特表 2024-535407 ビフェニル化合物と免疫チェックポイント分子制御因子を用いたがんの併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】ビフェニル化合物と免疫チェックポイント分子制御因子を用いたがんの併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20240920BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240920BHJP

【ＦＩ】

A61K31/40

A61P35/00

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K39/395 D

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518857

(86)(22)【出願日】2022-09-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 JP2022036343

(87)【国際公開番号】W WO2023054547

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】P 2021161733

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】501170688

【氏名又は名称】アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】長田 亜希子

(72)【発明者】

【氏名】渋谷 敏博

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC07

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

(57)【要約】

副作用が少なく、極めて優れた抗腫瘍効果を示す新規ながん治療方法を提供する。抗腫瘍剤は、がんを有する被験者の治療に使用するためのビフェニル化合物を含む。免疫チェックポイント分子調節剤を被験者に投与することを含む治療法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、がんを有する被験者の治療に用いる抗腫瘍剤であって、
前記治療が、免疫チェックポイント分子調節剤を被験者に投与することを含む、抗腫瘍剤。

【請求項2】

前記免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。

【請求項3】

前記免疫チェックポイント分子調節剤がＰＤ－１経路アンタゴニストである、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。

【請求項4】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体からなる群より選択される少なくとも１種以上である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項5】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項6】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項7】

前記ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項２に記載の抗腫瘍剤。

【請求項8】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤。

【請求項9】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。

【請求項10】

免疫チェックポイント分子調節剤を含む、 ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。

【請求項11】

免疫チェックポイント調節剤との併用による腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。

【請求項12】

免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。

【請求項13】

免疫チェックポイント分子調節剤を投与されたがん患者の腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。

【請求項14】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を投与されたがん患者の腫瘍の治療に使用するための、免疫チェックポイント分子調節剤。

【請求項15】

腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の組み合わせ。

【請求項16】

免疫チェックポイント分子調節剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項17】

免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項18】

免疫チェックポイント分子調節剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項19】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、免疫チェックポイント分子調節剤の使用。

【請求項20】

抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤との使用。

【請求項21】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。

【請求項22】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強を必要としている被験者に投与することを含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強する方法。

【請求項23】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、免疫チェックポイント分子調節剤を投与されているがん患者の腫瘍を治療する方法。

【請求項24】

免疫チェックポイント分子調節剤を、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を投与されているがん患者の腫瘍を治療する方法。

【請求項25】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤との組み合わせを、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。

【請求項26】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び免疫チェックポイント分子調節剤を含む、腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ビフェニル化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤、並びに、抗腫瘍効果増強剤、及びキット製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）は、ヒストンＨ３タンパク質の４番目リジン（Ｈ３Ｋ４）及びヒストンＨ３タンパク質の９番目リジン（Ｈ３Ｋ９）をモノメチル化又はジメチル化するエピジェネティック酵素である。ＬＳＤ１は、エピジェネティックな制御因子としての機能に加えて、ＤＮＭＴ１、ｐ５３、ＳＴＡＴ３、Ｅ２Ｆ１等の非ヒストン基質も制御している（非特許文献１）。また、ＬＳＤ１は、様々な多タンパク質複合体の構成要素であり、様々な遺伝子制御タンパク質との関連性が示されている（非特許文献２）。多くの研究により、ＬＳＤ１は、幹細胞の制御、分化、細胞運動、上皮間葉転換等、正常細胞及びがん細胞におけるいくつかの細胞プロセスにおいて極めて重要な役割を担っていることが明らかにされている（非特許文献３）。

【0003】

ＬＳＤ１は、多くのがんで高発現し、予後不良と関連している（非特許文献４）。がんの発生、進行、転移、治療後の再発等、がんの様々なステージにＬＳＤ１が関与している。近年、ＬＳＤ１を標的とする手法が、がん治療に有望であると認識されている。がん治療を対象として、数種類のＬＳＤ１阻害剤の臨床試験が進行中である（非特許文献１）。

【0004】

一方、免疫系は、生体内の要因によって 引き起こされる様々な疾患に対する自己防衛のために重要である。免疫系の機能低下は、細菌やウイルスによる感染症の発症、腫瘍の発生、けがや病気からの回復の遅れ等、病的な悪影響を及ぼす。したがって、免疫系を活性化することは、様々な疾患の予防や治療にとって非常に重要である。また、がんの新たな治療法として、がん免疫療法が開発されている。

【0005】

適応免疫反応の活性化は、抗原ペプチド－ＭＨＣ複合体がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に結合することにより開始される。そして、この結合は、共刺激分子であるＢ７ファミリーと、Ｂ７ファミリーの受容体であるＣＤ２８ファミリーとの結合による共刺激や共抑制によって制御される。すなわち、Ｔ細胞が抗原特異的に活性化されるためには、２つの特徴的なシグナル伝達イベントが必要であり、Ｂ７ファミリーからの共刺激を受けず、抗原刺激のみを受けたＴ細胞は無応答状態（アネルギー）となることから、Ｔ細胞には免疫寛容が誘導されるのである。

【0006】

この仕組みを利用して、がん細胞は抗原特異的Ｔ細胞の活性化を抑制し、免疫監視機構から逃れ、増殖を続ける。そこで、がん治療においては、共刺激の増強と共抑制の阻害により、がん患者の生体内で抗腫瘍免疫反応を誘導し、腫瘍の免疫逃避を制御することが有効と考えられ、共刺激分子（刺激性共刺激分子）あるいは共抑制分子（抑制性共刺激分子）を標的とした種々のがん免疫治療が提案されている（特許文献６）。例えば、ＰＤ－１とそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）の結合を阻害してＴ細胞を活性化する免疫チェックポイント分子制御薬として、ニボルマブ（ヒト型ＰＤ－１に対するＩｇＧ４モノクローナル抗体）が悪性黒色腫等に用いられている（特許文献１及び非特許文献５）。

【0007】

下記式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物である４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル、又はその塩は、ＬＳＤ１阻害剤として知られており（特許文献２）、該ＬＳＤ１阻害剤と他の抗腫瘍剤との併用がこれまでに報告されている（特許文献３）。

【0008】

しかしながら、式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物と免疫チェックポイント分子調節剤とは、未だ併用されたことはない。また、式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物の免疫賦活作用は不明である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２００４／００４７７１号公報

【特許文献2】国際公開第２０１７／０９０７５６号公報

【特許文献3】国際公開第２０１８／２１６７９５号公報

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ， １２：１２９ （２０１９）

【非特許文献2】Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）, １１：３２４ （２０１９）

【非特許文献3】Ｃｒｉｔ．ＲｅｖＥｕｋａｒｙｏｔ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ，２２：５３－５９ （２０１２）

【非特許文献4】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ，１６４：１０５３３５ （２０２０）

【非特許文献5】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６：２４４３－２４５４ （２０１２）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本開示の目的は、副作用が少なく、極めて優れた抗腫瘍効果を発揮する新規ながん治療方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル（以下、化合物Ａ）又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤との併用について検討し、またその抗腫瘍効果について検討した。その結果、単剤を用いた場合と比較して、重篤な副作用を生じることなく、抗腫瘍効果がより顕著に増強されることを見出した。

【0013】

具体的には、一実施形態において、本開示は以下の［１］～［２６］の態様を提供する。
［１］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、がんを有する被験者の治療に用いる抗腫瘍剤であって、
前記治療が、免疫チェックポイント分子調節剤を被験者に投与することを含む、抗腫瘍剤。
［２］ 前記免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１種以上である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
［３］ 前記免疫チェックポイント分子調節剤がＰＤ－１経路アンタゴニストである、［１］又は［２］に記載の抗腫瘍剤。
［４］ 前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体からなる群より選択される少なくとも１種以上である、［２］又は［３］に記載の抗腫瘍剤。
［５］ 前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［２］又は［３］に記載の抗腫瘍剤。
［６］ 前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、［２］又は［３］に記載の抗腫瘍剤。
［７］ 前記ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、［２］に記載の抗腫瘍剤。
［８］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤。
［９］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。
［１０］ 免疫チェックポイント分子調節剤を含む、 ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。
［１１］ 免疫チェックポイント分子調節剤との併用による腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。
［１２］ 免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。
［１３］ 免疫チェックポイント分子調節剤を投与されたがん患者の腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩。
［１４］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を投与されたがん患者の腫瘍の治療に使用するための、免疫チェックポイント分子調節剤。
［１５］ 腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤との組み合わせ。
［１６］ 免疫チェックポイント分子調節剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。
［１７］ 免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。
［１８］ 免疫チェックポイント分子調節剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。
［１９］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、免疫チェックポイント分子調節剤の使用。
［２０］ 抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤との使用。
［２１］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。
［２２］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強を必要としている被験者に投与することを含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強する方法。
［２３］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、免疫チェックポイント分子調節剤を投与されているがん患者の腫瘍を治療する方法。
［２４］ 免疫チェックポイント分子調節剤を、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を投与されているがん患者の腫瘍を治療する方法。
［２５］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤との組み合わせを、腫瘍の治療を必要としている被験者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。
［２６］ ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び免疫チェックポイント分子調節剤を含む、腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物。

【0014】

さらに、他の実施形態において、本開示は以下の態様を包含する。
・４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを、組み合わせて投与する態様で含む、抗腫瘍剤。
・４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び／又は免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤を、単剤療法又は併用療法として使用する、ｇＭＤＳＣレベルが高いがん患者の治療方法。
・がん患者から採取した試料中の顆粒球系骨髄由来抑制細胞（ｇＭＤＳＣ）の量に基づいて、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び／又は免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤を、がん患者に用いた場合の化学療法の効果を予想すること、及び
前記抗ガン剤を用いた化学療法が有効であると予想されるがん患者に対して前記抗腫瘍剤を投与すること、を含む、がんの治療方法。
・がん患者から採取した試料中の顆粒球系骨髄由来抑制細胞（ｇＭＤＳＣ）の量に基づいて、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び／又は免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤を、がん患者に用いた場合の化学療法の効果を予想すること、を含む、がん治療のための化学療法の効果の予測方法。

【発明の効果】

【0015】

本開示の抗腫瘍剤によれば、副作用の発現を抑制しつつ、高い抗腫瘍効果を有するがん治療を行うことが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1A】腫瘍浸潤白血球中の顆粒球系骨髄由来抑制細胞（ｇＭＤＳＣ、多形核ＭＤＳＣと同じ）の比率を示す。

【図1B】腫瘍浸潤白血球中のＣＤ８陽性Ｔ細胞の比率を示す。

【図2A】マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８を移植した野生型（免疫が成熟している）マウスモデルにおける化合物Ａの抗腫瘍効果を示す。

【図2B】マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８を移植した免疫不全マウスモデルにおける化合物Ａの抗腫瘍効果を示す。

【図3】マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８を移植した野生型マウスモデルにおける化合物Ａと抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリルは、下記の構造で示される。

【化1】

【0018】

本開示において、上記化合物を「化合物Ａ」と記載する。化合物Ａは国際公開第２０１７／０９０７５６号公報の実施例化合物３７として記載されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物Ａは、当該技術分野に公知の方法により製造することができ、製造方法は特に制限されないが、例えば、国際公開第２０１７／０９０７５６号公報や国際公開第２０２１／０９５８３５号公報に記載の方法により製造することができ、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0019】

本開示は、化合物Ａ又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤（特に、抗ＰＤ－１抗体）とを組み合わせて投与する抗腫瘍剤（「腫瘍治療薬」と互換可能）、抗腫瘍効果増強剤、及びキット製剤；その使用；腫瘍治療方法；及び抗腫瘍効果増強方法に関するものである。

【0020】

本開示で用いられる化合物Ａ又はその塩は、結晶の形態であってもよい。化合物Ａ又はその塩の範囲として、単結晶、及び多形結晶の混合物が含まれる。このような結晶は、当該技術分野で公知の晶析法に従って晶析することにより製造できる。化合物Ａ又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよく、非溶媒和物であってもよい。このような形態のいずれもが、本開示の化合物又はその塩の範囲に含まれる。

【0021】

同位体（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ）で標識された化合物Ａも、本開示で用いられる化合物Ａ又はその塩の範囲に含まれる。

【0022】

本開示で用いられる化合物Ａの塩は、有機化学の分野で用いられる一般的な塩を指す。そのような塩の例には、カウンターイオンがカチオンである塩、及びカウンターイオンがアニオンである塩が含まれる。化合物Ａの塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。

【0023】

カウンターイオンがカチオンである塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩が挙げられる。

【0024】

カウンターイオンがアニオンである塩の例としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。

【0025】

化合物Ａの塩の一例として、安息香酸塩が挙げられる。他の一例としては、ソルビン酸塩、コハク酸塩、L－酒石酸塩、又はヒドロクロル酸塩が挙げられる。その他の一例としては、ヘミフマル酸塩、モノシュウ酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、マレイン酸塩、モノフマル酸塩、又はヘミシュウ酸塩が挙げられる。

【0026】

本開示における免疫チェックポイント分子調節剤は、免疫チェックポイント分子に直接作用するため、がん患者においてｉｎ ｖｉｖｏで抗腫瘍免疫反応を誘導し、腫瘍の免疫逃避を制御することができる。

【0027】

免疫チェックポイント分子調節剤としては、例えば、共刺激分子の機能を促進する物質（刺激性コスティミュラトリ－分子）、又は、共抑制分子の機能を抑制する物質（抑制性コスティミュラトリー分子）が挙げられる。免疫チェックポイント分子としては、例えば、Ｂ７ファミリー（Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等）、ＣＤ２８ファミリー（ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１等）、ＴＮＦスーパーファミリー（４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（４－１ＢＢ、ＯＸ４０）分子、ＴＩＧＩＴ経路分子（ＴＩＧＩＴ等）、ＬＡＧ－３経路分子（ＬＡＧ－３等）が挙げられる。免疫チェックポイント分子調節剤として、免疫チェックポイント分子の１種以上を標的とした物質を用いることができる。このような物質の例としては、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、４－１ＢＢ経路アゴニスト、ＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ－３経路アンタゴニストが挙げられる。

【0028】

本開示において、免疫チェックポイント分子調節剤は、副作用抑制の観点から、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも１種以上であることが好ましく、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも１種以上であることがより好ましく、ＰＤ－１経路アンタゴニストがさらに好ましい。

【0029】

ＰＤ－１経路アンタゴニストは、Ｔ細胞に発現するＰＤ－１からの免疫抑制性シグナルを阻害するものである。ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２は、ＰＤ－１のリガンドであり、ＰＤ－１経路アンタゴニストの例としては、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメイン、ＰＤ－１－Ｉｇ（ＰＤ－１細胞外ドメインと免疫グロブリン（Ｉｇ）のＦＣ領域との融合タンパク質）、ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ、ＰＤ－Ｌ２－Ｉｇ、ＰＤ－１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ２ ｓｉＲＮＡが挙げられる。ＰＤ－１経路アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体であることが好ましく、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であることがより好ましく、抗ＰＤ－１抗体であることが特に好ましい。

【0030】

ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストは、Ｔ細胞に発現するＣＴＬＡ－４からの免疫抑制性シグナルを抑制するものである。ＣＴＬＡ－４のリガンドとして、Ｂ７－１（ＣＤ８０）又はＢ７－２（ＣＤ８６）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＣＴＬＡ－４細胞外ドメイン、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ、抗Ｂ７－１（ＣＤ８０）抗体又は抗Ｂ７－２（ＣＤ８６）抗体であることが好ましく、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はＣＴＬＡ－Ｉｇであることがより好ましく、抗ＣＴＬＡ－４抗体であることが特に好ましい。

【0031】

一実施形態において、免疫チェックポイント分子調節剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群より選択される少なくとも１種以上であることが好ましく、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群より選択される少なくとも１種以上であることがより好ましく、抗ＰＤ－１抗体であることが特に好ましい。

【0032】

抗体としては、例えば、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ等）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、ダイアボディ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：３４３－３５７， ２００６）が挙げられる。これらの抗体には、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ラマ抗体、ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体やポリクロ－ナル抗体が含まれる。

【0033】

ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体又はヒトＩｇＧモノクローナル抗体が好ましい。

【0034】

本開示において、抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ジンベレリマブ、セミスリマブ、スパルタリズマブ、ブディガリマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、ドスタ－リマブ、エザベンリマブ、ランブロリズマブ、ペンプリマブ、ピミバリマブ、プコテンリマブ、ササンリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ等が挙げられ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ジンベレリマブが好ましい。

【0035】

本開示において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ガリブリマブ、ロダポリマブ、コシベリマブ、ソカゾリマブ等が挙げられ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブが好ましく、アテゾリズマブがより好ましい。

【0036】

本開示において、抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、クアボンリマブ、ザリフリムマブ等が挙げられ、イピリムマブが好ましい。

【0037】

本開示において、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇとしては、アバタセプト等が挙げられ、アバタセプトが好ましい。

【0038】

本開示において、抗ＴＩＧＩＴ抗体としては、ビボストリマブ、オシペリマブ、ドンバナリマブ、チラゴルマブ等が挙げられる。

【0039】

本開示において、抗ＬＡＧ－３抗体としては、リラトリマブ、ファベゼリマブ、フィアンリマブ等が挙げられる。

【0040】

これらの抗体は、公知の抗体の調製方法によって製造することができる。 さらに、市販の抗体を用いることもできる。

【0041】

本開示において、２以上の免疫チェックポイント分子調節剤を用いる場合、例えば、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体、又は抗ＰＤ－１抗体と抗ＬＡＧ－３抗体を併用してもよいし、ＰＤ－１とＣＴＬＡ－４の両方、又はＰＤ－１とＬＡＧ－３の両方に結合できる二重特異性抗体を用いてもよい。二重特異性抗体の例としては、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１×ＣＴＬＡ－４）、テボテリマブ（ＰＤ－１×ＬＡＧ－３）等が挙げられる。

【0042】

本開示において、化合物Ａ又はその塩の１日当たりの投与量は、化合物Ａによる免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強の観点から、化合物Ａ又はその塩の単独投与の推奨用量の５０～２００％であることが好ましく、７５～１５０％であることがより好ましく、１００％であることが特に好ましい。

【0043】

化合物Ａ又はその塩の典型的な１日投与量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム～１００ミリグラムの範囲であり、より典型的には体重１キログラム当たり１０ナノグラム～２５ミリグラムの範囲であり得る。さらに典型的には、化合物Ａ又はその塩の１日用量は、体重１キログラム当たり１００ナノグラム～２０ミリグラムの範囲であり得るが、必要に応じてより多い又はより少ない投与量であっても良い。例えば、１日の投与量は、体重１キログラムあたり１マイクログラム～２０ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり１０マイクログラム～２０ミリグラム、さらに典型的には体重１キログラムあたり１００マイクログラム～２０ミリグラムとすることができる。

【0044】

投与量は、患者の体表面積に対する薬物の投与量（ｍｇ／ｍ^２）として表すこともできる。化合物Ａ又はその塩の典型的な１日投与量は、３７００ ｐｇ／ｍ^２～３７００ ｍｇ／ｍ^２の範囲であり得るが、必要に応じてより多い又はより少ない投与量であっても良い。例えば、１日の投与量は、３７０ ｎｇ／ｍ^２～９２５ ｍｇ／ｍ^２、より典型的に ３７００ ｎｇ／ｍ^２～７４０ ｍｇ／ｍ^２であってよいが、必要に応じてより多い又はより少ない投与量であっても良い。例えば、３７ μｇ／ｍ^２～７４０ ｍｇ／ｍ^２、より典型的には３７０ μg /m^２～７４０ ｍｇ／ｍ^２、又は３７００ μｇ／ｍ^２～７４０ ｍｇ／ｍ^２でありうる。

【0045】

本開示の化合物Ａ又はその塩は、例えば０．０５～３０００ｍｇの範囲の単回用量で経口投与されてもよい。典型的には、１０～１０００ｍｇの範囲であってよい。典型的な用量の例としては、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００及び１０００ｍｇが挙げられる。投与量は、上記範囲（０．０５～３０００ｍｇ）の任意の投与量から、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇの単位で段階的に増減させることができる。

【0046】

本開示において、免疫チェックポイント分子調節剤の１日あたりの投与量は、化合物Ａによる免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、免疫チェックポイント分子調節剤の単独投与時の推奨用量の５０～２００％であることが好ましく、７５～１５０％であることがより好ましく、１００％であることが特に好ましい。

【0047】

ニボルマブ単剤投与時の推奨用量の典型的な例としては、１回あたり２ｍｇ／ｋｇ（体重）又は３ｍｇ／ｋｇ（体重）が挙げられる。

【0048】

ペムブロリズマブ単剤投与時の推奨用量の典型的な例としては、１回あたり２ｍｇ／ｋｇ（体重）又は１回あたり２００ｍｇが挙げられる。

【0049】

アテゾリズマブ単剤投与の推奨用量の典型的な例としては、１回あたり１２００ｍｇが挙げられる。

【0050】

アベルマブ又はデュルバルマブの単剤投与における推奨用量の典型的な例としては、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇ（体重）が挙げられる。

【0051】

イピリムマブ単剤投与時の推奨用量の典型的な例としては、１回あたり３ｍｇ／ｋｇ（体重）が挙げられる。

【0052】

本明細書において、「推奨用量」とは、臨床試験等を通じて決定され、重篤な副作用の発現がなく安全な使用が確保されつつ、最大の治療効果が得られる用量のことである。 具体的には、「推奨用量」は、医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）等の公的機関又は法人が承認、推奨又は示唆し、添付文書、問診票、治療ガイドライン等に記載する用量であり、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ及びＥＭＡからなる群から選択される公的機関が承認する用量であることが好ましい。

【0053】

本開示における抗腫瘍剤の投与スケジュールは、がんの種類、病期等に応じて適切に選択できる。

【0054】

化合物Ａ又はその塩の投与スケジュールは、１週間又は２週間の連続投与後、１週間の休薬期間を含む限り、特に限定されない。１週間（７日間）の連続投与後、１週間（７日間）の休薬期間を含む２週間（１４日間）の投与スケジュールを１サイクルとした場合、疾患又は障害を治療するためにそのサイクルを１回行ってもよく、２回以上繰り返して行っても良い。すなわち、１サイクル、又は１サイクル以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０サイクル又はそれ以上の特定の投与スケジュールで投与することができる。いくつかの実施形態において、複数のサイクルからなる長周期で投与することができる。例えば、約１３～１５サイクルの治療又は投与で６ヶ月間；約２５又は２６サイクルの治療で１年間；約７５～１００サイクルの治療で３年間又はそれ以上の期間の投与スケジュールとすることができる。また、２週間（１４日間）の投与後、１週間（７日間）の休薬期間を設けた３週間（２１日間）の投与スケジュールを１サイクルとした場合、そのサイクルは１回でもよいし、２回以上繰り返してもよい。すなわち、投与スケジュールを１サイクル、又は１サイクルよりも多いサイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０サイクル、又はそれ以上のサイクルで投与することができる。場合によっては、より多くのサイクルで投与してもよい。例えば、約１０サイクルで６ヶ月間、約２０サイクルで１年間、約５０～６０サイクルで３年間、又はより多くのサイクルでより長期間の投与スケジュールとしても良い。

【0055】

また、化合物Ａの投与スケジュールにおいて、１週間又は２週間の連続投与後、１週間の休薬期間を設けるスケジュールで投与を継続する限り、その後投与を停止してもよく、一定期間の休薬日（無投与）を経て投与を再開してもよい。さらに、投与スケジュールは、複数の休薬日を有するスケジュールを含んでもよい。休薬日を有する投与スケジュールの一実施形態において、休薬日前の投与期間及び休薬日後の投与期間で「１週間又は２週間の連続投与後、１週間の休薬期間」という条件が満たされていればよい。休薬日を２回有する投与スケジュールの別の実施形態では、「１週間又は２週間の連続投与後、１週間の休薬期間」という条件が、第１期間の休薬日の前の投与期間、休薬日の２つの期間の間の投与期間、及び第２期間の休薬日の後の投与期間で満たされていれば十分である。休薬日を２回以上有する投与スケジュールの別の実施形態では、最初の休薬日前の投与期間、隣接する２つの休薬日の間の投与期間、及び最後の休薬日の後の投与期間において、「１週間又は２週間の連続投与後に１週間の休止期間」の条件を満たせば十分である。休薬日は、特に限定されるものではなく、患者の状態等に応じて好適に設定することができる。例えば、休薬日は、１日～３５日の範囲内とすることができる。あるいは、休薬日は、１～１２ヶ月の範囲内とすることができる。

【0056】

また、免疫チェックポイント分子調節剤の投与スケジュールも、一定の間隔で投与される限り、特に限定されない。一実施形態において、免疫チェックポイント分子調節剤は、１～３週間の間隔で投与される。

【0057】

ニボルマブは、２週間又は３週間の間隔で投与を行う投与スケジュールが好ましい。

【0058】

ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はイピリムマブは、３週間の間隔で投与を行う投与スケジュールであることが好ましい。

【0059】

アベルマブ又はデュルバルマブは、２週間間隔で投与を行う投与スケジュールであることが好ましい。

【0060】

本開示の抗腫瘍剤の１日当たりの投与回数は、がんの種類、病期等に応じて適宜選択される。

【0061】

化合物Ａ又はその塩の１日あたりの投与回数は、１又は２回が好ましく、１回がより好ましい。ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ又はイピリムマブの１日あたりの投与回数は、１回が好ましい。

【0062】

本開示の化合物Ａ又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、がんの種類、病期等に応じて適宜選択することができ、これらの薬剤は任意の順序で投与してもよく、併用する場合には並行して投与してもよい。

【0063】

「併用」は、薬剤を投与する治療が行われている被験者に対し、別の薬剤も使用することを意味する。

【0064】

ここで、化合物Ａ又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤を並行して投与しない場合、両剤の投与間隔は、抗腫瘍効果が増強される限り適宜選択でき、好ましくは１～１４日、より好ましくは１～７日、さらに好ましくは１～５日、特に好ましくは１～３日である。

【0065】

本開示において、対象とする腫瘍は、抗腫瘍効果が増強される限り特に限定されず、好ましくは化合物Ａ又はその塩が抗腫瘍効果を示す腫瘍であり、より好ましくはＬＳＤ１が関与する悪性腫瘍である。

【0066】

化合物Ａ又はその塩の治療対象となる悪性腫瘍の種類は特に限定されない。例えば、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、未分化癌、血管肉腫、腺癌、胃腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌を含む結腸直腸癌（「ＣＲＣ」）、胆嚢癌及び胆管癌を含む胆道癌、肛門癌、食道癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、肝臓癌、十二指腸癌、小腸癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、浸潤性粘液性腺癌、中皮腫、及び気管支腫瘍や胸膜肺芽腫等の他の肺癌）、泌尿器癌（例えば、腎臓がん、腎臓の移行細胞がん（「ＴＣＣ」）、腎盂・尿管のＴＣＣ（「ＰＤＱ」）、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん）、頭頸部がん（例えば、眼がん、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、下咽頭がん、咽頭がん、喉頭がん、喉頭乳頭腫症、原発不明転移性扁平上皮がん、副鼻腔扁平上皮がん （ＳＮＳＣＣ） 、口腔がん、口唇がん、咽頭がん、中咽頭がん、エステシオネーロブラストーマ、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、唾液腺がん）、内分泌がん（例えば、甲状腺がん、副甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症候群、胸腺腫及び胸腺がん、膵管腺がん（「ＰＤＡＣ」）、膵神経内分泌腫瘍及び膵島細胞腫瘍等の膵臓がん）、乳がん（例えば、非浸潤性乳管癌（「ＤＣＩＳ」）、非浸潤性小葉癌（「ＬＣＩＳ」）、トリプルネガティブ乳がん、炎症性乳がん）、男性及び女性生殖器がん（例えば、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、子宮がん、膣がん、外陰がん、妊娠性絨毛腫瘍（「ＧＴＤ」）、角層外胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、精巣がん、陰茎がん）、脳・神経系がん（例えば、星細胞腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、膠芽腫（ＧＢＭ）、頭蓋咽頭腫、中枢神経系（「ＣＮＳ」）癌、脊索腫、上衣腫、胚性腫瘍、神経芽腫、傍神経節腫、異型奇形腫、オリゴデンドロサイトーマ、オリゴデンドログリオーマ、未分化オリゴデンドロサイトーマ、ガングリオグマ、中枢神経細胞腫、髄芽腫、胚芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ分泌下垂体腺腫、ＰＲＬ分泌下垂体腺腫、ＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、血管芽腫、表皮腫）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌（「ＢＣＣ」）、扁平上皮癌（「ＳＣＣ」）、メルケル細胞癌、メラノーマ）、組織及び骨の癌（例えば、軟部肉腫、横紋筋肉腫、骨繊維性組織球腫、ユーイング肉腫、骨悪性繊維性組織球腫（「ＭＦＨ」）、骨肉腫、軟骨肉腫）、心血管癌（例えば、心臓がん、心臓腫瘍）、虫垂がん、小児及び思春期がん（例えば、小児副腎皮質がん、正中線がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肝芽腫、ウィルムス腫瘍）、ウイルス性がん（例えば、ＨＨＶ－８関連がん（カポジ肉腫）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連がん）が挙げられる。

【0067】

本開示の治療に適した腫瘍としては、多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性障害等の血液及び形質細胞の悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）が含まれるが、これらに限定されるものではない。白血病としては、特に限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性骨髄性ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（「ＡＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、急性単球性白血病（「ＡＭｏＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び／又は他の白血病が挙げられる。リンパ腫としては、特に限定されないが、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）が挙げられる。いくつかの実施形態において、NHLは、B細胞リンパ腫及び／又はＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、特に限定されないが、びまん性大B細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、マントル細胞リンパ腫（「MCL」）、バーキットリンパ腫、菌状息肉症やセザリ－症候群を含む皮膚Ｔ細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストーム・マクログロブリン血症（「ＷＭ」））、中枢神経系原発リンパ腫、中枢神経系悪性リンパ腫、及び／又は他のリンパ腫である。

【0068】

より好ましくは、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん等）及び白血病を例示することができる。さらに好ましくは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を例示することができる。

【0069】

後述の実施例に示すように、化合物Ａ又はその塩は、免疫賦活作用を有する。本明細書において、「免疫賦活作用」とは、細胞障害性Ｔ細胞やマクロファ－ジ等の免疫細胞を活性化する作用、及び／又は制御性Ｔ細胞、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）等による免疫応答の抑制を阻害する作用を意味する。特に、化合物Ａ又はその塩は、細胞傷害性Ｔ細胞を増加させる作用、及び／又は顆粒球系骨髄由来抑制細胞（ｇＭＤＳＣ）による免疫反応の抑制を阻害する作用を有する。

【0070】

本開示において、ｇＭＤＳＣは、当業者に従来から知られているマ－カ－によって同定することができる。マ－カ－の例としては、ＣＤ３３^＋ＣＤ１１ｂ^＋ＨＬＡ－ＤＲ^－ＣＤ１５^＋ＣＤ１４^－、ＣＤ３３^＋ＣＤ１１b^＋HLA－DR^lowＣＤ１５^＋ＣＤ１４^－、ＣＤ３３^＋ＣＤ１１b^＋Ｌｉｎ^－ＣＤ１５^＋ＣＤ１４^－、ＣＤ３３^＋ＣＤ１１b^＋HLA－DR^－Lin^－ＣＤ１５^＋ＣＤ１４^－、ＣＤ３３^＋ＣＤ１１ｂ^＋ＨＬＡ－ＤＲ^ｌｏｗＬｉｎ^－ＣＤ１５^＋ＣＤ１４^－が挙げられる。

【0071】

本開示において、有効成分である化合物Ａ又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤は、有効成分の剤型又は投与スケジュールに応じて複数の剤型に分けて製剤化してもよいし、統合して一つの剤型に製剤化（すなわち、配合製剤として製剤化）してもよい。また、これらの製剤は、併用投与に適した１つのパッケ－ジで製造・販売されてもよいし、別々のパッケ－ジで製造・販売されてもよい。

【0072】

本開示において、抗腫瘍剤の剤型は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤（錠剤、コーティング錠、粉末、顆粒、カプセル、溶液等）、注射剤、座剤、貼付剤、軟膏剤等が挙げられる。

【0073】

化合物Ａ又はその塩の場合、経口剤が好ましい。

【0074】

抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体の場合、上記の剤型が用いられ、注射剤が好ましい。

【0075】

化合物Ａ又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤のいずれについても、本開示の抗腫瘍剤は、その剤型に応じて、１又は２以上の医薬として許容される担体を用いて、公知の方法により調製することができる。 担体の例としては、一般的な医薬剤に通常用いられる各種担体、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、可溶化剤、懸濁化剤、強壮剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、着色剤、風味改良剤、臭気改良剤が挙げられる。

【0076】

本開示の抗腫瘍剤によれば、副作用の発現を抑制しつつ、高い抗腫瘍効果を有するがん治療を行うことが可能となる。いくつかの実施形態において、高い抗腫瘍効果には、腫瘍増殖遅延効果及び／又は腫瘍縮小効果が含まれる。したがって、本開示の抗腫瘍剤をがん患者に投与した場合、患者の寿命を延ばすことができる。

【0077】

また、本開示は、免疫チェックポイント分子調節剤のがん患者に対する抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、化合物Ａ又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤に関する。本開示の抗腫瘍効果増強剤は、上記の抗腫瘍剤と同一の製剤形態を有する。

【0078】

また、本開示は、化合物Ａ又はその塩のがん患者に対する抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、免疫チェックポイント分子調節剤を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤に関する。本開示の抗腫瘍効果増強剤は、上記の抗腫瘍剤と同一の製剤形態を有する。

【0079】

また、本開示は、免疫チェックポイント分子調節剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤であって、化合物Ａ又はその塩を含有する抗腫瘍剤に関する。抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。

【0080】

また、本開示は、化合物Ａ又はその塩を投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント分子調節剤を含有する抗腫瘍剤に関する。抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。

【0081】

「治療」には、腫瘍摘出手術後に再発防止のために行う術後補助化学療法と、腫瘍摘出手術前に行う術前補助化学療法が含まれる。

【0082】

また、本開示は、がん患者に対して免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、化合物Ａ又はその塩を含有する抗腫瘍剤に関する。抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。

【0083】

また、本開示は、がん患者に対して、化合物Ａ又はその塩を含む抗腫瘍剤と併用される、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。

【0084】

また、本開示は、化合物Ａ又はその塩を含む抗腫瘍剤；及び化合物Ａ又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせてがん患者に投与することを記載した説明書を含むキット製剤に関する。

【0085】

ここで、「説明書」は、上記の投与量が特定されている限り、特に限定されない。説明書は、法的拘束力があってもなくてもよいが、上記の投与量が推奨されるものであることが好ましい。説明書としては、例えば、添付文書やパンフレット等が挙げられる。説明書を含むキット製剤は、キット製剤のパッケ－ジに説明書が印刷又は添付されているものであってもよいし、キット製剤のパッケ－ジに抗腫瘍剤とともに説明書が封入されているものであってもよい。

【0086】

本開示は、上記の抗腫瘍剤以外の１以上の抗がん剤と組み合わせて用いても良い。このような抗がん剤としては、例えば、化学療法剤（例えば、細胞毒性剤）、免疫療法剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、標的治療剤、抗血管新生剤が挙げられる。多くの抗がん剤が、上記の少なくともいずれかに分類される。本明細書においては、特定の抗がん剤を特定のグル－プ又はサブグル－プに分類したが、これらの薬剤の多くは、当技術分野で公知であるように、１つ又は複数の他のグル－プ又はサブグル－プに分類することも可能である。抗がん剤としては、特に限定されないが、例えば、化学療法剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、白金アナログ、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、抗副腎、アンドロゲン、標的治療剤、免疫療法剤、生体応答修飾剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、コロニ－刺激因子、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤が挙げられる。

【0087】

化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、白金アナログ、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質が挙げられる。

【0088】

有糸分裂阻害剤及び植物アルカロイドの非限定的な例としては、カバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル等のタキサン類；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；リン酸エトポシド；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンフルニン；ビノ－ルミンが挙げられる。

【0089】

アルキル化剤の非限定的な例としては、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、サイトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸マクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネスタリン、プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロホスファミド、ウラシルマスタ－ド等のナイトロジェンマスタ－ド；ブスルファン、インプロスルファン、ピボスルファン等のアルキルスルホン酸塩；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ＴＡ－０７等のニトロソウレア；アルトレタミン、チオテパ、トリエチルエネメラミン、トリエチルエンチオホスファオラミド、トリエチルエンホスファオラミド、トリメチルオロメラミン等のエチレンイミン及びメチルメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；シクロホスファミド；エトグルシド；イロフルベン；マホスファミド；ミトバロニトル；ミトラクト－ル；ピコブローマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；及びトリアジコンが挙げられる。

【0090】

代謝拮抗剤の非限定的な例としては、アミノプテリン、デノプテリン、エダトレキサ－ト、メトトレキサ－ト、プテロプテリン、ラルティトレキサ－ト、トリメトレキサ－ト等の葉酸アナログ；６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ；５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テガフ－ル／ギメラシル／オテラシルカリウム、テガフ－ル／ウラシル、トリフルリジン、トリフルリジン／塩酸チピラシル、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシタビン、カペシタビン、カルモフ－ル、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフィウリジン、ドキシフルリジン、エノキタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン、サパシタビン等のピリミジンアナログ；３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフ－ル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフ－ル；トロキサシタビンが挙げられる。

【0091】

白金アナログの非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩が挙げられる。

【0092】

酵素の非限定的な例としては、アスパラギナーゼ、ペガスパガーゼが挙げられる。

【0093】

トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アンサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エクサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルルトテカン、ミトコキサントン、ラゾキサン、ルビテカン、ＳN－３８、ソブゾキサン、トポテカンが挙げられる。

【0094】

レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リヤゾレ、RＩＩレチンアミド、トレチノインが挙げられる。

【0095】

アジリジンの非限定的な例としては、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパが挙げられる。

【0096】

抗生物質の非限定的な例としては、インタ－カレ－ト抗生物質；アントラセンジオン；アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガマイシン、ピラルビシン、バルビシン等のアントラサイクリン抗生物質；６－ジアゾ－５－オキソ－L－ノルロイシン；アクラシノミシン；アクチノマイシン；オートラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリシアマイシン；カラビシンカルミノマイシン；カルジノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトルビシン；エソルビシン；エスペラミシン；ゲルダナマシン；マ－セロマイシン；マイトマイシン類；マイトマイシンC；マイコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロンペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポットフィロマイシン；プロマイシン；ケラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメックス；ジノスタチン；ジノスタチンスチラマー；ゾルビジンが挙げられる。

【0097】

ホルモン剤及び抗ホルモン剤の非限定的な例としては、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュ－プロリド、ニルタミド等の抗アンドロゲン剤；４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、フォスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン等の抗エストロゲン剤；アミノグルテチミド、デキサミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗アドレナリン剤；カルスステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノ－ル、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アバレリックス；アナストロゾ－ル；セトロレリックス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾ－ル；フィナステリド；ホルミスタン；ヒストレリン（ＲＬ０９０３）；ヒト絨毛性ゴ等トロピン；ランレオチド；ＬＤＩ ２００（ミルクハウス）；レトロゾ－ル；リュ－プロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナホキシジン；オサテロン；プレドニゾン；チロトロピンアルファ；トリプトアリンが挙げられる。

【0098】

免疫療法剤（すなわち、免疫療法）の非限定的な例としては、生物学的反応修飾剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、コロニ－刺激因子、免疫調節剤が挙げられる。

【0099】

インターフェロンやインターロイキン等のサイトカイン阻害剤（サイトカイン）を含む生体応答修飾剤の非限定的な例としては、インターフェロンα－２、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎｌ、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、白血球アルファインターフェロン等のインターフェロンアルファ／インターフェロンアルファ；インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ等のインターフェロンβ；天然インターフェロンγ－１ａ、インターフェロンγ－１ｂ等のインターフェロンγ；アルデスロイキン；インターフェロン１β；インターフェロン２；オプレルベキン；ソナーミン；タソナーミン；ビリズンが挙げられる。

【0100】

腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱癌ワクチン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、メラノーマ溶解液ワクチン、メラノーマオンコライザ－ワクチン（ニューヨーク医科大学）．メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（スローンケタリング研究所）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解ワクチン（ロイヤルニューキャッスル病院）が挙げられる。

【0101】

モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ＣＡ１２５ＭＡｂ（バイオミラ）、がんＭＡｂ（日本医薬開発）、ダクリツマブ、ダルツズマブ、デノズマブ、エトレコロマブ、ジェムツマブ・ゾガマイシン、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（メダレックス）、イブリツモマブ・チウキセタン、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣテクノロジ－）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（トライレックス）、リントズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（テクニ－クロ－ン）、マイツモマブ、モクセットモマブ、オクタムマブ、多形上皮ムチンイットリウム９０ ＭＡｂ（アンチソーマ）、ラニビズマブ、リツキマブ、ベルツズマブ、トラストツズマブが挙げられる。

【0102】

コロニ－刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベ－タ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファ－ジコロニ－刺激因子、レノグラスチム、レリジスティム、ミリモスティム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチムが挙げられる。

【0103】

他の免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲアゴニスト、イミキモド、免疫調節イミド（ＩｍｉＤｓ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、レジキモド、ＳＲＬ１７２、チマルファシンが挙げられる。

【0104】

標的治療薬には、例えば、モノクローナル抗体や低分子薬剤が含まれる。標的治療薬の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、成長因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生阻害剤、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、遺伝子発現制御剤、オートファジー阻害剤、アポト－シス誘導剤、抗増殖剤、解糖阻害剤が挙げられる。

【0105】

シグナル伝達阻害剤の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ 、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パズパニブ、ペグビゾマン、ポナチニブ、バンデタニブ、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２阻害剤が挙げられる。

【0106】

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、アファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ等のＥＧＦＲの低分子アンタゴニスト；天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントを含む抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。抗体ベ－スのＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．， ｅｔ ａｌ．，１９９３、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， １９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔｃ，１９９９， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載のＥＧＦＲ阻害剤；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ， １９９９前掲）; Mab C２２５ （ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体又は抗体断片; 特定のアンチセンスヌクレオチド又はsiRNA；アファチニブ、セツキシマブ、マツズマブ、ネシツマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブを挙げることができる。

【0107】

ＨＥＲ２阻害剤の非限定的な例としては、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ等のＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン（T－DM１）、パーツズマブ、マルゲツキマブ、トラスツズマブ・デルクステカン（ＤＳ－８２０１ａ）、トラスツズマブ・デュカルマジン等の抗ＨＥＲ２抗体又はその薬剤コンジュゲ－トが挙げられる。

【0108】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ボリノスタットが挙げられる。

【0109】

プロテアソーム阻害剤の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カ－フィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）、オプロゾミブが挙げられる。

【0110】

ＣＤK阻害剤を含む細胞周期阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ、リボシクリブが挙げられる。

【0111】

抗血管新生剤（又は血管新生阻害剤）の非限定的な例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；エベロリムス、テムシロリムス等のＴＯＲ阻害剤；クレノラニブ等のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤；ＰＸ４７８等のＨＩＦ－１α阻害剤；ベルズティファンやWO２０１５／０３５２２３に記載のＨＩＦ－２α阻害剤；Ｂ－ＦＧＦやＲＧ１３５７７等の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又はＦＧＦＲ阻害剤；肝細胞増殖因子阻害剤；ＫＤＲ阻害剤；抗Ａｎｇ１剤及び抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔｅｋアンタゴニスト（米国特許出願公開第２００３/０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号）；インテグリンのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジステグリン領域（米国特許出願公開第２００２/００４２３６８号）；抗エフェレセプタ－及び/又は抗エフェリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号; 米国特許第５，７２８，８１３号; 米国特許第５，９６９，１１０号; 米国特許第６，５９６，８５２号; 米国特許第６，２３２，４４７号;米国特許第６，０５７，１２４号）；抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドと特異的に結合する抗体又は抗原結合領域が挙げられる。

【0112】

マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の非限定的な例としては、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、プリノマスタット、ＲＯ３２－３５５５、ＲＳ１３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、例えば、国際公開第９６/３３１７２号、国際公開第９６/２７５８３号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８/０７６９７号、国際公開第９８/０３５１６号、国際公開第９８/３４９１８号、国際公開第９８/３４９１５号、国際公開第９８/３３７６８号、国際公開第９８/３０５６６号、欧州特許出願公開第０６０６０４６号、欧州特許出願公開第０９３１７８８号、国際公開第９０/０５７１９号、国際公開第９９/５２９１０号、国際公開第９９/５２８８９号、国際公開第９９/２９６６７号、国際公開第１９９９/００７６７５号 、欧州特許出願公開第１７８６７８５号、欧州特許出願公開第１１８１０１７号、米国特許出願公開第２００９/００１２０８５号、米国特許出願公開第５，８６３，９４９号、米国特許出願公開第５，８６１，５１０号、欧州特許出願公開第０７８０３８６号に記載されている。ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど又は全く有さないものであることが好ましい。他のマトリックス－メタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対して、ＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するものであることがより好ましい。

【0113】

ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジラニブ、ＣＥＰ７０５５、ＣＰ５４７６３２、ＫＲＮ６３３、オランティニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブ・オクタソジウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニティニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）、 ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（登録商標）が挙げられる。

【0114】

他の抗血管新生剤の非限定的な例としては、２－メトキシエストラジオ－ル、AE ９４１、アレムツズマブ、α－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）、アルファスタチン、アネコルタベアセテ－ト、アンジオサイジン、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）、アンジオスタチン、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ９９３５、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）、ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）、ベロランイブ、ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）、カボザンチニブ、ＣＤＰ７９１ （Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）、コンドロイチナーゼ ＡＣ、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＣＰ５６４９５９ （ＯＳＩ、米国）， ＣＶ２４７、ＣＹＣ３８１ （ハーバード大学、米国）、Ｅ７８２０、ＥＨＴ０１０１、エンドスタチン、塩酸エンザスタウリン、ＥＲ－６８２０３－００ （ＩＶＡＸ、米国）、フィブリノーゲンＥフラグメント、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＦＬＴ１のいくつかの形式（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ－２５５０（協和発酵、日本）、レナリドマイド、レンバチニブ、ＭＡｂ α５β３インテグリン第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国、及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、マリマスタット、マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ ４５０３、ＰＩ ８８、血小板因子４、ＰＰＩ２４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来の血管新生（ＸＯＭＡ、米国）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＳＤＸ １０３（カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害剤、タイ２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、腫瘍壊死因子－α阻害剤、ツムスタチン、ＴＺ ９３、ウロキナーゼプラスミノ－ゲンアクチベ－タ－阻害剤、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、VE－カドヘリン２アンタゴニスト、キサンホリゾ－ル、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ジブアフリベルセプト、ＺＤ６１２６が挙げられる。

【0115】

化合物Ａと併用し得る抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫシグナル伝達経路又はＰＩ３Ｋ－ＡＣＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を阻害する活性剤であってよい。このような抗がん剤の例の非限定的な例としては、ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソ－ム阻害剤、又はモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＬＡＧｌ、抗ＯＸ４０剤等の免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＢｉＴＥが挙げられる。

【0116】

ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブが挙げられる。

【0117】

ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、リファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブが挙げられる。

【0118】

ＥＲＫ阻害剤の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキサチニブ、ウリキサチニブ、ＡＳＴＸ０２９が挙げられる。

【0119】

ＰＩ３K阻害剤の非限定的な例としては、１７－ヒドロキシウォ－トマンニンアナログ（例えば、国際公開第０６/０４４４５３号）；ＡＥＺＳ－１３６；アルペリシブ；ＡＳ－２５２４２４；ブパリシブ；CAL２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリシブ（国際公開第０６/１２２８０６号）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；ＬＹ２９４００２；Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９；パキサリシブ；ペリフォシン；ＰＩ－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９/０３６，０８２号; 国際公開第０９/０５５，７３０号）；ＰＩＫ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳF１１２６; ソノリシブ；ＴＧＩ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；ＸＬ－１４７；ＸＬ－７６５；ワートマニン；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）； ＺＳＴＫ４７４が挙げられる。

【0120】

ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）， ３９９－４０８）; Ａｋｔ－１－１，２ （Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５ （Ｐｔ．２）， ３９９－４０８）; ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ． （２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１， １８０８－１２）;１－Ｈ－イミダソ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物 （例えば、国際公開第０５０１１７００号）；インド－ル－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン，Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０（１５）， ５２４２－５２， ２００４；ホスファチジルイノシト－ルエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１３， ７８７－９７）；トリシリビン（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４， ４３９４－９）；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノ－ルヒドロクロライド（国際公開第２０１２／１３７８７０号）等のイミダゾキサゾン類；アフレセルティブ；カピバセルティブ；８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－１，２，４－トリアゾロ［３，４－f］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（ＭＫ２２０６）及びその薬学的に許容される塩；ＡＺＤ５３６３；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５H－イミダゾ［１，２－c］ピリド［３，４－e］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノール（ＴＡＳ１１７）及びその薬学的に許容される塩；パタセルティブが挙げられる。

【0121】

ＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、及びトーリン１を含むＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤；ＦＫＢＰ１２エンハンサ－のＴＯＲ阻害剤；テムシロリムス、エベロリムス、国際公開第９４０９０１０等のラパマイシン及びその誘導体；国際公開第９８／０２４４１号及び国際公開第０１／１４３８７号に開示されるラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパン酸］－ラパマイシン；４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８ともいう）；ＡＺＤ８０５５；３２－デオキサパマイシン；１６－ペンチニロキシ－３２（Ｓ）－ジヒドラパマイシン及び他の国際公開第０５／００５４３４号に開示される誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、国際公開第９４/０９０１０１号、国際公開第９２/０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２、国際公開第９３/１１１１３０、国際公開第９４/０２１３３６、国際公開第９４/０２４８５号、国際公開第９５/１４０２３号、国際公開第９４/０２１３号、国際公開第９５/１６６９１号、国際公開第９６/４１８０７号、国際公開第９６/４１８０７号、米国特許第５，２５６，７９０ 豪に開示される誘導体；リンを含有するラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５/０１６２５２号）が挙げられる。

【0122】

ＭＣＬ－１阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６３８４５が挙げられる。

【0123】

ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ－０９９、ＲＭＣ－４５５０、及び国際公開第２０１９／１６７０００号、国際公開第２０２０／０２２３２３号及び国際公開第２０２１／０３３１５３号に記載のＳＨＰ２阻害剤が挙げられる。

【0124】

ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ５１０（ｓｏｔｏｒａｓｉｂ）、ＭＲＴＸ８４９、ＬＹ３４９９４４６、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＲＭ－００７、ＲＭ－００８が挙げられる。

【0125】

使用に適した追加の非限定的な抗がん剤としては、例えば、２－エチルヒドラジド、２，２’，２"－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスファミド配糖体、アルファラジン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ANCER、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍性ハ－ブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ００２（ノベロス）、ｂｃｌ－２（ジェンタ）、ベストラブシル、ビリコダル、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリンクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍剤、セルモロイキン、クロドロネ－ト、クロトリマゾ－ル、シタラビンオクフォスフェ－ト、ＤＡ３０３０（東亜）、デフォファミン、デニ－ルキン・ディフトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼップ、ディスコ－デルモライド、ドコサノ－ル、ドキセルシフェロ－ル、エデルホシン、エフルニチン、ＥＬ５３２（エラン）、エルコマイシン、エルサミトル－セン、エニルウラシル、エタニダゾ－ル、エクシスリンド、フェルギノ－ル、フロリン酸等の葉酸補充剤、ガチトシン、硝酸ガリウム、ギメラシル／オテラシル／テガフ－ル配合剤（Ｓ－１）、グリコピン、二塩酸ヒスタミン、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、ヒト胎児αフェト蛋白、イバンドロナ－ト、イバンドロン酸、ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、イオベンゲン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１）、ラニキダ－、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レンチナン、レバミソ－ル＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコ－ル、メラルスポロール、メトクロプラミド、ミルテフォシン、ミプロキフェン、ミトバゾン、ミトロミド、モピダモ－ル、モテクサ－フィン・ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキッド、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロナ－ト、パミドロン酸、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェナメット、ピキバニル、ピキサントロン、プラチナ、ポドフィリン酸、ポルフィマ－ナトリウム、ＰＳＫ（ポリサッカライド－Ｋ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリムボディメント、レチノイン酸、レニウムＲｅ１８６エチドロネ－ト、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパーホジック酸、スピログルマニウム、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、スワノニン、タラポフィン、タリキダー、タザロチン、テガフール・ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、スズエチルエチオプリン、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツモマブ・ヨウ素１３１、トリフルリジン・チピラシル配合、トロポニンＩ（ハーバード大、米国）、ウレタン、バルスポード、ヴァルテポルフィン、ゾレドロン酸、ゾスキュダールが挙げられる。

【実施例】

【0126】

以下、本開示を実施例によりさらに説明するが、本開示はこれに限定されるものではなく、当業者は本明細書に記載の技術的思想の範囲内で変更を行うことができる。

【0127】

実施例１：ビフェニル化合物の大腸癌細胞移植モデルにおける免疫賦活作用

【0128】

マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８は、早川芳弘博士（富山大学、富山県、日本）より入手した。ＭＣ３８細胞株は、１０%牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した後、３７℃、５%ＣＯ_２存在下、インキュベ－タ－で週１～２回の頻度で継代培養を行った。

【0129】

ＭＣ３８細胞懸濁液を１．５ × １０^６ ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍｌで６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）の右胸部に皮下移植した。

【0130】

移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が８０～２３０ｍｍ^３になるまで腫瘍を成長させた。腫瘍径の測定にはデジマチックキャリパを使用した。腫瘍の大径と小径を測定し、以下の式からＴＶを算出した。
ＴＶ（ｍｍ^３） = 長径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） /２

【0131】

ＴＶを指標とした層別ランダム割付法により、各群に５匹ずつ割付けた。 グル－プ分け（ｎ＝５）を行った日を０日目とした。

【0132】

ヒプロメロース濃度を０．５ｗ／ｖ％に調整するために日本薬局方記載の注射用水を適量添加し、スタ－ラ－で撹拌してヒプロメロースを完全に溶解させ、０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。化合物Ａの安息香酸塩（実施例では、化合物Ａの安息香酸塩を使用した。したがって、以下、「化合物Ａ」とは、化合物Ａの安息香酸塩を指す）をメノウ乳鉢で粉砕した後、０．５％ヒプロメロース水溶液で所定濃度に懸濁し、超音波処理を行い、均一な懸濁液とした。化合物Ａを含む懸濁液を２５ ｍｇ／ｋｇ/日の用量で１日１回、６日間連日経口投与した。なお、投与量は化合物Ａのフリー体を基準とした。

【0133】

抗マウスＰＤ－１抗体（抗ｍＰＤ－１Ａｂ）は、投与直前に 抗ＰＤ－１、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）モノクローナル抗体（クローン： ＲＭＰ１－１４， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をダルベッコりん酸緩衝生理食塩水（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ，ＩＮＣ）で所定濃度に希釈し、調製した。投与初日（１日目）に、この希釈品を抗マウスＰＤ－１抗体０．０５ｍｇ/ｂｏｄｙの用量として腹腔内投与した。

【0134】

免疫関連因子の発現を検出するために、免疫学的モニタリングのためのフロ－サイトメトリ－分析を行った。７日目に腫瘍を採取し、Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ， ｍｏｕｓｅ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて、腫瘍浸潤リンパ球を調製した。その後、分離したリンパ球を下記の抗体で染色し、フロ－サイトメ－タ－ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓｅ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いて解析した。染色には、ＣＤ４５モノクローナル抗体（３０－Ｆ１１）ｅＦｌｕｏｒ４５０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０（登録商標）抗マウスＣＤ９０．２抗体（３０－Ｈ２）（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ１１ｂ モノクローナル抗体 （Ｍ１/７０） ＰＥ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｌｙ－６Ｇ抗体抗マウス（REA５２６），ＲＥＡｆｉｎｉｔｙ（登録商標）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、ＣＤ８ａモノクローナル抗体（５３－６．７） ＦＩＴＣ， ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ） を使用した。

【0135】

結果を図１Ａ、図１Ｂに示す。

【0136】

７日目の各群の白血球（ＣＤ４５陽性細胞）中のｇＭＤＳＣ（ＣＤ４５陽性、ＣＤ９０．２陰性、ＣＤ１１ｂ陽性、Ｌｙ６Ｇ陽性細胞）の比率をＤｕｎｎｅｔｔ検定により解析した結果、７日目の化合物Ａ投与群は対照群と比較して、白血球中のｇＭＤＳＣの比率が著しく低いことが示された。７日目の各群の白血球中のＣＤ８陽性細胞（ＣＤ４５陽性、ＣＤ９０．２陽性、ＣＤ８陽性細胞）の比率をＤｕｎｎｅｔｔ検定により解析した結果、７日目の化合物Ａと抗マウスＰＤ－１抗体との併用投与群は、対照群と比較して白血球中のＣＤ８陽性細胞の比率が有意に高いことが示された。

【0137】

以上の結果より、化合物Ａは免疫賦活作用を示すことがわかった。

【0138】

実施例２：大腸癌細胞移植モデルにおけるビフェニル化合物の効果

【0139】

ＭＣ３８細胞懸濁液を６週齢のC５７ＢＬ/６ＪＪｃｌマウス（日本クレア株式会社）又はＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃ［ｓｃｉｄ］/ＣｒｌＣｒｌｊ（日本チャールズリバー株式会社）の右胸に２．０×１０^６ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍｌで皮下移植した。なお、ＣＢ１７/Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃ［ｓｃｉｄ］／ＣｒｌＣｒｌｊマウスは、末梢血中のＴ細胞及びB細胞の欠乏による免疫不全のマウスである。

【0140】

移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が５０～３００ｍｍ^３になるまで腫瘍を成長させた。腫瘍径の測定にはデジマチックキャリパを使用した。腫瘍の大径と小径を測定し、以下の式からＴＶを算出した。
ＴＶ（ｍｍ^３ ） = 長径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） /２

【0141】

ＴＶを指標とした層別ランダム割付法により、Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウスを各群１０匹、ＣＢ１７/Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃ［ｓｃｉｄ］/ＣｒｌＣｒｌｊマウスを各群５匹に割付けた。グループ分けを行った日を０日目とした。

【0142】

体重測定には、動物用電子天秤を使用した。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）から、以下の式に従って、ｎ日目の体重変化率（ＢＷＣｎ）を算出した。
体重変化率 ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）/ＢＷ０× １００

【0143】

ヒプロメロース濃度を０．５ｗ／ｖ％に調整するために日本薬局方記載の注射用水を適量加え、スタ－ラ－で攪拌してヒプロメロースを完全に溶解させ、０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。化合物Ａの安息香酸塩をメノウ乳鉢で粉砕し、０．５％ヒプロメロース水溶液と所定の濃度になるように懸濁し、超音波処理を行い、均一な懸濁液とした。この化合物Ａを含む懸濁液を２５ ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回、２１日間連続経口投与した。なお、投与量は化合物Ａのフリ－体を基準とした。
結果を図２Ａ、図２Ｂ、表１、表２に示す。

【0144】

【表1】

【0145】

【表2】

【0146】

２２日目の各群のＴＶをＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、野生型マウスモデルの化合物Ａ投与群は対照群に比べ有意に低いＴＶで抗腫瘍効果を示した。一方、免疫不全マウスモデルの化合物Ａ投与群は、対照群に比べ抗腫瘍効果を示さなかった。

【0147】

実施例３：大腸癌細胞移植モデルにおけるビフェニル化合物と免疫チェックポイント分子調節剤の併用効果

【0148】

ＭＣ３８細胞懸濁液を６週齢のＣ５７ＢＬ/６ＪＪｃｌマウス（日本クレア株式会社）の右胸に２．０ × １０^６ ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍｌで皮下移植した。

【0149】

移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が５０～３００ｍｍ^３になるまで腫瘍を成長させた。腫瘍径の測定にはデジマチックキャリパを使用した。腫瘍の大径と小径を測定し、以下の式からTVを算出した。
ＴＶ（ｍｍ^３ ） = 長径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） × 短径 （ｍｍ） /２

【0150】

ＴＶを指標とした層別ランダム割付法により、各群に１０匹のマウスを割付けた。グル－プ分けを行った日を０日目とした。

【0151】

体重測定には、動物用電子天秤を使用した。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）から、以下の式に従って、ｎ日目の体重変化率（ＢＷＣｎ）を算出した。
体重変化率 ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）/ＢＷ０× １００

【0152】

ヒプロメロース濃度を０．５ｗ／ｖ％に調整するために日本薬局方記載の注射用水を適量加え、スタ－ラ－で攪拌してヒプロメロースを完全に溶解させ、０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。化合物Ａの安息香酸塩をメノウ乳鉢で粉砕し、０．５％ヒプロメロース水溶液と所定の濃度になるように懸濁し、超音波処理を行い、均一な懸濁液とした。この化合物Ａを含む懸濁液を２５ ｍｇ／ｋｇ/日の用量で１日１回、２１日間連続経口投与した。なお、投与量は化合物Ａのフリ－体を基準とした。

【0153】

抗マウスＰＤ－１抗体（抗ｍＰＤ－１ Ａｂ）は、投与直前に 抗ＰＤ－１， ＣＤ２７９ （ＰＤ－１）モノクローナル抗体（クローン： ＲＭＰ１－１４，Ｂｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ）を生理食塩水（Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ Ｉｎｃ．）で所定濃度に希釈して調製した。投与初日（１日目）に、この希釈品を抗マウスＰＤ－１抗体０．０５ｍｇ/ｂｏｄｙの用量として腹腔内投与した。

【0154】

結果を図３、表３に示す。

【0155】

【表3】

【0156】

２２日目における各群のＴＶをＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定により解析した結果、化合物Ａ群又は抗マウスＰＤ－１抗体を投与した単剤投与群及び化合物Ａ＋抗マウスＰＤ－１抗体を投与した併用投与群はいずれも対照群と比較して有意に低いＴＶで抗腫瘍効果を示した。 さらに、化合物Ａ＋抗マウスＰＤ－１抗体を投与した併用投与群は、化合物Ａ又は抗マウスＰＤ－１抗体を投与した単剤投与群と比較して、有意に低いＴＶを示し、高い抗腫瘍効果を示すことがわかった。

【0157】

併用投与群の平均体重変化率の結果から、化合物Ａ又は抗マウスＰＤ－１抗体のみを投与した単剤投与群と比較して、毒性の増強は認められなかった。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、がんを有する被験者の治療に用いる抗腫瘍剤であって、
前記治療が、免疫チェックポイント分子制御剤を被験者に投与することを含む、抗腫瘍剤。

【請求項2】

前記免疫チェックポイント分子制御剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。

【請求項3】

前記免疫チェックポイント分子制御剤がＰＤ－１経路アンタゴニストである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。

【請求項4】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体からなる群より選択される少なくとも１種以上である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項5】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項6】

前記ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、請求項２又は３に記載の抗腫瘍剤。

【請求項7】

前記ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項２に記載の抗腫瘍剤。

【請求項8】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント分子制御剤の抗腫瘍効果増強剤。

【請求項9】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子制御剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。

【請求項10】

免疫チェックポイント分子制御剤を含む、 ４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤。

【請求項11】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩を投与されたがん患者の腫瘍の治療に使用するための、免疫チェックポイント分子制御剤。

【請求項12】

腫瘍の治療に使用するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩及び免疫チェックポイント分子制御剤の組み合わせ医薬。

【請求項13】

免疫チェックポイント分子制御剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項14】

免疫チェックポイント分子制御剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項15】

免疫チェックポイント分子制御剤が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩の使用。

【請求項16】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩が投与されたがん患者を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、免疫チェックポイント分子制御剤の使用。

【請求項17】

抗腫瘍剤を製造するための、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩と、免疫チェックポイント分子制御剤との使用。

【請求項18】

４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［（２－フルオロ－４－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロベンゾニトリル又はその塩、及び免疫チェックポイント分子制御剤を含む、腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物。

【国際調査報告】