む、脳生理学のほとんどの局面に著しい影響を及ぼす。動物モデルでは、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠における脳血液量の大きさは覚醒状態と比較して２倍になり、脳内の総血液量は、覚醒から睡眠へおよび覚醒へと戻る遷移中に大幅に変化し、脳血液量動態が覚醒状態と結びついていることを示している。睡眠中の血液量のこのような変化は、細動脈の直径の変動を駆動する神経活動の変動とリンクしている。この神経血管連関の強度は覚醒状態とともに変化し、覚醒状態と比較して睡眠中に大幅に増大し、神経活動が覚醒状態よりも低い睡眠中の脳血液量の増加の説明がつく。

【0012】

[0022]間質腔およびＣＳＦ内のアミロイドβおよびタウの濃度は、日周パターンに従い、両方のタンパク質濃度は覚醒中にピークに達し、睡眠中に底になる。一晩の睡眠遮断は、アミロイド結合放射性トレーサを使用したポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）によって実証される脳ＩＳＦ中の可溶アミロイドβの大幅な増加を生じさせる。ＣＳＦおよびＩＳＦ中のアミロイドβ、タウおよびその他のタンパク質の正味濃度は、ＣＳＦ生成速度、ＩＳＦ量、ＩＳＦ回転率、およびグリンパティック流の日周および状態依存変動の複合効果を反映する。睡眠徐波デルタ波は、睡眠中の有効な老廃物除去に関与するグリンパティック流と緩徐デルタ波の振幅に関連付けられる。睡眠遮断によって、失速グリンパティック流と、脳内のアミロイドβ溶質およびその他のタンパク質を含む、老廃物溶質の蓄積が生じる。

【0013】

[0023]睡眠中、睡眠状態と覚醒状態との間の相の調節に関与するＡＱＰ４チャネルを使用するアストロサイトの作用によって、グリンパティック流が増大する。膜チャネルタンパクＡＱＰ４とＡＱＰ４を通る水分流動を使用して、アストロサイトが、睡眠中にＩＳＦ腔を２３％増大させるように脳実質の細胞容積を縮小させ、それによって水と溶質が隣接する血管周囲腔内に拡散することを可能にする。徐波睡眠中、ＩＳＦ腔の増大、アストロサイトエンドフィートのギャップ結合の開き、および脳血行動態の増大が、ＩＳＦとＣＳＦの間の栄養分の交換と老廃物の除去のための環境を生じさせる。

【0014】

[0024]加齢、慢性併存疾患、神経変性疾患、および物理的脳損傷によって生じる、グリンパティック流系の分子および細胞成分、脳神経血管完全性、およびその神経血管連関の損傷は、細胞外液中のタウおよびアミロイドβの増加に密接に結びついている。脳実質におけるこれらの凝縮タンパクの拡散は、臨床症状の悪化と認知機能低下につながる。この系の機能完全性と脳ＩＳＦ中のタンパク質の病理学的蓄積の測定は、関心タンパク質と結合する放射性トレーサを使用したＰＥＴスキャンまたはＣＳＦ抽出およびタンパク質濃度の分析のための腰椎穿刺などの、侵襲的手法を必要とする。これらの手法のコストおよび複雑さは、脳タンパク質症をスクリーニングするため、またはその進行をモニタリングするためのそれらの手法の使用を制限する。これらの検査を利用することができない場合、アルツハイマー病などの神経変性障害をスクリーニング、診断およびモニタリングするために、現在、医師は臨床評価および認知評価を使用する。これらの障害の１０年から２０年の前臨床期間における早期に介入する機会が失われ、病状進行を遅らせるかまたは停止させる可能性がある有望な新しい治療法を評価することもできなくなる。既存の侵襲的検査手法のもう一つの難点は、熟練した技術者によって病院または診療所環境において行われる必要があることである。これは、タンパク質症の進行のモニタリング、治療計画の調整、および新しい治療法に対する反応のモニタリングのためのこれらの費用がかかり時間のかかる侵襲的手法の有効性をさらに低下させる追加の患者負担をもたらす。

【0015】

[0025]タンパク老廃物クリアランスのグリンパティック系は、睡眠中に作用し、睡眠脳波図（ＥＥＧ）によって測定可能な特徴と、神経血管血液量、拍動および連関を測定する特徴とに依存する。睡眠中における短期遮断は、ＣＳＦおよびＩＳＦ老廃物タンパク質の増加を生じさせ、長期遮断は神経変性を伴うＩＳＦタンパク凝集の形成につながる。睡眠中の関連するＥＥＧ特徴、脳血液量変化、および動脈拍動を測定することができ、既存の侵襲的臨床手法を使用して測定することができるようなＣＳＦおよびＩＳＦ老廃物タンパクレベルおよびＩＳＦタンパク凝集を予測することができる方法およびシステムにそのデータを送信するウエアラブルデバイスがあれば、神経変性タンパク質症の医学的スクリーニングおよびモニタリングに有意な利点をもたらし、タンパク質蓄積および神経変性を遅らせるかまたは停止する適切な介入処置を選択するのに役立つであろう。本明細書で使用し、以下で詳述する、「ウエアラブルデバイス」は、被験者によって装着されるデバイスであって、被験者から神経生理学および／または神経血管データを収集するための１つまたは複数のセンサーと、プロセッサと、メモリと、収集されたデータを記憶するための記憶デバイスと、ウエアラブルデバイスが収集されたデータを別のコンピューティングデバイスに送信することができるようにする少なくとも１つの無線送信モジュールとを含むデバイスである。ウエアラブルデバイスの無線通信機能は、ウエアラブルデバイスが他の機器への外部配線を必要としないように自己完結であるようにすることができる。ウエアラブルデバイスは、睡眠中に被験者によって装着されるように構成される。

【0016】

[0026]本開示の実施形態により、様々な図が図１Ａ～図１１Ｃに示されており、同様の参照番号は、図面の様々な図および図形のすべてについて例示の実施形態の同様および対応する部分を指すために、全図を通して一貫して使用されている。また、図１および図４における参照番号の先頭桁は、そのアイテムまたは部分がさらに詳細に記載されている図番号に対応することに留意されたい。

【0017】

[0027]以下の詳細な説明には、例示のために多くの具体的詳細が含まれている。当業者には、以下の詳細の多くの変形および変更が本開示の範囲に含まれることがわかるであろう。したがって、以下の例示の実施形態は、一般性の損失なしに、制限を課すことなく、特許請求される本発明について記載されている。

【0018】

[0028]本開示の例示の実施形態は、脳タンパク質症および神経変性の非侵襲的測定を可能にするシステムおよび方法を含む。そのような測定は、典型的には高性能機器を使用する医療施設で行われ、脳脊髄液の分子解析または神経画像診断を伴い、血漿またはＣＳＦ中のタンパク質症タンパクアミロイド、タウまたはアルファシヌクレインレベルのアッセイ、ＰＥＴスキャンにおける脳アミロイドもしくはタウ負荷、構造的脳ＭＲＩ上の脳萎縮、タンパク質症タンパクＣＳＦアッセイまたは神経画像診断からの可溶性タンパク質症タンパク負荷における正味変化の測定のための反復日周評価を含む。本開示の例示の実施形態は、神経血管データと同期して睡眠神経生理学的データを取得する新規なシステムおよび方法を教示する。神経生理学的データには脳波図（ＥＥＧ）データが含まれる。神経血管データには、経頭蓋インピーダンスプレスチモグラフィ（ＩＰＧ）、頸動脈波伝播時間（ＰＴＴ）、心拍数変動性（ＨＲＶ）、および安静時心拍数（ＲＨＲ）が含まれる。例示の実施形態は、さらに、睡眠後の神経変性の前記分子解析または神経画像診断検査のうちの一方を取得し、睡眠神経生理学および神経血管データから神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーへの関数マッピングを学習するステップを行うことができる。関数マッピングの学習は、睡眠データにおける関連する特徴を判定するために損失関数を使用することと、損失関数の極小値を生成する最適重みのセットを特定することと、最適重みを使用して脳タンパク質症および神経変性予測モデルとも呼ぶ関数マッピングを作成することとを含む。例示の実施形態は、さらに、神経変性の前記分子解析または神経画像診断マーカーをスクリーニングまたはモニタリングするために学習済み関数マッピングを新たな睡眠神経生理学および神経血管データに適用するステップを行うことを含むことができる。例示の実施形態は、さらに、睡眠の前または睡眠中の睡眠神経生理学または神経血管の態様を対象とする治療的介入を行うことと、睡眠神経生理学または神経血管に対する標的関与または効果を測定することと、さらに、脳タンパク質症および神経変性に対する治療効果を予測するために、学習した関数マッピングを適用するステップを行うこととを含む。

【0019】

[0029]本開示の別の実施形態は、人が、心臓血管介入または活動が神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーに与える効果をモニタリングすることを可能にするシステムおよび方法を含み、この実施形態は、睡眠の前の心臓血管介入また活動データを記録するステップを行い、さらに、睡眠中に神経生理学および神経血管データを記録し、心臓血管介入または活動の脳タンパク質症および神経変性に対する治療効果を予測するために、学習した関数マッピングを適用するステップを行うための、新規なシステムおよび方法を教示する。

【0020】

[0030]本開示の別の実施形態は、人が、神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーに対する薬剤介入または神経調節介入の効果をモニタリングすることを可能にするシステムおよび方法を含み、この実施形態は、睡眠の前または睡眠中の薬剤介入または神経調節介入を記録するステップを行い、さらに、睡眠中に神経生理学および神経血管データを記録し、脳タンパク質症および神経変性に対する薬剤介入または神経調節介入の治療効果を予測するために学習済み関数マッピングを適用するステップを行うための、新規なシステムおよび方法を教示する。

【0021】

[0031]本開示の別の実施形態は、人が、神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーに対する食事介入の効果をモニタリングすることを可能にするシステムおよび方法を含み、この実施形態は、睡眠の前の食事介入を記録するステップを行い、さらに、睡眠中に神経生理学および神経血管データを記録し、脳タンパク質症および神経変性に対する食事介入の治療効果を予測するために学習済み関数マッピングを適用するステップを行うための、新規なシステムおよび方法を教示する。

【0022】

[0032]本開示の別の実施形態は、センサーと、ネットワークインターフェースを含む第２のコンピュータと通信する無線ネットワークインターフェースをサポートするモバイルコンピュータとの無線通信インターフェースとを有するウエアラブルコンピュータを含むウエアラブルシステムであって、各コンピュータが、プロセッサと、コンピュータプログラムを記憶するように動作可能なメモリユニットと、前記コンピュータシステムにデータを入力するために動作可能な入力機構と、ユーザに情報を提示するための出力機構と、プロセッサをメモリユニット、入力機構および出力機構に結合するバスとをさらに含み、ウエアラブルシステムが、ウエアラブルシステムに記憶され、実行されると機能を実施するように動作可能な様々な実行可能プログラムモジュールを含む、ウエアラブルシステムとすることができる。センサーを有するウエアラブルコンピュータは、ＥＥＧを記録することができるセンサーを有する神経生理学的データ取得モジュールと、神経血管データを記録することができるセンサーを有する神経血管データ取得モジュールとを含むことができ、データはウエアラブルコンピュータに記憶され、実行されると前記ウエアラブルコンピュータのメモリユニットに神経生理学および神経血管センサー取得データを記録する。送信モジュールが、無線ネットワークインターフェース（たとえばＢｌｕｅｔｏｏｔｈまたはＷｉＦｉ無線）と、前記ウエアラブルコンピュータに記憶され、実行されると無線ネットワークインターフェースを介してメモリユニットに記憶されている記録を前記モバイルコンピュータに送信する命令とを含むことができる。第２の送信モジュールも、前記ウエアラブルコンピュータに記憶可能であり、有線ネットワークインターフェースと、実行されるとバスネットワークインターフェースを介してメモリユニットに記憶されている記録をローカルコンピュータステーションに送信する命令とを含むことができ、ローカルコンピュータステーションはそのデータを、無線ネットワークインターフェースを介して第２のコンピュータに送信する。前記第２のコンピュータに学習モジュールを記憶することができ、実行されると送信された前記記録から前記第２のコンピュータに記憶された神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーへの関数マッピングを学習し、前記記録における関連する特徴を判定するために損失関数を使用し、前記損失関数の極小値を生成する最適重みのセットを特定し、前記最適重みを使用して前記関数マッピングを作成する。脳タンパク質症および神経変性予測モジュールも前記第２のコンピュータに記憶可能であり、実行されると、新たな送信された記録から神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーの予測値を計算するために、脳タンパク質症および神経変性予測モデルとも呼ぶ学習済み関数マッピングを、センサーを有するウエアラブルコンピュータからの睡眠神経生理学および神経血管センサーデータの新たな送信された記録に適用する。したがって、脳タンパク質症および神経変性予測モデルは、前述の侵襲的画像診断またはアッセイ手法を必要とせずに、データの新たな記録から予測脳タンパク質症および神経変性値を判定することができる。

【0023】

[0033]本開示の別の実施形態は、センサーと、ネットワークインターフェースを含む第２のコンピュータと通信する無線ネットワークインターフェースをサポートするモバイルコンピュータとの無線通信インターフェースとを有するウエアラブルコンピュータを含むウエアラブルシステムであって、各コンピュータが、プロセッサと、コンピュータプログラムを記憶するために動作可能なメモリユニットと、前記コンピュータシステムにデータを入力するために動作可能な入力機構と、ユーザに情報を提示するための出力機構と、プロセッサをメモリユニット、入力機構および出力機構に結合するバスとをさらに含み、ウエアラブルシステムが、ウエアラブルシステムに記憶され、実行されると機能を実施するように動作可能な様々な実行可能プログラムモジュールを含む、ウエアラブルシステムとすることができる。一実施形態では、ウエアラブルシステムは、心臓血管活動データを記録することができるセンサーを有するデータ取得モジュールであって、前記データがウエアラブルコンピュータに記憶され、実行されると前記コンピュータのメモリユニットに取得されたデータを記憶する、データ取得モジュールを含むことができる。別の実施形態では、ウエアラブルシステムは、食事および栄養データを記録することができるデータ入力モジュールであって、前記データがモバイルコンピュータに記憶され、実行されると、前記コンピュータのメモリユニットにデータを記録する、データ入力モジュールを含むことができる。別の実施形態では、ウエアラブルシステムは、薬物および神経刺激データを記録することができるデータ入力モジュールであって、前記データがモバイルコンピュータに記憶され、実行されると前記コンピュータのメモリユニットにデータを記録するデータ入力モジュールを含むことができる。上記実施形態のいずれにおいても、送信モジュールが、通信インターフェースと、前記ウエアラブルまたはモバイルコンピュータに記憶された関連する命令であって、実行されると無線ネットワークインターフェースを介してメモリユニットに記憶された記録を前記第２のコンピュータに送信する命令とを含むことができる。上記実施形態のいずれにおいても、実行されると、送信された記録から神経変性の分子解析または神経画像診断マーカーの値を計算するために、学習済み関数マッピングを、センサーを有するウエアラブルコンピュータからの睡眠神経生理学および神経血管センサーデータの送信された前記記録に適用するモジュールを、前記第２のコンピュータに記憶することができる。

【0024】

[0034]本発明および様々な実施形態の詳細は、図面の各図を参照すればよりよく理解することができる。図１Ａおよび図１Ｂは、本発明により構成されたシステムの機能記述の一実施形態を示しており、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図１を参照すると、システムは、被験者の頭部に装着することができるウエアラブルデバイスを含むことができる。一実施例では、ウエアラブルデバイスは被験者の耳に装着することができる。ウエアラブルデバイスは、非侵襲的測定のための前述の神経生理学および神経血管データ取得センサー２００を含むことができる。図１にさらに示すように、ウエアラブルデバイスは、取得されたセンサーデータを記憶し、そのデータを、センサーが正しく配置され、袋が正しく加圧されていることを判定するためのセンサーインピーダンスの準備測定値に変換し、そのデータを分子解析または神経画像診断マーカーに相当する脳タンパク質症および神経変性の測定値とするさらなる処理のために送信するために、モバイルコンピュータおよび／またはローカルコンピュータおよび／またはリモートの第２のコンピュータと通信することができる、データ記憶、処理および送信モジュール３００を含むことができる。非侵襲的センサー２００は、デジタルセンサー信号をアナログセンサー信号から電気的に分離する電線導管と、センサー２００内の空気袋を３００内の圧電ポンプに接続し、表面センサーと耳および外耳道表皮との間の十分な界面接触を確実にするためにイヤデバイス２００のインイヤ部を膨らませるエアチューブと、ウエアラブルデバイスのしっかりした装着を確実にするように設計されたニチノールバンドとを収容するフォームフィッティングバンド１００を介して、モジュール３００に接続されている。装着されたデバイスの図を１１０に示す。別の実施形態では、ウエアラブルデバイスのコンポーネントは、他の構成を有することができ、他の機構によりユーザに装着することができることを理解されたい。たとえば、空気袋は流体で満たされる別の種類の袋に置き換えることができる。

【0025】

[0035]図２Ａ～図２Ｂは、本発明により構成されたシステムのイヤセンサーの一実施形態を示しており、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図２（ａ）を参照すると、イヤデバイス２００に収容されたフレックス回路が２１０に示されている。コンポーネント２１２は、心収縮ごとに大動脈内に駆出される血液から耳内のバリスティック加速を感知することができるミリ重力加速度を測定する慣性測定装置（ＩＭＵ）の位置決めを示す。コンポーネント２１４は、外耳道壁と接触するようにフレックス回路上に光電脈波（ＰＰＧ）センサーを位置決めする様子を示している。ＰＰＧは、外耳道皮膚を通して赤外光の２つの波長の反射を測定することによって、各心拍および動脈血酸素飽和度によって耳の毛細血管血液量の拍動性変化を測定することができる。フレックス回路導線２１６が、導電性インク、布またはその他の材料とすることができるイヤデバイスを被う２つの導電性電極と接触させるイヤデバイス２００の表面上で終端されている。図２２０を示す図２（ｂ）を参照すると、フレックス回路の１層部は、ユーザの耳の解剖学的構造の相違に対応するように自然に屈曲するように設計され、フレックスの２層部の第２の層は、能動および受動電子コンポーネントが屈曲によって外れないようにこれらの部分を堅いままに維持するためにフレックス回路の下面に貼られた硬化材であり、４層部は、信号破損を生じさせる電子結合を減らすかまたはなくすために、アナログ信号とデジタル信号との間の接地面を有する。

【0026】

[0036]図２Ｃ～図２Ｇを参照すると、図２３０、２４０、２５０、２６０および２７０が、２３０および２５０に図示されているフレックス回路２１０と人造ソフトシリコーンコンポーネントとを含むイヤデバイスの組み立て工程を示している。図２４０は、シリコーンコンポーネント２３０に取り付けられたフレックス回路２４２を示す。図２５０は、外耳道内部に入ると空気または流体により加圧される第２のシリコーンコンポーネントにおける袋２５２を示す。膨張によりＰＰＧセンサー２６４が、信号対雑音測定値向上のために外耳道皮膚と密着させられ、脳からの神経生理学的電流と経頭蓋生体インピーダンスの測定のために使用される導電性電極２７２および２７３と外耳道表皮との良好な界面接触をさらに確実にする。人間の外耳道における最初の屈曲を模倣する第２のシリコーンコンポーネント２５２における人間工学的屈曲に留意されたい。デバイス上のＩＭＵ２６２の位置決めを図２Ｆに示す。

【0027】

[0037]図３は、本発明により構成されたデータ記憶、処理および送信モジュール３００を含むウエアラブルコンピューティングデバイス３０５として示されている前述のウエアラブルデバイスの一実施形態を示しており、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。具体的には、データ記憶、処理および送信モジュール３００は、１つまたは複数のプロセッサ３０８と、メモリ３１０と、記憶デバイス３１４と、送信モジュール３１２とを含む。データ記憶、処理および送信モジュール３００のコンポーネントは、イヤデバイスセンサーデータの記憶、センサーが正しく配置され、袋が正しく加圧されていることを判定するためにそのデータを処理してセンサーインピーダンスの準備測定値とし、そのデータを分子解析または神経画像診断マーカーに相当する脳タンパク質症および神経変性の測定値とするさらなるオフライン処理のために送信する役割を果たす。図３のウエアラブルコンピューティングデバイス３０５の実施例は、患者の耳内に配置されるとデータを収集し、そのデータを記憶デバイス３１４内への記憶とプロセッサ３０８による処理と、送信モジュール３１２による送信のために提供する、ＩＭＵおよび／またはＰＰＧなどの前述のセンサー２００も示している。入力／出力デバイス３１４は、ボタンまたは表示画面の形態のユーザインターフェースとすることができる。ウエアラブルコンピューティングデバイスの他の実施形態では、入力／出力デバイスが省かれてもよい。

【0028】

[0038]図３の例示の実施形態は、スマートフォンまたはタブレットなどのモバイルコンピューティングデバイス３２０およびデスクトップコンピュータなどのローカルコンピューティングデバイス３４０と無線リンクを介して無線通信可能なウエアラブルコンピューティングデバイス３０５を示している。モバイルコンピューティングデバイスとローカルコンピューティングデバイスの両方を有することは必要条件ではなく、別の実施形態ではモバイルコンピューティングデバイス３２０とローカルコンピューティングデバイス３４０の一方のみがウエアラブルコンピューティングデバイス３０５と通信してもよいことを理解されたい。図３に示すように、モバイルコンピューティングデバイス３２０とローカルコンピューティングデバイス３４０は、プロセッサ３２２／３４２と、メモリ３２４／３４４と、送信モジュール３２６／３４６と、入力／出力インターフェース３２８／３４８と、記憶デバイス３３０／３５０を含む、容易にわかる従来のコンポーネントを含む。モバイルコンピューティングデバイス３２０とローカルコンピューティングデバイス３４０の一方または両方が、ウエアラブルコンピューティングデバイス３０５によって収集されたデータを第２のコンピューティングデバイス３６０に送信することができる。第２のコンピューティングデバイスは、典型的にはリモートに位置し、インターネットなどのワイドエリアネットワークを介してアクセスされる。第２のコンピューティングデバイスは、プロセッサ３６２、メモリ３６４、送信モジュール３６６、入力／出力インターフェース３６８、および記憶デバイス３７０などの、コンピューティングコンポーネントを含むことができる。記憶デバイス３７０は、プロセッサ３６２によって実行可能な様々なプログラムモジュールを記憶することができる。具体的には、記憶デバイス３７０は、学習ソフトウェアモジュールと予測ソフトウェアモジュールを含むことができる。たとえば、学習ソフトウェアモジュールは、収集された神経生理学的および神経血管データからグリンパティッククリアランスまたは神経変性の標的マーカーへの関数マッピングを判定する機械学習アルゴリズムまたは深層学習アルゴリズムを含むことができる。予測モジュールは、ウエアラブルコンピューティングデバイスによって患者から新たに収集されるセンサーデータに基づいてグリンパティッククリアランスまたは神経変性を予測するために使用される関数マッピングに基づくモデルを含むことができる。

【0029】

[0039]図４は、本発明により構成されたシステムの機能記述の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図４を参照すると、耳内に位置づけられた前述のセンサーなど、ユーザの頭部に位置づけられたセンサーを介して神経生理学的データ取得モジュール６００によってユーザの睡眠神経生理学的データが捕捉され、記録される。神経血管データ取得モジュール７００が、ユーザの頭部に位置づけられたセンサーを介してユーザの睡眠神経血管データをさらに捕捉する。前述のように、神経生理学的データ取得モジュール６００と神経血管データ取得モジュール７００は、ウエアラブルデバイスにおいて実装可能である。

【0030】

[0040]それに対して、脳タンパク質症および神経変性標的データ取得モジュール８００は、典型的には医療施設における高性能機器を使用して実装され、神経変性の１つまたは複数の分子解析または神経画像診断マーカーを取得する役割を果たす侵襲的モジュールである。関心マーカーは、神経変性障害のマーカーである、アミロイドベータ４２、タウ、アルファシヌクレイン、および神経フィラメント光を含む、いくつかの脳タンパク質症タンパク質のうちの１つのＣＳＦまたは血漿アッセイ、関心タンパク質の放射性トレーサによるＰＥＴスキャンなどの神経画像診断スキャン、脳萎縮を測定するために造影剤を使用するＭＲＩとすることができる。ＣＳＦアッセイまたはＰＥＴスキャンは、脳内に蓄積したＣＳＦタンパク質またはタンパク質の存在レベルを評価するために睡眠後に行うか、または睡眠中に発生したタンパク質レベルの正味変化を評価するために睡眠の前と後の両方に行うことができる。マーカーは、睡眠の前にＣＳＦに注入され、睡眠中に脳間質液輸送により髄膜リンパおよび海綿静脈洞系に排出されるくも膜下造影剤と、反復ＭＲＩスキャンを使用して測定可能な取り込みおよびクリアランス速度とを使用したＭＲＩとすることもできる。

【0031】

[0041]モジュール８００によって測定された標的マーカーデータは、モジュール８００の侵襲的測定を繰り返す必要なしに、標的学習モジュール９００によって、モジュール６００からの新たな神経生理学的データとモジュール７００からの新たな神経血管データとを、長期的モニタリングのための神経変性の予測分子または神経画像診断マーカーにマッピングする、標的予測モジュール１０００を作成するために使用される。標的学習モジュール９００と標的予測モジュール１０００は、出力を提供するために機械学習または深層学習アルゴリズムを使用するソフトウェアとして実装可能である。標的学習モジュール９００と標的予測モジュール１０００は、前述の第２のコンピュータなど、１つまたは複数のリモートコンピュータ上で実行されるソフトウェアとして実装可能である。標的予測モジュール１０００は、新たな患者から取られたモジュール６００からの睡眠神経生理学的データとモジュール７００からの睡眠神経血管データも、モジュール８００の侵襲的測定の必要を評価するための医学的意思決定に使用可能な非侵襲的スクリーニングのために、神経変性の分子または神経画像診断マーカーにマッピングすることができる。標的関与モジュール１１００は、想定治療介入が睡眠神経生理学または神経血管データに与える効果、または標的関与の程度、およびその効果がどのように神経変性の予測分子または神経画像診断マーカーの変化に転換されるかを測定する。介入は、心臓血管介入、食事介入、睡眠介入、薬理学的介入または神経刺激介入のうちの１つとすることができる。

【0032】

[0042]図５Ａおよび図５Ｂは、２つの方法の形態の本発明の実施形態を示しており、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の方法も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図５Ａを参照すると、標的予測モデルを作成し、適用する方法が示されている。動作５０５から開始し、コンピューティングデバイスのプロセッサが、１人または複数の患者の睡眠中に記録された神経生理学的および神経血管データにアクセスする。データは、前述のウエアラブルデバイスを使用して、または他のデバイスを使用して記録可能である。動作５１０で、プロセッサは、動作５０５でアクセスした記録データと標的マーカーデータとの間の関数マッピングを判定するために学習ソフトウェアモジュールを使用することができる。学習ソフトウェアモジュールは、関数マッピングを判定するために機械学習アルゴリズムを使用することができる。標的マーカーデータは、脳内のグリンパティック流を示すデータとすることができる。あるいは、標的マーカーデータは、図４のモジュール８００に関連して説明したものなど、神経変性の分子解析マーカーまたは神経変性の神経画像診断マーカーのうちの一方とすることができる。関数マッピングの完了後、動作５１５で、学習ソフトウェアモジュールは、標的予測モジュールを出力する。標的予測モジュールは様々な方式で使用することができるため、図５Ａの例示の方法は動作５１５の後、終了することができる。しかし、標的予測モジュールの１つの適用例を示すために、図５Ａの例示の方法は動作５２０～５３０を続行することができる。具体的には、動作５２０で、グリンパティッククリアランスのマーカーまたは神経変性のマーカーを生成するために、ウエアラブルデバイスを使用して患者から新たに収集される神経生理学的および神経血管データを標的予測モデルに入力することができる。動作５２５で、出力されるマーカーを、患者のための治療介入を判定し、施すために使用することができる。特定の実施形態では、治療介入に関する情報をウエアラブルデバイスに入力することができる。最後に、治療介入が施された後、治療介入の効果を判定するために患者から新たなデータを収集するために、動作５３０でウエアラブルデバイスを再び使用することができる。

【0033】

[0043]次に図５Ｂを参照すると、本開示の例示の実施形態によるウエアラブルデバイスを動作させるための例示の方法が示されている。動作５５０から開始し、患者が患者の耳にウエアラブルデバイスを装着して眠っている間にデータを収集するために、ウエアラブルデバイスの神経生理学および神経血管データセンサーを起動することができる。たとえば、ウエアラブルデバイスのプロセッサが、ウエアラブルデバイスの記憶モジュールに記憶されているデータ取得モジュールを実行することができ、データ取得モジュールはセンサーの動作を制御する。動作５５５で、ＩＭＵおよび／またはＰＰＧなどのウエアラブルデバイスのセンサーが、患者の睡眠中に神経生理学および神経血管データを収集する。動作５６０で、ウエアラブルデバイスは収集されたデータをウエアラブルデバイスの記憶デバイスに記憶することができる。場合によっては、動作５６５で示されているように、ウエアラブルデバイスのプロセッサは、センサーによって収集されたデータに対して特定の初期信号処理を行い、そのような処理されたデータをウエアラブルデバイスの記憶デバイスに記憶することができる。最後に、動作５７０で、ウエアラブルデバイスの送信モジュールが、収集および／または処理されたデータのウエアラブルデバイスから有線または無線通信リンクを介したモバイルコンピューティングデバイスおよびローカルコンピューティングデバイスのうちの一方または両方への送信を管理することができる。モバイルコンピューティングデバイスおよび／またはローカルコンピューティングデバイスは、ウエアラブルデバイスから、学習ソフトウェアモジュールおよび予測ソフトウェアモジュールを実行することができる第２のコンピューティングデバイスにデータを中継することができる。

【0034】

[0044]図６Ａ～図６Ｆは、本発明により構成されたシステムの神経生理学的データ取得モジュール６００の一実施形態を示しており、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図６Ａを参照すると、６１０において、睡眠中のユーザから生ＥＥＧデータが取得される。ＥＥＧデータは、信号を記録するためのベッドサイド増幅器を有する従来のＥＥＧヘッドキャップセンサーを使用して、または信号を増幅し、記録するための集積電子回路を有するウエアラブルデバイスを使用して取得することができる。生ＥＥＧ信号から、睡眠の４段階であるＮ１、Ｎ２、Ｎ３および急速眼球運動（ＲＥＭ）をマークするヒプノグラム６２０を生成するために、様々な導出値を解析することができ、そこから、合計睡眠時間、睡眠開始待ち時間、睡眠開始後の覚醒、睡眠効率および覚醒回数を含む、追加の睡眠パフォーマンスパラメータ６８０を導き出すことができる。６３０において、生ＥＥＧ信号における徐波振動が検出され、睡眠中の３０秒または６０秒エポックでそれらの振動の密度（毎分振動数）、振幅および存続時間が報告される。６４０において、０．５Ｈｚと４．５Ｈｚの間の周波数帯のＥＥＧ信号における相対または絶対パワーとして定義される徐波活動が、３０秒または６０秒エポックごとに計算され、報告される。パワースペクトルを計算するための選択肢には、高速フーリエ変換、ウェルチのピリオドグラムまたはマルチテーパ法が含まれる。６５０において、１つまたは複数のＥＥＧ導出値において別の睡眠ＥＥＧ要素である睡眠紡錘波が検出される。睡眠紡錘波は、紡錘波周波数に応じて速波と徐波の２種類がある。各種類について紡錘波密度、周波数、存続時間および振幅が、３０秒または６０秒エポックで報告される。徐波振動または活動６３０および６４０と睡眠紡錘波６５０の両方は、グリンパティック流の睡眠微細構造マーカーである。最後に、６７０でＥＥＧ信号における全パワースペクトル密度が３０秒または６０秒エポックで計算され、報告される。

【0035】

[0045]図６Ａに示すＥＥＧデータ要素のうちの１つまたは複数を、標的予測モデルに関連して使用することができる。たとえば、図６Ａに示すＥＥＧデータ要素は、標的予測モデルのトレーニングのために使用することができる。別の例として、ＥＥＧデータ要素が、標的予測モデルがトレーニングされた後で新たに収集されるデータである場合、ＥＥＧデータ要素を、神経変性の新たな標的マーカーを予測するために標的予測モデルに入力することができる。

【0036】

[0046]図６Ｂを参照すると、６２２は、標準１０－２０頭皮ウエットセンサーモンタージュを使用した一晩のＥＥＧ記録中の個体からの例示の睡眠ヒプノグラムであり、Ｃ３－Ｍ１導出の結果が示されている。この睡眠ヒプノグラムは、個体が覚醒（Ｗ）しているときと、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３またはＲＥＭ段階睡眠中の状態を３０秒エポックごとに示している。６４２には、３０秒エポックでウェルチのピリオドグラムを使用した０．５Ｈｚから４．５Ｈｚまでの帯域幅の徐波活動が示されている。徐波活動は、Ｎ３睡眠中にピークに達しているのがわかる。徐波活動の重要な特徴には、標的予測モデルに関連して使用可能な存続時間、パワーおよび周波数が含まれる。たとえば、図６Ｂに示す徐波睡眠要素の特徴は、標的予測モデルをトレーニングするために使用することができる。ＥＥＧ徐波睡眠要素が、標的予測モデルがトレーニングされた後で新たに収集されるデータである場合、ＥＥＧ徐波睡眠データ要素は、神経変性の新たな標的マーカーを予測するために標的予測モデルに入力することができる。

【0037】

[0047]同じ一晩に同じ個体について、図１Ａに示すモジュール１００、２００および３００を含むイヤデバイスを使用して同時記録が行われた。図６Ｃにおいて、６２４はイヤデバイスによって記録された睡眠ヒプノグラムを示し、６４４はウェルチのピリオドグラムおよび３０秒エポックを使用した０．５Ｈｚから４．５Ｈｚまでの帯域幅の徐波活動を示している。

【0038】

[0048]図６Ｄを参照すると、ＥＥＧ記録の同じ一晩の同じ個体について、Ｃ３－Ｍ１導出を使用した標準１０－２０頭皮ウエットセンサーモンタージュからの、３０秒エポックでウェルチのピリオドグラムを使用した１０Ｈｚから１６Ｈｚまでの帯域幅の睡眠微細構造紡錘波活動が６５２に示されている。６５４に、図１Ａに示すモジュール１００、２００および３００からなるイヤデバイスからのセンサーを使用した同じ解析が示されている。両方の図において、ピーク紡錘波活動がＮ２段階睡眠と一致していることがわかる。紡錘波活動の重要な特徴には、存続時間、パワーおよび周波数が含まれる。たとえば、図６Ｄに示す睡眠紡錘波要素の特徴は、標的予測モデルをトレーニングするために使用することができる。ＥＥＧ睡眠紡錘波要素が、標的予測モデルがトレーニングされた後で新たに収集されるデータである場合、ＥＥＧ睡眠紡錘波データ要素は、神経変性の新たな標的マーカーを予測するために標的予測モデルに入力することができる。

【0039】

[0049]ＥＥＧ記録の同じ一晩に同じ個体について、図６Ｅに異なるＥＥＧ電極位置間のヒプノグラム段階および睡眠パフォーマンスパラメータの感度一致を示す。図６Ｆの６８２に、図１Ａの２００に示す左右のイヤ電極間のヒプノグラムおよび導出を採点するためのＣ３－Ｍ１導出間のヒプノグラム段階の感度一致を示す。図６Ｆの６８４に、図１Ａの２００に示す左右のイヤ電極間のヒプノグラムおよび導出を測定するためのＣ３－Ｍ１導出間の睡眠ヒプノグラムから導出された睡眠パフォーマンスパラメータの一致を示す。感度一致およびパフォーマンスパラメータの相違は、測定のためのセンサー位置の解剖学的相違に起因しており、標的予測モデルのトレーニング用および神経変性の新たな標的マーカーの予測を行うためにトレーニング済み標的予測モデルへの入力としての睡眠ＥＥＧ特徴を抽出するための、使用間およびユーザ間の一貫した解剖学的センサー配置の重要さを強調している。図２Ｃ～図２Ｇに示す解剖学的知識に基づくイヤフィッティングを使用した、図１Ａに示すウエアラブルイヤデバイスによって行われるようなインイヤ導線配置は、ユーザによる一貫した解剖学的配置を確実にする。

【0040】

[0050]図７Ａ～図７Ｅは、本発明により構成されたシステムの神経血管データ取得モジュール７００の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図７Ａを参照すると、インイヤＥＥＧを記録するために使用される図２Ｇに示す同じセンサー２７２および２７３が、ＥＥＧ帯域幅を優に上回る８０ｋＨｚで睡眠中の左から右耳への経頭蓋インピーダンスを記録するために多重化されている。経頭蓋インピーダンスは、たとえばモジュール７１０に示すグリンパティック流および脳脊髄液生成の睡眠関連変化から、および、モジュール７３０に示す心拍間測定可能脳かん流拍動に至る心拍動から、睡眠中に生じる脳内の流体変化を追跡する。心臓の鼓動ごとに、心拍出量のかなりの部分が内頸動脈および椎骨動脈に駆出され、脳実質に送達される。脳血液量のこの変化は、経頭蓋インピーダンスを低下させ、センサーによって測定可能である。インピーダンス波形の振幅と、インピーダンス波形パルスの数値積分とは、心周期中に脳内に駆出される血液の量に比例する。睡眠中の経頭蓋インピーダンスの移動平均は低い方へドリフトする。このドリフトは、たとえばグリンパティック流および脳脊髄液生成の増大から睡眠中に流体量が増大する脳流体量の日周変動に対応し、モジュール７１０によって測定可能である。睡眠の開始と睡眠最下点との間の経頭蓋インピーダンスのより大きい降下は、より多くのグリンパティック流とともに予測される総脳流体組成のより大きな増大と相関する。モジュール７３０によって記録される拍動は、睡眠中のグリンパティック流とタンパク質クリアランスを促進する脳間質腔を通る流体の流れを助ける。振幅、または駆出量を測定する数値積分領域として測定されるこれらの拍動のより大きい大きさは、クリアランスの向上につながるより多量のグリンパティック流を推進すると期待される。図１Ａに示され、図２Ｆの２６４に示されているデバイスの耳内に配置されたフォトプレチスモグラフィセンサーが、モジュール７５０における睡眠中の心拍数変動性と、モジュール７７０による安静時心拍数と、やはりモジュール７７０により呼吸数を推定するために使用可能な洞性不整脈とを記録する。睡眠中の心拍数変動性は、自律神経系の交感神経－副交感神経トーンの測定手段となり、より低い心拍数変動性は、より低い副交感神経トーンとより高い交感神経トーンを示す。睡眠中、脳内の青斑核によって活性化されるより高い交感神経トーンは、脳間質液の流れとタンパク質バイオマーカークリアランスを低下させる。より高い睡眠時心拍数変動性は、より大きいグリンパティック流およびタンパク質クリアランスを生じさせると期待される。モジュール７７０によって記録されたより低い睡眠安静時心拍数は、厳しく制御された脳血流量を維持するために、より高い拍出量によって補償される。より高い拍出量の結果、モジュール７３０によって測定可能なより大きい脳かん流拍動が生じ、グリンパティック流の推進力を高める。逆に、動脈、具体的には、グリンパティック流を駆動するように脳実質中に推進される脳脊髄液を含む血管周囲腔がそれと並んで通る脳実質内に侵入する細動脈を硬化させる疾病は、推進力を低下させる。推進力の低下は、モジュール７３０における脳かん流拍動の大きさの低下によって測定される。モジュール７７０において記録される呼吸数の変化も、心臓への静脈環流に影響し、それによって拍出量を変化させることによって７３０における血液量拍動を変化させる。

【0041】

[0051]図７Ａに示す神経血管データ要素のうちの１つまたは複数を、標的予測モデルに関連して使用することができる。たとえば、図７Ａに示す神経血管データ要素は、標的予測モデルをトレーニングするために使用することができる。別の例として、神経血管データ要素が、標的予測モデルがトレーニングされた後で新たに収集されるデータである場合、神経血管データ要素を神経変性の新たな標的マーカーを予測するために標的予測モデルに入力することができる。

【0042】

[0052]図７Ｂを参照すると、７１４は左インイヤデバイスの図２Ｇにおける２７２および２７３によって示される経頭蓋インピーダンスセンサーからの脳脊髄液量の睡眠時記録を示す。７１２に示す睡眠ヒプノグラムは、記録されたインピーダンス７１４に対応し、患者が段階Ｎ２およびＮ３（徐波睡眠）において深い睡眠に移行するときのインピーダンスの低下を示している。インピーダンスの低下は、脳組織を流れるグリンパティック流の増加およびそれに伴う脳脊髄液の生成の増加に対応する脳内の流体（または水）組成の増加に対応する。

【0043】

[0053]この患者の睡眠中の脳かん流拍動の間隔を７３２およびそれに対応する７３４におけるＥＣＧ信号に示す。脳かん流拍出量は、拍動のピークと谷とのインピーダンス差である。差が大きいほど、心臓の鼓動の結果としての流体組成または水組成の変化が大きいことを意味しており、脳拍出量と直接、相関する。

【0044】

[0054]図７Ｃを参照すると、睡眠中の各５００秒エポックについて、７５２に睡眠ヒプノグラムが示され、７５４にモジュール７７０による安静時心拍数の記録が示され、７５６にモジュール７５０による安静時心拍数変動性の記録が示されており、７４５と７５６の両方において、基準標準心電図（ＥＣＧ）記録に対する図１Ａに示すウエアラブルデバイスによるセンサーからの記録が示されている。

【0045】

[0055]図７Ｄを参照すると、パルス通過時間モジュール７９０が、図２Ｆの２６２によって示されているインイヤ慣性測定装置（ＩＭＵ）からの心弾動図（ＢＣＧ）７９１を記録する。記録７９１においてＢＣＧ Ｉ、ＪおよびＫ波形が強調されている。ＢＣＧ記録のウェーブレット解析を使用して、Ｊ波形のパワーが７９２に示されており、そのピークはＢＣＧのＪ波形ピークと一致する。７９３に、図２Ｆに示すインイヤセンサー２６４からのＰＰＧ波形記録が示されており、７９４はＥＣＧ記録を示す。ＩＭＵ、ＰＰＧおよびＥＣＧ記録がモジュール７９０によって時刻同期される。７９１～７９４に示されているデータの２．５秒期間のクローズアップが図７Ｅの７９５に示されている。心臓駆出のパルス通過時間の計算が７９５に示されている。最大血液加速がＢＣＧ Ｊ波７９６によってマークされており、ＰＰＧ波形７９７の谷はＰＰＧコレクタへの赤外散乱の低減を生じさせる耳内のタイミング毛細管血液怒張に対応する。その１つの心周期の７９７と７９６に示すタイミングの相違が、大動脈弁からインイヤセンサーまでのパルス通過時間である。パルス波速度を、大動脈弁からインイヤセンサーまで血液が通過する血管距離をパルス通過時間で割った値として計算することができる。成人では、この距離は固定したままであり、パルス通過時間の変化はパルス波速度の変化に反比例する。

【0046】

[0056]図８Ａおよび図８Ｂは、本発明により構成されたシステムのグリンパティック流、脳タンパク質症および神経変性標的データ取得モジュール８００の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図８Ａを参照すると、一実施形態８１０では、グリンパティック流画像診断を、血管周囲腔内のＣＳＦのグリンパティック流を測定するために拡散テンソルＭＲＩとともに使用することができるか、または、くも膜下腔内に注入されると脳の血管外グリンパティック流輸送を通して排出されるガドリニウムなどのＣＳＦトレーサとともに使用することができる。注入を睡眠開始の直前に時間調整することによって、ＭＲＩスキャンを睡眠の前と、睡眠の終了時にもう１回、行うことができる。関心重要領域における造影剤の明暗度の相違が、睡眠中に起こったグリンパティック系機能の神経画像診断標的を提供する。

【0047】

[0057]別の実施形態８３０では、ＰＥＴスキャンを、特定の関心タンパク質に対して特異的な放射性トレーサと、脳内のタンパク質症蓄積を定量化する標準取り込み値比（ＳＵＶｒ）とともに使用することができる。別の実施形態では、放射性トレーサは、可溶性形態のタンパク質症タンパク質に結合し、ＰＥＴスキャンＳＵＶｒは睡眠後の可溶性タンパク質の濃度の変化を定量化する。

【0048】

[0058]別の実施形態では、個体の神経変性の標的率を提供するため、数か月離れた２つの時点にわたる、海馬、内嗅皮質、視床、眼窩前頭皮質、頭骨頭頂部、側頭、前帯ならびに後帯状回、および楔前部領域などの関心解剖学的領域における脳容積の変化または神経変性の程度を測定するために、ＭＲＩ８５０を使用することができる。

【0049】

[0059]別の実施形態８７０では、朝または睡眠の前と後の両方にタンパク質症タンパク質の髄液濃度がアッセイされる。母集団に対して正規化された絶対濃度または睡眠の前と後の濃度の日周差が、グリンパティック流をタンパク質の正味クリアランスとして測定し、脳タンパク質症および神経変性のマーカーの役割も果たす、そのタンパク質の標的分子マーカーを提供する。

【0050】

[0060]別の実施形態８９０では、タンパク質症タンパク質の血漿濃度が朝または睡眠の前と後の両方にアッセイされる。母集団に対して正規化された絶対濃度または睡眠の前と後の濃度の日周差が、グリンパティッククリアランス機能をタンパク質の正味グリンパティッククリアランスとして測定し、脳タンパク質症および神経変性のマーカーの役割も果たす、そのタンパク質の標的分子マーカーを提供する。

【0051】

[0061]標的マーカーデータ取得モジュール８００を、実施形態８１０、８３０、８５０、８７０または８９０を使用して実装することができる。あるいは、標的マーカーデータ取得モジュール８００は、図８に示す複数の実施形態を組み合わせて使用して実装することができる。

【0052】

[0062]図８Ｂを参照すると、８１２および８１４は２人の異なる個体におけるアミロイドタンパク質のＰＥＴスキャンおよびＳＵＶｒマーカーを示す。８１６には、ＳＵＶｒスケールが示されており、０に近い値が、トレーサが結合するアミロイドタンパク質が低いかまたはまったくない場合に生じる低トレーサ濃度を表す。１．５を上回る値は、高いアミロイド蓄積とともに生じる高トレーサ濃度を示す。８１２に示すＰＥＴスキャンは、この冠状断スライス内において関心脳領域のいずれにおいてもアミロイドの蓄積が見られないことを示している。それに対して、８１４に示すスキャンは、眼窩前頭皮質および側頭部を含む多くの関心領域（矢印で示す）においてアミロイドの有意な蓄積を示している。ＰＥＴスキャンの重要なマーカーには、標的予測モデルに関連して使用可能な関心タンパク質の関心領域別のＳＵＶｒ値が含まれる。たとえば、図８Ｂに示すＰＥＴスキャンにおけるマーカーは、標的予測モデルのトレーニングにおける標的として使用することができる。標的予測モデルがトレーニングされた後は、神経変性の新たな標的マーカーを予測するために標的予測モデルに新たなＥＥＧ特徴および神経血管特徴を入力することができる。標的マーカーデータ取得モジュール８００は、実施形態８１０、８３０、８５０、８７０または８９０のうちの１つを使用して実装することができる。あるいは、標的マーカーデータ取得モジュール８００は、図８に示す複数の実施形態を組み合わせて使用して実装することができる。

【0053】

[0063]図９は、本発明により構成されたシステムのバイオマーカー学習ジュール９００の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図９を参照すると、一実施形態では、９０１の入力データは、モジュール６００によって取得された神経生理学特徴データ、モジュール７００によって取得された神経血管特徴データ、もしくはこれらの組合せ、またはモジュール８００の８１０によって取得されたグリンパティック流標的データとすることができる。別の実施形態では、９０１の入力データは８１０によって取得されたグリンパティック流のマーカーとすることができ、８００によって取得される分子または神経画像診断標的出力データは、図８Ａの８３０、８５０、８７０または８９０によって説明した実施形態のいずれか１つまたはこれらの組合せとすることができる。標的マーカーデータは、連続して評価可能であり、たとえば、拡散テンソルＭＲＩを使用したｍｍ^２／秒単位でグリンパティック流を測定するための擬似拡散係数、ＰＥＴスキャンにおけるＳＵＶｒ、またはタンパク質の髄液分子アッセイにおけるピコモル濃度とすることができ、あるいは病期の標準化レベルを使用した連続評価測定値の閾値化に基づく、高または低などのカテゴリ値とすることができる。標的神経画像診断マーカーデータは、全脳値または特定の神経変性疾病過程によって主として冒されていることがわかっている特定の関心領域の値とすることができる。入力トレーニングデータ９０１は、健常レベルから重度罹患レベルまでの範囲の、異なる疾病過程レベルにおける１２人以上の患者の母集団について慎重に収集される必要がある。疾病過程の異なる極値における患者を代表するデータを有することによって、たとえば、健常患者８１２および脳に進行したアミロイド沈着症のある患者８１４について図８ＢのアミロイドＰＥＴスキャンＳＵＶｒ値に示したような標的マーカーデータ値の範囲が与えられる。これらの極値は、予測モデルおよびフィッティング手法９０３が健常患者に対応する神経生理学的データ６００および神経血管データ７００おける特徴パターンと、罹患患者に対応する神経生理学的データ６００および神経血管データ７００おける特徴パターンとの組合せを学習することができるようにする。各患者データは、標的グリンパティック流、分子または神経画像診断マーカーデータ前後の一晩以上の夜に一緒に収集される神経生理学的データおよび神経血管データと同時に収集される必要がある。図１に示すデバイスは、患者からの同時の時間同期された神経生理学的データおよび神経血管データの捕捉のためと、図２Ｇに示す解剖学的フォームフィッティングイヤデバイスを使用するすべてのセンサーの位置決めの一貫性を確実にすることによってデータ取得の再現性を確実にするために設計されている。数夜にわたって神経生理学的データおよび神経血管データの取得を繰り返すことによって、モデルフィッティングの偏りと分散とのトレードオフを向上させ、予測を向上させる、９０３における予測モデルのトレーニングのための追加の特徴が得られる。神経生理学的データおよび神経血管データは、図６Ａ～図６Ｆおよび図７Ａ～図７Ｅに示すような特徴抽出を行うことによって前処理される。

【0054】

[0064]９０３において、モデルおよびフィッティング手法が選択される。モデルは、市販のソフトウェアパッケージおよびサービスで使用されているものを含む、多くの知られている機械学習および深層学習モデルのうちの１つとすることができ、フィッティング手法は選択されたモデルに基づいて選択される。汎用機械学習モデルであるランダムフォレストが、標的グリンパティック流、分子または神経画像診断マーカーを最もよく分離または予測する神経生理学的および神経血管特徴値のパターンおよび範囲を識別するのにきわめて効果が高い。患者トレーニングデータの取得は費用が高く、治験審査委員会承認臨床試験を必要とする。ランダムフォレストは、比較的少数の患者データ事例について良好な結果を提供するという点で、深層学習モデルに優る利点を有する。標的適用を代表する患者の母集団についてモデルが学習された後は、患者に脳ＭＲＩ、脳脊髄液分子解析またはＰＥＴ神経画像診断などの高価で侵襲的な臨床診断法を受けさせることなく、図１Ａに示すデバイスによって取得された神経生理学的および神経血管睡眠データから、新たな未知の患者における脳グリンパティック流、タンパク質症または神経変性の予測を行うことができる。これは、図１Ａに示すデバイスが、グリンパティック流、脳タンパク質症または神経変性の範囲外値を示すマーカーをスクリーニングすることと、スクリーニング陽性の個体についてそれらのマーカーの進行を経時的にモニタリングすることを可能にする。

【0055】

[0065]ランダムフォレストなどのモデルが選択された後は、神経生理学的および神経血管データが入力特徴であり、標的マーカーデータがモデル交差検証９０５における標的出力である。９０１の患者データが、最初に、５つの非オーバーラップセットなどのいくつかのフォールドにランダムに分割される。９０３におけるモデルが、最初の４つのフォールドのデータにフィッティングされ、フィッティングされたモデルが５番目のフォールド内の患者の標的マーカーデータを予測するために使用される。この手順はさらに４回繰り返され、そのたびに患者とそのデータの新たなフォールドが除外され、その結果として、入力神経生理学および神経血管特徴データからの完全な標的マーカーデータのモデル予測がもたらされる。９０７において、９０３における予測と標的マーカーデータとの二乗平均平方根とすることができる、適合度を使用してモデルが評価される。どのモデルが標的マーカーデータの最も正確な予測を提供するかを判定するために、いくつかの異なるモデルを使用して動作９０１～９０７を繰り返すことができる。最善の標的予測モデルが９０９に進められ、モデルによっては見られたことのない標的マーカーデータを含む、ホールドアウト患者とそのデータが試験され、予測モデルと、に対するそのパフォーマンスが９１１で出力される。

【0056】

[0066]図１０は、本発明により構成されたシステムの標的予測モジュール１０００の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図１０を参照すると、一実施形態では、１００１はモジュール６００および７００によって個体から取得された新たな神経生理学的および神経血管データであり、９１１の標的予測モデル出力に入力される。図６Ａ～図６Ｆおよび図７Ａ～図７Ｅに示すようにデータから特徴が抽出される。この新たな神経生理学的および神経血管データは、新たな未知の患者から、または元のトレーニングデータの一部であったが、疾病の進行を評価するために新たなデータが数か月または数年後に取得される患者から、取得することができる。動作１００３において、モジュールは動作１００１の新たな入力データに対して標的予測モデルを実行し、グリンパティック流のマーカーを出力する１００５。別の実施形態では、１００１は標的予測モデル１００５のグリンパティック流出力であり、動作１００３において、モジュールは動作１００１のこの新たな入力データに対して標的予測モデルを実行し、脳タンパク質症または神経変性のマーカーを出力する１００５。

【0057】

[0067]標的予測は、グリンパティック流、前述したものなどのタンパク質蓄積のレベルまたは構造ＭＲＩを使用して全脳容積または領域容積の変化として測定された神経変性の程度の、予測値とすることができる。予測値は、疾病進行または介入に対する反応をモニタリングするために使用されるマーカー値の連続値、または病期の存在または非存在を判定するためのカテゴリ値とすることができる。病期分類の標的予測値は、適切な規制検証試験による規制認可、および、分子解析または神経変性試験などの基準標準標的と比較した感度、特異度、陽性および陰性予測値の報告のために提出することができる。

【0058】

[0068]図１１Ａ～図１１Ｃは、本発明により構成されたシステムの標的関与モジュール１１００の一実施形態を示し、本出願を検討すれば、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく他の構成も使用可能であることが当業者にはわかるように、範囲を限定することは意図されていない。図１１Ａを参照すると、一実施形態では、標的関与モジュール１１１０が、睡眠前または睡眠中の介入からデータを記録し、モジュール１１３０が睡眠中の神経生理学および神経血管データと、介入動作１１１０からの入力データを記録する。モジュール１１５０において、図６Ａに示す神経生理学標的または特徴のうちの１つ、または図７Ａに示す神経血管標的または特徴のうちの１つ、あるいは両方の組合せへの介入の関与が、ベースラインからの神経生理学または神経血管特徴値の変化として計算される。プロセス１１１０、１１３０および１１５０は、標的関与反応曲線を設定するために治療介入の異なるレベルまたは投与強度で複数回繰り返すことができる。

【0059】

[0069]短期または持続的な場合は長期における、グリンパティック流、脳タンパク質症および神経変性に与える治療介入の期待影響の予測を出力するために、データ入力１１１０および１１３０を使用して予測モデル９１１を実行することができる。出力されるグリンパティック流、脳タンパク質症または神経変性予測は、グリンパティック流、神経変性の分子または神経画像診断マーカーに対する介入の効果を明らかにするために使用することができる。他の実施形態では、動作１１１０は、心臓血管介入、食事介入、薬剤介入またはニューロモデュレーション介入を記録することができ、このデータは次に、動作１１５０における標的関与の実行計算のために１１３０に入力される。したがって、神経生理学および神経血管データに及ぼす介入の効果を解明することができ、予測モデル９１１を使用して神経変性のマーカーに対する介入の効果を判定することができる。

【0060】

[0070]図１１Ｂを参照すると、一実施形態では、入力介入が、１１１２に示すように平らな仰臥位まで頭部を足に対して相対的に上げる（逆トレンデレンブルグ）かまたは下げる（トレンデレンブルグ）ことができる。トレンデレンブルグは頭蓋内かん流圧を上昇させる。１１１２の介入中に１１３４において経頭蓋インピーダンスをモニタリングすると、トレンデレンブルグにより経頭蓋インピーダンスが低下し、患者が平らな仰臥位に戻されると正常に戻ったことが示され、この介入の脳脊髄液量への標的関与を実証している。１１３２におけるインイヤＰＰＧトレーシングの振幅包絡線をモニタリングすると、逆のことが起こり、トレンデレンブルグが振幅または血液量を低下させ、耳と頭皮に進み、患者が平らな仰臥位に戻ると正常に戻ることが示される。

【0061】

[0071]別の実施形態では、入力介入はバルサルバ法または過換気などの心肺介入とすることができる。この２つの心肺介入後の経頭蓋インピーダンストレーシングを１１３６および１１３８に示す。１１３６において、患者は１分マークにおいて開始する４５秒バルサルバ法を行った。バルサルバ法は、胸腔内圧を上昇させ、それによって頭部からの静脈環流を減少させる。静脈環流の減少の結果、静脈充血と脳脊髄液量増加が起こる。これは、トレーシング１１３６におけるバルサルバ時の経頭蓋インピーダンスの低下によって実証される。１１３８において、同じ患者が１分において軽く過換気を開始し、１分１５秒において完全過換気に進んだ。各吸息が胸腔内圧を低下させ、静脈環流を増大させ、それによってトレーシング１１３８に示すように脳脊髄液量の減少と経頭蓋インピーダンスの上昇を生じさせる。これらの両方の介入において、神経血管トレーシングをモニタリングすると、神経血管測定量、この場合は脳脊髄液量に対する介入の標的関与が実証された。

【0062】

[0072]図１１Ｃを参照すると、別の実施形態では、神経生理学的および神経血管データのうちの１つまたは複数への介入の標的関与が判定された場合、介入のグリンパティック流、脳タンパク質症または神経変性のマーカーに対する効果を判定するために予測モデル９１１が使用される。図１１５２に、３つの異なる介入の下で連続ＭＲＩによって測定された脳からのくも膜下腔内ガドリニウムのクリアランスの速度を示す。最初の介入は対照、すなわち介入のない通常睡眠であり、２番目の介入は睡眠遮断であり、３番目の介入は徐波睡眠の存続時間を増加させるデクスメデトミジンである。これらの３つの介入は睡眠ＥＥＧ測定値、具体的には徐波睡眠持続時間に関与する。図１１５２は、対照と比較した睡眠遮断（徐波睡眠なし）による造影剤の対応するより低速のクリアランスを示し、睡眠ＥＥＧデータ、神経血管データ、および標的脳タンパク質症ならびに神経変性データについてトレーニングされている予測モデル９１１から期待されるように、対照はデクスメデトミジン（徐波睡眠の増加）よりも低速のクリアランスを示している。
項目に記載する実施形態
[0073]上記に加えて、本開示の様々な実施形態は、以下の項目に記載されている実施形態を含むが、これらには限定されない。

【0063】

[0074]項目１． １つまたは複数のコンピュータプロセッサにより実施される方法であって、
ａ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、睡眠中に記録された神経生理学的データおよび神経血管データにアクセスすることと、
ｂ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記神経生理学的データおよび神経血管データからグリンパティック流のマーカーである標的への関数マッピングを実行することと、
ｃ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力することとを含む、方法。

【0064】

[0075]項目２． 項目１に記載の方法であって、
ａ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、グリンパティック流のマーカーから、神経変性の分子解析マーカーまたは神経変性の神経画像診断マーカーのうちの一方である標的への第２の関数マッピングを実行するステップと、
ｂ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、第２の関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力するステップと、をさらに含む、方法。

【0065】

[0076]項目３． 項目１に記載の方法であって、神経生理学的データが脳波図記録であり、脳波図記録から睡眠マクロ構造および睡眠微細構造特徴が抽出される、方法。

【0066】

[0077]項目４． 項目１に記載の方法であって、神経血管データが、患者の頭から取られた電気インピーダンス記録と、患者の頭において測定されたフォトプレチスモグラフィと、患者の耳内で測定された慣性測定装置加速度とのうちの１つまたは複数を含み、神経血管データが、睡眠脳脊髄液量変化と、脳かん流拍動と、心拍数変動性と、安静時心拍数と、パルス通過時間と、パルス波速度と、呼吸数とを計算するために使用される、方法。

【0067】

[0078]項目５． 項目１に記載の方法であって、神経生理学的データおよび神経血管データがウエアラブルデバイスから取得される、方法。

【0068】

[0079]項目６． 項目５に記載の方法であって、ウエアラブルデバイスのセンサーが患者の耳内に挿入され、耳または外耳道から測定値が取られる方法。

【0069】

[0080]項目７． 項目６に記載の方法であって、ウエアラブルデバイスが、外耳道の管壁に対するセンサーの界面接触を増大させるために外耳道内部で加圧される袋を有する、方法。

【0070】

[0081]項目８． 項目２に記載の方法であって、神経変性の分子解析マーカーが、βアミロイドとタウとｐタウとαシヌクレインと神経フィラメント光とのうちの１つのＣＳＦまたは血漿アッセイである、方法。

【0071】

[0082]項目９． 項目２に記載の方法であって、神経変性の神経画像診断マーカーが、βアミロイド、タウまたはグルコースのうちの１つに結合する放射性トレーサによるＰＥＴスキャンである、方法。

【0072】

[0083]項目１０． 項目２に記載の方法であって、神経変性の神経画像診断マーカーがＭＲＩスキャンである、方法。

【0073】

[0084]項目１１． 項目１に記載の方法であって、
標的予測モデルに新たな神経生理学的データと新たな神経血管データとを入力することと、グリンパティック流の予測マーカーを出力することと、をさらに含む方法。

【0074】

[0085]項目１２． 項目１に記載の方法であって、
標的予測モデルに介入データを入力することと、
標的予測モデルに新たな神経生理学的データと新たな神経血管データを入力することと、
グリンパティック流の予測標的マーカーを出力することと、
グリンパティック流の予測標的マーカーに対する介入データの効果を判定することと、をさらに含む方法。

【0075】

[0086]項目１３． １つまたは複数のコンピュータプロセッサと、
神経生理学的データを測定するように構成された神経生理学的データ取得モジュールと、
神経血管データを測定するように構成された神経血管データ取得モジュールと、
脳波図データと神経血管データを第２のコンピューティングデバイスに送信するように構成された送信モジュールと、を含むシステム。

【0076】

[0087]項目１４． 項目１３に記載のシステムであって、１つまたは複数のコンピュータプロセッサと、神経生理学的データ取得モジュールと、神経血管データ取得モジュールと、送信モジュールとがウエアラブルデバイスに配置されているシステム。

【0077】

[0088]項目１５． 項目１４に記載のシステムであって、ウエアラブルデバイスが、患者の耳に装着するように構成されている、システム。

【0078】

[0089]項目１６． 項目１５に記載のシステムであって、ウエアラブルデバイスのセンサーが耳内に挿入され、耳または外耳道から測定値が取られる、システム。

【0079】

[0090]項目１７． 項目１６に記載のシステムであって、ウエアラブルデバイスが、外耳道の壁に対するセンサーの界面接触を増大させるために外耳道内部で加圧される袋を含む、システム。

【0080】

[0091]項目１８． 項目１３に記載のシステムであって、神経生理学的データが脳波図記録であり、脳波図記録から睡眠マクロ構造および睡眠微細構造特徴が抽出される、システム。

【0081】

[0092]項目１９． 項目１３に記載のシステムであって、神経血管データが、患者の頭から取られた電気インピーダンス記録と、患者の頭において測定されたフォトプレチスモグラフィと、患者の耳内で測定された慣性測定装置加速度とのうちの１つまたは複数を含み、神経血管データが、睡眠脳脊髄液変化と、脳かん流拍動と、心拍数変動性と、安静時心拍数と、パルス通過時間と、パルス波速度と、呼吸数とを計算するために使用される、システム。

【0082】

[0093]項目２０． 項目１３に記載のシステムであって、第２のコンピューティングデバイスが、携帯電話とローカルコンピューティングデバイスとリモートコンピューティングデバイスとのうちの１つである、システム。

【0083】

[0094]項目２１． 項目１３に記載のシステムであって、第２のコンピューティングデバイスが、神経生理学的データと神経血管データとを入力するように構成され、標的予測モデルを出力するように構成された、機械学習アルゴリズムを含む、システム。

【0084】

[0095]項目２２． 項目２１に記載のシステムであって、標的予測モデルが、新たな神経生理学的データと新たな神経血管データとを入力として受け取るように構成され、神経変性の予測マーカーを出力するように構成されている、システム。

【0085】

[0096]項目２３． 項目２１に記載のシステムであって、標的予測モデルが、介入データと、新たな神経生理学的データと、新たな神経血管データとを入力として受け取るように構成され、脳タンパク質症または神経変性の予測マーカーと、脳タンパク質症または神経変性の予測マーカーに対する介入データの効果の判定とを出力するように構成されている、システム。

【0086】

[0097]項目２４． １つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実施される方法であって、
ａ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、睡眠中に記録された神経生理学的データおよび神経血管データにアクセスすることと、
ｂ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、前記神経生理学的データおよび神経血管データから標的への関数マッピングを実行することであって、標的がグリンパティック流のマーカー、神経変性の分子解析マーカーまたは神経変性の神経画像診断マーカーのうちの１つまたは複数である、関数マッピングを実行することと、
ｃ．１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって、関数マッピングに基づいて標的予測モデルを出力することと、
ｄ．睡眠中に収集された新たに収集された神経生理学的データおよび神経血管データを標的予測モデル内に入力として受け取ることと、
ｅ．治療介入に関連付けられたデータを入力として受け取ることと、
ｆ．治療介入の効果を測定することとを含む、方法。

【0087】

[0098]項目２５． １つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実施される方法であって、
ａ．ウエアラブルデバイスの神経生理学的データセンサーと神経血管データセンサーとを起動することと、
ｂ．センサーによって、睡眠中に神経生理学的データと神経血管データとを収集することと、
ｃ．神経生理学的データと神経血管データをウエアラブルデバイスの記憶デバイスに記憶することと、
ｄ．ウエアラブルデバイスのプロセッサを使用して神経生理学的データと神経血管データを処理することと、
ｅ．ウエアラブルデバイスの送信モジュールによって、神経生理学的データと神経血管データを第２のコンピューティングデバイスに送信することとを含む、方法。

【0088】

[0099]項目２６． 項目１に記載の動作を行うコンピュータ実行可能命令を含む非一過性のコンピュータ可読媒体。

【0089】

[00100]項目２７． 項目２４に記載の動作を行うコンピュータ実行命令を含む非一過性のコンピュータ可読媒体。

【0090】

[00101]項目２８． 項目２５に記載の動作を行うコンピュータ実行命令を含む非一過性のコンピュータ可読媒体。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図7A】

【図7B-1】

【図7B-2】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B-1】

【図11B-2】

【図11B-3】

【図11C】

【国際調査報告】