特表 2024-535134 ＧＬＰ－１受容体アゴニストの固形組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体アゴニストの固形組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/18 20060101AFI20240918BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240918BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240918BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240918BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

C07D491/18

A61K31/55

A61P3/10

A61K47/69

A61K47/40

A61K47/34

A61K47/44

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

A61K47/32

A61P3/04

A61P3/06

A61P3/00

A61P9/00

A61P9/10

A61P9/12

A61P13/12

A61P17/02

A61P25/00

A61P27/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024542230

(86)(22)【出願日】2022-09-27

(85)【翻訳文提出日】2024-05-27

(86)【国際出願番号】 CN2022121554

(87)【国際公開番号】W WO2023051490

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】202111140592.3

(32)【優先日】2021-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】63/249,110

(32)【優先日】2021-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

３．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522386884

【氏名又は名称】ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー．

(71)【出願人】

【識別番号】515293333

【氏名又は名称】ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン，メイメイ

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ジエ

(72)【発明者】

【氏名】ウー，フイ

(72)【発明者】

【氏名】タン，ファン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ハイヤン

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，リー

(72)【発明者】

【氏名】ビエン，コン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，リナ

(72)【発明者】

【氏名】アルマリエゴ，ダニーロ

(72)【発明者】

【氏名】アナンタ，アンディ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC21

4C076EE16B

4C076EE23E

4C076EE39E

4C076EE53E

4C076FF01

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF43

4C076FF61

4C076GG12

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA03

4C086ZA01

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZA70

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明では、経口投与に適した小分子ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニストの医薬組成物が提供される。より具体的には、本発明は、（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（「ＯＡＤ２」）およびその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物ならびにその調製方法に関する。この医薬組成物は、低レベルの１種もしくは複数の酸化分解物質を含有するか、または低レベルの活性酸素種を有し得る。本発明において提供される医薬組成物は、酸化分解不純物Ｂの含有量が少なく、かつ総不純物含有量が少ないため、常温常湿下で１２か月以上安定して保存することができる。本発明はさらに、このような医薬組成物を用いて、ＩＩ型糖尿病および不適切な血糖値管理に関する適応症を処置するための方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｂ

【化1】

で表される化合物である、２－３（４－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）－８－オキソ－１２－（１－フェニルプロピル）－２，３，６，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，９－エピミノ［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｃ］アゼピン－７－イル）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸、およびその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（ＯＡＤ２）

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩と、
請求項１に記載の式Ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と
を含む医薬組成物であって、式Ｂの前記化合物の質量パーセンテージ含有量が２％未満かつ０％超である、医薬組成物。

【請求項3】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、
少なくとも１つの可溶化剤と
を含む医薬組成物であって、前記可溶化剤が、ＨＳ１５、ＲＨ４０、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、またはＳｏｌｕｐｌｕｓから選択される、医薬組成物。

【請求項4】

前記可溶化剤の質量パーセンテージ含有量が０．１％～１０％、好ましくは０．２％～５％である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

１つまたは複数の崩壊剤であって、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、および／または質量パーセンテージ含有量が５～４０％、好ましくは１０～３０％である崩壊剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩が、前記医薬組成物中の唯一の有効成分であり、および／または前記薬学的に許容可能な塩が、塩酸塩、二塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩から、好ましくは塩酸塩もしくは二塩酸塩から選択され、および／または前記有効成分の質量パーセンテージ含有量が１～６０％、好ましくは５～４０％である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

５～４０％のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩、０．２％～５％の可溶化剤、２０～６０％の充填剤、１０～３０％の崩壊剤、１０～３０％の結合剤、および２％未満かつ０％超の式Ｂの化合物を質量パーセンテージ含有量で含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項8】

０．２～５％の潤滑剤、０．２～５％の湿潤剤、０．２～５％の滑沢剤、０．２～５％の吸収促進剤、および５～３０％の酸性化剤を質量パーセンテージ含有量でさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

式Ｂの前記化合物の質量パーセンテージ含有量が、０％超かつ１．０％未満、好ましくは０％超かつ０．６％未満、より好ましくは０％超かつ０．３％未満である、請求項２または７に記載の医薬組成物。

【請求項10】

経口医薬組成物であり、および／または錠剤、丸剤、カプセル剤、もしくは顆粒剤から選択される固形組成物である、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

１～３００ｍｇのＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ａ．充填剤、崩壊剤、可溶化剤、および任意選択で、その他の補助材料をふるいにかけ、その後静置して、補助原料を処理する工程と、
ｂ．製剤量のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、可溶化剤、崩壊剤、ならびに任意選択で、結合剤、酸性化剤、潤滑剤、湿潤剤、酸性化剤、滑沢剤、吸収促進剤、および界面活性剤を造粒し、混合して、造粒および混合を行う工程と、
ｃ．顆粒剤を、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、酸性化剤、およびその他の補助材料と適宜混合し、かつ混合物を錠剤化する工程であって、硬度が８～２０Ｋｇに制御される、工程と
を含む、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。

【請求項13】

ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患を処置または予防するための医薬品の調製における、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項14】

ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患の処置または予防を必要とする患者に、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【請求項15】

前記ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患が、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、ＧＬＰ－１受容体の活性化により利益を受けるその他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ－１受容体の活性化などにより利益を受ける代謝障害、ならびに神経疾患、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害を含む糖尿病に起因もしくは関連する合併症から、好ましくは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および肥満症から選択される、請求項１４に記載のＧＬＰ－１受容体媒介性疾患を処置または予防する方法。

【請求項16】

２５～２２５ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を、ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患の処置または予防を必要とする患者に投与する工程を含む、請求項１４に記載のＧＬＰ－１受容体媒介性疾患を処置または予防する方法。

【請求項17】

ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに／またはその固形組成物の不純物制御としての、請求項１に記載の式Ｂの化合物の使用。

【請求項18】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩を酸化させる工程を含むプロセスによって生成される化合物であって、得られた前記化合物が、８５４の分子量を有することを特徴とする、化合物。

【請求項19】

前記化合物が、逆相液体クロマトグラフィーのグラジエント移動相条件下で、ＯＡＤ２に対する保持時間が０．４５～０．６６の間であることを特徴とし、移動相Ａが水中で０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含み、移動相Ｂがアセトニトリル：メタノール（１：２）中で０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含み、試料が、ゼロ時間（５０％移動相Ａ）から３８分（９９％移動相Ｂ）までのステップグラジエントを使用して行われる、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、
請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な１つまたは複数の賦形剤と
を含む組成物であって、前記組成物中に存在する請求項１８もしくは１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量が、０重量％超かつ２．５重量％未満である、組成物。

【請求項21】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、
ＨＰＯ値が５０ｐｐｍ未満の崩壊剤と
を含む、組成物。

【請求項22】

１０重量％～４０重量％のＯＡＤ２二塩酸塩と、
０．１重量％～２０重量％の崩壊剤と
を含む、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記崩壊剤が、クロスポビドンであり、かつ０．２重量％～１０重量％の範囲で存在する、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量が、０重量％超かつ１．０重量％未満の量である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項25】

２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで２４か月間の保存後、０．４重量％以下の請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

５５℃～６５℃で１４日間の保存後、１重量％以下の請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２４に記載の組成物。

【請求項27】

１０重量％～４０重量％のＯＡＤ２二塩酸塩と、
クロスポビドンを含む、１重量％～５重量％の崩壊剤と、
０．１重量％～２０重量％の結合剤と、
１０重量％～８５重量％の充填剤と、
０．２５重量％～１５重量％の界面活性剤と、
０．１重量％～１０重量％の潤滑剤と、
０．１重量％～１０重量％の滑沢剤と、
１重量％～約５０重量％の酸性化剤と
を含み、
請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の存在量が、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで２４か月間の保存後、０重量％超かつ０．４重量％以下である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項28】

錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項29】

１～５００ｍｇの間のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項30】

請求項２０～２７のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を１つまたは複数の賦形剤と混合する工程を含む、方法。

【請求項31】

前記方法が、噴霧造粒プロセスである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

疾病を処置する方法であって、疾病の処置を必要とするヒトに、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含み、前記疾病が、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、その他の心血管疾患、高血圧症、ならびに、神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害を含むがこれらに限定されない糖尿病に起因する合併症からなる群から選択される、方法。

【請求項33】

前記疾病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

投与されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の量が、１日あたり２５ｍｇ～２００ｍｇの間である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、１つもしくは複数の薬学的に許容可能な担体補助材料または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口投与に適した小分子ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニストの医薬組成物に関し、より具体的には、（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－ホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（「ＯＡＤ２」）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物およびその調製方法に関する。また本発明は、このような医薬組成物を使用して、ＩＩ型糖尿病型糖尿病および血糖管理不良に関連する適応症を処置する方法にも向けられている。

【背景技術】

【0002】

ＩＩ型糖尿病は、末梢組織のインスリン抵抗性、高血糖症、ランゲルハンス島ｂ細胞の代償性、高インスリン血症、脂質異常症、肝糖新生増加、最終的にｂ細胞集団およびｂ細胞機能の減損のうちの１つまたは複数の代謝障害ならびにそれらの疾患進行によって特徴づけることができる。異常なグルコース代謝および脂質代謝の病態生理学的影響は、腎臓、眼、末梢神経細胞、脈管構造、心臓などの臓器に対する毒性である。したがって、ＩＩ型糖尿病に関連する疾患の進行を遅らせ、それによって血糖管理の改善、ならびにｂ細胞集団およびｂ細胞機能の改善を実現できる薬剤が必要とされている。

【0003】

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、回腸内分泌細胞によって分泌される脳腸ペプチドの一種であり、現在は主にＩＩ型糖尿病薬の作用標的として使用されている。ＧＬＰ－１の重要な機能は、ランゲルハンス島ｂ細胞上の受容体を活性化することであり、その好ましい代謝的利点としては、過剰なグルカゴン産生の阻害、胃内容排出時間遅延、ならびにｂ細胞集団およびｂ細胞機能の改善を挙げることができるが、これらに限定されない。ＧＬＰ－１様療法は早期の疾患進行を遅らせることができるという、ｂ細胞集団およびｂ細胞機能に対するＧＬＰ－１の好ましい効果が提供され得る。さらに、ＧＬＰ－１アゴニストは、また、ＩＩ型糖尿病患者のインスリンとの併用など、併用療法において使用されてもよい。

【0004】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－ホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸二塩酸塩（以下「ＯＡＤ２二塩酸塩」と称する。）は、Ｃ_５０Ｈ_４９Ｃｌ_４Ｎ_３Ｏ_６、分子量９２９．７６の式を有し、以下の化学式を有する。

【0005】

【化1】

ＯＡＤ２二塩酸塩は、非ペプチドの、経口グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１ｒ）アゴニストである。

【0006】

国際公開第２０１０／１１４８２４には、ＯＡＤ２の遊離塩基の構造が開示されているが、ＯＡＤ２の組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、体系的に研究されていない。

【0007】

任意の小分子薬剤と同様に、製剤を長期保存、もしくは低コスト化できるように、様々な保存条件下で不純物の増殖を低減または排除する製剤を特定する必要がある。

【発明の概要】

【0008】

（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（「ＯＡＤ２」）は、糖尿病やその他の関連適応症を処置するために開発中の小分子非ペプチドグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストである。ＯＡＤ２は、８５６の分子量（ＭＷ）を有し、国際公開第２０１０／１１４８２４号で開示されている。ＯＡＤ２二塩酸塩は、以下の化学構造を有する。

【0009】

【化2】

【0010】

本発明は、糖尿病などの、ヒトＧＬＰ－１受容体の調節が有益である処置条件において、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、その調製方法、およびその使用方法を提供する。

【0011】

また、本発明は、補助原料の適合性の研究および補助材料のスクリーニングにより、不純物Ｂが低レベルの医薬組成物を提供する。

【0012】

本発明は、補助原料中の酸化物、過酸化物、超酸化物、およびその他の酸化物または活性酸素の構造成分を減少させることにより、活性酸素種（ＲＯＳ）が低レベルの医薬組成物を提供する。

【0013】

また、本発明は、総不純物が低レベルの医薬組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

研究により、関連物質、具体的には、酸化分解不純物Ｂは、常温条件下、ＯＡＤ２二塩酸塩の固形形態および／または固形製剤中で急速に増殖する可能性があることが示される。酸化分解不純物Ｂは製剤の創薬性（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）リスクを高めると同時に、酸化分解不純物の増殖速度が高すぎるために医薬組成物または製剤の保存条件が厳しくなるため、医薬組成物の製剤後の薬剤投与リスクを低減するために、補助材料の最適化により、酸化分解不純物Ｂおよび関連物質全体の限界値を制御する必要がある。

【0015】

不純物増殖の原因研究の過程で、研究者らは、ＯＡＤ２二塩酸塩が酸性条件下で一部の可溶化剤と容易に反応し、結果として関連物質が増殖することを見出した。この点について、研究者らは、独自の処方に基づく補助原料の適合性のスクリーニング、補助材料、具体的には、可溶化剤や崩壊剤の再評価、およびＯＡＤ２二塩酸塩と反応しにくい可溶化剤や崩壊剤の選定による関連物質の限界値の制御を行った。

【0016】

本発明は、良好な溶解性、良好な処方性、およびプロセス再現性を有するＯＡＤ２二塩酸塩の医薬組成物を提供する。

【0017】

本発明は、酸化分解不純物Ｂを含む関連物質の少ないＯＡＤ２二塩酸塩の医薬組成物を提供する。

【0018】

本発明により提供される医薬組成物には、安定した製造プロセス、および高い再現性を有するという利点があり、調製されたＯＡＤ２二塩酸塩の医薬組成物は、溶解性が良好で、酸化分解不純物Ｂの含有量が少なく、関連物質の含有量が少ない。

【0019】

本発明により提供される医薬組成物によって関連物質の増殖を効果的に制御することができるため、組成物を常温で保存することができ、かつ、一方で、製剤組成物の副作用の確率を低減し、薬剤の安全性を確保することができる。

【0020】

ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物
本発明では、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な補助材料を含む医薬組成物が提供される。

【0021】

本発明の組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を、経口投与に適した１つもしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体材料との組合せで含む。本発明の組成物は、崩壊剤、結合剤、充填剤、および界面活性剤のうちの１つもしくは複数と混合されたＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を必要量含んでもよい。また、組成物は、潤滑剤、滑沢剤、酸性化剤、および吸収促進剤の１つまたは複数を含んでもよい。また、組成物は、任意選択で、１つまたは複数の酸化防止剤を含んでもよい。

【0022】

一実施形態では、このような組成物は、即時放出カプセル剤もしくは即時放出錠剤の形態での投与を容易にするために錠剤化またはカプセル化される。

【0023】

本発明では、ＯＡＤ２、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの可溶化剤を含む医薬組成物が提供される。

【0024】

いくつかの実施形態では、有効成分の質量パーセント含有量は、１～６０％である。

【0025】

いくつかの実施形態では、有効成分の質量パーセント含有量は、５％～４０％である。

【0026】

いくつかの実施形態では、有効成分の質量パーセント含有量は、１０～２０％である。

【0027】

１つの具体的な実施形態として、有効成分の質量パーセンテージ含有量は、１～５％、２～６％、３～７％、４～８％、５～９％、６～１０％、１１～１５％、１２～１６％、１３～１７％、１４～１８％、１５～１９％、１６～２０％、２１～２５％、２２～２６％、２３～２７％、２４～２８％、２５～２９％、２６～３０％、３１～３５％、３２～３６％、３３～３７％、３４～３８％、３５～３９％、３６～４０％、４１～４５％、４２～４６％、４３～４７％、４４～４８％、４５～４９％、４６～５０％、５１～５５％、５２～５６％、５３～５７％、５４～５８％、５５～５９％、５６～６０％である。

【0028】

１つの具体的な実施形態として、有効成分の質量パーセンテージ含有量は、４±２％、６±２％、８±２％、１０±２％、１２±２％、１４±２％、１６±２％、１８±２％、２０±２％、２２±２％、２４±２％、２６±２％、２８±２％、３０±２％、３２±２％、３４±２％、３６±２％、４０±２％、４２±２％、４４±２％、４６±２％、４８±２％、５０±２％である。
１つの具体的な実施形態として、医薬組成物中の有効成分の質量は、１～６００ｍｇ、５～３００ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、２０～７５ｍｇ、または１５～２５ｍｇ、３０～４０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７５～８５ｍｇ、９０～１００ｍｇ、１０５～１１５ｍｇ、１２０～１３０ｍｇ、１３５～１４５ｍｇ、１５０～１６０ｍｇ、１６５～１７５ｍｇ、１８０～１９０ｍｇ、２００～２１０ｍｇ、２２０～２３０ｍｇ、２４０～２５０ｍｇ、２６０～２７０ｍｇ、２８０～２９０ｍｇ、３００～３１０ｍｇ、３２０～３３０ｍｇ、３４０～３５０ｍｇ、３６０～３７０ｍｇ、３８０～３９０ｍｇ、４００～４１０ｍｇ、４２０～４３０ｍｇ、４４０～４５０ｍｇである。

【0029】

１つの具体的な実施形態として、医薬組成物中の有効成分の質量は、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、または２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、３００±５ｍｇ、３１０±５ｍｇ、３２０±５ｍｇ、３３０±５ｍｇ、３４０±５ｍｇ、３５０±５ｍｇ、３６０±５ｍｇ、３７０±５ｍｇ、３８０±５ｍｇ、３９０±５ｍｇ、４００±５ｍｇ、４１０±５ｍｇ、４２０±５ｍｇ、４３０±５ｍｇ、４４０±５ｍｇ、４５０±５ｍｇである。

【0030】

１．可溶化剤
本発明により提供される医薬組成物では、可溶化剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１％～１０％から選択される。

【0031】

いくつかの実施形態では、可溶化剤の質量パーセンテージ含有量は、０．２％～５％である。

【0032】

１つの具体的な実施形態として、可溶化剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～０．６％、０．２～０．７％、０．３～０．８％、０．４～０．９％、０．５～１．０％、１．１～１．６％、１．２～１．７％、１．３～１．８％、１．４～１．９％、１．５～２．０％、２．１～２．６％、２．２～２．７％、２．３～２．８％、２．４～２．９％、２．５～３．０％、３．１～３．６％、３．２～３．７％、３．３～３．８％、３．４～３．９％、４．５～５．０％、５．１～５．６％、５．２～５．７％、５．３～５．８％、５．４～５．９％、５．５～６．０％、６．１～６．６％、６．２～６．７％、６．３～６．８％、６．４～６．９％、６．５～７．０％、７．１～７．６％、７．２～７．７％、７．３～７．８％、７．４～７．９％、７．５～８．０％、８．１～８．６％、８．２～８．７％、８．３～８．８％、８．４～８．９％、８．５～９．０％、９．１～９．６％、９．２～９．７％、９．３～９．８％、９．４～９．９％、９．５～１０．０％である。

【0033】

１つの具体的な実施形態として、医薬組成物中の可溶化剤の質量は、０．５～５０ｍｇ、１～３０ｍｇ、２～２０ｍｇ、または２～５ｍｇ、６～９ｍｇ、１０～１４ｍｇ、１５～１９ｍｇ、２０～２４ｍｇ、２５～２９ｍｇ、３０～３４ｍｇ、３５～３９ｍｇ、４０～４４ｍｇ、４５～４９ｍｇである。

【0034】

１つの具体的な実施形態として、医薬組成物中の可溶化剤の質量は、３±１ｍｇ、６±１ｍｇ、９±１ｍｇ、１２±１ｍｇ、１５±１ｍｇ、１８±１ｍｇ、２１±１ｍｇ、２４±１ｍｇ、２７±１ｍｇ、３０±１ｍｇ、３３±１ｍｇ、３６±１ｍｇ、３９±１ｍｇ、４２±１ｍｇ、４５±１ｍｇ、４８±１ｍｇである。

【0035】

いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ＨＳ１５、ＲＨ４０、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコールセトステアリルエーテル１２のうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0036】

１つの具体的な実施形態として、可溶化剤は、ＨＳ１５である。

【0037】

１つの具体的な実施形態として、可溶化剤は、ＲＨ４０である。

【0038】

１つの具体的な実施形態として、可溶化剤は、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンである。

【0039】

１つの具体的な実施形態として、可溶化剤は、ＳｏｌｕＰｌｕｓである。

【0040】

２．ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本発明により提供される医薬組成物中で、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩は、唯一の有効成分である。

【0041】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩のうちの１つから選択される。

【0042】

具体的な実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、二塩酸塩である。

【0043】

いくつかの実施形態では、有効成分は、ＯＡＤ２塩酸塩、ＯＡＤ２二塩酸塩、ＯＡＤ２ｐ－トルエンスルホン酸塩、ＯＡＤ２硫酸塩、ＯＡＤ２臭化水素酸塩、ＯＡＤ２酒石酸塩、ＯＡＤ２クエン酸塩、ＯＡＤ２グリコール酸塩、およびＯＡＤ２メタンスルホン酸塩のうちの１つである。

【0044】

１つの具体的な実施形態として、有効成分は、ＯＡＤ２二塩酸塩である。

【0045】

１つの具体的な実施形態として、有効成分は、遊離ＯＡＤ２の形態で医薬組成物中に存在する。

【0046】

１つの具体的な実施形態として、有効成分は、ＯＡＤ２二塩酸塩の形態で医薬組成物中に存在する。

【0047】

本発明において記載されるＯＡＤ２の薬学的に許容可能な塩は、ＯＡＤ２および薬学的に許容可能な酸から形成される。

【0048】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、４－アミノサリチル酸、アジピン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、トランス－ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、カプロン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、Ｌ－乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、Ｒ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、バニリン酸、およびバニリンからなる群から選択される。

【0049】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な酸は、臭化水素酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、およびスルホン酸からなる群から選択される。

【0050】

本発明の医薬組成物中または投与形態中の有効成分（ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩）の総量は、限定されない。

【0051】

一実施形態では、有効成分の含有量は、投与形態の総重量に基づき、０．０１～８０重量％、または０．１～５０重量％、または１０～４０重量％の範囲内である。一実施形態では、有効成分の含有量は、１～４重量％、または２～５重量％、または３～６重量％、または４～７重量％、または５～８重量％、または６～９重量％、または７～１０重量％、または８～１１重量％、または９～１２重量％、または１０～１３重量％、または１１～１４重量％、または１２～１５重量％、または１３～１６重量％、または１４～１７重量％、または１５～１８重量％、または１６～１９重量％、または１７～２０重量％、または１８～２１重量％、または１９～２２重量％、または２０～２３重量％、または２１～２４重量％、または２２～２５重量％、または２３～２６重量％、または２４～２７重量％、または２５～２８重量％、または２６～２９重量％、または２７～３０重量％、または２８～３１重量％、または２９～３２重量％、または３０～３３重量％、または３１～２４重量％、または３２～３５重量％、または３３～３６重量％、または３４～３７重量％、または３５～３８重量％、または３６～３９重量％、または３７～４０重量％の範囲内である。一実施形態では、有効成分の含有量は、２８～３２重量％、または１０～１４重量％の範囲内である。

【0052】

別の実施形態では、有効成分の含有量は、投与形態の総重量に基づき、４±２．５重量％、６±２．５重量％、８±２．５重量％、１０±２．５重量％、または１２±２．５重量％、または１４±２．５重量％、または１６±２．５重量％、または１８±２．５重量％、または２０±２．５重量％、または２２±２．５重量％、または２４±２．５重量％、または２６±２．５重量％、または２８±２．５重量％、または３０±２．５重量％、または３２±２．５重量％、または３４±２．５重量％、または３６±２．５重量％、または３８±２．５重量％、または４０±２．５重量％、または４２±２．５重量％、または４４±２．５重量％、または４６±２．５重量％、または４８±２．５重量％、または５０±２．５重量％である。一実施形態では、有効成分の含有量は、３０±２．５重量％、または１２±２．５重量％である。

【0053】

別の実施形態では、投与形態が含有する有効成分の量は、１～５００ｍｇ、または１０～２５０ｍｇ、または２５～２００ｍｇ、または２０～６０ｍｇ、または４０～８０ｍｇ、または６０～１００ｍｇ、または８０～１４０ｍｇ、または１００～１６０ｍｇ、または１２０～１８０ｍｇ、または１４０～２００ｍｇ、または１６０～２２０ｍｇ、または１８０～２４０ｍｇ、または２００～２６０ｍｇの範囲内である。

【0054】

別の実施形態では、投与形態が含有する有効成分の量は、２５ｍｇ±５ｍｇ、または３０ｍｇ±５ｍｇ、または４０ｍｇ±５ｍｇ、または５０ｍｇ±５ｍｇ、または６０ｍｇ±５ｍｇ、または７５ｍｇ±５ｍｇ、または８０ｍｇ±５ｍｇ、または９０ｍｇ±５ｍｇ、または１００ｍｇ±５ｍｇ、または１１０ｍｇ±５ｍｇ、または１２０ｍｇ±５ｍｇ、または１２５ｍｇ±５ｍｇ、または１３０ｍｇ±５ｍｇ、または１４０ｍｇ±５ｍｇ、または１５０ｍｇ±５ｍｇ、または１６０ｍｇ±５ｍｇ、または１７０ｍｇ±５ｍｇ、または１７５ｍｇ±５ｍｇ、または１８０ｍｇ±５ｍｇ、または１９０ｍｇ±５ｍｇ、または２００ｍｇ±５ｍｇ、または２２５ｍｇ±５ｍｇ、または２５０ｍｇ±５ｍｇである。別の実施形態では、投与形態が含有する有効成分の量は、２５ｍｇ±５ｍｇ、または５０ｍｇ±５ｍｇ、または７５ｍｇ±５ｍｇ、または１００ｍｇ±５ｍｇ、または１２５ｍｇ±５ｍｇである。別の実施形態では、投与形態が含有する有効成分の量は、２５ｍｇ±２．５ｍｇ、または５０ｍｇ±２．５ｍｇ、または７５ｍｇ±２．５ｍｇ、または１００ｍｇ±２．５ｍｇ、または１２５ｍｇ±２．５ｍｇである。

【0055】

別の実施形態では、組成物中または投与形態中の有効成分は、ＯＡＤ２二塩酸塩であり、投与形態は、１日１回または１日２回の経口投与に適合され、投与形態が含有するＯＡＤ２二塩酸塩の量は２５ｍｇ±２．５ｍｇ、５０ｍｇ±２．５ｍｇ、７５ｍｇ±２．５ｍｇ、または１００ｍｇ±２．５ｍｇである。

【0056】

一実施形態では、４０℃、かつ相対湿度７５％で４週間保存した後、組成物中または投与形態中の有効成分（好ましくはＯＡＤ２二塩酸塩）の含有量は、保存前の元の含有量の少なくとも９０％、または少なくとも９８．０％、または少なくとも９８．５％、または少なくとも９９．０％、または少なくとも９９．２％、または少なくとも９９．４％、または少なくとも９９．６％、または少なくとも９９．８％に達する。

【0057】

別の実施形態では、４０℃±２℃、かつ相対湿度７５％±５％で６か月間保存した後、組成物中または投与形態中の有効成分（好ましくはＯＡＤ２二塩酸塩）の含有量は、保存前の元の含有量の少なくとも９０％、または少なくとも９８．０％、または少なくとも９８．５％、または少なくとも９９．０％、または少なくとも９９．２％、または少なくとも９９．４％、または少なくとも９９．６％、または少なくとも９９．８％に達する。

【0058】

別の実施形態では、３０℃±２℃、かつ相対湿度６５％±５％で６か月間保存した後、組成物中または投与形態中の有効成分（好ましくはＯＡＤ２二塩酸塩）の含有量は、保存前の元の含有量の少なくとも９０％、または少なくとも９８．０％、または少なくとも９８．５％、または少なくとも９９．０％、または少なくとも９９．２％、または少なくとも９９．４％、または少なくとも９９．６％、または少なくとも９９．８％に達する。

【0059】

別の実施形態では、４０℃±２℃、かつ相対湿度６５％±５％、もしくは２５℃±２℃、かつ相対湿度６０％±５％で１２か月間保存した後、組成物中または投与形態中の有効成分（好ましくはＯＡＤ２二塩酸塩）の含有量は、保存前の元の含有量の少なくとも９０％、または少なくとも９８．０％、または少なくとも９８．５％、または少なくとも９９．０％、または少なくとも９９．２％、または少なくとも９９．４％、または少なくとも９９．６％、または少なくとも９９．８％に達する。

【0060】

投与形態中の有効成分の含有量を測定するための適切な方法は、当業者に周知であり、その一部は、以下の実施例のセクションに記載される。

【0061】

３．充填剤（希釈剤とも称される）
本発明により提供される医薬組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、１つまたは複数の薬学的に許容可能な補助材料も含んでよく、補助材料は、崩壊剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、滑沢剤、酸性化剤、界面活性剤、吸収促進剤であってもよい。

【0062】

また、本発明により提供される医薬組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、崩壊剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、滑沢剤、酸性化剤、界面活性剤、吸収促進剤を含んでもよい。

【0063】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意選択であるが、好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な充填剤を担体材料として含む。いくつかの実施形態では、本発明により提供される医薬組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩に加えて充填剤を含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース、乳糖、蔗糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、プレゼラチン化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、デキストリン、ソルビトール、無機カルシウム塩、酢酸セルロース、グルコース、エチルセルロース、およびパルミトステアリン酸グリセリンのうちの少なくとも１つから選択される。

【0065】

本発明により提供される医薬組成物中の充填剤の質量パーセンテージ含有量は、１０～７５％である。

【0066】

いくつかの実施形態では、充填剤は、好ましくは、微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、およびプレゼラチン化デンプンのうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0067】

いくつかの実施形態では、充填材は、微結晶性セルロースと乳糖との組み合わせから選択される。

【0068】

いくつかの実施形態では、充填剤の質量パーセンテージ含有量は、２０～６０％である。

【0069】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の充填剤の質量パーセンテージ含有量は、１５～１９％、１６～２０％、２１～２５％、２２～２６％、２３～２７％、２４～２８％、２５～２９％、２６～３０％、３１～３５％、３２～３６％、３３～３７％、３４～３８％、３５～３９％、３６～４０％、４１～４５％、４２～４６％、４３～４７％、４４～４８％、４５～４９％、４６～５０％、５１～５５％、５２～５６％、５３～５７％、５４～５８％、５５～５９％、５６～６０％である。

【0070】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の充填剤の質量は、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、または２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、３００±５ｍｇ、３１０±５ｍｇ、３２０±５ｍｇ、３３０±５ｍｇ、３４０±５ｍｇ、３５０±５ｍｇ、３６０±５ｍｇ、±５ｍｇ、３７０±５ｍｇ、３８０±５ｍｇ、３９０±５ｍｇ、４００±５ｍｇ、４１０±５ｍｇ、４２０±５ｍｇ、４３０±５ｍｇ、４４０±５ｍｇ、４５０±５ｍｇ、４６０±５ｍｇ、４７０±５ｍｇ、４８０±５ｍｇ、４９０±５ｍｇ、５００±５ｍｇである。

【0071】

４．崩壊剤
本発明により提供される医薬組成物は、任意選択で、崩壊剤を含むことができ、いくつかの実施形態では、特に錠剤製剤の場合、好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な崩壊剤を担体材料として含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は微結晶性セルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちの少なくとも１つから選択される。

【0073】

本発明により提供される医薬組成物中の崩壊剤の質量パーセンテージ含有量は、５～４０％である。

【0074】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、好ましくは、微結晶性セルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムのうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0075】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、微結晶性セルロースと、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムからなる群から選択されるいずれか１つとの組合せである。

【0076】

いくつかの実施形態では、崩壊剤の質量パーセンテージ含有量は、１０～３０％である。

【0077】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の崩壊剤の質量パーセンテージ含有量は、５～９％、６～１０％、１１～１５％、１２～１６％、１３～１７％、１４～１８％、１５～１９％、１６～２０％、２１～２５％、２２～２６％、２３～２７％、２４～２８％、２５～２９％、２６～３０％、３１～３５％、３２～３６％、３３～３７％、３４～３８％、３５～３９％、３６～４０％である。

【0078】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の崩壊剤の質量は、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、または２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、３００±５ｍｇである。

【0079】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル含有量は、５～１２％である。

【0080】

５．結合剤
本発明により提供される医薬組成物は、任意選択で、結合剤を含有することができ、いくつかの実施形態では、特に錠剤製剤の場合、好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な結合剤を担体材料として含む。このような結合剤は、理想的には、整粒、潤滑、圧縮、および包装などの通常の加工作業を可能にするが、依然として摂取時の錠剤の崩壊ならびに組成物の吸収を可能にするのに十分な凝集性を錠剤化粉末に付与する。

【0081】

一実施形態では、結合剤は、プレゼラチン化デンプン、デンプン、乳糖、メチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、蔗糖、アルギン酸ナトリウム、イナゴマメガム（ｃａｒｏｂｂｅａｎ ｇｕｍ）、キトサン、デキストリン、およびベヘン酸グリセリルから選択される。

【0082】

本発明により提供される医薬組成物中の、結合剤の質量パーセンテージ含有量は、５～４０％から選択される。

【0083】

いくつかの実施形態では、結合剤は、好ましくは、プレゼラチン化デンプン、乳糖、ヒプロメロースのうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0084】

いくつかの実施形態では、結合剤の質量パーセンテージ含有量は、１０～３０％である。

【0085】

１つの具体的な実施形態として、結合剤の質量パーセンテージは、１１～１５％、１２～１６％、１３～１７％、１４～１８％、１５～１９％、１６～２０％、２１～２５％、２２～２６％、２３～２７％、２４～２８％、２５～２９％、２６～３０％である。

【0086】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の結合剤の質量は、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、または２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、３００±５ｍｇである。

【0087】

６．潤滑剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容可能な潤滑剤を担体材料として含む。

【0088】

一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、シリカゲル微細粉末、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール、水添植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、およびモノステアリン酸グリセリンから選択される。

【0089】

本発明により提供される医薬組成物中の、潤滑剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～１０％から選択される。

【0090】

いくつかの実施形態では、潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、シリカゲル微細粉末、およびタルカムパウダーのうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0091】

いくつかの実施形態では、潤滑剤の質量パーセンテージ含有量は、０．２％～５％である。

【0092】

１つの具体的な実施形態として、潤滑剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～０．６％、０．２～０．７％、０．３～０．８％、０．４～０．９％、０．５～１．０％、１．１～１．６％、１．２～１．７％、１．３～１．８％、１．４～１．９％、１．５～２．０％、２．１～２．６％、２．２～２．７％、２．３～２．８％、２．４～２．９％、２．５～３．０％、３．１～３．６％、３．２～３．７％、３．３～３．８％、３．４～３．９％、４．５～５．０％、５．１～５．６％、５．２～５．７％、５．３～５．８％、５．４～５．９％、５．５～６．０％、６．１～６．６％、６．２～６．７％、６．３～６．８％、６．４～６．９％、６．５～７．０％、７．１～７．６％、７．２～７．７％、７．３～７．８％、７．４～７．９％、７．５～８．０％、８．１～８．６％、８．２～８．７％、８．３～８．８％、８．４～８．９％、８．５～９．０％、９．１～９．６％、９．２～９．７％、９．３～９．８％、９．４～９．９％、９．５～１０．０％である。

【0093】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の潤滑剤の質量は、０．１～４０ｍｇ、０．２～３０ｍｇ、０．３～２０ｍｇ、０．４～１５ｍｇ、０．５～１０ｍｇ、または１～６ｍｇ、２～７ｍｇ、３～８ｍｇ、４～９ｍｇ、５～１０ｍｇ、１１～１６ｍｇ、１２～１７ｍｇ、１３～１８ｍｇ、１４～１９ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２１～２６ｍｇ、２２～２７ｍｇ、２３～２８ｍｇ、２４～２９ｍｇ、２５～３０ｍｇである。

【0094】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の潤滑剤の質量は、１±０．５ｍｇ、２±０．５ｍｇ、３±０．５ｍｇ、４±０．５ｍｇ、５±０．５ｍｇ、６±０．５ｍｇ、７±０．５ｍｇ、８±０．５ｍｇ、９±０．５ｍｇ、１０±０．５ｍｇ、１１±０．５ｍｇ、１２±０．５ｍｇ、１３±０．５ｍｇ、１４±０．５ｍｇ、１５±０．５ｍｇ、１６±０．５ｍｇ、１７±０．５ｍｇ、１８±０．５ｍｇ、１９±０．５ｍｇ、２０±０．５ｍｇである。

【0095】

７．湿潤剤
本発明により提供される医薬組成物は、任意選択で、湿潤剤も含むことができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、湿潤剤は、エタノール、グリセロール、およびＴｗｅｅｎから選択される。

【0097】

本発明により提供される医薬組成物中の、湿潤剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～１０％から選択される。

【0098】

いくつかの実施形態では、湿潤剤は、好ましくは、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０である。

【0099】

いくつかの実施形態では、湿潤剤の質量パーセンテージ含有量は、１％～１０％である。

【0100】

１つの具体的な実施形態として、湿潤剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～０．６％、０．２～０．７％、０．３～０．８％、０．４～０．９％、０．５～１．０％、１．１～１．６％、１．２～１．７％、１．３～１．８％、１．４～１．９％、１．５～２．０％、２．１～２．６％、２．２～２．７％、２．３～２．８％、２．４～２．９％、２．５～３．０％、３．１～３．６％、３．２～３．７％、３．３～３．８％、３．４～３．９％、４．５～５．０％、５．１～５．６％、５．２～５．７％、５．３～５．８％、５．４～５．９％、５．５～６．０％である。

【0101】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の湿潤剤の質量は、０．５～５０ｍｇ、１～３０ｍｇ、２～２０ｍｇ、または２～５ｍｇ、６～９ｍｇ、１０～１４ｍｇ、１５～１９ｍｇ、２０～２４ｍｇ、２５～２９ｍｇ、３０～３４ｍｇ、３５～３９ｍｇ、４０～４４ｍｇ、４５～４９ｍｇである。

【0102】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の湿潤剤の質量は、３±１ｍｇ、６±１ｍｇ、９±１ｍｇ、１２±１ｍｇ、１５±１ｍｇ、１８±１ｍｇ、２１±１ｍｇ、２４±１ｍｇ、２７±１ｍｇ、３０±１ｍｇ、３３±１ｍｇ、３６±１ｍｇ、３９±１ｍｇ、４２±１ｍｇ、４５±１ｍｇ、４８±１ｍｇである。

【0103】

８．滑沢剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容可能な滑沢剤を担体材料として含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、シリカゲル微細粉末、タルカムパウダー、コロイド状二酸化ケイ素から選択される。

【0105】

本発明により提供される医薬組成物中の、滑沢剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～１０％から選択される。

【0106】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、好ましくは、シリカゲル微細粉末、またはコロイド状二酸化ケイ素である。

【0107】

いくつかの実施形態では、滑沢剤の質量パーセンテージ含有量は、０．２％～５％である。

【0108】

１つの具体的な実施形態として、滑沢剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１～０．６％、０．２～０．７％、０．３～０．８％、０．４～０．９％、０．５～１．０％、１．１～１．６％、１．２～１．７％、１．３～１．８％、１．４～１．９％、１．５～２．０％、２．１～２．６％、２．２～２．７％、２．３～２．８％、２．４～２．９％、２．５～３．０％、３．１～３．６％、３．２～３．７％、３．３～３．８％、３．４～３．９％、４．５～５．０％、５．１～５．６％、５．２～５．７％、５．３～５．８％、５．４～５．９％、５．５～６．０％、６．１～６．６％、６．２～６．７％、６．３～６．８％、６．４～６．９％、６．５～７．０％、７．１～７．６％、７．２～７．７％、７．３～７．８％、７．４～７．９％、７．５～８．０％、８．１～８．６％、８．２～８．７％、８．３～８．８％、８．４～８．９％、８．５～９．０％、９．１～９．６％、９．２～９．７％、９．３～９．８％、９．４～９．９％、９．５～１０．０％である。

【0109】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の滑沢剤の質量は、０．１～４０ｍｇ、０．２～３０ｍｇ、０．３～２０ｍｇ、０．４～１５ｍｇ、０．５～１０ｍｇ、または１～６ｍｇ、２～７ｍｇ、３～８ｍｇ、４～９ｍｇ、５～１０ｍｇ、１１～１６ｍｇ、１２～１７ｍｇ、１３～１８ｍｇ、１４～１９ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２１～２６ｍｇ、２２～２７ｍｇ、２３～２８ｍｇ、２４～２９ｍｇ、２５～３０ｍｇである。

【0110】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物中の滑沢剤の質量は、１±０．５ｍｇ、２±０．５ｍｇ、３±０．５ｍｇ、４±０．５ｍｇ、５±０．５ｍｇ、６±０．５ｍｇ、７±０．５ｍｇ、８±０．５ｍｇ、９±０．５ｍｇ、１０±０．５ｍｇ、１１±０．５ｍｇ、１２±０．５ｍｇ、１３±０．５ｍｇ、１４±０．５ｍｇ、１５±０．５ｍｇ、１６±０．５ｍｇ、１７±０．５ｍｇ、１８±０．５ｍｇ、１９±０．５ｍｇ、２０±０．５ｍｇである。

【0111】

９．酸性化剤
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意選択で、１つまたは複数の酸性化剤を担体材料として含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、酸性化剤は、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、リン酸、リンゴ酸、乳酸、および塩酸から選択される。

【0113】

本発明により提供される医薬組成物中の、酸性化剤の質量パーセンテージ含有量は、１％～４０％から選択される。

【0114】

いくつかの実施形態では、酸性化剤は、好ましくは、クエン酸または無水クエン酸から選択される。

【0115】

いくつかの実施形態では、酸性化剤の質量パーセンテージ含有量は、５％～２０％である。

【0116】

１０．吸収促進剤
本発明の医薬組成物は、任意選択で、１つまたは複数の吸収促進剤を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、吸収促進剤は、オレイン酸、ラウロカプラム、メントール、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ、プロピレングリコール、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エタノール、エチレングリコール、エトキシジグリコール、ビサボロール、リポソーム、アゾン、ピペリン、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、デカノイルカルニチン、蔗糖エステル、およびキトサンから選択される。

【0118】

本発明により提供される医薬組成物中の、吸収促進剤の質量パーセンテージ含有量は、０．１％～１０％から選択される。

【0119】

いくつかの実施形態では、吸収促進剤は、好ましくは、ビタミンＥ、オレイン酸、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは２つ以上から選択される。

【0120】

いくつかの実施形態では、吸収促進剤の質量パーセンテージ含有量は、０．５～５％である。

【0121】

１１．界面活性剤
本発明の医薬組成物は、任意選択であるが、好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な界面活性剤を担体材料として含む。このような界面活性剤は、好ましくは、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を水と強固に結合させておくために選択される。

【0122】

いくつかの実施形態では、界面活性剤は、レシチン、脂肪酸グリセリド、蔗糖脂肪酸エステル、Ｓｐａｎ、Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｉｊ、Ｂｒｉｊ、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、およびドキュセートナトリウムから選択される。

【0123】

いくつかの実施形態では、界面活性剤の質量パーセンテージ含有量は、０．２％～２０％から選択される。

【0124】

１２．酸化防止剤
本発明の組成物は、任意選択で、１つまたは複数の酸化防止剤を含む。「酸化防止剤」という用語は、一定期間の貯蔵寿命後、組成物中に許容できない量の酸化分解物が生成されることを防止、および／または阻害し得る、組成物中の成分を指す。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、通常であれば組成物中に不純物を生成することにより組成物を損なう可能性のある酸素と反応し得る。酸素は、組成物の環境から発生するか、または組成物自体から発生する場合がある。例えば、酸素は、組成物を含有するバイアルの上部空間に存在する残留酸素から発生する場合がある。いくつかの実施形態では、酸化分解物は、不純物Ｂを含み、酸化防止剤は、一定期間の貯蔵寿命後、組成物中の酸化分解物（不純物Ｂなど）の形成を約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２．５％未満、または約２％未満、または約１．５％未満、または約１％未満、または約０．９％未満、または約０．８％未満、または約０．７％未満、または約０．６％未満、または約０．５％未満、または約０．４％未満、または約０．３％未満、または約０．２％未満、または約０．１％未満、または約０．０５％未満、または約０．０４％未満、または約０．０３％未満、または約０．０２％未満、または約０．０１％未満に制限し得る。

【0125】

いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、組成物が許容できない物理的変化を経ることを阻害かつ／または防止するであろう最低濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、組成物の成分の許容できない酸化を阻害かつ／または防止する最低濃度で存在し得る。

【0126】

いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、亜硫酸塩、アスコルビン酸、チオ尿素、システイン、パルミチン酸アスコルビル、α－トコフェロール、ジブチルクレゾール、チオ二酢酸ジブチル、酒石酸、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ビタミンＥおよびその誘導体などから選択される。

【0127】

いくつかの実施形態では、酸化防止剤の質量パーセンテージ含有量は、０．５％～１０％から選択される。

【0128】

本発明の医薬組成物について、質量パーセンテージ含有量とは、薬剤の総重量に対する百分率を指し、ここで、薬剤の総重量は、コーティング剤の重量を含まない。１つの具体的な投与形態について、これは、例えば錠剤コア（ｔａｂｌｅｔ ｃｏｒｅ）または顆粒剤に対する重量である。

【0129】

本発明により提供されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物中の、各成分の質量パーセンテージは、以下である。

【0130】

【表1】

【0131】

本発明により提供される、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物中の、各成分の質量パーセンテージは、以下である。

【0132】

【表2】

【0133】

本発明により提供される、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物中の、各成分の質量パーセンテージは、以下である。

【0134】

【表3】

【0135】

適切な充填剤（単独または組み合わせ）としては、乳糖ＵＳＰ、乳糖ＵＳＰ無水物、乳糖ＵＳＰ噴霧乾燥、デンプンＵＳＰ、プレゼラチン化デンプン（例：Ｎａｔｉｏｎａｌ １５１１、およびＳｔａｒｃｈ １５００）、直接圧縮性デンプン、マンニトールＵＳＰ、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶性セルロースＮＦ、リン酸水素カルシウム二水和物ＮＦ、蔗糖系充填剤、粉糖（菓子糖）、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物ＮＦ、乳酸カルシウム三水和物顆粒ＮＦ、デキストレート類、イノシトール、ＭａｌｔｒｏｎおよびＭｏｒ－Ｒｅｘなどの加水分解穀類固形物、アミラーゼ、Ｒｅｘｃｅｌ、粉末セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標））、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなども挙げられる。そのような充填剤は、存在する場合、組成物の総重量に対して合計約５％～約９９％、または約１０％～約８５％、または約２０％～約６０％、または約１０％～約４０％、または約１５重量％～約３０重量％、または約１０重量％～約２０重量％、または約１５重量％～約２５重量％、または約２０重量％～約３０重量％、または約２５重量％～約３５重量％、または約３０重量％～約４０重量％を構成する。選択された１つまたは複数の充填剤は、好ましくは適切な流動性を示し、かつ錠剤が必要とされる場合には圧縮性も示す。

【0136】

さらなる実施形態では、（単独で、または組合せでの）乳糖、プレゼラチン化デンプン、および微結晶性セルロースが、好ましい充填剤である。別の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース、および／またはプレゼラチン化デンプンを、組成物の総重量の２０重量％～６０重量％の範囲の量で含む。別の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースを組成物の総重量の２０重量％～４０重量％の範囲の量で含む。別の実施形態では、充填剤は、組成物の総重量に対して、合計約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％±２．５重量％を構成する。

【0137】

適切な崩壊剤（単独または組み合わせ）としては、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土（Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶなど）、セルロース類（精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースなど）、アルギン酸塩、プレゼラチン化トウモロコシデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１およびＮａｔｉｏｎａｌ １５５０）、クロスポビドンＵＳＰ ＮＦ、ならびにガム類（例えば、寒天、グアール、イナゴマメガム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、カラギーナン、ペクチン、およびトラガカントゴム）なども挙げられる。崩壊剤は、組成物の調製中の任意の適切な工程で、具体的には、造粒前または圧縮前に粒外賦形剤（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）として添加されてもよい。このような崩壊剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．２重量％～約３０重量％、または約０．２重量％～約１０重量％、または約０．２重量％～約５重量％を構成する。別の実施形態では、崩壊剤は、合計で、組成物の総重量の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％±２．５重量％を構成する。

【0138】

クロスポビドン（架橋結合ポリビニルピロリドン）は、錠剤またはカプセル剤の崩壊に好ましい崩壊剤であり、存在する場合は、組成物の総重量の約０．１重量％～約２０重量％、または約０．２重量％～約１０重量％、または約０．２重量％～約６重量％、または約０．２重量％～約５重量％、または約１重量％～約５重量％を構成する。別の実施形態では、クロスポビドンは、組成物の総重量に対して合計約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％±１．５重量％を構成する。医薬品組成物に使用されるクロスポビドン（欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、米国薬局方－国民医薬品集（ＵＳＰ－ＮＦ）、日本薬局方（ＪＰ））は、欧州薬局方クロスポビドンモノグラフクラスＡまたはクラスＢ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ Ｃｌａｓｓ Ａ ｏｒ Ｃｌａｓｓ Ｂ）の品質であり得る。別の実施形態では、欧州薬局方クロスポビドンモノグラフクラスＡの方法で測定されたクロスポビドン中の過酸化物の量は、５０ｐｐｍ、または４５ｐｐｍ、または４０ｐｐｍ、または３５ｐｐｍ、または３０ｐｐｍ、または２５ｐｐｍ、または２０ｐｐｍ、または１５ｐｐｍ、または１０ｐｐｍを超えない。別の実施形態では、欧州薬局方クロスポビドンモノグラフタイプＢ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ Ｔｙｐｅ Ｂ）の方法で測定されたクロスポビドン中の過酸化物の量は、１２５ｐｐｍ、または１００ｐｐｍ、または７５ｐｐｍ、または５０ｐｐｍ、または２５ｐｐｍを超えない。別の実施形態では、クロスポビドンの品質は、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標） Ｕｌｔｒａの商品名でＡｓｈｌａｎｄから入手可能な、グレード「ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）」または「ウルトラ－１０（Ｕｌｔｒａ－１０）」の品質と同等である。別の実施形態では、クロスポビドンの典型的な平均粒径は、１１０～１４０ミクロン、または２５～４０ミクロンである。

【0139】

結合剤としては、（単独で、または組合せで）アラビアガム、トラガカントゴム、蔗糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ）などを含むがこれらに限定されないセルロース材料、アルギン酸およびアルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアールガム、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、コポビドン（ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体）、ポリメタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ）、プレゼラチン化デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ １５１１、およびＳｔａｒｃｈ １５００など）も挙げられ得る。このような結合剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１重量％～約２０重量％、または約０．７５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％、または約１重量％から約５重量％を構成する。

【0140】

クロスポビドンは、錠剤またはカプセル剤の崩壊に好ましい結合剤であり、存在する場合は、組成物の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、または約０．２重量％～約５重量％、または約０．３重量％～約４重量％、または約０．４重量％～約３重量％、または約０．５重量％～約１重量％を構成する。別の実施形態では、組成物中に存在するクロスポビドンの量は、組成物の総重量の約０．５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、または５．０重量％±０．５重量％である。

【0141】

適切な潤滑剤（単独または組合せ）としては、ベハピン酸グリセリン（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８）、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウム、およびナトリウム）、ステアリン酸、水添植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、タルカムパウダー、蝋、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ 、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ－ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００、およびＣａｒｂｏｗａｘ ６０００）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにラウリル硫酸マグネシウムも挙げられる。このような潤滑剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、約０．２重量％～約８重量％、または約０．２５重量％～約５重量％を構成する。

【0142】

いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムが好ましい潤滑剤であり、組成物の総重量の０．２５重量％～約１．５重量％の量で存在する。

【0143】

適切な滑沢剤（単独または組合せ）としては、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルカムパウダー、リン酸三カルシウム、ステアリン酸およびコロイド状二酸化ケイ素も挙げられ、好ましい滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。このような滑沢剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、または約０．２重量％～約８重量％、好ましくは、約０．２５重量％～約５重量％を構成する。

【0144】

一実施形態では、滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含み、組成物の総重量の０．２５重量％～約１．５重量％の量で存在する。

【0145】

適切な酸性化剤（単独または組合せ）としては、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸、およびその他のα－ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸および硝酸、ならびに当業者に既知のその他の酸も挙げられる。好ましい実施形態では、酸性化剤はクエン酸である。

【0146】

このような酸性化剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１重量％～約５０重量％、約１重量％～約５０重量％、約１重量％～約１０重量％、約５重量％～約１５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約２０重量％～約３０重量％、約２５重量％～約３５重量％を構成する。

【0147】

一実施形態では、酸性化剤はクエン酸を含む。別の実施形態では、酸性化剤は、クエン酸であり、組成物の総重量の５重量％～１５重量％、または２５重量％～３５重量％の範囲の量で存在する。

【0148】

吸収促進剤は、溶解促進剤および取込み促進剤の両方として機能する界面活性剤とすることもできる。溶解促進剤は、有効成分が最初に放出される水性環境や、腸壁を覆う粘液層の親脂性環境、またはその両方における、有効成分の溶解力を向上させることができる。通過（取込み）促進剤（通常、溶解促進剤として使用される界面活性剤と同じ）は、有効成分が腸壁を通過しやすくするものである。

【0149】

１つまたは複数の吸収促進剤は、１つの機能（例えば、溶解）のみを実行してもよく、あるいは、１つまたは複数の吸収促進剤は、別の機能（例えば、取込み）のみを実行してもよい。いくつかの化合物の混合物を有することも可能であり、そのうちのいくつかは、溶解性を向上させ、いくつかは、取込み性を向上させ、かつ／または、いくつかは両方の機能を果たす。

【0150】

界面活性剤は、溶解促進剤および取込み促進剤として使用可能である。吸収促進剤の非限定的な例としては、サリチル酸ナトリウム、３－メトキシサリチル酸塩、５－メトキシサリチル酸塩、およびホモバニレート（ｈｏｍｏｖａｎｉｌａｔｅ）などのサリチル酸塩、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、およびデオキシコール酸などのコール酸、ポリオキシエチレンエーテル、ｐ－ｔ－オクチルフェノキシポリオキシエチレンエーテル、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエーテル（ｎｏｎｙｌｐｈｅｎｏｘｙｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｅｔｈｅｒ）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－８０など）、ｄ－αトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳなど）などの非イオン性界面活性剤、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤、リゾホスファチジルコリン、およびリゾホスファチジルエタノールアミンなどのリゾリン脂質、ラウロイルカルニチン、ラウロイルコリン、およびセチルリジンなどのアシルカルニチン、アシルコリン、ならびにアシルアミノ酸、中鎖長脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸誘導体（カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、カプリル酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標））など）、ならびにアルキル糖（ラウロイルマルトシド、ラウロイル蔗糖（ｌａｕｒｏｙｌ ｓｕｃｒｏｓｅ）、ミリストイル蔗糖（ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｓｕｃｒｏｓｅ）、およびパルミトイル蔗糖（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｓｕｃｒｏｓｅ）など）含有する混合物である中鎖グリセリドが挙げられる。

【0151】

このような吸収促進剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．１重量％～約５重量％、または約０．２５重量％～約５重量％、または約０．５重量％～約４重量％を構成する。

【0152】

好ましい実施形態では、吸収促進剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳを、組成物の総重量の０．５重量％～５重量％、または０．５重量％～２．５重量％の量で含む。

【0153】

適切な界面活性剤（単独または組合せ）として、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ｄ－αトコフェリルマクロゴール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、およびポロキサマー１８８も挙げられる。このような界面活性剤は、存在する場合、合計で、組成物の総重量の約０．２５重量％～約１５重量％、または約０．４重量％～約１０重量％、または約３重量％～約９重量％を構成する。

【0154】

一実施形態では、界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、およびポロキサマー１８８から選択される１つまたは２つの界面活性剤を含み、界面活性剤は、組成物の総重量の０．５重量％～５重量％の量で含まれる。別の実施形態では、界面活性剤は、組成物の総重量の約０．５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、または５．０重量％±０．５重量％の量で組成物中に存在する。

【0155】

適切な酸化防止剤（単独または併用）として、アミノ酸亜硫酸塩（Ｌ－リジン亜硫酸など）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンゾトリアゾール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、システイン、塩酸システイン、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ジチオトレイトール、ｄｌ－α－トコフェロール、エリソルビン酸、エトキシキノリン、ＥＤＴＡ塩、フマル酸、グルタチオン、グアヤック樹脂、ホモシステイン、クエン酸イソプロピル、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、チオグリセリン、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、パルミチン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｓｕｌｆｉｔｅ）、１，３－ブタンジオール、亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｉｔｅ）、チオグリコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、チオグリセロール、チオ尿素、ＴＰＧＳ（トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸）、ビタミンＥまたはその誘導体、α－チオグリセロールおよび／またはその塩なども挙げられる。

【0156】

いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、約０．１～９．０重量％の範囲の濃度、または約０．５～５．０重量％の範囲の濃度、または約０．３～１．５重量％の範囲の濃度、または約０．４～１．６重量％の範囲の濃度、または０．５～１．７重量％の範囲の濃度、または０．６～１．８重量％の範囲の濃度、または０．７～１．９重量％の範囲の濃度、または０．８～２．０重量％の範囲の濃度、または１．０～２．５重量％の範囲の濃度、または１．５～３．０重量％の範囲の濃度、または２．０～３．５重量％の範囲の濃度、または２．５～４．０重量％の範囲の濃度、または３．０～５．０重量％の範囲の濃度で含まれる。

【0157】

ＯＡＤ２の医薬組成物の調製方法
いくつかの実施形態では、本発明により提供されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、経口医薬組成物である。

【0158】

本発明により提供される医薬組成物の経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、チンキ剤等）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することができる一方で、一般的に使用されるあらゆる媒体、例えば、水、エチレングリコール、油類、アルコール類などを使用することもできる。経口投与に適した固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および丸剤）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することができる一方で、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤などのいくつかの固形賦形剤を使用することもできる。

【0159】

いくつかの実施形態では、本発明により提供されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、固形医薬組成物である。

【0160】

いくつかの実施形態では、本発明により提供されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ミニ錠剤（ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔｓ）、または顆粒剤からなる群から選択される投与形態であり、錠剤、丸剤、および顆粒剤は、コーティング剤を有してもよいし、有さなくてもよい。

【0161】

１つの具体的な実施形態として、本発明の医薬組成物は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマーからなる群から選択される１または複数のコーティング剤をコーティング層としてさらに含んでもよい。

【0162】

１つの具体的な実施形態として、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、錠剤である。

【0163】

本発明は、さらに医薬組成物の調製方法を提供し、該方法は、主に以下の工程を含む。
ａ．充填剤、崩壊剤、可溶化剤、および任意選択で、その他の補助材料をふるいにかけ、その後静置する、補助原料を処理する工程、
ｂ．製剤量のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、可溶化剤、崩壊剤、ならびに任意選択で、結合剤、酸性化剤、潤滑剤、湿潤剤、酸性化剤、滑沢剤、吸収促進剤、および界面活性剤を造粒し、混合して、造粒および混合を行う工程、ならびに
ｃ．顆粒剤を、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、酸性化剤、およびその他の補助材料と適宜混合し、かつ混合物を錠剤化する工程であって、硬度が８～２０Ｋｇに制御される、工程。

【0164】

本発明の組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を、経口投与に適した薬学的に許容可能な１つまたは複数の賦形剤と結合させて含む。

【0165】

本発明の組成物は、適切な賦形剤材料と、企図される処置に効果的な、有効成分の用量とを選択することにより、任意の適切な経口経路による投与に適合され得る。したがって、用いられる任意の担体材料は、固形物もしくは液体、またはその両方であり、組成物は、約１重量％～９５重量％、約１０重量％～約９０重量％、または約２５重量％～約８５重量％、または約１０重量％～約４０重量％のＯＡＤ２もしくはその薬学的に許容可能な塩を含有する。このような医薬組成物は、成分を混合することを含む、薬学の周知の技術のいずれかによって調製することができる。

【0166】

本発明の組成物は、用量単位あたり所望量のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を含有し、例えば、錠剤、丸剤、硬質または軟質のカプセル剤、飴剤、カシェ剤、調剤可能（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）な粉末、顆粒剤、懸濁液、エリキシル剤、液体、または経口投与に合理的に選択される任意の他の形態をとり得る。このような組成物は、所定の量のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩をそれぞれが含む、錠剤、丸剤、またはカプセル剤などの個別用量単位の形態で製造されてもよい。また、錠剤、丸剤などは、コーティング剤を用いて、または用いずに調製可能である。

【0167】

本発明の組成物は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を担体材料と結合させる工程を含む、任意の適切な薬学の方法によって調製することができる。概して、組成物は、ＯＡＤ２もしくはその薬学的に許容可能な塩を、液体、または微粉化固形担体、あるいはその両方と均一かつ完全に混合し、その後必要に応じて生成物をカプセル化または成形することによって調製される。

【0168】

例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、１つまたは複数の賦形剤とともに圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、１つまたは複数の賦形剤と混合したＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を含む、粉末や顆粒などの自由流動性組成物（ｆｒｅｅ－ｆｌｏｗｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性充填液で湿らせた粉末状化合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。

【0169】

これらの医薬品賦形剤は、単独で、または２つ以上の医薬品賦形剤を適量組み合わせて、適宜添加されてもよい。医薬品賦形剤の含有量については、各賦形剤は、本発明の所望の効果が得られるような量で使用され得る。

【0170】

本発明の経口投与用組成物は、例えば、混合、造粒、乾燥、成形（錠剤化）、フィルムコーティングなどの工程を含む既知の方法によって製造することができる。以下で、本発明の経口投与用組成物の製造方法が説明される。

【0171】

混合前に、有効成分および任意の固形賦形剤は、通常の製薬方法で粉砕および／またはふるい分けされてもよい。粉砕機の例としては、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コロイドミルなどが挙げられる。粉砕の条件は、適宜選択されてもよく、特に限定されない。

【0172】

成分を混合する工程では、装置および手段は、通常の製薬方法で成分を均一に混合することができる方法であれば、どちらも特に限定されない。

【0173】

造粒工程では、装置および手段は、通常の製薬方法で有効成分と適切な賦形剤とを造粒できる方法であれば、どちらも特に限定されない。

【0174】

水などの溶媒を使用した湿式造粒法で使用される造粒法および造粒装置の例として、高剪断造粒法、製粉（粉状化）造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、タンブリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）造粒法、噴霧造粒法と、それらの装置などが挙げられる。噴霧造粒法、および噴霧造粒機が好ましく、通常の製薬方法で乾燥を実現することができる限り、乾燥方法については、特に限定されない。

【0175】

乾燥工程では、装置および手段は、通常の製薬方法で粒状製品を乾燥することができる方法であれば、どちらも特に限定されない。装置の例としては、強制空気乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機などが挙げられる。

【0176】

乾燥後、必要に応じて、ふるい、Ｃｏｍｉｌなどを用いてふるいにかけ、大きさに従って仕分けしてもよい。

【0177】

成形工程では、装置および手段は、本発明の経口投与用医薬組成物の成形方法である限り、どちらも特に限定されない。方法の例として、有効成分と適切な賦形剤とを造粒して乾燥させ、圧縮成形することで経口投与用医薬組成物を調製する方法、または有効成分と適切な賦形剤とを造粒し、さらに結合剤、充填剤、潤沢剤、潤滑剤、および／または酸性化剤などの１つまたは複数の粒外賦形剤と混合し、その混合物を圧縮成形することで経口投与用医薬組成物を調製する方法などが挙げられる。

【0178】

錠剤化後、経口投与用医薬組成物の表面は、フィルムコーティングされてもよい。フィルムコーティングの方法は、通常の製薬方法でコーティングを実現することができる方法であれば、特に限定されない。コーティングの例として、パンコーティング、浸漬コーティングなどが挙げられる。フィルムコーティング剤は、単独で、または２つ以上を組み合わせて適宜添加してもよい。

【0179】

コーティング率は、フィルムを形成することができる限り、特に制限されない。コーティング率は、例えば、経口投与用医薬組成物の総重量の０．５重量％～１０重量％である。別の実施形態では、コーティングは、０．５重量％～５重量％の間、または２重量％～４重量％の間の重量増加をもたらす。

【0180】

フィルムコーティング中、またはフィルムコーティング後、コーティング製品を乾燥させてもよい。乾燥方法は、通常の製薬方法で乾燥を実現することができる方法であれば、特に限定されない。乾燥の条件は、例えば、経口投与用医薬組成物の安定性を考慮して適切に選択される条件であれば、特に限定されない。

【0181】

本発明により提供される医薬組成物の調製方法の具体的な実施方式は、実施例に示される。

【0182】

ＯＡＤ２医薬組成物の医薬用途および／または処置方法
本発明は、さらに、医療分野におけるＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の使用を提供する。

【0183】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１受容体を媒介する医薬品の調製のために、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の使用を提供する。

【0184】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患の処置または予防のための医薬品の調製のために、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の使用を提供する。

【0185】

いくつかの実施形態では、本発明は、代謝疾患および／もしくは代謝障害の処置または予防のための医薬品の調製のために、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の使用を提供し、この代謝疾患および／もしくは代謝障害は、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、その他のＧＬＰ－１受容体の活性化により利益を受ける心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ－１受容体の活性化により利益を受ける代謝障害など、ならびに神経疾患、網膜症、腎症、および創傷治癒障害を含むが、これらに限定されない糖尿病に起因するか、または関連する合併症からなる群から選択される疾患を含むが、これらに限定されない。

【0186】

１つの具体的な実施形態として、本発明は、ＩＩ型糖尿病の処置または予防のための医薬品の調製のために、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の使用を提供する。

【0187】

また、本発明は、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に治療有効量で投与することを含む、ＧＬＰ－１受容体の媒介方法に関する。

【0188】

また、本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト媒介性疾患を処置または予防する方法であって、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に治療有効量で投与することを含む方法に関する。

【0189】

また、本発明は、治療有効量のＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、代謝疾患および／もしくは代謝障害を処置または予防する方法を対象とし、この代謝疾患および／もしくは代謝障害は、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、その他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ－１受容体の活性化により利益を受ける代謝障害など、ならびに神経疾患、網膜症、腎症、創傷治癒障害を含むが、これらに限定されない糖尿病に起因するか、あるいは関連する合併症を含む。

【0190】

また、本発明は、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を、それを必要とする患者に治療有効量で投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を処置または予防する方法に関する。

【0191】

また、本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして有用な、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関する。

【0192】

また、本発明は、ＧＬＰ－１受容体媒介性疾患および／もしくは障害の処置または予防に用いるための、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関する。

【0193】

また、本発明は、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、その他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ－１受容体の活性化により利益を受ける代謝障害など、ならびに神経疾患、網膜症、腎症、および創傷治癒障害からなる群を含むが、これらに限定されない、糖尿病に起因するか、または関連する合併症からなる群から選択される疾患を含むが、これらに限定されない代謝性疾患および／もしくは疾患の処置または予防に用いるための、ＯＡＤ２および／またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関する。

【0194】

また、本発明は、ＩＩ型糖尿病の処置または予防に用いるためのＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関する。

【0195】

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の一部として、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩をヒト対象に治療有効量で投与することによって、Ｉ型糖尿病を処置する方法を提供する。

【0196】

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の一部として、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩をヒト対象に治療有効量で投与することによって肥満症を処置する方法を提供する。

【0197】

別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の一部として、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩をヒト対象に治療有効量で投与することによって、胃内容排出を遅延させる方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の一部として、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩をヒト対象に治療有効量で投与することによってＨｂＡ１ｃレベルを低減させる方法を提供する。一実施形態では、ＨｂＡ１ｃの量を低減させる必要のある対象におけるＨｂＡ１ｃの量を少なくとも０．１％、または０．２％、または０．３％、または０．４％、または０．５％、または０．６％、または０．７％、または０．８％、または０．９％、または１．０％低減させることができる。さらに別の実施形態では、処置方法は、ＨｂＡ１ｃレベルを低減させる必要のある対象におけるＨｂＡ１ｃレベルを７％未満まで低減させることができる。他の実施形態では、ＨｂＡ１ｃレベルは、５％～６．５％の間のレベルまで低減され得る。

【0198】

本発明により提供される処置方法において用いられるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の用量は、疾患の進行度、疾患の重症度、対象の基礎病態などに応じて変動する可能性があり、概して、本発明の医薬組成物の適切な用量は、０．５～１０００ｍｇとすることができる。

【0199】

ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩は、投与されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の量が、１日あたり１ｍｇ～１０００ｍｇの間、または１日あたり２５ｍｇ～２００ｍｇ、または１日あたり２５～７５ｍｇ、または１日あたり５０～１００ｍｇ、または１日あたり７５～１２５ｍｇ、または１日あたり１００ｍｇ～１５０ｍｇ、または１日あたり１２５～１７５ｍｇ、または１日あたり１５０ｍｇ～２００ｍｇ、または１日あたり７５ｍｇ～１５０ｍｇ、または１日あたり２５ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり３０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり４０±５ｍｇ、１日あたり５０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり６０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり７５ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり８０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり９０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり１００ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり１１０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり１２５ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり１５０ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり１７５ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり２００ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり２２５ｍｇ±５ｍｇ、または１日あたり２５０ｍｇ±５ｍｇとなるような用量で投与され得る。一実施形態では、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩は、投与されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の量が、１日あたり２５ｍｇ±２．５ｍｇ、または１日あたり５０ｍｇ±２．５ｍｇ、または１日あたり７５ｍｇ±２．５ｍｇ、または１日あたり１００ｍｇ±２．５ｍｇ、または１日あたり１２５ｍｇ±２．５ｍｇ、または１日あたり１５０ｍｇ±２．５ｍｇとなるような用量で投与され得る。

【0200】

用量は、処置される対象の特定の臨床病態に基づいて臨床医によって個別化されてもよい。

【0201】

任意の特定の対象に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、排泄率、薬剤の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に応じて変わるものと理解される。

【0202】

いくつかの実施形態では、本発明のＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の用量は、１日あたり０．５～１０００ｍｇ、または１日あたり１～５００ｍｇ、１日あたり２～３００ｍｇ、１日あたり５～２００ｍｇ、１日あたり１０～１００ｍｇ、１日あたり２０～５０ｍｇ、または１日あたり５～２０ｍｇ、１日あたり２５～４０ｍｇ、１日あたり４５～６０ｍｇ、１日あたり６５～８０ｍｇ、１日あたり８５～１００ｍｇ、１日あたり１０５～１２０ｍｇ、１日あたり１２５～１４０ｍｇ、１日あたり１４５～１６０ｍｇ、１日あたり１６５～１８０ｍｇ、１日あたり１８５～２００ｍｇ、または１日あたり１０±２．５ｍｇ、１日あたり１５±２．５ｍｇ、１日あたり２０±２．５ｍｇ、１日あたり２５±２．５ｍｇ、１日あたり３０±２．５ｍｇ、１日あたり３５±２．５ｍｇ、１日あたり４０±２．５ｍｇ、１日あたり４５±２．５ｍｇ、１日あたり５０±２．５ｍｇ、１日あたり５５±２．５ｍｇ、１日あたり６０±２．５ｍｇ、１日あたり６５±２．５ｍｇ、１日あたり７０±２．５ｍｇ、１日あたり７５±２．５ｍｇ、１日あたり８０±２．５ｍｇ、１日あたり８５±２．５ｍｇ、１日あたり９０±２．５ｍｇ、１日あたり９５±２．５ｍｇ、１日あたり１００±２．５ｍｇ、１日あたり１０５±２．５ｍｇ、１日あたり１１０±２．５ｍｇ、１日あたり１１５±２．５ｍｇ、１日あたり１２０±２．５ｍｇ、１日あたり１２５±２．５ｍｇ、１日あたり１３０±２．５ｍｇ、１日あたり１３５±２．５ｍｇ、１日あたり１４０±２．５ｍｇ、１日あたり１４５±２．５ｍｇ、１日あたり１５０±２．５ｍｇ、１日あたり１５５±２．５ｍｇ、１日あたり１６０±２．５ｍｇ、１日あたり１６５±２．５ｍｇ、１日あたり１７０±２．５ｍｇ、１日あたり１７５±２．５ｍｇ、１日あたり１８０±２．５ｍｇ、１日あたり１８５±２．５ｍｇ、１日あたり１９０±２．５ｍｇ、１日あたり１９５±２．５ｍｇ、１日あたり２００±２．５ｍｇ、１日あたり２０５±２．５ｍｇ、１日あたり２１０±２．５ｍｇ、１日あたり２１５±２．５ｍｇ、１日あたり２２０±２．５ｍｇ、１日あたり２２５±２．５ｍｇ、１日あたり２３０±２．５ｍｇ、１日あたり２３５±２．５ｍｇ、１日あたり２４０±２．５ｍｇ、１日あたり２４５±２．５ｍｇ、１日あたり２５０±２．５ｍｇ、１日あたり２５５±２．５ｍｇ、１日あたり２６０±２．５ｍｇ、１日あたり２６５±２．５ｍｇ、１日あたり２７０±２．５ｍｇ、１日あたり２７５±２．５ｍｇ、１日あたり２８０±２．５ｍｇ、１日あたり２８５±２．５ｍｇ、１日あたり２９０±２．５ｍｇ、１日あたり２９５±２．５ｍｇ、１日あたり３００±２．５ｍｇである。

【0203】

また、本発明は、１つまたは複数の他の薬学的有効成分と組み合わせた、または結合させた、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、１つまたは複数の他の薬学的に有効な化合物、例えば他の抗糖尿病薬と組み合わせた、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の投与を提供する。併用療法は、有効成分ともう一方の薬学的に有効な化合物を、単一の医薬組成物内に含めることができ、ならびに同一の対象に同時にまたは当業者によって決定された時間間隔で投与される２つの別個の医薬組成物内に含めることができる。

【0204】

不純物含有量の少ない医薬組成物
本発明は、不純物の少ない、またはより少ない組成物を提供する。「不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）」という用語は、組成物中の望ましくない物質を指す。いくつかの実施形態では、不純物の量は、初期組成物中に存在する場合、および／または組成物の一定の貯蔵寿命後に形成される場合がある。いくつかの実施形態では、組成物の１つまたは複数の成分（例えば、有効成分）の分解によって不純物が形成される場合がある。分解不純物（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ）の発生源としては、酸化、ラセミ化、可視光線、紫外線、水分、熱、ｐＨの変化、および組成物の成分の相互作用などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0205】

いくつかの実施形態では、本発明により提供される医薬組成物中の不純物の総含有量は、組成物の調製時から組成物の貯蔵寿命まで５重量％以下であるか、または本発明により提供される医薬組成物の総不純物の質量パーセンテージは、４．８％未満、または４．７％未満、または４．６％未満、または４．５％未満、または４．４％未満、または４．３％未満、または４．２％未満、または４．１％未満、または４．０％未満、または３．９％未満、または３．８％未満、または３．７％未満、または３．６％未満、または３．５％未満、または３．４％未満、または３．３％未満、または３．２％未満、または３．１％未満、または３．０％未満、または２．９％未満、または２．８％未満、または２．７％未満、または２．６％未満、または２．５％未満、または２．４％未満、または２．３％未満、または２．２％未満、または２．２％未満、または２．１％未満、または２．０％未満、または１．９％未満、または１．８％未満、または１．７％未満、または１．６％未満、または１．５％未満、または１．４％未満、または１．３％未満、または１．２％未満、または１．１％未満、または１．０％未満、または０．９％未満、または０．８％未満、または０．７％未満、または０．６％未満、または０．５％未満、または０．４％未満、または０．３％未満、または０．２％未満、または０．１％未満、または０．０９％未満、または０．０８％未満、または０．０７％未満、または０．０６％未満、または０．０５％未満、または０．０４％未満、または０．０３％未満、または０．０２％未満である。

【0206】

いくつかの実施形態では、一定期間の貯蔵寿命後、組成物は、不純物の総量が１０重量％以下である可能性がある。別の実施形態では、組成物は、不純物の総量が、約９．９重量％以下、または約９．８重量％以下、または約９．６重量％以下、または約９．４重量％以下、または約９．２重量％以下、または約９重量％以下、または約８．８重量％以下、または約８．６重量％以下、または約８．４重量％以下、または約８．２重量％以下、または約８重量％以下、または約７．８重量％以下、または約７．６重量％以下、または約７．４重量％以下、または約７．２重量％以下、または約７重量％以下、または約６．８重量％以下、または約６．６重量％以下、または約６．４重量％以下、または約６．２重量％以下、または約６重量％以下、または約５．８重量％以下、または約５．６重量％以下、または約５．４重量％以下、または約５．２重量％以下、または約５重量％以下、または約４．８重量％以下、または約４．６重量％以下、または約４．４重量％以下、または約４．２重量％以下、または約４重量％以下、または約３．８重量％以下、または約３．６重量％以下、または約３．４重量％以下、または約３．２重量％以下、または約３重量％以下、または約２．８重量％以下、または約２．６重量％以下、または約２．５重量％以下、または約２．４重量％以下、または約２．３重量％以下、または約２．２重量％以下、または約２．１重量％以下、または約２重量％以下、または約１．９重量％以下、または約１．８重量％以下、または約１．７重量％以下、または約１．６重量％以下、または約１．５重量％以下、または約１．４重量％以下、または約１．３重量％以下、または約１．２重量％以下、または約１．１重量％以下、または約１重量％以下、または約０．９重量％以下、または約０．８重量％以下、または約０．７重量％以下、または約０．６重量％以下、または約０．５重量％以下、または約０．４重量％以下、または約０．３重量％以下、または約０．２重量％以下、または約０．１重量％以下、または約０．０９重量％以下、または約０．０８重量％以下、または約０．０７重量％以下、または約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下、または約０．０４重量％以下、または約０．０３重量％以下、または約０．０２重量％以下、または約０．０１重量％以下であり得る。

【0207】

本発明は、補助原料の適合性に関する研究を通じて、組成物の不純物含有量を低減する、具体的には、分解不純物Ｂの含有量を低減するための技術的解決方法および技術的手段を提供する。

【0208】

いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物中の補助原料の適合性を研究することにより、最終投与形態における薬剤の潜在的な非適合性を予測し、各補助材料の選択および用量をスクリーニングする。中でも、補助原料の適合性に関する研究としては、補助材料／賦形剤の選択、組成物の安定性の評価、分解生成物の特定、および相互作用のメカニズムの研究などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0209】

本発明の研究者らは、加水分解、脱水、異性化、脱離、環化、酸化、光分解効果などの、医薬組成物中の薬剤原料と補助材料／賦形剤との間の化学的相互作用、および補助材料／賦形剤間の固有反応を研究しており、上記の反応に影響を与える主な要因としては、補助材料の温度、ｐＨ、含水率、相対温度、露光量、酸素、物理的形態、および粒径などが挙げられるが、これらに限定されない。本研究は、微環境における湿気およびｐＨ値の影響、補助材料／賦形剤とその不純物との反応、安定剤の調査などに焦点を当てている。

【0210】

いくつかの実施形態では、不純物は、例えば、温度、湿度、酸素含有量、ｐＨ、露光量などの影響を受けて、組成物の静置中に形成される。

【0211】

本発明の研究者らは、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の強制分解実験により、有効成分の様々な不純物の異なる条件下での増殖条件を決定することにより、各不純物の考えられる形成理由をさらに分析する。下記に詳述される強制分解実験に基づき、研究者らは、不純物ＢがＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩の酸化または分解によって形成された不純物であると合理的に判断し、したがって、補助原料中の酸化物、過酸化物、超酸化物、およびその他の酸化物もしくは活性酸素構成成分の含有量を減少させることにより、分解不純物Ｂの形成または増殖を減少させることができると判断する。

【0212】

本発明はさらに、不純物Ｂが低レベルの医薬組成物を提供する。

【0213】

別の態様では、本発明は、補助材料／賦形剤中の活性酸素種の影響を研究することにより、組成中の不純物の含有量を効果的に制御することのできる、活性酸素種の少ない補助材料／賦形剤を含有する組成物を提供する。

【0214】

いくつかの実施形態では、組成物中に存在する不純物の濃度または量は、一定期間の貯蔵寿命後に有効成分以外の組成物の成分が分解することに少なくとも部分的に起因し得る。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命の終了時に組成物中に存在する不純物の濃度または量は、有効成分の分解に少なくとも部分的に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の分解は、物理的ストレスまたは化学的ストレスの結果であり得る。ストレスの例としては、酸素、ＲＯＳ、ＨＰＯ、ｐＨ、光、加工表面、可溶性微量金属への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。

【0215】

いくつかの実施形態では、不純物は、組成物中の補助材料の成分の影響を受ける。組成物中の補助材料の成分を最適化することにより、不純物の形成または不純物の増殖速度をある程度抑制することができる。

【0216】

いくつかの実施形態では、組成物の成分は、組成物中の不純物の形成を少なくとも部分的に阻害する濃度または量で存在してもよい。他の実施形態では、組成物は、ＨＰＯなどの活性酸素種（ＲＯＳ）が低レベルの賦形剤を含み得る。

【0217】

いくつかの実施形態では、一定の貯蔵寿命後の組成物中の不純物Ｂの量は、０重量％超、かつ約５重量％以下とすることができる。別の実施形態では、組成物中の不純物Ｂの量は、０重量％かつ約４．９重量％以下、または約４．８重量％以下、または約４．７重量％以下、または約４．６重量％以下、または約４．５重量％以下、または約４．４重量％以下、または約４．３重量％以下、または約４．２重量％以下、または約４．１重量％以下、または約４重量％以下、または約３．９重量％以下、または約３．８重量％以下、または約３．７重量％以下、または約３．６重量％以下、または約３．５重量％以下、または約３．４重量％以下、または約３．３重量％以下、または約３．２重量％以下、または約３．１重量％以下、または約３重量％以下、または約２．９重量％以下、または約２．８重量％以下、または約２．７重量％以下、または約２．６重量％以下、または約２．５重量％以下、または約２．４重量％以下、または約２．３重量％以下、または約２．２重量％以下、または約２．１重量％以下、または約２重量％以下、または約１．９重量％以下、または約１．８重量％以下、または約１．７重量％以下、または約１．６重量％以下、または約１．５重量％以下、または約１．４重量％以下、または約１．３重量％以下、または約１．２重量％以下、または約１．１重量％以下、または約１重量％以下、または約０．９重量％以下、または約０．８重量％以下、または約０．７重量％以下、または約０．６重量％以下、または約０．５重量％以下、または約０．４重量％以下、または約０．３重量％以下、または約０．２重量％以下、または約０．１重量％以下、または約０．０９重量％以下、または約０．０８重量％以下、または約０．０７重量％以下、または約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下、または約０．０４重量％以下、または約０．０３重量％以下、または約０．０２重量％以下、または約０．０１重量％以下とすることができる。

【0218】

いくつかの実施形態では、組成物調製時から貯蔵寿命までの、本発明により提供される医薬組成物中の分解不純物Ｂの含有量は、４質量％以下、または本発明により提供される医薬組成物の総不純物の質量パーセンテージは、４．０％未満、または３．９％未満、または３．８％未満、または３．７％未満、または３．６％未満、または３．５％未満、または３．４％未満、または３．３％未満、または３．２％未満、または３．１％未満、または３．０％未満、または２．９％未満、または２．８％未満、または２．７％未満、または２．６％未満、または２．５％未満、または２．４％未満、または２．３％未満、または２．２％未満、または２．２％未満、または２．１％未満、または２．０％未満、または１．９％未満、または１．８％未満、または１．７％未満、または１．６％未満、または１．５％未満、または１．４％未満、または１．３％未満、または１．２％未満、または１．１％未満、または１．０％未満、または０．９％未満、または０．８％未満、または０．７％未満、または０．６％未満、または０．５％未満、または０．４％未満、または０．３％未満、または０．２％未満、または０．１％未満、または０．０９％未満、または０．０８％未満、または０．０７％未満、または０．０６％未満、または０．０５％未満、または０．０４％未満、または０．０３％未満、または０．０２％未満、または０．０１％未満である。

【0219】

１つの具体的な実施形態として、組成物調製時から貯蔵寿命までの、組成物中の分解不純物Ｂの質量パーセンテージは、０～１％に保たれる。

【0220】

好ましい実施形態では、一定の貯蔵寿命の後、不純物Ｂの量は、薬の投与形態の総重量に基づいて、０重量％超、かつ約１．０重量％以下である。別の好ましい実施形態では、不純物Ｂの量は、０重量％超、かつ２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、または３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨにおいて１２か月後に約１．０重量％以下、または３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨにおいて６か月後に約１．０重量％以下、または４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨにおいて６か月後に約１．０重量％以下である。

【0221】

いくつかの実施形態では、組成物中の不純物Ｂの初期の量または一定の保存期間後の量は、０重量％超、かつ約２．５重量％以下、または約２重量％以下、または約１．５重量％以下、または約１重量％以下、または約０．５重量％以下、または約０．４重量％以下、または約０．３重量％以下、または約０．２重量％以下、または約０．１重量％以下、または約０．０９重量％以下、または約０．０８重量％以下、または約０．０７重量％以下、または約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下、または約０．０４重量％以下、または約０．０３重量％以下、または約０．０２重量％以下、または約０．０１重量％以下とすることができる。

【0222】

１つの具体的な実施形態として、不純物Ｂの形成は、組成物に接近可能な酸素を減少させることで不純物Ｂの形成速度を鈍化させることができるような、酸素に依存したメカニズムに影響を受ける可能性がある。１つの具体的な実施形態として、活性酸素の含有量は、不純物Ｂの増殖速度に影響を与える。

【0223】

いくつかの実施形態では、組成物中に含まれる酸化分解生成物の濃度は、一定期間の貯蔵寿命後に組成物が物理的変化を受けないような濃度である。物理的変化の例としては、色の変化、および不溶性粒子の形成が挙げられるが、これらに限定されない。

【0224】

いくつかの実施形態では、組成物中の酸化分解生成物の形成速度および／または濃度は、組成物の他の成分によって一定の貯蔵寿命後に低減され得る。いくつかの実施形態では、組成物中の酸化分解生成物の形成速度および／または濃度は、酸化防止剤が含まれることにより低減され得る。

【0225】

１つの具体的な実施形態として、不純物Ｂは、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の標準物質として使用され得る。

【0226】

また、本発明は、ＨＰＯなどの、低レベルのＲＯＳを含む組成物を提供する。

【0227】

したがって、一実施形態では、有効成分を配合したいずれの賦形剤または担体材料も、１つまたは複数のＨＰＯなどの、低レベルのＲＯＳを含み得る。一実施形態では、ＨＰＯ値は、単にＨ_２Ｏ_２量の尺度としてもよい。

【0228】

一実施形態では、組成物中の全材料の合計ＨＰＯ値、または組成物全体のＨＰＯ値は、２００ｐｐｍ未満、または１９０ｐｐｍ未満、または１８０ｐｐｍ未満、または１７０ｐｐｍ未満、または１６０ｐｐｍ未満、または１５０ｐｐｍ未満、または１４０ｐｐｍ未満、または１３０ｐｐｍ未満、または１２０ｐｐｍ未満、または１１０ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または９０ｐｐｍ未満、または８０ｐｐｍ未満、または７０ｐｐｍ未満、または６０ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満、または５ｐｐｍ未満である。

【0229】

さらなる実施形態では、組成物中の全材料の合計ＨＰＯ値、または組成物全体のＨＰＯ値は、２０，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１９，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１８，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１７，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１６，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１５，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１２，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１１，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１０，０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または９０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または８０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または７０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または６０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または５０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または５００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満である。

【0230】

別の実施形態では、組成物中の全材料の合計ＨＰＯ値、または組成物全体のＨＰＯ値は、１０．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または９．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または９．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または８．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または８．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または７．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または７．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または６．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または６．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または５．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または５．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または４．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または４．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または３．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または３．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または２．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または２．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．９ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．８ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．７ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．６ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満である。

【0231】

一実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、５０ｐｐｍ未満、または４９ｐｐｍ未満、または４８ｐｐｍ未満、または４７ｐｐｍ未満、または４６ｐｐｍ未満、または４５ｐｐｍ未満、または４４ｐｐｍ未満、または４３ｐｐｍ未満、または４２ｐｐｍ未満、または４１ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３９ｐｐｍ未満、または３８ｐｐｍ未満、または３７ｐｐｍ未満、または３６ｐｐｍ未満、または３５ｐｐｍ未満、または３４ｐｐｍ未満、または３３ｐｐｍ未満、または３２ｐｐｍ未満、または３１ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２９ｐｐｍ未満、または２８ｐｐｍ未満、または２７ｐｐｍ未満、または２６ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または２４ｐｐｍ未満、または２３ｐｐｍ未満、または２２ｐｐｍ未満、または２１ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満、または１９ｐｐｍ未満、または１８ｐｐｍ未満、または１７ｐｐｍ未満、または１６ｐｐｍ未満、または１５ｐｐｍ未満、または１４ｐｐｍ未満、または１３ｐｐｍ未満、または１２ｐｐｍ未満、または１１ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満である。好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満である。さらに好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤は、クロスポビドンであり、かつ崩壊剤のＨＰＯ値またはＨ_２Ｏ_２値は、欧州薬局方タイプＡ方式で測定した場合、５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２５ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満である。さらなる実施形態では、欧州薬局方タイプＡ方式は、２０１２年、２０１３年、２０１４年、または２０１５年の方式であり得る。さらに好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤は、クロスポビドンであり、かつ崩壊剤のＨＰＯ値またはＨ_２Ｏ_２値は、欧州薬局方タイプＢ方式で測定した場合、１２５ｐｐｍ未満、または１００ｐｐｍ未満、または７５ｐｐｍ未満、または５０ｐｐｍ未満である。さらなる実施形態では、欧州薬局方タイプＢ方式は、２０１２年、２０１３年、２０１４年、２０１５年の方式であり得る。

【0232】

一実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、６０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または５０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４９００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４８００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４７００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４６００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４５００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４４００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４３００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４２００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４１００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３９００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３８００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３７００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３６００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３５００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３４００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３３００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３２００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３１００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または３０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２９００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２８００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２７００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２６００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２５００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２４００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２３００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２２００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２１００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または２０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１９００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１８００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１７００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１６００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１５００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１４００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１３００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１２００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１１００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または１０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満である。好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、５０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満である。さらに好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤はクロスポビドンであり、崩壊剤のＨＰＯ値は、５０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満、または４０００ｎｍｏｌｅ／ｇ未満である。

【0233】

別の実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、２．００ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．９０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．８０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．７０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．６０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．５０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．４０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．３０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．２０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．１０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または１．００ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．９０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．８０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．７０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．６０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．５０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．４０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．３０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．２０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．１０ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．０９ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．０８ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．０７ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．０６ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満、または０．０５ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満である。好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤のＨＰＯ値は、１．００ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満である。さらに好ましい実施形態では、組成物は崩壊剤を含み、崩壊剤はクロスポビドンであり、崩壊剤のＨＰＯ値は、１．００ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ未満である。

【0234】

前述のいずれの実施形態においても、測定されたＨＰＯは、総ＨＰＯまたは総Ｈ_２Ｏ_２の測定値であり得る。さらに、ＨＰＯレベルの定量は、当業者に既知の方法を使用して達成され得る。

【0235】

一実施形態では、ＨＰＯレベルは、Ｇａｙ（Ｇａｙ ｅｔ ａｌ．１９９９．Ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｓｓａｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｅｒｒｉｃ－ｘｙｌｅｎｏｌ ｏｒａｎｇｅ ｃｏｍｐｌｅｘ“Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ２７３：１４９－１５５）に記載された方法など、酸性条件下でのＦｅ（ＩＩ）によるＨＰＯの減少を測定する方法に従って決定することができる。

【0236】

別の実施形態では、ＨＰＯレベルは、ナカムラ（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．１９９１．“Ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｌｉｐｉｄ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”Ｌｉｐｉｄｓ ２６：７６５－７６８）に記載された方法など、トリフェニルホスフィンからトリフェニルホスフィンオキシドの形成を測定する方法に従って決定することができる。

【0237】

ＨＰＯのその他の測定方法は、Ｗａｓｙｌａｓｃｈｕｋ（Ｗａｓｙｌａｓｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．２００７．“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｉｃｉｐｅｎｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６：１０６－１１６）に記載されている。

【0238】

過酸化物（Ｈ_２Ｏ_２）のその他の測定方法は、欧州薬局方モノグラフに記載されている。２０１２年、２０１３年、２０１４年、２０１５年の時点で、Ｔｙｐｅ Ａ：Ｈ_２Ｏ_２で表される最大４００ｐｐｍ（４００ｐｐｍ以下）、Ｔｙｐｅ Ｂ：Ｈ_２Ｏ_２で表される最大１０００ｐｐｍ（１０００ｐｐｍ以下）。

【0239】

上記のＨＰＯ測定方法のそれぞれは、参照により本明細書に援用される。

【0240】

また、本発明は、ＨＰＯなどのＲＯＳレベルが高い組成物と比較して、長期の貯蔵寿命を有し得る組成物を提供する。

【0241】

本明細書で使用される場合、「貯蔵寿命」という用語は、医学的用途に適さなくなることなく生成物を保存することができる期間を指す。医学的用途に適さない組成物の例としては、許容不可能なほど不純物が多量の組成物、ならびに／または本書に記載された物理的変化（例えば、色の変化、および／もしくは不溶性粒子の含有）があること挙げられるが、これらに限定されない。

【0242】

いくつかの実施形態では、組成物の貯蔵寿命の期間は、７日間、または１１日間、または１４日間、または１か月間、または２か月間、または３か月間、または４か月間、または５か月間、または６か月間、または７か月間、または８か月間、または９か月間、または１０か月間、または１１か月間、または１２か月間、または１３か月間、または１４か月間、または１５か月間、または１６か月間、または１７か月間、または１８か月間、または１９か月間、または２０か月間、または２１か月間、または２２か月間、または２３か月間、または２４か月間、または２５か月間、または２６か月間、または２７か月間、または２８か月間、または２９か月間、または３０か月間、または３１か月間、または３２か月間、または３３か月間、または３４か月間、または３５か月間、または３６か月間、または４８か月間であり得る。

【0243】

他の実施形態では、組成物の貯蔵寿命は、ＲＯＳレベルが高い同一の、または同様の組成と比較して、７日間、または１１日間、または１４日間、または１か月間、または２か月間、または３か月間、または４か月間、または５か月間、または６か月間、または７か月間、または８か月間、または９か月間、または１０か月間、または１１か月間、または１２か月間、または１３か月間、または１４か月間、または１５か月間、または１６か月間、または１７か月間、または１８か月間、または１９か月間、または２０か月間、または２１か月間、または２２か月間、または２３か月間、または２４か月間、または２５か月間、または２６か月間、または２７か月間、または２８か月間、または２９か月間、または３０か月間、または３１か月間、または３２か月間、または３３か月間、または３４か月間、または３５か月間、または３６か月間、または４８か月間延長され得る。

【0244】

いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、その組成物が医学的用途に不適当であることを示し得る、組成物の特定の特性を測定することによって決定することができる。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、２５℃、かつ相対湿度６０％での保存後、組成物中の不純物濃度を測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、３７℃、かつ相対湿度６５％での保存後、組成物中の不純物濃度を測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、４０℃、かつ相対湿度７５％での保存後、組成物中の不純物濃度を測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、５０℃～６０℃または５５℃～６５℃での保存後、組成物中の不純物濃度を測定することによって決定され得る。

【0245】

いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、（長期－１２か月）２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、もしくは３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨ、または（中期－６か月）３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨ、または（加速－６か月）４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨで貯蔵後、組成物中の不純物濃度を測定することによって決定され得る。

【0246】

いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、２００３年２月６日発行のＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｑ１Ａ（Ｒ２）に概説されるガイドラインを使用して組成物中の不純物濃度を測定することにより決定され得る。

【0247】

例えば、貯蔵寿命は、長期保存条件、加速保存条件、適切な場合は、中間保存条件について、これらの条件での保存後の不純物濃度を測定することによって、決定され得、組成物は、保存および流通のために提示された包装材と同一または類似の容器栓システムに包装される。

【0248】

不純物Ｂの識別および制御方法
有効成分の強制分解実験の結果（実施例を参照）から分かるように、酸化破壊の結果、主ピークの前に不純物が出現し、不純物と主ピークとの分離度は０．６８であり、これは、主ピークからの分離度が低い不純物であった。一方、各サブ実験における酸化破壊後の主ピークの最低純度は９１．６％であり、したがって、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容可能な塩は、第一に、酸化破壊への感受性が最も高く、第二に、高温破壊への感受性が高いため、酸化不純物の発生に対してさらなる制御が必要であることが分かる。

【0249】

強制分解実験における不純物の変化状況から、酸化破壊サブ実験では、酸化破壊後、不純物Ｂの成分の増殖が２．７７に増加しており、各サブ実験において最も明白な変化成分であったので、不純物Ｂの分析方法を最適化し、不純物Ｂの限界値を低減させる必要がある。

【0250】

一方、技術者らは、上記の強制分解実験により、不純物Ｂが、ＯＡＤ２もしくはその薬学的に許容可能な塩を酸化または分解して形成された不純物であると合理的に判断したため、酸化分解不純物Ｂの形成または増殖は、補助原料が含有する酸化物、過酸化物、超酸化物、および他の酸化物、あるいは活性酸素構造成分（ａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を減少させることによって減少させることができる。

【0251】

本発明は、構造式Ｂに示されるように、ＯＡＤ２の関連物質、すなわち、分解不純物Ｂ、２－３（－（４－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）－８－オキソ－１２－（１－フェニルプロピル）－２，３，６，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，９－エピミノ［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｃ］アザピン－７－イル）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸のうちの１つを提供する。分解不純物Ｂの分子式は、Ｃ_５０Ｈ_４５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６であり、分子量は８５４．８２である。

【0252】

【化3】

【0253】

不純物Ｂの検出、分析、特性評価などについてのデータは、実施例に記載される。

【0254】

いくつかの実施形態では、不純物Ｂは、実施例１８～２４のセクションに記載されるものなどの、特定のＨＰＬＣまたはＬＣＭＳ条件下で、ＯＡＤ２に対する相対保持時間が０．４５～０．６６であることを特徴とする。一実施形態では、不純物ＢのＨＰＬＣ相対保持時間は、ＯＡＤ２に対して０．４７～０．６３の間である。別の実施形態では、不純物ＢのＨＰＬＣ相対保持時間は、ＯＡＤ２に対して０．５５～０．６４の間である。

【0255】

別の実施形態では、不純物Ｂは、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を酸化させる工程を含む方法により生成される生成物である。酸化する工程は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を酸化剤と混合することを含み得る。酸化剤は、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩から２つの電子、および／またはＨ_２を除去できる任意の試薬であってもよい。酸化剤は分子状酸素（Ｏ_２）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、超酸化物、次亜塩素酸塩、または有機ヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ）であってもよく、Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基などの炭素原子である。一実施形態では、酸化剤は、分子状酸素である。別の実施形態では、酸化剤は、過酸化水素である。別の実施形態では、酸化剤は、３－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの有機ヒドロペルオキシドである。

【0256】

さらなる実施形態
実施形態Ａ－１
（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩を酸化する工程を含むプロセスによって生成される化合物であって、生成された化合物が８５４の分子量を有することを特徴とする、化合物。

【0257】

実施形態Ａ－２
上記化合物が、逆相液体クロマトグラフィーグラジエント移動相条件下で、ＯＡＤ２に対する保持時間が０．４５～０．６６であることをさらに特徴とし、移動相Ａが水中（ｖ／ｖ）で０．０５％ＴＦＡを含み、移動相Ｂがアセトニトリル：メタノール中（１：２）（ｖ／ｖ）で０．０５％ＴＦＡを含み、試料が、ゼロ時間（５０％移動相Ａ）から３８分（９９％移動相Ｂ）までのステップグラジエントを使用して行われる、実施形態Ａ－１に記載の化合物。

【0258】

実施形態Ａ－３
（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、実施形態Ａ－１に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つまたは複数の賦形剤とを含み、組成物中の実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩が０重量％超かつ２．５重量％未満である、組成物。

【0259】

実施形態Ａ－４
（Ｓ）－２－（３Ｓ，８Ｓ）－３－（４－（３，４－ジクロロベンジルオキシ）フェニル－７－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）－２，３，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｇ］イソキノリン－８－イルホルミルアミノ）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロピオン酸（ＯＡＤ２）またはその薬学的に許容可能な塩と、崩壊剤とを含み、崩壊剤のＨＰＯ値が５０ｐｐｍ未満である、組成物。

【0260】

実施形態Ａ－５
１０重量％～４０重量％のＯＡＤ２二塩酸塩、および０．１重量％～２０重量％の崩壊剤を含む、実施形態Ａ－４に記載の組成物。

【0261】

実施形態Ａ－６

【0262】

上記崩壊剤が、クロスポビドンであり、かつ０．２重量％～１０重量％の範囲に存在する、実施形態Ａ－５に記載の組成物。
実施形態Ａ－７
実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量が、０重量％超かつ１．０重量％未満の量で存在する、実施形態Ａ－４に記載の組成物。

【0263】

実施形態Ａ－８
２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで２４か月間の保存後、０．４重量％以下の実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態Ａ－７に記載の組成物

【0264】

実施形態Ａ－９
５５℃～６５℃で１４日間の保存後、１重量％以下の実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態Ａ－７に記載の組成物。

【0265】

実施形態Ａ－１０
１０重量％～４０重量％のＯＡＤ２二塩酸塩と、クロスポビドンを含む、１重量％～５重量％の崩壊剤と、０．１重量％～２０重量％の結合剤と、１０重量％～８５重量％の充填剤と、０．２５重量％～１５重量％の界面活性剤と、０．１重量％～１０重量％の潤滑剤と、０．１重量％～１０重量％の滑沢剤と、１重量％～約５０重量％の酸性化剤とを含み、実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、実施形態Ａ－１もしくはＡ－２に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量が、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで２４か月間の保存後、０重量％超かつ０．４重量％以下である、実施形態Ａ－４に記載の組成物。

【0266】

実施形態Ａ－１１
錠剤またはカプセル剤の形態である、実施形態Ａ－３～Ａ－１０のいずれかに記載の組成物。

【0267】

実施形態Ａ－１２
１～５００ｍｇの間のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態Ａ－３～Ａ－１０のいずれかに記載の組成物。

【0268】

実施形態Ａ－１３
実施形態Ａ－３～Ａ－１０のいずれかのいずれか１つに記載の組成物を調製する方法であって、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を１つまたは複数の賦形剤と混合する工程を含む、方法。

【0269】

実施形態Ａ－１４
上記方法が、噴霧造粒プロセスである、実施形態Ａ－１３に記載の方法。

【0270】

実施形態Ａ－１５
疾病を処置する方法であって、疾病の処置を必要とするヒトに、実施形態Ａ－３～Ａ－１０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含み、上記疾病が、代謝症候群、耐糖能低下、高血糖症、脂質異常症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、その他の心血管疾患、高血圧症、ならびに、神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害を含むがこれらに限定されない糖尿病に起因する合併症からなる群から選択される、方法。

【0271】

実施形態Ａ－１６
上記疾病が、ＩＩ型糖尿病である、実施形態Ａ－１５に記載の方法。

【0272】

実施形態Ａ－１７
投与されるＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の量が、１日あたり２５ｍｇ～２００ｍｇの間である、実施形態Ａ－１６に記載の方法。

【0273】

用語の定義
「有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」という用語は、ＯＡＤ２およびその薬学的に許容される塩を指す。

【0274】

「薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」という用語は、遊離塩基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させるか、酸を適切な有機塩基もしくは無機塩基と反応させることによって調製される化合物の塩を指す。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールリラルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／重リン酸塩、ポリガラトウロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、３－エチルヨード化合物、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩などが挙げられる。－ＣＯＯＨなどの酸性の置換基が存在する場合には、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが、投与形態として用いられるために形成され得る。アミノ基などの塩基性基、またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルが存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩が形成され得る。具体的な実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは塩酸塩または二塩酸塩である。

【0275】

「活性酸素（ａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ）」という用語は、体内の酸素の一電子還元生成物の一種を指し、活性酸素は、電子が呼吸鎖から漏出し、かつ末端酸化酵素まで移動しないうちに酸素の約２％を消費することによって生成され、中でも酸素の一電子還元生成物：超酸化物陰イオン（Ｏ_２－）、二電子還元生成物の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、三電子還元生成物の水酸ラジカル（ＯＨ）、および一酸化窒素を含む。

【0276】

「ヒドロペルオキシド（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）」またはＨＰＯという用語は、Ｒが炭素原子である、有機ヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ）、または過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）であり得る。

【0277】

「活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）」またはＲＯＳという用語には、過酸化物、ヒドロペルオキシド、ＨＰＯ、超酸化物、次亜塩素酸塩および／またはギ酸が含まれる。

【0278】

「ＨＰＯ値」という用語は、ＨＰＯの量を意味する。ＨＰＯ値の単位は、ＨＰＯ測定に用いられるアッセイに応じて、ｐｐｍ、ｍＥｑ＾Ｏ２／ｋｇ、ｎｍｏｌｅ／ｇ、または吸収度の単位であり得る。

【0279】

「貯蔵寿命（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ）」という用語は、有効性が保たれるという条件で、医薬組成物を使用せずに保存できる期間を指す。医学的用途に適さない組成物の例としては、不純物レベルが許容不可能なほど高い組成物、ならびに／または色の変化、および／もしくは不溶性粒子が含まれるなど、本明細書に記載された物理的変化の存在が挙げられるが、これらに限定されない。

【0280】

「保存（ｓｔｏｒａｇｅ）」という用語は、温度、露光量、相対湿度、および医薬組成物が保存されるその他の条件など、組成物が保存される条件を指す。いくつかの実施形態では、特に明記されない限り、保存は、医薬組成物を温度２５±５℃、かつ相対湿度５０±１０％で保存することを指す。

【0281】

「組成物の質量（ｍａｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」または「製剤の質量（ｍａｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、コーティング剤を含まない錠剤芯（ｔａｂｌｅｔ ｃｏｒｅ）の重量から算出された有効成分またはその他の薬学的に許容可能な補助材料の使用質量を指す。

【0282】

「賦形剤」という用語には、有効成分を対象に送達するための媒体として使用される任意の物質、および、例えば、その取扱い性を向上させるため、または得られる組成物を所望の形状および粘稠度を有する経口送達可能な単位用量に形成することを可能にするために有効成分に添加される任意の物質が含まれる。賦形剤には、例示としてであって限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑沢剤、後味の悪さや悪臭を弱めるか、または中和するために添加される物質、香味料、染料、投与形態の外観を改善するために添加される物質、その他経口投与形態の調製において従来用いられてきた有効成分以外の物質を含み得る。一実施形態では、賦形剤は、過酸化物の含有量が５０ｐｐｍ未満、または４０ｐｐｍ未満、または３０ｐｐｍ未満、または２０ｐｐｍ未満であってもよい。さらなる実施形態では、過酸化物の含有量は、Ｈ_２Ｏ_２の尺度であり得る。

【0283】

「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコなどの任意の哺乳類、ならびにチンパンジー、ゴリラ、アカゲザルなどの霊長類を指す。いくつかの実施形態では、「対象」はヒトである。そのようないくつかの実施形態にでは、「対象」は、疾患、障害、または疾病に特徴的な１つまたは複数の症状を示すヒトである。「対象」という用語は、病院、診療所、または研究施設に関して特定の資格（例えば、入院患者、研究参加者など）を有することを必要としない。具体的な実施形態では、対象は、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、または８．０％超のＨｂＡ１ｃレベルを有するヒトである。他の実施形態では、対象はＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与を必要とするヒト対象である。必要性の性質は、治療目標によって異なる。いくつかの実施形態では、対象は、血液中の高い糖化ヘモグロビンレベル、例えば、血液中の高いＨｂＡ１ｃレベルを示す。いくつかのそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、対象のＨｂＡ１ｃレベルを低減させるために実施される。上記の実施形態のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＩＩ型糖尿病と一致する１つまたは複数の症状を示す。いくつかのそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、ＩＩ型糖尿病またはＩ型糖尿病を処置する（これらに関連１つまたは複数の症状を処置することを含む）ために実施される。上記の実施形態のいずれかの他の実施形態では、対象は、体重増加、または場合によっては肥満症がみられる。いくつかのそのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、体量を減らし、肥満症を処置する（これらに関連１つまたは複数の症状を処置することを含む）、または胃内容排出を遅らせるために実施される。いくつかの他の実施形態では、対象は、血糖管理不良と一致する１つまたは複数の症状を示す。そのような実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は、血糖管理を改善させる（これらに関連１つまたは複数の症状を処置することを含む）ために実施される。

【0284】

「投与する」または「投与」という用語は、対象に化合物または組成物を導入するなど、導入することを意味する。この用語は、特定の送達方式のいずれにも限定されるものではないが、好ましくは、経口送達を指す。さらに、投与は、例えば医療従事者（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、または対象（すなわち、自己投与）など、様々な個人によって実施され得る。

【0285】

「処置する（ｔｒｅａｔ）」あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、病気、障害、もしくは疾病の進行を遅らせること、病気、障害、もしくは疾病を制御すること、病気、障害、もしくは疾病の発症を遅らせること、病気、障害、もしくは疾病に特徴的な１つまたは複数の症状を改善すること、病気、障害、もしくは疾病とその特徴的な症状の性質に応じて、病気、障害、もしくは疾病またはその特徴的な症状の再発を遅らせることの１つまたは複数を指すことができる。

【図面の簡単な説明】

【0286】

【図1】不純物Ｂの質量スペクトル（ＭＳ）図である。

【図2】不純物Ｂの水素核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲ）図である。

【図3】不純物Ｂの炭素核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ－ＮＭＲ）図である。

【図4】不純物Ｂの核磁気共鳴ＤＥＰＴ１３５°スペクトル図である。

【図5】不純物Ｂの核磁気共鳴炭素－水素相関スペクトル（ＨＳＱＣ）図である。

【図6】不純物Ｂの核磁気共鳴炭素－水素遠隔相関スペクトル（ＨＳＭＢＣ）図である。

【図7】不純物Ｂの核磁気共鳴水素－水素相関スペクトル（^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹ）図である。

【実施例】

【0287】

具体的な実施例を参照して、本発明はさらに詳細に説明される。以下の実施例は、本発明の方法および核となる概念の理解のために提供され、実施可能ないかなる変更または代替物も、本発明の概念から逸脱することなく、本発明の保護範囲内にある。本発明の実施例における特定の条件を明示しない実験方法は、通常、従来の条件であるか、または原料製造業者もしくは製品製造者が提案する条件によるものであり、供給源を明示しない試薬は、通常、市販の従来の試薬である。

【0288】

ＯＡＤ２の二塩酸塩は、特許ＣＮ１０２３７８５７４Ａまたは関連する国際公開第２０１０／１１４８２４に記載された方法に従って得ることができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0289】

遊離ＯＡＤ２は、特許ＣＮ１０２３７８５７４Ａまたは関連する国際公開第２０１０／１１４８２４に記載された方法に従って得ることができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0290】

実施例１
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、およびクロスポビドンを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、素錠の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0291】

【表4】

【0292】

実施例２
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0293】

【表5】

【0294】

実施例３
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、ＨＳ１５、ポロキサマー１８８、ポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0295】

【表6】

【0296】

実施例４
製剤量のＳｏｌｕＰｌｕｓ、およびポリビニルピロリドンを、精製水に別々に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0297】

【表7】

【0298】

実施例５
製剤量のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンを、精製水に別々に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0299】

【表8】

【0300】

実施例６
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、ＨＳ１５、ポロキサマー１８８、ポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、およびクロスポビドンを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、素錠の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0301】

【表9】

【0302】

実施例７
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、ＲＨ４０、ポロキサマー１８８、ポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、およびクロスポビドンを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、素錠の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0303】

【表10】

【0304】

実施例８
製剤量のポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンを、精製水に別々に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0305】

【表11】

【0306】

実施例９
製剤量のＳｏｌｕＰｌｕｓ、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンを、精製水にそれぞれ添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0307】

【表12】

【0308】

実施例１０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、およびクロスポビドンを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、素錠の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0309】

【表13】

【0310】

実施例１１
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００を５０℃で融解し、融解したビタミンＥ ＴＰＧＳ １０００、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマー１８８、およびポリビニルピロリドンをそれらの製剤量に応じてそれぞれ精製水に添加した。ＡＰＩを上記溶液に添加し、完全に溶解するように攪拌した。製剤量の微結晶性セルロース、乳糖、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを流動層に移動させ、噴霧造粒を行った。調製した顆粒剤を、粒径を安定させるために４０メッシュのふるいでふるいにかけ、製剤量の微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および無水クエン酸と混合し、かつ錠剤化し、ここで、錠剤の硬度は、１０～１４ｋｇに制御した。

【0311】

【表14】

【0312】

実施例１２
ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の組成物の安定性の調査（予備スクリーニング）
実施例１～１１に記載の配合、および方法に従って組成物を調製し、調製した組成物を温度２５℃、かつ通常湿度の条件下に置き、開始時、１か月、２か月、および３か月での各錠剤の総質量変化をそれぞれ記録した。その結果の記録を表１２．１に示す。

【0313】

【表15-1】

【0314】

研究者らは、不純物Ｂが、すべての関連物質の間で唯一の貯蔵寿命不純物（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）であること、すなわち、不純物Ｂの含有量が、保存時間の延長に伴って徐々に増加することを見出した。そこで、研究者らは、不純物Ｂの増加状況を独立して分析した。同様に、実施例１～１１の配合、および方法に従って組成物を調製し、調製した組成物を温度２５℃、かつ通常湿度の条件下に置き、開始時、１か月、２か月、および３か月での医薬組成物中の不純物Ｂの含有量をそれぞれ記録した。その結果の記録を表１２．２に示す。

【0315】

【表15-2】

【0316】

実施例１３
有効成分の強制分解実験
溶液の調製
（１）非破壊試験物溶液（ｕｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：２５ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。希釈材を添加することでこれを溶解し、目盛線まで希釈し、よく振盪し、試験物溶液とした。
（２）酸で破壊した試験物溶液：２５．３５ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。２ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を添加し、混合物を混合し、室温で２４時間静置し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整した。希釈剤を添加することで混合物を目盛線まで希釈した。混合物をよく振盪し、酸で破壊した試験物溶液として使用した。
（３）アルカリで破壊した試験物溶液：２６．６４ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。２ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を混合し、室温で２４時間静置し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを中性に調整した。希釈剤を添加して混合物を目盛線まで希釈した。混合物をよく振盪し、アルカリで破壊した試験物溶液として使用した。
（４）酸系ブランク：２ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で中和し、その後希釈剤で目盛線まで希釈し、よく振盪することで酸系破壊ブランク溶液として使用した。
（５）酸化で破壊した試験物溶液：２８．１０ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。２ｍｌの１５％過酸化水素を添加し、室温で９時間静置した。混合液を希釈剤で目盛線まで希釈した。混合物をよく振盪し、酸化で破壊した試験物溶液として使用した。
（６）酸化破壊ブランク：２ｍｌの１５％過酸化水素を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置し、希釈剤で目盛線まで希釈し、よく振盪し、酸化破壊ブランクとして使用した。
（７）高温で破壊した試験物溶液：２６．０７ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を正確に計量し、５０ｍｌの計量フラスコ内に配置し、１０５℃の高温で７２時間静置した。これを希釈剤で溶解かつ目盛線まで希釈し、よく振盪し、高温で破壊した試験物溶液として使用した。
（８）露光で破壊した試験物溶液：２５．１２ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を正確に計量し、５０ｍｌの計量フラスコ内に配置し、４５００Ｌｘ＋－５００Ｌｘの光照射下で６日間静置した。これを希釈剤で溶解かつ目盛線まで希釈し、よく振盪し、露光で破壊した試験物溶液として使用した。
（９）高湿度破壊で破壊した試験物溶液：２５．７１ｍｇのＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を５０ｍｌの計量フラスコ内に配置し、その後ＫＮＯ_３飽和溶液を底に配置した乾燥機（湿度は９２．５％）に計量フラスコを入れ、５日間静置した。これを希釈剤で目盛線まで溶解かつ希釈し、よく振盪し、高湿度破壊で破壊した試験物溶液として使用した。
（１０）破壊しない、高温破壊しない、高湿度破壊しない、かつ光照射破壊しないブランク溶液：希釈剤

【0317】

測定方法は、以下の通りである。上記溶液（１）～（１０）のそれぞれ２μｌを液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。このうち、強制分解実験の結果を表１３．１に、強制分解後の各種不純物成分の変化の結果を表１３．２に示す。

【0318】

【表16-1】

【0319】

【表16-2】

【0320】

【表16-3】

【0321】

強制分解実験の結果から、酸化破壊により主ピークの前に不純物が出現し、不純物と主ピークの分離度は０．６８であり、主ピークからの分離度が小さい不純物がもたらされたことを見出した。一方、各サブ実験における酸化破壊後の主ピークの最低純度は９１．６％であったため、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩は、第一に酸化破壊への感度が最も高く、第二に高温破壊に感度が高いことが判明したため、酸化および破壊から発生する不純物に対するさらなる制御を行うことが必要である。

【0322】

強制分解実験における不純物の変化状況から、酸化破壊サブ実験では、酸化破壊後、不純物Ｂの成分の増殖が２．７７に増加しており、各サブ実験において最も明白に変化した成分であったので、不純物Ｂの分析方法を最適化し、不純物Ｂの限界値を低減させる必要がある。

【0323】

一方、技術者らは、強制分解実験により、不純物Ｂが、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩を酸化または分解して形成された不純物であると合理的に判断したため、酸化分解不純物Ｂの形成または増殖は、補助原料に含まれる酸化物、過酸化物、超酸化物、および他の酸化物、あるいは活性酸素構造成分（ａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を減少させることによって減少させることができる。ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の医薬製剤への改良として、研究者らは、過酸化物の含有量が少ない可溶化剤および崩壊剤が、酸化分解不純物Ｂの形成を低減させることを見出した。

【0324】

実施例１４
酸化分解不純物Ｂの特性評価
１．ＭＳ：
器械方式：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｑ－ＴＯＦ－６５４５Ａ、
試験条件：ＥＳＩ源；
分子式：Ｃ_５０Ｈ_４５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６
理論分子量：８５４．２７５８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
高分解能質量分析による測定：Ｍ／Ｚ＝８５４．２７７１
２．ＮＭＲ：
器械方式：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、
測定方法：一定量の酸化分解不純物Ｂ（バッチ番号：ＲＤ １８１１１２）を計量し、ＤＭＳＯ－ｄ６に溶解し、^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ、ＤＥＰＴ１３５°、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ、^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹを測定した。

【0325】

表１４．１は、不純物Ｂの^１Ｈ－ＮＭＲ、および^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹのスペクトルデータを列挙し、表１４．２は、不純物Ｂの^１３Ｃ－ＮＭＲ、ＤＥＰＴ１３５°、ＨＳＱＣ、およびＨＭＢＣのスペクトルデータを列挙する。

【0326】

【表17-1】

【0327】

【表17-2】

【0328】

【表17-3】

【0329】

【表17-4】

【0330】

【表17-5】

【0331】

【表17-6】

【0332】

不純物Ｂの質量スペクトルは、ＥＳＩ源の正イオン検出モードを採用し、Ｃ_５０Ｈ_４５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６に対応する分子量と一致する、試料［Ｍ＋Ｈ］^＋８５４．２７７１のピークを得た。試料の分子構造をＮＭＲによってさらに確認した。水素スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲ）、および炭素スペクトル（^１３Ｃ－ＮＭＲ、ＤＥＰＴ１３５°）は、試料分子が、水素原子（活性水素なし）４４個と炭素原子５０個とを有することを示し、２次元相関スペクトル（^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）の観点から、カルボニル基２個、１，４－二置換ベンゼン環フラグメント２個、一置換ベンゼン環フラグメント１個、１，３，４－三置換ベンゼン環フラグメント１個、１，２，４，５－四置換ベンゼン環フラグメント１個、および１，２，３，４－三置換ピリジン環フラグメント１個が分子内に存在すると判断でき、種々のフラグメントの接続モードは試料のＯＡＤ２前駆体の構造と２次元相関スペクトルから判断でき、Ｈ－２４（δ Ｈ５．４６７，ｓ，１Ｈ）およびＣ－２５（δ Ｃ１７３．５３，ｓ）関連シグナル、ならびにＨ－２６（δ Ｈ４．８４２，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）およびＣ－２４（δ Ｃ７４．１９，ｄ）関連シグナルが、ＨＭＢＣで観察でき、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩のＣ－２４’のメチレンが酸化され、Ｃ２５’－ＮＨ－と結合することで、４－イミダゾリジノン環構造フラグメントを形成し、その結果、酸化分解不純物Ｂである、２－３（－（４－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）－８－オキソ－１２－（１－フェニルプロピル）－２，３，６，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－６，９－エピミノ［１，４］ジオキソノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｃ］アゼピン－７－イル）－３－（４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸が得られることがわかる。

【0333】

【化4】

【0334】

図１～７は、上述の質量分析に対応する分析スペクトルを列挙する。

【0335】

実施例１５
ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩もしくは関連物質の分析方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（実施例１～１７について）：
クロマトグラフィーの条件およびシステム適応性試験：充填剤として、アミドヘキサデシルシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＲＰ－Ａｍｉｄｅ、３．０ｍｍ×１５０ｍｍ、２．７μｍ）、移動相Ａは水中で０．０５％トリフルオロ酢酸（Ｖ／Ｖ）、移動相Ｂはアセトニトリル中で０．０５％トリフルオロ酢酸－メタノール中で０．０５％トリフルオロ酢酸（１：２、Ｖ／Ｖ）、流速は０．５ｍｌ／分、カラム温度は５０℃、検出波長は２８０ｎｍ、試料注入トレイの温度は５℃、かつ理論プレート数は、ＯＡＤ２または薬学的に許容可能な塩のピークに応じて計算した５０００以上であった。移動相のグラジエントを表１５に示す。

【0336】

【表18】

【0337】

測定方法：適量のＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその関連物質を２５０ｍｌの計量フラスコ内に配置した。適量の希釈剤（０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝６０：４０（Ｖ／Ｖ））を添加し、混合物を３０分間超音波処理にかけることで、ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその関連物質を溶解させた。溶液を冷却し、希釈剤で目盛線まで希釈し、よく振盪し、濾過した。２ｍｌの後続の濾液を正確に計量し、２０ｍｌの計量フラスコ内に配置し、希釈剤を添加することで目盛線まで希釈し、よく振盪することで試験物溶液として使用した。５μｌの試験物溶液を正確に計量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。別途、ＯＡＤ２または薬学的に許容可能な塩の適量の標準物質を正確に計量し、これを一定量に溶解希釈するために希釈剤を添加することで、ＯＡＤ２または薬学的に許容可能な塩の量が試験物溶液と等しい溶液を調製した（有効成分Ｃ_５０Ｈ_４７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６で計算）。両者を同じ方法で測定し、外部標準法に従ってピーク面積を計算した。

【0338】

実施例１６
ＯＡＤ２またはその薬学的に許容可能な塩の組成物の安定性実験（優先検証）

【0339】

実施例１～１１における各成分配合の医薬組成物のスクリーニング、実施例１２における安定性実験、ならびに総不純物含有量および不純物Ｂ含有量のスクリーニングを通じて、さらに、好ましい組成物は、実施例４と実施例５であると判定する。さらに、研究者らは、実施例４および実施例５の組成物の配合における関連物質の状況を測定した。

【0340】

それぞれの医薬製剤を、実施例４と実施例５にそれぞれ対応する配合比率および調製方法に従って調製した。製剤を異なる保存条件下に置き、計画に従って不純物Ｂの含有量、および製剤中の不純物の総含有量を検出した。実施例４の具体的な安定性実験結果を表１６．１および１６．２に示す。実施例５の具体的な安定性実験結果を表１６．３および１６．４に示す。

【0341】

【表19-1】

【0342】

【表19-2】

【0343】

【表19-3】

【0344】

【表19-4】

【0345】

【表19-5】

【0346】

表１６．１～１６．４からわかるように、好ましい実施例４および実施例５に対応する組成物は、良好な配合安定性を有し、室温で安定に保存可能である。不純物Ｂは、時間とともに含有量が増加する唯一の不純物である。製剤中の可溶化剤および崩壊剤の最適化の後、その増殖速度は適切に制御され、その結果、総不純物量も適切に制御されている。

【0347】

実施例１７
不純物Ｂの調製方法
２２ｇの遊離ＯＡＤ２、および３５０ｍｌのジクロロメタンを５００ｍｌの反応瓶に充填し、混合物を攪拌することで溶解させた。１００ｍｌの水を添加し、系が濁った。７ｇのＴＥＭＰＯを添加した。１５分間攪拌した後、２０ｇのヨードベンゼン二酢酸を数回に分けて添加し、反応物を２０℃で２時間、完了するまで反応させた。反応液を１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。反応液を無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥させ、濾過することで乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮することで、粗不純物Ｂを得た。

【0348】

粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル混合系で２時間スラリー化し、濾過し、オーブン乾燥させることで、オフホワイトの固形物８ｇを得た。

【0349】

実施例１８
強制分解試験Ｎｏ．２
試験群１～６の試料調製
１２．９０ｍｇのＯＡＤ２ ２ＨＣｌをアセトニトリル：水（７０：３０）に溶解し、最終容量２５ｍＬ（０．４４２ｍｇ／ｍＬ）となるようにストック溶液を調製した。試験群１および試験群２については、２ｍＬのストック液と２ｍＬの水を混合することにより、試液を調製した。試験群３および試験群４については、２ｍＬのストック液と、２ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を混合することにより、試液を調製した。試験群５および試験群６については、２ｍＬのストック液と、２ｍＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液を混合することにより、試液を調製した。試験群１、３、および５（室温）をアルミホイルで包んで遮光した。

【0350】

試験群７～８の試料調製
５．３７ｍｇのＯＡＤ２ ２ＨＣｌをアセトニトリル：水（４０：６０）に最終容量１０ｍＬ（０．４６ｍｇ／ｍＬ）となるように溶解することにより、ストック溶液を調製した。試験群７については、２ｍＬのストック溶液と、２ｍＬの３％Ｈ_２Ｏ_２水溶液を混合することにより、試液を調製した。試験群８については、５．５８ｍｇ～５．６４ｍｇのＯＡＤ２ ２ＨＣｌをアセトニトリル：水（４０：６０）に最終容量２５ｍＬとなるように溶解することにより、試液を調製した。

【0351】

各試験群の試料を室温または６０℃で保存し、以下の表に示した期間の経過後に観察した。

【0352】

【表20】

【0353】

試験群７を除き、これらの強制分解研究のいずれにおいても、ＨＰＬＣ分析による不純物の著しい増殖および有効成分の損失は見られなかった。試験群７では、９０分後、関連する有効成分の１０％損失とともに、不純物の有意な増殖が見られた。さらに、ＨＰＬＣ分析により、最大の不純物は、不純物Ｂと一致する相対保持時間を有していた。

【0354】

ＨＰＬＣ条件（実施例１８～２４の場合）
分析（無水ベース）
検証済みの逆相液体クロマトグラフィーグラジエント法を適用することで、アッセイ（有効成分の含有量）を決定した。使用したカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＲＰ－Ａｍｉｄｅ、１５０×３．０ｍｍ、２．７μまたは同等のカラムであった。移動相Ａは、水中で０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む。移動相Ｂは、アセトニトリル：メタノール（１：２）中に０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む。試料を、時間ゼロ（５０％移動相Ａ）～３８分（９９％移動相Ｂ）のステップグラジエントを使用して実行した。標準液および試料の溶解に用いた希釈剤は、アセトニトリルと水との６０：４０混合物であった。ＵＶ検出器を用いて、クロマトグラフィーのピークを２８０ｎｍで検出した。既知濃度の試料製剤のピーク面積、および既知濃度の標準製剤から得られるピーク面積で表される、ピーク応答を比較することにより、アッセイ値を得た。
上述のアッセイ手順を用いて不純物を定量した。この方法では、面積標準化の手法を利用することで、各不純物のパーセントレベルを決定した。

【0355】

実施例１９
比較製剤１（「製剤ＣＦ１」）の調製
以下の工程を用いて７５ｍｇの有効成分を有する錠剤を調製した。個々の成分の量を以下の表１９．２に示す。
工程１．ポリソルベート８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポロキサマー１８８、およびコポビドンを、オーバーヘッドスターラーを用いて溶解するまで一定量の水に溶解した。水の量は、（ポリソルベート８０／ビタミンＥＴＰＧＳ／ポロキサマー１８８／コポビドンの組合せ重量の）５０～１００重量％の間と等しくしてもよい。水を５０℃に加温することで溶解速度を上げた。
工程２．ＯＡＤ２二塩酸塩を、上記ポリソルベート８０／ビタミンＥ ＴＰＧＳ／ポロキサマー１８８／コポビドン溶液に添加し、溶解するまで混合した。
工程３．微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、およびクロスポビドンをふるい＃２０に通し、流動層乾燥機に充填し、混合した。
工程４．工程２の溶液を工程３の混合物に噴霧することで噴霧顆粒を形成した。
工程５．噴霧顆粒を粉砕し、＃４０スクリーンに通した。
工程６．噴霧顆粒材料中のＯＡＤ２二塩酸塩の力価を判定し、１錠あたり７５ｍｇの必要な力価が得られるようにすべての粒外材料を調整した。
工程７．コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびクエン酸を、別個のポリエチレン袋で＃３０スクリーンに通した。
工程８．スクリーニングした顆粒、およびスクリーニングした工程６の賦形剤を、Ｖシェルブレンダーに充填し、１５～２０分間混合した。
工程９．等量の混合物を、ポリエチレン袋内のスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムに充填し、数分間混合した。
工程１０．スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダーに充填し、数分間混合した。
工程１１．粉末を取り出し、７５ｍｇのＯＡＤ２二塩酸塩、および約６２０～６４０ｍｇの錠剤総重量を有する錠剤に圧縮した。
工程１２．圧縮後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ ８５Ｆ１８４２２を用いて３％の重量増加となるようにコーティングした。

【0356】

【表21-1】

【0357】

製剤ＣＦ１に用いられたクロスポビドンのロットに関する製造業者の分析証明書では、Ｈ_２Ｏ_２で表される過酸化物レベルは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の“Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ”Ｔｙｐｅ Ａ 第８版、ＵＳＰ３７／ＮＦ３２、日本薬局方第１６版 補足１に記載されたプロセスで測定された場合、５８ｐｐｍであることが示された。クロスポビドンのこのバッチについて、ＮＦ ３３モノグラフの方法を用いて独立した分析を行い、ＣＦ１製剤で使用する前に、Ｈ_２Ｏ_２のアッセイは、吸収度０．３５がＨ_２Ｏ_２の４００ｐｐｍに相当する、適切な補正液（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｑｕｉｄ）０．１３に対する吸収度を示した。吸収度０．１３は、Ｐｈ．ＥｕｒのＴｙｐｅ Ａにおける、Ｈ_２Ｏ_２の約１４８ｐｐｍに変換される。

【0358】

【表21-2】

【0359】

実施例２０
製剤ＣＦ１の安定性研究
製剤ＣＦ１の３つの別々のバッチ（バッチ１、バッチ２、およびバッチ３）の錠剤を、ＩＣＨ条件に従ってＰＶＣ／アルミホイルブリスターに包装し、製剤ＣＦ１の錠剤を、５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、および４０℃／７５％ＲＨで安定性プログラムに置いた。

【0360】

様々な保存条件下での、バッチ１、バッチ２、およびバッチ３のそれぞれにおける不純物Ｂの経時的な増殖を表２０．１、表２０．２、および表２０．３に示す。

【0361】

表２０．１－Ａ、表２０．２－Ａ、表２０．３－Ａは、保持時間がＯＡＤ２二塩酸塩の保持時間に比例する、様々な保存条件下での３か月後の各バッチにおける不純物の完全なリストを示し、不純物Ｂは太字で強調されている。表２０．１－Ａ、表２０．２－Ａ、および表２０．３－Ａの時間ゼロ（初期）における不純物Ｂの相対保持時間は０．５６～０．６０である。アッセイでは、本明細書に記載される高速液体クロマトグラフィー法を用いた。

【0362】

表中の記号「－」は、データが収集されなかった時点を示す。

【0363】

【表22-1】

【0364】

【表22-2】

【0365】

【表22-3】

【0366】

【表23-1】

【0367】

【表23-2】

【0368】

【表23-3】

【0369】

実施例２１
比較製剤２（「製剤ＣＦ２」）の調製
以下のプロセスを用いて、１００ｍｇの有効成分を含む錠剤を調製した。１００ｍｇの有効物質を含む錠剤を調製するためのプロセス。個々の成分の量を以下の表２１．２に示す。
工程１．ポリソルベート８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびコポビドンを、オーバーヘッドスターラーを用いて溶解するまで一定量の水に溶解した。水を５０℃に加温することで溶解速度を上げた。
工程２．ＯＡＤ２二塩酸塩を、上記ポリソルベート８０／ビタミンＥ ＴＰＧＳ／コポビドン溶液に添加し、溶解するまで混合した。
工程３．微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、およびクロスポビドンをふるい＃３０に通し、流動層乾燥機に充填し、混合した。
工程４．工程２の溶液を工程３の混合物に噴霧することで噴霧顆粒を形成した。
工程５．噴霧顆粒を粉砕し、＃４０スクリーンに通した。
工程６．噴霧顆粒材料中のＯＡＤ２二塩酸塩の力価を判定し、１錠あたり１００ｍｇの必要な力価が得られるようにすべての粒外材料を調整した。
工程７．コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ポロキサマー１８８、およびクエン酸を、別個のポリエチレン袋で＃３０スクリーンに通した。
工程８．スクリーニングした顆粒、およびスクリーニングした工程６の賦形剤を、Ｖシェルブレンダーに充填し、１５～２０分間混合した。
工程９．等量の混合物を、ポリエチレン袋内のスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムに充填し、数分間混合した。
工程１０．スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダーに充填し、数分間混合した。
工程１１．粉末を取り出し、１００ｍｇのＯＡＤ２二塩酸塩、および約８２０～８４０ｍｇの錠剤総重量を有する錠剤に圧縮した。

【0370】

【表24-1】

【0371】

製剤ＣＦ２に用いられたクロスポビドンのロットに関する製造業者の分析証明書では、Ｈ_２Ｏ_２で表される過酸化物レベルは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の“Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ”第６版、補足６．３（Ｔｙｐｅ Ａ）ＵＳＰ３２／ＮＦ３７、ＪＰＥ２００４に記載されたプロセスで測定された場合、５０ｍｇ／ｋｇ（またはｐｐｍ）であることが示された。製剤ＣＦ２での使用に先立ち、２０１３年時点の欧州薬局方（ＴｙｐｅＡ）における方法を用いて、クロスポビドンの同バッチについて独立した分析を行い、Ｈ_２Ｏ_２の量が４００ｐｐｍ以下であることを見出した。

【0372】

【表24-2】

【0373】

実施例２２
製剤ＣＦ２の安定性研究
製剤ＣＦ２のバッチの錠剤を、表２２．１に示す条件下、かつ時点下で安定性プログラムに置いた。錠剤を、７５ｃｃの高密度ポリエチレン瓶にレーヨンコイルおよび乾燥剤とともに包装し、蓋をした。

【0374】

表２２．１－Ａおよび２２．１－Ｂは、保持時間がＯＡＤ２二塩酸塩の保持時間に比例する、様々な保存条件下での３、１２、および２４か月後の製剤ＣＦ２のバッチにおける不純物の完全なリストを示し、不純物Ｂは太字で強調されている。表２２．１－Ａおよび２２．２－Ｂの、不純物Ｂの時間ゼロ（初期）における相対保持時間は０．５６である。アッセイでは、本明細書に記載される高速液体クロマトグラフィー法を用いた。

【0375】

表中の記号「－」は、データが収集されなかった（ＮＤ）時点を示す。

【0376】

【表25-1】

【0377】

【表25-2】

【0378】

【表25-3】

【0379】

【表25-4】

【0380】

実施例２３
低過酸化物製剤（「製剤ＬＰＯ」）の調製
以下のプロセスを用いて、７５ｍｇまたは１５０ｍｇの有効成分を含む錠剤を調製した。個々の成分の量を以下の表２３．１に示す。製剤ＬＰＯと、製剤ＣＦ１およびＣＦ２との間の最も顕著な違いは、使用したクロスポビドンの等級である。製剤ＬＰＯは、その製品仕様書によれば、最大３０ｐｐｍの過酸化物（Ｈ_２Ｏ_２）を有する等級のクロスポビドン（Ａｓｈｌａｎｄ ＣｈｅｍｉｃａｌのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＴＭ Ｕｌｔｒａ）を使用し、製剤ＬＰＯは、９．２ｐｐｍという低いＨ_２Ｏ_２レベルを有し得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔ（ＰＴＲ－０９７），Ａｓｈｌａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ“Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＴＭ ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ａｓ ａ Ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ”ｐｐ．１－５（２０１４）を参照）。上記の実施例１９に記載されるように、製剤ＣＦ１に用いられるクロスポビドンのＨ_２Ｏ_２レベルは、１４８ｐｐｍである。上記の実施例２１に記載されるように、製剤ＣＦ２に用いられるクロスポビドンのＨ_２Ｏ_２レベルは、少なくとも５０ｐｐｍ、かつ４００ｐｐｍ以下である。
工程１．ポリソルベート８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポロキサマー１８８、およびコポビドンを、オーバーヘッドスターラーを用いて溶解するまで一定量の水に溶解し、溶解速度を上げるために５０℃に加温する場合もあった。
工程２．ＯＡＤ２二塩酸塩を、上記ポリソルベート８０／ビタミンＥ ＴＰＧＳ／ポロキサマー１８８／コポビドン溶液に添加し、溶解するまで混合した。
工程３．微結晶性セルロース、およびプレゼラチン化デンプンをふるい＃３０に通し、流動層乾燥機に充填し、混合した。
工程４．工程２の溶液を工程３の混合物に噴霧することで噴霧顆粒を形成した。
工程５．噴霧顆粒をスクリーニングし、＃４０スクリーンに通した。
工程６．噴霧顆粒材料中のＯＡＤ２二塩酸塩の力価を判定し、各錠剤に必要な力価が得られるようにすべての粒外材料を調整した。
工程７．コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ Ｕｌｔｒａ、およびクエン酸を、別個のポリエチレン袋で＃３０スクリーンに通した。
工程８．スクリーニングした顆粒、およびスクリーニングした工程６の賦形剤を、Ｖシェルブレンダーに充填し、１５～２０分間混合した。
工程９．等量の混合物を、ポリエチレン袋内のスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムに充填し、数分間混合した。
工程１０．スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダーに充填し、数分間混合した。
工程１１．粉末を取り出し、次の規格を有する錠剤に圧縮した。総重量：５００ｍｇ、ＯＡＤ２二塩酸塩１５０ｍｇ、総重量：２５０ｍｇにＯＡＤ２二塩酸塩７５ｍｇ。
工程１２．圧縮後、錠剤をＯｐａｄｒｙ ＩＩを用いてコーティングした。

【0381】

【表26-1】

【0382】

【表26-2】

【0383】

実施例２４
製剤ＣＦ２およびＬＰＯの安定性研究
製剤ＣＦ２のバッチ、および製剤ＬＰＯのバッチの錠剤を、５５～６０℃の強制分解条件下、オープンディッシュ内に配置し、不純物Ｂを含む不純物の増殖を研究した。

【0384】

表２４．１および表２４．２は、これらの条件、ならびに示された時点における不純物Ｂの増殖をまとめている。表２４．１－Ａおよび表２４．２－Ａ、は、保持時間がＯＡＤ２二塩酸塩の保持時間に比例する、これらの保存条件下での示された時点の各バッチにおける不純物の完全なリストを示し、不純物Ｂは太字で強調されている。表２４．１－Ａおよび２４．２－Ａの、時間ゼロ（初期）における不純物Ｂの相対保持時間は、０．４７または０．５９である。アッセイでは、本明細書に記載される高速液体クロマトグラフィー法を用いた。

【0385】

表中の記号「－」は、データが収集されなかった（ＮＤ）時点を示す。

【0386】

【表27-1】

【0387】

【表27-2】

【0388】

【表27-3】

【0389】

【表27-4】

【0390】

上述の実施例は、本発明の方法、および核となる概念を理解するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではない。当業者にとって、本発明の概念から逸脱することなく実施可能ないかなる変形例または代替例も、本発明の保護範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】