特表 2024-535386 脂肪を減少させるための、ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む注射用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】脂肪を減少させるための、ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む注射用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240920BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240920BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 23/02 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 31/616 20060101ALI20240920BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K31/575

A61K47/18

A61K47/12

A61K31/167

A61K31/573

A61K9/08

A61P23/02

A61P29/00

A61P43/00 101

A61K9/06

A61P3/04

A61K31/616

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518625

(86)(22)【出願日】2022-07-05

(85)【翻訳文提出日】2024-03-22

(86)【国際出願番号】 CN2022103787

(87)【国際公開番号】W WO2024007140

(87)【国際公開日】2024-01-11

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524111651

【氏名又は名称】グロノバ ファーマ シーオー．，エルティディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カァォ，ミンシュン

(72)【発明者】

【氏名】チュー，ヨンユー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA12

4C076AA22

4C076AA94

4C076BB16

4C076CC04

4C076CC09

4C076CC44

4C076DD22

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4C206MA05

4C206MA43

4C206MA86

4C206ZA31

4C206ZA70

4C206ZB11

(57)【要約】

【解決手段】本発明は、第１の成分として細胞溶解性化合物、好ましくはデオキシコール酸またはその塩、より好ましくはＤＣＡ－Ｎａと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、注射用組成物を提供する。本発明はまた、局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪の減少または除去のための注射用組成物の使用も提供し、この注射用組成物は、対象の皮下注射部位に皮下注射される。本発明はまた、有効量の注射用組成物を対象に投与することを含む、局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪を減少または除去する方法を提供する。具体的に、本発明の注射用組成物は、ゲルの形態であり得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む、脂肪を減少させるための注射用組成物であって、
第１の成分として細胞溶解性化合物、および
薬学的に許容される賦形剤を含む、注射用組成物。

【請求項2】

前記細胞溶解性化合物が、デオキシコール酸またはその塩である、請求項１に記載の注射用組成物。

【請求項3】

前記細胞溶解性化合物がＤＣＡ－Ｎａであり、前記注射用組成物が、塩基性アミノ酸または有機酸のうち１つ以上から選択される第２の成分をさらに含む、請求項１または２に記載の注射用組成物。

【請求項4】

前記ＤＣＡ－Ｎａの濃度が７～５１ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項5】

前記塩基性アミノ酸がＬ－リジンである、請求項３または４に記載の注射用組成物。

【請求項6】

前記Ｌ－リジンの濃度が１１～１４５ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載の注射用組成物。

【請求項7】

混合前の前記Ｌ－リジンのｐＨが８．０未満であり、前記注射用組成物のｐＨが６．４５～７．７５である、請求項５または６に記載の注射用組成物。

【請求項8】

第３の成分として抗炎症薬をさらに含む、請求項３～７のいずれか一項に記載の注射用組成物。

【請求項9】

前記抗炎症薬がアスピリンである、請求項８に記載の注射用組成物。

【請求項10】

前記アスピリンの濃度が１４～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項９に記載の注射用組成物。

【請求項11】

第４の成分として局所麻酔薬をさらに含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の注射用組成物。

【請求項12】

前記局所麻酔薬がリドカインである、請求項１１に記載の注射用組成物。

【請求項13】

前記抗炎症薬が、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）である、請求項８に記載の注射用組成物。

【請求項14】

前記塩基性アミノ酸がＬ－ヒスチジンである、請求項３または４に記載の注射用組成物。

【請求項15】

前記Ｌ－ヒスチジンの濃度が１．４～１１．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の注射用組成物。

【請求項16】

前記塩基性アミノ酸がＬ－アルギニンである、請求項３または４に記載の注射用組成物。

【請求項17】

前記Ｌ－アルギニンの濃度が１１５～１４３ｍｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の注射用組成物。

【請求項18】

前記有機酸が酢酸である、請求項３または４に記載の注射用組成物。

【請求項19】

前記酢酸の濃度が４６～１４３×１０^－３％である、請求項１８に記載の注射用組成物。

【請求項20】

局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪の減少または除去のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の注射用組成物の使用であって、前記注射用組成物が前記対象の皮下注射部位に皮下注射される、使用。

【請求項21】

前記皮下注射部位が、前記対象の顔、顎、腕、腰、腹部、または大腿内の局所脂肪である、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

局所脂肪の減少または除去のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか一項に記載の注射用組成物の使用。

【請求項23】

局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪を減少または除去するための方法であって、前記対象に、請求項１～１９のいずれか一項に記載の注射用組成物を有効量で皮下注射することを含む、方法。

【請求項24】

前記注射用組成物が、前記対象の顔、顎、腕、腰、腹部、または大腿内の局所脂肪に皮下注射される、請求項２３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、注射用組成物の調製に関する。より具体的には、本発明は、脂肪を減少させるための、ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む注射用組成物、本発明の注射用組成物を投与することによる局所脂肪の減少または除去のための使用または方法に関する。具体的に、本発明の注射用組成物は、注射中または注射後にゲルの形態であってもよい。

【背景技術】

【0002】

顎下部の脂肪や二重あごは、通常、食事または運動に耐性を示すため、有効成分であるデオキシコール酸を用いた非外科的な脂肪除去注射が、顎下部の脂肪を減少させる新たな治療法となっている。

【0003】

デオキシコール酸（ＤＣＡ）は二次胆汁酸であり、腸内での消化吸収のために脂肪を乳化および可溶化することができる。その塩であるデオキシコール酸ナトリウム（ＤＣＡ－Ｎａ）は、細胞を溶解するためによく使用されるアニオン性界面活性剤である。ＤＣＡはＴＧＲ５アゴニスト（武田Ｇタンパク質共役受容体５、ＧＰＢＡＲ１）であり、ＴＧＲ５の活性化は、高脂肪食餌を与えられた動物において肥満を減少させることが分かっている。ＤＣＡは、脂肪細胞を溶解し、脂肪の減少をもたらすと予測される。しかし、細胞溶解は、マクロファージおよび単球などの炎症細胞を誘引して、破壊された脂肪細胞を除去する。デオキシコール酸治療を受けた患者は、炎症による腫脹、疼痛、しびれ、発赤、治療時の硬結領域を経験することが多いため、組織学的証拠により治療後の炎症の大部分がこの時期までに消失したことが示されたことから、各治療間の間隔は長い（約１ヵ月）。ＤＣＡ－Ｎａは、低ｐＨ下で、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝液と混合して、またはポリマーおよびアミノ酸であるＬ－アスパラギン酸と混合して、ヒドロゲルを形成することができる。ＤＣＡ－Ｎａ／ＴＲＩＳヒドロゲル上での追加の溶質の放出は持続的であると見出されているため、好適な薬物送達および放出プラットフォームであるはずである。ある研究では、グリシンおよびＬ－α－アラニンではなく、アミノ酸であるＬ－リジンおよびＬ－アルギニンを加えることで、それらのヒドロゲル形成が弱まることが示されたが、本発明者らは、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸、ならびに／または酢酸などの有機酸と混合することによってＤＣＡ－Ｎａゲル系を構築することに成功した。

【0004】

デオキシコール酸溶液の注射後、デオキシコール酸は１センチメートルを超える脂肪組織に浸透することが研究で示されている。直径２センチメートルを超える脂肪組織球が炎症反応を起こす。デオキシコール酸ゲル溶液を脂肪組織に注射すると、デオキシコール酸の７日間の徐放の間、デオキシコール酸ゲルの周囲にある脂肪細胞だけが徐々に破壊される。炎症反応は、デオキシコール酸ゲルを取り囲む脂肪細胞の２ミリメートル未満の薄層に限定される。炎症性脂肪組織の総体積は、従来の細胞溶解注射の１０％未満である。最後に、デオキシコール酸の注射量に比例した体積の空洞が脂肪組織に出現し、２～３週間以内に消失する。

【0005】

したがって、細胞溶解反応を、ゲル表面の周囲にあるデオキシコール酸が浸潤した脂肪細胞に限定できるように、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、およびＬ－ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸、ならびに／または酢酸などの有機酸と混合することで構築される、注射部位における徐放性のデオキシコール酸、またはその塩であるデオキシコール酸ナトリウム（ＤＣＡ－Ｎａ）ゲルが期待される。また、炎症や疼痛を軽減するために、治療中に抗炎症薬または局所麻酔薬を注射に加えることも可能である。さらに、本発明者らは、細胞溶解がより有効となることで、患者がより少ない治療回数で治療を完遂できるように、ＤＣＡ－Ｎａの濃度を高くすることも目的とした。まとめると、ＤＣＡ－Ｎａ、塩基性アミノ酸、および／または有機酸と、抗炎症薬および／または局所麻酔薬との混合物は、脂肪を減少または除去し、有害作用を効果的に低減し、各治療間の間隔を短縮し、治療プロセス全体を短縮させるはずである。ＤＣＡ－Ｎａ注射剤の組成物は、好ましくは、混合後５分以降１２０分までにゲル状の外観を形成する。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、細胞溶解性化合物、好ましくはデオキシコール酸またはその塩、より好ましくはＤＣＡ－Ｎａの注射用組成物を、ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液の形態で提供する。この注射用組成物は、局所脂肪の減少または除去のために使用することができ、副作用が少なく、治療プロセスが比較的短い。

【0007】

１つの態様において、本発明は、脂肪を減少させるための、ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む注射用組成物を提供し、この注射用組成物は、
第１の成分として細胞溶解性化合物、および
薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0008】

好ましくは、細胞溶解性化合物は、デオキシコール酸またはその塩である。

【0009】

より好ましくは、細胞溶解性化合物はＤＣＡ－Ｎａであり、注射用組成物は、塩基性アミノ酸または有機酸のうち１つ以上から選択される第２の成分をさらに含む。

【0010】

いくつかの実施形態において、ＤＣＡ－Ｎａの濃度は７～５１ｍｇ／ｍＬである。

【0011】

いくつかの実施形態において、塩基性アミノ酸はＬ－リジンである。

【0012】

１つの実施形態において、Ｌ－リジンの濃度は１１～１４５ｍｇ／ｍＬである。

【0013】

別の実施形態において、混合前のＬ－リジンのｐＨは８．０未満であり、注射用組成物のｐＨは６．４５～７．７５である。

【0014】

別の実施形態において、注射用組成物は、第３の成分として抗炎症薬をさらに含む。

【0015】

好ましくは、抗炎症薬はアスピリンである。

【0016】

より好ましくは、アスピリンの濃度は１４～１００ｍｇ／ｍＬである。

【0017】

好ましくは、注射用組成物は、第４の成分として局所麻酔薬をさらに含む。

【0018】

より好ましくは、局所麻酔薬はリドカインである。

【0019】

より好ましくは、リドカインの濃度は２．５～６．５ｍｇ／ｍＬである。

【0020】

好ましくは、抗炎症薬は、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）である。

【0021】

より好ましくは、注射用組成物のｐＨは６．４５～７．４０である。

【0022】

より好ましくは、ＤＳＰの濃度は１ｍｇ／ｍＬ以下である。

【0023】

いくつかの実施形態において、塩基性アミノ酸はＬ－ヒスチジンである。

【0024】

好ましくは、Ｌ－ヒスチジンの濃度は１．４～１１．５ｍｇ／ｍＬである。

【0025】

いくつかの実施形態において、塩基性アミノ酸はＬ－アルギニンである。

【0026】

好ましくは、Ｌ－アルギニンの濃度は１１５～１４３ｍｇ／ｍＬである。

【0027】

いくつかの実施形態おいて、有機酸は酢酸である。

【0028】

好ましくは、酢酸の濃度は４６～１４３×１０^－３％である。

【0029】

他の実施形態において、注射用組成物は、生理食塩水をさらに含む。

【0030】

他の実施形態において、注射用組成物は、好ましくは注射中および注射後に、ゲルの形態にある。

【0031】

別の態様において、本発明は、局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪の減少または除去のための、上記の注射用組成物の使用を提供し、注射用組成物は、対象の皮下注射部位に皮下注射される。

【0032】

別の実施形態において、皮下注射部位は、対象の顔、顎、腕、腰、腹部、または大腿内の局所脂肪である。

【0033】

別の態様において、本発明は、局所脂肪の減少または除去のための医薬の製造のための、上記注射用組成物の使用を提供する。

【0034】

別の態様において、本発明は、局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪を減少または除去するための方法であって、有効量の上記注射用組成物を対象に投与、好ましくは皮下注射することを含む方法を提供する。

【0035】

別の実施形態において、対象はヒトである。

【0036】

別の実施形態において、注射用組成物は、対象の顔、顎、腕、腰、腹部、または大腿内の局所脂肪に投与、好ましくは皮下注射される。

【0037】

本発明の注射用組成物はまた、生理食塩水も含んでもよく、注射中または注射後にゲルの形態にあってもよい。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1-1】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）２００ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４００ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）５００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン溶液との混合物の外観である。

【図1-2】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）１００ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）２００ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４００ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）５００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン溶液との混合物の外観である。

【図2】様々なｐＨにおけるＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）２００ｍｇ／ｍＬまたは（ｂ）４００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン溶液との混合物の外観である。

【図3-1】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）９０ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）１８０ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４５０ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）６００ｍｇ／ｍＬのＬＡとの混合物の外観である。

【図3-2】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）９０ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）１８０ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４５０ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）６００ｍｇ／ｍＬのＬＡとの混合物の外観である。

【図4-1】ＣＡ－Ｎａ溶液と、リドカインＨＣｌ溶液中の（ａ）９０ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）１８０ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４５０ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）６００ｍｇ／ｍＬのＬＡとの混合物の外観である。

【図4-2】ＣＡ－Ｎａ溶液と、リドカインＨＣｌ溶液中の（ａ）９０ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）１８０ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）３００ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）４５０ｍｇ／ｍＬ、または（ｅ）６００ｍｇ／ｍＬのＬＡとの混合物の外観である。

【図5】２匹のブタの両側部（Ｌ：左側、Ｒ：右側）で収集された脂肪組織の写真であり、（ａ）および（ｂ）は第１のブタのものであり、（ｃ）および（ｄ）は第２のブタのものである。

【図6】様々なｐＨにおけるＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）２００ｍｇ／ｍＬまたは（ｂ）４００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン／ＤＳＰ溶液との混合物の外観である。

【図7-1】３匹のブタの両側部（Ｌ：左側、Ｒ：右側）で収集された脂肪組織の写真であり、（ａ）および（ｂ）は第１のブタのものであり、（ｃ）および（ｄ）は第２のブタのものであり、（ｅ）および（ｆ）は第３のブタのものである。

【図7-2】３匹のブタの両側部（Ｌ：左側、Ｒ：右側）で収集された脂肪組織の写真であり、（ａ）および（ｂ）は第１のブタのものであり、（ｃ）および（ｄ）は第２のブタのものであり、（ｅ）および（ｆ）は第３のブタのものである。

【図8-1】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）２．５ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）５ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）１０ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ、（ｅ）４０ｍｇ／ｍＬ、または（ｆ）５０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン溶液との混合物の外観である。

【図8-2】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）２．５ｍｇ／ｍＬ、（ｂ）５ｍｇ／ｍＬ、（ｃ）１０ｍｇ／ｍＬ、（ｄ）２０ｍｇ／ｍＬ、（ｅ）４０ｍｇ／ｍＬ、または（ｆ）５０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン溶液との混合物の外観である。

【図9】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と５００ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン溶液との混合物の外観である。

【図10-1】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）０．１％、（ｂ）０．２％、（ｃ）０．３％、（ｄ）０．４％、（ｅ）０．５％、または（ｆ）０．６％のＬ－ヒスチジン溶液との混合物の外観である。

【図10-2】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）０．１％、（ｂ）０．２％、（ｃ）０．３％、（ｄ）０．４％、（ｅ）０．５％、または（ｆ）０．６％のＬ－ヒスチジン溶液との混合物の外観である。

【図10-3】ＤＣＡ－Ｎａ溶液と、（ａ）０．１％、（ｂ）０．２％、（ｃ）０．３％、（ｄ）０．４％、（ｅ）０．５％、または（ｆ）０．６％のＬ－ヒスチジン溶液との混合物の外観である。

【発明を実施するための形態】

【0039】

定義
本発明において、以下の定義が適用可能である。

【0040】

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本発明において、冠詞の文法上の対象物の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

【0041】

「および／または」という用語は、本発明において、別段の指示がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。

【0042】

「有効量」という用語は、本発明による組成物の投与または使用状況において、所望の効果または結果を達成するために十分な組成物の量を意味する。有効量は、当業者に公知である方法によって決定することができる。

【0043】

「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。本発明の対象は、好ましくはヒトである。

【0044】

「薬学的に許容される賦形剤」が、本明細書において使用されることがあるが、一般的に安全であり、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないことのない医薬組成物を調製するのに有用な化合物を指し、獣医学的使用またはヒトの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される薬学的に許容される賦形剤は、１つおよび複数のそのような賦形剤の両方を含む。好適な賦形剤には、無菌水または注射用水などの溶媒、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、塩化ナトリウム等の等張化剤；塩酸などの酸、水酸化ナトリウムなどの塩基、リン酸水素二ナトリウムなどの緩衝液、ならびに安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびベンジルアルコールなどの保存剤が含まれる。

【0045】

「細胞溶解性化合物」はまた、界面活性剤または脂肪分解性化合物であってもよい。好適な細胞溶解性化合物としては、ホスファチジルコリン、デオキシコール酸またはその塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の細胞溶解性化合物は、好ましくはデオキシコール酸またはその塩であり、より好ましくはＤＣＡ－Ｎａである。

【0046】

アスピリン（アセチルサリチル酸）は、疼痛、発熱、または炎症を軽減するために使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるが、血小板の正常な機能も抑制する。その可溶性塩であるリジンアスピリン（ＬＡ）は、静脈内または筋肉内に投与することができる。投与後、リジンアスピリンはアセチルサリチル酸に変換され、サリチル酸に代謝される。

【0047】

デキサメタゾンは、副腎によって産生される天然ホルモンに類似した糖質コルチコステロイドである。デキサメタゾンは、炎症（腫脹、熱、発赤、および疼痛）を緩和し、特定の型の関節炎、重度のアレルギー、喘息、および特定のタイプの癌を治療するために使用される。デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）は、そのリン酸ナトリウム塩の形態である。

【0048】

リドカイン（またはリグノカイン）は、神経インパルスの伝達を一時的に遮断することができるアミノアミド型の局所麻酔薬である。リドカインは、通常、投与後数分以内に効き始め、３０分～３時間持続する。リドカイン混合物は、皮膚または粘膜に直接適用して、その部位を麻痺させることもできる。

【実施例】

【0049】

本発明は、以下の実施例に従ってよりよく理解することができる。しかし、実施例に記載された内容は、特許請求の範囲に詳細に記載された本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明するためのものであることは、当業者であれば容易に理解できるであろう。別段の指示がない限り、本発明の組成物は、市販の材料を使用し、当業者に公知の一般的な技術および手順を利用することによって調製することができる。

【0050】

ＤＣＡ－Ｎａ溶液
ＤＣＡ－Ｎａ（９９％，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）、およびＮａＣｌ（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）を注射用水８０ｍＬに加え、次いで１００ｍＬの溶液にした。次いで、ベンジルアルコール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ，ＵＳＡ）を溶液に加え、追加の水酸化ナトリウム／塩酸を加えてｐＨ値を調節した。各種成分の量および濃度は、表１および表２に示す通りであり、それぞれ５％溶液および１％溶液を調製した。溶液をオートクレーブにより３０分間滅菌した。

【0051】

【表1】

【0052】

【表2】

【0053】

以下の実施例において、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を他の成分と混合することで注射用組成物を調製した。特に明記しない限り、得られた組成物中のＤＣＡ－Ｎａの最終濃度の要件は、初期溶液の７０％以上（５％溶液の場合は３６．９６ｍｇ／ｍＬ以上、１％溶液の場合は７．３９ｍｇ／ｍＬ以上）である。ＤＣＡ－Ｎａを他の成分と混合した後の外観を、２５℃、３７℃および４２℃で、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間および１２０分間静置後に観察した。また、２００μＬの０．９％生理食塩水にそれぞれ２００μＬの混合液を加え、３７℃で２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、１２０分間静置後のそれらの外観も観察した。写真を撮り、図に示した。

【0054】

実施例１．ＤＣＡ－ＮａおよびＬ－リジンの組成物
ＤＣＡ－ＮａおよびＬ－リジンの組成物が混合後にゲルを形成するかどうかを調べるために、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を、表３に従って酸性Ｌ－リジン溶液（ｐＨ５．０～５．２、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と混合した。

【0055】

【表3-1】

【0056】

【表3-2】

【0057】

【表3-3】

【0058】

図１は、リジン溶液をＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた場合、すべてのグループが透明な溶液を形成したことを示した。より高い濃度のリジンを用いたＤＣＡ－Ｎａとリジンとの混合物（図１の１ｃ～１ｅ）は、２５℃に置かれた場合、３０分前後でゲルを形成し始めた（倒立させた後にボトルの底に残った）が、４２℃に置かれたＤＣＡ－Ｎａとリジンとの混合物は、試験した５％ＤＣＡ－Ｎａ中のすべてのリジン濃度および１％ＤＣＡ－Ｎａ中の１４０ｍｇ／ｍＬ未満のリジン濃度においてゲル形成しなかった。０．９％生理食塩水に加えた５％のＤＣＡ－Ｎａとリジンとの混合物は、リジン濃度が８３ｍｇ／ｍＬより大きい場合６０分前後、リジン濃度が８５ｍｇ／ｍＬより大きい場合３０分前後でゲルを形成した（図１の１ｃ～１ｅ）。０．９％生理食塩水に加えた１％ＤＣＡ－Ｎａとリジンとの混合物は、リジン濃度が４５ｍｇ／ｍＬより大きい場合、６０分前後でゲルを形成し、リジン濃度が６９ｍｇ／ｍＬより大きい場合３０分前後でゲル形成し、リジン濃度が８５ｍｇ／ｍＬより大きい場合２０分前後でゲル形成した（図１の１ｃ～１ｅ）。これらの結果は、より高い濃度のＬＡがより短い時間でゲルを形成したことを示した。したがって、ＤＣＡ－Ｎａとリジンとの混合物は、混合後できるだけ早く使用することが示唆されている。

【0059】

実施例１では、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が７．５４～４４．００ｍｇ／ｍＬ、Ｌ－リジンの最終濃度が４５．４５～１４２．８６ｍｇ／ｍＬの場合に、０．９％生理食塩水を加えた組成物はゲルを形成することができる。

【0060】

混合後にゲルを形成するＤＣＡ－Ｎａ溶液とＬ－リジン溶液の最適なｐＨ値を調べるために、表４に従ってＤＣＡ－Ｎａ溶液を様々なｐＨのＬ－リジンと混合した。

【0061】

【表4-1】

【0062】

【表4-2】

【0063】

【表5】

【0064】

図２は、ＤＣＡ－Ｎａ溶液にリジン溶液を加えた場合、すべてのグループが透明な溶液を形成したことを示した。４．０～１０．０の範囲のｐＨの２００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン溶液と混合した５％および１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液において、混合溶液のｐＨ値は、７．２１～９．９７および６．７１～９．９２の範囲であり、５．０～１０．０の範囲のｐＨの４００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン溶液と混合した５％および１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液において、ｐＨ値は、７．４５～９．９２および６．９６～９．８９であった（表５）。２００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン試験では、０．９％生理食塩水に加えた５％ＤＣＡ－ＮａおよびＬ－リジンは、ｐＨ４．０の場合６０分前後でゲルを形成し、０．９％生理食塩水に加えた１％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジンとの混合物はｐＨ４．０の場合３０分前後、ｐＨ５．０で４５分前後でゲルを形成した（図２の２ａ）。４００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン試験では、０．９％生理食塩水に加えた５％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジンとの混合物は、ｐＨ５．０および６．０の場合４５分前後、ｐＨ７．０の場合６０分前後でゲルを形成し、０．９％生理食塩水に加えた１％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジンとの混合物は、ｐＨ５．０の場合３０分前後、ｐＨ６．０の場合４５分前後でゲルを形成した（図２の２ｂ）。したがって、混合前のＬ－リジン溶液の好適なｐＨは８．０未満、好ましくは５．０～７．０、より好ましくはｐＨ５．０～６．０前後である。Ｌ－リジンの濃度が低いほど、ｐＨは低くなることが示唆されている。

【0065】

０．９％生理食塩水を加えた組成物は、組成物の最終ｐＨが７．０２～７．７０である場合にゲルを形成することができる。

【0066】

実施例２．ＤＣＡ－Ｎａおよびリジンアスピリンの組成物
ＤＣＡ－Ｎａ溶液をリジン含有ＮＳＡＩＤと混合してゲルを形成できるかどうかを試験するために、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を表６に従ってＬＡ（Ｌｙａｃｅｔｙ、０．９ｇ／ボトル、０．５ｇアスピリンに相当、Ｃｈｉｎａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、中国台北市）と混合した。

【0067】

【表6-1】

【0068】

【表6-2】

【0069】

【表6-3】

【0070】

図３は、ＬＡ溶液をＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた場合、全てのグループが透明な溶液を形成したことを示した。ＤＣＡ－ＮａおよびＬＡ濃度がより高いＬＡの混合物は、２５℃に置かれたときに２０分前後でゲルを形成し始め（図３の３ｄ、３ｅ）、３７または４２℃に置かれた混合物は、ゲルを形成するのにより長い時間を要したが、短時間内に懸濁液（または沈殿物）を形成した（図３の３ｂ～３ｅ）。０．９％生理食塩水に加えた混合物は、ＬＡ濃度が５０ｍｇ／ｍＬ以上の場合６０分前後でゲルを形成し、ＬＡ濃度が６９ｍｇ／ｍＬを超える場合３０分前後でゲルを形成した（図３の３ｂ～３ｅ）。ＬＡ濃度が高いほど短時間でゲルを形成した。したがって、ＤＣＡ－ＮａおよびＬＡの混合物は、混合後できるだけ早く使用されることが示唆されている。

【0071】

実施例２では、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が７．５４～４８．００ｍｇ／ｍＬ、最大でも５０．２９ｍｇ／ｍＬであり、ＬＡの最終濃度が２５．７１～１７１．４３ｍｇ／ｍＬであった場合に、０．９％生理食塩水を加えた組成物はゲルを形成することができ、ここで、リジンおよびアスピリンの最終濃度は、それぞれ、約１１．４０～７６．８１ｍｇ／ｍＬおよび１４．３１～９４．６２ｍｇ／ｍＬであった。

【0072】

実施例３．ＤＣＡ－Ｎａ、およびリドカインＨＣｌを加えたリジンアスピリンの組成物
混合後に、ＤＣＡ－Ｎａ溶液および局所麻酔リドカインＨＣｌに溶解したＬＡがゲルを形成したかどうかを試験するために、表７に従って、ＤＣＡ－Ｎａ溶液をリドカインＨＣｌ（５ｍＬ／ボトル、Ｌｉｔａ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＣＯ．，Ｌｔｄ．、中国台中市）中のＬＡと混合した。

【0073】

【表7-1】

【0074】

【表7-2】

【0075】

【表7-3】

【0076】

図４は、リドカインＨＣｌ溶液中のＬＡをＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた場合、全てのグループが透明な溶液を形成したことを示した。ＤＣＡ－Ｎａと高濃度のＬＡを有するリドカインＨＣｌ中のＬＡの混合物は、２５℃に置かれたときに３０分前後でゲルを形成し始めたが（図４の４ｅ）、３７または４２℃に置かれた混合物は、ゲルを形成するのにより長い時間を要したが、短時間内に懸濁液または沈殿物を形成した（図４の４ａ～４ｅ）。５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液の場合、０．９％生理食塩水に加えたＤＣＡ－ＮａとリドカインＨＣｌ中のＬＡの混合物は、ＬＡ濃度が７０ｍｇ／ｍＬを超える場合６０分前後、ＬＡ濃度が１３４ｍｇ／ｍＬを超える場合４５分前後、ＬＡ濃度が１７０ｍｇ／ｍＬを超える場合３０分前後でゲルを形成した（図４の４ｃ～４ｅ）。５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液と混合するリドカインＨＣｌの濃度は、６ｍｇ／ｍＬまで許容可能であった。１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液の場合、０．９％生理食塩水に加えたＤＣＡ－ＮａおよびＬＡ＋リドカインＨＣｌの混合物は、ＬＡ濃度が４０ｍｇ／ｍＬを超える場合１２０分前後、ＬＡ濃度が６７ｍｇ／ｍＬを超える場合６０分前後、ＬＡ濃度が８５ｍｇ／ｍＬを超える場合４５分前後でゲルを形成した（図４の４ｂ～４ｅ）。１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液と混合するリドカインＨＣｌの好適な濃度は、３ｍｇ／ｍＬ前後であった。これらの結果は、低濃度のＤＣＡ－Ｎａに高濃度のリドカインを加えると沈殿しやすいことを示した。

【0077】

実施例３では、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が８．１２～４４．９０ｍｇ／ｍＬであり、ＬＡの最終濃度が４１．５４～１７９．８３ｍｇ／ｍＬであった場合に、０．９％生理食塩水を加えた組成物はゲルを形成することができ、ここで、リジンおよびアスピリンの最終濃度が、それぞれ約１８．６１～８０．６１ｍｇ／ｍＬおよび２２．９３～９９．２２ｍｇ／ｍＬであり、リドカインの最終濃度が２．９９～６．９９ｍｇ／ｍＬであった。

【0078】

実施例４．ブタ組織における、ＤＣＡ－Ｎａ、およびリドカインＨＣｌを加えたリジンアスピリンの効果
５～６ヶ月齢前後のＳＰＦランドレース雄ブタ２頭を０．０４ｍｇ／ｋｇアトロピンの筋肉内注射により麻酔した。１０～１５分後、６ｍｇ／ｋｇ Ｚｏｌｅｔｉｌ ５０および２．２ｍｇ／ｋｇ Ｒｏｍｐｕｎを筋肉内注射した。１．５ｍＬのリドカインＨＣｌをＬＡに加え、溶解するまで混合した。０．３５ｍＬのリドカインＨＣｌ／ＬＡ溶液を２ｍＬの１％または５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液に加え、溶解するまで混合した。ブタに０．９％生理食塩水、１％または５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液を、リドカインＨＣｌ／ＬＡの添加あり、または添加なしで、表８に従って異なる時点で注射した。各注射部位の面積は１６ｃｍ^２であり、組成物は各部位の中心で１．０ｃｍの深さに注射した。ブタの各側部に５５部位ずつ注射した（合計１１０部位／ブタ）。屠殺後（０日目）、脂肪組織サンプルを採取し、中央から半分に切断した。切片の写真を記録し、図５に示した。

【0079】

【表8】

【0080】

図５に示すように、注射７日後、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を単独で注射した部位は、リドカインＨＣｌ／ＬＡを含むＤＣＡ－Ｎａ溶液を注射した部位よりやや硬く、かなり腫れていた。図５は、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を単独で注射した場合に、注射部位で細胞溶解が起こることを示した（グループ４－７）。一方、ＤＣＡ－Ｎａ溶液をリドカインＨＣｌ／ＬＡとともに注射した場合に、脂肪組織の底で細胞溶解が起こる（グループ８－１５）。これは、ＤＣＡ－Ｎａ溶液のみが脂肪組織中に拡散する傾向があることを示唆し得るが、しかし、ＤＣＡ－Ｎａ溶液をリドカインＨＣｌ／ＬＡと混合すると、脂肪組織の底で沈着および拡散し得るゲルが形成され、これは、触診時の硬度の低下と一致する。ＤＣＡ－Ｎａ溶液を単独で注射した部位における細胞溶解および／または炎症は、少なくとも２１～２８日間観察可能であったが、リドカインＨＣｌ／ＬＡを含むＤＣＡ－Ｎａ溶液を注射した部位では２１日後に観察しづらかった。

【0081】

リドカインＨＣｌを含む、ＤＣＡ－Ｎａとリジンアスピリンとの組成物は、炎症などの副作用が少なく、効果的に脂肪を減らすことができる。

【0082】

実施例５．ＤＣＡ－Ｎａおよび、ＤＳＰを含むＬ－リジンの組成物
ＤＣＡ－Ｎａ溶液とリジンおよび別の抗炎症薬であるＤＳＰ（Ｔａｉ Ｙｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，中国、新竹県）を混合してゲルを形成できるかどうか、およびゲルを形成するための最適ｐＨ値を試験するために、表９に従ってＤＣＡ－Ｎａ溶液を、異なるｐＨ値のＬ－リジン／ＤＳＰと混合した。要件は、ＤＳＰの最終濃度が１ｍｇ／ｍＬ以下である。

【0083】

【表9-1】

【0084】

【表9-2】

【0085】

【表10】

【0086】

図６は、Ｌ－リジン／ＤＳＰ溶液をＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた場合、すべてのグループが透明な溶液を形成することを示した。混合溶液のｐＨ値は、ｐＨが４．０から７．０の範囲にある２００ｍｇ／ｍＬ Ｌ－リジン溶液と混合した５％および１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液では６．８７～７．４３および６．４８～７．２８の範囲、ｐＨが４．０から７．０の範囲にある４００ｍｇ／ｍＬ Ｌ－リジン溶液と混合した５％および１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液では７．１１～７．５４および６．７５～７．３４の範囲であった（表１０）。２００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン試験において、５％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジン／ＤＳＰを０．９％生理食塩水に加えた混合液はｐＨ４．０の場合４５分前後でゲルを形成し、１％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジン／ＤＳＰを０．９％生理食塩水に加えた混合液はｐＨ４．０の場合２０分前後でゲルを形成した（図６の６ａ）。４００ｍｇ／ｍＬのＬ－リジン試験では、５％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジン／ＤＳＰを０．９％生理食塩水に加えた混合液は、ｐＨ４．０と５．０の場合３０分前後で、ｐＨ６．０の場合４５分前後でゲルを形成し、１％ＤＣＡ－ＮａとＬ－リジン／ＤＳＰを０．９％生理食塩水に加えた混合液は、ｐＨ４．０の場合２０分前後で、ｐＨ５．０と６．０の場合３０分前後でゲルを形成した（図６の６ｂ）。これは、ＤＣＡ－Ｎａ溶液がＬ－リジンＤＳＰ溶液と混合した後にゲルを形成することができ、Ｌ－リジンの濃度が増加すると時間が短縮されることを示唆した。Ｌ－リジン／ＤＳＰ溶液の好適なｐＨは、約ｐＨ４．０～６．０である。

【0087】

実施例５において、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が８．１２３または４０．６１５ｍｇ／ｍＬ、リジンの最終濃度が４６．１５４または９２．３０８ｍｇ／ｍＬ、ＤＳＰの最終濃度が０．９９９ｍｇ／ｍＬのとき、０．９％生理食塩水を加えた組成物はゲルを形成することができる。０．９％生理食塩水を加えた組成物は、組成物の最終ｐＨが６．４８～７．３８であるときにゲルを形成することができる。

【0088】

実施例６．ブタ組織における、ＤＣＡ－Ｎａ、およびＤＳＰを含むリジンの効果
体重が少なくとも１００ｋｇの雄性ブタ３頭に０．０２ｍｇ／ｋｇのアトロピンを筋肉内注射して、酸素（Ｏ_２）と混合した３％のイソフルランおよび３０～７０％の亜酸化窒素（Ｎ_２Ｏ）の吸入によって麻酔をかけた。０．５ｍＬのＬ－リジン／ＤＳＰ溶液（ｐＨ６．０）を１ｍＬの１％または５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液に加え、溶解するまで混合した。表１１に従って、ブタに０．９％生理食塩水、１％または５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液およびＬ－リジン／ＤＳＰ溶液を異なる時点で注射した。各注射部位の面積は９ｃｍ２であり、組成物を各部位の中心で０．５ｃｍの深さで注射した。ブタの各側部に５４部位ずつ注射した（合計１０８部位／ブタ）。０日目に、動物に０．０２ｍｇ／ｋｇのアトロピンおよび６ｍｇ／ｋｇのゾレチル５０を筋肉内注射して麻酔をかけた。脂肪組織サンプルを採取し、中央から半分に切断した。組織切片の写真を記録し、図７に示した。

【0089】

【表11-1】

【0090】

【表11-2】

【0091】

図７は、ＤＣＡ－Ｎａ溶液をリジンまたはリジン／ＤＳＰとともに浅い深さに注射した場合に、注射部位で細胞溶解が起こったことを示している。ＤＣＡ－Ｎａの濃度または量を増加させると、より広い範囲の発赤が観察されたことから、より強い細胞溶解反応または炎症がもたらされた（グループ２－５）。細胞溶解反応または炎症は、注射の７～１４日後に発赤の観察が少なくなったので、かなり軽減された。また、ＤＳＰの濃度を増加させると、注射部位の発赤の程度や面積が減少し（グループ６－９）、このことは、抗炎症作用のあるＤＳＰを加えることで、注射部位の炎症を効果的に軽減させることができることを示唆している。

【0092】

ＤＣＡ－ＮａおよびＤＳＰを含むリジンの組成物は、炎症および発赤などの副作用を少なくしながら、脂肪を効果的に減少させることができる。

【0093】

実施例７．ＤＣＡ－Ｎａおよび塩基性アミノ酸の組成物
ＤＣＡ－Ｎａ溶液および他の塩基性カチオン性アミノ酸が混合後にゲルを形成するかどうかを試験するために、ＤＣＡ－Ｎａ溶液を、それぞれ表１２および１３に従って、酸性のＬ－ヒスチジン（ｐＨ５．０～５．２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液またはＬ－アルギニン（ｐＨ５．０～５．２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液と混合した。

【0094】

実施例７．１．ＤＣＡ－ＮａおよびＬ－ヒスチジンの組成物

【0095】

【表12-1】

【0096】

【表12-2】

【0097】

【表12-3】

【0098】

２．８６ｍｇ／ｍＬより高い濃度を有するＬ－ヒスチジン溶液は、１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた後に沈殿し（図８の８ｃ～８ｆ）、１１．４３ｍｇ／ｍＬより高い濃度を有するＬ－ヒスチジン溶液は、５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液に加えた後に沈殿した（図８の８ｅ～８ｆ）。Ｌ－ヒスチジンの濃度が高い、ＤＣＡ－ＮａとＬ－ヒスチジンとの混合物は、２５℃に置かれたときに２０分前後でゲルを形成し始め、３７℃または４２℃に置かれた混合物は、短時間で懸濁液（または沈殿物）を形成した（図８の８ｂ～８ｆ）。０．９％生理食塩水に加えた１％ＤＣＡ－ＮａとＬ－ヒスチジンとの混合物は、Ｌ－ヒスチジン濃度が１．４３ｍｇ／ｍＬ以上の場合、２０分前後でゲルを形成した（図８の８ｂ～８ｅ）。０．９％生理食塩水に加えた５％ＤＣＡ－ＮａとＬ－ヒスチジンとの混合物は、Ｌ－ヒスチジン濃度が２．８６ｍｇ／ｍＬ以上の場合、２０分前後でゲルを形成した（図８の８ｃ～８ｅ）。

【0099】

実施例７．１において、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が７．５４～４８．００ｍｇ／ｍＬ、およびＬ－ヒスチジンの最終濃度が１．４３～１１．４３ｍｇ／ｍＬであった場合、０．９％生理食塩水を加えた組成物は、ゲルを形成することができる。

【0100】

実施例７．２．ＤＣＡ－ＮａおよびＬ－アルギニンの組成物

【0101】

【表13】

【0102】

図９は、ＤＣＡ－Ｎａ溶液に５００ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン溶液を加えた場合、全てのグループが透明な溶液を形成したことを示した。しかし、グループ１－１０のみが、２５℃に置かれて、０．９％生理食塩水に添加された後、６０分前後でゲルを形成した。３７℃または４２℃に置かれたＤＣＡ－ＮａおよびＬ－アルギニンの全ての混合物は、全ての試験時間でゲルを形成しなかった。

【0103】

実施例７．２において、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が７．５４または８．１２ｍｇ／ｍＬ、およびＬ－アルギニンの最終濃度が１１５．３８または１４２．８６ｍｇ／ｍＬであった場合、０．９％生理食塩水を加えた組成物は、ゲルを形成することができる。

【0104】

これらの結果から、Ｌ－リジン、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－アルギニンは塩基性アミノ酸に属するが、ゲルを形成するために必要な濃度が異なることが明らかとなった。例えば、高濃度のＬ－アルギニンおよび低濃度のＤＣＡ－Ｎａのみがゲルを形成し、Ｌ－リジンおよびＬ－ヒスチジンと比較してより長い時間を要した。一方、低濃度のＬ－ヒスチジンはゲルを形成するのに十分であった。ＤＣＡ－Ｎａでゲル組成物を形成するという点では、リジンが最も優れ得、ヒスチジンが続き、アルギニンが最も劣り得る。

【0105】

実施例８．ＤＣＡ－Ｎａおよび有機酸の組成物
本発明者らは、ＤＣＡ－Ｎａ溶液と混合した溶液のｐＨ値がゲルを形成する能力に影響を及ぼすことを示した。ＤＣＡ－Ｎａ溶液および有機酸が混合後にゲルを形成するかどうかを試験するために、表１４に従ってＤＣＡ－Ｎａ溶液を希釈酢酸（Ｓｃｈａｒｌａｕ，バルセロナ、スペイン）と混合した。

【0106】

【表14-1】

【0107】

【表14-2】

【0108】

【表14-3】

【0109】

５７．１４×１０^－３％より高濃度の酢酸溶液は、１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液（８．８０ｍｇ／ｍＬ以下）への添加後に沈殿し、４５．４５×１０^－３％より高濃度の酢酸溶液は、１％ＤＣＡ－Ｎａ溶液（９．６０ｍｇ／ｍＬ以上）への添加後に沈殿した（図１０の１０ｂ～１０ｆ）。１７１．４３×１０^－３％より高濃度の酢酸溶液は、５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液（３７．７ｍｇ／ｍＬ以下）への添加後に沈殿し、１００．００×１０^－３％より高濃度の酢酸溶液は、５％ＤＣＡ－Ｎａ溶液（４４．００ｍｇ／ｍＬ以上）への添加後に沈殿した（図１０の１０ｄ～１０ｆ）。より高濃度の酢酸を含むＤＣＡ－Ｎａと酢酸との混合物は、２５℃に置かれた場合、２０分前後でゲルを形成し始めた一方で、３７℃または４２℃に置かれた混合物は、短時間のうちに懸濁液（または沈殿物）を形成した（図１０の１０ｂ～１０ｆ）。０．９％生理食塩水に加えた１％ＤＣＡ－Ｎａと酢酸との混合物は、４６．１５×１０^－３％以上の酢酸濃度で２０分前後でゲルを形成した（図１０の１０ｂ～１０ｅ）。０．９％生理食塩水に加えた５％ＤＣＡ－Ｎａと酢酸との混合物は、９２．３０×１０^－３％以上の酢酸濃度の場合２０分前後でゲルを形成した（図１０の１０ｄ～１０ｅ）。

【0110】

実施例８では、ＤＣＡ－Ｎａの最終濃度が７．５４～４０．６２ｍｇ／ｍＬ、および酢酸の最終濃度が４６．１５×１０^－３％～１４２．８６×１０^－３％の場合、０．９％生理食塩水を加えた組成物は、ゲルを形成することができる。

【0111】

本発明は、細胞溶解性化合物、特にデオキシコール酸またはそのＤＣＡ－Ｎａ塩が、低ｐＨのアミノ酸（またはカチオン性イオン）または有機酸と混合した後、徐放性ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液を形成し得ることを示した。ＤＣＡ－Ｎａゲルの製剤には、局所の炎症を抑えるために、リジンアスピリンやデキサメタゾンリン酸ナトリウムなどの追加の非炎症性薬物、および局所麻酔薬リドカインを加えることができる。本発明は、脂肪の減少のためのゲルまたはゲル形成溶液（または懸濁液）中の、ならびに炎症または他の有害作用を低減させ、各治療間の間隔を短縮し、治療プロセス全体を短縮させる、局所脂肪の非外科的減少または除去のための抗炎症薬および／または局所麻酔薬の追加を伴う、デオキシコール酸またはその塩などの徐放性細胞溶解性化合物の組成物を提供する。本発明の注射可能組成物は、任意選択で生理食塩水を含んでいてもよく、注射中または注射後にゲルの形態であってもよい。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図10-3】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-12

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲル、ゲル形成溶液、またはゲル形成懸濁液中に細胞溶解性化合物を含む、脂肪を減少させるための注射用組成物であって、
第１の成分として細胞溶解性化合物、および
薬学的に許容される賦形剤を含む、注射用組成物。

【請求項2】

前記細胞溶解性化合物が、デオキシコール酸またはその塩である、請求項１に記載の注射用組成物。

【請求項3】

前記細胞溶解性化合物がＤＣＡ－Ｎａであり、前記注射用組成物が、塩基性アミノ酸または有機酸のうち１つ以上から選択される第２の成分をさらに含み、
ここで、前記ＤＣＡ－Ｎａの濃度が７～５１ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の注射用組成物。

【請求項4】

前記塩基性アミノ酸がＬ－リジンであり、ここで、前記Ｌ－リジンの濃度が１１～１４５ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項5】

混合前の前記Ｌ－リジンのｐＨが８．０未満であり、前記注射用組成物のｐＨが６．４５～７．７５である、請求項４に記載の注射用組成物。

【請求項6】

第３の成分として抗炎症薬をさらに含み、ここで、前記抗炎症薬がアスピリンであり、
ここで、前記アスピリンの濃度が１４～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項7】

第４の成分として局所麻酔薬をさらに含み、ここで、前記局所麻酔薬がリドカインである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項8】

前記抗炎症薬が、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）である、請求項６に記載の注射用組成物。

【請求項9】

前記塩基性アミノ酸がＬ－ヒスチジンであり、ここで、前記Ｌ－ヒスチジンの濃度が１．４～１１．５ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項10】

前記塩基性アミノ酸がＬ－アルギニンであり、ここで、前記Ｌ－アルギニンの濃度が１１５～１４３ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項11】

前記有機酸が酢酸であり、ここで、前記酢酸の濃度が４６～１４３×１０ ^－３ ％である、請求項３に記載の注射用組成物。

【請求項12】

局所脂肪の減少または除去を必要とする対象における局所脂肪の減少または除去の方法に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の注射用組成物であって、前記注射用組成物が前記対象の皮下注射部位に皮下注射される、注射用組成物。

【請求項13】

前記皮下注射部位が、前記対象の顔、顎、腕、腰、腹部、または大腿内の局所脂肪である、請求項１２に記載の注射用組成物。

【国際調査報告】