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特表2024-535343ＧＡＢＡＡγ１ＰＡＭとしてのピリドジアゼピン誘導体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】ＧＡＢＡＡγ１ＰＡＭとしてのピリドジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

C07D 471/14 20060101AFI20240920BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20240920BHJP

A61P 21/00 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/18 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/22 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/20 20060101ALI20240920BHJP

A61P 1/14 20060101ALI20240920BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20240920BHJP

A61P 25/08 20060101ALI20240920BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20240920BHJP

A61K 31/551 20060101ALI20240920BHJP

【ＦＩ】

C07D471/14 CSP

A61P25/00

A61P25/28

A61P21/00

A61P25/18

A61P25/14

A61P25/22

A61P25/16

A61P25/24

A61P25/20

A61P1/14

A61P15/00

A61P25/08

A61P29/00

A61K31/551

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518302

(86)(22)【出願日】2022-09-23

(85)【翻訳文提出日】2024-05-22

(86)【国際出願番号】 EP2022076467

(87)【国際公開番号】W WO2023046877

(87)【国際公開日】2023-03-30

(31)【優先権主張番号】21198735.9

(32)【優先日】2021-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラロシュアーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ．ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡＲＯＣＨＥＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人津国

(72)【発明者】

【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ

(72)【発明者】

【氏名】ガレイ，グイド

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】ヘルナンデス，マリア－クレメンシア

(72)【発明者】

【氏名】コブレット，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル

(72)【発明者】

【氏名】ランツ－シュミット，ヴァレリー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB12

4C086CB13

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA31

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA21

4C086ZA22

4C086ZA66

4C086ZA81

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、可変部分は本明細書に記載されるとおりである）
を有する新規複素環式化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。本化合物を含む医薬組成物、化合物を製造する方法および本化合物を医薬として使用する方法、特に急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するために化合物を使用する方法がさらに提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、

【化2】

が、

【化3】

から選択され、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化4】

から選択され、Ｒ^１ａが水素であるか、または
Ｒ^１およびＲ^１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１～Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ^１ｃが、水素、ヒドロキシおよびオキソから選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^３が、クロロまたはブロモであり、
Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、およびＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｌが、共有結合、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
Ａが、３～１４員ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化5】

から選択され、Ｒ^１ａが水素であるか、または
Ｒ^１およびＲ^１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、ＡおよびＬが、請求項１に定義されるとおりである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化6】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、３～１４員複素環である、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、２－ヒドロキシエチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、２－ヒドロキシプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、メチル、および基

【化7】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、メチルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、アゼチジニルである、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

Ｒ^２がメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

Ｒ^３がクロロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

Ｒ^４がハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ｒ^４がＣＦ_３である、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｒ^５がフルオロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化8】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^３が、クロロであり、
Ｒ^４が、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、３～１４員複素環である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

Ｒ^１が、メチル、２－ヒドロキシエチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、２－ヒドロキシプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および基

【化9】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、メチルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、クロロであり、
Ｒ^４が、ＣＦ_３であり、
Ｒ^５が、フルオロであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、アゼチジニルである、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－１２－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１２－トリメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
アゼチジン－１－イル－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン、
Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］オキセタン－３－カルボキサミド、
１－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ピロリジン－２－オン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（１０Ｓ）－６－クロロ－８－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，４，９，１２－テトラアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｃｉｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、および
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔｒａｎｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、および
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

治療活性物質として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。

【請求項16】

対象における急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項17】

請求項１６に記載の方法における、請求項１～１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。

【請求項18】

請求項１６に記載の方法における使用のための、請求項１～１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項19】

急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の処置または予防のための医薬を製造するための、請求項１～１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項20】

前記急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性の認知機能の低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御・素行症群（disruptive, impulse-control and conduct disorder）、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、アジテーション、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ、慢性アパシー、アンヘドニア、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛から選択される、請求項１６に記載の方法、請求項１７および１９に記載の使用、ならびに請求項１８に記載の使用のための化合物、その薬学的に許容され得る塩または医薬組成物。

【請求項21】

本明細書中上記されるとおりの発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特にＧＡＢＡＡγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての活性を示し、したがってＧＡＢＡＡγ１受容体関連疾患または状態の処置または予防に有用な新規ピリドジアゼピン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラス、（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体とに分かれている。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要なメディエータである。

【0003】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡ_Ａサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的、行動的特異性をもたらす。γ１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体（ＧＡＢＡ_Ａγ１）は、辺縁系において豊富に発現していること、ならびに独特な生理学的および薬理学的特性のため、特に注目されている。ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体は、あまり豊富ではないが（脳におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の全発現の約５～１０％）、γ２サブユニット含有受容体は、扁桃体延長部（分界条の中心核、内側核、および床核）、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質などの重要な脳領域における濃縮された脳ｍＲＮＡおよびタンパク質分布を示す。これらの構造は、動機付けされた社会的および情動的行動を調節する皮質下辺縁回路の相互接続されたコアを形成する。異常な状態または疾患状態では、この回路の過剰動員は、摂食および社会的相互作用を阻害しながら、不安、覚醒、攻撃、恐怖および防御を促進する。

【0004】

社会的および感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害および代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な解剖学的分布を考えると、ＧＡＢＡ_Ａγ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、対症剤または疾患修飾剤として有効な処置であり得る。

【0005】

複数の証拠から、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達の不均衡が、様々なＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体の分布および機能を考慮すると、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させるための非常に魅力的な標的であり、その結果、これらの条件におけるＥ／Ｉバランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。

【0006】

本発明の文脈において特に興味深いＣＮＳ障害は、中核症状および関連する併存症、例えば不安および過敏症、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害を含む自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、２つのコアドメインにおける障害、社会的交流およびコミュニケーションにおける障害、ならびに反復的または制限された行動、興味、または活動の存在を特徴とする複雑で不均一な神経発達障害である（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ２０１３）。

【0007】

社会的欠損の中核症状およびＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的処置は存在しないが、ＡＳＤの情動的および生理学的な併存症の大部分については不十分な治療選択肢しか利用できない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の処置に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たなエビデンスは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理に重要な役割を果たしていることを示唆している。

【0008】

陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡ_Ａγ１、ＧＡＢＲＧ１をコードする遺伝子は、α２、α４およびβ１ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードする遺伝子のクラスター内の染色体４（マウスの染色体５）に位置する。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅら、２００６）において、また同様に、ＡＤＨＤの１つの症例のＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスターにおける突然変異は、不安、物質乱用および摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性を提供する。ＭＲＳ研究では、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡレベルの変化が見出され、特に最近の研究では、ＡＳＤを患う子供におけるＧＡＢＡの減少や体性感覚機能の変化が示されている。これらの観察と一致して、ＡＳＤおよびＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数の減少が見出された。さらに、低下したＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５および６７が自閉症患者の頭頂皮質および小脳皮質において見出された。ヒトにおける強力な証拠は、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全を指摘している。これらの領域である皮質／外側扁桃体、島、ＰＦＣ、および帯状は、社会的および感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くの証拠は、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員を指摘している。さらに、近年の高分解能研究により、拡張した扁桃体活動／機能的結合と情動状態との間に明確な関連性がもたらされている。新皮質と比較して実質的な分子および細胞の多様性を示すそのような非常に特異的な辺縁皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリポイントを作り出す。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡ_Ａ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されてきたが、ＧＡＢＡ_Ａα１γ２サブタイプを媒介とした鎮静により、治療効果の限界は非常に狭いことが観察された。これらの知見は、ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用なしにＡＳＤの症状を改善するという考えを支持している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の化合物は、所与の濃度（例えば、ＥＣ_２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることによってγ１含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能を選択的に増強する選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えば、α１γ２、α２γ２、α３γ２およびα５γ２）と比較して、γ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対して高いＰＡＭ有効性および結合選択性を有する。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプに対して選択的であり、γ１含有サブタイプに対して低い親和性を有するアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムなどの古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に適合して、選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡ_Ａモジュレーター（例えば、ベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、扁桃体延長部：分界条の中心核、内側核および床核、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質）においてＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させる。

【0010】

上記を考慮すると、本明細書に記載の選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ＰＡＭおよびそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルは、単独でまたは他の薬物と組み合わせて、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性の認知機能の低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御・素行症群（disruptive, impulse-control and conduct disorder）、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、アジテーション、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ、慢性アパシー、アンヘドニア、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を含む急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の処置または予防のための疾患修飾剤または対症剤として有用である。

【課題を解決するための手段】

【0011】

発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化1】

（式中、可変部分は、本明細書に定義されるとおりである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0012】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、本明細書に記載のスキーム１～１１のいずれか１つに記載の方法である方法を提供する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0014】

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0015】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。

【0018】

「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基（「Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例としては、メチルおよびエチルが挙げられる。

【0019】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。別途指定のない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

【0020】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。

【0021】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３～１０個の環炭素原子の、飽和または部分不飽和の、単環式または二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびスピロ［２．３］ヘキサン－５－イルが挙げられる。シクロアルキルのいくつかの好ましいが非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンテニルが挙げられる。

【0022】

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～１４個の環原子、好ましくは３～１０個の環原子、より好ましくは３～８個の環原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式、好ましくは単環式環系を指し、前記環原子の１、２、または３個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、当該環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環式部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ（例えば、モルホリン－２－イル、またはモルホリン－３－イル）、チオモルホリノ、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、および２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルが挙げられる。ヘテロシクリルのいくつかの好ましいが非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルおよびチオモルホリノである。

【0023】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0024】

「オキソ」という用語は、二重結合（＝Ｏ）を介して親部分に結合している酸素原子を指す。

【0025】

「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏ基を表す。

【0026】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチルおよび２，２－ジフルオロエチルである。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。

【0027】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（例えば、２－ヒドロキシプロピル）、および３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。

【0028】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導された）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導された）およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0029】

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。

【0030】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。

【0031】

「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症またはその再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置される患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

【0032】

「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、対象において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。

【0033】

「対象」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。

【0034】

略語のｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。

【0035】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。

【0036】

略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇと同等である。

【0037】

本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化2】

（式中、

【化3】

が、

【化4】

から選択され、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化5】

【0038】

好ましい実施形態では、本発明は、

【化6】

が、

【化7】

から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0039】

特に好ましい実施形態では、本発明は、

【化8】

が、

【化9】

である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0040】

特に好ましい実施形態では、本発明は、

【化10】

が、

【化11】

である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0041】

特に好ましい実施形態では、本発明は、

【化12】

が、

【化13】

である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0042】

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化14】

から選択され、Ｒ^１ａが水素であるか、または
Ｒ^１およびＲ^１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、ＡおよびＬが、本明細書に定義されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0043】

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化15】

から選択され、Ｒ^１ａが水素であり、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、ＡおよびＬが、請求項１に定義されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0044】

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１およびＲ^１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、ＡおよびＬが、請求項１に定義されるとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0045】

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化16】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、３～１４員複素環である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0046】

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、２－ヒドロキシエチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、２－ヒドロキシプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、メチル、および基

【化17】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、メチルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、アゼチジニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0047】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0048】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１が２－ヒドロキシ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0049】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２がメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0050】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0051】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４がハロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0052】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４がＣＦ_３である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0053】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0054】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５がフルオロまたはクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0055】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0056】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0057】

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－および基

【化18】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^３が、クロロであり、
Ｒ^４が、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、３～１４員複素環である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0058】

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、メチル、２－ヒドロキシエチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、２－ヒドロキシプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および基

【化19】

から選択され、
Ｒ^１ｂが、メチルであり、
Ｒ^１ｃが、ヒドロキシであり、
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、クロロであり、
Ｒ^４が、ＣＦ_３であり、
Ｒ^５が、フルオロであり、
Ｌが、カルボニルであり、
Ａが、アゼチジニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0059】

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、
（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－１２－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１２－トリメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
アゼチジン－１－イル－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン、
Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］オキセタン－３－カルボキサミド、
１－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ピロリジン－２－オン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（１０Ｓ）－６－クロロ－８－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，４，９，１２－テトラアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｃｉｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、および
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔｒａｎｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
から選択される。

【0060】

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン、
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノン、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド、および
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
から選択される。

【0061】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミドである。

【0062】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミドである。

【0063】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエンである。

【0064】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノンである。

【0065】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミドである。

【0066】

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミドである。

【0067】

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。よりさらに具体的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）。

【0068】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９パーセントで濃縮することができる。

【0069】

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。

【0070】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。

【0071】

製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。

【0072】

本発明の式（Ｉ）のＡ化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で実施してもよい。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に、および特許請求の範囲の中で示される意義を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第３版、ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ＮＹ．２０１８）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことがでる。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特に制限されない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃から還流温度の間の温度範囲において記載の反応を実行することが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかし、記載の中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日間で十分である。反応順序はスキームに示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0073】

本発明の式（Ｉ）のＡ化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意義を有する。

【0074】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序はスキーム１～１１に示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0075】

本発明の式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、スキーム１に記載の方法によって製造することができる。

【化20】

スキーム１：上記および特許請求の範囲に記載の化合物（Ｉａ）の合成。

【0076】

スキーム１によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）のラクタムから出発して１つまたは２つの工程で調製することができる。Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬またはＰ_２Ｓ_５を使用したチオ化反応の後、ラクタム（ＩＩ）は対応するチオラクタム（ＩＩＩ）に変換される。Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ型プロセスを介したヒドラジドとのそれらの反応により、一般式（Ｉ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、化合物（Ｉａ）は、テトラヒドロフラン中の塩基（ＮａＨ）の存在下で、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）を使用したラクタム（ＩＩ）とヒドラジドの反応によって直接入手することができる。

【化21】

スキーム２：Ｒ^４がＭｅまたはｃ－Ｐｒであるピリド－ジアゼピン（Ｉａ）の合成。

【0077】

スキーム２によれば、Ｒ^４がメチルまたはシクロプロピルであるピリド－ジアゼピン（Ｉａ）は、１，４－ジオキサンまたはトルエン中の無機塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４）を使用して、高温で２－クロロピリジン（ＩＶ）とトリメチルボロキシンまたはシクロプロピルボロン酸などのホウ素試薬との間のパラジウム触媒鈴木－宮浦クロスカップリング反応によって得ることができる。

【0078】

式（Ｉｂ）のトリアゾールは、スキーム３に記載の方法に従って調製することができる。

【化22】

スキーム３：上記および特許請求の範囲に記載の、Ｒ^１がＭｅである式（Ｉｂ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0079】

スキーム３によれば、チオラクタム（ＩＩＩ）から出発して、メタノール中のアンモニアで処理してアミジン（Ｖ）を形成することによって、１，２，４－トリアゾール（Ｉｂ）を調製することができる。トリエチルまたはオルト酢酸トリメチルとの連続反応、メタノール中のアンモニアでの処理、および水およびメタノール中の次亜塩素酸ナトリウムとの反応による最終閉環に続いて、最終誘導体（Ｉｂ）を得た。

【0080】

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ^１がアミドである式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム４に記載の方法に従って調製することができる。

【化23】

スキーム４：上記および特許請求の範囲に記載の、Ｒ^１がアミドである式（Ｉｂ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0081】

Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンを使用したラクタム（ＩＩ）の求電子的アミノ化により、式（ＶＩ）の中間体が得られる。イミダートとの熱環化縮合反応により、１，２，４－トリアゾール（ＶＩＩ）が得られる。式（Ｉｂ）の最終誘導体は、塩基性条件下（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＢｒ、Ｅｔ_３Ｎ）でのエチルエステル（ＶＩＩ）のカルボン酸（ＶＩＩＩ）への鹸化、それに続くアミンＨＮＲ^５Ｒ^６（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡまたはＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ）との標準アミドカップリング、またはエタノール中でのエステル（ＶＩＩ）とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６との直接反応のいずれかによって得ることができる。

【0082】

Ｒ^１がリバースアミドである式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム５に記載の方法に従って調製することができる。

【化24】

スキーム５：上記および特許請求の範囲に記載の、Ｒ^１がリバースアミドである式（Ｉｂ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0083】

スキーム５によれば、カルボン酸（ＶＩＩＩ）を塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下でジフェニルホスホリルアジドと共に加熱すると、Ｎ保護化保護トリアゾール（ＩＸ）にクルチウス転位によってアクセスすることができる。Ｎ－Ｂｏｃ保護基の除去は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ）または有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて達成して式（Ｘ）のアミンを得ることができ、これをカルボン酸Ｒ^８ＣＯ_２Ｈ（例えば、ピリジン中のＰＯＣｌ_３）とカップリングさせて最終誘導体（Ｉｂ）を得ることができる。

【0084】

さらに、スキーム６によれば、４－クロロブタンアミド（ＸＩ）を塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下で環化して、式（Ｉｂ）の５員ラクタムを形成することができる。

【化25】

スキーム６：式（Ｉｂ）のδ－ラクタムの合成。

【0085】

本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉｃ）のイミダゾールは、スキーム７に記載の方法に従って調製することができる。

【化26】

スキーム７：上記および特許請求の範囲に記載の、式（Ｉｃ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0086】

スキーム７によれば、チオラクタム（ＩＩＩ）を一般式ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｒ^１のアミノアルコールと反応させて置換アミジン（ＸＩＩ）を形成することができる。最終化合物（Ｉｃ）は、アルコール（ＸＩＩ）の対応するアルデヒドへのデス・マーチン酸化とそれに続く熱環化による２段階合成で得られる。

【化27】

スキーム８：上記および特許請求の範囲に記載の、式（Ｉｃ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0087】

スキーム８によれば、２－アミノシクロペンタノールの場合、アルコール（ＸＩＩ）をＴＥＭＰＯおよびフェニル－λ３－ヨードジイルジアセテート（ＢＡＩＢ）で酸化し、続いてＰＯＣｌ_３およびピリジンで環化してイミダゾール（Ｉｃ）を得ることができる。

【0088】

あるいは、一般式（Ｉｃ）のイミダゾールは、スキーム９に詳述されているエステル中間体（ＸＶ）を介して調製することができる。

【化28】

スキーム９：上記および特許請求の範囲に記載の、Ｒ^１がアミドである式（Ｉｃ）のピリド－ジアゼピンの合成。

【0089】

スキーム９によれば、ラクタム（ＩＩ）を、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で［クロロ（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼンとの反応によって活性化して、一般式（ＸＩＶ）のジフェニルホスホナートを形成することができ、これをアミノアルコールＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｒ^１と反応させて、アミジン（ＸＶ）を形成することができる。その後のデス・マーチンペルヨージナンによる酸化とそれに続く熱環化により、エチルエステル（ＸＶＩ）が得られる。最後に、カルボン酸（ＸＶＩＩ）への鹸化は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下で飽和臭化リチウム水溶液を用いて行うことができ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡとのアミドカップリングにより、式（Ｉｃ）の所望のイミダゾールが得られる。

【0090】

ラクタム（ＩＩ）の合成をスキーム１０で強調する。

【化29】

スキーム１０：ラクタム（ＩＩ）の合成。

【0091】

市販の５，６－ジクロロピリジン－３－アミンは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルで処理し、続いてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理してｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバマートを得ることによって、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基で保護することができる。ｎ－ＢｕＬｉとｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバマートとの間の低温でのメタル化反応、その後のアルデヒド（ＸＶＩＩＩ）への１，２－付加による位置選択的な有機リチウム形成により、式（ＸＩＸ）の第二級アルコールが得られる。その後の二酸化マンガンを使用したケトン（ＸＸ）への酸化、続いて有機酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を使用した脱保護反応により、式（ＸＸＩ）のアミノピリジンが得られた。アミド（ＸＸＩＩＩ）は、ピリジン中の塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）に曝露してＮ－Ｂｏｃ保護Ｌ－アミノ酸とカップリングさせることによって得ることができる。Ｎ－Ｂｏｃ保護基の除去は、鉱酸（例えばＨＣｌ）または有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて実施して、式（ＸＸＩＩＩ）のアミンを得ることができる。酸性媒体（例えば、トルエン中のシリカまたはエタノール中の酢酸）および熱（８０～１１０℃）によって最終的な分子内縮合反応を促進することにより、式（ＩＩ）の所望のラクタム構成要素が得られる。

【0092】

あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１１に記載の方法に従って調製することができる。

【化30】

スキーム１１：Ｒ^４がＣＦ_３である化合物（ＸＸＩＩ）の代替合成。

【0093】

スキーム１１によれば、市販のピリジン（ＸＸＩＶ）は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、適切な配位子（例えばキサントホス）、および炭酸セシウムなどの塩基を使用して、式（ＸＸＶ）の一級アミドとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応を経ることができる。アミド（ＸＸＶＩ）を低温で脱プロトン化して（－７８℃のテトラヒドロフラン中のｎ－ＢｕＬｉ）、市販のアルデヒド（ＸＶＩＩＩ）と１，２－カルボニル付加反応を受けて式（ＸＸＶＩＩ）のアルコールを得ることができる。対応するケトン（ＸＸＩＩ）への最終酸化は、ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムを使用して達成することができる。

【0094】

特に、スキーム１～１１に記載のプロセスでは、採用される具体的な反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化が様々な程度（２０～１００％）で起こる。結果として、単一エナンチオマー（エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９７％を超える）を得るためには、式（Ｉ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって）が必要である。

【0095】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、上記スキーム１～１１のいずれか１つに記載の方法である、方法を提供する。

【0096】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0097】

本発明の化合物の使用
背景のセクションにおいて説明され、実験のセクションにおいて例示されるように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、ＧＡＢＡＡ γ１受容体に関連する疾患または合併症の処置または予防に有用な貴重な薬理学的特性を有する。

【0098】

一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0099】

さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0100】

さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【0101】

さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

【0102】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の予防または処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0103】

一実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性の認知機能の低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御・素行症群（disruptive, impulse-control and conduct disorder）、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、アジテーション、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ、慢性アパシー、アンヘドニア、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛から選択される。

【0104】

一実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性の認知機能の低下、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脆弱Ｘ障害から選択される。

【0105】

好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。

【0106】

好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、アンジェルマン症候群、心的外傷後ストレス障害および脆弱Ｘ障害から選択される。

【0107】

好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）およびアンジェルマン症候群から選択される。

【0108】

特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0109】

さらに特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、アンジェルマン症候群である。

【0110】

さらに特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、不安および過敏症、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害などの中核症状および関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0111】

医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、以下の実施例セクションに記載されている。

【0112】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩と、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0113】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかし、投与はまた、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に（例えば注射液または輸液の形態で）実施することができる。

【0114】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のための賦形剤として使用することができる。

【0115】

軟質ゼラチンカプセル剤に適切した賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオールなどである。

【0116】

溶液およびシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。

【0117】

注射液のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

【0118】

坐剤のための適切な賦形剤は、例として、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。

【0119】

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。

【0120】

投与量は広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合され得る。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の一人当たりの投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。

【実施例】

【0121】

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0122】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。

【0123】

特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

【0124】

実施例１
（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化31】

【0125】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバマート
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリジン－３－アミン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９７ｇ、５．３６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（３３．５ｇ、３５．６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（７５０ｍｇ、０．８４８ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍ、１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（２３．９ｇ、９９％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ：３６３．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３６５．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0126】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバマート
ジクロロメタン（２２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバマート（２３．９３ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液（０℃）にトリフルオロ酢酸（１２ｇ、８．１２ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を窒素下にて０℃で３０分間撹拌し、室温まで一晩加温した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１．０ｍ、１５０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。有機層を炭酸水素ナトリウム（１．０ｍ、２００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（１０．５ｇ、５９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：２０７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋），２０９．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0127】

ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５，６－ジクロロ－４－［（２，６－ジフルオロフェニル）－ヒドロキシメチル］－３－ピリジル］カルバマート
無水テトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）カルバマート（１０．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で－７０℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍ、３５ｍｌ、８７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（６．７９ｇ、５．１５ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を－２０℃まで加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（９．２１ｇ、４０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０７．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0128】

ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］カルバマート
窒素下、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５，６－ジクロロ－４－（（２，６－ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバマート（９．２１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に二酸化マンガン（２２ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、ジカライトでフィルタにかけ、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（９．０６ｇ、６５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３４７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0129】

ｅ）（５－アミノ－２，３－ジクロロ－４－ピリジル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
窒素下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］カルバマート（９．０６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２５．６ｇ、１７．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し（氷浴）、炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍ）の添加によってゆっくりクエンチした。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４．８３ｇ、５５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３０３．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３０５．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0130】

ｆ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
ピリジン（４３．９ｇ、４４．９ｍｌ、５５６ｍｍｏｌ）中の（５－アミノ－２，３－ジクロロ－４－ピリジル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（４９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（４．７６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３．４１ｇ、２．０７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍ、１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４．５９ｇ、５５％）が灰白色泡として得られた。ＭＳ：４７２．４（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），４７４．４（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），ＥＳＩｎｅｇ．

【0131】

ｇ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］プロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート（４．５１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）および塩酸（１，４－ジオキサン中４．０ｍ、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍ、２５０ｍＬ）の添加によって塩基性化した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（３．１５ｇ、７３％）が淡褐色油として得られた。ＭＳ：３７４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７６．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0132】

ｈ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
トルエン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５，６－ジクロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３－ピリジル］プロパンアミド（３．３１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、シリカゲル（４０～６３μｍ、１５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をフィルタにかけ、シリカゲルを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（２．３６ｇ、７５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３５６．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３５８．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0133】

ｉ）（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン
テトラヒドロフラン（７６４ｍＬ）中の（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（１．９１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセチルヒドラジド（７９５ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（２．７３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、４２９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。融解氷浴中で１８時間撹拌した後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、クエン酸水溶液（５重量％、１５ｍＬ）で処理した。１５分後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍ、５０ｍＬ）の添加によって塩基性化した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ラセミ混合物（１．４９ｇ、７０％）が得られた。約１３０ｍｇのこの混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌＮＲ、０．１％酢酸アンモニウム水溶液／ヘプタンを含むエタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（７８ｍｇ、６０％）が灰白色泡として得られた。ＭＳ：３９４．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９６．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0134】

実施例２
（７Ｓ）－１１－クロロ－１２－シクロプロピル－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化32】

【0135】

トルエン（１ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン（９３．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（２２．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２０２ｍｇ、７９μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、アルゴンを３回充填した。トリシクロヘキシルホスフィン（６．６７ｍｇ、２４μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を添加した後、バイアルに蓋をし、アルゴンを充填した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、セライトパッドでフィルタにかけた。フィルタケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌＮＲ、０．１％酢酸アンモニウム水溶液／ヘプタンを含むエタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（１７．５ｍｇ、１８％）が無色油として得られた。ＭＳ：４００．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0136】

実施例３
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７，１２－トリメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化33】

【0137】

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１，１２－ジクロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン（１０７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５６．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、アルゴンを３回充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（３７．６ｍｇ、４１．９μＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した後、バイアルを排気し、アルゴンを充填した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、セライトパッドでフィルタにかけた。フィルタケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０～１０％メタノール）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌＮＲ、０．１％酢酸アンモニウム水溶液／ヘプタンを含むエタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（５４．６ｍｇ、６７％）が灰白色泡として得られた。ＭＳ：３７４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0138】

実施例４
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化34】

【0139】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマート
１，４－ジオキサン（７４．９ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル］カルバマート（５．２３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを混合物に激しく吹き込んだ。キサントホス（１．３４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５５％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（６．３４ｇ、７３％）が白色固体として得られた。ＭＳ：３６８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0140】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－［（２，６－ジフルオロフェニル）－ヒドロキシ－メチル］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
実施例１ｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマートを標題化合物（８．７８ｇ、１００％）に変換すると、橙色固体として得られた。ＭＳ：５１０．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１２．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0141】

ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
ジクロロメタン（１０２ｍＬ）および水（１０２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－［（２，６－ジフルオロフェニル）－ヒドロキシ－メチル］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート（８．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化カリウム（２．７３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５１４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０～１５重量％、１６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４．９９ｇ、６３％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｅ：５０８．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１０．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0142】

ｄ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパンアミド
実施例１ｇの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマートを標題化合物（３．３６ｇ、１００％）に変換すると、褐色油として得られた。ＭＳ：４０６．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），４０８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），ＥＳＩｎｅｇ．

【0143】

ｅ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
実施例１ｈの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパンアミドを標題化合物（２．８４ｇ、８７％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３９０．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９２．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0144】

ｆ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン
実施例１ｈの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オンをエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１１８ｍｇ、４９％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４２８．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３０．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0145】

実施例５
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化35】

【0146】

ａ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン
トルエン（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（５９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（３７２ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色懸濁液を９０℃で２９時間撹拌した。さらなる量のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（３７２ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を６８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、２０ｇのシリカゲルでフィルタにかけた。フィルタケーキをトルエン（２×２０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～２５％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４１６ｍｇ、６５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４０４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），４０６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），ＥＳＩｎｅｇ．

【0147】

ｂ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－アミン
テトラヒドロフラン（１．８４ｍＬ）およびメタノール（０．７０７ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン（１２４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のアンモニア（７．０ｍ、３．２７ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、さらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。ＭＳ：３８７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），３８９．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^＋），ＥＳＩｎｅｇ．

【0148】

ｃ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－アミン（１５４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトアセタート（３５２ｍｇ、０．３９８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を高真空で濃縮すると褐色油が得られた。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで、メタノール中のアンモニア（７．０ｍ、５７μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。次亜塩素酸ナトリウム溶液（４４８ｍｇ、０．３７２ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）、続いてＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈ、５％イソプロパノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（８ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳｍ／ｅ：４２６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0149】

実施例６
アゼチジン－１－イル－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］メタノン

【化36】

【0150】

ａ）（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．５ｍｌ）中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（５８６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３５％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４４５ｍｇ、５４％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０７．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0151】

ｂ）エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラート
トルエン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（３８６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３．２ｍＬ）中の２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（４１５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で２時間、次いで、１２０℃で２時間撹拌した。この時点で、ｐ－ＴｓＯＨ一水和物（１８１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２３時間撹拌した。トルエン（０．８ｍＬ）中のさらなる量の２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（１３８ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を４時間撹拌した。最後に、トルエン（０．５ｍＬ）中のさらなる量のｐ－ＴｓＯＨ一水和物（１８１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）および２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（１３８．４４ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ、水で１：１希釈）を添加した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣（７０６ｍｇ、褐色油）を分取ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＮＸ、０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル）によって精製すると、標題化合物（１４９ｍｇ、３２％）が淡褐色泡として得られた。ＭＳ：４８６．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８８．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0152】

ｃ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸
メタノール（０．５ｍＬ）中のエチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（１．０ｍ、２ｍＬ）で酸性化した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（２８ｍｇ、８３％）が黄色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：４５８．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0153】

ｄ）アゼチジン－１－イル－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］メタノン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（１７．１７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７．９１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９．５３ｍｇ、５３．２７ｕＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間、次いで、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０～１００％酢酸エチル）、続いてＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈ、２０％メタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（３ｍｇ、３％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４９７．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４９９．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0154】

実施例７
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン

【化37】

【0155】

エタノール（５ｍＬ）中の３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、０．０５％アンモニア含有水／アセトニトリル）、続いてＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ、０．１％アンモニア水を含有するメタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（５５ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた。ＭＳ：５１５．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１７．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0156】

実施例８
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン

【化38】

【0157】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（２４ｍｇ、２％）に変換した。ＭＳ：５１３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0158】

実施例９
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン

【化39】

【0159】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３－メトキシアゼチジン塩酸塩を使用し、炭酸ナトリウムの代わりにトリメチルアミンを使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（２５ｍｇ、６％）に変換した。ＭＳ：５２７．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２９．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0160】

実施例１０
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メタノン

【化40】

【0161】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩を使用し、炭酸ナトリウムの代わりにトリメチルアミンを使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（５４ｍｇ、１６％）に変換した。ＭＳ：５２７．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２９．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0162】

実施例１１
［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン

【化41】

【0163】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ、１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１－ジオキシド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有水／アセトニトリル）、続いてＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ、０．１％アンモニア水を含有するメタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（１９．０ｍｇ、１３％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：５７５．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５７７．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0164】

実施例１２
Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］オキセタン－３－カルボキサミド

【化42】

【0165】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］カルバマート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸（９５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、沈殿をフィルタにかけた。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中２０～６０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（３７０ｍｇ、３４％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ：４７３．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0166】

ｂ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－アミン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］カルバマート（３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨが８を超えるまで）を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（２９８ｍｇ、９９％）が淡褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：４２９．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0167】

ｃ）Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］オキセタン－３－カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－カルボン酸（５３．６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（０．０５ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有水／アセトニトリル）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８、０．０５％アンモニア含有水／アセトニトリル）および最後にＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ－Ｈ、２５％イソプロパノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（２．０ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。ＭＳ：５１３．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１５．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0168】

実施例１３
１－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ピロリジン－２－オン

【化43】

【0169】

ａ）４－クロロ－Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ブタンアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７５７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロブチリルクロリド（８１２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を－２０℃でゆっくり添加した。混合物を－２０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（２００ｍｇ、粗生成物）が褐色油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：５３３．３（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0170】

ｂ）１－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ピロリジン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－［（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－イル］ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有水／アセトニトリル）、次いで、ＳＦＣ（ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、４０％イソプロパノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（８．０ｍｇ、４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４９７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４９９．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0171】

実施例１４
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化44】

【0172】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールを使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１３．０ｍｇ、８％）に変換した。ＭＳ：５１５．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１７．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0173】

実施例１５
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化45】

【0174】

ａ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のエチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびゆっくりと飽和臭化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（１．０ｍ、１０ｍＬ）で酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮すると、標題化合物（４００ｍｇ、９４％）が黄色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：４５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0175】

ｂ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
実施例６ｄの実験と同様に、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸を、アゼチジン塩酸塩の代わりに２－アミノエタノールを使用して、灰白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１１１ｍｇ、２３％）に変換した。ＭＳ：５０１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５０３．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0176】

実施例１６
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化46】

【0177】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに（２Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールを使用して、灰白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１６ｍｇ、１５％）に変換した。ＭＳ：５１５．４（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１７．４（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0178】

実施例１７
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化47】

【0179】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－［（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマート
実施例１ｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマートを標題化合物（２．２ｇ、３８％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：５１０．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１２．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0180】

ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマート
実施例１ｄの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－［（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－ヒドロキシメチル］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバマートを標題化合物（１．７ｇ、８５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：５２４．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２６．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0181】

ｃ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパンアミド
実施例１ｇの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［５－クロロ－４－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマートを標題化合物（１．３ｇ、９５％）に変換すると、黄色油として得られた。ＭＳ：４２３．９（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２５．９（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0182】

ｄ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
実施例１ｈの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［５－クロロ－４－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパンアミドを標題化合物（４２０ｍｇ、３４％）に変換すると、黄色油として得られた。ＭＳ：４０５．９（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０７．９（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0183】

ｅ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン
実施例５ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オンを標題化合物（１１０ｍｇ、５６％）に変換すると、黄色泡として得られた。ＭＳ：４２１．９（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２３．９（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0184】

ｆ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，４，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン
１－ブタノール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にアセトヒドラジド（３５．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、０．０５％アンモニア含有水／アセトニトリル）、続いてＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ、０．１％アンモニア水を含有するメタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（９．０ｍｇ、９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４４４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４６．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0185】

実施例１８
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン

【化48】

【0186】

ａ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オール
エタノール（７．２ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）および２－アミノプロパン－１－オール（１１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル）によって精製すると、標題化合物（１３０ｍｇ、３９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４４７．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４９．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0187】

ｂ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－４，７－ジメチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オール（１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物にデス・マーチンペルヨージナン（１５７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有水／アセトニトリル）、続いてＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、イソプロパノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（１．１ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４２７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２９．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0188】

実施例１９
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化49】

【0189】

ａ）［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ジフェニルホスファート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、［クロロ（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（５１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製すると、標題化合物（３００ｍｇ、２２％）を黄色固体として得られた。ＭＳ：６２１．９（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），６２３．９（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0190】

ｂ）エチル２－［［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノアート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパノアート塩酸塩（４０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌し、次いで、［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ジフェニルホスファート（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を１５℃まで加温し、１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって精製すると、標題化合物（３００ｍｇ、６５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：５０５．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５０７．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0191】

ｃ）エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラート
実施例１８ｂの実験と同様に、エチル２－［［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノアートを標題化合物（１００ｍｇ、３３％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４８５．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８７．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0192】

ｄ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸
実施例１５ａの実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを標題化合物（７０ｍｇ、６８％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４５７．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５９．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0193】

ｅ）（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド
実施例６ｄの実験と同様に、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，５，８，１３－テトラアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸を、アゼチジン塩酸塩の代わりに２－アミノエタノールを使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１．０ｍｇ、２％）に変換した。ＭＳ：５００．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５０２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0194】

実施例２０
（１０Ｓ）－６－クロロ－８－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，４，９，１２－テトラアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン

【化50】

【0195】

ａ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノール
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２４０．３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン（４００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、続いて２－アミノシクロペンタノール（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中４０～６０％酢酸エチル）によって精製すると、標題化合物（４５０ｍｇ、９７％）が黄色泡として得られた。ＭＳ：４７３．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７５．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0196】

ｂ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノール（３００．０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニル－λ３－ヨードジイルジアセタート（ＢＡＩＢ、８１７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ、１９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、ギ酸含有水／アセトニトリル）によって精製すると、標題化合物（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４７％）が黄色ゴムとして得られた。ＭＳ：４７１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７３．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0197】

ｃ）（１０Ｓ）－６－クロロ－８－（２，６－ジフルオロフェニル）－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，４，９，１２－テトラアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン
ピリジン（２ｍＬ）中の２－［（Ｅ／Ｚ）－［６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロピリド［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノン（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ_３（２２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ、アンモニア含有水／アセトニトリル）、続いてＳＦＣ（ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、メタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（１６ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５３．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５５．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0198】

実施例２１
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化51】

【0199】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールを使用して、白色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（１１８ｍｇ、３６％）に変換した。ＭＳ：５２９．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３１．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0200】

実施例２２
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化52】

【0201】

実施例７の実験と同様に、エチル（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキシラートを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに１－（アミノメチル）シクロプロパノールを使用して、黄色固体としてエナンチオピュアな（－）－標題化合物（８６ｍｇ、２７％）に変換した。ＭＳ：５２７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２９．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0202】

実施例２３
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｃｉｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化53】

【0203】

実施例６ｄの実験と同様に、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸を、アゼチジン塩酸塩の代わりにｃｉｓ－３－アミノシクロブタノール塩酸塩を使用して、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（７．１ｍｇ、６％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：５２７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２９．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0204】

実施例２４
（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ｔｒａｎｓ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボキサミド

【化54】

【0205】

実施例６ｄの実験と同様に、（７Ｓ）－１１－クロロ－９－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１２－（トリフルオロメチル）－２，３，５，８，１３－ペンタザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ－１（１０），３，５，８，１１，１３－ヘキサエン－４－カルボン酸を、アゼチジン塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタノール塩酸塩を使用して、エナンチオピュアな（－）－標題化合物（２７ｍｇ、１１％）に変換すると、灰白色固体として得られた。ＭＳ：５２７．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２９．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0206】

アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＲ７９００７）からの膜への［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡ_Ａα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。

【0207】

異なるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から回収したペレットを、マンニトール緩衝液ｐＨ７．２～７．４（０．２９Ｍマンニトール、１０ｍＭトリエチルアミン、１０ｍＭ酢酸、１ｍＭＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害剤（２０ｔａｂｌｅｔｓＣｏｍｐｌｅｔｅ、ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号０５０５６４８９００１、１リットルあたり））に再懸濁し、２回洗浄し、次いで、同じ緩衝液に１：１０～１：１５の希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を１０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した（ＢｅｃｋｍａｎＡｖａｎｔｉＪ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ＬのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトール緩衝液で１７５ｍＬまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍＬのＣｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、１５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した（ＢｅｃｋｍａｎＡｖａｎｔｉＪ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ＬのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを廃棄した。上清（Ｓ１）を５００ｍＬのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー内、１５，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した（ＢｅｃｋｍａｎＡｖａｎｔｉＪ－２０ＸＰ；ロータＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）をマンニトール緩衝液１：１に再懸濁し、－８０℃で凍結した。上清（Ｓ２）を１００ｍＬのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心管中、４８０００×ｇで５０分間、４℃で遠心分離した（ＢｅｃｋｍａｎＡｖａｎｔｉＪ－２０ＸＰ；ロータＪＡ－１８）。上清（Ｓ３）を廃棄し、ペレット（Ｐ３）を１：１マンニトール緩衝液で再懸濁した。Ｐ２およびＰ３タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＩＯＲＡＤＳｔａｎｄａｒｄアッセイ法を用いて決定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ１０００で測定した。膜懸濁液をアリコート（５００μＬ／チューブ）にし、必要になるまで－８０℃で保存した。

【0208】

膜ホモジネートを再懸濁し、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸カリウム、１００ｍＭＫＣｌ結合緩衝液中でポリトロン化し（ＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１２００ＥＫｉｎｅｍａｔｉｃａＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。

【0209】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭ（α５β２γ１）または２０～３０ｎＭ（α１β２γ１、α２β２γ１）の濃度の［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、および［０．３～１００００］×１０^－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は、１０×１０^－６（α５β２γ１）および３０×１０^－６ＭＲＯ７２３９１８１によって定義され、典型的には全結合の５％未満（α５β２γ１）および２０％未満（α１β２γ１、α２β２γ１）を表した。アッセイを４℃で１時間平衡までインキュベートし、次いで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６ハーベスタ（ＰａｃｋａｒｄＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いてユニフィルタ（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが結合した９６ウェル白色マイクロプレート）上でフィルタにかけ、１０ｍＭ冷リン酸カリウムｐＨ７．４、１００ｍＭＫＣｌ結合緩衝液で４回洗浄した。無水化後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0210】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体（例えば、α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１）からの［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換に対するＫ_ｉ値を有することが見出された。５０未満のＫｉ（ｎＭ）を有する化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。

【0211】

［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製

【化55】

【0212】

ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
無水酢酸（１２５０ｍＬ）中の２－アミノ－６－クロロ安息香酸（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させると、標題化合物（２３８ｇ、８４％）が灰色固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ：７．８０（ａｐｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0213】

ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１００ｇ、５１１．２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（１１８．４ｇ、６１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３ｍ、５００ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間以内に室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させると、標題化合物（１１３ｇ、７１％）が灰白色固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．

【0214】

ｃ）（２－アミノ－６－クロロフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
エタノール（２５０ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（１１３ｇ、３６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（１２ｍ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１００ｍＬ）およびブライン（１１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテル（１２０ｍＬ）を粗生成物に添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、乾燥させると、標題化合物（８８ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ：７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【0215】

ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（２２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）中の（２－アミノ－６－クロロフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（８８．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４．４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：１）によって精製した。固体を石油エーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させると、標題化合物物（９６．０ｇ、８４％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３４５．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４７．８（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌｏｒ ^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0216】

ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ピリジン（６２５ｍＬ）中の（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（２５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の溶液に２－アミノ酢酸エチル塩酸塩（７０．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、３×１５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）およびブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１から２：１）によって精製すると、標題化合物（１０．１ｇ、１２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３８５．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩｐｏｓ．

【0217】

ｆ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波管に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．７ｍＬ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘプタン１０％～４０％～７０％中のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（３４４ｍｇ、９２％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0218】

ｇ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ＴＨＦ（２００μＬ）中の［^３Ｈ］メチルノシラート（１．８５ＧＢｑ、５０ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆物質６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）および１０当量のナトリウムｔｅｒｔブチラート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで処理し、蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－ＴｅｒｒａＰｒｅｐＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍＬ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。固相抽出（Ｓｅｐ－ＰａｋＰｌｕｓＣ１８）によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、質量分析（ＭＳ）によって決定して、９９％超の放射化学的純度および２．４９ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の比放射能で１．６ＧＢｑ（４３．２ｍＣｉ）の標的化合物が得られた。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注入することによって）およびＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］^＋（１６％），３３７［Ｍ（^３Ｈ）＋Ｈ］^＋（０％），３３９［Ｍ（^３Ｈ_２）＋Ｈ］^＋（１６％），３４１［Ｍ（^３Ｈ_３）＋Ｈ］^＋（６８％）．

【0219】

γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［^３Ｈ］フルマゼニル（８１．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。

【0220】

異なるＧＡＢＡ_Ａγ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から回収したペレットをマンニトール緩衝液ｐＨ７．２～７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上記のように処理した。

【0221】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭの濃度の［^３Ｈ］フルマゼニルおよび［０．１・１０^－３－１０］×１０^－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は１０^－５Ｍジアゼパムによって定義され、典型的には全結合の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡までインキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄハーベスタを使用してフィルタにかけ、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収した。無水化後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0222】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以上のヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［^３Ｈ］フルマゼニルの置換について大きなＫ_ｉ値を有することが見出された。３００超のＫ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）を有する化合物が最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体と比較して、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体に選択的に結合する。特に、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１選択比、または１を超える「Ｌｏｇ［Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有する。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。

【表1】

【0223】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能的発現：
ツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ～ＶＩのアフリカツメガエル卵母細胞を、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツ、カストロップ・ラウクセルのＥｃｏｃｙｔｅから購入し、実験まで改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ８８、ＫＣｌ１、ＮａＨＣＯ_３２．４、ＨＥＰＥＳ１０、ＭｇＳＯ_４０．８２、ＣａＮＯ_３０．３３、ＣａＣｌ_２０．３３、ｐＨ＝７．５）に２０℃で保存した。

【0224】

ツメガエル卵母細胞のマイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ロイトリンゲン、ドイツ）を使用するマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに播種した。所望のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有する約５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０～２００ｐｇ／μＬ／サブユニットの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡ_Ａ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムの適切なサイズおよび最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ８８、ＫＣｌ１、ＮａＨＣＯ_３４、ＨＥＰＥＳ１０、ＭｇＳＯ_４０．８２、ＣａＮＯ_３０．３３、ＣａＣｌ_２０．３３、ｐＨ＝７．５）で２０℃に保った。

【0225】

電気生理学
ｍＲＮＡのマイクロインジェクション後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ロイトリンゲン、ドイツ）を使用して電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞を（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ９０、ＫＣｌ１、ＨＥＰＥＳ５、ＭｇＣｌ_２１、ＣａＣｌ_２１（ｐＨ７．４）を含む溶液で常に灌流した。卵母細胞を、ＫＣｌ１Ｍ＋酢酸カリウム１．５Ｍを含む溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧固定した２つのガラス微小電極（抵抗：０．５～０．８ＭΩ）によって突き刺した。記録は、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を使用して室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ_２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分の別の休止間隔の後、ＧＡＢＡを再び添加し、同様の振幅および形状の応答を誘発させた。この２回目のＧＡＢＡ適用の開始の０．５分後、ＧＡＢＡが依然として存在している間に、そのＫ_ｉα２β２γ１の約３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。ＧＡＢＡ適用中およびその直前および直後に、１０Ｈｚのデジタル化速度で電流トレースを記録した。

【0226】

各化合物および濃度を少なくとも３つの卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムは、α２β２γ１ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプ発現卵母細胞におけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。

【0227】

データ分析
分析のために、第１および第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物適用の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡＥＣ_２０の調節％」（１００＊（増加倍数－１））として表される化合物の有効性（「増加倍数」）として採用した。

【0228】

結果を表２に示す。

【表2】