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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-30
(54)【発明の名称】タキサン誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 305/14 20060101AFI20240920BHJP
C07D 493/04 20060101ALI20240920BHJP
C07D 407/12 20060101ALI20240920BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240920BHJP
A61K 31/443 20060101ALI20240920BHJP
A61K 31/341 20060101ALI20240920BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240920BHJP
C07C 69/347 20060101ALI20240920BHJP
【ＦＩ】
C07D305/14 CSP
C07D493/04 101
C07D407/12
A61K31/337
A61K31/443
A61K31/341
A61P35/00
C07C69/347
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519114
(86)(22)【出願日】2022-09-29
(85)【翻訳文提出日】2024-03-27
(86)【国際出願番号】 IB2022059286
(87)【国際公開番号】W WO2023053054
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】102021000025172
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591092198
【氏名又は名称】インデナ エッセ ピ ア
(74)【代理人】
【識別番号】100123788
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 昭夫
(74)【代理人】
【識別番号】100127454
【弁理士】
【氏名又は名称】緒方 雅昭
(72)【発明者】
【氏名】ロシタノ、 ヴィンセンツォ
(72)【発明者】
【氏名】セナルディ、 ルカ
(72)【発明者】
【氏名】ジャンビーニ、 アンドレア
(72)【発明者】
【氏名】ベルナルディ、 アンナ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086BA02
4C086BA03
4C086CA01
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA06
4C086ZB26
4H006AA01
4H006AC48
4H006AD15
4H006BA66
4H006BB11
4H006BS10
4H006KA06
4H006KC12
(57)【要約】
【課題】 タキサン誘導体の調製方法を提供する。
【解決手段】 開示されているのは、オクタデカン二酸でエステル化されたタキサンの調製方法であり、この方法は、２つのカルボキシル基のうちの１つが保護され、遷移金属による触媒作用によって除去可能な基で保護されたオクタデカン二酸と、タキサンを反応させることを含む。
【選択図】 なし
【解決手段】 開示されているのは、オクタデカン二酸でエステル化されたタキサンの調製方法であり、この方法は、２つのカルボキシル基のうちの１つが保護され、遷移金属による触媒作用によって除去可能な基で保護されたオクタデカン二酸と、タキサンを反応させることを含む。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１１）の化合物を調製する方法であって：【化1】
【化2】
【化3】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよい、ここで、Ｇ＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されているか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換されていてもよい、ここで、Ｇ’＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ５＝Ｈ、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル；
Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｘによって置換されているか、または１つ以上の基Ｘと交互に置換されていてもよい、ここで、－ＣＨ３、－ＣＨ２－、－ＣＨ＜、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ＜、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＜、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－であり；
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇで置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ－である；
Ｒ１およびＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはこれらと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはそれと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記で定義した通りである；そして
Ｒ１４は、遷移金属を用いた触媒反応によって除去できる保護基である、
ｂ）保護基を外す工程、
を含む方法。
【請求項2】
請求項１に記載の方法であって、式（１４）のタキサンにおいて【化4】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は同一であるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－および－Ｎ＜から選択され、任意に、同じかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されるか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換され、ここでＧ’は上記定義の通りである；
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ－である；
Ｒ１とＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
方法。
【請求項3】
式１４のタキサンが、パクリタキセル（２）、ドセタキセル（３）、カバジタキセル（４）、ラロタキセル（１６）、オルトタキセル（１７）、ＢＭＳ－１８４４７６（１８）、テセタキセル（１９）、ミラタキセル（２０）、ＳＢ－Ｔ－１２１４（２１）、ＳＢ－Ｔ－１２１６（２２）、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２（２３）、ＳＢ－Ｔ－１２８５４（２４）およびドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ（２５）から選択される、請求項１または２に記載の方法。【表1】
【請求項4】
Ｒ１４がアリルまたは１，１－ジメチル－２－ブテニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ１４がアリルである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項6】
以下の工程を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法：ａ）縮合剤の存在下で、式（１５）の化合物を式（１４）の化合物と反応させ、化合物（２６）を得る工程、
【化5】
【化6】
【請求項7】
以下の工程を含む、請求項６に記載の方法：ａ’）縮合剤の存在下で、式（１５）のモノ保護オクタデカン二酸を、パクリタキセル（２）と反応させ、化合物（２７）を得る工程；
【化7】
【化8】
【請求項8】
金属触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
式（１１）の化合物を、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびトルエンから選択される無極性溶媒で洗浄することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
沈殿により式（１１）の化合物を単離することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
式（１１）の化合物が式（１２ａ）および（１２ｂ）の化合物を１０％未満含む、請求項６に記載の方法。【化9】
【請求項12】
式（５）の化合物が式（８）の化合物を１０％未満含有する、請求項７に記載の方法。【化10】
【請求項13】
式（１５）の化合物を調製するための方法であって、【化11】
【化12】
【請求項14】
結晶化工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
式（１５）の化合物を、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンおよびベンゼンから選択される無極性溶媒で洗浄することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
式（１５）で示される化合物：【化13】
【請求項17】
ＯＤＤＡ－ＰＴＸ（５）のアモルファス体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、高純度タキサン誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
タキサン類は、化学療法に広く用いられている抗腫瘍剤の一種であり、細胞レベルでの微小管重合を安定化させ、それによって有糸分裂を阻害する。前記化合物は、例えば、抽出および精製によってＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの樹皮から、または式（１）の１０－デアセチルバッカチンから出発する半合成プロセスによって得ることができる。臨床で最も広く使用されているタキサン系抗がん剤は、式（２）のパクリタキセル（「ＰＴＸ」）で、肺がん、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、進行型カポジ肉腫の治療に使用される。式（３）のドセタキセルは、手術可能な乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、胃腺がんに使用される。式（４）のカバゼタキセルは、除去不可能な点異性の前立腺がんの治療に使用される。これらの抗腫瘍剤は広く使用されているが、その使用には多くの副作用が伴い、重篤な場合もある。
【0003】
【化1】
【0004】
【化2】
【0005】
【化3】
【0006】
【化4】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
式（５）のＯＤＤＡ－パクリタキセル（「ＯＤＤＡ－ＰＴＸ」）は、パクリタキセル（２）のプロドラッグである；前記化合物は、式（６）のオクタデカン二酸（「ＯＤＤＡ」）とのエステル化後、パクリタキセル（２）とヒト血清アルブミンとの間の非共有結合を促進し、それにより健康な組織への損傷による副作用を低減し、好ましくは、細胞内への脂肪酸の輸送を促進するタンパク質ＣＤ３６などの特定の表面タンパク質を過剰発現する一部の腫瘍細胞によって吸収される（ＷＯ２０２１／００７３２２）。
【0008】
【化5】
【0009】
ＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）の特性はｉｎ ｖｉｖｏ試験によって検証されており、線維肉腫、膵臓がんおよび結腸がんの治療において、従来のパクリタキセル（２）の製剤よりも有効であることが実証されている（Ｃａｌｌｍａｎｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９，１４１，１１７６５－１１７６９）。
【0010】
Ｃａｌｌｍａｎｎらは、エチル－ジメチルアミノプロピル－カルボジイミド（「ＥＤＣ」）およびジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）のような縮合剤の存在下、オクタデカン二酸（６）および式（２）のパクリタキセルのエステル化によるＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）の調製方法を記載している。
【0011】
【化6】
【0012】
【化7】
【0013】
しかしながら、前記合成アプローチは、式（７）の縮合パクリタキセル－ＯＤＤＡ－パクリタキセル（「ＰＴＸ－ＯＤＤＡ－ＰＴＸ」）、および式（８）のＯＤＤＡ－パクリタキセル－ＯＤＤＡ（「ＯＤＤＡ－ＰＴＸ－ＯＤＤＡ」）のような副生成物の形成のために、２’位および７位に存在するパクリタキセルヒドロキシル（２）のエステル化が起こり、低い収率でしかＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）を提供できない。
【0014】
【化8】
【0015】
【化9】
【0016】
ＷＯ２０１７／０５３３９１およびＷＯ２０２１／００７３２２に例示されている代替合成方法は、ＯＤＤＡ（６）の式（９）のモノ－トリイソプロピルシリルエステルへの初期変換を含む。
【0017】
【化10】
【0018】
【化11】
【0019】
【化12】
【0020】
前記合成法は、化合物（９）の使用による不純物ＰＴＸ－ＯＤＤＡ－ＰＴＸ（７）の生成を防止するが、ＯＤＤＡ－ＰＴＸ－ＯＤＤＡ（８）の生成は防止できない。
【0021】
さらに、市販のＯＤＤＡには、炭素原子数が多いまたは少ない鎖を持つ二酸などの不純物が存在するため、さらに望ましくない誘導体が形成される可能性がある。したがって、ＯＤＤＡ－ＰＴＸ（５）、そしておそらく他のＯＤＤＡ－タキサン類を高純度で提供する方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0022】
本出願人は、一般式（１１）のＯＤＤＡ－タキサン類を調製するための新規な方法を開発した。
【0023】
【化13】
【0024】
ここで
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの置換基は、順番に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはこれらと交互に置換され得る。ここで、Ｇ＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ．－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２である。
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－または－Ｎ＜から選択され、これらの置換基は順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されているか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換されていてもよい。ここで、Ｇ’＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ５＝Ｈ、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｘによって置換されているか、または１つ以上の基Ｘと交互に置換されていてもよい。ここで、Ｘ＝－ＣＨ３、－ＣＨ２－、－ＣＨ＜、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ＜、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＜、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－である。
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇで置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ－である。
Ｒ１およびＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはこれらと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはそれと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記で定義した通りである。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの置換基は、順番に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはこれらと交互に置換され得る。ここで、Ｇ＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ．－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２である。
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－または－Ｎ＜から選択され、これらの置換基は順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されているか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換されていてもよい。ここで、Ｇ’＝－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－ＮＨＲ１２、－ＮＲ１２Ｒ１３＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝ＮＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２または－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１２であり；
Ｒ５＝Ｈ、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである。
Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは順に、互いに同一であるかまたは異なる１つ以上の基Ｘによって置換されているか、または１つ以上の基Ｘと交互に置換されていてもよい。ここで、Ｘ＝－ＣＨ３、－ＣＨ２－、－ＣＨ＜、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ＜、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＜、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－である。
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇで置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ－である。
Ｒ１およびＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはこれらと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に同一または異なる１つ以上の基Ｇによって置換されるか、またはそれと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記で定義した通りである。
【0025】
【化14】
【発明を実施するための形態】
【0026】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝したＣ１－Ｃ２０鎖を定義し、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分枝したＣ２－Ｃ２０鎖を定義し、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分枝したＣ２－Ｃ２０鎖を定義し、「アリール」という用語は、環式または多環式のＣ３－Ｃ２０芳香族系を定義し、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳの原子を含む環式または多環式のＣ３－Ｃ２０芳香族系を定義する。
【0027】
明確にするために、用語「タキサン」は、式（１３）の骨格を含む化合物を定義する。
【0028】
【化15】
【0029】
本発明による方法は、高純度の式（１１）の化合物を提供し、ここで「高純度」とは、先行技術において報告されている量よりも少ない量の式（１２ａ）および（１２ｂ）の不純物の存在を意味し；好ましくは、ＨＰＬＣ分析によって測定された不純物の量が１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．１％を超えないこと；さらに好ましくは、式（１２ａ）および（１２ｂ）の不純物が存在しないことを意味する。前記化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。前記不純物の形成は、式（６）の化合物中の式（６ａ）の化合物の存在に起因する。
【0030】
【化16】
【0031】
特に、この方法は、ＨＰＬＣ分析で測定した式（８）の不純物の含有量が１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％を超えない式（５）の化合物を提供し、好ましくは、式（８）の不純物を含まない式（５）の化合物を提供する。前記化合物は、本発明のさらなる態様である。
【0032】
その第１の態様において、本発明は、式（１１）の化合物を調製するための方法に関し、この方法は以下の工程からなる。
ａ）式（１４）の化合物を、
ａ）式（１４）の化合物を、
【0033】
【化17】
式（１５）の化合物と反応させる工程、
【0034】
【化18】
ｂ）保護基を外す工程。
【0035】
式（１４）の化合物が好ましく使用される。
【0036】
【化19】
【0037】
ここで
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールおよびＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、同一または異なる１つ以上の基Ｇによって任意に置換されるか、または同一または異なる１つ以上の基Ｇと交互に置換され、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は同一であるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－および－Ｎ＜から選択され、任意に、同じかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されるか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換され、ここでＧ’は上記定義の通りである。
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ－である。
Ｒ１とＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
より好ましくは、式（１４）の化合物は、パクリタキセル（２）、ドセタキセル（３）、カバジタキセル（４）、ラロタキセル（１６）、オルタタキセル（１７）、ＢＭＳ－１８４４７６（１８）、テセタキセル（１９）、ミラタキセル（２０）、ＳＢ－Ｔ－１２１４（２１）、ＳＢ－Ｔ－１２１６（２２）、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２（２３）、ＳＢ－Ｔ－１２８５４（２４）およびドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ（２５）から選択され；より好ましくは、それらは、パクリタキセル（２）、ドセタキセル（３）、オルタタキセル（１７）、テセタキセル（１９）、ＳＢ－Ｔ－１２１４（２１）、ＳＢ－Ｔ－１２１６（２２）、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２（２３）、ＳＢ－Ｔ－１２８５４（２４）およびドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ（２５）から選択され；さらにより好ましくは、それらは、パクリタキセル（２）およびドセタキセル（３）から選択される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールおよびＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、同一または異なる１つ以上の基Ｇによって任意に置換されるか、または同一または異なる１つ以上の基Ｇと交互に置換され、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は同一であるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－および－Ｎ＜から選択され、任意に、同じかまたは異なる１つ以上の基Ｇ’によって置換されるか、または１つ以上の基Ｇ’と交互に置換され、ここでＧ’は上記定義の通りである。
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
Ｒ２およびＲ５は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである。
Ｒ６およびＲ７は一緒になって基＝Ｙを形成してもよく、ここでＹ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ－である。
Ｒ１とＲ６は一緒になって、３、４、５または６員シクロアルキルを形成してもよく、任意に１つ以上の基Ｇによって置換されているか、または１つ以上の基Ｇと交互に置換されていてもよく、ここでＧは上記定義の通りである；
より好ましくは、式（１４）の化合物は、パクリタキセル（２）、ドセタキセル（３）、カバジタキセル（４）、ラロタキセル（１６）、オルタタキセル（１７）、ＢＭＳ－１８４４７６（１８）、テセタキセル（１９）、ミラタキセル（２０）、ＳＢ－Ｔ－１２１４（２１）、ＳＢ－Ｔ－１２１６（２２）、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２（２３）、ＳＢ－Ｔ－１２８５４（２４）およびドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ（２５）から選択され；より好ましくは、それらは、パクリタキセル（２）、ドセタキセル（３）、オルタタキセル（１７）、テセタキセル（１９）、ＳＢ－Ｔ－１２１４（２１）、ＳＢ－Ｔ－１２１６（２２）、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２（２３）、ＳＢ－Ｔ－１２８５４（２４）およびドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ（２５）から選択され；さらにより好ましくは、それらは、パクリタキセル（２）およびドセタキセル（３）から選択される。
【0038】
【表1】
【0039】
【化20】
【0040】
【化21】
【0041】
式（１５）の化合物、特にＲ１４がアリルである化合物は、本発明の第二の態様を表す。
【0042】
典型的には、Ｒ１４＝アリルの式（１５）の化合物は、以下のように特徴付けられる。
【0043】
ＸＲＰＤスペクトルは結晶構造を示し、２θ°の角度で表される特徴的な反射を含み、その相対強度は５％以上で、およそ４．９５；８．２７；２１．３３（±０．２）である。詳細には、式（１５）の化合物のＸＲＰＤスペクトルは結晶構造を示し、１％以上の相対強度を持つ２θ°の角度で表される、およそ３．２２、４．９５、６．６０、８．２７、１１．６１、１３．２９、２０．０２、２０．７５、２１．３３、２１．９７、２３．４１、２４．２３、３７．２１、３８．９８、４０．７５（±０．２）に相当する特徴的な反射を含む。さらに詳細には、式（１５）の化合物のＸＲＰＤスペクトルは、結晶構造を示し、２θ°の角度で表される特徴的な反射が、およそ３．２２、４．９５、６．６０、８．２７、９．９３、１１．６１、１３．２９、２０．０２、２０．７５、２１．３３、２１．９７、２３．４１、２４．２３、３７．２１、３０．２０、３３．７３、３４．２０、３８．９８、４０．７５、４２．５７（±０．２）である。
【0044】
ＮＭＲスペクトルは５．９、５．２、４．５、２．３、２．１、１．５、１．２ｐｐｍにピークを示す。
【0045】
第３の態様において、本発明は、式（１５）の化合物の調製方法に関する。
【0046】
第１の態様を特に参照すると、本発明は以下の工程を含む方法に関する。
ａ）縮合剤の存在下で、式（１５）の化合物を式（１４）の化合物と反応させ、化合物（２６）を得る工程、
ａ）縮合剤の存在下で、式（１５）の化合物を式（１４）の化合物と反応させ、化合物（２６）を得る工程、
【0047】
【化22】
【化23】
【0048】
より好ましい態様において、本発明は、以下の工程を含むＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）の調製のための方法に関する。
ａ’）縮合剤の存在下で、式（１５）の化合物をパクリタキセル（２）と反応させ、化合物（２７）を得る工程、
ａ’）縮合剤の存在下で、式（１５）の化合物をパクリタキセル（２）と反応させ、化合物（２７）を得る工程、
【0049】
【化24】
【0050】
【化25】
【0051】
工程ａ）およびａ’）において、使用される縮合剤は、典型的には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ′－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボジイミド、１，３－ビス（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イルメチル）カルボジイミド（ＢＤＤＣ）およびＮ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）－カルボジイミドメチル－ｐ－トルエンスルホネート（ＣＭＣ）；好ましくは、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）である。
【0052】
工程ａ）およびａ’）において使用される溶媒は、典型的には、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択され、好ましくは、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）である。
【0053】
工程ａ）およびａ’）では、反応混合物は０℃から５０℃、好ましくは２０℃から３０℃の範囲の温度に維持される。
【0054】
工程ｂ）およびｂ’）では、保護基を除去する触媒として遷移金属を使用し、好ましくはＰｄ（Ｐｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２から選択されるパラジウム触媒を使用する。
【0055】
工程ｂ）およびｂ’）では、金属触媒をモルホリン、ピリジン、ピロリジンなどの有機塩基と組み合わせて、またはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウムなどの還元剤と組み合わせて使用する。
【0056】
典型的には、Ｐｄ（ｐＨ３）４は、モルホリン、ピリジンまたはピロリジンのような有機塩基と組み合わせて使用され；Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄ２（ｄｂａ）３は、２～３当量のＰＰｈ３と、モルホリン、ピリジンまたはピロリジンのような有機塩基と組み合わせて使用される。ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、２～３当量のＰＰｈ３およびギ酸アンモニウムまたはギ酸トリエチルアンモニウムのような還元剤と組み合わせて使用される。
【0057】
前記マイルドな脱保護条件は、既知の条件とは異なり、毒性が強く、その場限りの工業規模の設備を必要とするフッ素系試薬の使用を避けることができるため、特に有利である。さらに、前記金属触媒は、式（２６）および（２７）の化合物中に存在する他のエステル機能に影響を与えることなく、高度に選択的な方法で保護基を除去することを可能にし、したがって、さらなる望ましくない不純物の形成も防止する。
【0058】
使用した触媒は、反応終了時にシステイン、システイン塩酸塩、Ｎ－アセチルシステインまたは木炭の水溶液で洗浄して除去する。
【0059】
工程ｂ）で得られた式（１４）の化合物、および工程ｂ’）で得られたＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノールに溶解した後、沈殿、好ましくは水のような抗溶媒からの沈殿により単離される。公知の方法では、ＯＤＤＡ－ＰＴＸ（５）は、溶媒を除去して乾燥するまで濃縮した後、ガラス状固体の形態で得られるが、本発明による方法では、沈殿および濾過の後、粉末の形態で得られるので、この工程は特に有利である。沈殿および濾過による化合物（５）の単離は、乾燥までの濃縮にかかる時間とコストを削減し、また生成物を非ガラス状の形態で提供するため、工程を大幅に簡略化する。前記ガラス形態で得られた固体は、その極端な硬度の観点から、装置を損傷する可能性があり、回収が困難であるため、生成物の損失または溶解および濃縮工程を繰り返す必要性につながるため、通常、工業規模での管理が困難である。
【0060】
工程ａ）－ｂ）と工程ａ’）－ｂ’）の間で、本発明による方法は、工程ａ）－ａ’）で得られた粗反応生成物を、水とエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールから選択されるアルコール、好ましくはメタノールとを混合することによって得られる水－アルコール溶液に溶解し、得られた溶液をペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびトルエン、好ましくはヘプタンから選択される無極性溶媒で洗浄する。
【0061】
式（１４）の出発化合物がパクリタキセル（２）である場合、無極性溶媒による洗浄は、式（８）の化合物ＯＤＤＡ－ＰＴＸ－ＯＤＤＡを式（２７）の化合物の損失なしに選択的に除去することを可能にするので、驚くほど有利である。より詳細には、表１に記載の比較から分かるように、本発明による方法によって得られる式（５）のＯＤＤＡ－ＰＴＸは、ＷＯ２０２１／００７３２２に記載の方法のような公知の方法によって得られる式（５）のＯＤＤＡ－ＰＴＸよりもはるかに低い不純物含量によって特徴付けられる。
【0062】
【表2】
【0063】
明確にするために、「ＯＤＤＡＰＴＸ異性体およびエピマーの混合物」とは、ＬＣ＿ＭＳで分析されたＯＤＤＡ－ＰＴＸと同じ分子量を持つ化合物の混合物を意味するが、個別に分離・同定されたものではない。
【0064】
本発明による方法により、式（５）のＯＤＤＡ－ＰＴＸが、収率９８％、実施例の項で報告した方法に従ってＨＰＬＣ分析で測定した純度９５～９７％で得られる。また、前記方法により、ＯＤＤＡ－パクリタキセル（５）を非晶質形態で得ることができる。
【0065】
第３の態様を特に参照すると、化合物（１５）は、式（６）の化合物を式（２８）のアルコールと反応させることにより得られ、式中、Ｒ１４は好ましくはアリル、ベンジルおよび１、１－ジメチル－２－ブテニルであり、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸、ＨｆＣｌ４、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３およびチオ（ａｃａｃ）２などのルイス酸またはブレンステット酸、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸によって触媒されて、式（１５）の化合物を得る。
【0066】
【化26】
【0067】
通常、使用される溶媒はキシレン、メシチレン、エチルベンゼン、好ましくはトルエンから選択される。
【0068】
典型的には、反応混合物は５０～１５０℃、好ましくは８０～１１０℃の温度範囲に加熱される。
【0069】
通常、反応混合物は－１０～３０℃、好ましくは２０～２５℃の温度に冷却される。
【0070】
本発明による式（６）の化合物の保護工程は特に有利であり、事実、ＷＯ２０１７／０５３３９１およびＷＯ２０２１／００７３２２に記載された保護では、得られる式（９）の化合物の精製および単離のためにクロマトグラフィー工程が必要であるのに対し、式（１５）の化合物は、溶媒による連続的な抽出および最終的な結晶化によって精製される。特に、第１の実施形態において、式（１５）の化合物の精製および単離の工程は、直鎖または分岐Ｃ２～Ｃ５アルキルアルコール中での前記化合物の結晶化を含む工程を含み、式（１５）の化合物の精製および単離の工程は、好ましくは、以下の工程を含む。
【0071】
ｌ）式（１５）の化合物を、２５～８０℃の範囲の温度で、直鎖または分岐Ｃ２～Ｃ５アルキルアルコールに溶解し、溶液Ｂ１を得る。
ｍ）溶液Ｂ１を冷却して式（１５）の化合物を結晶化させ、懸濁液Ｃ１を得る。
ｎ）懸濁液Ｃ１から式（１５）の結晶化化合物を単離する。
ｍ）溶液Ｂ１を冷却して式（１５）の化合物を結晶化させ、懸濁液Ｃ１を得る。
ｎ）懸濁液Ｃ１から式（１５）の結晶化化合物を単離する。
【0072】
典型的には、工程ｌ）において、アルコールは２－プロパノールであり、前記アルコールは、単体で、またはＥｔ３Ｎ、ピリジン、ＤＭＡＰおよびイミダゾール、好ましくはＥｔ３Ｎから選択される有機塩基と混合して使用することができる。２－プロパノールが塩基と混合される場合、前記塩基は、式（６）の化合物と式（２８）の化合物との反応を触媒するために使用される酸に対して０．５～２．５当量、好ましくは０．８～１．４当量の範囲の量で存在する。２－プロパノールが単体で使用される場合、工程ｌ）は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンおよび酢酸エチル、好ましくはアセトンから選択される極性非プロトン性溶媒からの式（１５）の粗化合物の結晶化が先行される。
【0073】
通常、工程ｌ）では、溶液を４０～４５℃の範囲に加熱する。
【0074】
典型的には、工程ｍ）において、溶液は室温まで冷却され、前記温度は、直接、または溶液を室温から４５℃の範囲の温度に維持することを含む１つ以上の工程で到達することができる。溶液は、好ましくは４５℃から４０℃まで、４０℃から３４℃まで、および３４℃から室温まで冷却される。
【0075】
別の実施形態において、式（１５）の化合物、好ましくはＲ１４がアリルである化合物の精製および単離の工程は、以下の工程からなる。
ｃ）式（１５）の粗化合物を塩基性水－アルコール溶液に溶解して溶液Ａを得る工程。
ｄ）溶液Ａを無極性溶媒で洗浄し、溶液Ｂ（水－アルコール相）と溶液Ｃ（有機相）を得る工程。
ｅ）溶液ＢをｐＨ＝３に酸性化し、懸濁液Ｄを得る工程。
ｆ）懸濁液Ｄを無極性溶媒で抽出し、溶液Ｅを得る工程。
ｇ）溶液Ｅを低圧で濃縮し、部分精製した式１５の化合物を得る工程。
ｈ）部分精製した式（１５）の化合物をアルコールに懸濁し、懸濁液Ｆを得る工程。
ｉ）懸濁液Ｆを加熱して溶液Ｇを得る工程。
ｊ）溶液Ｇを冷却して式（１５）の化合物を結晶化させ、懸濁液Ｈを得る工程。
ｋ）溶液Ｈから結晶化した式（１５）の化合物を単離する工程。
ｃ）式（１５）の粗化合物を塩基性水－アルコール溶液に溶解して溶液Ａを得る工程。
ｄ）溶液Ａを無極性溶媒で洗浄し、溶液Ｂ（水－アルコール相）と溶液Ｃ（有機相）を得る工程。
ｅ）溶液ＢをｐＨ＝３に酸性化し、懸濁液Ｄを得る工程。
ｆ）懸濁液Ｄを無極性溶媒で抽出し、溶液Ｅを得る工程。
ｇ）溶液Ｅを低圧で濃縮し、部分精製した式１５の化合物を得る工程。
ｈ）部分精製した式（１５）の化合物をアルコールに懸濁し、懸濁液Ｆを得る工程。
ｉ）懸濁液Ｆを加熱して溶液Ｇを得る工程。
ｊ）溶液Ｇを冷却して式（１５）の化合物を結晶化させ、懸濁液Ｈを得る工程。
ｋ）溶液Ｈから結晶化した式（１５）の化合物を単離する工程。
【0076】
明確にするために、工程ｃ）において、「塩基性水－アルコール溶液」とは、水と、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、好ましくはメタノールから選択されるアルコールとの溶液を意味し、これにＮａＨＣＯ３およびＫＨＣＯ３から選択される無機塩基を、ｐＨが８と９との間になるまで添加する。
【0077】
典型的には、工程ｄ）において、無極性溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンおよびベンゼンから選択され、好ましくはヘプタンである。
【0078】
典型的には、工程ｅ）において、使用される酸は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３またはＨ３ＰＯ４のような鉱酸であり、好ましくはＨＣｌである。
【0079】
典型的には、工程ｆ）において、無極性溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンおよびベンゼンから選択され、好ましくはトルエンである。
【0080】
典型的には、工程ｈ）において、アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｉｓｏ－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールから選択され、好ましくはメタノールである。
【0081】
典型的には、工程ｉ）では、溶液を３０～９０℃、好ましくは３５～６０°、より好ましくは４０℃に加熱する。
【0082】
本発明による式（６）の化合物の保護工程は、未反応の式（６）の化合物および式（２８）の化合物のみならず、化合物（６）、対応する式（３０）の二保護化合物および式（３１）の一保護化合物中に不純物として存在する式（２９）の化合物の量の減少を可能にするので、さらに有利である。特に、ＨＰＬＣ分析により面積％として評価される個々の化合物（６）および（２８）～（３１）の量は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％減少する。明確にするために、個々の化合物の量は互いに独立して減少させる。例えば、式（６）の化合物の量は９０％減少させることができ、一方、式（３０）の化合物の量は６０％減少させることができる。
【0083】
【化27】
【0084】
さらに、公知の方法に存在するが、望ましくない化合物（２８）～（３１）を効率的に除去することができないクロマトグラフィー工程を省くことは、より容易に拡張可能な方法を生じさせるので有利である。
【実施例】
【0085】
以下の市販の試薬と溶媒を使用した。
無水エタノール（“ＥｔＯＨ ａｂｓ．”）（ＧＣ純度＞９９％）；
エタノール（“ＥｔＯＨ”）（ＧＣ純度≧９５％），（テクニカルグレード）；
酢酸エチル（「ＡｃＯＥｔ」）（ＧＣ純度＞９５％）、（テクニカルグレード）；
ジクロロメタン（「ＣＨ２Ｃｌ２」）（アミレンで安定化、純度≧９８％）；
炭酸カリウム（“Ｋ２ＣＯ３”）（純度≧９５％）；
塩化ナトリウム（「ＮａＣｌ」）（純度９５≧％）、（テクニカルグレード）；
３７％塩酸（「ＨＣｌ ３７％」）；
トルエン（「ＰｈＭｅ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９．７％）；
メタノール（「ＭｅＯＨ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９９％．）
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９．９％）
酢酸パラジウム（「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」）９８％；
トリフェニルホスフィン（「ＰＰｈ３」）（ＨＰＬＣ純度≧９９％）；
トリエチルアミン（「Ｅｔ３Ｎ」）（ＧＣ純度≧９９％）；
ギ酸（「ＨＣＯＯＨ」）（純度≧９８％）；
アリルアルコール（ＧＣ純度≧９９．５％）；
ヘプタン（ＧＣ純度≧９９％）。
無水エタノール（“ＥｔＯＨ ａｂｓ．”）（ＧＣ純度＞９９％）；
エタノール（“ＥｔＯＨ”）（ＧＣ純度≧９５％），（テクニカルグレード）；
酢酸エチル（「ＡｃＯＥｔ」）（ＧＣ純度＞９５％）、（テクニカルグレード）；
ジクロロメタン（「ＣＨ２Ｃｌ２」）（アミレンで安定化、純度≧９８％）；
炭酸カリウム（“Ｋ２ＣＯ３”）（純度≧９５％）；
塩化ナトリウム（「ＮａＣｌ」）（純度９５≧％）、（テクニカルグレード）；
３７％塩酸（「ＨＣｌ ３７％」）；
トルエン（「ＰｈＭｅ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９．７％）；
メタノール（「ＭｅＯＨ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９９％．）
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（ＨＰＬＣ純度≧９９．９％）
酢酸パラジウム（「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」）９８％；
トリフェニルホスフィン（「ＰＰｈ３」）（ＨＰＬＣ純度≧９９％）；
トリエチルアミン（「Ｅｔ３Ｎ」）（ＧＣ純度≧９９％）；
ギ酸（「ＨＣＯＯＨ」）（純度≧９８％）；
アリルアルコール（ＧＣ純度≧９９．５％）；
ヘプタン（ＧＣ純度≧９９％）。
【0086】
ＨＰＬＣ分析は、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８カラム（ｌ＝１５０ｍｍ；，ｉ．ｄ．＝４．６ｍｍ，粒子径＝３．５μｍ）および移動相として溶媒Ａ（水＋１００ｐｐｍＨＣＯＯＨ）およびＢ（ＣＨ３ＣＮ＋１００ｐｐｍＨＣＯＯＨ）を使用し、四元ポンプ、恒温オートサンプラー、カラムコンパートメントおよびＵＶ／ＶＩＳ検出器からなるＨＰＬＣ装置を用いて行った。
【0087】
＜実施例１－モノ－アリル－オクタデカン二酸（アリル－ＯＤＤＡ）の調製法＞
アリルアルコール（１．８５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８５ｍＬ）中のＯＤＤＡ（５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ－Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９０℃に加熱し、前記溶液をまず還流で４時間維持し、共沸蒸留によって水を除去し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過し、最後に低圧で濃縮した。得られた残渣をｐＨ＝８のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）混合溶媒に溶解し（１．２６ｇのＫＨＣＯ３）、ヘプタン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。水－メタノール相を懸濁液が得られるまで１Ｍ塩酸を加えてｐＨ＝３に酸性化し、続いてトルエン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。トルエン相を分離し、低圧で濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁し、４０℃で完全に溶解するまで加熱し、最後に室温まで冷却して固体の沈殿物を得た。白色粉末として単離された当該固体を濾過により単離し、４０℃で２４時間乾燥した（２．０ｇ、収率：３５％）。
アリルアルコール（１．８５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８５ｍＬ）中のＯＤＤＡ（５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ－Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９０℃に加熱し、前記溶液をまず還流で４時間維持し、共沸蒸留によって水を除去し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過し、最後に低圧で濃縮した。得られた残渣をｐＨ＝８のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）混合溶媒に溶解し（１．２６ｇのＫＨＣＯ３）、ヘプタン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。水－メタノール相を懸濁液が得られるまで１Ｍ塩酸を加えてｐＨ＝３に酸性化し、続いてトルエン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。トルエン相を分離し、低圧で濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁し、４０℃で完全に溶解するまで加熱し、最後に室温まで冷却して固体の沈殿物を得た。白色粉末として単離された当該固体を濾過により単離し、４０℃で２４時間乾燥した（２．０ｇ、収率：３５％）。
【0088】
１Ｈ－ＮＭＲ：５．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）；５．２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；４．５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；２．３－２．１ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）；１．５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）；１．２ｐｐｍ（２４Ｈ，ｍ）。
【0089】
＜実施例２－アリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセルの調製法＞
パクリタキセル（３．３３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、モノ－アリル－ＯＤＤＡ（１．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（１．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分で滴下しながら、前記溶液に添加した。得られた反応物を室温で１．５時間撹拌した後、０．５Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍＬ）および１５％飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、低圧で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、水（６ｍＬ）を前記溶液に滴下し、水－アルコール溶液をヘプタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。低圧濃縮後、合わせた有機相を乾燥させると、ガラス状の白色固体が得られた（４．４３ｇ、収率＝９５％）。
パクリタキセル（３．３３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、モノ－アリル－ＯＤＤＡ（１．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（１．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分で滴下しながら、前記溶液に添加した。得られた反応物を室温で１．５時間撹拌した後、０．５Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍＬ）および１５％飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、低圧で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、水（６ｍＬ）を前記溶液に滴下し、水－アルコール溶液をヘプタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。低圧濃縮後、合わせた有機相を乾燥させると、ガラス状の白色固体が得られた（４．４３ｇ、収率＝９５％）。
【0090】
＜実施例３－ＯＤＤＡ－パクリタキセルの調製法＞
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中のＨＣＯＯＨ（０．２８ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加し；ジアリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセル溶液を前記混合物に添加し、激しく撹拌下に維持し、得られた混合物を完全に変換するまで撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、システイン塩酸塩（０．３ｇを水２０ｍＬに溶解）の水溶液で４０℃、２４時間洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣（４．１ｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、当該溶液を室温で１時間撹拌下、水（３６ｍＬ）にゆっくりと滴下し、懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ（１：３、８ｍＬ）の混合液で洗浄した。固体を白色粉末として得、真空下、４５℃で２４時間乾燥させた（２．８２ｇ、収率＝６６％）。
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中のＨＣＯＯＨ（０．２８ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加し；ジアリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセル溶液を前記混合物に添加し、激しく撹拌下に維持し、得られた混合物を完全に変換するまで撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、システイン塩酸塩（０．３ｇを水２０ｍＬに溶解）の水溶液で４０℃、２４時間洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣（４．１ｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、当該溶液を室温で１時間撹拌下、水（３６ｍＬ）にゆっくりと滴下し、懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ（１：３、８ｍＬ）の混合液で洗浄した。固体を白色粉末として得、真空下、４５℃で２４時間乾燥させた（２．８２ｇ、収率＝６６％）。
【0091】
＜実施例４－モノ－アリル－オクタデカン二酸（アリル－ＯＤＤＡ）の調製法＞
ＯＤＤＡ（３０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１Ｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を溶液が得られるまで８５～９５℃で加熱した。アリルアルコール（１１ｇ，１８９．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて溶液に加え、混合物を還流で４時間加熱し、共沸蒸留で水を除去した。溶液を室温まで冷却し、セライトでろ過した。濾過した溶液を減圧蒸留で濃縮した（約１５０ｍＬまで）。前記濃縮物をｎ－ヘプタン（約９００ｍＬ）に懸濁し、室温で攪拌下に約１時間維持した。次いで懸濁液を濾過し、固形残渣をヘプタン（６０ｍＬ）で２回洗浄した。真空下、５０℃のストーブで１８時間後、１０．１ｇのアリル－ＯＤＤＡを得た。
ＯＤＤＡ（３０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１Ｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を溶液が得られるまで８５～９５℃で加熱した。アリルアルコール（１１ｇ，１８９．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて溶液に加え、混合物を還流で４時間加熱し、共沸蒸留で水を除去した。溶液を室温まで冷却し、セライトでろ過した。濾過した溶液を減圧蒸留で濃縮した（約１５０ｍＬまで）。前記濃縮物をｎ－ヘプタン（約９００ｍＬ）に懸濁し、室温で攪拌下に約１時間維持した。次いで懸濁液を濾過し、固形残渣をヘプタン（６０ｍＬ）で２回洗浄した。真空下、５０℃のストーブで１８時間後、１０．１ｇのアリル－ＯＤＤＡを得た。
【0092】
＜実施例５－モノ－アリル－オクタデカン二酸（アリル－ＯＤＤＡ）の結晶化法＞
アリル－ＯＤＤＡ（１０．０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（６０ｍＬ）と０．４５Ｍ Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に懸濁し、得られた混合液を透明な溶液が得られるまで４５℃に加熱し、次にまず２時間で４０℃に冷却し、次に６時間で３４℃に冷却し、最後に一晩室温に冷却した。形成された固体を濾過し、２－プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下、５０℃のストーブで１６時間後、８．１ｇのアリル－ＯＤＤＡが得られた（結晶化収率＝８０％、対出発ＯＤＤＡ収率＝２４％）。
アリル－ＯＤＤＡ（１０．０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（６０ｍＬ）と０．４５Ｍ Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に懸濁し、得られた混合液を透明な溶液が得られるまで４５℃に加熱し、次にまず２時間で４０℃に冷却し、次に６時間で３４℃に冷却し、最後に一晩室温に冷却した。形成された固体を濾過し、２－プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下、５０℃のストーブで１６時間後、８．１ｇのアリル－ＯＤＤＡが得られた（結晶化収率＝８０％、対出発ＯＤＤＡ収率＝２４％）。
【0093】
＜実施例６－アリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセルの調製法＞
パクリタキセル（１９．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、モノ－アリル－ＯＤＤＡ（８．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍＬ）に懸濁させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（７．９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、前記溶液に、３０分で滴下しながら添加した。得られた反応物を室温で２４時間撹拌した後、０．５Ｍ塩酸（３１０ｍＬ）および１５％飽和ＮａＣｌ水溶液（３１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を低圧で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）を懸濁液が得られるまで前記溶液に滴下した。水－アルコール懸濁液をヘプタン（３ｘ１９６ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ（３９０ｍＬ）の６％飽和溶液で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を低圧濃縮し、乾燥させると、スポンジ状の白色固体が得られた（２６ｇ、収率＝９５％）。
パクリタキセル（１９．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、モノ－アリル－ＯＤＤＡ（８．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍＬ）に懸濁させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５７ｍＬ）中のＥＤＣ－ＨＣｌ（７．９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、前記溶液に、３０分で滴下しながら添加した。得られた反応物を室温で２４時間撹拌した後、０．５Ｍ塩酸（３１０ｍＬ）および１５％飽和ＮａＣｌ水溶液（３１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を低圧で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）を懸濁液が得られるまで前記溶液に滴下した。水－アルコール懸濁液をヘプタン（３ｘ１９６ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ（３９０ｍＬ）の６％飽和溶液で洗浄し、最後にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を低圧濃縮し、乾燥させると、スポンジ状の白色固体が得られた（２６ｇ、収率＝９５％）。
【0094】
＜実施例７－ＯＤＤＡ－パクリタキセルの調製法＞
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＨＣＯＯＨ（１．６８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．４２ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中のアリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセル（２６ｇ、２１．８ｍｏｌ）の溶液を前記混合物に添加し、激しく撹拌下に維持し、得られた混合物を、５０℃に加熱しながら、完全に変換するまで撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）および６％飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸システイン水溶液（水５０ｍＬ中５ｇ）で４０℃、２４時間洗浄した。有機相を固体が得られるまで真空下で濃縮した。５０℃で真空下のストーブで１６時間後、２５ｇのＯＤＤＡ－ＰＴＸが得られた（収率＝９８％）。
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＨＣＯＯＨ（１．６８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．４２ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中のアリル－ＯＤＤＡ－パクリタキセル（２６ｇ、２１．８ｍｏｌ）の溶液を前記混合物に添加し、激しく撹拌下に維持し、得られた混合物を、５０℃に加熱しながら、完全に変換するまで撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）および６％飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸システイン水溶液（水５０ｍＬ中５ｇ）で４０℃、２４時間洗浄した。有機相を固体が得られるまで真空下で濃縮した。５０℃で真空下のストーブで１６時間後、２５ｇのＯＤＤＡ－ＰＴＸが得られた（収率＝９８％）。
【0095】
＜実施例８（比較例）－モノ－ＴＩＰＳ－オクタデカン二酸（ＴＩＰＳ－ＯＤＤＡ）の調製法＞
ＯＤＤＡ（５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に６０℃で溶解し、ＴＩＰＳ－Ｃｌ（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌下においた。混合物を濾過し、乾燥させた。残渣を１：５０＝ＴＨＦ：ＤＭＣ混合溶媒を用いてシリカで精製した。精製により、オイル状のＴＩＰＳ－ＯＤＤＡ ２１７ｍｇを得た。
ＯＤＤＡ（５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に６０℃で溶解し、ＴＩＰＳ－Ｃｌ（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌下においた。混合物を濾過し、乾燥させた。残渣を１：５０＝ＴＨＦ：ＤＭＣ混合溶媒を用いてシリカで精製した。精製により、オイル状のＴＩＰＳ－ＯＤＤＡ ２１７ｍｇを得た。
【0096】
カラムから得られた残りのフラクションを、ＴＨＦ：ＤＭＣ＝１：１００→２．５：１００の溶出勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製した。１．２８ｇのオイル状のＴＩＰＳ－ＯＤＤＡが精製により得られた。
【国際調査報告】