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特表2024-535431シェーグレン症候群の治療及び予防におけるＣＤ４０Ｌ特異的ＴＮ３由来足場
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-30
(54)【発明の名称】シェーグレン症候群の治療及び予防におけるＣＤ４０Ｌ特異的ＴＮ３由来足場
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20240920BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20240920BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20240920BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20240920BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240920BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240920BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240920BHJP
C07K 14/435 20060101ALN20240920BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
A61K47/60
A61K47/65
A61K47/64
A61P43/00 105
C07K19/00 ZNA
C07K16/28
C07K14/435
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519055
(86)(22)【出願日】2022-09-28
(85)【翻訳文提出日】2024-05-07
(86)【国際出願番号】 US2022077182
(87)【国際公開番号】W WO2023056297
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】63/249,553
(32)【優先日】2021-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/375,282
(32)【優先日】2022-09-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520304402
【氏名又は名称】ビエラ バイオ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100163784
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 健志
(72)【発明者】
【氏名】アレビゾス，イリアス
(72)【発明者】
【氏名】イレイ，ガボール
(72)【発明者】
【氏名】リース，ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】ドラッパ，ヨルン
(72)【発明者】
【氏名】ワーン，リアンウェイ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076BB21
4C076BB22
4C076BB29
4C076BB30
4C076BB31
4C076EE23
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA22
4C084BA23
4C084DC50
4C084MA13
4C084MA52
4C084MA56
4C084MA57
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZC541
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045BA57
4H045CA40
4H045DA70
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３足場を含む組成物及び方法が提供される。また、シェーグレン症候群の予防及び治療のためにそれを利用する方法も提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、必要とする対象において治療するための方法であって：ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することであって：
ここで、前記Ｔｎ３足場はＣＤ４０Ｌに特異的に結合し；
ここで、前記モノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域とを含み、ここで前記ＡＢループは配列番号１１を含み、前記ＢＣループは配列番号１２を含み、前記ＣＤループは配列番号１３を含み、前記ＤＥループは配列番号１４を含み、前記ＥＦループは配列番号１５を含み、前記ＦＧループは配列番号１６を含み、
ここで、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で投与されることと、を含む、前記方法。
【請求項2】
請求項１に記載の方法であって、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧで示される７つのベータ鎖を含み、前記ベータ鎖Ａは配列番号５を含み、前記ベータ鎖Ｂは配列番号６を含み、前記ベータ鎖Ｃは配列番号１７を含み、前記ベータ鎖Ｄは配列番号１８を含み、前記ベータ鎖Ｅは配列番号１９を含み、前記ベータ鎖Ｆは配列番号２０を含み、前記ベータ鎖Ｇは配列番号２１を含む、前記方法。
【請求項3】
請求項１～２のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象が欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）スコア≧５を有する、前記方法。
【請求項4】
請求項３に記載の方法であって、前記ＥＳＳＤＡＩスコアが、皮膚、腎臓、関節、筋肉、血液、腺性、体質性、リンパ節性、及び生物学的ドメインからなるＥＳＳＤＡＩドメインに基づいて評価される、前記方法。
【請求項5】
請求項１～２のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象が以下、（ａ）ＥＳＳＤＡＩスコア＜５、
（ｂ）ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコア≧５、及び
（ｃ）全刺激唾液流量＞０．１ｍＬ／分、を有する、前記方法。
【請求項6】
前記Ｔｎ３足場が導入用量として、及びその後の維持用量として投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記導入用量が、前記Ｔｎ３足場を約２週間ごとに１回、少なくとも３回投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記維持用量が、前記Ｔｎ３足場を約４週間ごとに１回、少なくとも４回投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記最後の導入用量と前記最初の維持用量との間の時間が約４週間である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記Ｔｎ３足場が、約４週間ごとに１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記Ｔｎ３足場が少なくとも４回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記Ｔｎ３足場が少なくとも５回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記Ｔｎ３足場が、静脈内、皮下、経口、筋肉内、くも膜下腔内、舌下、直腸、膣、皮膚、全身、局所、経皮、または吸入によって投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記Ｔｎ３足場が静脈内投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記Ｔｎ３足場が、直列に接続された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがそれぞれ配列番号３を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがリンカーによって接続されている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に直接融合またはコンジュゲートされる、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にリンカーを介して融合またはコンジュゲートされる、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記リンカーが、ペプチドリンカーを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
前記リンカーが配列番号７、配列番号８、配列番号９、または配列番号１０を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがアルブミンに融合またはコンジュゲートされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記アルブミンがヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ＨＳＡが配列番号４を含むバリアントＨＳＡである、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、必要とする対象において治療するための方法であって：約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で対象にＴｎ３足場を投与することであって、前記Ｔｎ３足場は配列番号１を含む、前記投与することを含む、前記方法。
【請求項26】
前記Ｔｎ３足場が導入用量として投与され、その後１回以上の維持用量として投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記導入用量と前記維持用量が同じ量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記導入用量と前記維持用量が異なる量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
少なくとも１回の用量が３０００ｍｇである、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記導入用量及び少なくとも１回の維持用量が、約１か月間隔、約２か月間隔、約３か月間隔、約４か月間隔、または約６か月間隔を置いて投与される、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記導入用量が、前記Ｔｎ３足場を約２週間ごとに少なくとも３回投与することを含み、前記維持用量が前記Ｔｎ３足場を約４週間ごとに１回、少なくとも４回投与することを含む、請求項２５～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記Ｔｎ３足場が配列番号１を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記投与が、プラセボ対照の投与を受ける、他の点では同等の対象と比較して、ＥＳＳＤＡＩスコアを低下させるのに有効である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記低下が少なくとも約１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、または５ポイントである、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記低下が少なくとも約６ポイントである、請求項３３に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年９月１２日に出願された米国仮出願第６３／３７５，２８２号、及び２０２１年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２４９，５５３号に対する優先権を主張するものであり、それらの開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年９月１２日に出願された米国仮出願第６３／３７５，２８２号、及び２０２１年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２４９，５５３号に対する優先権を主張するものであり、それらの開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
電子配列表に対する参照
電子配列表（ＨＯＰＡ＿０３８＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：２４，５１４バイト；及び作成日：２０２２年９月６日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
電子配列表（ＨＯＰＡ＿０３８＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：２４，５１４バイト；及び作成日：２０２２年９月６日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0003】
（技術分野）
本開示は、Ｔｎ３足場を含む組成物、ならびにシェーグレン症候群の治療及び予防においてそれを使用する方法に関する。
本開示は、Ｔｎ３足場を含む組成物、ならびにシェーグレン症候群の治療及び予防においてそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
シェーグレン症候群（ＳＳ）は、外分泌腺、主に唾液腺及び涙腺の慢性リンパ球性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患であり、過度の乾燥として現れる機能喪失につながる。さらに、腺外症状は、筋骨格系、肺系、腎臓系、神経系、皮膚系、胃腸系、血液系、肝胆管系、または血管系に影響を与える多臓器障害として説明されており、疲労は最も顕著な併存疾患の１つである。関節、肺、皮膚、及び末梢神経が最も頻繁に関与する臓器系であるが、診断時の血球減少症、低補体血症、及びクリオグロブリン血症は、全身活動性の増大と強く関連している。
【0005】
乾燥、筋骨格系の疼痛、及び疲労という患者の認識を含むＳＳの主観的側面は衰弱させる可能性があり、生活の質（ＱｏＬ）に実質的な悪影響を与えることが示されている。ＱｏＬ低下の主な原因は乾燥及び疲労である。また、ＱｏＬは、心理的及び感情的な問題、ならびに日常生活における親族への依存、及び仕事の困難性、同様に他の課題を伴う社会生活の障害によっても影響を受ける。外分泌機能不全を有し、欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコアが５以上と定義する重篤な自覚症状を有するＳＳ患者は、「症状が不十分な状態」のカットオフポイントとみなされるが、全身疾患活性は少ない（ＥＵＬＡＲを使用）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）スコア＜５］ＳＳ患者は、相当な疾患負担及び全体的に許容できない健康状態にもかかわらず、最近の治験から除外されているＳＳ患者の大きいサブセットに相当する。
【0006】
ＳＳ患者の約１５～２０％は、一般的に影響を受ける外分泌腺（唾液腺及び眼）を超えた全身症状を示す。ＳＳ患者の中等度から高度の全身活動性は、ＥＳＳＤＡＩ≧５によって定義できる。これらの症状として最も一般的なものには、関節炎、肺疾患、腎疾患、血管炎、神経障害、及び腺の関与を伴う自律神経系機能不全が挙げられる。中等度から高度の疾患活動性は衰弱させるだけでなく、罹患した臓器の機能不全、または死亡リスクの増大と関連する血小板減少症及びリンパ腫などの血液病変を引き起こす可能性がある。生物学的製剤または疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、ＳＳの全身性疾患活動性を大幅に低下させる効果があることは示されていない。現在、ＳＳの腺外症状の治療に利用できる、承認された免疫調節剤または証拠に基づいた治療ガイドラインはない。したがって、腺外症状に対する標準治療は大きく異なり、地域の慣行、専門家の意見、及び治療医師の個人的な経験に基づいている。
【0007】
実質的な疾患の負担及び全体的な受け入れがたい健康状態を軽減することを目的とした新しい治療法が必要である。
【発明の概要】
【0008】
本明細書では、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を対象に投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を必要とする対象におけるシェーグレン症候群（ＳＳ）を治療するための方法が提供される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する。態様によっては、モノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域とを含み、ここでＡＢループは配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、ＦＧループは配列番号１６を含む。態様によっては、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場は、約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で投与される。
【0009】
本明細書では、その必要な対象においてシェーグレン症候群（ＳＳ）を治療する方法であって、対象に約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量でＴｎ３足場を投与することを含み、このＴｎ３足場が配列番号１を含む方法が提供される。
【0010】
シェーグレン症候群（ＳＳ）を、シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を必要とする対象において治療するための方法が提供され、この方法は、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場をこの対象に投与することを含み；ここで、このＴｎ３足場はＣＤ４０Ｌに特異的に結合し；ここでこのモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖、ならびにＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域を含み、このＡＢループは、配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、ＦＧループは配列番号１６を含み、ここでＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場は、約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧで示される７つのベータ鎖を含み、ベータ鎖Ａは配列番号５を含み、ベータ鎖Ｂは配列番号６を含み、ベータ鎖Ｃは配列番号１７を含み、ベータ鎖Ｄは配列番号１８を含み、ベータ鎖Ｅは配列番号１９を含み、ベータ鎖Ｆは配列番号２０を含み、ベータ鎖Ｇは配列番号２１を含む。態様によっては、対象は、欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）スコア≧５を有する。態様によっては、ＥＳＳＤＡＩスコアは、皮膚、腎臓、関節、筋肉、血液学、腺性、体質性、リンパ節性、及び生物学的ドメインからなるＥＳＳＤＡＩドメインに基づいて評価される。態様によっては、対象は、（ａ）前記ＥＳＳＤＡＩスコア＜５、（ｂ）ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコア≧５、及び（ｃ）全刺激唾液流量＞０．１ｍｌ／分を有する。
【0011】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、導入用量として、及びその後の維持用量として投与される。態様によっては、導入用量は、少なくとも３回の投与にわたって、Ｔｎ３足場を、約２週間ごとに１回投与することを含む。態様によっては、維持用量は、少なくとも４回の投与にわたって、Ｔｎ３足場を、約４週間ごとに１回投与することを含む。態様によっては、導入用量と維持用量の間の時間は、約４週間である。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約４週間ごとに１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は少なくとも４回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は少なくとも５回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、静脈内、皮下、経口、筋肉内、くも膜下腔内、舌下、直腸、膣、皮膚、全身、局所、経皮、または吸入によって投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は静脈内に投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、直列に接続された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットはそれぞれ配列番号３を含む。態様によっては、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットはリンカーによって接続される。態様によっては、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に直接融合またはコンジュゲートされる。態様によっては、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、リンカーを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に融合またはコンジュゲートされる。態様によっては、リンカーはペプチドリンカーを含む。態様によっては、リンカーは、配列番号７、配列番号８、配列番号９、または配列番号１０を含む。態様によっては、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、アルブミンに融合またはコンジュゲートされる。態様によっては、アルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。態様によっては、ＨＳＡは、配列番号４を含むバリアントＨＳＡである。
【0012】
シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を必要とする対象において治療する方法が提供される。態様によっては、方法は、必要な対象に約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量でＴｎ３足場を投与することを含み得る。態様によっては、方法は、配列番号１から構成されるＴｎ３足場を投与することを含み得る。態様によっては、Ｔｎ３足場は、導入用量として、及びその後の１つ以上の維持用量として投与される。態様によっては、導入用量と維持用量は同じ量である。態様によっては、導入用量と維持用量は異なる量である。態様によっては、少なくとも１回の用量は３０００ｍｇである。態様によっては、導入用量及び少なくとも１回の維持用量は、約１か月間隔、約２か月間隔、約３か月間隔、約４か月間隔、または約６か月間隔で投与される。態様によっては、導入用量は、Ｔｎ３足場を約２週間ごとに少なくとも３回投与することを含み、維持用量は、Ｔｎ３足場を約４週間ごとに１回、少なくとも４回投与することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は配列番号１を含む。態様によっては、この方法は、対象が等価の投与を受ける他の同等の方法と比較して、ＥＳＳＤＡＩスコアを低下させるのに有効である。態様によっては、低下とは、少なくとも約１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、または５ポイントである。態様によっては、低下とは少なくとも約６ポイントである。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】ＥＳＳＤＡＩ≧５によって定義される中等度から重度（中度から高度）の全身性疾患活動性を有し、抗Ｒｏ自己抗体及び／またはリウマチ因子（ＲＦ）が存在する成人を含む例示的な研究フロー図を示す。７４人の対象を、無作為割り付け（１：１）して、ＶＩＢ４９２０の１５００ｍｇまたはプラセボを２週間ごとに１回×３回静脈内投与して、その後４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）でさらに４回の追加投与を与えた（ステージＩ）。１６９日目から開始し、ＶＩＢ４９２０に無作為に割り付けられた対象は、プラセボをＱ４Ｗで５回投与され、プラセボに無作為に割り付けられた対象はＶＩＢ４９２０をＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。無作為割り付けは、スクリーニング時のＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）スコアによって階層化した（＜１０ポイントｖｓ≧１０ポイント）。Δ＝デルタ；Ｄ＝日数；ＥｏＳ＝研究の終了；ＥＰ＝エンドポイント；ＥＳＳＤＡＩ＝欧州リウマチ連盟シェーグレン症候群疾患活動性指数；ＥＳＳＰＲＩ＝ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数内。ＩＡ＝中間分析。ｍｏｓ＝月；ＰＥ＝主要評価項目。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本明細書では、ヒトテネイシンＣ（Ｔｎ３）タンパク質融合タンパク質の抗分化抗原群（ＣＤ）４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）－第３フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）タンパク質ドメインであるＴｎ３足場、及びそれをＳＳにおいて使用する方法が提供される。態様によっては、提供される組成物及び方法は、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者の腺症状及び腺外症状の治療、ならびに外分泌機能不全を有するＳＳ患者の乾燥、疲労、及び疼痛の自覚的訴えの治療に利用される。分化抗原群（ＣＤ４０）の活性化は、以前にその全てがＳＳの病態生理学と関連付けられていた、胚中心形成、免疫グロブリン（Ｉｇ）クラススイッチング、ならびにインターフェロンα、腫瘍壊死因子α、及びインターロイキン６などのサイトカインの発現において重要であることが示されている。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌの調節不全は、ＳＳ患者の循環細胞と上皮唾液細胞との両方で観察されている。これらの観察によって、ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０経路の阻害がＳＳに有益であり得ることが示唆される。
【0015】
以下の説明には、本開示を理解するのに有用であり得る情報が含まれている。本明細書で提供される任意の情報が、先行技術であること、もしくは現在特許請求されている本開示に関連していること、または具体的もしくは暗示的に参照されたなんらかの出版物が先行技術であることを認めるものではない。
【0016】
定義
以下の用語は当業者にはよく理解されていると考えられるが、以下の定義は、ここで開示される主題の説明を容易にするために記載される。
以下の用語は当業者にはよく理解されていると考えられるが、以下の定義は、ここで開示される主題の説明を容易にするために記載される。
【0017】
以下に別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、当該技術分野で一般に理解されている技術を指すことを意図しており、これらの技術の変形及び／または当業者には明らかな等価の技術の代替を含む。
【0018】
本明細書で使用する場合、内容が明らかに別段に示されている場合を除き、「ある、１つの（ａ：不定冠詞）」、「ある、１つの（ａｎ：不定冠詞）」及び「この、その（ｔｈｅ：定冠詞）」という単数形には、複数の言及物が含まれる。
【0019】
数値の直前にある場合「約」または「およそ」という用語は、ある範囲（例えば、その値の±１０％）を意味する。例えば、開示の文脈で別段指示のない限り、または、そのような解釈と矛盾しない限り、「約５０」とは、４５～５５を意味し得、「約２５，０００」とは、２２，５００～２７，５００などを意味し得る。例えば、数値のリスト、例えば、「約４９、約５０、約５５、…」において、「約５０」とは、その前後の値の間隔（複数可）の半分未満に及ぶ範囲、例えば、４９．５を超え、５２．５未満の範囲を意味する。さらに、「約」ある値「未満」または「約」ある値「超」という表現は、本明細書に提供する「約」という用語の定義を考慮して理解されたい。同様に、一連の数値または値の範囲（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）の前にある場合「約」という用語は、それぞれ、一連の全ての値、または範囲の終末点を指す。
【0020】
本明細書で使用される「対象」という用語は、診断、予後、または治療が望まれる任意の個体、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。「対象」という用語は、疾患に罹患している、罹患している可能性が高い、または疾患に罹患していると疑われる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する場合がある。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。態様によっては、対象は哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、及び類人猿、ならびに非霊長類、例えば、家畜、例としては、実験動物（例えば、ウサギ及びげっ歯類、例えば、モルモット、ラット、またはマウス）及び家庭用ペット及び家畜（例えば、猫、犬、豚、牛、羊、ヤギ、馬、ウサギ）、及び非家畜動物、例えば、野生動物、鳥類、爬虫類など；魚などが挙げられる。典型的には、対象とはヒト対象である。
【0021】
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語には、本明細書に記載の方法から利益を得ることができる、または恩恵を受けるであろう対象が含まれる。治療を必要とする対象としては、限定するものではないが、病態もしくは障害を既に有する対象、病態もしくは障害を有する傾向にある対象、病態もしくは障害が疑われる対象、及び病態もしくは障害を予防、緩和もしくは逆転すべき病態もしくは障害がある対象が挙げられる。
【0022】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」とは、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした対象の管理及びケアを表し、疾患、症状もしくは障害の症状もしくは合併症を軽減するために、またはその疾患、状態、もしくは障害の排除のために、本明細書に記載の方法で使用されるＴｎ３足場の投与を含む。したがって、「治療する」または「治療すること」という用語は、治療手段及び予防的または防止的手段の両方を指し、その目的は、疾患（例えば、ＳＳ）の進行を予防、減速（軽減）、または改善することである。有益または所望の臨床結果としては、限定するものではないが、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患病態の寛解または緩和、及び疾患の逆転（部分的か完全かに関わらず）が挙げられる。「治療する」という用語には、インビトロの細胞または動物モデルの治療も含まれる場合がある。
【0023】
本明細書で使用される場合、「融合された」とは、組換え的に結合された少なくとも２つのポリペプチドを指す。本明細書で使用される場合、「コンジュゲートされる（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」とは、化学反応による２つの成分間の結合の形成を指す。結合は共有結合であっても非共有結合であってもよい。通常、互いにコンジュゲートされる２つの構成要素は、共有結合を介して化学的に接続される。
【0024】
核酸配列またはタンパク質配列に言及する場合、「同一性」という用語は、２つの配列間の類似性を示すために使用される。特に指定のない限り、本明細書に記載の同一性パーセントは、デフォルトパラメータを使用し、ワールドワイドウェブアドレス：ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉで利用可能なＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。
【0025】
ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を使用してＳＳを治療する方法が本明細書に記載される。
【0026】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、ＳＳを治療する方法において使用される。ＳＳは、外分泌腺、主に唾液腺及び涙腺の慢性リンパ球性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患であり、過度の乾燥として顕在化する機能喪失につながる。腺外症状は、筋骨格系、肺系、腎臓系、神経系、皮膚系、胃腸系、血液系、肝胆管系、または血管系に影響を与える多臓器障害として説明されているが、疲労は最も顕著な併存疾患の１つである。ＳＳは、他の自己免疫疾患に関連して発生することもある。態様によっては、本方法は、Ｔｎ３足場を投与することによって、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、中等度から高度の全身性疾患活動性は、欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）≧５によって定義される。態様によっては、この方法は、Ｔｎ３足場を投与することにより、中等度から高度（場合によっては重篤な）自覚症状を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、中等度から高度の自覚症状は、ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコア≧５及び残留刺激唾液流量によって定義されるが、ＥＳＳＤＡＩスコア＜５によって定義される軽度の全身性疾患活動性を伴う。
【0027】
態様によっては、本方法は、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を投与することによって、それを必要とする対象においてＳＳを治療することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する。態様によっては、Ｔｎ３足場のモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域とを含み、ここでＡＢループは配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、ＦＧループは配列番号１６を含む。態様によっては、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。ＣＤ４０受容体は、抗原刺激されたＢ細胞、マクロファージ、及び樹状細胞の原形質膜上に発現される受容体のＴＮＦファミリーのメンバーである。ＣＤ４０受容体は、抗原に結合したＢ細胞に共刺激シグナルを提供するように機能する。ＣＤ４０の同族リガンドはＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４としても知られる）であり、Ｔ細胞及び血小板を含む他の細胞型の原形質膜上に発現される。
【0028】
Ｔｎ３足場
本明細書では、ＣＤ４０Ｌに結合する組成物が提供される。態様によっては、提供される組成物は、ＣＤ４０Ｌアンタゴニストを含む。態様によっては、本明細書では、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場（例えば、「Ｔｎ３足場」）を含む組成物が提供される。態様によっては、本明細書では、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を含む組成物が提供される。
本明細書では、ＣＤ４０Ｌに結合する組成物が提供される。態様によっては、提供される組成物は、ＣＤ４０Ｌアンタゴニストを含む。態様によっては、本明細書では、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場（例えば、「Ｔｎ３足場」）を含む組成物が提供される。態様によっては、本明細書では、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を含む組成物が提供される。
【0029】
態様によっては、提供される組成物は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５９４７７及びＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５２９９７に記載されているアミノ酸配列を含んでもよく、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。態様によっては、提供される組成物は、配列番号１に示されるアミノ酸配列（本明細書ではＶＩＢ４９２０と呼ばれる）を含み得る。ＶＩＢ４９２０は、タンパク質に融合した二価のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質を含む。
【0030】
態様によっては、Ｔｎ３足場のＣＤ４０Ｌモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖、ならびにＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域を含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は、単一のＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは直列に接続される。態様によっては、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットはリンカーによって接続される。態様によっては、リンカーは、可塑性のペプチドリンカーであり得るペプチドリンカーを含む。態様によっては、ペプチドリンカーは、（ＧｍＸ）ｎ配列を含み、式中、Ｘはセリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、またはバリン（Ｖ）であり；ｍ及びｎは整数値であり；ｍは１、２、３または４であり；かつｎは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【0031】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、機能的部分を含むリンカーを含む。態様によっては、この機能的部分は、免疫グロブリンまたはその断片である。態様によっては、この免疫グロブリンまたはその断片は、Ｆｃドメインを含む。態様によっては、このＦｃドメインは、少なくとも１つのＦｃγＲ媒介エフェクター機能を誘導できない（例えば、Ｆｃ欠損）。態様によっては、この少なくとも１つのＦｃγＲ媒介エフェクター機能は、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）である。
【0032】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖、ならびにＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域を含み、ここでＡＢループは、配列番号１１を含むかまたはそれからなり、ＢＣループは、配列番号１２を含むか、またはそれからなり、ＣＤループは配列番号１３を含むか、またはそれからなり、ＤＥループは配列番号１４を含むか、またはそれからなり、ＥＦループは配列番号１５を含むか、またはそれからなり、かつＦＧループは配列番号１６を含むか、またはそれからなる。態様によっては、Ｔｎ３足場は配列番号１（ＶＩＢ４９２０としても公知）を含むか、または配列番号１からなる。態様によっては、β鎖Ａは配列番号５を含むか、またはそれからなり、β鎖Ｂは、配列番号６を含むか、またはそれからなり、β鎖Ｃは、配列番号１７を含むか、またはそれからなり、β鎖Ｄは、配列番号１８を含むか、またはそれからなり、β鎖Ｅは、配列番号１９を含むか、またはそれからなり、β鎖Ｆは配列番号２０を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｇは配列番号２１を含むかまたはそれからなる。
【0033】
態様によっては、１つ以上のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーは、ＩＥＶ（配列番号５）、ＲＬＤＡＰＳＱＩＥＶ（配列番号２３）、またはＳＱＩＥＶ（配列番号２４）を含むか、またはそれらからなるベータ鎖Ａを有する。態様によっては、Ｔｎ３足場は、同じまたは異なるβ鎖Ａ配列を有する１つ以上のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーを含み得る。例えば、第１のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーβ鎖Ａは、ＩＥＶ（配列番号５）を含むか、またはＩＥＶからなり、第２のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーβ鎖Ａは、ＲＬＤＡＰＳＱＩＥＶ（配列番号２３）またはＳＱＩＥＶ（配列番号２４）を含んでもよいし、またはそれからなってもよい。
【0034】
Ｔｎ３足場は、配列番号１に示されかつ上記されるアミノ酸配列を有してもよいし、あるいは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して１つ以上のアミノ酸残基の変化を有してもよい。例えば、足場が、配列番号１に示されるものと比較してアミノ酸配列の変化を有している場合、その変化はリンカーの１つに対するものであり得る。Ｔｎ３足場は、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを分離するＧｌｙ１５リンカー、及びＨＳＡ配列からＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを分離するＧｌｙ１０リンカーを含んでもよい。これらのリンカーの両方または一方を変更してもよく、（ＧｍＸ）ｎのアミノ酸配列で置換してもよく、式中、Ｘは、セリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、またはバリン（Ｖ）であり；ｍ及びｎは整数値であり；ｍは、１、２、３、または４であり；かつｎは、１、２、３、４、５、６、または７である。例えば、一方または両方のリンカーを、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８）、ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号９）またはＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号１０）のうちの１つを含むアミノ酸配列を有するように改変してもよい。Ｔｎ３足場が配列番号１に示されるアミノ酸配列と比較したアミノ酸配列を有する場合、それは、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合されたＨＳＡアミノ酸配列中の変化（複数可）に起因する場合があり得る。２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合されたＨＳＡは、少なくとも１つのアミノ酸置換を除いて、全長成熟ＨＳＡにおける位置に対して相対的に番号付けされた（４０７、４１５、４６３、５００、５０６、５０８、５０９、５１１、５１２、５１５、５１６、５２１、５２３、５２４、５２６、５３５、５５０、５５７、５７３、５７４、及び５８０からなる群から選択される位置で）２つのＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーに融合されたＨＳＡと比較して改変されてもよく；ここで、少なくとも１つのアミノ酸置換は、５７３位のグルタミン酸（Ｅ）に対するリジン（Ｋ）を含まない。
【0035】
Ｔｎ３足場の例示的な配列を表１に示す。態様によっては、Ｔｎ３足場は、表１に示される配列番号１～配列番号２５のいずれか１つと少なくともまたは最大で約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大約１００％の同一性を含む。態様によっては、表１の配列のいずれか１つを改変してもよい。態様によっては、修飾は、１つ以上の切断、欠失、挿入、及びそれらの組み合わせを含む。修飾は、表１に示されている残基のいずれか、及び表１の任意の数の残基で発生し得る。態様によっては、修飾は、１～３、１～５、１～１０、５～２０、１～３、１～５、１～１０、１～２０、３～８、３～１０、３～１５、５～８、５～１０、または５～２０の残基を含み得る。態様によっては、修飾は、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、または４５０残基で生じ得る。
【0036】
【表1-1】
【0037】
【表1-2】
【0038】
【表1-3】
【0039】
【表1-4】
【0040】
Ｔｎ３足場が、配列番号１に示されるものと比べてアミノ酸配列の変化を有する場合、その変化は、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーの一方または両方のアミノ酸配列に対するものであってもよいが、それは、その足場のインビボ有効性に有害な影響をしない、例えば、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーの一方または両方が、配列番号２、配列番号３、配列番号２２、及び配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有するようなアミノ酸配列の変化をしない限りである。態様によっては、最初の１つまたは２つのＮ末端アミノ酸残基（ＳＱ）は、存在しなくてもよく、及び／または代替アミノ酸残基で置換されてもよい。態様によっては、Ｔｎ３足場は、配列番号２２、配列番号２５、または配列番号２２と配列番号２５の両方を含むモノマーサブユニットを含む。
【0041】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、異種部分に結合した少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、この異種部分は、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞毒性物質、造影剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体またはその断片、一本鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン、及び前記部分の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。態様によっては、異種部分はアルブミンであり、アルブミンはヒト血清アルブミンを含む。態様によっては、異種部分は抗体である。態様によっては、抗体は、抗体のＦｃドメイン、抗体断片、及び単鎖抗体からなる群から選択される。
【0042】
態様によっては、異種部分は抗体である。態様によっては、抗体は、抗体のＦｃドメイン、抗体断片、及び単鎖抗体からなる群から選択される。
【0043】
態様によっては、異種部分は造影剤；例えば、放射性核種またはビオチンである。態様によっては、異種部分は薬物；例えば、細胞毒性物質または放射性化合物である。
【0044】
態様によっては、異種部分はＰＥＧを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は、直接またはリンカーを介してＰＥＧに融合またはコンジュゲートされた少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、両方のＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、リンカーを介してＰＥＧに融合、コンジュゲート、または接続される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、直接またはリンカーを介してＰＥＧに融合またはコンジュゲートされた少なくとも１つ（例えば、２つ）のＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。
【0045】
態様によっては、異種部分はアルブミンを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場は、直接またはリンカーを介してアルブミンに融合またはコンジュゲートされた少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。態様によっては、このアルブミンはＨＳＡである。態様によっては、このＨＳＡはバリアントＨＳＡである。態様によっては、バリアントＨＳＡのアミノ酸配列は配列番号４である。態様によっては、バリアントＨＳＡは、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片と比較して少なくとも１つの改善された特性を有する。態様によっては、バリアントＨＳＡのアミノ酸配列は、配列番号４、または配列番号４と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは最大１００％の同一性を有する配列である。態様によっては、改善された特性は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して変化した血漿半減期である。態様によっては、変化した血漿半減期は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して長い血漿半減期である。態様によっては、変化した血漿半減期は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して短い血漿半減期である。
【0046】
投薬量
態様によっては、本開示のＴｎ３足場を含む任意の組成物が、任意の形態で投与され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場は、静脈内、皮下、経口、筋肉内、くも膜下腔内、舌下、直腸、膣、皮膚、全身、局所、経皮、または吸入によって投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は静脈内に投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は静脈内注入によって投与される。
態様によっては、本開示のＴｎ３足場を含む任意の組成物が、任意の形態で投与され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場は、静脈内、皮下、経口、筋肉内、くも膜下腔内、舌下、直腸、膣、皮膚、全身、局所、経皮、または吸入によって投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は静脈内に投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は静脈内注入によって投与される。
【0047】
本開示のＴｎ３足場は、任意の用量で投与され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３０５０ｍｇ、３１００ｍｇ、３１５０ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３３００ｍｇ、３３５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３４５０ｍｇ、３５００ｍｇ、３５５０ｍｇ、３６００ｍｇ、３６５０ｍｇ、３７００ｍｇ、３７５０ｍｇ、３８００ｍｇ、３８５０ｍｇ、３９００ｍｇ、３９５０ｍｇ、４０００ｍｇ、４０５０ｍｇ、４１００ｍｇ、４１５０ｍｇ、４２００ｍｇ、４２５０ｍｇ、４３００ｍｇ、４３５０ｍｇ、４４００ｍｇ、４４５０ｍｇ、４５００ｍｇ、４５５０ｍｇ、４６００ｍｇ、４６５０ｍｇ、４７００ｍｇ、４７５０ｍｇ、４８００ｍｇ、４８５０ｍｇ、４９００ｍｇ、４９５０ｍｇ、または約５０００ｍｇの用量で投与される。前述の用量のいずれも、治療、軽減、または排出を含む方法にとって有効な用量であり得る。
【0048】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、約８００～５０００ｍｇ、９００～４９００ｍｇ、１０００～４８００ｍｇ、１１００～４７００ｍｇ、１２００～４６００ｍｇ、または１３００～４５００ｍｇの間の用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３０５０ｍｇ、３１００ｍｇ、３１５０ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３３００ｍｇ、３３５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３４５０ｍｇ、３５００ｍｇ、３５５０ｍｇ、３６００ｍｇ、３６５０ｍｇ、３７００ｍｇ、３７５０ｍｇ、３８００ｍｇ、３８５０ｍｇ、３９００ｍｇ、３９５０ｍｇ、４０００ｍｇ、４０５０ｍｇ、４１００ｍｇ、４１５０ｍｇ、４２００ｍｇ、４２５０ｍｇ、４３００ｍｇ、４３５０ｍｇ、４４００ｍｇ、４４５０ｍｇ、及び４５００ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、１５００ｍｇ及び３０００ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約３０００ｍｇの用量で投与される。
【0049】
投与頻度
態様によっては、本開示のＴｎ３足場は、最適な結果をもたらすスケジュールで投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、それを必要とする対象に、約１週に１回、約１週に２回、約２週間ごとに、約１か月ごとに１回、約４週間ごとに、約２か月ごとに、約３か月ごとに、約１２週間ごとに、約１５週間ごとに、約１６週間ごとに、約４か月ごとに、約５か月ごとに、約６か月ごとに、または半年ごとに投与される。必要とする対象に任意の回数の投与を提供してもよい。
態様によっては、本開示のＴｎ３足場は、最適な結果をもたらすスケジュールで投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、それを必要とする対象に、約１週に１回、約１週に２回、約２週間ごとに、約１か月ごとに１回、約４週間ごとに、約２か月ごとに、約３か月ごとに、約１２週間ごとに、約１５週間ごとに、約１６週間ごとに、約４か月ごとに、約５か月ごとに、約６か月ごとに、または半年ごとに投与される。必要とする対象に任意の回数の投与を提供してもよい。
【0050】
本開示のＴｎ３足場は、約１～１０、１０～５０、５０～７５、７５～１００、１００～２００、２００～３００の総用量、または最長では対象の生涯にわたって投与され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９回、または最大約１０回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、少なくとも約または最大で約２、３、４、もしくは５回という合計用量で投与される。
【0051】
態様によっては、対象は、治療開始後、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、もしくは５年ごとに、または最長では対象者の生涯にわたって有効用量を投与される。態様によっては、対象は、治療開始後１日目、１５日目、２９日目、及び５７日目に有効用量を投与される。態様によっては、対象は、治療開始後１日目、１５日目、２９日目、及び５７日目に１５００ｍｇ～３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与される。態様によっては、対象には、約１５００ｍｇ～３０００ｍｇのＴｎ３足場が２週間ごとに約３回投与され、その後は４週間ごとに投与される。態様によっては、対象には、約１５００ｍｇのＴｎ３足場が２週間ごとに約３回投与され、その後は４週間ごとに投与される。態様によっては、対象には、１、４、及び１２週目に約３０００ｍｇのＴｎ３足場が投与され、その後は１２週間ごとに投与される。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目、２９日目、及び５７日目に１５００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、及び５７日目に１５００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目、２９日目、及び５７日目に３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目及び５７日目に３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与し、その後必要に応じて６か月ごとに投与する。態様によっては、対象に、約１５００～３０００ｍｇの本開示のＴｎ３足場の初回用量を２週間ごとに少なくとも２回、少なくとも３回、またはそれ以上投与し、その後４週間ごとに投与する。態様によっては、対象に、約１５００ｍｇの本開示のＴｎ３足場の初回用量を２週間ごとに少なくとも２回、少なくとも３回、またはそれ以上投与し、その後４週間ごとに投与する。態様によっては、対象に、約３０００ｍｇの本開示のＴｎ３足場の初回用量を２週間ごとに少なくとも２回、少なくとも３回、またはそれ以上投与し、その後１２週間ごとに投与する。態様によっては、対象に本開示のＴｎ３足場１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、本開示のＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、本開示のＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２及び／または配列番号２５を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。
【0052】
本開示の治療または予防の方法は、本開示のＴｎ３足場を、それを必要とする対象に投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に有効量のＴｎ３足場を２週間ごとに約３回の投与（±２回投与）を投与し、その後４週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に有効量のＴｎ３足場を１週目、４週目、及び１２週目に投与し、その後１２週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に約１４００ｍｇ～１６００ｍｇのＴｎ３足場を２週間ごとに約３回投与（±２回投与）を投与し、その後４週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に約２０００ｍｇ～４０００ｍｇのＴｎ３足場を１週目、４週目、及び１２週目に投与し、その後１２週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に約１５００ｍｇのＴｎ３足場を２週間ごとに約３回投与（±２回投与）を投与し、その後４週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、治療方法は、必要とする対象に約３０００ｍｇのＴｎ３足場を１週目、４週目、及び１２週目に投与し、その後１２週間ごとにＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、投与は、その後最大で約１年、２年、３年、４年、または５年まで４週間ごとに継続される。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、対象が死亡するまで継続される。前述の投与はいずれも、約０～５日、０～４日、０～３日、０～２日、または約１日ずれる可能性がある。
【0053】
態様によっては、対象は、治療開始後１日目、１５日目（±１日）、２９日目（±３日）、及び５７日目（±３日）に有効用量のＴｎ３足場を投与される。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目（±１日）、２９日目（±３日）、及び５７日目（±３日）に１５００ｍｇのＴｎ３足場を投与し、次いで、その後は必要に応じて６か月ごとに投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目（±１日）、及び２９日目（±３日）に１５００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、及び５７日目（±３日）に１５００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目（±１日）、２９日目（±３日）、及び５７日目（±３日）に３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与し、次いで、その後は必要に応じて６か月ごとに投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目、１５日目（±１日）、及び２９日目（±３日）に３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、治療開始後１日目及び５７日目（±３日）に３０００ｍｇのＴｎ３足場を投与し、次いで、その後必要に応じて６か月ごとに投与する。
【0054】
態様によっては、それを必要とする対象は、１日目、１５日目（±１日）、２９日目（±３日）、５７日目（±３日）、８５日目（±３日）、１１３日目（±３日）、及び１４１日目（±３日）にＴｎ３足場の用量を投与される。態様によっては、それを必要とする対象は、１６９日目（±３日）、１９７日目（±３日）、２２５日目（±３日）、２５３日目（±３日）、２８１日目（±３日）に有効用量のＴｎ３足場を投与される。
【0055】
態様によっては、それを必要とする対象に、有効用量のＴｎ３足場が２～４週間ごとに１回投与される。態様によっては、それを必要とする対象に、有効用量のＴｎ３足場が２週、４週、または１２週間ごとに１回投与される。態様によっては、それを必要とする対象に、１５００ｍｇのＴｎ３足場を２週間ごとに１回少なくとも３回、４週間ごとに１回少なくとも４回、４週間ごとに１回少なくとも５回、またはそれらの組み合わせで投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、３０００ｍｇのＴｎ３足場を２週間ごとに１回少なくとも３回、４週間ごとに１回少なくとも４回、４週間ごとに１回少なくとも５回、またはそれらの組み合わせで投与する。態様によっては、それを必要とする対象に、有効用量のＴｎ３足場を導入用量として、及びその後の維持用量として投与する。態様によっては、３０００ｍｇのＴｎ３足場を３か月ごとに投与する。態様によっては、３０００ｍｇのＴｎ３足場を１２週間ごとに投与する。
【0056】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも２回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも３回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇの用量で約２週間に１回、少なくとも３回投与され、その後は４週間ごとに投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１５００の用量で、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、約３０００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は２回以上投与される。態様によっては、対象に本開示のＴｎ３足場１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、本開示のＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目に３０００ｍｇのＴｎ３足場の負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。
【0057】
態様によっては、対象に本開示のＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２及び／または配列番号２５を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号１を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の１５００ｍｇを４週間ごとに投与し、２週目にＴｎ３足場の１５００ｍｇの負荷用量を投与する。態様によっては、対象に、配列番号２２または配列番号２５を含むＴｎ３足場の３０００ｍｇを１２週間ごとに投与し、４週目にＴｎ３足場の３０００ｍｇの負荷用量を投与する。
【0058】
治療方法
本明細書の態様によっては、方法はＳＳを治療することを目的とする。態様によっては、方法は、本開示のＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場を使用して、ＳＳを治療する。態様によっては、Ｔｎ３足場は、本明細書に開示される投薬スケジュールのいずれかを使用して、ＳＳを治療することを、必要とする対象に投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも２回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも３回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１５００の用量で、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、約３０００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は２回以上投与される。
本明細書の態様によっては、方法はＳＳを治療することを目的とする。態様によっては、方法は、本開示のＴｎ３足場を投与することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場を使用して、ＳＳを治療する。態様によっては、Ｔｎ３足場は、本明細書に開示される投薬スケジュールのいずれかを使用して、ＳＳを治療することを、必要とする対象に投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも２回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約２週間ごとに１回、約１５００ｍｇの用量で、少なくとも３回投与され、その後は約１か月ごとに１回投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１５００の用量で、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、約１か月ごとに１回、約２か月ごとに１回、または約３か月ごとに１回、約３０００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は２回以上投与される。
【0059】
態様によっては、方法は、ＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）で、約１、約２、約３、約５、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００以上のＳＳを有する患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、約１、約２、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０以上のＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコアを有するＳＳ患者を治療することを含む。
【0060】
態様によっては、方法は、治療を必要とする患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、ＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、中等度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、高い全身疾患活動性を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、方法は、本明細書に開示される任意のスケジュールで任意の用量でＴｎ３足場を投与することによって、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、中等度から高度の全身性疾患活動性は、ＥＳＳＤＡＩ≧５によって定義され得る。態様によっては、方法は、Ｔｎ３足場を投与することによって、中等度から高度（または重度）の自覚症状を有するＳＳ患者を治療することを含む。態様によっては、中程度から高度（または重度）の自覚症状は、ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコア≧５及び残存刺激唾液流量によって定義され得るが、軽度の全身性疾患活動性は、ＥＳＳＤＡＩスコア＜５によって定義される。態様によっては、Ｔｎ３足場は１５００ｍｇの用量で投与される。態様によっては、Ｔｎ３足場は、３０００ｍｇの用量で投与される。
【0061】
評価
態様によっては、対象が評価される。態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場の投与前、投与中、または投与後の任意の時点で行うことができる。評価は、Ｔｎ３足場の投与前、投与中、または投与後の任意の時点で行ってもよい。態様によっては、評価は投与前に実行される。態様によっては、評価は投与中に実行される。態様によっては、評価は投与後に実行される。
態様によっては、対象が評価される。態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場の投与前、投与中、または投与後の任意の時点で行うことができる。評価は、Ｔｎ３足場の投与前、投与中、または投与後の任意の時点で行ってもよい。態様によっては、評価は投与前に実行される。態様によっては、評価は投与中に実行される。態様によっては、評価は投与後に実行される。
【0062】
以下で参照する任意の評価は任意の時点で行うことができる。態様によっては、対象は分、時間、日、週、月、または年ごとに評価される。態様によっては、評価は１日２回、隔週、隔月、または半年ごとに完了する。態様によっては、評価は、治療後、－１０、－９、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４１、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１６９、１７０、１８０、１９０、１９７、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２５０、２５２、２５３、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２８１、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、または最大約３６５±７日目から実行される。
【0063】
態様によっては、ＳＳの治療は、疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、もしくは最大約１００％の減少、あるいは炎症の低減、またはＴｎ３足場による治療前のレベルと比較した疾患もしくは障害のバイオマーカーの低減を特徴とする場合がある。これらの症状、炎症、またはバイオマーカーのいずれかの低減は、症状、または炎症もしくはバイオマーカーの、Ｔｎ３足場による治療開始前のレベルと比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、もしくは最大約１００％までの低減である場合がある。低減は、ＳＳが寛解状態にあると特徴付けられるようなものである場合がある。
【0064】
態様によっては、治療の有効性は、欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）、ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）、３６アイテムショートフォームサーベイバージョン２（３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｓｕｒｖｅｙ ｖｅｒｓｉｏｎ ２）（ＳＦ－３６ｖ２）、慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）口腔／眼、患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（登録商標）（ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルｖ２．１）、眼表面疾患指数（Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｄｅｘ）（ＯＳＤＩ）、変化に対する患者の全体的印象（Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）（ＰＧＩＣ）、重症度に対する患者の全体的印象（Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）（ＰＧＩＳ）、刺激唾液流量測定、シルマーテスト、２８関節評価、重症度に対する医師の全体的印象、臨床ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ）、及びそれらの組み合わせを使用して判定され得る。態様によっては、治療の有効性は、患者報告アウトカム（ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ）（ＰＲＯ）手段である評価を使用して測定され得る。
【0065】
全身性疾患活動性及び患者報告アウトカム
ＥＳＳＤＡＩ
態様によっては、評価はＥＳＳＤＡＩを含む。ＥＳＳＤＡＩは、臓器ごとの疾患活動性の定義を含む全身性疾患活動性指数である（Ｓｅｒｏｒ Ｒ、Ｒａｖａｕｄ Ｐ、Ｂｏｗｍａｎ ＳＪ、Ｂａｒｏｎ Ｇ、Ｔｚｉｏｕｆａｓ Ａ、Ｔｈｅａｎｄｅｒ Ｅ，ｅｔ ａｌ；ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ．ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１０；６９（６）：１１０３－９（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ＥＳＳＤＡＩは、１２のドメイン（皮膚、呼吸器（肺）、腎臓、関節、筋肉、末梢神経系、中枢神経系、血液、腺性、体質性、リンパ節性、生物学的）で疾患活動性を等級分けする。各ドメインの重みは、活動性に対する医師の全体的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）をゴールドスタンダードとして使用し、重回帰モデリングによって取得した。
ＥＳＳＤＡＩ
態様によっては、評価はＥＳＳＤＡＩを含む。ＥＳＳＤＡＩは、臓器ごとの疾患活動性の定義を含む全身性疾患活動性指数である（Ｓｅｒｏｒ Ｒ、Ｒａｖａｕｄ Ｐ、Ｂｏｗｍａｎ ＳＪ、Ｂａｒｏｎ Ｇ、Ｔｚｉｏｕｆａｓ Ａ、Ｔｈｅａｎｄｅｒ Ｅ，ｅｔ ａｌ；ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ．ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１０；６９（６）：１１０３－９（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ＥＳＳＤＡＩは、１２のドメイン（皮膚、呼吸器（肺）、腎臓、関節、筋肉、末梢神経系、中枢神経系、血液、腺性、体質性、リンパ節性、生物学的）で疾患活動性を等級分けする。各ドメインの重みは、活動性に対する医師の全体的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）をゴールドスタンダードとして使用し、重回帰モデリングによって取得した。
【0066】
各ドメインは、１（生物学的ドメイン）から６（筋肉ドメイン）まで重み付けされており、ドメインごとに０（活性なし）から３（高活性）までにまたがる３または４レベルの活性がある。
【0067】
態様によっては、以下のドメイン（末梢神経系、中枢神経系、及び肺）がスコア付けされるが、それらは、本開示の研究に含めるために必要な最低ＥＳＳＤＡＩスコア５には寄与しない場合がある。
【0068】
ＥＳＳＤＡＩの理論的な値の範囲は、０～１２３であり、最終スコアは次のように計算される：
最終スコア＝１２個のドメインスコアすべての合計
ドメインスコア＝活動性レベル×ドメインの重み
低疾患活動性状態は、ＥＳＳＤＡＩ＜５、中等度の疾患活動性は、５≦ＥＳＳＤＡＩ≦１３、及び高疾患活動性は、ＥＳＳＤＡＩ≧１４と定義される。
最終スコア＝１２個のドメインスコアすべての合計
ドメインスコア＝活動性レベル×ドメインの重み
低疾患活動性状態は、ＥＳＳＤＡＩ＜５、中等度の疾患活動性は、５≦ＥＳＳＤＡＩ≦１３、及び高疾患活動性は、ＥＳＳＤＡＩ≧１４と定義される。
【0069】
態様において、ＥＳＳＤＡＩにおけるベースラインからの変化が決定される。態様によっては、ベースラインＥＳＳＤＡＩスコアは、本明細書で提供される組成物での治療後に少なくとも約１、２、３、４、または５ポイント低下する。態様によっては、ベースラインＥＳＳＤＡＩスコアは、本明細書で提供される組成物での治療後に３ポイント低下する。態様によっては、ベースラインＥＳＳＤＡＩスコアは、本明細書で提供される組成物での治療後に４ポイント低下する。態様によっては、治療後のＥＳＳＤＡＩスコアは、≦２、≦５、または≦１３である。本開示のＴｎ３足場の投与は、投与前のＥＳＳＤＡＩベースラインスコアと比較して、ＥＳＳＤＡＩスコアを少なくとも約または最大で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、または２０ポイント低下させるのに有効であり得る。本開示のＴｎ３足場の投与は、投与前のＥＳＳＤＡＩベースラインスコアと比較して、ＥＳＳＤＡＩスコアを少なくとも約または最大で約１～５、３～５、５～８、５～１０、または１０～１５ポイント低下させるのに有効であり得る。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、ＥＳＳＤＡＩスコアを少なくとも約６ポイント低下させるのに有効である。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、ＥＳＳＤＡＩスコアを少なくとも約６．３ポイント低下させるのに有効である。
【0070】
ＥＳＳＤＡＩスコアは、絶対値または相対値を参照できる。例えば、相対値は、本開示のＴｎ３足場で治療された対象とプラセボ対照で治療された対象との間の相違を包含し得る。態様によっては、ＥＳＳＤＡＩスコアとは、絶対値、例えば、ベースラインレベルまたは治療前に決定されたレベルと比較したＥＳＳＤＡＩの減少を指す。態様によっては、ＥＳＳＤＡＩスコアは相対値を指す。相対値は、Ｔｎ３足場で治療された対象と対照で治療された対象との間のＥＳＳＤＡＩスコア間の相違を指すことができる。態様によっては、相対値は、Ｔｎ３足場で治療された対象と対照で治療された対象との間の最小二乗平均差である。
【0071】
態様によっては、本開示のＴｎ３足場を投与された対象は、投与前のＥＳＳＤＡＩ（例えば、ベースラインレベル）と比較して、それらのＥＳＳＤＡＩの３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイントの低下を達成する。態様によっては、本開示のＴｎ３足場を投与された対象は、投与前のＥＳＳＤＡＩ（例えば、ベースラインレベル）と比較して、それらのＥＳＳＤＡＩの６．４ポイントの低下を達成する。
【0072】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＥＳＳＤＡＩ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＥＳＳＤＡＩ評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0073】
ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ
態様によっては、評価は、臨床ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ）を含む。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは、生物学的ドメインを除外し、各ドメインに異なる重み付けを割り当てる、ＥＳＳＤＡＩに基づく検証済みのＳＳ疾患活動性指数である。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは、ＥＳＳＤＡＩ生物学的ドメインによって測定されるＢ細胞バイオマーカーと臨床活動測定値との間の可能性のある関連性を軽減しようと努力して開発された。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩの理論的な値の範囲は０～１３５で、ＥＳＳＤＡＩと同様に、低活動状態は＜５、中程度の活動状態は５≦ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ≦１３、高活動状態は≧１４と定義される。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは検証され、ＥＳＳＤＡＩとよく相関することが示されており、薬物の生物学的効果とは無関係に変化を検出するための有用なツールと考えられている。態様において、ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩにおけるベースラインからの変化が決定される。態様によっては、ベースラインＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩスコアは、本明細書で提供される組成物での治療後に少なくとも約１、２、３、４、または５ポイント低下する。態様によっては、治療後のＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩスコアは、≦２、≦５、または≦１３である。
態様によっては、評価は、臨床ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ）を含む。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは、生物学的ドメインを除外し、各ドメインに異なる重み付けを割り当てる、ＥＳＳＤＡＩに基づく検証済みのＳＳ疾患活動性指数である。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは、ＥＳＳＤＡＩ生物学的ドメインによって測定されるＢ細胞バイオマーカーと臨床活動測定値との間の可能性のある関連性を軽減しようと努力して開発された。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩの理論的な値の範囲は０～１３５で、ＥＳＳＤＡＩと同様に、低活動状態は＜５、中程度の活動状態は５≦ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ≦１３、高活動状態は≧１４と定義される。ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩは検証され、ＥＳＳＤＡＩとよく相関することが示されており、薬物の生物学的効果とは無関係に変化を検出するための有用なツールと考えられている。態様において、ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩにおけるベースラインからの変化が決定される。態様によっては、ベースラインＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩスコアは、本明細書で提供される組成物での治療後に少なくとも約１、２、３、４、または５ポイント低下する。態様によっては、治療後のＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩスコアは、≦２、≦５、または≦１３である。
【0074】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ評価は、治療開始後約８５±３日目、１６９±３日目、及び３０９±７日目に評価され得る。
【0075】
ＥＳＳＰＲＩ
態様によっては、評価はＥＳＳＰＲＩを含む（Ｓｅｒｏｒ Ｒ、Ｒａｖａｕｄ Ｐ、Ｍａｒｉｅｔｔｅ Ｘ、Ｂｏｏｔｓｍａ Ｈ、Ｔｈｅａｎｄｅｒ Ｅ、Ｈａｎｓｅｎ Ａ、ｅｔ ａｌ．ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ．ＥＵＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）：原発性シェーグレン症候群のコンセンサス患者指数の開発。Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１１；７０（６）：９６８－７２（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ＥＳＳＰＲＩは、２３０人の患者からなる多施設国際コホートで開発された自己評価ツールである。ＥＳＳＰＲＩは、０～１０の数値アナログスケール（０［症状なし］～１０［考えられる最大の重症度］）を使用し、１つが、乾燥、疲労、疼痛（関節及び／または筋肉）の３つのドメインのそれぞれを評価する。ドメインの重みは同一であり、３つのドメインのスコアの平均が最終スコアを表す。リコール期間は各質問に「過去２週間」と記載されている。態様によっては、集団＃２の対象は、Ｔｎ３足場の早期中止もなく、レスキュー療法も受けずに、ＥＳＳＰＲＩスコアのベースラインからの１ポイント以上または１５％低下として定義されるＥＳＳＰＲＩ応答を達成する。態様によっては、ベースラインＥＳＳＰＲＩスコアは、約３％、５％、８％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大約１００％低下する。態様によっては、治療後ＥＳＳＰＲＩスコアは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。態様によっては、治療後ＥＳＳＰＲＩスコアは、治療前のＥＳＳＰＲＩスコアと比較して少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、または９ポイントだけ減少する。
態様によっては、評価はＥＳＳＰＲＩを含む（Ｓｅｒｏｒ Ｒ、Ｒａｖａｕｄ Ｐ、Ｍａｒｉｅｔｔｅ Ｘ、Ｂｏｏｔｓｍａ Ｈ、Ｔｈｅａｎｄｅｒ Ｅ、Ｈａｎｓｅｎ Ａ、ｅｔ ａｌ．ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ．ＥＵＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）：原発性シェーグレン症候群のコンセンサス患者指数の開発。Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１１；７０（６）：９６８－７２（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ＥＳＳＰＲＩは、２３０人の患者からなる多施設国際コホートで開発された自己評価ツールである。ＥＳＳＰＲＩは、０～１０の数値アナログスケール（０［症状なし］～１０［考えられる最大の重症度］）を使用し、１つが、乾燥、疲労、疼痛（関節及び／または筋肉）の３つのドメインのそれぞれを評価する。ドメインの重みは同一であり、３つのドメインのスコアの平均が最終スコアを表す。リコール期間は各質問に「過去２週間」と記載されている。態様によっては、集団＃２の対象は、Ｔｎ３足場の早期中止もなく、レスキュー療法も受けずに、ＥＳＳＰＲＩスコアのベースラインからの１ポイント以上または１５％低下として定義されるＥＳＳＰＲＩ応答を達成する。態様によっては、ベースラインＥＳＳＰＲＩスコアは、約３％、５％、８％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大約１００％低下する。態様によっては、治療後ＥＳＳＰＲＩスコアは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。態様によっては、治療後ＥＳＳＰＲＩスコアは、治療前のＥＳＳＰＲＩスコアと比較して少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、または９ポイントだけ減少する。
【0076】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＥＳＳＰＲＩ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＥＳＳＰＲＩ評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0077】
慢性疾患治療（ＦＡＣＩＴ）の機能評価－疲労（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ （ＦＡＣＩＴ）－Ｆａｔｉｇｕｅ）
態様によっては、評価は、（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールを含む。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールは、疲労の影響を評価するために使用される、対象が記入する１３項目のアンケートである。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールのリコール期間は約７日間である。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールに対する応答の範囲は、０（まったくない）から４（非常に高い）である。合計スコアを計算するには、否定的に記載された項目を「４」から回答を減算することで反転する。最終スコアは回答の合計であり、範囲は０～５２である。スコアが高いほど、生活の質（ＱｏＬ）が優れていることを示す。態様によっては、（ＦＡＣＩＴ）－疲労におけるベースラインからの変化が決定され得る。態様によっては、対象にＴｎ３足場を投与する方法は、対象にＴｎ３足場を投与しない同等の方法と比較して、より高い（ＦＡＣＩＴ）疲労スケールを有する。
態様によっては、評価は、（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールを含む。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールは、疲労の影響を評価するために使用される、対象が記入する１３項目のアンケートである。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールのリコール期間は約７日間である。（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケールに対する応答の範囲は、０（まったくない）から４（非常に高い）である。合計スコアを計算するには、否定的に記載された項目を「４」から回答を減算することで反転する。最終スコアは回答の合計であり、範囲は０～５２である。スコアが高いほど、生活の質（ＱｏＬ）が優れていることを示す。態様によっては、（ＦＡＣＩＴ）－疲労におけるベースラインからの変化が決定され得る。態様によっては、対象にＴｎ３足場を投与する方法は、対象にＴｎ３足場を投与しない同等の方法と比較して、より高い（ＦＡＣＩＴ）疲労スケールを有する。
【0078】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＦＡＣＩＴ－疲労スケール（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＦＡＣＩＴ－疲労スケール（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0079】
眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ（ｃ））
態様によっては、評価はＯＳＤＩを含み得る。ＯＳＤＩは、視覚関連機能及びドライアイ疾患の重症度（正常、軽度、中程度、及び重度）に対する影響を評価するための有効かつ信頼できる手段である。ＯＳＤＩリコール期間は１週間である。ＯＳＤＩ評価は、医師が対象に尋ねる１２の質問で構成され得、各質問を最もよく表す番号を丸で囲む。各質問に対する回答の範囲は０（常になし）から４（常に）である。ＯＳＤＩスコアは、（回答された質問のスコアの合計）／（回答された質問の数）×２５として算出され、範囲は０～１００であり、スコアが高いほど障害が重度であることを示す。態様によっては、ＯＳＤＩにおけるベースラインからの変化が決定される。
態様によっては、評価はＯＳＤＩを含み得る。ＯＳＤＩは、視覚関連機能及びドライアイ疾患の重症度（正常、軽度、中程度、及び重度）に対する影響を評価するための有効かつ信頼できる手段である。ＯＳＤＩリコール期間は１週間である。ＯＳＤＩ評価は、医師が対象に尋ねる１２の質問で構成され得、各質問を最もよく表す番号を丸で囲む。各質問に対する回答の範囲は０（常になし）から４（常に）である。ＯＳＤＩスコアは、（回答された質問のスコアの合計）／（回答された質問の数）×２５として算出され、範囲は０～１００であり、スコアが高いほど障害が重度であることを示す。態様によっては、ＯＳＤＩにおけるベースラインからの変化が決定される。
【0080】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＯＳＤＩ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＯＳＤＩ評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0081】
重症度に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＳ）
態様によっては、評価は、ＰＧＩＳを完了することを含む。ＰＧＩＳは、過去１週間にわたる全体的な症状の重症度に対する対象の認識を５段階のカテゴリ反応スケール（なし、軽度、中等度、重度、または非常に重度）で把握するように設計された単一項目である。態様によっては、ＰＧＩＳスコアは、本開示のＴｎ３足場の投与後に低下する。低下は、約１、２、３、４、または最大約５ポイントであり得る。
態様によっては、評価は、ＰＧＩＳを完了することを含む。ＰＧＩＳは、過去１週間にわたる全体的な症状の重症度に対する対象の認識を５段階のカテゴリ反応スケール（なし、軽度、中等度、重度、または非常に重度）で把握するように設計された単一項目である。態様によっては、ＰＧＩＳスコアは、本開示のＴｎ３足場の投与後に低下する。低下は、約１、２、３、４、または最大約５ポイントであり得る。
【0082】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＧＩＳ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＧＩＳ評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0083】
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（重症度に対する医師の全体的印象）
態様によっては、評価は、重症度に対する医師の全体的印象を含み得る。重症度に対する医師の全体的印象には、ＳＳ疾患の重症度の全体的な評価が含まれる場合がある。ＰＧＩＳは、５段階のカテゴリー応答スケール（なし、軽度、中等度、重度、または非常に重度）でスコア付けされ得る。態様によっては、重症度に対する医師の全体的印象におけるベースラインからの変化が決定される。態様によっては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ（重症度スコアに対する医師の全体的印象）は、本開示のＴｎ３足場の投与後に低下する。低下は、約１、２、３、４、または最大約５ポイントであり得る。
態様によっては、評価は、重症度に対する医師の全体的印象を含み得る。重症度に対する医師の全体的印象には、ＳＳ疾患の重症度の全体的な評価が含まれる場合がある。ＰＧＩＳは、５段階のカテゴリー応答スケール（なし、軽度、中等度、重度、または非常に重度）でスコア付けされ得る。態様によっては、重症度に対する医師の全体的印象におけるベースラインからの変化が決定される。態様によっては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ（重症度スコアに対する医師の全体的印象）は、本開示のＴｎ３足場の投与後に低下する。低下は、約１、２、３、４、または最大約５ポイントであり得る。
【0084】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（重症度に対する医師の全体的印象）評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（重症度に対する医師の全体的印象）評価は、治療開始後、約１日目、１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0085】
複合指数
態様によっては、評価は複合指数を決定することを含む。複合指数は、ＥＳＳＤＡＩ－３の改善（すなわち、３ポイントの減少）またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善（すなわち、ＥＳＳＰＲＩスコアのベースラインから１ポイント以上または１５％の減少）のいずれかに加えて、ベースラインからのＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（重症度に対する医師の全体的印象）の悪化がない、として定義され得る。
態様によっては、評価は複合指数を決定することを含む。複合指数は、ＥＳＳＤＡＩ－３の改善（すなわち、３ポイントの減少）またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善（すなわち、ＥＳＳＰＲＩスコアのベースラインから１ポイント以上または１５％の減少）のいずれかに加えて、ベースラインからのＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（重症度に対する医師の全体的印象）の悪化がない、として定義され得る。
【0086】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する複合指数評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する複合指数評価は、治療開始後約８５±３日目、１６９±３日目、及び３０９±７日目に評価され得る。
【0087】
２８－関節評価（Ｊｏｉｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
態様によっては、評価は２８－関節カウント（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｕｎｔ）を含んでもよい。２８－関節カウントでは、以下の関節の圧痛及び腫脹を評価し得る：左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝。２８個の関節のそれぞれについて、滑膜炎の存在について評価できる。２８－関節カウントの開始時（圧痛及び腫れの評価前）に、対象者に２８関節のいずれかで疼痛を経験したか、または経験しているか否かを尋ねてもよい。
態様によっては、評価は２８－関節カウント（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｕｎｔ）を含んでもよい。２８－関節カウントでは、以下の関節の圧痛及び腫脹を評価し得る：左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝。２８個の関節のそれぞれについて、滑膜炎の存在について評価できる。２８－関節カウントの開始時（圧痛及び腫れの評価前）に、対象者に２８関節のいずれかで疼痛を経験したか、または経験しているか否かを尋ねてもよい。
【0088】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する２８－関節カウント（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｕｎｔ）評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する２８－関節カウント（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｕｎｔ）評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0089】
唾液と涙の機能
総刺激唾液流量
態様によっては、評価は、総刺激唾液流量を決定することを含む。全刺激唾液流量を測定して、唾液腺の機能変化を客観的に評価し得る。スクリーニング時に口腔乾燥症の標準治療を受けている対象は、唾液採取前にピロカルピンまたはセビメリンの使用を少なくとも１２時間、人工唾液の使用を少なくとも３時間中止しなければならない。対象は、唾液を採取する前に少なくとも９０分間飲食を禁止されるべきである。日内変動を最小限に抑えるために、その後のすべての評価において、１日の同じ時間に唾液を採取するようあらゆる試みを行う必要がある。
総刺激唾液流量
態様によっては、評価は、総刺激唾液流量を決定することを含む。全刺激唾液流量を測定して、唾液腺の機能変化を客観的に評価し得る。スクリーニング時に口腔乾燥症の標準治療を受けている対象は、唾液採取前にピロカルピンまたはセビメリンの使用を少なくとも１２時間、人工唾液の使用を少なくとも３時間中止しなければならない。対象は、唾液を採取する前に少なくとも９０分間飲食を禁止されるべきである。日内変動を最小限に抑えるために、その後のすべての評価において、１日の同じ時間に唾液を採取するようあらゆる試みを行う必要がある。
【0090】
例示的な全刺激唾液流量測定では、約５×５ｃｍの正方形のパラフィルムを丸めて対象に与え、ガムのように毎分約６０ストロークの速度で噛ませる。対象は目を開けて直立して座り、頭をわずかに前に傾けて６０秒間パラフィルムを咀嚼し始めなければならず、この時点で、採取した唾液はすべて、パラフィルムを口に入れたまま、余分な（事前に計量していない）ファルコンチューブに吐き出す必要がある。この最初の採取では、手順の主題に慣れている。それぞれ２０秒咀嚼した後、事前に秤量したファルコンチューブ内に、唾液を３回採取する。これらのラウンドは連続的であるが、唾液の収集中に計時を停止し、事前に重量を量ったファルコンチューブに唾液が堆積した直後に再開し、総刺激時間は６０秒である。対象の能力不足に起因して６０秒間の採取が不可能な場合は、合計採取時間を記録する必要がある。採取された刺激された総唾液は、採取前の重量からチューブの最終重量を差し引くことによって評価される。態様によっては、総刺激唾液流量のベースラインからの変化が決定される。態様によっては、治療後の刺激されていない全唾液流量は、集団＃１の対象において＞０．１ｍｌ／分である。
【0091】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する刺激唾液流量評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場への刺激唾液流量の評価は、治療開始後約１日目、８５±３日目、１６９±３日目、２５３±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0092】
口腔／眼（ｏｒａｌ／Ｏｃｕｌａｒ）のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）
態様によっては、評価は、（ＶＡＳ）口腔／眼を決定することを含む。これら２つの手段は、０ｍ（最良）から１００ｍｍ（最悪）までの連続１００ｍｍのＶＡＳを使用して、口腔及び眼の乾燥の重症度の変化を評価する。回答者は、症状の強さを表すポイントにＶＡＳ線に垂直な線を引くように求められる。口腔（Ｏｒａｌ）ＶＡＳは、「ほとんどの時間、口の渇きをどれくらい感じるか」という質問を評価し得る（まったく乾いていない０ｍｍ、非常に乾いている１００ｍｍ）。眼（Ｏｃｕｌａｒ）ＶＡＳは、「ほとんどの時間、眼の渇きをどれくらい感じるか」という質問を評価し得る（まったく乾いていない０ｍｍ、非常に乾いている１００ｍｍ）。態様によっては、ベースライン（ＶＡＳ）口腔／眼球スコアは、Ｔｎ３足場の投与前の対象のＶＡＳスコアと比較して、約３％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または最大で約１００％減少する。
態様によっては、評価は、（ＶＡＳ）口腔／眼を決定することを含む。これら２つの手段は、０ｍ（最良）から１００ｍｍ（最悪）までの連続１００ｍｍのＶＡＳを使用して、口腔及び眼の乾燥の重症度の変化を評価する。回答者は、症状の強さを表すポイントにＶＡＳ線に垂直な線を引くように求められる。口腔（Ｏｒａｌ）ＶＡＳは、「ほとんどの時間、口の渇きをどれくらい感じるか」という質問を評価し得る（まったく乾いていない０ｍｍ、非常に乾いている１００ｍｍ）。眼（Ｏｃｕｌａｒ）ＶＡＳは、「ほとんどの時間、眼の渇きをどれくらい感じるか」という質問を評価し得る（まったく乾いていない０ｍｍ、非常に乾いている１００ｍｍ）。態様によっては、ベースライン（ＶＡＳ）口腔／眼球スコアは、Ｔｎ３足場の投与前の対象のＶＡＳスコアと比較して、約３％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または最大で約１００％減少する。
【0093】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＶＡＳ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＶＡＳ評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0094】
シルマーテスト
態様によっては、局所麻酔なしでシルマーテストを実施し得る。シルマーテストでは涙腺の機能を測定する。シルマーテストでは、涙の流れを測定するために、非毒性濾紙の目盛り付きストリップを使用し得る。ストリップの一端を下まぶたの中に置く。両目を同時に測定する必要がある。配置後、対象は５分間目を静かに閉じたままにしてもらい、その時点でストリップをまぶたから外し、各ストリップの濡れの程度を記録する。態様によっては、シルマーテストにおけるベースラインからの変化が決定され得る。態様によっては、治療後スコアは、少なくとも１つの眼において＞５ｍｍ／５分である。
態様によっては、局所麻酔なしでシルマーテストを実施し得る。シルマーテストでは涙腺の機能を測定する。シルマーテストでは、涙の流れを測定するために、非毒性濾紙の目盛り付きストリップを使用し得る。ストリップの一端を下まぶたの中に置く。両目を同時に測定する必要がある。配置後、対象は５分間目を静かに閉じたままにしてもらい、その時点でストリップをまぶたから外し、各ストリップの濡れの程度を記録する。態様によっては、シルマーテストにおけるベースラインからの変化が決定され得る。態様によっては、治療後スコアは、少なくとも１つの眼において＞５ｍｍ／５分である。
【0095】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するシルマーテスト評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場へのシルマーテスト評価は、治療開始後約１日目、８５±３日目、１６９±３日目、２５３±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0096】
主観的な愁訴
変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）
態様によっては、評価はＰＧＩＣを含む。ＰＧＩＣは、治験薬物治療の投与開始による全体的な症状の重症度の変化に対する対象の認識を把握するために設計された単一の項目である。重症度の変化は、５段階のスケール（かなり良くなった、少し良くなった、変化なし、少し悪くなった、またはかなり悪くなった）を使用して把握される。態様において、ＰＧＩＣにおけるベースラインからの変化が決定される。
変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）
態様によっては、評価はＰＧＩＣを含む。ＰＧＩＣは、治験薬物治療の投与開始による全体的な症状の重症度の変化に対する対象の認識を把握するために設計された単一の項目である。重症度の変化は、５段階のスケール（かなり良くなった、少し良くなった、変化なし、少し悪くなった、またはかなり悪くなった）を使用して把握される。態様において、ＰＧＩＣにおけるベースラインからの変化が決定される。
【0097】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＧＩＣ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＧＩＳ評価は、治療開始後、約１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0098】
３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｓｕｒｖｅｙ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２（３６アイテムショートフォームサーベイバージョン２）（ＳＦ３６ｖ２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ（身体的側面のスコア及び精神的側面のスコア）
態様によっては、評価はＳＦ－３６ｖ２プロファイルを含む。ＳＦ－３６ｖ２（急性リコール）は、以下：身体機能、身体的役割、体の疼痛、全体的な健康状態、活力、社会的機能、感情的役割、及び精神的健康という８つの健康ドメインに関する情報を収集する３６項目の一般的な健康状態評価である。ＳＦ－３６ｖ２は、各ドメインのスコアと、心理測定に基づく２つの要約スコア（身体的側面のスコアと精神的側面のスコア）とを提供する。急性バージョンのリコール期間は、１週間（すなわち、「先週」）である。態様によっては、ＳＦ３６ｖ２の身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化が決定される。
態様によっては、評価はＳＦ－３６ｖ２プロファイルを含む。ＳＦ－３６ｖ２（急性リコール）は、以下：身体機能、身体的役割、体の疼痛、全体的な健康状態、活力、社会的機能、感情的役割、及び精神的健康という８つの健康ドメインに関する情報を収集する３６項目の一般的な健康状態評価である。ＳＦ－３６ｖ２は、各ドメインのスコアと、心理測定に基づく２つの要約スコア（身体的側面のスコアと精神的側面のスコア）とを提供する。急性バージョンのリコール期間は、１週間（すなわち、「先週」）である。態様によっては、ＳＦ３６ｖ２の身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化が決定される。
【0099】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する３６ｖ２プロファイル評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する３６ｖ２プロファイル評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0100】
患者報告アウトカム測定情報システム（登録商標）（ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイル）
態様によっては、評価はＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルを含む。ＰＲＯＭＩＳ－２９では、７つのドメイン（うつ病、不安、身体機能、疼痛干渉、疲労、睡眠障害、ならびに社会的役割及び活動への参加能力）を各ドメインの４つの質問で評価する。ドメインの評価は、期間が指定されていない身体機能を除き、過去７日間のものである。態様によっては、治療対象は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象がＴｎ３足場を投与されない方法と比較して、ＰＲＯＭＩＳ－２９に関してスコアが改善されている。
態様によっては、評価はＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルを含む。ＰＲＯＭＩＳ－２９では、７つのドメイン（うつ病、不安、身体機能、疼痛干渉、疲労、睡眠障害、ならびに社会的役割及び活動への参加能力）を各ドメインの４つの質問で評価する。ドメインの評価は、期間が指定されていない身体機能を除き、過去７日間のものである。態様によっては、治療対象は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象がＴｎ３足場を投与されない方法と比較して、ＰＲＯＭＩＳ－２９に関してスコアが改善されている。
【0101】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイル評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイル評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0102】
薬物動態（ＰＫ）分析
態様によっては、本明細書で提供される方法は、投与後にそれを必要とする対象におけるＴｎ３足場の濃度を決定することを含み得る。態様によっては、方法は薬物動態評価を含む。態様によっては、試料とは、血液試料もしくは血漿試料、または両方の組み合わせである。態様によっては、薬物動態を測定するための適切なアッセイは、電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ、ビーズベースのアッセイ、細胞ベースのアッセイ、及びそれらの組み合わせを含み得る。態様によっては、試料は血漿を含んでもよく、血漿は、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、ＣＬ、及び最終排出半減期（ｔ１／２）を測定することによってＴｎ３足場濃度について評価される。
態様によっては、本明細書で提供される方法は、投与後にそれを必要とする対象におけるＴｎ３足場の濃度を決定することを含み得る。態様によっては、方法は薬物動態評価を含む。態様によっては、試料とは、血液試料もしくは血漿試料、または両方の組み合わせである。態様によっては、薬物動態を測定するための適切なアッセイは、電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ、ビーズベースのアッセイ、細胞ベースのアッセイ、及びそれらの組み合わせを含み得る。態様によっては、試料は血漿を含んでもよく、血漿は、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、ＣＬ、及び最終排出半減期（ｔ１／２）を測定することによってＴｎ３足場濃度について評価される。
【0103】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＫ評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＰＫ評価は、治療開始後、約１日目、１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0104】
免疫原性
態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場の免疫原性のレベル（存在する場合）を決定することを含む。免疫原性には、Ｔｎ３足場に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在を決定することを含む。ＡＤＡの存在は、Ｔｎ３足場を投与された対象由来の血漿試料を使用して評価され得る。態様によっては、ＡＤＡは、Ｔｎ３足場の投与後に検出されない。態様によっては、ＡＤＡレベルは、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して低下している；例えば、この低下は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されていない方法におけるＡＤＡレベルと比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または、最大１００％であってもよい。
態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場の免疫原性のレベル（存在する場合）を決定することを含む。免疫原性には、Ｔｎ３足場に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在を決定することを含む。ＡＤＡの存在は、Ｔｎ３足場を投与された対象由来の血漿試料を使用して評価され得る。態様によっては、ＡＤＡは、Ｔｎ３足場の投与後に検出されない。態様によっては、ＡＤＡレベルは、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して低下している；例えば、この低下は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されていない方法におけるＡＤＡレベルと比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または、最大１００％であってもよい。
【0105】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する免疫原性評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する免疫原性評価は、治療開始後、約１日目、２９±３日目、８５±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２５３±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0106】
薬力学及びバイオマーカー分析
態様によっては、方法は薬力学的評価を含む。態様によっては、評価は、以下のバイオマーカーの結果、ならびにベースラインからのそれらの変化を決定することを含む：ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、及びＩｇＧ及びＩｇＭ ＲＦ自己抗体及び／または炎症マーカー（免疫グロブリン、β－２ミクログロブリン、ＣＲＰ、Ｃ３、Ｃ４、及び無血清軽鎖）。態様によっては、血清及び血漿は、炎症誘発性サイトカイン及びＣＸＣＬ１３レベルなどの疾患活動性の探索的バイオマーカーの変化を測定するために収集され得る。態様によっては、バイオマーカーとしては、血流、Ｔ細胞サブセット及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質、ならびに糞便微生物叢の変化が挙げられ得る。
態様によっては、方法は薬力学的評価を含む。態様によっては、評価は、以下のバイオマーカーの結果、ならびにベースラインからのそれらの変化を決定することを含む：ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、及びＩｇＧ及びＩｇＭ ＲＦ自己抗体及び／または炎症マーカー（免疫グロブリン、β－２ミクログロブリン、ＣＲＰ、Ｃ３、Ｃ４、及び無血清軽鎖）。態様によっては、血清及び血漿は、炎症誘発性サイトカイン及びＣＸＣＬ１３レベルなどの疾患活動性の探索的バイオマーカーの変化を測定するために収集され得る。態様によっては、バイオマーカーとしては、血流、Ｔ細胞サブセット及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質、ならびに糞便微生物叢の変化が挙げられ得る。
【0107】
態様によっては、フローサイトメトリーを使用して、Ｂ及びＴリンパ球を含む主要な白血球集団の数、活性化状態、及び頻度の変化を評価するために、全血試料を収集してもよい。
【0108】
態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、特定のＢ細胞集団及び形質芽細胞／形質細胞集団のレベルを低下させる。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、Ｔ細胞及び／または他の免疫細胞集団のレベルを低下させる。
【0109】
態様によっては、Ｔｎ３足場は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して、バイオマーカーレベルの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％の減少を達成し得る。
【0110】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する薬物動態学的評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する薬物動態学的評価は、治療開始後、約１日目、１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0111】
糞便微生物叢試料
態様によっては、評価は、糞便微生物叢の変化を含み得る。態様によっては、全便由来の便検体を収集して、１６Ｓマイクロアレイ及び／またはディープシークエンシング法による腸内微生物叢の組成の経時的変化の評価を支援してもよい。態様によっては、糞便からの自己収集微生物ＤＮＡ収集キットは、糞便試料を収集して検査するために、来診前または来診中に提供される。態様によっては、糞便微生物叢のベースラインからの変化が決定される。
態様によっては、評価は、糞便微生物叢の変化を含み得る。態様によっては、全便由来の便検体を収集して、１６Ｓマイクロアレイ及び／またはディープシークエンシング法による腸内微生物叢の組成の経時的変化の評価を支援してもよい。態様によっては、糞便からの自己収集微生物ＤＮＡ収集キットは、糞便試料を収集して検査するために、来診前または来診中に提供される。態様によっては、糞便微生物叢のベースラインからの変化が決定される。
【0112】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する糞便微生物叢評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する糞便微生物叢評価は、治療開始後約１日目、１６９±３日目、及び３０９±７日目に評価され得る。
【0113】
自己抗体
態様によっては、評価は、対象における自己抗体のレベルを決定することを含む。自己抗体には、自己抗原と反応するものが含まれる。例示的な自己抗体には、ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及び／またはＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、血清を収集して、抗ＳＳＡ（Ｒｏ）、抗ＳＳＢ（Ｌａ）、抗核抗体、及びＲＦの存在を評価する。自己抗体のレベルを評価する例示的な方法には、ＥｌｉＡイムノアッセイ、マイクロアレイ、ＥＬＩＳＡ、またはそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、自己抗体は、Ｔｎ３足場の投与後に検出されない。態様によっては、治療は、対象における自己抗体を、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法における自己抗体のレベルと比較して、約：２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％減少させることを含む。態様によっては、ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、及びＩｇＧ及び／またはＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体のベースラインからの変化が決定される。態様によっては、自己抗体は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して、最大約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍のレベルで検出される。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、投与前のベースラインレベルと比較して、対象における自己抗体のレベルを少なくとも約または最大で約３％～５％、５％～１０％、１０％～２０％、または５％～２５％減少させるのに有効である。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、必要とする対象における自己抗体の排除に有効である。
態様によっては、評価は、対象における自己抗体のレベルを決定することを含む。自己抗体には、自己抗原と反応するものが含まれる。例示的な自己抗体には、ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及び／またはＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、血清を収集して、抗ＳＳＡ（Ｒｏ）、抗ＳＳＢ（Ｌａ）、抗核抗体、及びＲＦの存在を評価する。自己抗体のレベルを評価する例示的な方法には、ＥｌｉＡイムノアッセイ、マイクロアレイ、ＥＬＩＳＡ、またはそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、自己抗体は、Ｔｎ３足場の投与後に検出されない。態様によっては、治療は、対象における自己抗体を、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法における自己抗体のレベルと比較して、約：２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％減少させることを含む。態様によっては、ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、及びＩｇＧ及び／またはＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体のベースラインからの変化が決定される。態様によっては、自己抗体は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して、最大約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍のレベルで検出される。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、投与前のベースラインレベルと比較して、対象における自己抗体のレベルを少なくとも約または最大で約３％～５％、５％～１０％、１０％～２０％、または５％～２５％減少させるのに有効である。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、必要とする対象における自己抗体の排除に有効である。
【0114】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する自己抗体評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する自己抗体の評価は、治療開始後約１日目、８５±３日目、１６９±３日目、及び２５３±３日目に評価され得る。
【0115】
炎症のマーカー
態様によっては、評価は、炎症マーカーのレベルを決定することを含む。炎症の例示的なマーカーとしては、限定するものではないが、免疫グロブリン（ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ）、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖、クリオグロブリン、ならびに血清及び尿免疫固定及びその組み合わせが挙げられる。態様によっては、炎症のマーカーを評価するために、全血、血漿、血清、及び尿を収集する。態様によっては、ベースラインと比較した変化が決定される。態様によっては、炎症のマーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルのベースラインからの変化を決定する。態様によっては、炎症のレベルを評価するための適切なアッセイには、ＥＬＩＳＡ、ｈｓ－ＣＲＰ検査、ＣＲＰ検査、Ｌｕｍｉｎｅｘ、及びそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法での自己抗体のレベルと比較して、対象における炎症のバイオマーカーのレベルを少なくとも約または最大で約：２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％低下させるのに有効である。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、対象における炎症のバイオマーカーのレベルを、投与前のベースラインレベルと比較して、少なくとも約または最大で約：３％～５％、５％～１０％、１０％～２０％、または５％～２５％低下させるのに有効である。
態様によっては、評価は、炎症マーカーのレベルを決定することを含む。炎症の例示的なマーカーとしては、限定するものではないが、免疫グロブリン（ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ）、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖、クリオグロブリン、ならびに血清及び尿免疫固定及びその組み合わせが挙げられる。態様によっては、炎症のマーカーを評価するために、全血、血漿、血清、及び尿を収集する。態様によっては、ベースラインと比較した変化が決定される。態様によっては、炎症のマーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルのベースラインからの変化を決定する。態様によっては、炎症のレベルを評価するための適切なアッセイには、ＥＬＩＳＡ、ｈｓ－ＣＲＰ検査、ＣＲＰ検査、Ｌｕｍｉｎｅｘ、及びそれらの組み合わせが含まれる。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、他の点では同等の方法であって、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法での自己抗体のレベルと比較して、対象における炎症のバイオマーカーのレベルを少なくとも約または最大で約：２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％低下させるのに有効である。態様によっては、本開示のＴｎ３足場の投与は、対象における炎症のバイオマーカーのレベルを、投与前のベースラインレベルと比較して、少なくとも約または最大で約：３％～５％、５％～１０％、１０％～２０％、または５％～２５％低下させるのに有効である。
【0116】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対する炎症のマーカーの評価は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対する炎症のマーカーの評価は、治療開始後、約１日目、１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１１３±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0117】
ＲＮＡ及びＤＮＡの分析
態様によっては、評価は、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡ分析によって疾患活動性に関連する遺伝子の発現レベルを定量化することを含む。態様によっては、ＲＮＡ検査を行う。態様によっては、ＲＮＡ検査を行って、疾患活動性、形質細胞遺伝子サイン、Ｔ濾胞ヘルパー遺伝子サインを含む特定の細胞型、及びＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０経路を含むシグナル伝達に関連する遺伝子の発現レベルを測定する。
態様によっては、評価は、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡ分析によって疾患活動性に関連する遺伝子の発現レベルを定量化することを含む。態様によっては、ＲＮＡ検査を行う。態様によっては、ＲＮＡ検査を行って、疾患活動性、形質細胞遺伝子サイン、Ｔ濾胞ヘルパー遺伝子サインを含む特定の細胞型、及びＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０経路を含むシグナル伝達に関連する遺伝子の発現レベルを測定する。
【0118】
態様によっては、血液のＲＮＡを用いて、疾患活動性、形質細胞遺伝子サイン、Ｔ濾胞ヘルパー遺伝子サインを含む特定の細胞型、及びＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０経路を含むシグナル伝達に関連する遺伝子の発現レベルを測定する。態様によっては、血液試料は、血液の収集、輸送、及び保存、ならびに密閉管内での細胞内ＲＮＡの安定化、及びその後のマイクロアレイ分析及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応のための全血からの細胞内ＲＮＡの単離及び精製のために、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｓｙｓｔｅｍを使用して収集される。
【0119】
態様によっては、ＤＮＡ検査を実行してもよい。特定のＣＤ４０ＳＮＰが、ＳＬＥまたはグレーブス病の特定の疾患サブセットにおける感受性遺伝子座として同定されているので、ＣＤ４０及びＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ軸に関与するその他の遺伝子の薬理ゲノミクス（一塩基多型［ＳＮＰ］）プロファイリングのために血液からベースラインでＤＮＡを単離し得る。態様によっては、血液ＤＮＡを、免疫関連遺伝子におけるＤＮＡメチル化などのエピジェネティクス分析のために収集する。態様によっては、エピゲノムプロファイリングは、限定するものではないが、ＡＴＡＣｓｅｑ及びＤＮＡメチル化配列決定を含む方法によって評価される。
【0120】
態様によっては、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡ分析による疾患活動性に関連する遺伝子の発現レベルは、他の点では同等の方法であって、ここで、他の点では同等のこの方法の対象にはＴｎ３足場が投与されない方法と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大１００％低下され得る。
【0121】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＲＮＡ及び／またはＤＮＡ分析は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するＲＮＡ及び／またはＤＮＡ分析は、治療開始後、約１日目、１５±１日目、２９±３日目、５７±３日目、８５±３日目、１４１±３日目、１６９±３日目、１９７±３日目、２２５±３日目、２５３±３日目、２８１±３日目、３０９±７日目、及び３６５±７日目に評価され得る。
【0122】
アクティグラフィー
態様によっては、評価は、全体的な活動及び／または睡眠パターンの測定を含み得る。態様によっては、評価はアクティグラフィーを含んでもよい。態様によっては、睡眠の持続時間及び／または断片化を含むがこれらに限定されない、全体的な活動及び睡眠パターンを測定するために、研究全体を通してアクティグラフィーを収集する。態様によっては、活動性モニターデバイスは、ウェアラブルウォッチデバイスであるＡｃｔｉＧｒａｐｈである。態様によっては、研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化が決定され得る。
態様によっては、評価は、全体的な活動及び／または睡眠パターンの測定を含み得る。態様によっては、評価はアクティグラフィーを含んでもよい。態様によっては、睡眠の持続時間及び／または断片化を含むがこれらに限定されない、全体的な活動及び睡眠パターンを測定するために、研究全体を通してアクティグラフィーを収集する。態様によっては、活動性モニターデバイスは、ウェアラブルウォッチデバイスであるＡｃｔｉＧｒａｐｈである。態様によっては、研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化が決定され得る。
【0123】
態様によっては、Ｔｎ３足場に対するアクティグラフィー分析は、治療開始後、約０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または少なくとも約５３週で評価され得る。態様によっては、Ｔｎ３足場に対するアクティグラフィー分析は、治療開始後約３６５±７日目に評価され得る。
【0124】
反応期間（臨床反応の持続期間）
態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場に対する応答の持続時間を決定することを含む。態様によっては、評価は、レスキュー療法の開始までの時間を定量化することによって、Ｔｎ３足場に対する反応の持続時間を決定することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、Ｔｎ３足場を投与されなかった対象と比較して、治療対象におけるレスキュー療法の開始を軽減または排除するのに有効である。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、救済療法の開始までの時間を投与後少なくとも約：１日、６日、１１日、１６日、２１日、２６日、３０日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、９か月、１１か月、１年、２年、または最長約５年まで伸ばすのに有効である。
態様によっては、評価は、Ｔｎ３足場に対する応答の持続時間を決定することを含む。態様によっては、評価は、レスキュー療法の開始までの時間を定量化することによって、Ｔｎ３足場に対する反応の持続時間を決定することを含む。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、Ｔｎ３足場を投与されなかった対象と比較して、治療対象におけるレスキュー療法の開始を軽減または排除するのに有効である。態様によっては、Ｔｎ３足場の投与は、救済療法の開始までの時間を投与後少なくとも約：１日、６日、１１日、１６日、２１日、２６日、３０日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、９か月、１１か月、１年、２年、または最長約５年まで伸ばすのに有効である。
【0125】
医薬組成物
態様によっては、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、本開示のＴｎ３足場を含んでもよい。態様によっては、医薬組成物は、本開示のＴｎ３足場、及び本明細書で提供される１つ以上の追加の治療薬を含む治療計画の一部である。
態様によっては、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、本開示のＴｎ３足場を含んでもよい。態様によっては、医薬組成物は、本開示のＴｎ３足場、及び本明細書で提供される１つ以上の追加の治療薬を含む治療計画の一部である。
【0126】
多くの薬物は、液体、カプセル、錠剤、またはチュアブル錠として経口投与され得る。経口経路は最も便利で、かつ通常は最も安全で安価であるので、最も高頻度に使用される。しかし、薬物が消化管を通って移動する一般的な方法のせいで、それには限界がある。経口投与された薬物の場合、吸収は口及び胃で始まる場合がある。しかし、ほとんどの薬物は通常、小腸から吸収される。薬物は腸壁を通過して肝臓に到達し、その後血流を介してその標的部位に輸送される。腸壁及び肝臓は多くの薬物を化学的に変化（代謝）させ、血流に到達する薬物の量を減少させる。結果として、これらの薬物は、同じ効果を得るために静脈内に注射する場合、より少ない用量で投与される場合が多い。
【0127】
皮下ルートの場合、針は皮膚のすぐ下の脂肪組織に挿入される。薬物が注射された後、その薬物は小さな血管（毛細血管）に移動し、血流によって運ばれる。あるいは、薬物はリンパ管を通って血流に到達する。より大量の医薬品が必要な場合は、皮下経路よりも筋肉内経路が優先される。筋肉は皮膚や脂肪組織の下にあるので、より長い針が使用される。薬物は通常、上腕、太もも、または臀部の筋肉に注射される。薬物が血流にどれだけ早く吸収されるかは、部分的には筋肉への血液供給に依存する。血液供給がまばらであればあるほど、薬物が吸収されるのに時間がかかる。静脈内経路の場合、針は静脈に直接挿入される。薬物を含む溶液は、単回投与または持続注入によって投与され得る。注入の場合、溶液は重力によって（折りたたみ可能なビニール袋から）移動するか、より一般的には、注入ポンプによって細い柔軟なチューブを通って、静脈（通常は前腕）に挿入されたチューブ（カテーテル）に移動する。
【0128】
態様によっては、本明細書で提供される医薬組成物は、注入によって投与される。注入は一定期間にわたって行ってもよい。例えば、注入は、約５分から約１０時間という期間にわたる薬剤の投与であり得る。注入は、約５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または最大で約１０時間という期間にわたって行ってもよい。態様によっては、静脈内投与を使用して、正確な用量を迅速かつよく制御された方法で全身に送達する。また、皮下注射または筋肉内注射で投与すると疼痛を生じ、組織を損傷する刺激性の溶液にも使用される。静脈内に投与すると、薬物はすぐに血流に送達され、他の経路で投与した場合よりも早く効果が現れる傾向である。したがって、医療従事者は、薬が効いている兆候、または望ましくない副作用を引き起こしている兆候について、静脈内注射を受ける人々を注意深く監視している。また、この経路で投与された薬の効果は、持続時間が短くなる傾向がある。したがって、一部の薬は、効果を一定に保つために持続注入で投与しなければならない。態様によっては、注入反応が起こる場合があり、これには、頭痛、悪心、傾眠、呼吸困難、発熱、筋肉痛、発疹、または他の症状が挙げられる。Ｔｎ３足場の投与に関連する潜在的なリスクは、投与部位の感染、発赤、腫脹、疼痛、及び硬結である。各ＩＶ注入の前に、潜在的な反応のリスクまたは重症度を軽減するために、対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン、経口ジフェンヒドラミン、及び経口アセトアミノフェン、または等価物（複数可）による予防を受けてもよい。
【0129】
態様によっては、医薬品は、くも膜下腔内に投与される。くも膜下腔内の経路の場合、脊椎下部の２つの椎骨の間でかつ脊髄周囲の空間に針が挿入される。次に、薬物を脊柱管に注入する。注射部位を麻痺させるために、少量の局所麻酔薬が使用される場合が多い。この経路は、脳、脊髄、またはそれらを覆う組織層（髄膜）に迅速または局所的な効果をもたらす薬物が必要な場合、例えばこれらの構造の感染症を治療する場合に使用される。
【0130】
口からの吸入によって投与される薬物は、経鼻経路から投与されるものよりも小さな液滴に霧化できるので、その薬物は気管（ｗｉｎｄｐｉｐｅ）（（気管）（ｔｒａｃｈｅａ））を通過して肺に入ることができる。肺にどれだけ深く到達するかは、飛沫の大きさに依存する。液滴が小さいほど深く到達し、薬物の吸収量が増大する。肺の内部では、それらは血流に吸収される。皮膚に塗布される薬物は通常、局所的な効果を得るために使用されるため、乾癬、湿疹、皮膚感染症（ウイルス、細菌、及び真菌）、かゆみ、乾燥肌などの表在性皮膚障害の治療に最も一般的に使用される。この薬物には不活性物質が混合されている。不活性物質の稠度に応じて、製剤は軟膏、クリーム、ローション、溶液、粉末、またはジェルであってもよい。
【0131】
態様によっては、医薬組成物を含む治療計画は、対象の体重に従って投薬されてもよい。肥満（ＢＭＩ＞３５）と判定された対象では、実際の体重を使用する必要がある場合がある。ＢＭＩは、ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２で算出される。理想的な体重は、男性の場合は５０ｋｇ＋２．３＊（６０インチを超えるインチ数）、または女性の場合は４５．５ｋｇ＋２．３（６０インチを超えるインチ数）として算出される。調整された体重は、彼らの理想体重の２０％を超える対象について算出され得る。調整された体重は、理想体重＋（０．４×（実際の体重－理想体重））の合計であってもよい。態様によっては、体表面積を利用して投与量を算出してもよい。体表面積（ＢＳＡ）は、ＢＳＡ（ｍ２）＝Ｖ身長（ｃｍ）＊体重（ｋｇ）／３６００によって算出され得る。
【0132】
態様によっては、医薬組成物は、単独で、または薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒に、任意の経路で投与してもよく、そのような投与は、単回投与及び複数回投与の両方で行ってもよい。より具体的には、医薬組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハンドキャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態の様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。このような担体としては、固体の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒などが挙げられる。さらに、医薬製剤は、そのような目的に一般的に使用される種類の様々な薬剤によって、適切に甘味付けしても、及び／または風味付けしてもよい。例示的な担体及び賦形剤としては、デキストロース、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、スクロース、ラクトース、セルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩、トレハロース二水和物、ポリソルベート８０、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。態様によっては、賦形剤は、ヒスチジン／塩酸ヒスチジン、ＮａＣｌ、トレハロース二水和物、及びポリソルベート８０を含む。
【0133】
番号付けされた実施形態
添付の特許請求の範囲にかかわらず、以下の番号付けされた実施形態はまた、本開示の一部を形成する。
添付の特許請求の範囲にかかわらず、以下の番号付けされた実施形態はまた、本開示の一部を形成する。
【0134】
実施形態１．シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療を、それを必要とする対象において治療するための方法であって：ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場をこの対象に投与することを含み；ここで、このＴｎ３足場はＣＤ４０Ｌに特異的に結合し；ここでこのモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと称される７つのベータ鎖、ならびにＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと称される６つのループ領域を含み、このＡＢループは、配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、かつＦＧループは配列番号１６を含み、ここでＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場は、約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇ、約７５～１５００ｍｇ、または約３００～３０００ｍｇの用量で投与される、前記方法。
【0135】
実施形態２．実施形態１に記載の方法であって、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧで示される７つのベータ鎖を含み、このベータ鎖Ａは配列番号５を含み、ベータ鎖Ｂは配列番号６を含み、ベータ鎖Ｃは配列番号１７を含み、ベータ鎖Ｄは配列番号１８を含み、ベータ鎖Ｅは配列番号１９を含み、ベータ鎖Ｆは配列番号２０を含み、ベータ鎖Ｇは配列番号２１を含む、前記方法。
【0136】
実施形態３．実施形態１～２のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象が欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）シェーグレン症候群疾患活動性指数（ＥＳＳＤＡＩ）スコア≧５を有する、前記方法。
【0137】
実施形態４．実施形態３に記載の方法であって、前記ＥＳＳＤＡＩスコアが、皮膚、腎臓、関節、筋肉、血液、腺性、体質性、リンパ節性、及び生物学的ドメインからなるＥＳＳＤＡＩドメインに基づいて評価される、前記方法。
【0138】
実施形態５．実施形態１～２のいずれか１項に記載の方法であって、前記対象が、（ａ）前記ＥＳＳＤＡＩスコア＜５、（ｂ）ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数（ＥＳＳＰＲＩ）スコア≧５、及び（ｃ）全刺激唾液流量＞０．１ｍＬ／分を有する、前記方法。
【0139】
実施形態６．前記Ｔｎ３足場が導入用量として、及びその後の維持用量として投与される、実施形態１～５のいずれか１項に記載の方法。
【0140】
実施形態７．前記導入用量が、Ｔｎ３足場を約２週間ごとに１回、少なくとも３回投与することを含む、実施形態６に記載の方法。
【0141】
実施形態８．前記維持用量が、前記Ｔｎ３足場を約２週間ごとに１回、少なくとも４回投与することを含む、実施形態６に記載の方法。
【0142】
実施形態９．前記最後の導入用量と前記最初の維持用量との間の時間が約４週間である、実施形態８に記載の方法。
【0143】
実施形態１０．前記Ｔｎ３足場が、約４週間ごとに１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、または約６か月ごとに１回投与される、実施形態１～５のいずれか１項に記載の方法。
【0144】
実施形態１１．前記Ｔｎ３足場が少なくとも４回投与される、実施形態１０に記載の方法。
【0145】
実施形態１２．前記Ｔｎ３足場が少なくとも５回投与される、実施形態１１に記載の方法。
【0146】
実施形態１３．前記Ｔｎ３足場が、静脈内、皮下、経口、筋肉内、くも膜下腔内、舌下、直腸、膣、皮膚、全身、局所、経皮、または吸入によって投与される、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【0147】
実施形態１４．前記Ｔｎ３足場が静脈内投与される、請求項１３に記載の方法。
【0148】
実施形態１５．前記Ｔｎ３足場が、直列に接続された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【0149】
実施形態１６．２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがそれぞれ配列番号３を含む、実施形態１５に記載の方法。
【0150】
実施形態１７．前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがリンカーによって接続されている、実施形態１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【0151】
実施形態１８．少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に直接融合またはコンジュゲートされる、実施形態１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【0152】
実施形態１９．少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に直接融合またはリンカーを介してコンジュゲートされる、実施形態１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【0153】
実施形態２０．前記リンカーがペプチドリンカーを含む、実施形態１７に記載の方法。
【0154】
実施形態２１．前記リンカーが配列番号７、配列番号８、配列番号９、または配列番号１０を含む、実施形態２０に記載の方法。
【0155】
実施形態２２．少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットがアルブミンに融合またはコンジュゲートされる、実施形態２１に記載の方法。
【0156】
実施形態２３．前記アルブミンがヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である、実施形態２２に記載の方法。
【0157】
実施形態２４．前記ＨＳＡが配列番号４を含むバリアントＨＳＡである、実施形態２３に記載の方法。
【0158】
実施形態２５．シェーグレン症候群（ＳＳ）の治療が必要な対象においてシェーグレン症候群（ＳＳ）を治療する方法であって、前記対象に約１５００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量でＴｎ３足場を投与することを含み、前記Ｔｎ３足場は配列番号１を含む、前記方法。
【0159】
実施形態２６．前記Ｔｎ３足場が導入用量として投与され、その後１回以上の維持用量として投与される、実施形態２５に記載の方法。
【0160】
実施形態２７．前記導入用量と維持用量が同じ量である、実施形態２６に記載の方法。
【0161】
実施形態２８．前記導入用量と前記維持用量が異なる量である、実施形態２７に記載の方法。
【0162】
実施形態２９．少なくとも１回の用量が３０００ｍｇである、実施形態２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
【0163】
実施形態３０．前記導入用量及び少なくとも１回の維持用量が、約１か月間隔、約２か月間隔、約３か月間隔、約４か月間隔、または約６か月間隔で投与される、実施形態２５～２９のいずれか１項に記載の方法。
【0164】
実施形態３１．前記導入用量が、Ｔｎ３足場を約２週間ごとに少なくとも３回投与することを含み、前記維持用量がＴｎ３足場を約４週間ごとに１回、少なくとも４回投与することを含む、実施形態２５～３０のいずれか１項に記載の方法。
【0165】
実施形態３２．前記Ｔｎ３足場が配列番号１を含む、実施形態１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【0166】
実施形態３３．前記投与が、プラセボ対照の投与を受けている、他の点では同等の対象と比較して、ＥＳＳＤＡＩスコアを低下させるのに有効である、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【0167】
実施形態３４．前記低下が少なくとも約１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、または５ポイントである、実施形態３３に記載の方法。
【0168】
実施形態３５．前記低下が少なくとも約６ポイントである、実施形態３３に記載の方法。
【実施例】
【0169】
実施例１－シェーグレン症候群（ＳＳ）対象におけるＶＩＢ４９２０の有効性及び安全性を評価するための第２相無作為化二重盲検プラセボ対照概念実証研究
研究設計
この研究は、２０１６年の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）の基準に従ってＳＳと診断された成人対象における抗ＣＤ４０Ｌ－Ｔｎ３融合タンパク質であるＶＩＢ４９２０の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究であった。この研究には２つのＳＳ集団が登録された。集団＃１は、ＥＳＳＤＡＩ≧５で定義される中等度から重度（中等度から高度）の全身性疾患活動性を有する対象で構成された。集団＃２は、ＥＳＳＤＡＩスコア＜５で定義される軽度の全身性疾患活動性を有するが、ＥＳＳＰＲＩスコア５以上及び残存の刺激唾液流量によって定義される、中等度から高度（または重度）の自覚症状を有する対象で構成されていた。
研究設計
この研究は、２０１６年の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）の基準に従ってＳＳと診断された成人対象における抗ＣＤ４０Ｌ－Ｔｎ３融合タンパク質であるＶＩＢ４９２０の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究であった。この研究には２つのＳＳ集団が登録された。集団＃１は、ＥＳＳＤＡＩ≧５で定義される中等度から重度（中等度から高度）の全身性疾患活動性を有する対象で構成された。集団＃２は、ＥＳＳＤＡＩスコア＜５で定義される軽度の全身性疾患活動性を有するが、ＥＳＳＰＲＩスコア５以上及び残存の刺激唾液流量によって定義される、中等度から高度（または重度）の自覚症状を有する対象で構成されていた。
【0170】
各集団内で、適格な対象は、ＶＩＢ４９２０の１５００ｍｇのＩＶまたはプラセボを２週間に１回（Ｑ２Ｗ）ｘ３回投与し、その後４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）でさらに４回投与するように無作為に割り付けられた（ステージＩ）。１６９日目から開始し、ＶＩＢ４９２０に無作為に割り付けられた対象は、プラセボをＱ４Ｗで５回投与され、プラセボに無作為に割り付けられた対象はＶＩＢ４９２０をＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。ＶＩＢ４９２０を中止した対象は、ステージＩＩの間は、治療適格性がなかった。すべての対象は、ＩＰ投与の最後の投与後少なくとも１２週間追跡された。
【0171】
例示的な研究概略図を図１に示す。
母集団
母集団
【0172】
２つのＳＳ集団は、主に腺機能不全を有する患者と、腺機能不全及び全身症状の両方を有する患者とを区別する。２つのＳＳ集団は、有効性を評価するために異なるエンドポイントを必要とする、満たされていない重要なニーズを有するサブセットを表す。ＥＳＳＤＡＩは、全身性疾患活動性を評価するための検証済みの手段である。ＥＳＳＰＲＩは、ＳＳ症状の３つのドメイン（乾燥、疲労、及び疼痛（関節及び／または筋肉））のそれぞれを評価する０～１０の数値アナログスケールを使用する。
【0173】
母集団＃１は、ＥＳＳＤＡＩ≧５で定義される中等度から高度の全身活動性を持つＳＳ患者で構成されていた。以下のドメインをスコアリングしたが、以下の包含に必要な最小ＥＳＳＤＡＩスコア５には寄与しなかった：末梢神経系、中枢神経系、及び肺。母集団＃２は、外分泌機能不全、及び「不十分な症状状態」のカットオフポイントとみなされるＥＳＳＰＲＩスコア５以上で定義される自覚症状を有し、ただし、全身性疾患活動性は低いが、全身性疾患活動性は低い（ＥＳＳＤＡＩスコア＜５）ＳＳ患者で構成された。
【0174】
体重、身長、２８－関節評価を含む完全な身体検査を実施した。２０１６ ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準は、医学的資格を持つ個人によって確認されたように、母集団＃１と母集団＃２の両方のＳＳの分類に使用された。ＳＳの分類は、包含基準を満たし１、除外基準としてリストされている状態を持たず２、かつ表２に示す以下の項目の重みを合計したときにスコアが４以上である任意の個人に適用される。
【0175】
【表2】
【0176】
１．包含基準：これらの基準は、眼または口腔の乾燥のうち少なくとも１つの症状がある任意の対象に適用される（以下の質問の少なくとも１つに対する陽性反応として定義される：１）毎日、３か月超、持続的で厄介なドライアイを経験したか？２）目に砂や砂利のような感覚が繰り返しあるか？３）涙液代替品を１日３回以上使用しますか？４）３か月超毎日口渇を感じていましたか？５）ドライフードを飲み込みやすくするために液体を頻繁に飲みますか？）；またはＥＳＳＤＡＩアンケートによるＳＳの疑い（肯定的な項目を持つ少なくとも１つのドメイン）
２．除外基準：以下の症状のいずれかの以前の診断では、重複する臨床的特徴または基準検査との干渉のせいで、ＳＳの診断及びＳＳ研究または治療治験への参加を除外する。
●頭頸部の放射線治療の履歴
●活動性Ｃ型肝炎感染症（ＰＣＲ陽性）
●後天性免疫不全症候群
●サルコイドーシス
●アミロイドーシス
●移植片対宿主病
●ＩｇＧ４関連疾患
注：通常、抗コリン薬を服用している患者は、これらの成分が口腔及び眼の乾燥の有効な尺度となるために、これらの薬物治療の投与を十分に間隔をあけた後、唾液分泌機能低下及び眼の乾燥の客観的な兆候について評価される必要がある。
３．病理組織学的検査は、以下に従って、限局性リンパ球性唾液腺炎の診断及び焦点スコア数（４ｍｍ２あたりの病巣数に基づく）の専門知識を持つ病理学者によって実行される必要がある：Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｊｕｌ；６３（７）：２０２１－３０に記載されているプロトコール、
４．Ｗｈｉｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；１４９（３）：４０５－１５に記載の眼の染色スコア；ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｆｅｌｄスコア（ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｆｅｌｄ Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９６９ Ｊｕｌ；８２（１）：１０－４に記載）
５．Ｎａｖａｚｅｓｈ及びＫｕｍａｒ（Ｊ Ａｍ Ｄｅｎｔ Ａｓｓｏｃ．２００８ Ｍａｙ；１３９ Ｓｕｐｐｌ：３５Ｓ－４０Ｓ）に記載の未刺激全唾液。
２．除外基準：以下の症状のいずれかの以前の診断では、重複する臨床的特徴または基準検査との干渉のせいで、ＳＳの診断及びＳＳ研究または治療治験への参加を除外する。
●頭頸部の放射線治療の履歴
●活動性Ｃ型肝炎感染症（ＰＣＲ陽性）
●後天性免疫不全症候群
●サルコイドーシス
●アミロイドーシス
●移植片対宿主病
●ＩｇＧ４関連疾患
注：通常、抗コリン薬を服用している患者は、これらの成分が口腔及び眼の乾燥の有効な尺度となるために、これらの薬物治療の投与を十分に間隔をあけた後、唾液分泌機能低下及び眼の乾燥の客観的な兆候について評価される必要がある。
３．病理組織学的検査は、以下に従って、限局性リンパ球性唾液腺炎の診断及び焦点スコア数（４ｍｍ２あたりの病巣数に基づく）の専門知識を持つ病理学者によって実行される必要がある：Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｊｕｌ；６３（７）：２０２１－３０に記載されているプロトコール、
４．Ｗｈｉｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；１４９（３）：４０５－１５に記載の眼の染色スコア；ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｆｅｌｄスコア（ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｆｅｌｄ Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９６９ Ｊｕｌ；８２（１）：１０－４に記載）
５．Ｎａｖａｚｅｓｈ及びＫｕｍａｒ（Ｊ Ａｍ Ｄｅｎｔ Ａｓｓｏｃ．２００８ Ｍａｙ；１３９ Ｓｕｐｐｌ：３５Ｓ－４０Ｓ）に記載の未刺激全唾液。
【0177】
母集団＃１のＥＳＳＤＡＩスコアに関連する適格性は、医学的資格のある個人によっても確認された。研究の適格性を決定するために、スクリーニング時に全刺激唾液流量、ＥＳＳＤＡＩ、及びＥＳＳＰＲＩを実施した。ＥＳＳＤＡＩで必要な血液検査も完了した。さらに、ＲＦを含む自己抗体パネルを収集した。
【0178】
母集団＃１の包含基準
この研究の母集団＃１に含まれるには、各個人が以下の基準をすべて満たしている必要がある。
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳以上の成人（規制が異なる国では、成人参加者の最低年齢が１８歳を超える場合がある）。
２．２０１６ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすことでＳＳと診断された。
３．スクリーニング時にＥＳＳＤＡＩスコアが５以上であること；以下のドメインをスコア付けしたが、それらは、末梢神経系、中枢神経系、及び肺のドメインに含めるのに必要な最小ＥＳＳＤＡＩスコア５には寄与しなかった。
４．標準的な中央臨床検査の定義に従って、スクリーニング時に抗Ｒｏ自己抗体またはＲＦ、あるいはその両方が陽性である。
５．スクリーニング評価を含む任意のプロトコル関連の手順を実行する前に、対象者／法定代理人から取得した、書面によるインフォームドコンセント及び任意の現地で必要な許可（例えば、米国の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ）及びＥＵの欧州連合データプライバシー指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｄａｔａ Ｐｒｉｖａｃｙ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ））。
６．不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う妊娠の可能性のある女性は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名から非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、かつ研究の追跡調査が終了するまでそのような予防策を継続することに同意しなければならない。この時点以降の避妊の中止については、責任医師と相談する必要がある。非常に効果的な避妊方法として以下が挙げられる：
●排卵の阻害に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法：
－経口
－膣内
－経皮
●排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊法：
－経口
－注射可能
－移植可能
●子宮内器具（ＩＵＤ）
●子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
●両側卵管閉塞
●精管切除されたパートナー
●性的禁欲
性的禁欲は、それが対象の好みかつ通常のライフスタイルであり、対象がＩＣＦ署名から研究追跡終了まで異性性交を控えることに同意する場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。定期的な禁欲、リズム法、及び離脱法は、許容される避妊方法ではない。男性研究参加者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーは、バリア法以外の非常に効果的な避妊法を使用することが推奨されている。
－妊娠可能な女性とは、外科的に不妊でない女性（不妊手術には、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術が含まれる）、または閉経後ではない女性（別の医学的原因がないのに月経が１２か月ないことと定義される）として定義される。
－精管切除されたパートナーは、妊娠する可能性のある治験参加者の女性の唯一の性的パートナーであり、かつ精管切除されたパートナーが外科的成功という医学的評価を受けている場合に限り、非常に効果的な避妊法である。
７．妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている非不妊の男性対象は、研究１日目から研究終了まで殺精子剤を配合したコンドームを使用しなければならない。
８．以下の結核（ＴＢ）基準をすべて満たしている。
ａ．適切な治療の完了が証明された潜在性ＴＢ（結核）を除き、スクリーニング前に潜在性または活動性結核の病歴がない。
ｂ．病歴または身体検査から活動性結核を示唆する兆候も症状もない。
ｃ．最近（１２週間以内のスクリーニング）活動性結核患者との濃厚接触がない（濃厚接触とは、１週に４時間以上、または同じ世帯に住んでいる、または活動性結核の人が頻繁に訪れる家に住んでいると定義される）。
ｄ．無作為割り付け前１２週間以内に得られた結核のインターフェロンガンマ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）検査結果が陰性であること。検査結果が不確定な対象は検査を繰り返してもよいが、再検査も不確定な場合は除外される。
ｅ．胸部Ｘ線写真（スクリーニング期間中、またはＩＣＦ署名前１２週間以内の任意の時点で撮影）で、現在の活動性結核もしくはその他の感染症も、または古い活動性結核も、悪性腫瘍も、または活動性プロセスを示唆する臨床的に重大な異常の証拠もない（ＳＳに起因する以外）。
この研究の母集団＃１に含まれるには、各個人が以下の基準をすべて満たしている必要がある。
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳以上の成人（規制が異なる国では、成人参加者の最低年齢が１８歳を超える場合がある）。
２．２０１６ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすことでＳＳと診断された。
３．スクリーニング時にＥＳＳＤＡＩスコアが５以上であること；以下のドメインをスコア付けしたが、それらは、末梢神経系、中枢神経系、及び肺のドメインに含めるのに必要な最小ＥＳＳＤＡＩスコア５には寄与しなかった。
４．標準的な中央臨床検査の定義に従って、スクリーニング時に抗Ｒｏ自己抗体またはＲＦ、あるいはその両方が陽性である。
５．スクリーニング評価を含む任意のプロトコル関連の手順を実行する前に、対象者／法定代理人から取得した、書面によるインフォームドコンセント及び任意の現地で必要な許可（例えば、米国の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ）及びＥＵの欧州連合データプライバシー指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｄａｔａ Ｐｒｉｖａｃｙ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ））。
６．不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う妊娠の可能性のある女性は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名から非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、かつ研究の追跡調査が終了するまでそのような予防策を継続することに同意しなければならない。この時点以降の避妊の中止については、責任医師と相談する必要がある。非常に効果的な避妊方法として以下が挙げられる：
●排卵の阻害に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法：
－経口
－膣内
－経皮
●排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊法：
－経口
－注射可能
－移植可能
●子宮内器具（ＩＵＤ）
●子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
●両側卵管閉塞
●精管切除されたパートナー
●性的禁欲
性的禁欲は、それが対象の好みかつ通常のライフスタイルであり、対象がＩＣＦ署名から研究追跡終了まで異性性交を控えることに同意する場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。定期的な禁欲、リズム法、及び離脱法は、許容される避妊方法ではない。男性研究参加者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーは、バリア法以外の非常に効果的な避妊法を使用することが推奨されている。
－妊娠可能な女性とは、外科的に不妊でない女性（不妊手術には、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術が含まれる）、または閉経後ではない女性（別の医学的原因がないのに月経が１２か月ないことと定義される）として定義される。
－精管切除されたパートナーは、妊娠する可能性のある治験参加者の女性の唯一の性的パートナーであり、かつ精管切除されたパートナーが外科的成功という医学的評価を受けている場合に限り、非常に効果的な避妊法である。
７．妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている非不妊の男性対象は、研究１日目から研究終了まで殺精子剤を配合したコンドームを使用しなければならない。
８．以下の結核（ＴＢ）基準をすべて満たしている。
ａ．適切な治療の完了が証明された潜在性ＴＢ（結核）を除き、スクリーニング前に潜在性または活動性結核の病歴がない。
ｂ．病歴または身体検査から活動性結核を示唆する兆候も症状もない。
ｃ．最近（１２週間以内のスクリーニング）活動性結核患者との濃厚接触がない（濃厚接触とは、１週に４時間以上、または同じ世帯に住んでいる、または活動性結核の人が頻繁に訪れる家に住んでいると定義される）。
ｄ．無作為割り付け前１２週間以内に得られた結核のインターフェロンガンマ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）検査結果が陰性であること。検査結果が不確定な対象は検査を繰り返してもよいが、再検査も不確定な場合は除外される。
ｅ．胸部Ｘ線写真（スクリーニング期間中、またはＩＣＦ署名前１２週間以内の任意の時点で撮影）で、現在の活動性結核もしくはその他の感染症も、または古い活動性結核も、悪性腫瘍も、または活動性プロセスを示唆する臨床的に重大な異常の証拠もない（ＳＳに起因する以外）。
【0179】
母集団＃１の個人が次の基準のいずれかを満たしている場合、その人は資格がない。
１．ＩＣＦ署名後２年以内に深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症が確認された病歴のある患者。
２．静脈血栓塞栓症または動脈血栓症の危険因子（例えば、スクリーニング前１２週間以内の固定または大手術）、血栓促進状態（アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳの先天性もしくは遺伝性欠損症、または確認された劇症型抗リン脂質症候群の診断を含むがこれらに限定されない）を有する患者。
３．抗凝固薬（クロピドグレル、プラスグレル、ワルファリン、低分子量ヘパリンなど）による治療が必要な患者。低用量アスピリン治療（１日あたり最大３２５ｍｇ）が許可されている。
４．多発性筋炎、皮膚筋炎、または全身性硬化症の合併。
５．以下を除く、活動性悪性腫瘍または過去５年以内の悪性腫瘍の病歴：
ａ．スクリーニングの１２か月より前に治癒療法により明らかな成功を収めた子宮頸部上皮内癌；または
ｂ．明らかに治癒的な治療後の皮膚基底細胞癌。
６．妊娠中、授乳中、または研究期間中に妊娠を計画している対象。
７．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ感染症の検査結果が陽性であるか、治療を受けている対象。
Ｂ型肝炎に関しては、スクリーニング時の慢性Ｂ型肝炎感染の検査陽性、（１）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、または（２）Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）陽性のいずれかとして定義される。
８．以下を有する対象：
ａ．－口腔カンジダ症、膣カンジダ症、及び皮膚真菌感染症を除く、過去１２か月間に帯状疱疹及び／または日和見感染症の複数のエピソードの病歴。
ｂ．－スクリーニング時もしくは無作為割り付けを通して全身治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、もしくはその他の感染症、またはＩＣＦ署名前の１２か月以内にＩＶ抗生物質を必要とする２つを超える感染症の病歴。
ｃ．個々の対象の参加リスクに関する決定を下す際の、重篤な疾患に関するリスク因子の現在の理解に基づく、ＣＯＶＩＤ－１９の疫学リスク（最近の曝露、高リスク居住）、及びＣＯＶＩＤ－１９の重症度の健康関連リスク。活動性のＣＯＶＩＤ－１９感染症または疾患、あるいはその他の重大な感染症を患っている対象者、あるいは治験責任医師の判断で、ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症の許容できないリスクにさらされている可能性がある対象者は、無作為割り付けすべきではない。
ｄ．無作為割り付け前の２週間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査で陽性反応が証明されたこと。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で陽性の検査が出た対象は、無症状の場合は検査陽性後少なくとも２週間、及び症候性のＣＯＶＩＤ－１９感染症発症後は少なくとも３週間後に再スクリーニングを受ける場合がある。
９．ＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分または任意の他の生物学的療法に対する重度のアレルギーまたは反応の既知の病歴を有する対象。
１０．－重度の心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、精神疾患、もしくは全身性疾患、または治験責任医師の意見において、対象を許容できない合併症のリスクにさらす任意の他の症状を有し、ＶＩＢ４９２０の評価を妨げるか、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を混乱させる対象。
１１．プロトコール要件に従うことができない、または従う気がない対象（例えば、薬物乱用またはアルコール乱用）。
１２．ＩＣＦ署名前の４週間以内に生（弱毒）ワクチンを受けた対象。
１３．実験用生物学的製剤（ポイント１４に列挙されているものを除く）または経口薬剤の最終投与が、無作為割り付け前３か月または５半減期未満である。
１４．－無作為割り付け前１２か月以内に生物学的Ｂ細胞枯渇療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、またはオファツムマブ）、または３か月以内に他のＢ細胞標的療法（例えば、ベリムマブ）による以前の治療がある対象。
１５．－無作為割り付け前６週間以内のコルチコステロイド注射（関節内を含む）、または１０ｍｇ／日を超える用量の経口プレドニゾンもしくは等価の治療。経口コルチコステロイド≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物による併用治療は、無作為割り付け（１日目）を通して、スクリーニングの前２週間以上、用量が安定しており、かつ治療期間中安定のままであると予想される場合に限り許可される。喘息、慢性閉塞性肺疾患、または皮膚科学的症状に対して投与される吸入または局所コルチコステロイドは、研究中に用量が安定していると予想される場合に許可される。
１６．ＳＳ、ＲＡ、及びＳＬＥ以外の適応症に対して、スクリーニング来診前の２４週間以内に合計２週間を超えて全身性コルチコステロイドで治療された対象。
１７．以下の薬物治療の使用：
ａ．抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン）を開始した場合、またはＩＣＦに署名する前の８週間以内もしくはスクリーニング期間中に用量が変更された場合。
ｂ．ＭＴＸ、用量が２０ｍｇ／週を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に新たな用量の変更もしくは開始があった場合、または投与経路に何らかの変更があった場合。
ｃ．アザチオプリン（ＡＺＡ）、用量が１５０ｍｇ／日を超える場合、及び無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に新しい用量の変更または開始がある場合、及び投与経路の変更がある場合。
ｄ．レフルノミド、用量が２０ｍｇ／日を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に何らかの変更または新しい用量の開始があった場合。
ｅ．ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、用量が２ｍｇ／日を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に何らかの変更または新しい投与の開始があった場合。
ｆ．なんらかの他のＤＭＡＲＤ、免疫抑制剤、または抗増殖剤（最後の投与が以下の期間内に行われた場合）
－ＩＣＦに署名する４週間前、または
－薬物固有の５半減期排出期間（４週間を超える場合）。
ｇ．治験責任医師の意見では、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を妨げるなんらかの薬物治療。
ｈ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、セビメリンまたはピロカルピン及びシクロスポリン点眼薬（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）の新規用量の増加または開始。
１８．スクリーニング前のいずれかの時点で、抗ＣＤ４０Ｌ化合物による以前の治療を受けた対象。
１９．スクリーニング時に以下のいずれかの血液検査を受けた対象：
●アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞２×正常値の上限（ＵＬＮ）
●アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×ＵＬＮ
●総ビリルビン（ＴＢＬ）＞２×ＵＬＮ
●ヘモグロビン＜７５ｇ／Ｌ
●好中球＜１．０×１０９／Ｌ
●血小板＜１００×１０９／Ｌ
●プロトロンビンまたは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＞ＵＬＮ
１．ＩＣＦ署名後２年以内に深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症が確認された病歴のある患者。
２．静脈血栓塞栓症または動脈血栓症の危険因子（例えば、スクリーニング前１２週間以内の固定または大手術）、血栓促進状態（アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳの先天性もしくは遺伝性欠損症、または確認された劇症型抗リン脂質症候群の診断を含むがこれらに限定されない）を有する患者。
３．抗凝固薬（クロピドグレル、プラスグレル、ワルファリン、低分子量ヘパリンなど）による治療が必要な患者。低用量アスピリン治療（１日あたり最大３２５ｍｇ）が許可されている。
４．多発性筋炎、皮膚筋炎、または全身性硬化症の合併。
５．以下を除く、活動性悪性腫瘍または過去５年以内の悪性腫瘍の病歴：
ａ．スクリーニングの１２か月より前に治癒療法により明らかな成功を収めた子宮頸部上皮内癌；または
ｂ．明らかに治癒的な治療後の皮膚基底細胞癌。
６．妊娠中、授乳中、または研究期間中に妊娠を計画している対象。
７．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ感染症の検査結果が陽性であるか、治療を受けている対象。
Ｂ型肝炎に関しては、スクリーニング時の慢性Ｂ型肝炎感染の検査陽性、（１）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、または（２）Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）陽性のいずれかとして定義される。
８．以下を有する対象：
ａ．－口腔カンジダ症、膣カンジダ症、及び皮膚真菌感染症を除く、過去１２か月間に帯状疱疹及び／または日和見感染症の複数のエピソードの病歴。
ｂ．－スクリーニング時もしくは無作為割り付けを通して全身治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、もしくはその他の感染症、またはＩＣＦ署名前の１２か月以内にＩＶ抗生物質を必要とする２つを超える感染症の病歴。
ｃ．個々の対象の参加リスクに関する決定を下す際の、重篤な疾患に関するリスク因子の現在の理解に基づく、ＣＯＶＩＤ－１９の疫学リスク（最近の曝露、高リスク居住）、及びＣＯＶＩＤ－１９の重症度の健康関連リスク。活動性のＣＯＶＩＤ－１９感染症または疾患、あるいはその他の重大な感染症を患っている対象者、あるいは治験責任医師の判断で、ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症の許容できないリスクにさらされている可能性がある対象者は、無作為割り付けすべきではない。
ｄ．無作為割り付け前の２週間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査で陽性反応が証明されたこと。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で陽性の検査が出た対象は、無症状の場合は検査陽性後少なくとも２週間、及び症候性のＣＯＶＩＤ－１９感染症発症後は少なくとも３週間後に再スクリーニングを受ける場合がある。
９．ＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分または任意の他の生物学的療法に対する重度のアレルギーまたは反応の既知の病歴を有する対象。
１０．－重度の心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、精神疾患、もしくは全身性疾患、または治験責任医師の意見において、対象を許容できない合併症のリスクにさらす任意の他の症状を有し、ＶＩＢ４９２０の評価を妨げるか、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を混乱させる対象。
１１．プロトコール要件に従うことができない、または従う気がない対象（例えば、薬物乱用またはアルコール乱用）。
１２．ＩＣＦ署名前の４週間以内に生（弱毒）ワクチンを受けた対象。
１３．実験用生物学的製剤（ポイント１４に列挙されているものを除く）または経口薬剤の最終投与が、無作為割り付け前３か月または５半減期未満である。
１４．－無作為割り付け前１２か月以内に生物学的Ｂ細胞枯渇療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、またはオファツムマブ）、または３か月以内に他のＢ細胞標的療法（例えば、ベリムマブ）による以前の治療がある対象。
１５．－無作為割り付け前６週間以内のコルチコステロイド注射（関節内を含む）、または１０ｍｇ／日を超える用量の経口プレドニゾンもしくは等価の治療。経口コルチコステロイド≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物による併用治療は、無作為割り付け（１日目）を通して、スクリーニングの前２週間以上、用量が安定しており、かつ治療期間中安定のままであると予想される場合に限り許可される。喘息、慢性閉塞性肺疾患、または皮膚科学的症状に対して投与される吸入または局所コルチコステロイドは、研究中に用量が安定していると予想される場合に許可される。
１６．ＳＳ、ＲＡ、及びＳＬＥ以外の適応症に対して、スクリーニング来診前の２４週間以内に合計２週間を超えて全身性コルチコステロイドで治療された対象。
１７．以下の薬物治療の使用：
ａ．抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン）を開始した場合、またはＩＣＦに署名する前の８週間以内もしくはスクリーニング期間中に用量が変更された場合。
ｂ．ＭＴＸ、用量が２０ｍｇ／週を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に新たな用量の変更もしくは開始があった場合、または投与経路に何らかの変更があった場合。
ｃ．アザチオプリン（ＡＺＡ）、用量が１５０ｍｇ／日を超える場合、及び無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に新しい用量の変更または開始がある場合、及び投与経路の変更がある場合。
ｄ．レフルノミド、用量が２０ｍｇ／日を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に何らかの変更または新しい用量の開始があった場合。
ｅ．ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、用量が２ｍｇ／日を超える場合；または、無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内に何らかの変更または新しい投与の開始があった場合。
ｆ．なんらかの他のＤＭＡＲＤ、免疫抑制剤、または抗増殖剤（最後の投与が以下の期間内に行われた場合）
－ＩＣＦに署名する４週間前、または
－薬物固有の５半減期排出期間（４週間を超える場合）。
ｇ．治験責任医師の意見では、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を妨げるなんらかの薬物治療。
ｈ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、セビメリンまたはピロカルピン及びシクロスポリン点眼薬（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）の新規用量の増加または開始。
１８．スクリーニング前のいずれかの時点で、抗ＣＤ４０Ｌ化合物による以前の治療を受けた対象。
１９．スクリーニング時に以下のいずれかの血液検査を受けた対象：
●アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞２×正常値の上限（ＵＬＮ）
●アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×ＵＬＮ
●総ビリルビン（ＴＢＬ）＞２×ＵＬＮ
●ヘモグロビン＜７５ｇ／Ｌ
●好中球＜１．０×１０９／Ｌ
●血小板＜１００×１０９／Ｌ
●プロトロンビンまたは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＞ＵＬＮ
【0180】
母集団＃２の包含基準
この研究の母集団＃２に含まれるよう、各個人が以下の基準をすべて満たした。
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳以上の成人（規制が異なる国では、成人参加者の最低年齢が１８歳を超える場合がある）。
２．２０１６ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすことでＳＳと診断された。
３．スクリーニング時にＥＳＳＰＲＩスコアが５以上である。
４．スクリーニング時にＥＳＳＤＡＩスコアが５未満である。
５．入手可能な標準的な中央臨床検査の定義に従って、スクリーニング時に抗Ｒｏ自己抗体もしくはＲＦ、またはその両方が陽性である。
６．全刺激唾液流量＞０．１ｍＬ／分によって定義される残存唾液腺機能。
７．スクリーニング評価を含む任意のプロトコル関連の手順を実行する前に、対象者／法定代理人から取得した、書面によるインフォームドコンセント及び任意の現地で必要な許可（例えば、米国の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ）及びＥＵのＥＵデータプライバシー指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｄａｔａ Ｐｒｉｖａｃｙ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ））。
８．不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う妊娠の可能性のある女性は、ＩＣＦへの署名から非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、かつ研究の追跡調査が終了するまでそのような予防策を継続することに同意しなければならない。この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と相談する必要がある。非常に効果的な避妊方法として以下が挙げられる：
●排卵の阻害に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法：
－経口
－膣内
－経皮
●排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊法：
－経口
－注射可能
－移植可能
●子宮内器具（ＩＵＤ）
●子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
●両側卵管閉塞
●精管切除されたパートナー
●性的禁欲
性的禁欲は、それが対象の好みかつ通常のライフスタイルであり、対象がＩＣＦ署名から研究追跡終了まで異性性交を控えることに同意する場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。定期的な禁欲、リズム法、及び離脱法は、許容される避妊方法ではない。男性研究参加者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーは、バリア法以外の非常に効果的な避妊法を使用することが推奨されている。
－妊娠可能な女性とは、外科的に不妊でない女性（不妊手術には、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術が含まれる）、または閉経後ではない女性（別の医学的原因がないのに月経が１２か月ないことと定義される）として定義される。
－精管切除されたパートナーは、妊娠する可能性のある治験参加者の女性の唯一の性的パートナーであり、かつ精管切除されたパートナーが外科的成功という医学的評価を受けている場合に限り、非常に効果的な避妊法である。
９．妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている非不妊の男性対象は、研究１日目から研究終了まで殺精子剤を配合したコンドームを使用しなければならない。
１０．以下の結核基準をすべて満たしている：
ｉ．適切な治療の完了が証明された潜在性ＴＢ（結核）を除き、スクリーニング前に潜在性または活動性結核の病歴がない。
ｊ．病歴または身体検査から活動性結核を示唆する兆候も症状もない。
ｋ．最近（１２週間以内のスクリーニング）活動性結核患者との濃厚接触がない（濃厚接触とは、１週に４時間以上、または同じ世帯に住んでいる、または活動性結核の人が頻繁に訪れる家に住んでいると定義される）。
ｌ．無作為割り付け前１２週間以内に得られた結核のＩＧＲＡ検査結果が陰性。検査結果が不確定な対象は検査を繰り返してもよいが、再検査も不確定な場合は除外される。
ｍ．胸部Ｘ線写真（スクリーニング期間中、またはＩＣＦ署名前１２週間以内の任意の時点で撮影）で、現在の活動性結核もしくはその他の感染症も、または古い活動性結核も、悪性腫瘍も、または活動性プロセスを示唆する臨床的に重大な異常の証拠もない（ＳＳに起因する以外）。
この研究の母集団＃２に含まれるよう、各個人が以下の基準をすべて満たした。
１．インフォームドコンセントの時点で１８歳以上の成人（規制が異なる国では、成人参加者の最低年齢が１８歳を超える場合がある）。
２．２０１６ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たすことでＳＳと診断された。
３．スクリーニング時にＥＳＳＰＲＩスコアが５以上である。
４．スクリーニング時にＥＳＳＤＡＩスコアが５未満である。
５．入手可能な標準的な中央臨床検査の定義に従って、スクリーニング時に抗Ｒｏ自己抗体もしくはＲＦ、またはその両方が陽性である。
６．全刺激唾液流量＞０．１ｍＬ／分によって定義される残存唾液腺機能。
７．スクリーニング評価を含む任意のプロトコル関連の手順を実行する前に、対象者／法定代理人から取得した、書面によるインフォームドコンセント及び任意の現地で必要な許可（例えば、米国の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ）及びＥＵのＥＵデータプライバシー指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｄａｔａ Ｐｒｉｖａｃｙ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ））。
８．不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う妊娠の可能性のある女性は、ＩＣＦへの署名から非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、かつ研究の追跡調査が終了するまでそのような予防策を継続することに同意しなければならない。この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と相談する必要がある。非常に効果的な避妊方法として以下が挙げられる：
●排卵の阻害に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法：
－経口
－膣内
－経皮
●排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊法：
－経口
－注射可能
－移植可能
●子宮内器具（ＩＵＤ）
●子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
●両側卵管閉塞
●精管切除されたパートナー
●性的禁欲
性的禁欲は、それが対象の好みかつ通常のライフスタイルであり、対象がＩＣＦ署名から研究追跡終了まで異性性交を控えることに同意する場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。定期的な禁欲、リズム法、及び離脱法は、許容される避妊方法ではない。男性研究参加者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーは、バリア法以外の非常に効果的な避妊法を使用することが推奨されている。
－妊娠可能な女性とは、外科的に不妊でない女性（不妊手術には、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術が含まれる）、または閉経後ではない女性（別の医学的原因がないのに月経が１２か月ないことと定義される）として定義される。
－精管切除されたパートナーは、妊娠する可能性のある治験参加者の女性の唯一の性的パートナーであり、かつ精管切除されたパートナーが外科的成功という医学的評価を受けている場合に限り、非常に効果的な避妊法である。
９．妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行っている非不妊の男性対象は、研究１日目から研究終了まで殺精子剤を配合したコンドームを使用しなければならない。
１０．以下の結核基準をすべて満たしている：
ｉ．適切な治療の完了が証明された潜在性ＴＢ（結核）を除き、スクリーニング前に潜在性または活動性結核の病歴がない。
ｊ．病歴または身体検査から活動性結核を示唆する兆候も症状もない。
ｋ．最近（１２週間以内のスクリーニング）活動性結核患者との濃厚接触がない（濃厚接触とは、１週に４時間以上、または同じ世帯に住んでいる、または活動性結核の人が頻繁に訪れる家に住んでいると定義される）。
ｌ．無作為割り付け前１２週間以内に得られた結核のＩＧＲＡ検査結果が陰性。検査結果が不確定な対象は検査を繰り返してもよいが、再検査も不確定な場合は除外される。
ｍ．胸部Ｘ線写真（スクリーニング期間中、またはＩＣＦ署名前１２週間以内の任意の時点で撮影）で、現在の活動性結核もしくはその他の感染症も、または古い活動性結核も、悪性腫瘍も、または活動性プロセスを示唆する臨床的に重大な異常の証拠もない（ＳＳに起因する以外）。
【0181】
母集団＃２の除外基準
母集団＃２の個人が次の基準のいずれかを満たしている場合、その人は資格がない。
１．ＩＣＦ署名後２年以内に深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症が確認された病歴のある患者。
２．静脈血栓塞栓症または動脈血栓症の危険因子（例えば、スクリーニング前１２週間以内の固定または大手術）、血栓促進状態（アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳの先天性もしくは遺伝性欠損症、または確認された劇症型抗リン脂質症候群の診断を含むがこれらに限定されない）を有する患者。
３．抗凝固薬（クロピドグレル、プラスグレル、ワルファリン、低分子量ヘパリンなど）による治療が必要な患者。低用量アスピリン治療（最大で３２５ｍｇ／日）が許可されている。
４．多発性筋炎、皮膚筋炎、または全身性硬化症の合併。
５．以下を除く、活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴：
ｎ．スクリーニングの１２か月より前に治癒療法により明らかな成功を収めた子宮頸部上皮内癌；または
ｏ．根治療法で明らかな成功を収めた皮膚基底細胞癌
６．妊娠中、授乳中、または研究期間中に妊娠することを計画している対象。
７．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ感染症の検査結果が陽性であるか、治療を受けている対象。
Ｂ型肝炎に関しては、スクリーニング時の慢性Ｂ型肝炎感染の検査陽性は、（１）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、または（２）Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）陽性のいずれかの検出として定義される。
８．以下を有する対象：
ａ．－口腔カンジダ症、膣カンジダ症、及び皮膚真菌感染症を除く、過去１２か月間に帯状疱疹及び／または日和見感染症の複数のエピソードの病歴。
ｂ．－スクリーニング時もしくは無作為割り付けを通して全身治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、もしくはその他の感染症、またはＩＣＦ署名前の１２か月以内にＩＶ抗生物質を必要とする２つを超える感染症の病歴。
ｃ．個々の対象の参加リスクに関する決定を下す際の、重篤な疾患に関するリスク因子の現在の理解に基づく、ＣＯＶＩＤ－１９の疫学リスク（最近の曝露、高リスク居住）、及びＣＯＶＩＤ－１９の重症度の健康関連リスク。活動性のＣＯＶＩＤ－１９感染症または疾患、あるいはその他の重大な感染症を患っている対象者、あるいは治験責任医師の判断で、ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症の許容できないリスクにさらされている可能性がある対象者は、無作為割り付けすべきではない。
ｄ．無作為割り付け前の２週間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査で陽性反応が証明されたこと。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で陽性の検査が出た対象は、無症状の場合は検査陽性後少なくとも２週間、及び症候性のＣＯＶＩＤ－１９感染症発症後は少なくとも３週間後に再スクリーニングを受ける場合がある。
９．ＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分または任意の他の生物学的療法に対する重度のアレルギーまたは反応の既知の病歴を有する対象。
１０．－重度の心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、精神疾患、もしくは全身性疾患、または治験責任医師の意見において、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を妨げる、任意の他の症状を有する対象。
１１．プロトコール要件に従うことができない、または従う気がない対象（例えば、薬物乱用またはアルコール乱用）。
１２．ＩＣＦ署名前の４週間以内に生（弱毒）ワクチンを受けた対象。
１３．実験用生物学的製剤（ポイント１４に列挙されているものを除く）または経口薬剤の最終投与が、無作為割り付け前３か月または５半減期未満である。
１４．－無作為割り付け前１２か月以内に生物学的Ｂ細胞枯渇療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、またはオファツムマブ）、または３か月以内に他のＢ細胞標的療法（例えば、ベリムマブ）による治療歴がある対象。
１５．以下の薬物治療の使用：
ａ．抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン）を開始した場合、またはＩＣＦに署名する前の８週間以内もしくはスクリーニング期間中に用量が変更された場合。
ｂ．無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内の経口、筋肉内、ＩＶ、または関節内コルチコステロイド。
ｃ．ＭＴＸ、ＡＺＡ、レフルノミド、その他のｃＤＭＡＲＤ、または免疫抑制薬または抗増殖薬物治療（最後の投与が以下の期間内に行われた場合）：
－ＩＣＦに署名する４週間前、または
－薬物固有の５半減期排出期間（４週間を超える場合）。
ｄ．治験責任医師の意見で、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性がある薬物治療。
ｅ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、定期的にスケジュールされた非炎症性薬物の新規用量の増大または開始。
ｆ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、セビメリンまたはピロカルピン及びシクロスポリン点眼薬（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）の新規用量の増加または開始。
１６．スクリーニング前のいずれかの時点で、抗ＣＤ４０Ｌ化合物による以前の治療を受けた対象。
１７．スクリーニング時に以下のいずれかの血液検査を受けた対象：
●ＡＳＴ＞２×ＵＬＮ
●ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ
●ＴＢＬ＞２×ＵＬＮ
●ヘモグロビン＜７５ｇ／Ｌ
●好中球＜１．０×１０９／Ｌ
●血小板＜１００×１０９／Ｌ
●プロトロンビンまたはＰＴＴ＞ＵＬＮ
母集団＃２の個人が次の基準のいずれかを満たしている場合、その人は資格がない。
１．ＩＣＦ署名後２年以内に深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症が確認された病歴のある患者。
２．静脈血栓塞栓症または動脈血栓症の危険因子（例えば、スクリーニング前１２週間以内の固定または大手術）、血栓促進状態（アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳの先天性もしくは遺伝性欠損症、または確認された劇症型抗リン脂質症候群の診断を含むがこれらに限定されない）を有する患者。
３．抗凝固薬（クロピドグレル、プラスグレル、ワルファリン、低分子量ヘパリンなど）による治療が必要な患者。低用量アスピリン治療（最大で３２５ｍｇ／日）が許可されている。
４．多発性筋炎、皮膚筋炎、または全身性硬化症の合併。
５．以下を除く、活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴：
ｎ．スクリーニングの１２か月より前に治癒療法により明らかな成功を収めた子宮頸部上皮内癌；または
ｏ．根治療法で明らかな成功を収めた皮膚基底細胞癌
６．妊娠中、授乳中、または研究期間中に妊娠することを計画している対象。
７．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ感染症の検査結果が陽性であるか、治療を受けている対象。
Ｂ型肝炎に関しては、スクリーニング時の慢性Ｂ型肝炎感染の検査陽性は、（１）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、または（２）Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）陽性のいずれかの検出として定義される。
８．以下を有する対象：
ａ．－口腔カンジダ症、膣カンジダ症、及び皮膚真菌感染症を除く、過去１２か月間に帯状疱疹及び／または日和見感染症の複数のエピソードの病歴。
ｂ．－スクリーニング時もしくは無作為割り付けを通して全身治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、もしくはその他の感染症、またはＩＣＦ署名前の１２か月以内にＩＶ抗生物質を必要とする２つを超える感染症の病歴。
ｃ．個々の対象の参加リスクに関する決定を下す際の、重篤な疾患に関するリスク因子の現在の理解に基づく、ＣＯＶＩＤ－１９の疫学リスク（最近の曝露、高リスク居住）、及びＣＯＶＩＤ－１９の重症度の健康関連リスク。活動性のＣＯＶＩＤ－１９感染症または疾患、あるいはその他の重大な感染症を患っている対象者、あるいは治験責任医師の判断で、ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症の許容できないリスクにさらされている可能性がある対象者は、無作為割り付けすべきではない。
ｄ．無作為割り付け前の２週間以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査で陽性反応が証明されたこと。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で陽性の検査が出た対象は、無症状の場合は検査陽性後少なくとも２週間、及び症候性のＣＯＶＩＤ－１９感染症発症後は少なくとも３週間後に再スクリーニングを受ける場合がある。
９．ＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分または任意の他の生物学的療法に対する重度のアレルギーまたは反応の既知の病歴を有する対象。
１０．－重度の心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、精神疾患、もしくは全身性疾患、または治験責任医師の意見において、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性もしくは研究結果の解釈を妨げる、任意の他の症状を有する対象。
１１．プロトコール要件に従うことができない、または従う気がない対象（例えば、薬物乱用またはアルコール乱用）。
１２．ＩＣＦ署名前の４週間以内に生（弱毒）ワクチンを受けた対象。
１３．実験用生物学的製剤（ポイント１４に列挙されているものを除く）または経口薬剤の最終投与が、無作為割り付け前３か月または５半減期未満である。
１４．－無作為割り付け前１２か月以内に生物学的Ｂ細胞枯渇療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、またはオファツムマブ）、または３か月以内に他のＢ細胞標的療法（例えば、ベリムマブ）による治療歴がある対象。
１５．以下の薬物治療の使用：
ａ．抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン）を開始した場合、またはＩＣＦに署名する前の８週間以内もしくはスクリーニング期間中に用量が変更された場合。
ｂ．無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の４週間以内の経口、筋肉内、ＩＶ、または関節内コルチコステロイド。
ｃ．ＭＴＸ、ＡＺＡ、レフルノミド、その他のｃＤＭＡＲＤ、または免疫抑制薬または抗増殖薬物治療（最後の投与が以下の期間内に行われた場合）：
－ＩＣＦに署名する４週間前、または
－薬物固有の５半減期排出期間（４週間を超える場合）。
ｄ．治験責任医師の意見で、ＶＩＢ４９２０の評価、または対象の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性がある薬物治療。
ｅ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、定期的にスケジュールされた非炎症性薬物の新規用量の増大または開始。
ｆ．－無作為割り付け（１日目）を通してＩＣＦ署名の前の２週間以内に、セビメリンまたはピロカルピン及びシクロスポリン点眼薬（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）の新規用量の増加または開始。
１６．スクリーニング前のいずれかの時点で、抗ＣＤ４０Ｌ化合物による以前の治療を受けた対象。
１７．スクリーニング時に以下のいずれかの血液検査を受けた対象：
●ＡＳＴ＞２×ＵＬＮ
●ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ
●ＴＢＬ＞２×ＵＬＮ
●ヘモグロビン＜７５ｇ／Ｌ
●好中球＜１．０×１０９／Ｌ
●血小板＜１００×１０９／Ｌ
●プロトロンビンまたはＰＴＴ＞ＵＬＮ
【0182】
安全性関連のスクリーニング評価には、有害事象（ＡＥ）、安全性臨床検査（血清化学、血液学、及び尿検査）、凝固パラメータ、胸部Ｘ線検査、甲状腺機能検査、及び妊娠する可能性のある女性の血清β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査が含まれた。
【0183】
安全性評価
安全性評価は、表５に示す評価に従って積極的治療期間中に実施され、以下の内容で構成されている：
－すべての有害事象（ＡＥ）（特に重要な有害事象を含む）及び重篤な有害事象のモニタリング及び記録
－安全性臨床検査（血清化学、血液学、及び尿検査）
－併用薬物治療
－バイタルサイン、身体検査（来診に応じてフルの検査または症状に応じた検査）、及び体重
－ＥＣＧ
－尿妊娠検査（妊娠可能な女性向け）
－凝固検査
安全性評価は、表５に示す評価に従って積極的治療期間中に実施され、以下の内容で構成されている：
－すべての有害事象（ＡＥ）（特に重要な有害事象を含む）及び重篤な有害事象のモニタリング及び記録
－安全性臨床検査（血清化学、血液学、及び尿検査）
－併用薬物治療
－バイタルサイン、身体検査（来診に応じてフルの検査または症状に応じた検査）、及び体重
－ＥＣＧ
－尿妊娠検査（妊娠可能な女性向け）
－凝固検査
【0184】
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、介入に関係するとみなされるか否かにかかわらず、ヒトにおける介入の使用に関連するあらゆる不都合な医学的な出来事である。
ＡＥは、介入に関係するとみなされるか否かにかかわらず、ヒトにおける介入の使用に関連するあらゆる不都合な医学的な出来事である。
【0185】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
ＳＡＥは、以下のいずれかの転帰（アウトカム）を生じる場合、「重篤」であるとみなされる：
－死亡
－生命を脅かすＡＥ（治験責任医師または治験依頼者のいずれかの観点から、その発生によって患者または対象が即死の危険にさらされる場合、その事象は「生命を脅かす」と見なされる。これには、より重篤な形態で発生した場合に死亡を引き起こした可能性のあるＡＥまたは疑わしい副作用（ＳＡＲ）は含まれない。）
－入院患者の入院または現在の入院の延長
－普通の生活機能を行う能力の持続性または顕著な不能または実質的な崩壊。
－先天性異常／出生異常
－死をもたらしたり、生命を脅かしたり、入院を必要とし得ない重大な医学的事象は、適切な医学的判断を基にして、患者または対象を危険にさらす可能性があり、この定義に記載されている転帰（アウトカム）のうちの１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合がある場合、重篤であるとみなされ得る。そのような医学的事象の例には、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を要するアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院治療には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が挙げられる。
ＳＡＥは、以下のいずれかの転帰（アウトカム）を生じる場合、「重篤」であるとみなされる：
－死亡
－生命を脅かすＡＥ（治験責任医師または治験依頼者のいずれかの観点から、その発生によって患者または対象が即死の危険にさらされる場合、その事象は「生命を脅かす」と見なされる。これには、より重篤な形態で発生した場合に死亡を引き起こした可能性のあるＡＥまたは疑わしい副作用（ＳＡＲ）は含まれない。）
－入院患者の入院または現在の入院の延長
－普通の生活機能を行う能力の持続性または顕著な不能または実質的な崩壊。
－先天性異常／出生異常
－死をもたらしたり、生命を脅かしたり、入院を必要とし得ない重大な医学的事象は、適切な医学的判断を基にして、患者または対象を危険にさらす可能性があり、この定義に記載されている転帰（アウトカム）のうちの１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合がある場合、重篤であるとみなされ得る。そのような医学的事象の例には、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を要するアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院治療には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が挙げられる。
【0186】
因果関係または関連性
ＶＩＢ４９２０に対するＡＥ及びＳＡＥの関係の評価が決定された。次の試験のいずれかが満たされた場合、事象はＶＩＢ４９２０の使用に「無関係」であると見なされた。
ａ．ＶＩＢ４９２０の投与と事象の発症との間の不合理な時間的関係（例えば、事象がＶＩＢ４９２０関連とみなすにはＶＩＢ４９２０の投与前、または投与後あまりにも長く発生した事象）
ｂ．ＶＩＢ４９２０とその事象との間の因果関係が、生物学的にあり得ない（例えば、自動車事故による乗客としての死亡）
ｃ．その事象に対して明らかにより可能性の高い別の説明が存在する（例えば、併用薬に対する典型的な有害反応［ＡＲ］及び／または典型的な疾患関連事象）
ＶＩＢ４９２０に対するＡＥ及びＳＡＥの関係の評価が決定された。次の試験のいずれかが満たされた場合、事象はＶＩＢ４９２０の使用に「無関係」であると見なされた。
ａ．ＶＩＢ４９２０の投与と事象の発症との間の不合理な時間的関係（例えば、事象がＶＩＢ４９２０関連とみなすにはＶＩＢ４９２０の投与前、または投与後あまりにも長く発生した事象）
ｂ．ＶＩＢ４９２０とその事象との間の因果関係が、生物学的にあり得ない（例えば、自動車事故による乗客としての死亡）
ｃ．その事象に対して明らかにより可能性の高い別の説明が存在する（例えば、併用薬に対する典型的な有害反応［ＡＲ］及び／または典型的な疾患関連事象）
【0187】
「無関係」の基準が満たされない場合、個々のＡＥ／ＳＡＥ報告は、ＶＩＢ４９２０の使用に「関連」しているとみなされた。「関連」とは、その事象が「薬物の使用に関連している」とみなされたことを意味し、その事象がその製品によって引き起こされた可能性がある「合理的な可能性」がある（すなわち、考えられる因果関係を示唆するのに、事実、証拠、または根拠がある）ことを意味する。
【0188】
重症度／強度
重症度は以下のスケールに従って評価された：グレード１：通常は一過性であり、最小限の治療または治療的介入しか必要とし得ない軽度の強度の事象。この事象は通常、日常生活の通常の活動に支障をきたすことはない。グレード２：中程度の強度の事象で、通常は追加の特別な治療介入によって軽減される。この事象は日常生活の通常の活動を妨げ、不快感を引き起こすが、対象に重大なまたは永続的な危害を及ぼす危険はない。グレード３：集中的な治療介入を必要とする重篤な事象。この事象は通常の日常生活活動を中断するか、または対象の臨床状態に重大な影響を与える。グレード４：差し迫った死の危険性、または対象の日常生活活動（食事、歩行、トイレなど）を実行する能力に影響を与えるかもしくは制限する身体的もしくは精神的障害に関連する、事象及び／またはその直接の後遺症。グレード５：事象の結果としての死亡（生命の喪失）。
重症度は以下のスケールに従って評価された：グレード１：通常は一過性であり、最小限の治療または治療的介入しか必要とし得ない軽度の強度の事象。この事象は通常、日常生活の通常の活動に支障をきたすことはない。グレード２：中程度の強度の事象で、通常は追加の特別な治療介入によって軽減される。この事象は日常生活の通常の活動を妨げ、不快感を引き起こすが、対象に重大なまたは永続的な危害を及ぼす危険はない。グレード３：集中的な治療介入を必要とする重篤な事象。この事象は通常の日常生活活動を中断するか、または対象の臨床状態に重大な影響を与える。グレード４：差し迫った死の危険性、または対象の日常生活活動（食事、歩行、トイレなど）を実行する能力に影響を与えるかもしくは制限する身体的もしくは精神的障害に関連する、事象及び／またはその直接の後遺症。グレード５：事象の結果としての死亡（生命の喪失）。
【0189】
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を評価した。ＡＥＳＩは、ＶＩＢ４９２０の理解に特有の科学的及び医学的関心の１つであり、綿密なモニタリング及び追加情報の収集が必要な場合がある。ＡＥＳＩは深刻な場合もあれば、深刻でない場合もある。
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を評価した。ＡＥＳＩは、ＶＩＢ４９２０の理解に特有の科学的及び医学的関心の１つであり、綿密なモニタリング及び追加情報の収集が必要な場合がある。ＡＥＳＩは深刻な場合もあれば、深刻でない場合もある。
【0190】
以下のＡＥＳＩをモニターした：
●血栓性事象及び塞栓性事象
●肝機能異常（ハイの法則（ＨＬ）の定義を満たす）
●アナフィラキシー及び臨床的に重大な（グレード３以上）過敏反応
●重度の輸液関連反応（有害事象の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）グレード３以上）。
重症度はＣＴＣＡＥ ｖ５に従って評価した
－グレード１：軽度の一時的な反応；注入の中断は指示されない；介入は指示されない。
－グレード２：治療または注入の中断が必要だが、対症療法（例えば、抗ヒスタミン薬、ＮＳＡＩＤＳ、麻薬、ＩＶ液）に即座に反応する；指示される予防薬物治療の投与は２４時間以内
－グレード３：長期にわたる（例えば、対症療法的な薬物治療及び／または注入の短期間の中断に対して迅速に反応しない）；最初の改善後の症状の再発；臨床的後遺症のため入院が必要
－グレード４：致命的結果；緊急介入の適応
●悪性新生物
●免疫複合体疾患
●感染症：
－臨床的に重大な症状（グレード３以上）
－日和見感染症としては、限定するものではないが、潜伏ウイルス感染の再活性化、侵入性真菌感染症、及び結核が挙げられる。
●血栓性事象及び塞栓性事象
●肝機能異常（ハイの法則（ＨＬ）の定義を満たす）
●アナフィラキシー及び臨床的に重大な（グレード３以上）過敏反応
●重度の輸液関連反応（有害事象の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）グレード３以上）。
重症度はＣＴＣＡＥ ｖ５に従って評価した
－グレード１：軽度の一時的な反応；注入の中断は指示されない；介入は指示されない。
－グレード２：治療または注入の中断が必要だが、対症療法（例えば、抗ヒスタミン薬、ＮＳＡＩＤＳ、麻薬、ＩＶ液）に即座に反応する；指示される予防薬物治療の投与は２４時間以内
－グレード３：長期にわたる（例えば、対症療法的な薬物治療及び／または注入の短期間の中断に対して迅速に反応しない）；最初の改善後の症状の再発；臨床的後遺症のため入院が必要
－グレード４：致命的結果；緊急介入の適応
●悪性新生物
●免疫複合体疾患
●感染症：
－臨床的に重大な症状（グレード３以上）
－日和見感染症としては、限定するものではないが、潜伏ウイルス感染の再活性化、侵入性真菌感染症、及び結核が挙げられる。
【0191】
表３．研究のスクリーニング手順をまとめたものである。スクリーニングを完了するには複数回の来診が必要な場合がある。
【0192】
【表3-1】
【0193】
【表3-2】
【0194】
投与の製剤（投与の処方）
ＶＩＢ４９２０の処方を表４に示す。
ＶＩＢ４９２０の処方を表４に示す。
【0195】
【表4】
【0196】
ＶＩＢ４９２０は、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、２５０ｍＭのスクロース、０．０２％（重量／体積［ｗ／ｖ］）ポロキサマー１８８、ｐＨ７．４中で１００ｍｇ／ｍＬのＶＩＢ４９２０で製剤化される。各バイアルの公称容量は５．０ｍＬである。ＶＩＢ４９２０は、生理食塩水で希釈した後のＩＶ注入を目的とした滅菌液体医薬品（バイアルあたり５００ｍｇのＶＩＢ４９２０（公称））である。ＶＩＢ４９２０は振ってはならず、特別なバイオハザードの取り扱いは必要ない。温度を適切にモニターしながら、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）の冷蔵庫で保管する必要がある。ＶＩＢ４９２０は凍結してはならない。
【0197】
プラセボは、２５０ｍＬのプレフィルドＩＶバッグとしてサイトから提供された０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水であった。
【0198】
治療
母集団＃１と＃２とは両方とも、以下の治療計画を受けた：
●治療グループ１には、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０をＩＶ注入としてＱ２Ｗ×３回、その後Ｑ４Ｗでさらに４回投与した（ステージＩ）。１６９日目に開始して、対象はプラセボをＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。
●治療グループ２にはプラセボをＱ２Ｗ×３回ＩＶ注入として与え、その後Ｑ４Ｗでさらに４回投与した（ステージＩ）。１６９日目から、対象はＶＩＢ４９１０の１５００ｍｇをＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。
母集団＃１と＃２とは両方とも、以下の治療計画を受けた：
●治療グループ１には、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０をＩＶ注入としてＱ２Ｗ×３回、その後Ｑ４Ｗでさらに４回投与した（ステージＩ）。１６９日目に開始して、対象はプラセボをＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。
●治療グループ２にはプラセボをＱ２Ｗ×３回ＩＶ注入として与え、その後Ｑ４Ｗでさらに４回投与した（ステージＩ）。１６９日目から、対象はＶＩＢ４９１０の１５００ｍｇをＱ４Ｗで５回投与された（ステージＩＩ）。
【0199】
ＶＩＢ４９２０は、ＩＶ注入ポンプを使用して注入された。ステージＩの間、各対象は少なくとも９０分間かけて、ＩＶバッグ内のＶＩＢ４９２０溶液の全量を投与された（約２．８ｍＬ／分）。ＶＩＢ４９２０は、低タンパク質結合の０．２－ラインまたは０．２２ラインのフィルターを通して注入された。各ＩＰ注入の開始前にバイタルサインを取得した。ステージＩＩでは、少なくとも６０分間かけて注入を行った（約４．２ｍＬ／分）。
【0200】
ステージＩ（１日目及び１５日目）及びステージＩＩ（１６９日目及び１９７日目）の両方の最初の２回の投与日では、バイタルサインを、注入開始前の３０分以内に、注入中３０分ごと（±５分）に、注入終了時（＋５分）、次に注入終了１時間後及び２時間後（±１０分）に測定した。その後の投与日では、注入開始前３０分以内、３０分ごと（±５分）、注入終了時（＋５分）、及び注入終了後３０分（±５分）にバイタルサインを測定した。これらの観察期間の終了時に、対象の状態が安定していれば退院した。
【0201】
治療後評価
治療後、母集団＃１の対象は、次の１つ以上を決定するために評価した。
●ＥＳＳＤＡＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●ＥＳＳＰＲＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに８５日目、１６９日目、及び３０９日目にＥＳＳＤＡＩのベースラインから少なくとも３［４］ポイントの低下として定義した、ＥＳＳＤＡＩ（すなわち、少なくとも３ポイントの減少）及びＥＳＳＤＡＩ［４］（すなわち、少なくとも４ポイントの減少）反応を達成した対象の割合。
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目の慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアにおけるベースラインからの変化
●８５、１６９、及び３０９日目の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ（ｃ））のベースラインからの変化
●８５、１６９、及び３０９日目の重症度に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＳ）
●治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、治療中に発生した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）の発生率、ならびに臨床検査、バイタルサイン、及び心電図（ＥＣＧ）の異常によって測定した、ＶＩＢ４９２０の複数回ＩＶ投与の安全性及び忍容性
●研究中のＰＫ
●研究完了までに抗ＶＩＢ４９２０抗体によって測定された免疫原性反応が陽性となった対象の割合
●総刺激唾液流量のベースラインからの変化
●シルマーテストのベースラインからの変化
●ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及びＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体のベースラインからの変化
●１６９日目における変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）
●重症度に対する医師の全体的印象のベースラインからの変化
●炎症マーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルのベースラインからの変化
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目におけるＥＳＳＤＡＩ－３の改善またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善のいずれかに加え、ベースラインからの重症度に対する医師の全体的印象の悪化なしとして定義される、複合指数で奏効を達成した対象の割合
●ＳＦ３６身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化
●ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）口腔乾燥症
●ＶＡＳ眼球乾燥症
●患者報告アウトカム測定情報システム（登録商標）（ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルｖ２．１）
●血流、Ｔ細胞及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質などのバイオマーカー
●血液の遺伝子発現
●糞便微生物叢の変化（オプション）
●ベースライン及び治療後のＤＮＡエピジェネティクス（オプション）
●アクティグラフィー：研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化（オプション）
●８５、１６９、及び３０９日目の臨床ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ）のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに、８５日目、１６９日目、及び３０９日目のＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩのベースラインから少なくとも３［４］ポイントの減少として定義される、ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ及びＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ反応を達成した対象の割合。
これは以下をするためにである：
１．中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者の腺兆症状及び腺外症状におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の臨床効果を評価する
２．ＳＳの対象における全身活動性及び患者報告の転帰（患者報告アウトカム）に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
３．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の安全性及び忍容性を評価する
４．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の薬物動態（ＰＫ）を特徴付ける
５．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の免疫原性を評価する
６．ＳＳの対象におけるＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路及び疾患バイオマーカーに対するＶＩＢ４９２０の薬力学を評価する
７．ＶＩＢ４９２０による治療の際のＳＳの対象におけるＴ細胞及びＢ細胞集団、ならびに炎症のバイオマーカー及び自己抗体の変化を評価する
８．ＳＳの対象の全身性疾患活動性ならびに唾液及び涙腺機能に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
９．ＳＳに関連する主な主観的訴えの変化を評価する
治療後、母集団＃１の対象は、次の１つ以上を決定するために評価した。
●ＥＳＳＤＡＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●ＥＳＳＰＲＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに８５日目、１６９日目、及び３０９日目にＥＳＳＤＡＩのベースラインから少なくとも３［４］ポイントの低下として定義した、ＥＳＳＤＡＩ（すなわち、少なくとも３ポイントの減少）及びＥＳＳＤＡＩ［４］（すなわち、少なくとも４ポイントの減少）反応を達成した対象の割合。
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目の慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアにおけるベースラインからの変化
●８５、１６９、及び３０９日目の眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ（ｃ））のベースラインからの変化
●８５、１６９、及び３０９日目の重症度に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＳ）
●治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、治療中に発生した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）の発生率、ならびに臨床検査、バイタルサイン、及び心電図（ＥＣＧ）の異常によって測定した、ＶＩＢ４９２０の複数回ＩＶ投与の安全性及び忍容性
●研究中のＰＫ
●研究完了までに抗ＶＩＢ４９２０抗体によって測定された免疫原性反応が陽性となった対象の割合
●総刺激唾液流量のベースラインからの変化
●シルマーテストのベースラインからの変化
●ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及びＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ）自己抗体のベースラインからの変化
●１６９日目における変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）
●重症度に対する医師の全体的印象のベースラインからの変化
●炎症マーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルのベースラインからの変化
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目におけるＥＳＳＤＡＩ－３の改善またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善のいずれかに加え、ベースラインからの重症度に対する医師の全体的印象の悪化なしとして定義される、複合指数で奏効を達成した対象の割合
●ＳＦ３６身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化
●ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）口腔乾燥症
●ＶＡＳ眼球乾燥症
●患者報告アウトカム測定情報システム（登録商標）（ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルｖ２．１）
●血流、Ｔ細胞及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質などのバイオマーカー
●血液の遺伝子発現
●糞便微生物叢の変化（オプション）
●ベースライン及び治療後のＤＮＡエピジェネティクス（オプション）
●アクティグラフィー：研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化（オプション）
●８５、１６９、及び３０９日目の臨床ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指数（ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ）のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに、８５日目、１６９日目、及び３０９日目のＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩのベースラインから少なくとも３［４］ポイントの減少として定義される、ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ及びＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩ反応を達成した対象の割合。
これは以下をするためにである：
１．中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者の腺兆症状及び腺外症状におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の臨床効果を評価する
２．ＳＳの対象における全身活動性及び患者報告の転帰（患者報告アウトカム）に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
３．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の安全性及び忍容性を評価する
４．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の薬物動態（ＰＫ）を特徴付ける
５．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の免疫原性を評価する
６．ＳＳの対象におけるＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路及び疾患バイオマーカーに対するＶＩＢ４９２０の薬力学を評価する
７．ＶＩＢ４９２０による治療の際のＳＳの対象におけるＴ細胞及びＢ細胞集団、ならびに炎症のバイオマーカー及び自己抗体の変化を評価する
８．ＳＳの対象の全身性疾患活動性ならびに唾液及び涙腺機能に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
９．ＳＳに関連する主な主観的訴えの変化を評価する
【0202】
治療後、母集団＃２の対象を、以下のうちの１つ以上を決定するために評価した：
●ＥＳＳＰＲＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに、８５日目、１６９日目、及び３０９日目のＥＳＳＰＲＩスコアがベースラインから１ポイント以上または１５％低下したと定義した、ＥＳＳＰＲＩ反応を達成した対象の割合。
●８５、１６９、及び３０９日目のＦＡＣＩＴ－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）のベースラインからの変化
●ＯＳＤＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●８５、１６９、３０９日目のＰＧＩＳ
●ＴＥＡＥ、ＴＥＳＡＥ、ＡＥＳＩの発生率、ならびに臨床検査値、バイタルサイン、及びＥＣＧの異常によって測定した、ＶＩＢ４９２０の複数回ＩＶ投与の安全性及び忍容性
●研究中のＰＫ
●研究完了までに抗ＶＩＢ４９２０抗体によって測定された免疫原性反応が陽性となった対象の割合
●ＥＳＳＤＡＩのベースラインからの変化
●総刺激唾液流量のベースラインからの変化
●シルマーテストのベースラインからの変化
●ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及びＩｇＭのＲＦ自己抗体のベースラインからの変化
●１６９日目のＰＧＩＣ
●重症度に対する医師の全体的印象のベースラインからの変化
●ベースラインからの炎症マーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、ＣＲＰ、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルの変化
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目におけるＥＳＳＤＡＩ－３の改善またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善のいずれかに加え、ベースラインからの重症度に対する医師の全体的印象の悪化なしとして定義される、複合指数で奏効を達成した対象の割合
●ＳＦ３６身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化
●ＶＡＳ口腔乾燥症
●ＶＡＳ眼球乾燥症
●ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルｖ２．１
●血流、Ｔ細胞及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質などのバイオマーカー
●血液の遺伝子発現
●糞便微生物叢の変化（オプション）
●ベースライン及び治療後のＤＮＡエピジェネティクス（オプション）
●アクティグラフィー：研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化（オプション）
●ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
これは以下をするためにである：
１．ＳＳの主要な主観的訴え（乾燥、疲労、及び疼痛）に対するＶＩＢ４９２０の複数回投与の臨床効果を評価する
２．ＳＳの対象における患者報告の転帰（患者報告アウトカム）に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
３．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の安全性及び忍容性を評価する
４．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０のＰＫを特徴付ける
５．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の免疫原性を評価する
６．ＳＳの対象におけるＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路及び疾患バイオマーカーに対するＶＩＢ４９２０の薬力学を評価する
７．ＶＩＢ４９２０による治療の際のＳＳの対象におけるＴ細胞及びＢ細胞集団、ならびに炎症のバイオマーカー及び自己抗体の変化を評価する
８．ＳＳの対象の全身性疾患活動性ならびに唾液及び涙腺機能に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
９．ＳＳに関連する主な主観的訴えの変化を評価する
●ＥＳＳＰＲＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●研究を早期に中止せず、レスキュー療法も受けずに、８５日目、１６９日目、及び３０９日目のＥＳＳＰＲＩスコアがベースラインから１ポイント以上または１５％低下したと定義した、ＥＳＳＰＲＩ反応を達成した対象の割合。
●８５、１６９、及び３０９日目のＦＡＣＩＴ－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）のベースラインからの変化
●ＯＳＤＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
●８５、１６９、３０９日目のＰＧＩＳ
●ＴＥＡＥ、ＴＥＳＡＥ、ＡＥＳＩの発生率、ならびに臨床検査値、バイタルサイン、及びＥＣＧの異常によって測定した、ＶＩＢ４９２０の複数回ＩＶ投与の安全性及び忍容性
●研究中のＰＫ
●研究完了までに抗ＶＩＢ４９２０抗体によって測定された免疫原性反応が陽性となった対象の割合
●ＥＳＳＤＡＩのベースラインからの変化
●総刺激唾液流量のベースラインからの変化
●シルマーテストのベースラインからの変化
●ＳＳ－Ａ、ＳＳ－Ｂ、ならびにＩｇＧ及びＩｇＭのＲＦ自己抗体のベースラインからの変化
●１６９日目のＰＧＩＣ
●重症度に対する医師の全体的印象のベースラインからの変化
●ベースラインからの炎症マーカー（免疫グロブリン、ベータ２ミクログロブリン、ＣＲＰ、ＣＸＣＬ１３、Ｃ３、Ｃ４及び無血清軽鎖）のレベルの変化
●８５日目、１６９日目、及び３０９日目におけるＥＳＳＤＡＩ－３の改善またはＥＳＳＰＲＩ－１の改善のいずれかに加え、ベースラインからの重症度に対する医師の全体的印象の悪化なしとして定義される、複合指数で奏効を達成した対象の割合
●ＳＦ３６身体的側面のスコア及び精神的側面のスコアのベースラインからの変化
●ＶＡＳ口腔乾燥症
●ＶＡＳ眼球乾燥症
●ＰＲＯＭＩＳ－２９プロファイルｖ２．１
●血流、Ｔ細胞及びＢ細胞サブセットの変化に関するサイトメトリー、ならびに唾液タンパク質などのバイオマーカー
●血液の遺伝子発現
●糞便微生物叢の変化（オプション）
●ベースライン及び治療後のＤＮＡエピジェネティクス（オプション）
●アクティグラフィー：研究中の全体的な活動性及び睡眠パターンの変化（オプション）
●ＣｌｉｎＥＳＳＤＡＩの８５、１６９、及び３０９日目のベースラインからの変化
これは以下をするためにである：
１．ＳＳの主要な主観的訴え（乾燥、疲労、及び疼痛）に対するＶＩＢ４９２０の複数回投与の臨床効果を評価する
２．ＳＳの対象における患者報告の転帰（患者報告アウトカム）に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
３．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の複数回投与の安全性及び忍容性を評価する
４．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０のＰＫを特徴付ける
５．ＳＳの対象におけるＶＩＢ４９２０の免疫原性を評価する
６．ＳＳの対象におけるＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路及び疾患バイオマーカーに対するＶＩＢ４９２０の薬力学を評価する
７．ＶＩＢ４９２０による治療の際のＳＳの対象におけるＴ細胞及びＢ細胞集団、ならびに炎症のバイオマーカー及び自己抗体の変化を評価する
８．ＳＳの対象の全身性疾患活動性ならびに唾液及び涙腺機能に対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する
９．ＳＳに関連する主な主観的訴えの変化を評価する
【0203】
臨床検査室
治療後、実験室での安全性検査のために血液及び尿の試料を収集した。血液学パネルには、分別（好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、及び好中球を含む）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、及び白血球数を含む全血球数が含まれていた。
治療後、実験室での安全性検査のために血液及び尿の試料を収集した。血液学パネルには、分別（好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、及び好中球を含む）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、及び白血球数を含む全血球数が含まれていた。
【0204】
血清化学は以下について分析された：
●クレアチニン、血中尿素窒素、空腹時血糖、総タンパク質、クレアチンキナーゼ及び電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、重炭酸塩、及びリンを含む）
●肝臓プロファイル：アルブミン、ＴＢＬ、間接ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及びガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ
●クレアチニン、血中尿素窒素、空腹時血糖、総タンパク質、クレアチンキナーゼ及び電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、重炭酸塩、及びリンを含む）
●肝臓プロファイル：アルブミン、ＴＢＬ、間接ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及びガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ
【0205】
凝固パラメータを評価した。対象は、スクリーニング中、ならびに治療期間中及び治療停止期間のすべての研究来診時に、プロトロンビン時間及びＰＴＴについて評価した（それぞれ表２及び表３）。
【0206】
尿検査には、タンパク質、グルコース、血液、ケトン、白血球、及びディップスティック分析によるｐＨを含んだ。異常が観察された場合は、顕微鏡検査（結晶、円柱、白血球、赤血球）を実施した。
【0207】
ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２の検査を実施した。
【0208】
収縮期血圧と拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、脈拍数（心拍数／分）、呼吸数（呼吸数／分）、体温（℃）、及び体重（ｋｇ）などのバイタルサインを測定した。
【0209】
１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング期間、治療期間、及び治療停止期間中に実行した。各ＥＣＧには、心室心拍数及び間隔（ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ）が含まれていた。
【0210】
血清β－ｈＣＧ妊娠検査は、スクリーニング期間中（０日目前）に妊娠の可能性のあるすべての女性に対して、治療期間中及び治療停止期間中の来診時の尿妊娠検査によって、完了した。
【0211】
安全性評価
有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）
有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）
【0212】
積極的治療期間及び治療停止期間の研究評価のスケジュールを、それぞれ表５及び表６に示す。表６には、研究中のスケジュール外の来診時に実施できるすべての評価もまとめている。
【0213】
【表5-1】
【0214】
【表5-2】
【0215】
【表5-3】
【0216】
【表5-4】
【0217】
【表6-1】
【0218】
【表6-2】
【0219】
中程度から高度の全身性疾患活動性（ＥＳＳＤＡＩの定義）を持つ対象の結果、「母集団１」
１６９日目のＥＳＳＤＡＩのベースラインからの変化の結果及びレスポンダー分析をそれぞれ表７及び表８に示す。表７のデータは、２４週目に、ダゾダリベプで治療された対象は、ＥＳＳＤＡＩスコアの６．３±０．６ポイントの低下を達成し、プラセボで治療された対象は４．１±０．６ポイントの低下を達成し、その結果、統計的に有意な最小二乗平均差が２．２ポイントとなったことを示している（ｐ＝０．０１７）。ダゾダリベプは、ＥＳＳＤＡＩが定義する中程度から高度の全身性疾患活動性を有する対象において、統計的に有意な主要評価項目を達成し、これは、ＦＤＡが承認した治療法のない疾患であるシェーグレン症候群の治療法の開発における有意な成果を意味する。
１６９日目のＥＳＳＤＡＩのベースラインからの変化の結果及びレスポンダー分析をそれぞれ表７及び表８に示す。表７のデータは、２４週目に、ダゾダリベプで治療された対象は、ＥＳＳＤＡＩスコアの６．３±０．６ポイントの低下を達成し、プラセボで治療された対象は４．１±０．６ポイントの低下を達成し、その結果、統計的に有意な最小二乗平均差が２．２ポイントとなったことを示している（ｐ＝０．０１７）。ダゾダリベプは、ＥＳＳＤＡＩが定義する中程度から高度の全身性疾患活動性を有する対象において、統計的に有意な主要評価項目を達成し、これは、ＦＤＡが承認した治療法のない疾患であるシェーグレン症候群の治療法の開発における有意な成果を意味する。
【0220】
【表7】
【0221】
上記の一次エンドポイント分析に加えて、主要な二次分析、探索的分析、及び事後分析でも数値的な改善が見られた。これらとしては、咀嚼、嚥下、及び歯列に影響を与えるので、シェーグレン症候群を患う対象にとって重要な症状である乾燥の指標も含まれた。慢性疾患治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）によって測定された疲労と、３６アイテムショートフォームヘルスサーベイ（３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ－３６）を使用して測定された身体機能は、圧痛関節及び腫れの関節の数と同様に、数値的な改善を示した。さらに、ＥＳＳＤＡＩで高レベルの改善を達成した対象の事後レスポンダー分析では、プラセボよりもダゾダリベプが有利であった。さらに、ダゾダリベプは治験で忍容性が良好であった。
【0222】
さらに、プラセボ群と比較して、ダゾダリベプ群では、以下によって、数値的により大きい改善が観察された：ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群患者報告指数スコア、慢性疾患治療の機能評価－疲労スコア、３６アイテムショートフォームヘルスサーベイフィジカルコンポーネントスコア（３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ）（身体的側面のスコア）、及び刺激唾液流量。さらに、ＥＳＳＤＡＩで高レベル（５及び６ポイント）の改善を達成した対象の事後レスポンダー分析では、プラセボよりもダゾダリベプが有利であった。
【0223】
【表8】
【0224】
実施例２－シェーグレン症候群（ＳＳ）の対象におけるＶＩＢ４９２０の有効性及び安全性を評価するための予測的な第ＩＩＩ相研究
シェーグレン症候群（ＳＳ）の対象にＶＩＢ４９２０を投与した場合の有効性及び安全性を評価する研究が実施される。この研究では、２つの異なる投与計画を使用して、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者の全身症状におけるプラセボに対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する。
シェーグレン症候群（ＳＳ）の対象にＶＩＢ４９２０を投与した場合の有効性及び安全性を評価する研究が実施される。この研究では、２つの異なる投与計画を使用して、中等度から高度の全身性疾患活動性を有するＳＳ患者の全身症状におけるプラセボに対するＶＩＢ４９２０の効果を評価する。
【0225】
研究設計
この研究には２つの母集団のシェーグレン病患者が登録される。母集団＃１は、ＥＳＳＤＡＩ≧５で定義される、中程度から高度の全身活動性を持つＳＳ患者を含む。以下のドメインがスコア付けされるが、それらは、登録に必要な最小ＥＳＳＤＡＩスコア５に寄与しない場合がある：末梢神経系、中枢神経系、及び肺。母集団＃２は、外分泌機能不全、及び「不十分な症状状態」のカットオフポイントとみなされるＥＳＳＰＲＩスコア５以上で定義される自覚症状を有し、ただし、全身性疾患活動性は低いが、全身性疾患活動性は低い（ＥＳＳＤＡＩスコア＜５）ＳＳ患者を含む。
この研究には２つの母集団のシェーグレン病患者が登録される。母集団＃１は、ＥＳＳＤＡＩ≧５で定義される、中程度から高度の全身活動性を持つＳＳ患者を含む。以下のドメインがスコア付けされるが、それらは、登録に必要な最小ＥＳＳＤＡＩスコア５に寄与しない場合がある：末梢神経系、中枢神経系、及び肺。母集団＃２は、外分泌機能不全、及び「不十分な症状状態」のカットオフポイントとみなされるＥＳＳＰＲＩスコア５以上で定義される自覚症状を有し、ただし、全身性疾患活動性は低いが、全身性疾患活動性は低い（ＥＳＳＤＡＩスコア＜５）ＳＳ患者を含む。
【0226】
体重、身長、及び２８－関節評価を含む完全な身体検査を実施する。
【0227】
投薬スケジュール
対象は３つの用量に分割される：用量１、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を２週間ごとに３回投与し、その後は４週間ごとに投与する；用量２、３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を１週目、４週目、及び１２週目に投与し、その後は１２週間ごとに投与；ならびにプラセボ。この研究への各対象の参加の予想される全期間は３９２±７日である。例示的な投与スケジュールを表９に示す。
対象は３つの用量に分割される：用量１、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を２週間ごとに３回投与し、その後は４週間ごとに投与する；用量２、３０００ｍｇのＶＩＢ４９２０を１週目、４週目、及び１２週目に投与し、その後は１２週間ごとに投与；ならびにプラセボ。この研究への各対象の参加の予想される全期間は３９２±７日である。例示的な投与スケジュールを表９に示す。
【0228】
【表9】
【0229】
参照による組み込み
本明細書に引用されるすべての参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書で引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界のいずれかの国で共通の一般知識の一部を形成するという承認または何らかの示唆ではなく、そのようにみなされるべきではない。
本明細書に引用されるすべての参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書で引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界のいずれかの国で共通の一般知識の一部を形成するという承認または何らかの示唆ではなく、そのようにみなされるべきではない。
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】