特表 2024-535444 ＥＧＦＲｖＩＩＩを標的とした化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲｖＩＩＩを標的とした化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/30 20060101AFI20240920BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240920BHJP

   A61K 51/10 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20240920BHJP

   A61K 33/244 20190101ALI20240920BHJP

   A61K 33/245 20190101ALI20240920BHJP

   A61K 33/241 20190101ALI20240920BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240920BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20240920BHJP

【ＦＩ】

C07K16/30 ZNA

C12N15/13

A61K47/68

A61K51/10 100

A61K33/24

A61K33/244

A61K33/245

A61K33/241

A61K39/395 N

A61K39/395 D

A61P35/00

A61P25/00

A61K31/4188

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519318

(86)(22)【出願日】2022-09-29

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 CA2022051447

(87)【国際公開番号】W WO2023050008

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】PCT/CA2021/051360

(32)【優先日】2021-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CA

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500276482

【氏名又は名称】ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ

(71)【出願人】

【識別番号】519210572

【氏名又は名称】フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】２７０ Ｌｏｎｇｗｏｏｄ Ｒｏａｄ Ｓｏｕｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ８Ｐ ０Ａ６，Ｃａｎａｄａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】グリンシュタイン， ナタリー

(72)【発明者】

【氏名】メトカーフ， ジュリー

(72)【発明者】

【氏名】ダッフィー， イアン アール．

(72)【発明者】

【氏名】ターンブル， ウィリアム レスリー

(72)【発明者】

【氏名】マーシル， アンヌ

(72)【発明者】

【氏名】ハラミジョ， マリア

(72)【発明者】

【氏名】スレア， トライアン

(72)【発明者】

【氏名】モレノ， マリア

(72)【発明者】

【氏名】ウー， ツンルー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076EE41

4C076EE59

4C084AA12

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA13

4C084ZA011

4C084ZA012

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA26

4C085BB11

4C085BB36

4C085BB41

4C085BB43

4C085EE01

4C086AA01

4C086CB05

4C086HA03

4C086HA05

4C086HA06

4C086HA07

4C086HA09

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA13

4C086ZA01

4C086ZB26

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA71

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

キレート部分またはその金属錯体とリンカーとＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分とを含む、化合物、例えばラジオイムノコンジュゲート。そのような化合物の医薬組成物、およびそのような化合物または医薬組成物を使用する状態、例えばがんのための処置方法。本開示は、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）を標的とする化合物、その医薬組成物、およびそのような医薬組成物を使用してがんを処置または予防する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの構造を含む化合物またはその薬学的に許容される塩：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ
（式中、
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり、
Ｂは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）またはその断片に結合することができる標的化部分であり、前記ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片は、配列番号１１９のアミノ酸残基１～７６からなるペプチドを含み；
Ｌ^１は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
Ｌ^２は、各々独立して、式ＩＩの構造：
－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－^＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－、－ＣＨ_２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－、またはＮＲ^１－であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；
Ｚ^１は、－ＣＨ_２－＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－＃、または－ＮＲ^２－＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである）。

【請求項2】

前記キレート部分が、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２’’－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ_４オクタパ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ_２デドパ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ_６ホスパ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、八配位ＨＯＰＯ（八配位ヒドロキシピリジノン）、およびポルフィリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

【化16】

（式中、Ｙ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、Ｃ＝Ｏ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、またはＣ＝Ｓ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂであり、Ｙ^２は、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである；または
式中、Ｙ^１は、Ｈであり、Ｙ^２は、Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂである）
により表される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌ^１が、

【化17】

（式中、Ｒ^Ｌは、水素または－ＣＯ_２Ｈである）
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記金属錯体が、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、ランタニドおよびアクチニドからなる群から選択される金属を含むか；または
前記金属錯体が、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１３３Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈからなる群から選択される放射性核種を含む、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙ^１が、Ｈである、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊または－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊であり、「^＊」が、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１が、Ｈである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｚ^１が、－ＣＨ_２－である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

ｎが、１であり、Ｌ^３が、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２～２０を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

ｎが、１であり、Ｌ^３が、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｗであり、ｍおよびｗは、各々独立して、０～１０の間（両端を含めて）の整数であり、ｍおよびｗの少なくとも一方は、０でない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ－Ｌ－が、以下の構造のいずれか１つまたはその金属錯体：

【化18】

【化19】

を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

ラジオイムノコンジュゲートが、以下の構造またはその金属錯体：

【化20】

を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ａが、キレート部分の金属錯体であり、前記金属錯体が、放射性核種を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記放射性核種が、^６８Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、または^２２５Ａｃである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）またはその子孫核種からなる群から選択されるアルファ放射体である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項17】

前記アルファ放射体が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記標的化部分が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号１３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号１５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号２４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号３５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号４９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号５３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号５４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号５９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号６０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号６３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号６４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号６５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号６９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１５と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｃ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項21】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７と実質的に同一の、配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１２と実質的に同一の、配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列、配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸または配列番号１０２で示されるもしくは配列番号１０２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列または配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項22】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖；または
ｂ．配列番号１１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１０と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０９で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０９と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項23】

前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の化合物。

【請求項24】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｉ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｂ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｂ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｃ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｄ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｅ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｆ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｇ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｈ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；または
ｉ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域
を含む、請求項２３、２４または２５に記載の化合物。

【請求項27】

前記抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体、またはその抗原結合断片である、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

前記抗体が、ヒト化モノクローナル抗体である、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項１から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む、請求項１から２１、２３から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、請求項１から２２、および２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）定常領域を含む、請求項２６に記載の化合物。

【請求項33】

前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’）_２を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

以下の構造：

【化21】

（式中、

【化22】

は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に結合することができる抗体またはその抗原結合断片である）
を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項35】

前記抗体またはその抗原結合断片が、Ａ－Ｌ－にリシン残基の側鎖アミノ基を介して連結されている、請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項37】

がんの放射線処置計画および／または放射線処置の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。

【請求項38】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法。

【請求項39】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の第１の線量を放射線処置計画に有効な量で投与するステップ、続いて、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の後続の線量を治療有効量で投与するステップを含む、方法。

【請求項40】

前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、同じである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、異なる、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記がんが、多形性神経膠芽種または癌である、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

抗増殖剤、放射線増感剤、免疫調節性剤を投与するステップをさらに含む、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を外部照射放射線の非存在または存在下で抗増殖剤と組み合わせて投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記抗増殖剤が、テモゾロミド（ＴＭＺ）である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、複数回線量で投与される、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、単回線量で投与される、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０２１年９月２９日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＡ２０２１／０５１３６０の優先権を主張するものであり、前記国際特許出願の全内容は、あらゆる目的でこれにより参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本明細書は、配列表（「ＦＰＩ＿０２７＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」という名の．ｘｍｌファイルとして２０２２年９月２９日に電子的に提出された）を参照する。２０２２年９月２６日に作成されたこの．ｘｍｌファイルは、サイズ２６３キロバイトである。この配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

背景
上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）は、多形性神経膠芽種（ＧＢＭ）の２５～６４％において増幅され、高度に発現され、存在する。ＥＧＦＲｖＩＩＩ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、乳癌のサブセットではもちろん頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）でも複数の補足的技術を使用して検出されている。上皮、間葉およびニューロン起源の組織に発現され、正常な細胞過程、例えば、増殖、分化および発生において主要な役割を果たす、野生型（ｗｔ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とは異なり、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、正常な組織には発現されない。

【0004】

ＥＧＦＲｖＩＩＩバリアントは、細胞外ドメインの２６７のアミノ酸残基をコードする配列が除去される結果となるＥＧＦＲ遺伝子の第２～７番エクソンのインフレーム欠失によって生じる。新たに形成されるスプライスジャンクションは、グリシン残基をコードし、このグリシン残基は、野生型ヒトＥＧＦＲにはそれに対応するものがなく、したがって、ネオエピトープを形成する。さらに、非常に多くの研究によって正常な組織にはＥＧＦＲｖＩＩＩがないことが示されている。それ故、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、新たな腫瘍特異的細胞表面エピトープを含有し、それらを抗体標的療法に活用できると考えられる。しかし、ＥＧＦＲｖＩＩＩネオエピトープは、ヒト配列の残部と比較してあまり免疫原性でなく、これまでに生成された抗体の多くは、ＥＧＦＲｖＩＩＩを特異的に認識することが示されていない。

【0005】

現在知られているＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体としては、抗体１３．１．２およびＡＢＴ－８０６が挙げられる。ＡＢＴ－８０６は、前臨床モデルにおいて腫瘍ＥＧＦＲに優先的に結合することが示されているが、ヒトの皮膚に存在するｗｔ ＥＧＦＲへのこの抗体の結合は、ＡＢＴ－８０６が一部の患者において呈する皮膚毒性の主な原因となることが示されている。ＥＧＦＲ発現細胞において非存在であるかまたは入手できないＥＧＦＲｖＩＩＩのエピトープを特異的に標的とする抗体またはその抗原結合断片は、がん患者の処置に有益であろう。

【0006】

それ故、ＥＧＦＲｖＩＩＩを標的とすることができる改善された治療薬（例えば、がん治療薬）が、依然として必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

概要
本開示は、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）を標的とする化合物、その医薬組成物、およびそのような医薬組成物を使用してがんを処置または予防する方法に関する。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、治療有効性を依然として維持しつつ、一部の現在知られている放射線治療薬と比較して排泄率の増加を（例えば、哺乳動物に投与した後に）呈する。一部の実施形態では、より速い排泄は、化合物が対象に留まる時間を制限することによってオフターゲット毒性を制限することができる。それ故、一部の実施形態では、提供される化合物は、オフターゲット毒性の低下を呈する。

【0008】

一態様では、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容される塩：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ
（式中、
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり、
Ｂは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）またはその断片に結合することができる標的化部分であり、このＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片は、配列番号１１９のアミノ酸残基１～７６からなるペプチドを含み；
Ｌ^１は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
Ｌ^２は、各々独立して、式ＩＩの構造：
－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－^＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－、－ＣＨ_２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－、またはＮＲ^１－であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；
Ｚ^１は、－ＣＨ_２－＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－＃、または－ＮＲ^２－＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである）
が、提供される。

【0009】

ある特定の実施形態では、式Ｉ中の可変要素Ａは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２’’－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ_４オクタパ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ_２デドパ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ_６ホスパ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、八配位ＨＯＰＯ（八配位ヒドロキシピリジノン）、およびポルフィリンからなる群から選択されるキレート部分である。

【0010】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化1】

（式中、Ｙ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、Ｃ＝Ｏ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、またはＣ＝Ｓ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂであり、Ｙ^２は、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである；または
式中、Ｙ^１は、Ｈであり、Ｙ^２は、Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂである）
により表される。ある特定の実施形態では、Ｙ^１は、Ｈである。

【0011】

一部の実施形態では、Ｌ^１は、

【化2】

であり、Ｒ^Ｌは、水素または－ＣＯ_２Ｈである。

【0012】

ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊または－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、Ｈである。

【0013】

ある特定の実施形態では、Ｚ^１は、－ＣＨ_２－である。

【0014】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２～２０を含む。一部の実施形態では、Ｌ^３は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｗであり、ｍおよびｗは、各々独立して、０～１０の間（両端を含めて）の整数であり、ｍおよびｗの少なくとも一方は、０でない。

【0015】

一部の実施形態では、金属錯体は、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、ランタニドおよびアクチニドからなる群から選択される金属を含む。一部の実施形態では、金属錯体は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１３３Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈからなる群から選択される放射性核種を含む。

【0016】

一部の実施形態では、可変要素Ａは、キレート部分の金属錯体である。一部のそのような実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ放射体、例えば、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）またはその子孫核種（progeny）からなる群から選択されるアルファ放射体である。一部の実施形態では、放射性核種は、^６８Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、または^２２５Ａｃである。一部の実施形態では、放射性核種は、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である。

【0017】

一部の実施形態では、式Ｉ中のＡ－Ｌ－は、以下の構造の１つ、またはその金属錯体を含む：

【化3】

【化4】

【0018】

一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造、またはその金属錯体を含む：

【化5】

【0019】

一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合断片を含む。

【0020】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号１３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号１５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号１９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号２０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号２３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号２４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号２５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号２９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号３０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号３３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号３４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号３５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号４０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号４４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号４５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号４９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号５０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号５３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号５４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号５５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号５９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号６０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号６３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号６４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号６５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号６９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号７０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８のＣＤＲＨ１配列と、配列番号７９のＣＤＲＨ２配列と、配列番号８０のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号７４のＣＤＲＬ２配列と、配列番号７５のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８のＣＤＲＨ１配列と、配列番号７９のＣＤＲＨ２配列と、配列番号８０のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
を含む。

【0021】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１５と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｃ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
を含む。

【0022】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７と実質的に同一の、配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１２と実質的に同一の、配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列、配列番号９２で示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９２と実質的に同一のアミノ酸配列、または配列番号１０２で示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０２と実質的に同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｈ．配列番号７２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列または配列番号９２で示されるアミノ酸配列、もしくは配列番号９２と実質的に同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
を含む。

【0023】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｉ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
を含む。

【0024】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｂ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む。

【0025】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｂ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｃ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｄ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｅ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｆ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｇ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｈ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；または
ｉ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
を含む。

【0026】

一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、または多重特異性抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。

【0027】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。

【0028】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。

【0029】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７８で示されるアミノ酸配列を有するヒトカッパ軽鎖定常領域を含むヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）定常領域、および配列番号１７９で示されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）重鎖定常領域を含む。

【0030】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、
ａ．配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖；または
ｂ．配列番号１１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１０と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０９で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０９と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖
を含む。

【0031】

一部の実施形態では、抗原結合断片は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’）_２を含む。

【0032】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域を含む。

【0033】

一部の実施形態では、化合物は、以下の構造：

【化6】

（式中、

【化7】

は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である）を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、Ａ－Ｌ－にリシン残基の側鎖アミノ基を介して連結されている。

【0034】

別の態様では、本発明は、上記の化合物の１つと、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。

【0035】

がんの放射線処置計画および／または放射線処置の方法であって、それを必要とする対象に、上で示された化合物の１つまたはそれを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法は、さらに本発明の範囲内である。

【0036】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現することを含むがんを処置する方法であって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に本明細書で提供される化合物または医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法も、本発明の範囲内である。

【0037】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に、上で提供された化合物または医薬組成物の第１の線量を放射線処置計画に有効な量で投与するステップ、続いて、上で提供された化合物または医薬組成物の後続の線量を治療有効量で投与するステップを含む、方法が、本発明にさらに含まれる。

【0038】

一部の実施形態では、第１の線量で投与される化合物または組成物、および後続の線量で投与される化合物または組成物は、同じである。

【0039】

一部の実施形態では、第１の線量で投与される化合物または組成物、および後続の線量で投与される化合物または組成物は、異なる。

【0040】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんは、多形性神経膠芽種または癌である。

【0041】

一部の実施形態では、処置の方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に、抗増殖剤、放射線増感剤、免疫調節剤または免疫調節性剤を投与するステップをさらに含む。

【0042】

一部の実施形態では、処置の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を外部照射放射線の非存在または存在下で抗増殖剤と組み合わせて投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、抗増殖剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）である。

【0043】

一部の実施形態では、処置の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を複数回線量で投与するステップ（例えば、４サイクルにわたっての毎週１回の投与、または２サイクルにわたっての２週間毎に１回の投与）を含む。

【0044】

一部の実施形態では、処置の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を単回線量で投与するステップを含む。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】図１Ａは、キレートとリンカーと架橋基とを含む二官能性キレートの一般構造を描示する概略図である。

【0046】

図１Ｂは、キレートとリンカーと標的化部分とを含む二官能性コンジュゲートの一般構造を描示する概略図である。

【0047】

図１Ｃおよび図１Ｄは、本明細書で開示される２つの例示的なＥＧＦＲｖＩＩＩラジオイムノコンジュゲートである、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩおよび［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの構造を描示する概略図である。

【0048】

【図2】図２は、二官能性キレートである４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成を描示する概略図である。化合物Ｂの合成は、実施例２で説明される。

【0049】

【図3】図３は、二官能性キレートである４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成を描示する概略図である。化合物Ｃの合成は、実施例３で説明される。

【0050】

【図4】図４は、［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートの合成のためのコンジュゲーションおよび放射標識を描示する概略図である。実施例４を参照されたい。

【0051】

【図5】図５Ａおよび５Ｂは、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞に結合する［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわち、コンジュゲートＡおよびＢそれぞれについての、結合曲線である。ＴＢは、全結合を表し、ＳＢは、特異的結合を表し、ＮＳＢは、非特異的結合を表す。実施例６を参照されたい。

【0052】

【図6】図６Ａおよび６Ｂは、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞におけるコンジュゲートＡおよびＢの内部移行の結果を示す。実施例７を参照されたい。

【0053】

【図7】図７Ａ～７Ｃは、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞におけるコンジュゲートＡおよびＢの残留化の結果を示す。実施例７を参照されたい。

【0054】

【図8】図８Ａおよび８Ｂは、皮下Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩモデルにおける生体内分布研究であって、それぞれ、コンジュゲートＡおよびＢを注射した生体内分布研究の結果を表すプロットを示す。組織のグラム当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）が、ｘ軸にプロットされており、４、２４、９６および１６８時間の時点での血液、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、脾臓、腫瘍、尿および尾について示されている。実施例８を参照されたい。

【0055】

【図9】図９は、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ同所性モデルにおける生体内分布研究であって、コンジュゲートＡおよびＢを注射した生体内分布研究の結果を表すプロットを示す。組織のグラム当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）が、ｘ軸にプロットされており、９６時間の時点での血液、腫瘍、正常脳、脾臓、肝臓、腎臓および尾について示されている。実施例９を参照されたい。

【0056】

【図10】図１０Ａ～１０Ｄは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（図１０Ａおよび１０Ｂ）または［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４コンジュゲート（図１０Ｃおよび１０Ｄ）を注射した、同所性Ｇ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃモデルにおける生体内分布研究の結果を表す、単一光子放射型コンピューター断層撮影／コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）画像（図１０Ａおよび１０Ｃ）およびプロット（図１０Ｂおよび１０Ｄ）を示す。図１０Ｂおよび１０Ｄに示されているプロットでは、組織の立方センチメートル当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｃｃ）が、ｙ軸にプロットされており、９６時間の時点での腫瘍、正常脳、膀胱、腎臓、肝臓、脾臓、心臓、肺、ＧＩ、および骨について示されている。実施例１０を参照されたい。

【0057】

【図11】図１１Ａ～１１Ｄは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（図１１Ａおよび１１Ｂ）または［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４コンジュゲート（図１１Ｃおよび１１Ｄ）を注射した、同所性Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃモデルにおける生体内分布研究の結果を表す、単一光子放射型コンピューター断層撮影／コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）画像（図１１Ａおよび１１Ｃ）およびプロット（図１１Ｂおよび１１Ｄ）を示す。図１１Ｂおよび１１Ｄに示されているプロットでは、組織の立方センチメートル当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｃｃ）が、ｙ軸にプロットされており、９６時間の時点での腫瘍、正常脳、膀胱、腎臓、肝臓、脾臓、心臓、肺、ＧＩ、および骨について示されている。実施例１０を参照されたい。

【0058】

【図12】図１２Ａ～１２Ｃは、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ同所性モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究であって、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを１００ｎＣｉおよび２００ｎＣｉの単一線量で注射したｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。図１２Ａは、生体発光（処置後のある特定の時点に測定された腫瘍の存在を示す）を示すプロットであり；図１２Ｂは、生存曲線を示し；図１２Ｃは、各処置群における生存期間中央値および生存利益を描示する表である。実施例１１を参照されたい。

【0059】

【図13】図１３Ａおよび１３Ｂは、同所性Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究であって、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを１００ｎＣｉおよび２００ｎＣｉの単一線量で注射したｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。図１３Ａは、生存曲線を示し、図１３Ｂは、各処置群における生存期間中央値および生存利益を描示する表である。実施例１１を参照されたい。

【0060】

【図14-1】図１４Ａおよび１４Ｂは、同所性Ｇ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究であって、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを１００、２００もしくは４００ｎＣｉの単一線量、または次のように分割して４００ｎＣｉの総累積放射化学線量で注射したｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す：４週間にわたって毎週１回投与される１００ｎＣｉ（１００ｎＣｉ×４）もしくは２週間毎に投与される２回の２００ｎＣｉ（２００ｎＣｉ×２）。図１４Ａは、生存曲線を示し、図１４Ｂは、各処置群における生存期間中央値および生存利益を描示する表である。実施例１２を参照されたい。

【図14-2】同上。

【0061】

【図15-1】図１５Ａおよび１５Ｂは、同所性Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究であって、標準治療（テモゾロミドと組み合わせた外部照射放射線）と組み合わせて［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを２００ｎＣｉで注射したｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究の結果を示す。図１５Ａは、生存曲線を示し、図１５Ｂは、各処置群における生存期間中央値および生存利益を描示する表である。実施例１３を参照されたい。

【図15-2】同上。

【発明を実施するための形態】

【0062】

詳細な説明
ラジオイムノコンジュゲートは、ある病状において上方調節されるタンパク質または受容体を標的として放射性ペイロードを送達して目的の細胞を損傷および死滅させる（放射免疫療法）ために設計される。そのようなペイロードを送達するプロセスは、放射性崩壊によってアルファ、ベータもしくはガンマ粒子またはオージェ電子を生じさせ、これに起因して、ＤＮＡへの直接効果（例えば、一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡ切断）または間接的効果、例えば、バイスタンダーもしくはクロスファイヤー効果が生じ得る。

【0063】

ラジオイムノコンジュゲートは、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合することができる標的化部分（例えば、生物学的標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片））、放射性同位体、およびこれら２つを連結させる分子を、典型的に含有する。コンジュゲートは、二官能性キレートが、標的化分子（例えば、生物学的標的化分子）に、標的親和性を維持しつつ構造の変更が最小限であるように付加されたとき、形成される。放射標識されると、最終ラジオイムノコンジュゲートが形成される。

【0064】

二官能性キレートは、構造的には、キレート、リンカー、および架橋基を含有する（図１Ａ）。新しい二官能性キレートを開発するとき、大部分の取り組みは、分子のキレート部分に重点を置く。二官能性キレートのいくつかの例が、標的となる部分にコンジュゲートされた様々な環式および非環式構造に関して記載されている。［Bioconjugate Chem.2000, 11, 510-519；Bioconjugate Chem.2012, 23,1029-1039；Mol Imaging Biol.2011, 13, 215-221、Bioconjugate Chem.2002, 13, 110-115］。

【0065】

安全かつ有効なラジオイムノコンジュゲートの開発の肝要な因子の１つは、正常な組織のオフターゲット毒性を最小限に抑えつつ有効性を最大にすることである。この陳述は、新薬の開発の中核となる考え方の１つであるが、放射免疫療法への応用は、新たな課題を提示する。ラジオイムノコンジュゲートは、治療有効性を有するために、必要に応じて治療用抗体に対して受容体を遮断する必要も、必要に応じて抗体薬物コンジュゲート（「ＡＤＣ」）により細胞傷害性ペイロードを細胞内に放出する必要もない。しかし、毒性粒子の放射は、一次（放射性）崩壊の結果として起こる事象であり、投与後に体内のどこかでランダムに起こり得る。放射が起こると、放射範囲内の周囲の細胞への損傷が起こり、それによってオフターゲット毒性の可能性が生じる。それ故、正常な組織へのこれらの放射の曝露を制限することが、新たな治療用ラジオイムノコンジュゲートの開発の鍵である。

【0066】

オフターゲット曝露を低減させるための１つの可能性のある方法は、放射活性をより有効に身体から（例えば、体内の正常な組織から）除去することである。１つのメカニズムは、生物学的標的化剤のクリアランス率を上昇させることである。このアプローチは、生物学的標的化剤について十分に記載されていない、生物学的標的化剤の半減期を短縮するための方法を同定することを必要とする可能性がある。メカニズムがどうであれ、薬物クリアランスを増加させることは、身体からの薬物のより急速な除去が作用部位における有効濃度を低下させることとなり、その結果として、より高い総線量を必要とすることとなり、正常な組織への総放射性線量を低減させる所望の結果を達成しないことになることから、薬力学／有効性にマイナスの影響を与えることにもなる。

【0067】

他の取り組みは、放射性部分を含有する分子部分の代謝を加速させることに重点を置いていた。この目的に向けて、いくつかの取り組みが、「切断可能なリンカー」と呼ばれているものを使用して生物学的標的化剤からの放射活性の切断率を上昇させるためになされてきた。しかし、切断可能なリンカーは、ラジオイムノコンジュゲートに関する場合、別の意味で用いられている。Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎらは、二官能性キレートが還元システインを介して生物学的標的化剤に結合するものとして切断可能なリンカーを記載しているが、その一方で、他者は、放出するためにラジオイムノコンジュゲートと切断剤／酵素の同時投与を必要とする酵素切断可能な系の使用を記載している［Mol Cancer Ther. 2013, 12(11), 2472-2482；Methods Mol Biol. 2009,539, 191-211；Bioconjug Chem. 2003, 14(5), 927-33］。これらの方法は、システイン結合について言えば生物学的標的化部分の性質を変化させるか、または提供した引用の場合では２つの薬剤の投与を必要とするので創薬の観点（酵素切断可能な系）から実際的でないかの、どちらかである。

【0068】

本開示は、数ある中でも特に、治療有効性を維持しつつ異化および／または代謝後に身体からより有効に排除される化合物、例えば、ラジオイムノコンジュゲートを提供する。開示されるイムノコンジュゲートは、一部の実施形態では、公知の二官能性キレートと比較して、無傷分子の薬物動態を維持しつつ全身の放射活性の低減を、例えば、異化／代謝産物の排泄の程度を増加させることにより、達成することができる。一部の実施形態では、放射活性のこの低減は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ特性、例えば、結合特異性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合）、細胞保持、およびｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍への取込みに影響を与えない、異化／代謝副産物のクリアランスの結果として生じる。したがって、一部の実施形態では、提供される化合物は、オンターゲット活性を維持しつつ人体における放射活性の低減を達成する。
定義

【0069】

本明細書で使用される場合、標的化部分に「結合する」または標的化部分の「結合」という用語は、例えば本明細書に記載の、標的分子との、例えば、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ、および／またはＥＧＦＲｖＩＩＩの変異バリアントとの、少なくとも一時的な相互作用または会合を意味する。

【0070】

用語「二官能性キレート」は、本明細書で使用される場合、キレートとリンカーと架橋基とを含む化合物を指す。例えば、図１Ａを参照されたい。「架橋基」は、共有結合によって、２つまたはそれより多くの分子を連結させることができる、例えば、二官能性キレートと標的化部分を連結させることができる、反応性基である。

【0071】

用語「二官能性コンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、キレートまたはその金属錯体と、リンカーと、標的化部分、例えば、抗体またはその抗原結合断片とを含む、化合物を指す。例えば、図１Ｂを参照されたい。

【0072】

用語「がん」は、本明細書で使用される場合、悪性新生物細胞の増殖により引き起こされる任意のがん、例えば、腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病およびリンパ腫を指す。一部の実施形態では、本開示のがんは、多形性神経膠芽種および癌などの、しかしこれらに限定されない、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）を含む。

【0073】

用語「キレート」は、本明細書で使用される場合、中央の金属（central metal）または放射性金属原子に２カ所またはそれより多くの箇所で結合することができる有機化合物またはその部分を指す。

【0074】

用語「コンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、キレート基またはその金属錯体、リンカー基を含有する分子であって、必要に応じて、標的化部分、例えば、抗体またはその抗原結合断片を含有する分子を指す。

【0075】

本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、抗体またはその断片（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４定常領域）に関して使用されるときの句「定常領域」は、野生型定常領域とバリアント（例えば、野生型定常領域についての参照配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する定常領域）の両方を包含するように意図されている。

【0076】

本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、描示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を含むように意図されている。

【0077】

本明細書に列挙または記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの、全ての立体異性体が、別段の指示がない限り、意図されている。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示で論じられる化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学活性出発材料から光学活性形態を調製するやり方に関する方法は、ラセミ混合物の分割によるまたは立体選択的合成によるなど、当技術分野において公知である。

【0078】

本明細書で使用される場合、「検出剤」は、抗原を含有する細胞の位置を同定することにより疾患を診断するのに有用である分子または原子を指す。ポリペプチドを検出剤で標識する様々な方法が当技術分野において公知である。検出剤の例としては、放射性同位体および放射性核種、色素（例えば、ビオチン－ストレプトアビジン複合体を有するもの）、造影剤、発光剤（例えば、フルオレセインイソチオシアネートまたはＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、シアニン、および近ＩＲ色素）、ならびに磁性剤、例えば、ガドリニウムキレートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

本明細書で使用される場合、用語「放射性核種」は、放射性崩壊を受けることができる原子（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^１１７ｍＳｎ、^２０１Ｔｌ）を指す。放射性核種（radioactive nuclide）、放射性同位体、または放射性同位元素（radioactive isotope）という用語も、放射性核種（radionuclide）を記載するために使用され得る。放射性核種は、本明細書で説明されるように、検出剤として使用され得る。一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ－放射性の放射性核種であり得る。

【0080】

薬剤（例えば、上述のコンジュゲートのいずれか）の「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果、をもたらすのに十分なその量であり、したがって、「有効量」は、それが利用される状況に依存する。例えば、治療への応用の場合、「有効量」は、障害およびその合併症の症状を治癒させるのにもしくは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量、ならびに／または疾患もしくは医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を実質的に改善するのに十分な量であり得る。例えば、がんの処置の場合、疾患または状態の任意の症状を減少、予防、遅延、抑制または抑止する薬剤または化合物は、治療上有効であろう。薬剤または化合物の治療有効量は、疾患または状態を治癒させる必要はなく、例えば、疾患もしくは状態の開始を遅延させる、妨げるもしくは予防するような、疾患もしくは状態の症状を回復させるような、または疾患もしくは状態の期間を変化させるような、疾患または状態の処置を提供し得る。例えば、疾患または状態の重症度が低下することになり得、および／または回復が個体において加速される。有効量は、単回線量または複数回（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５もしくは少なくとも６）線量を投与することにより、施行され得る。

【0081】

用語「イムノコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、標的化部分、例えば、抗体（もしくはその抗原結合断片）、ナノボディ、アフィボディ、またはフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからのコンセンサス配列を含む、コンジュゲートを指す。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、標的部分当たり平均で少なくとも０．１０のコンジュゲート（例えば、標的部分当たり平均で少なくとも０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７または８のコンジュゲート）を含む。

【0082】

用語「ラジオコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、放射性同位体または放射性核種、例えば本明細書に記載の放射性同位体または放射性核種のいずれか、を含む任意のコンジュゲートを指す。

【0083】

用語「ラジオイムノコンジュゲート」は、本明細書で使用される場合、放射性同位体または放射性核種、例えば本明細書に記載の放射性同位体または放射性核種のいずれか、を含む任意のイムノコンジュゲートを指す。本開示で提供されるラジオイムノコンジュゲートは、典型的には、放射性同位体または放射性核種から形成される金属錯体を含む二官能性コンジュゲートを指す。

【0084】

用語「放射免疫療法」は、本明細書で使用される場合、ラジオイムノコンジュゲートを使用して治療効果を生じさせる方法を指す。一部の実施形態では、放射免疫療法は、それを必要とする対象へのラジオイムノコンジュゲートの投与を含み得、ラジオイムノコンジュゲートの投与が、対象において治療効果を生じさせる。一部の実施形態では、放射免疫療法は、細胞へのラジオイムノコンジュゲートの投与を含み得、ラジオイムノコンジュゲートの投与が、細胞を死滅させる。放射免疫療法が、細胞を選択的に死滅させることを含む場合、一部の実施形態では、細胞は、がんを有する対象におけるがん細胞である。

【0085】

用語「医薬組成物」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤と用いて製剤化された本明細書に記載のラジオイムノコンジュゲートを含有する組成物を表す。一部の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物における疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府規制当局の承認を得て製造または販売される。医薬組成物は、例えば、経口投与用に単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、もしくはシロップ剤）で；局所的投与用に（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、もしくは軟膏剤として）；静脈内投与用に（例えば、粒状塞栓物質のない滅菌液剤として、および静脈内使用に好適な溶媒系で）；または本明細書に記載の任意の他の調合で、製剤化され得る。

【0086】

「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁させることまたは溶解することができるビヒクル）であって、患者において非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤はとしては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（顔料）、皮膚軟化薬、乳化剤、フィラー（希釈剤）、成膜剤またはコーティング剤、香味剤、芳香剤、流動促進剤（流動増進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、放射線防護剤、吸着剤、懸濁化剤または分散剤、甘味料、または水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸、ヒスチジン、リン酸緩衝液、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に、過度の毒性も刺激作用もアレルギー反応も伴うことなく、好適である、ここに記載される化合物の塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977に、およびPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth),Wiley-VCH, 2008に、記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または別途、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより、調製することができる。

【0088】

本発明の化合物は、イオン化可能な基を有することができ、したがって、薬学的に許容される塩として調製することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸が関与する酸付加塩であり得、または塩は、本発明の化合物の酸性形態について言えば、無機もしくは有機塩基から調製され得る。多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として、調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸および塩基、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、および塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンは、当技術分野において周知である。適切な塩を調製するための方法は、当技術分野において十分に確立されている。

【0089】

代表的な酸付加塩としては、数ある中でも特に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミンを含む、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。

【0090】

用語「ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合により互いに結合された少なくとも２個のアミノ酸の鎖を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、各々が少なくとも１つのペプチド結合によって他のものに結合されている少なくとも３～５個のアミノ酸を含み得る。ポリペプチドが、それでもなおポリペプチド鎖に組み込むことができる１個または複数の「非天然」アミノ酸または他の実体を含み得ることは、当業者には理解される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化されていることがあり、例えば、ポリペプチドは、１つまたは複数の共有結合で連結された糖部分を含有することがある。一部の実施形態では、単一の「ポリペプチド」（例えば、抗体ポリペプチド）は、２つまたはそれよりも多くの個別のポリペプチド鎖を含むことがあり、これらのポリペプチド鎖は、一部の場合には、例えば１つまたは複数のジスルフィド結合または他の手段により、互いに連結されていることがある。

【0091】

「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を意味する。

【0092】

「実質的同一性」または「実質的に同一」とは、参照配列とそれぞれ同じポリペプチド配列を有するポリペプチド配列を意味するか、または２つの配列が最適にアラインされたときに参照配列内の対応する位置においてそれぞれ同じであるアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有するポリペプチド配列を意味する。例えば、参照配列と「実質的に同一」であるアミノ酸配列は、参照アミノ酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する。ポリペプチドについて、比較配列の長さは、一般に、連続する少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、５０、７５、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３５０アミノ酸（例えば、完全長配列）である。配列同一性は、デフォルト設定で配列解析ソフトウェア（例えば、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ ５３７０５のＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ）を使用して測定することができる。このようなソフトウェアは、様々な置換、欠失および他の改変に相同度を割り当てることによって類似の配列を照合することができる。

【0093】

本明細書で使用される場合、当技術分野において十分に理解されているように、状態を「処置すること」または状態（例えば、本明細書に記載の状態、例えばがん）の「処置」は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果、を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果としては、検出可能であるか検出不能であるかを問わず、１つまたは複数の症状または状態の緩和または回復；疾患、障害または状態の程度の縮小；疾患、障害または状態の安定した（すなわち、悪化しないこと）状態；疾患、障害または状態の拡大の防止；疾患、障害または状態の進行の遅延または緩徐化；疾患、障害または状態の回復または軽減；および寛解（部分的なものであるか完全なものであるかを問わず）を挙げることができるが、これらに限定されない。疾患、障害または状態を「軽減させること」は、疾患、障害または状態の程度および／または望ましくない臨床症状発現を和らげること、および／または進行の時間経過を処置の非存在下での程度または時間経過と比較して緩徐化または延長することを意味する。

【0094】

本明細書で使用される場合、用語「約」または「おおよそ」は、定量値に関して使用されるとき、別段の具体的な記述がない限り、列挙されている定量値自体を含む。本明細書で使用される場合、用語「約」または「おおよそ」は、そうでないと示されているまたは文脈から推測される場合を除き、列挙されている定量値から±１０％の変動を指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「標的化部分」は、所与の標的に結合することができる、任意の分子または、分子の任意の部分を指す。用語「ＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分」は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ分子、例えばヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ、に結合することができる標的化部分を指す。

【0096】

本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、「ＥＧＦＲ」は、ヒトＥＧＦＲを指す。ヒトＥＧＦＲは、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ００５３３により定義される完全長タンパク質、またはその断片もしくはバリアントを意味する。ＥＧＦＲは、上皮成長因子受容体、ＥｒｂＢ－１、およびＨＥＲ１としても公知である。一部の特定の実施形態では、非ヒト種のＥＧＦＲ、例えば、マウスＥＧＦＲが、使用される。用語「ｗｔ ＥＧＦＲ」、「ＷＴ ＥＧＦＲ」、「ＥＧＦＲ ＷＴ」、および「ＥＧＦＲ ｗｔ」は、同義で使用され、野生型ＥＧＦＲを指す。

【0097】

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲｖＩＩＩ」または「ｖＩＩＩ」は、コード配列の第２～７番エクソンのインフレーム欠失の結果として生ずるＥＧＦＲバリアント、またはその断片を指す。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ、ｄｅ２－７ＥＧＦＲ、およびΔＥＧＦＲとしても公知である。

【0098】

本明細書で使用される場合、用語「断片」は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を指すために使用されるとき、Ｎ末端および／もしくはＣ末端切断型ＥＧＦＲｖＩＩＩ、またはＥＧＦＲｖＩＩＩのタンパク質ドメインを指す。特に断りのない限り、本明細書に記載の実施形態に従って使用されるＥＧＦＲｖＩＩＩの断片は、本開示に記載のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分により認識および／または結合される完全長ＥＧＦＲｖＩＩＩの能力を保持する。説明的な例として、断片は、ＥＧＦＲｖＩＩＩの細胞外ドメイン、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～１８（配列番号１２５）、またはＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）であり得る。

【0099】

本開示を説明する文脈における（特に、特許請求の範囲の文脈における）用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈上明らかな矛盾がある場合を除き、単数形と複数形の両方に及ぶと解釈されたい。

【0100】

具体的に述べられているまたは文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用される場合、用語「または」は、包含的であると解され、「または」と「および」の両方に及ぶ。

【0101】

用語「および／または」は、本明細書で使用される場合、他のものを伴うまたは伴わない明記されている特徴または構成要素の各々についての具体的な開示と解釈されたい。

【0102】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、非限定的用語（すなわち、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）がこれ（ら）に限定されない」を意味する）と解釈されたい。用語「からなる」は、限定的と解釈されたい。

【0103】

本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはＥＧＦＲなどのタンパク質に関して、用語「ネイティブ」は、タンパク質の天然の立体構造を指し、正しく折り畳まれているおよび／または機能的であるタンパク質を含む。

【0104】

本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはＥＧＦＲなどのタンパク質に関して、用語「変性した」は、その天然の立体構造を喪失した、例えば、三次および二次構造の喪失を伴い得る、タンパク質を指す。

【0105】

本明細書で使用される場合、表現「ＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むかまたはそれからなるペプチド」は、ペプチドがＥＧＦＲｖＩＩＩ断片以外の部分を含み得ること、またはそれがＥＧＦＲｖＩＩＩ断片からなることを意味する。

【0106】

本明細書で使用される場合、標的化部分（例えば、抗体または抗原結合ドメイン）が「アミノ酸残基を含むエピトープに結合する」は、前記アミノ酸残基がエピトープのどちらかの部分であること、またはそれが標的化部分の結合に必要であることを意味する。

【0107】

本明細書で使用される場合、標的化部分（例えば、抗体または抗原結合ドメイン）に関して使用されるとき、ペプチドまたはタンパク質「に結合することができない」という用語は、標的化部分（例えば、抗体または抗原結合断片）が、ａ）組換え発現もしくは細胞に発現されたときのペプチドもしくはタンパク質に有意に結合しないこと、ｂ）ペプチドもしくはタンパク質に検出可能な親和性で結合しないこと、ｃ）陰性対照分子と同様の結合特性を有すること、ｄ）ペプチドもしくはタンパク質に特異的に結合しないこと、またはｅ）当分野において公知のフローサイトメトリー実験により判定して０％～１５％の間の値で結合することを意味する。

【0108】

本明細書で使用される場合、用語「自己の」は、同じ個体に由来する物質を指す。

【0109】

本明細書で使用される場合、用語「抗原結合ドメイン」は、抗原への特異的結合を可能にする、抗体のまたは抗原結合断片のドメインを指す。

【0110】

本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ、ＶＨ、ＶＬ、ナノボディ、または任意のラクダ科動物もしくはラマ単一ドメイン抗体）、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）などを包含する。用語「抗体」は、自然界に存在するもの（例えば、ヒトＩｇＧなど）に類似した形式を有する分子を包含する。当技術分野において「免疫グロブリン」（Ｉｇ）とも呼ばれる用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、対の重鎖および軽鎖ポリペプチド鎖から構築されたタンパク質を指し、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭをはじめとする様々なＩｇアイソタイプが存在する。抗体が正しく折り畳まれているとき、各々の鎖は折り重なって、より多くの線状ポリペプチド配列によって連結された多数の別個の球状ドメインになっている。例えば、免疫グロブリン軽鎖は、折り重なって、可変（ＶＬ）および定常（ＣＬ）ドメインとなり、その一方で、重鎖は、折り重なって、可変（ＶＨ）および３つの定常（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）ドメインとなる。重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメイン（ＶＨとＶＬ）の相互作用は、抗原結合領域（Ｆｖ）の形成につながる。各ドメインは、当業者によく知られている十分に確立された構造を有する。

【0111】

典型的には、抗体は、２つの軽鎖と２つの重鎖の対合から構成される。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭをはじめとする異なる抗体アイソタイプが存在する。ヒトＩｇＧは、４つの別個の亜群、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４にさらに分けられる。治療用抗体は、一般に、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２またはＩｇＧ４として開発される。

【0112】

例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、例えば、ヒトＩｇＧ１定常領域またはその断片を含み得る。別の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、例えば、ヒトＩｇＧ２定常領域またはその断片を含み得る。別の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、例えば、ヒトＩｇＧ４定常領域またはその断片（fragment or thereof）を含み得る。他の抗体サブタイプの定常領域も企図される。

【0113】

ヒト抗体ＩｇＧアイソタイプの軽鎖および重鎖各々は、相補性決定領域（ＣＤＲ）という名の３つの超可変領域を有する可変領域を含む。軽鎖ＣＤＲは、本明細書ではＣＤＲＬ１またはＬ１、ＣＤＲＬ２またはＬ２、およびＣＤＲＬ３またはＬ３として同定される。重鎖ＣＤＲは、本明細書ではＣＤＲＨ１またはＨ１、ＣＤＲＨ２またはＨ２、およびＣＤＲＨ３またはＨ３として同定される。相補性決定領域は、、ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４という順序でフレームワーク領域（ＦＲ）に挟まれている。軽鎖および重鎖可変領域は、標的抗原への結合に関与し、したがって、抗体間で有意な配列多様性を示し得る。定常領域は、あまり配列多様性を示さず、重要な生化学的事象を惹起するための多数の天然タンパク質への結合に関与する。抗体の可変領域は、分子の抗原結合決定基を含有し、ひいては抗体のその標的抗原に対する特異性を決定する。配列可変性の大部分はＣＤＲに存在し、これらのＣＤＲが組み合わさって抗原結合部位を形成し、抗原決定基の結合および認識に寄与する。フレームワーク領域は、最適な抗原結合のためのＣＤＲの三次元での適正な位置決めおよびアラインメントに関与し得る。抗体のその抗原に対する特異性および親和性は、超可変領域の構造によってはもちろん、それらのサイズ、形状、およびそれらが抗原に提示する表面の化学構造によっても左右される。超可変性領域の同定のための様々なスキームが存在し、２つの最も一般的なスキームは、ＫａｂａｔのスキームとＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋのスキームである。Kabat et al (1991)は、ＶＨおよびＶＬドメインの抗原結合領域における配列可変性に基づいて「相補性決定領域」（ＣＤＲ）を定義する。Chothiaand Lesk (1987)は、ＶＨおよびＶＬドメイン内の構造ループ領域の位置に基づいて「超可変ループ」（ＨまたはＬ）を定義する。これらの個々のスキームは、隣接またはオーバーラップしているＣＤＲおよび超可変ループ領域を定義し、抗体技術分野における当業者は、多くの場合、用語「ＣＤＲ」および「超可変ループ」を同義で用いており、これらの用語は、本明細書ではそのように使用され得る。ＣＤＲ／ループは、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義を組み合わせることにより描出されるＣＤＲＨ１ループを除いて、本明細書ではＫａｂａｔスキームに従って同定される。

【0114】

組換えＤＮＡ技術によって、本開示により包含される様々な抗体形式、例えば、一本鎖抗体（単一ドメイン）、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディなどの設計が、今では可能である。

【0115】

「抗原結合断片」は、本明細書で言及される場合、当技術分野において公知の任意の好適な抗原結合断片を含み得る。抗原結合断片は、天然に存在する断片であることがあり、または天然に存在する抗体の操作によりもしくは組換え法を使用することにより得られることがある。例えば、抗体断片としては、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ；ペプチドリンカーで接続されているＶＬとＶＨからなる分子）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ；単一のＶＬまたはＶＨで構成されている断片）、およびこれらのいずれかについての多価提示を挙げることができるが、それらに限定されない。抗体断片、例えば、説明したばかりのものは、断片の異なる部分を連結させるために、リンカー配列、ジスルフィド結合、または他のタイプの共有結合を必要とし得、当業者は、異なるタイプの断片ならびに様々なアプローチおよびそれらの構築のための様々なアプローチの要件を熟知している。

【0116】

本開示のその抗原結合断片は、抗原への特異的結合を付与するアミノ酸残基を含む抗原結合部位（例えば、１つまたは複数のＣＤＲ）を有する分子を包含する。

【0117】

したがって、抗原結合断片の開示の例示的な実施形態には、これらに限定されないが、（ｉ）Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｃ_ＬおよびＣ_Ｈ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）_２断片；（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＣ_Ｈ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶ_ＬおよびＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）Ｖ_Ｈドメインからなる、ｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えば、Ｖ_Ｈ ＣＤＲ３が含まれる。

【0118】

抗原結合断片の具体的な実施形態としては、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’）_２を挙げることができる。

【0119】

用語「ヒト化抗体」は、完全ヒト化抗体（すなわち、フレームワークが１００％ヒト化されている）および部分的ヒト化抗体（例えば、少なくとも１つの可変領域は、ヒト抗体からの１個または複数のアミノ酸を含有するが、他のアミノ酸は、非ヒト親抗体のアミノ酸である）を包含する。典型的には、「ヒト化抗体」は、非ヒト親抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類など）のＣＤＲ、および天然ヒト抗体のものまたはヒト抗体コンセンサスのものと同一であるフレームワークを含有する。そのような事例では、それらの「ヒト化抗体」は、完全にヒト化されていることで特徴付けられる。「ヒト化抗体」は、ヒト抗体またはヒト抗体コンセンサスのものに対応するものがない１つまたは複数のアミノ酸置換も含有し得る。そのような置換としては、例えば、抗体の特徴（例えば、親和性、特異性など）を保存し得る復帰変異（例えば、非ヒトアミノ酸の再導入）が挙げられる。そのような置換は、通常、フレームワーク領域に存在する。「ヒト化抗体」は、典型的にヒト抗体のものである定常領域（Ｆｃ）も通常は含む。典型的には、「ヒト化抗体」の定常領域は、ヒト抗体のものと同一である。ヒト化抗体は、ＣＤＲグラフティングによって得ることができる（Tsurushita et al, 2005；Jones et al, 1986；Tempest et al, 1991；Riechmannet al, 1988；Queen et al, 1989）。そのような抗体は、完全にヒト化されていると見なされる。

【0120】

用語「キメラ抗体」は、親抗体のものとは別個の起源からの定常領域を有する抗体を指す。用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域を有する抗体を包含する。典型的には、「キメラ抗体」は、マウス抗体が起源である可変領域でおよびヒト定常領域で構成されている。

【0121】

用語「ハイブリッド抗体」は、ある特定のタイプの抗体（例えば、ヒト化されたもの）からのその重鎖または軽鎖可変領域（その重鎖または軽鎖）の一方を含むが重鎖または軽鎖可変領域（重鎖または軽鎖）の他方が別のタイプ（例えば、マウス、キメラ）からのものである、抗体を指す。

【0122】

本開示の抗体および／または抗原結合断片は、例えば、マウス、ラットもしくは任意の他の哺乳動物が起源であることがあり、または他の供給源が起源である、例えば組換えＤＮＡ技術によるものである、ことがある。本開示の抗体または抗原結合断片は、例えば、合成抗体、天然に存在しない抗体、非ヒト哺乳動物の免疫後に得られた抗体などを含み得る。

【0123】

本開示の抗体またはその抗原結合断片は、単離および／または実質的に精製されていることがある。
化合物、例えば、ラジオイムノコンジュゲート

【0124】

一態様では、本開示は、以下の構造を含む化合物、例えば、ラジオイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ
（式中、
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり、
Ｂは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合することができる標的化部分であり、このＥＧＦＲｖＩＩＩは、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）からなるペプチドを含み；
Ｌ^１は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
Ｌ^２は、各々独立して、式ＩＩの構造：
－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－^＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－^＊、またはＮＲ^１－^＊であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；
Ｚ^１は、－ＣＨ_２－＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－＃、または－ＮＲ^２－＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである）
を提供する。

【0125】

アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの典型的な置換基としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ_３）、アルキルアミノ（例えば、ＮＨ_２ＣＨ_３）、スルホニル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

一部の実施形態では、化合物は、下に示される構造を有するかまたは含む：

【化8】

（式中、Ｂは、ＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）である）。

【0127】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下の構造の１つ、またはその金属錯体を含む：

【化9】

【化10】

【0128】

一部の実施形態では、本明細書中でさらに説明されるように、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、キレート部分またはその金属錯体を含み、この金属錯体は、放射性核種を含み得る。一部のそのような化合物では、キレート部分のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分に対する平均比または比の中央値は、８もしくはそれ未満、７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、５もしくはそれ未満、４もしくはそれ未満、３もしくはそれ未満、２もしくはそれ未満、または約１である。一部の化合物では、キレート部分のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分に対する平均比または比の中央値は、約１である。

【0129】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートが哺乳動物に投与された後、腸管経路、腎臓経路、または両方で排泄される放射線の（投与される放射線の総量に対する）比率は、参照ラジオイムノコンジュゲートが投与された比較できる哺乳動物により排泄される放射線の比率より高い。「参照イムノコンジュゲート」とは、本明細書に記載のラジオイムノコンジュゲートと、少なくとも（１）異なるリンカーを有する点、（２）異なるサイズの標的化部分を有する点、および／または（３）標的化部分を欠いている点で異なる、公知のラジオイムノコンジュゲートを意味する。一部の実施形態では、参照ラジオイムノコンジュゲートは、［^９０Ｙ］－イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（^９０Ｙ））および［^１１１Ｉｎ］－イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（^１１１Ｉｎ））からなる群から選択される。

【0130】

一部の実施形態では、所与の経路または経路のセット）により排泄される放射線の比率は、参照ラジオイムノコンジュゲートが投与された比較できる哺乳動物により同じ経路（複数可）で排泄される放射線の比率より、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い。一部の実施形態では、排泄される放射線の比率は、参照ラジオイムノコンジュゲートが投与された比較できる哺乳動物により排泄される放射線の比率より少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍高い。排泄の程度は、当技術分野において公知の方法により、例えば、尿および／もしくは糞便中の放射活性を測定することにより、ならびに／またはある期間にわたって全身の放射活性を測定することにより、測定することができる。例えば、国際特許公開ＷＯ２０１８／０２４８６９も参照されたい。

【0131】

一部の実施形態では、排泄の程度は、投与後少なくとももしくは約１２時間、投与後少なくとももしくは約２４時間、投与後少なくとももしくは約２日間、投与後少なくとももしくは約３日、投与後少なくとももしくは約４日、投与後少なくとももしくは約５日、投与後少なくとももしくは約６日、または投与後少なくとももしくは約７日の時点で、測定される。

【0132】

一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）が哺乳動物に投与された後、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、参照化合物（例えば、参照コンジュゲート、例えば、参照イムノコンジュゲート、例えば参照ラジオイムノコンジュゲート）と比較してオフターゲット結合効果（例えば、毒性）の減少を呈する。一部の実施形態では、このオフターゲット結合効果の減少は、本明細書に記載のより高い排泄率も呈する化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）の特徴である。
標的化部分

【0133】

標的化部分は、所与の標的、例えばＥＧＦＲｖＩＩＩ、に結合することができる（例えば、特異的に結合することができる、に特異的に結合する、など）、任意の分子または分子の任意の部分を含む。一部の実施形態では、標的化部分は、タンパク質またはポリペプチドを含む。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合断片、ナノボディ、アフィボディ、およびフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからのコンセンサス配列（例えば、センチリンまたはアドネクチン）からなる群から選択される。一部の実施形態では、部分は、標的化部分と治療用部分の両方であり、すなわち、部分は、所与の標的に結合することができ、さらに治療利益を付与する。一部の実施形態では、標的化部分は、小分子を含む。

【0134】

一部の実施形態では、標的化部分は、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも７５ｋＤａ、少なくとも１００ｋＤａ、少なくとも１２５ｋＤａ、少なくとも１５０ｋＤａ、少なくとも１７５ｋＤａ、少なくとも２００ｋＤａ、少なくとも２２５ｋＤａ、少なくとも２５０ｋＤａ、少なくとも２７５ｋＤａ、または少なくとも３００ｋＤａの分子量を有する。

【0135】

典型的には、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に結合することができる。一部の実施形態では、標的化部分は、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に結合することができる。

【0136】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合することができる（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合することができるが、それに比べてｗｔ ＥＧＦＲへの結合をほとんどまたは全く示さない）。

【0137】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩの細胞外領域、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩのドメインＩＩＩ（Ｌ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩのドメインＩＶ（ＣＲＩＩ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～１８（配列番号１２５）、またはＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）に、結合することができる。

【0138】

一部の実施形態では、標的化部分は、野生型ＥＧＦＲに検出可能な親和性で結合しない。「検出可能な親和性」とは、Ｋ_Ｄ、ＥＣ_５０またはＩＣ_５０値により報告される、標的化部分とその標的との結合能力が、最大でも約１０^５Ｍまたはそれ未満であることを、一般に意味する。１０^５Ｍより高い、Ｋ_Ｄ、ＥＣ_５０またはＩＣ_５０値により報告される結合親和性は、一般に、ＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーなどの一般的な方法によってもはや測定できず、それ故、あまり重要でない。

【0139】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩを阻害する。「阻害する」とは、標的化部分が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（例えば、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ）の１つまたは複数の機能を少なくとも部分的に阻害することを意味する。一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩの下流のシグナル伝達を損なわせる、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性腫瘍細胞の成長抑制をもたらす。一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩへのリガンド結合、および／またはＥＧＦＲｖＩＩＩの受容体二量体化を遮断する。

【0140】

一般に、本開示の標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができることがある。一部の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～１８（配列番号１２５）に結合することができる。一部の他の実施形態では、標的化部分は、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）に結合することができる。

【0141】

本開示により包含されるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分の実施形態は、例えば、
－ ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～１８（配列番号１２５）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分；
－ ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～１８（配列番号１２９）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分；
－ ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分；または
－ ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～３７（配列番号１４２）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分；
を含む。

【0142】

本開示により包含される一部の特定のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、結合にＥＧＦＲｖＩＩＩＩのアミノ酸残基１～２の存在を必要としないものを含む。ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～７６（配列番号１３８）、アミノ酸残基１９～６２（配列番号１３９）、アミノ酸残基１９～４９（配列番号１４０）、アミノ酸残基１９～４５（配列番号１４１）、アミノ酸残基２８～４５（配列番号１４３）、アミノ酸残基２８～３７（配列番号１４４）、アミノ酸残基１９～３７（配列番号１４２）、アミノ酸残基３～４５（配列番号１２７）、アミノ酸残基３～４９（配列番号１２６）、アミノ酸残基３～３７（配列番号１２８）、アミノ酸残基６～４９（配列番号１３０）、アミノ酸残基６～４５（配列番号１３１）、アミノ酸残基６～３７（配列番号１３２）、アミノ酸残基１０～４９（配列番号１３３）、アミノ酸残基１０～４５（配列番号１３４）、アミノ酸残基１０～３７（配列番号１３５）、アミノ酸残基１５～４９（配列番号１３６）、アミノ酸残基１５～４５（配列番号１３７）、またはアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）のうちの１つまたは複数のＥＧＦＲｖＩＩＩ断片に結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）が、特に企図される。

【0143】

一部の実施形態では、本明細書で提供されるおよび／または本開示に従って使用されるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）、例えば、Ｆ２６０－５Ｇ６（本明細書では５Ｇ６とも呼ばれる）、Ｆ２６３－１Ａ８（本明細書では１Ａ８とも呼ばれる）、Ｆ２６３－４Ｂ３（本明細書では４Ｂ３とも呼ばれる）、Ｆ２６３－４Ｅ１１（本明細書では４Ｅ１１とも呼ばれる）、Ｆ２６３－５Ｄ８（本明細書では５Ｄ８とも呼ばれる）およびＦ２６５－９Ｃ９（本明細書では９Ｃ９とも呼ばれる）抗体は、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～３７（配列番号１２８）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができる。

【0144】

一部の実施形態では、本明細書で提供されるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～３３（配列番号１２４）からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合することができる。

【0145】

一部の実施形態では、本発明の（of the present）ＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号５）に特異的に結合し、ならびに
ａ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）からなる断片；
ｂ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）からなる断片；
ｃ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～６２（配列番号１２０）からなる断片；
ｄ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～４９（配列番号１２１）からなる断片；
ｅ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～４５（配列番号１２２）からなる断片；
ｆ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～３７（配列番号１２３）からなる断片；
ｇ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～４９（配列番号１２６）からなる断片；
ｈ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～４５（配列番号１２７）からなる断片；
ｉ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～３７（配列番号１２８）からなる断片；
ｊ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～４９（配列番号１３０）からなる断片；
ｋ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～４５（配列番号１３１）からなる断片；
ｌ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～３７（配列番号１３２）からなる断片；
ｍ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～４９（配列番号１３３）からなる断片；
n．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～４５（配列番号１３４）からなる断片；
ｏ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～３７（配列番号１３５）からなる断片；
ｐ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～４９（配列番号１３６）からなる断片；
ｑ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～４５（配列番号１３７）からなる断片；
ｒ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～７６（配列番号１３８）からなる断片；
ｓ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～６２（配列番号１３９）からなる断片；
ｔ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～４９（配列番号１４０）からなる断片；
ｕ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～４５（配列番号１４１）からなる断片；
ｖ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～３７（配列番号１４２）からなる断片；および
ｗ．これらの上記断片の任意の組合せ
からなる群から選択されるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片に結合することができ、この場合のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分は、配列番号１４９で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができない。

【0146】

一部の実施形態では、本開示の標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６５、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。

【0147】

一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１６０で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。

【0148】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号５）に特異的に結合し、ならびに
ａ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）からなる断片；
ｂ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）からなる断片；
ｃ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～４９（配列番号１２１）からなる断片；
ｄ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～３７（配列番号１２３）からなる断片；
ｅ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～３７（配列番号１２８）からなる断片；
ｆ．これらの上記断片の任意の組合せ
からなる群から選択されるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片に結合することができる、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）であって、配列番号１４９で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる（comprising ofconsisting of）ペプチドに結合することができない標的化部分が、本明細書で提供される。

【0149】

一部の実施形態では、本開示の標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６５、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１５４で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１５９で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。

【0150】

一部の他の実施形態では、提供される標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（配列番号５）に特異的に結合し、ならびに
ａ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～３７（配列番号６）からなる断片；
ｂ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～７６（配列番号１１９）からなる断片；
ｃ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～６２（配列番号１２０）からなる断片；
ｄ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～４９（配列番号１２１）からなる断片；
ｅ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～４５（配列番号１２２）からなる断片；
ｆ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１～３７（配列番号１２３）からなる断片；
ｇ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～４９（配列番号１２６）からなる断片；
ｈ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～４５（配列番号１２７）からなる断片；
ｉ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基３～３７（配列番号１２８）からなる断片；
ｊ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～４９（配列番号１３０）からなる断片；
ｋ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～４５（配列番号１３１）からなる断片；
ｌ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基６～３７（配列番号１３２）からなる断片；ｍ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～４９（配列番号１３３）からなる断片；
n．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～４５（配列番号１３４）からなる断片；
ｏ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１０～３７（配列番号１３５）からなる断片；
ｐ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～４９（配列番号１３６）からなる断片；
ｑ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１５～４５（配列番号１３７）からなる断片；および
ｒ．これらの上記断片の任意の組合せ
からなる群から選択されるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片に結合することができる。

【0151】

一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、
ａ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～４９（配列番号１４０）からなる断片；
ｂ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基１９～３７（配列番号１４２）からなる断片；
ｃ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基２８～４５（配列番号１４３）からなる断片；
ｄ．ＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸残基２８～３７（配列番号１４４）からなる断片；
またはこれらの上記断片の任意の組合せ
に結合することができる。

【0152】

一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１６５、およびこれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。一部の実施形態では、標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、配列番号１４９で示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができることがある。

【0153】

前記ペプチドにおけるアミノ酸残基Ｃｙｓ２０を含むかまたは伴うエピトープに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）も、提供される。これらは、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩにおよび／または配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合するが、アミノ酸配列ＳＣＶＲＡＡＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫ（配列番号１４９）を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができない、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片を含む。そのような抗体またはその抗原結合断片は、例えば、４Ｂ３、５Ｄ８、および４Ｅ１１抗体を包含する。

【0154】

前記ペプチドにおけるアミノ酸残基Ｃｙｓ３５を含むかまたは伴うエピトープに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）も、本開示に特に包含される。これらは、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩにおよび／または配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むペプチドに結合するが、アミノ酸配列ＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＡＫＫ（配列番号１６３）を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができない、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片を含む。そのような抗体またはその抗原結合断片は、例えば、４Ｂ３、５Ｄ８、９Ｃ９および４Ｅ１１抗体を包含する。

【0155】

前記ペプチドにおけるアミノ酸残基Ｃｙｓ２０およびＣｙｓ３５を含むかまたは伴うペプチド中のエピトープに結合することができるＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）が、本開示にさらに包含される。これらは、例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩにおよび／または配列番号６で示されるＥＧＦＲｖＩＩＩ断片を含むかもしくはそれからなるペプチドに結合するが、ＳＣＶＲＡＡＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫ（配列番号１４９）またはＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＡＫＫ（配列番号１６３）から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるペプチドに結合することができない、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片を含む。そのような抗体またはその抗原結合断片は、例えば、４Ｂ３、５Ｄ８、および４Ｅ１１抗体を包含する。

【0156】

一部の実施形態では、アミノ酸残基Ｃｙｓ２０および／またはＣｙｓ３５に加えて、本開示のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）が結合する、またはその結合に関与する、エピトープは、アミノ酸残基Ｇｌｕ２６、Ａｓｐ３０、Ｇｌｙ３１、および／またはＡｒｇ３３をさらに含み得る。一部の実施形態では、エピトープは、Ａｓｐ２３および／またはＶａｌ３２をさらに含み得る。

【0157】

例えば、一部の実施形態では、本開示のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、
－ Ｃｙｓ２０、Ｇｌｕ２６、Ａｓｐ３０、Ｇｌｙ３１、Ａｒｇ３３、およびＣｙｓ３５；または
－ Ｃｙｓ２０、Ａｓｐ２３、Ｇｌｕ２６、Ａｓｐ３０、Ｇｌｙ３１、Ｖａｌ３２、Ａｒｇ３３、およびＣｙｓ３５
を含むかまたは伴うエピトープに結合する。

【0158】

一部の実施形態では、アミノ酸残基Ｃｙｓ２０および／またはＣｙｓ３５に加えて、ＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）が結合する、またはその結合に関与する、エピトープは、Ａｒｇ１８および／またはＧｌｙ２１をさらに含み得る。一部の実施形態では、エピトープは、Ｇｌｕ２６および／またはＧｌｙ３１をさらに含み得る。

【0159】

例えば、一部の実施形態では、本開示のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、
－ Ａｒｇ１８、Ｃｙｓ２０、Ｇｌｙ２１およびＣｙｓ３５；または
－ Ａｒｇ１８、Ｃｙｓ２０、Ｇｌｙ２１、Ｇｌｕ２６、Ｇｌｙ３１およびＣｙｓ３５
を含むかまたは伴うエピトープに結合する。

【0160】

一部の他の実施形態では、本開示のＥＧＦＲｖＩＩＩ標的化部分（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片）は、
－ Ｃｙｓ１６、Ｇｌｕ２６、Ｇｌｙ３１、Ｖａｌ３２、Ａｒｇ３３、Ｌｙｓ３４、Ｃｙｓ３５およびＬｙｓ３６；または
－ Ｃｙｓ１６、Ｃｙｓ２０、Ｇｌｕ２６、Ａｓｐ３０、Ｇｌｙ３１、Ｖａｌ３２、Ａｒｇ３３、Ｌｙｓ３４、Ｃｙｓ３５およびＬｙｓ３６
を含むかまたは伴うエピトープに結合する。
抗体および抗原結合断片

【0161】

抗体は、ジスルフィド結合により互いに連結されている、２つの同一の軽鎖ポリペプチド鎖および２つの同一の重鎖ポリペプチド鎖を典型的に含む。各鎖のアミノ末端に位置する第１のドメインは、アミノ酸配列が可変的であり、したがって各々の個々の抗体の抗体結合特異性をもたらす。これらは、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重鎖（ＣＨ）および定常軽鎖（ＣＬ）領域として公知である。軽鎖は、典型的に、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）を含む。ＩｇＧ重鎖は、可変領域（ＶＨ）、第１の定常領域（ＣＨ１）、ヒンジ領域、第２の定常領域（ＣＨ２）、および第３の定常領域（ＣＨ３）を含む。ＩｇＥおよびＩｇＭ抗体では、重鎖は、追加の定常領域（ＣＨ４）を含む。

【0162】

本開示での使用に好適な抗体としては、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科動物抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに前述のもののいずれかについての抗原結合断片を挙げることができる。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、キメラである。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであり得る。

【0163】

抗体の「抗原結合断片」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の「抗原結合断片」という用語の中に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。一部の実施形態では、「抗原結合断片」は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。これらの抗体断片を当業者に公知の従来の技術を使用して得ることができ、断片を、有用性について、無傷抗体である場合と同様にスクリーニングすることができる。

【0164】

本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、抗体の合成のための当技術分野において公知の任意の方法により産生することができる（例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring HarborLaboratory Press, 2nd ed. 1988)；Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods182:41-50；ＷＯ９２／２２３２４；ＷＯ９８／４６６４５を参照されたい）。キメラ抗体は、例えば、Morrison, 1985, Science229:1202に記載されている方法を使用して産生することができ、ヒト化抗体は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号に記載されている方法によって産生することができる。

【0165】

本明細書に記載のさらなる抗体は、例えば、Segal et al., J.Immunol. Methods 248:1-6 (2001)；およびTutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているような、二重特異性抗体および多価抗体、または本明細書に記載の分子のいずれかである。

【0166】

「アビマー」は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏエクソンシャフリングおよびファージディスプレイを使用して操作された、多量体結合タンパク質またはペプチドに関する。複数の結合ドメインが連結されており、したがって、単一エピトープ免疫グロブリンドメインと比較して大きい親和性および特異性をもたらす。

【0167】

「ナノボディ」は、単一単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。ナノボディは、単一ドメイン抗体とも呼ばれ得る。抗体と同様に、ナノボディは、特定の抗原に選択的に結合することができる。ナノボディは、重鎖可変ドメインであることがあり、または軽鎖ドメインであることがある。ナノボディは、天然に存在することがあり、または生物学的操作の産物であることがある。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）により生物学的に操作され得る。「アフィボディ」は、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。それ故、アフィボディは、抗体のある特定の機能を模倣すると考えられ得る。

【0168】

アフィボディは、ブドウ球菌プロテインＡの免疫グロブリン結合領域内のＢドメインの操作されたバリアントであり得る。アフィボディは、Ｆａｂ領域に対してより低い親和性を有するＢドメインである、Ｚドメインの操作されたバリアントであり得る。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）により生物学的に操作され得る。

【0169】

様々な異なるタンパク質（例えば、インスリン、フィブリノゲン、トランスフェリン、腫瘍壊死因子－α、ＩＬ－８、ｇｐ１２０、ＣＤ２８、ヒト血清アルブミン、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ）への特異的結合を示すアフィボディ分子が生成されており、これらは、μＭ～ｐＭ範囲の親和性（Ｋｄ）を実証する。「ダイアボディ」は、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、Hudson et al., (2003)を参照されたい。一本鎖抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む、抗体断片である。抗体断片は、本明細書に記載の組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生はもちろん無傷抗体のタンパク質分解消化も含むがこれらに限定されない、様々な技術により作製され得る。

【0170】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性、例えば、二重特異性である。多重特異性抗体（またはその抗原結合断片）は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）を含む。

【0171】

ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、その全体が参照により組み込まれるＷＯ２０２０１９１４８５Ａ１に記載されているＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体 その抗原結合断片であり得る。

【0172】

一部の実施形態では、
４Ｅ１１抗体のＣＤＲＬ１（配列番号３８）、ＣＤＲＬ２（配列番号３９）、ＣＤＲＬ３（配列番号４０）、ＣＤＲＨ１（配列番号４３）、ＣＤＲＨ２（配列番号４４）およびＣＤＲＨ３（配列番号４５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
５Ｇ６抗体のＣＤＲＬ１（配列番号８）、ＣＤＲＬ２（配列番号９）、ＣＤＲＬ３（配列番号１０）、ＣＤＲＨ１（配列番号１３）、ＣＤＲＨ２（配列番号１４）およびＣＤＲＨ３（配列番号１５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
１Ａ８抗体のＣＤＲＬ１（配列番号１８）、ＣＤＲＬ２（配列番号１９）、ＣＤＲＬ３（配列番号２０）、ＣＤＲＨ１（配列番号２３）、ＣＤＲＨ２（配列番号２４）およびＣＤＲＨ３（配列番号２５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
４Ｂ３抗体のＣＤＲＬ１（配列番号２８）、ＣＤＲＬ２（配列番号２９）、ＣＤＲＬ３（配列番号３０）、ＣＤＲＨ１（配列番号３３）、ＣＤＲＨ２（配列番号３４）およびＣＤＲＨ３（配列番号３５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
５Ｄ８抗体のＣＤＲＬ１（配列番号４８）、ＣＤＲＬ２（配列番号４９）、ＣＤＲＬ３（配列番号５０）、ＣＤＲＨ１（配列番号５３）、ＣＤＲＨ２（配列番号５４）およびＣＤＲＨ３（配列番号５５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
９Ｃ９抗体のＣＤＲＬ１（配列番号５８）、ＣＤＲＬ２（配列番号５９）、ＣＤＲＬ３（配列番号６０）、ＣＤＲＨ１（配列番号６３）、ＣＤＲＨ２（配列番号６４）およびＣＤＲＨ３（配列番号６５）を含む、抗体またはその抗原結合断片；
Ｆ２６６－１１Ｂ１（本明細書では１１Ｂ１と呼ばれる）、Ｆ２６６－１１Ｃ８（本明細書では１１Ｃ８と呼ばれる）、Ｆ２６６－１１Ｈ５（本明細書では１１Ｈ５と呼ばれる）および／またはＦ２６６－１１Ｈ３（本明細書では１１Ｈ３と呼ばれる）抗体の、ＣＤＲＬ１（配列番号６８または７３）、ＣＤＲＬ２（配列番号６９または７４）、ＣＤＲＬ３（配列番号７０または７５）、ＣＤＲＨ１（配列番号７８）、ＣＤＲＨ２（配列番号７９）およびＣＤＲＨ３（配列番号８０）を含む、抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択される、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。

【0173】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、４Ｅ１１抗体のＣＤＲを含む。

【0174】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、５Ｇ６抗体のＣＤＲを含む。

【0175】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、１Ａ８抗体のＣＤＲを含む。

【0176】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、４Ｂ３抗体のＣＤＲを含む。

【0177】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、５Ｄ８抗体のＣＤＲを含む。

【0178】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、９Ｃ９抗体のＣＤＲを含む。

【0179】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、１１Ｂ１または１１Ｃ８抗体のＣＤＲを含む。

【0180】

一部の実施形態では、本開示は、
ＣＤＲＬ１（配列番号８）、ＣＤＲＬ２（配列番号９）、ＣＤＲＬ３（配列番号１０）、ＣＤＲＨ１（配列番号１３）、ＣＤＲＨ２（配列番号１４）およびＣＤＲＨ３（配列番号１５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号１８）、ＣＤＲＬ２（配列番号１９）、ＣＤＲＬ３（配列番号２０）、ＣＤＲＨ１（配列番号２３）、ＣＤＲＨ２（配列番号２４）およびＣＤＲＨ３（配列番号２５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号２８）、ＣＤＲＬ２（配列番号２９）、ＣＤＲＬ３（配列番号３０）、ＣＤＲＨ１（配列番号３３）、ＣＤＲＨ２（配列番号３４）およびＣＤＲＨ３（配列番号３５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号３８）、ＣＤＲＬ２（配列番号３９）、ＣＤＲＬ３（配列番号４０）、ＣＤＲＨ１（配列番号４３）、ＣＤＲＨ２（配列番号４４）およびＣＤＲＨ３（配列番号４５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号４８）、ＣＤＲＬ２（配列番号４９）、ＣＤＲＬ３（配列番号５０）、ＣＤＲＨ１（配列番号５３）、ＣＤＲＨ２（配列番号５４）およびＣＤＲＨ３（配列番号５５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号５８）、ＣＤＲＬ２（配列番号５９）、ＣＤＲＬ３（配列番号６０）、ＣＤＲＨ１（配列番号６３）、ＣＤＲＨ２（配列番号６４）およびＣＤＲＨ３（配列番号６５）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
ＣＤＲＬ１（配列番号６８）、ＣＤＲＬ２（配列番号６９）、ＣＤＲＬ３（配列番号７０）、ＣＤＲＨ１（配列番号７８）、ＣＤＲＨ２（配列番号７９）およびＣＤＲＨ３（配列番号８０）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；および
ＣＤＲＬ１（配列番号７３）、ＣＤＲＬ２（配列番号７４）、ＣＤＲＬ３（配列番号７５）、ＣＤＲＨ１（配列番号７８）、ＣＤＲＨ２（配列番号７９）およびＣＤＲＨ３（配列番号８０）からなるＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片；
からなる群から選択される、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片を提供する。

【0181】

一部の実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、例えば、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号１３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号２４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号２８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号３５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号４８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号４９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号５３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号５４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号５８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号５９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号６０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号６３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号６４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号６５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号６９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；または
配列番号７３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含み得る軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含み得る重鎖可変領域；
を含み得る、抗体またはその抗原結合断片を提供する。

【0182】

一部の実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、例えば、
配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および／または配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号１１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１５と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および／または配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；または
配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および／または配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
を含み得る、抗体またはその抗原結合断片を提供する。

【0183】

ある特定の実施形態では、配列番号１１５または配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または実質的に同一の、軽鎖を有する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１５または配列番号１１８のものとそれぞれ同一のＣＤＲを有し得る。

【0184】

ある特定の実施形態では、配列番号６２または配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または実質的に同一の、重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６２または配列番号１１６のものとそれぞれ同一のＣＤＲを有し得る。

【0185】

一部の実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号２２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号２７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号３２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号３７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号４２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号４７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号５２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号５２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号５７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；
配列番号６７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号６７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号７７と実質的に同一の、または配列番号９２で示されるアミノ酸と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、配列番号９２と実質的に同一の、または配列番号１０２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１０２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；または
配列番号７２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号７２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号７７と実質的に同一の、または配列番号９２で示されるアミノ酸と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域
を含み得る、抗体またはその抗原結合断片を提供する。

【0186】

様々な実施形態では、所与の抗体のものと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、軽鎖、重鎖可変領域または重鎖は、その抗体と同一であるＣＤＲを有し得る。一部の実施形態では、本開示で提供される抗体および抗原結合断片のＶＬおよびＶＨ配列は、本明細書で提供されるＶＬおよびＶＨ配列と実質的に同一の配列を含むことがあり、または少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むことがあり、配列のバリエーションは、好ましくは、提供されるＶＬおよびＶＨ配列のＣＤＲの外側にある。

【0187】

さらなる実施形態では、本開示は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１０８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１０７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖；または
配列番号１１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１１０と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖、および配列番号１０９で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％同一の、または配列番号１０９と実質的に同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖
を含み得る、抗体またはその抗原結合断片を提供する。

【0188】

一部の実施形態では、本開示は、
配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３、配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、および配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３；
配列番号３７で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一の、少なくとも８５％同一の、少なくとも９０％同一の、少なくとも９２％同一の、少なくとも９４％同一の、少なくとも９５％同一の、少なくとも９６％同一の、少なくとも９７％同一の、少なくとも９８％同一の、少なくとも９９％同一の、または同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一の、少なくとも８５％同一の、少なくとも９０％同一の、少なくとも９２％同一の、少なくとも９４％同一の、少なくとも９５％同一の、少なくとも９６％同一の、少なくとも９７％同一の、少なくとも９８％同一の、少なくとも９９％同一の、または同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域；または
配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一の、少なくとも８５％同一の、少なくとも９０％同一の、少なくとも９２％同一の、少なくとも９４％同一の、少なくとも９５％同一の、少なくとも９６％同一の、少なくとも９７％同一の、少なくとも９８％同一の、少なくとも９９％同一の、または同一の、アミノ酸配列を含み得る軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一の、少なくとも８５％同一の、少なくとも９０％同一の、少なくとも９２％同一の、少なくとも９４％同一の、少なくとも９５％同一の、少なくとも９６％同一の、少なくとも９７％同一の、少なくとも９８％同一の、少なくとも９９％同一の、または同一の、アミノ酸配列を含み得る重鎖
を含み得る、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片をさらに提供する。

【0189】

本開示によれば、上で示された抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３８、３９、４０、４３、４４および４５で示されるものと同一の、または実質的に同一の、ＣＤＲを有し得る。

【0190】

一部の実施形態では、本開示は、シグナル配列ＭＶＬＱＴＱＶＦＩＳＬＬＬＷＩＳＧＡＹＧ（配列番号１１３）をＮ末端に含む軽鎖配列と、シグナル配列ＭＤＷＴＷＲＩＬＦＬＶＡＡＡＴＧＴＨＡ（配列番号１１４）をＮ末端に含む重鎖配列とを含む、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体またはその抗原結合断片も提供する。ある特定の実施形態では、配列番号１８０、１８１および１８２で示される軽鎖配列の各々は、シグナル配列ＭＶＬＱＴＱＶＦＩＳＬＬＬＷＩＳＧＡＹＧ（配列番号１１３）をＮ末端に含む。ある特定の実施形態では、配列番号１８３、１８４および１８５で示される重鎖配列の各々は、シグナル配列ＭＤＷＴＷＲＩＬＦＬＶＡＡＡＴＧＴＨＡ（配列番号１１４）をＮ末端に含む。

【0191】

本開示によれば、抗体またはその抗原結合断片は、例えば、１００ｎＭ未満のＥＧＦＲｖＩＩＩへの親和性、例えば、５０ｎＭもしくはそれ未満、２０ｎＭもしくはそれ未満、１０ｎＭもしくはそれ未満、または５ｎＭもしくはそれ未満のＥＧＦＲｖＩＩＩへの親和性を有し得る。

【0192】

本開示の例示的な実施形態は、ヒトＩｇＧ定常領域を含み得る抗体またはその抗原結合断片を含む。本開示の抗体または抗原結合断片は、例えば、これらに限定されるものではないが、ヒトＩｇＧ１定常領域もしくはヒトＩｇＧ２定常領域もしくはヒトＩｇＧ４定常領域、またはその変異バリアントを含み得る。

【0193】

例示的な実施形態では、本明細書で開示される抗原結合剤は、ヒト化フレームワーク領域を含み得る。

【0194】

本開示によれば、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、または多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）であり得る。

【0195】

本開示の二重特異性抗体またはその抗原結合断片は、第１のヒトＥＧＦＲｖＩＩＩエピトープに特異的に結合する第１の標的化部分と、第２の（オーバーラップしていない）ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩエピトープに特異的に結合する第２の標的化部分とを含み得るもの（例えば、バイパラトピック抗体）を含む。

【0196】

本開示の二重特異性抗体またはその抗原結合断片のさらなる実施形態は、第１のヒトＥＧＦＲｖＩＩＩエピトープに特異的に結合する第１の標的化部分と、別の抗原に特異的に結合する第２の標的化部分とを含み得るものを含む。

【0197】

本開示の二重特異性抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩに特異的に結合する第１の標的化部分と、ＣＤ３に特異的に結合する第２の標的化部分とを含むものなどの、二重特異性免疫細胞エンゲージャーを含む。

【0198】

本開示によれば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体の抗原結合断片は、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’）_２を含み得る。
ポリペプチド

【0199】

ポリペプチドは、例えば、様々な血液作用剤（hematologic agent）（例えば、エリスロポエチン、血液凝固因子などを含む）、インターフェロン、コロニー刺激因子、抗体、酵素、およびホルモンのいずれかを含む。特定のポリペプチドの実体は、本開示を限定するように意図されておらず、目的のいずれのポリペプチドも本方法におけるポリペプチドであり得る。

【0200】

本明細書に記載の参照ポリペプチドは、目的の標的に結合することができる（例えば、抗原、例えばＥＧＦＲｖＩＩＩ、に結合することができる）標的結合ドメインを含み得る。例えば、抗体などのポリペプチドは、膜貫通ポリペプチド（例えば、受容体）またはリガンド（例えば、成長因子）に結合することができる。
改変ポリペプチド

【0201】

本開示の組成物および方法での使用に好適なポリペプチドは、改変アミノ酸配列を有し得る。改変ポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る（例えば、改変ポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る）。ある特定の実施形態では、改変は、所望の生物活性（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩへの結合）を有意に破壊しない。改変は、元のポリペプチドの生物活性を低下させる（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、もしくは９５％低下させる）ことがあり、影響を与えないことがあり、または増加させる（例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、５００％、もしくは１０００％増加させる）ことがある。改変ポリペプチドは、ポリペプチドの特徴、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性を有し得るかまたは最適化し得る。

【0202】

改変は、翻訳後プロセシングなどの自然過程によるもの、または当技術分野において公知の化学的改変技術によるものを含む。改変は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシ末端を含む、ポリペプチド内のどこでも行われ得る。同じタイプの改変が、所与のポリペプチドにおけるいくつかの部位に同じまたは様々な度合いで存在することがあり、ポリペプチドは、１つより多くのタイプの改変を含有することがある。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していることがあり、それらは、分岐しているまたはしていない、環状のものであることがある。環状のポリペプチド、分岐しているポリペプチド、および分岐している環状のポリペプチドは、翻訳後の自然過程の結果として生じることがあり、または合成により作製されることがある。他の改変としては、ペグ化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル（acetomidomethyl）（Ａｃｍ）基の付加、ＡＤＰ－リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビンへの共有結合、ヘム部分への共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー（例えば、蛍光性または放射性）の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アミノ酸のタンパク質への転移ＲＮＡ媒介付加、例えば、アルギニル化およびユビキチン化が挙げられる。

【0203】

改変ポリペプチドは、ポリペプチド配列における保存的または非保存的（例えば、Ｄアミノ酸、デスアミノ酸）どちらかのアミノ酸挿入、欠失または置換も含み得る（例えば、このような変化は、ポリペプチドの生物活性を実質的に変更しない）。特に、本明細書におけるポリペプチドのアミノまたはカルボキシ末端への１つまたは複数のシステイン残基の付加は、これらのポリペプチドの、例えばジスルフィド結合による、コンジュゲーションを容易にし得る。例えば、単一のシステイン残基をアミノ末端にまたは単一のシステイン残基をカルボキシ末端に含むように、ポリペプチドを改変することができる。アミノ酸置換は、保存的であることがあり（すなわち、ある残基が、同じ一般的なタイプまたは群の別のものに置き換えられる）、または非保存的であることがある（すなわち、ある残基が、別のタイプのアミノ酸に置き換えられる）。加えて、天然に存在するアミノ酸で、天然に存在しないアミノ酸を置換することができる（すなわち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換、または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換）。

【0204】

合成により作製されたポリペプチドは、ＤＮＡに天然にコードされていないアミノ酸（例えば、天然に存在しないまたは非天然アミノ酸）の置換を含み得る。天然に存在しないアミノ酸の例としては、Ｄアミノ酸、Ｎ保護アミノ酸、システインの硫黄原子に結合されたアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸、ペグ化アミノ酸、式ＮＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ（式中、ｎは、２～６である）のオメガアミノ酸、中性非極性アミノ酸、例えば、サルコシン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、およびノルロイシンが挙げられる。フェニルグリシンは、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅの代わりに用いることができ；シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは、中性非極性であり、システイン酸は、酸性であり、オルニチンは、塩基性である。プロリンは、ヒドロキシプロリンで置換され得、立体構造付与特性を保持し得る。

【0205】

アナログは、置換変異誘発により生成され得、元のポリペプチドの生物活性を保持し得る。「保存的置換」として同定される置換の例が表１に示される。そのような置換が望ましくない変化をもたらす場合には、表１に「例示的な置換」と称される、またはアミノ酸クラスに関して本明細書でさらに説明されるような、他のタイプの置換が、導入され、生成物が、スクリーニングされる。
表1. アミノ酸置換

【表1】

【0206】

機能または免疫学的同一性の実質的な改変は、（ａ）例えばシートもしくはらせん形立体構造のような、置換エリアにおけるポリペプチド骨格の構造の維持、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性の維持、および／または（ｃ）側鎖の嵩の維持に対するそれらの効果が有意に異なる置換を選択することにより、果たされる。
キレート部分またはその金属錯体
キレート部分

【0207】

好適なキレート部分の例としては、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２’’－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ_４オクタパ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ_２デドパ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ_６ホスパ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、八配位ＨＯＰＯ（八配位ヒドロキシピリジノン）、またはポルフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0208】

好ましくは、キレート部分は、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、およびＨＰ－ＤＯ３Ａ（１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）から選択される。

【0209】

一部の実施形態では、キレート部分は、ＤＯＴＡである。

【0210】

一部の実施形態では、化合物は、キレート部分の金属錯体を含む。例えば、キレート基を、金属、例えば、マンガン、鉄、ならびにガドリニウムおよび同位体（例えば、一般に、６０～１０，０００ｋｅＶのエネルギー範囲の同位体）、例えば、本明細書で論じられる放射性同位体および放射性核種のいずれか、との金属キレート組合せで使用することができる。

【0211】

一部の実施形態では、キレート部分は、検出剤として有用であり、したがって、そのような検出可能なキレート部分を含む化合物を診断または治療剤として使用することができる。

【0212】

一部の実施形態では、式Ｉの可変要素Ａは、１つまたは複数のヘテロアリール基（例えば、６員窒素含有ヘテロアリール）を含む大環状キレート部分である。そのような大環状キレート部分の例としては、

【化11】

【化12】

が挙げられるが、これらに限定されない。
放射性同位体および放射性核種

【0213】

一部の実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。好適な放射性同位体および放射性核種の例としては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｒｂ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１３３Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１１７ｍＳｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0214】

一部の実施形態では、金属錯体は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１３３Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈから選択される放射性核種を含む。ある特定の実施形態では、金属錯体は、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、および^２２５Ａｃから選択される放射性核種を含む。ある特定の実施形態では、金属錯体は、^１７７Ｌｕまたは^２２５Ａｃである放射性核種を含む。

【0215】

一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ放射体、例えば、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）もしくはテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）またはその子孫核種である。一部の実施形態では、アルファ放射体は、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）またはその子孫核種である。
リンカー

【0216】

本発明の化合物は、一般に、下の式Ｉの構造：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ
を含み、式中の可変要素の各々は、上の概要セクションにおいて定義されている。

【0217】

式Ｉの化合物の各々は、－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－のようなリンカー部分を含み、
式中、
Ｌ^１は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
各Ｌ^２は、独立して、構造：
－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－^＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－^＊、または－ＮＲ^１－^＊であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキル（例えば、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２～２０）であり；
Ｚ^１は、－ＣＨ_２－＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－＃、または－ＮＲ^２－＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである。

【0218】

一部の実施形態では、Ｌ^１は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、置換基は、ヘテロアリール基（例えば、６員窒素含有ヘテロアリール）を含む。一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。例えば、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、結合である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、

【化13】

（式中、Ｒ^Ｌは、水素または－ＣＯ_２Ｈである）である。

【0219】

一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、または－ＮＲ^１－であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素である。

【0220】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキル（例えば、Ｃ_３～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_３～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１５アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_５～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_５～Ｃ_１５アルキル、およびＣ_５～Ｃ_１０アルキル）または必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ_３～Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_２５ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_２０ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１５ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２５ヘテロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０ヘテロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１５ヘテロアルキル、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアルキル）である。例示的なＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルは、Ｃ_５～Ｃ_３０ポリエチレングリコール（例えば、Ｃ_５～Ｃ_２５ポリエチレングリコール、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコール、Ｃ_５～Ｃ_１５ポリエチレングリコール）である。ある特定の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_５～Ｃ_２５ポリエチレングリコール、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコール、またはＣ_５～Ｃ_１５ポリエチレングリコールである。

【0221】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_４０ヘテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２０ヘテロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_１８ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１６ヘテロアルキル、Ｃ_４～Ｃ_１４ヘテロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１２ヘテロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_８～Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_８ヘテロアルキル、Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_１２ヘテロアルキル、Ｃ_１６ヘテロアルキル、Ｃ_２０ヘテロアルキル、またはＣ_２４ヘテロアルキル）である。

【0222】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、１～２０のオキシエチレン（－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、例えば、２つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ２）、３つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ３）、４つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ４）、５つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ５）、６つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ６）、７つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ７）、８つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ８）、９つのオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ９）、１０のオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０）、１２のオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ１２）、１４のオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ１４）、１６のオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ１６）、または１８のオキシエチレン単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ１８）を含む、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルである。

【0223】

ある特定の実施形態では、Ｌ^３は、１～２０のオキシエチレン（－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）単位を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分またはその部分を含む、必要に応じて置換されているＣ_１～５０ヘテロアルキルである。例えば、Ｌ^３は、下に示されるようなＰＥＧ３を含む：

【化14】

【0224】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｗであり、ｍおよびｗは、各々独立して、０～１０の間（両端を含めて）の整数であり、ｍおよびｗの少なくとも一方は、０でない。

【0225】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、置換Ｃ_１～Ｃ_５０アルキルまたは置換Ｃ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり、置換基は、ヘテロアリール基（例えば、６員窒素含有ヘテロアリール）を含む。

【0226】

一部の実施形態では、Ｚ^１は、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである。

【0227】

ある特定の実施形態では、Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂは、以下の構造により表され得る：

【化15】

【0228】

（式中、Ｙ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、Ｃ＝Ｏ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、またはＣ＝Ｓ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂであり、Ｙ^２は、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであるか；またはＹ^１は、Ｈであり、Ｙ^２は、Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂである）。
架橋基

【0229】

一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、キレートとリンカーと架橋基とを含む二官能性キレートを使用して合成される。化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）が形成されてしまえば、架橋基は、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）に非存在であってもよい。

【0230】

一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、標的化部分の代わりにまたはそれに加えて架橋基を含む（例えば、一部の実施形態では、式Ｉ中のＢは、架橋基を含む）。

【0231】

架橋基は、共有結合により２つまたはそれより多くの分子を連結させることができる反応性基である。架橋基を使用して、リンカーおよびキレート部分を治療用または標的化部分に結合させることができる。架橋基を使用して、リンカーおよびキレート部分をｉｎ ｖｉｖｏで標的に結合させることもできる。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性、メチオニン反応性もしくはチオール反応性架橋基であり、またはソルターゼ認識配列を含む。一部の実施形態では、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基は、活性化エステル、例えば、ヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、４－ニトロフェノールエステルもしくはイミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪みアルキン、歪みアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含む。一部の実施形態では、ソルターゼ認識配列は、末端グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）および／またはＬＰＴＸＧアミノ酸配列（Ｘは、任意のアミノ酸である）を構成し得る。架橋基の使用が、本明細書で開示される特定の構築物に限定されず、むしろ他の公知の架橋基を含み得ることは、当業者には理解される。
医薬組成物

【0232】

一態様では、本開示は、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物を様々な薬物送達系における使用のために製剤化することができる。１つまたは複数の生理的に許容される賦形剤または担体も、適切な製剤化のために医薬組成物に含めることができる。本開示での使用に適合する好適な製剤化の非限定的な例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Philadelphia, PA, 17th ed., 1985に記載されているものが挙げられる。薬物送達のための方法の簡潔な総説については、例えば、Langer(Science. 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。

【0233】

医薬組成物を、本明細書で論じられる様々な投与経路のいずれかのために製剤化することができ（例えば、本明細書における「投与および投与量」サブセクションを参照されたい）、デポ注射または侵食性の移植片もしくは構成成分などによる徐放性投与が企図される。したがって、本開示は、許容される担体、好ましくは、水性担体、例えば、数ある中でも特に、水、緩衝水、食塩水、またはＰＢＳに溶解または懸濁された、本明細書で開示される薬剤（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、生理条件に近づけるための薬学的に許容される補助物質、例えば、数ある中でも特に、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤、または界面活性物質を含有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口送達用に製剤化され、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形の製剤化のために結合剤またはフィラーなどの不活性成分を必要に応じて含有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に製剤化され、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤または点眼剤の製剤化のために溶媒または乳化剤などの不活性成分を必要に応じて含有し得る。

【0234】

一部の実施形態では、提供される医薬組成物は、従来の滅菌技術により滅菌される、例えば、滅菌濾過され得る。得られた水性液剤を使用のためにそのまま包装してもよく、または凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥調製物は、例えば、投与の前に滅菌水性担体と合わせることができる。調製物のｐＨは、典型的には、３～１１の間、より好ましくは、５～９の間または６～８の間、最も好ましくは、６～７の間、例えば、６～６．５である。固体形態で得られた組成物を、例えば、各々が固定量の上述の薬剤（単数または複数）を含有する複数の単回投与単位に、例えば、錠剤またはカプセル剤の密封パッケージに、包装することができる。固体形態の医薬組成物を、柔軟な数量について容器に、例えば、外用に適用可能なクリーム剤または軟膏剤用に設計された圧縮可能なチューブに、包装することもできる。
処置方法

【0235】

一態様では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書で開示される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）を投与するステップを含む、処置方法を提供する。
対象

【0236】

一部の開示される方法では、治療（例えば、治療剤を含む）が対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

【0237】

一部の実施形態では、対象は、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがある。例えば、対象は、がんと診断されたことがあり得る。例えば、がんは、原発性がんまたは転移がんであり得る。対象は、リンパ節病変があるまたはない、および転移があるまたはない、がんの任意のステージ、例えば、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶを有し得る。提供される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）および組成物は、がんのさらなる成長を予防することもしくは低減させることができ、および／またはがんを別様に回復させる（例えば、転移を予防するまたは低減させる）ことができる。一部の実施形態では、対象は、がんを有するのではなく、例えば、１つまたは複数のリスク因子、例えば、環境曝露、１つまたは複数の遺伝的変異またはバリアントの存在、家族歴などの存在のため、がんを発症するリスクがあると判定されたことがある。一部の実施形態では、対象は、がんと診断されたことがない。

【0238】

一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含む任意のがんである。ある特定の実施形態では、がんは、多形性神経膠芽種または癌である。
投与および投与量

【0239】

本明細書で開示される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）およびその医薬組成物は、全身および局所投与経路を含む、様々な投与経路のいずれかにより投与され得る。

【0240】

全身投与経路は、非経口経路および経腸経路を含む。一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）またはその医薬組成物は、非経口経路により投与され、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、頭蓋内または皮内投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）またはその医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）またはその医薬組成物は、経腸投与経路により投与され、例えば、経消化管または経口投与される。

【0241】

局所投与経路は、腫瘍周囲注射および腫瘍内注射を含むが、これらに限定されない。

【0242】

医薬組成物は、放射線処置計画、診断的および／または治療的処置のために投与され得る。放射線処置計画または診断を目的として投与されるとき、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、診断有効線量、および／または治療有効線量を決定するために有効な量で、対象に投与され得る。治療への応用の場合、医薬組成物は、状態（例えば、がん）に既に罹患している対象（例えば、ヒト）に、障害およびその合併症の症状を治癒させるのにまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与され得る。この目的を果たすのに適切な量は、疾患または医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を実質的に改善するのに十分な化合物の量である、「治療有効量」として定義される。例えば、がんの処置の場合、疾患または状態の任意の症状を減少、予防、遅延、抑制または抑止する薬剤または化合物は、治療上有効であろう。薬剤または化合物の治療有効量は、疾患または状態を治癒させる必要はなく、例えば、疾患もしくは状態の開始を遅延させる、妨げるもしくは予防するような、疾患もしくは状態の症状を回復させるような、または疾患もしくは状態の期間を変化させるような、疾患または状態の処置を提供し得る。例えば、疾患または状態の重症度が低下することになり得、および／または回復が個体において加速される。一部の実施形態では、対象に、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）または組成物の第１の線量が放射線処置計画に有効な量で投与され、次いで、化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）または組成物の第２の線量または線量のセットが治療有効量で投与される。

【0243】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防するために、方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に、上で提供された化合物または組成物の第１の線量を放射線処置計画に有効な量で投与するステップ、続いて、上で提供された化合物または組成物の後続の線量を治療有効量で投与するステップを、典型的に含む。

【0244】

一部の実施形態では、第１の線量で投与される化合物または組成物、および第２の線量で投与される化合物または組成物は、同じである。

【0245】

一部の実施形態では、第１の線量で投与される化合物または組成物、および第２の線量で投与される化合物または組成物は、異なる。

【0246】

治療有効量は、疾患または状態の重症度、および対象の他の特徴（例えば、体重）に依存し得る。対象（例えば、哺乳動物、例えばヒト）への開示される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）および組成物の治療有効量は、当業者によって個体差（例えば、対象の年齢、体重および状態の差）を考慮して決定され得る。

【0247】

一部の実施形態では、開示される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）は、がん細胞を標的とする能力の増強を呈する。一部の実施形態では、開示される化合物（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）の有効量は、コンジュゲートされていないおよび／または放射標識されていない標的化部分についての治療効果のための等価線量未満である（例えば、等価線量の約９０％、７５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、もしくは０．１％未満であるかまたは前記％に等しい）。

【0248】

有効量を含む本明細書で開示される化合物または医薬組成物の単回または複数回投与は、処置する医師により選択される線量レベルおよびパターンで実行され得る。線量および投与スケジュールは、臨床医により一般に実施される方法または本明細書に記載される方法に従って処置の過程全体を通してモニターされ得る、対象の疾患または状態の重症度に基づいて、決定および調整され得る。
他の薬剤
一部の実施形態では、開示される方法は、抗増殖剤、放射線増感剤、または免疫調節剤もしくは免疫調節性剤を投与するステップをさらに含む。
本明細書において同義で使用される、「抗増殖性の」または「抗増殖剤」とは、表２に収載される抗増殖剤を含む任意の抗がん剤を意味し、これらのいずれかを、本明細書に記載のラジオイムノコンジュゲートと組み合わせて使用して状態または障害を処置することができる。本開示の方法において使用される例示的な抗増殖剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）であり、これを、外部照射放射線の存在または非存在下で、上で示されたラジオイムノコンジュゲートと組み合わせて投与することができる。抗増殖剤は、有機白金誘導体、ナフトキノンおよびベンゾキノン誘導体、クリソファン酸およびそのアントラキノン（anthroquinone）誘導体も含む。
本明細書において同義で使用される、「免疫調節剤」または「免疫調節性剤」は、表２に収載されるものを含む任意の免疫調節物質を意味し、これらのいずれかをラジオイムノコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「放射線増感剤」は、放射線治療へのがん細胞の感度を増加させる任意の薬剤を含む。放射線増感剤としては、５－フルオロウラシル、白金アナログ（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ゲムシタビン、ＥＧＦＲアンタゴニスト（例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ｂＦＧＦアンタゴニスト、およびＶＥＧＦアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【0249】

以下の具体的な例は、単に説明に役立つものと解釈すべきであり、いかなる点においても決して本開示の残部を制限するものと解釈すべきでない。

【実施例】

【0250】

（実施例１）
一般的な材料および方法
ルテチウム－１７７は、ＩＴＭ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｓｏｔｏｐｅｓから０．０５Ｎ塩酸溶液中の三塩化ルテチウムとして入手することができ、インジウム－１１１は、０．０５Ｎ塩酸溶液中の三塩化インジウムとしてＢＷＸＴから入手することができ、アクチニウム－２２５は、オークリッジ国立研究所（Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から三硝酸アクチニウム－２２５として入手することができる。

【0251】

分析用ＨＰＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒと、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ（１０℃に冷却した試料）と、Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ（カラム温度３０℃）と、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニターする）と、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤと、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０（１．７μｍ）カラムとで構成されている、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを使用して行うことができる。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプと、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニターする）と、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ｐｈｅｎｙｌまたはＣ１８ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラムとで構成されている、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用して行うことができる。

【0252】

ＨＰＬＣ溶離方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝０．３ｍＬ／分；最初＝９０％Ａ、３～３．５分＝０％Ａ、４分＝９０％Ａ、５分＝９０％Ａ。

【0253】

ＨＰＬＣ溶離方法２：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝８０％Ａ、１３分＝０％Ａ。

【0254】

ＨＰＬＣ溶離方法３：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝０．３ｍＬ／分；最初＝９０％Ａ、８分＝０％Ａ、１０分＝０％Ａ、１１分＝９０％Ａ、１２分＝９０％Ａ。

【0255】

ＨＰＬＣ溶離方法４：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝８０％Ａ、３分＝８０％Ａ、１３分＝２０％Ａ、１８分＝０％Ａ。

【0256】

ＨＰＬＣ溶離方法５：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝９０％Ａ、３分＝９０％Ａ、１３分＝０％Ａ、２０分＝０％Ａ。

【0257】

ＨＰＬＣ溶離方法６：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝７５％Ａ、１３分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0258】

ＨＰＬＣ溶離方法７：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝８０％Ａ、１２分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0259】

ＨＰＬＣ溶離方法８：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）；流速＝１０ｍＬ／分；最初＝９０％Ａ、１２分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0260】

分析用サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプと、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２８０ｎｍでモニターする）と、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｏｕｎｔ放射線検出器（ＦＣ－３３００）と、ＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ、７．８×３００ｍｍカラムとで構成されている、Ｗａｔｅｒｓシステムを使用して行うことができる。アイソクラティックＳＥＣ法は、０．１Ｍリン酸塩、０．６Ｍ ＮａＣｌ、０．０２５％アジ化ナトリウム、ｐＨ＝７の移動相で、例えばｍＬ／分の、流速を有し得る。

【0261】

ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（陽イオン）は、ＭＡＬＤＩ Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘｔｒｅｍｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して行うことができる。

【0262】

ラジオ薄層クロマトグラフィー（ラジオＴＬＣ）は、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃａｎｎｅｒで行うことができ、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５．５）を使用してｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバークロマトグラフィーペーパー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＳＧＩ０００１）プレートを用いて実行することができる。

【0263】

ある特定のＥＧＦＲｖＩＩＩモノクローナル抗体の生成および評価については、ＷＯ２０２０１９１４８５Ａ１（これは、その全体が参照により組み込まれる）を参照することができる。
（実施例２）
４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成

【0264】

二官能性キレートである４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）は、図２で提供するスキームに従って合成することができる。ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（ＤＯＴＡ－ＧＡ－（ｔＢｕ）_４、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＳＣ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．２０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に、室温で、１１－アミノウンデカン酸（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＰＢＳ溶液（１．０ｍＬ）を添加する。反応物を７２時間、室温で撹拌する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、方法６を使用するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより直接精製して中間体２－Ａを得る。

【0265】

ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の中間体２－Ａ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジン（０．０５ｍＬ、５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で２４時間撹拌する。反応物を、方法７を使用するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ１０ Ｒａｐｉｄ Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを使用する濃縮後に蝋として中間体２－Ｂを得る。

【0266】

中間体２－ＢをＤＣＭ／ＴＦＡ（１．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間、撹拌させておく。反応物を空気流により濃縮し、方法８を使用するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより直接精製して、濃縮後に透明な蝋として化合物Ｂを得る。アリコートをＨＰＬＣ－ＭＳ溶離方法３により分析する。

【0267】

¹H NMR(600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H),3.78 (広幅s, 4H), 3.43 (広幅s, 12H), 3.08 (広幅s, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.93 (広幅s, 3H),2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (広幅s, 2H), 1.88 (広幅s, 2H), 1.66 (p, J = 7.3 Hz,2H), 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 9H).
（実施例３）
４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成

【0268】

二官能性キレートである４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）を、図３で提供するスキームに従って合成する。

【0269】

ＡＣＮ（８．０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（ＤＯＴＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）_４、１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＳＣ（７３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０分間、周囲温度で撹拌する。この溶液を１００ｍＬ丸底フラスコ内のアミノ－ＰＥＧ３－酸の半溶液（１．２ｍＬのＤＭＦ中の６３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）に添加する。周囲温度で４時間後、空気流下での濃縮乾固により反応物を完成させる。粗製材料をＨＰＬＣ溶離方法２（６ｍＬの２０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに粗製物を溶解して）により精製する。生成物を含有する画分をプールし、真空下で濃縮し、次いでＡＣＮ（３×２ｍＬ）と共蒸発させる。

【0270】

中間体１－Ａ（８２ｍｇ、６０μｍｏｌ）が入っているバイアルに、ＡＣＮ（２ｍＬ）、ＮＥｔ_３（５０μＬ、３６０μｍｏｌ、６当量）、ＨＢＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ溶液（２５０μＬのＡＣＮに溶解した５０ｍｇ、３００μｍｏｌ、５当量）を添加する。得られた透明溶液を周囲温度で３時間撹拌する。空気流下で溶液を濃縮乾固させることにより反応物を完成させ、次いで、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、合計３ｍＬ）で希釈し、溶離方法４を使用する分取ＨＰＬＣを用いて精製する。生成物を含有する画分をプールし、真空下で濃縮し、次いでＡＣＮ（３×２ｍＬ）と共蒸発させる。中間体１－Ｂを透明な残留物として得る。

【0271】

中間体１－Ｂ（６７ｍｇ、６４μｍｏｌ）が入っているバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を添加する。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌する。追加のＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で６時間撹拌する。反応物を空気流下で濃縮乾固させ、最後に粗製生成物をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬの１０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）に溶解する。次いで、粗製反応溶液を、溶離方法５を使用する分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、凍結させ、凍結乾燥させる。化合物Ｃを白色固体として得る。アリコートをＨＰＬＣ－ＭＳ溶離方法３により分析する。

【0272】

¹H NMR(DMSO-d₆, 600 MHz) δ 7.97-7.91 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.58-3.55 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.44-3.38 (m, 10H), 3.23-3.08 (m, 11H),3.02 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (広幅s, 4H), 2.30 (広幅s, 2H), 1.87 (広幅s, 2H).
（実施例４）
［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート（コンジュゲートＡおよびコンジュゲートＢ）の合成ためのコンジュゲーションおよび放射標識

【0273】

^１１７Ｌｕ放射標識化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートを次のように調製することができる：化合物Ｃ（１．４μｍｏｌ）を塩酸溶液（０．００１Ｍ）に溶解する。化合物Ｃ溶液のアリコート（１９μＬ、９０ｎｍｏｌ）を、炭酸緩衝液（ｐＨ９．５）中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体（１．８ｎｍｏｌ）を含有する溶液に添加する。周囲温度で１時間後、得られたイムノコンジュゲートをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムによって精製する。イムノコンジュゲート化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）によってカラムから溶出させる。溶出物の実体を、例えば、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦにより確認することができ、この場合、３～４である典型的なキレートの抗体に対する比（ＣＡＲ）が得られる。

【0274】

^１７７Ｌｕ（１．６ｍＣｉ、３．９μＬ）を化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの溶液（酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）中の１５０μｇ）に添加する。周囲温度で４０分後、粗製生成物である［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを、酢酸緩衝液で溶出するＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムによって精製する。

【0275】

２つの［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわち、コンジュゲートＡおよびＢを、２つの抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体を使用して調製した。より具体的には、コンジュゲートＡは、配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域と配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域とを含むＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体ｈＨ２－ｈＬ３を使用して調製し、コンジュゲートＢは、配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域と配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域とを含むＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体ｈＨ３－ｈＬ１を使用して調製した。化学的純度＞９９％、放射化学的純度＞９９％、および７～１０ｍＣｉ／ｍｇの間の比活性を有する、コンジュゲートＡおよびＢを、調製した。
（実施例５）
［^１１１Ｉｎ］－および［^２２５Ａｃ］－ラジオイムノコンジュゲートの放射性合成
ラジオイムノコンジュゲート［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの放射性合成

【0276】

１．５ｍＬエッペンドルフ管に、化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩイムノコンジュゲートのＳＡＢＳＴ溶液（０．０４９２ｍＬの３．０５ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．１５０ｍｇ；上の実施例４で説明したものに類似したプロトコールに従ってＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体ｈＨ３－ｈＬ１から調製した）と、２．０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製するための追加のＳＡＢＳＴと、［^１１１Ｉｎ］Ｃｌ_３（２．０ｍＣｉ）の０．０５±０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液とを充填した。３７℃で６０分後、反応混合物のラジオＴＬＣ分析（ｉＴＬＣ－ＳＧプレート、移動相として０．０２Ｍクエン酸緩衝液中の５％メタノール）は、９７％の放射化学変換（ＲＣＣ）を示した。精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ５０樹脂（ＳＡＢＳＴで水和した）を充填した１ｍＬカラムを使用して実行した。生成物画分を、ＳＡＢＳＴを使用して溶出させ、合わせた。Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムおよびジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム塩水和物（ＤＴＰＡ）のＳＡＢＳＴ溶液を添加して、１０ｍＭアスコルベートおよび１ｍＭ ＤＴＰＡの最終製剤を得た。合成終了（ＥＯＳ）時のラジオＴＬＣおよびＳＥＣ－ＨＰＬＣによる得られた製剤の分析は、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（３６４μＬ、０．２９９ｍｇ／ｍＬ、８．９ｍＣｉ／ｍｇの比活性、９９％放射化学純度、および＞９５％化学純度）の形成を示した。
ラジオイムノコンジュゲート［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４の放射性合成

【0277】

１．５ｍＬエッペンドルフ管に、化合物Ｃ－ＩｇＧ４イムノコンジュゲートのＳＡＢＳＴ溶液（０．０３１８ｍＬの４．７２ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．１５０ｍｇ；上の実施例４で説明したものに類似したプロトコールに従ってアイソタイプＩｇＧ４抗体Ｓ２２８Ｐ（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌから購入したもの、カタログ番号ＢＥ０３４９－５ＭＧ－Ｒ）から調製した）と、２．０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製するための追加のＳＡＢＳＴと、［^１１１Ｉｎ］Ｃｌ_３（２．２５ｍＣｉ）の０．０５±０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液とを充填した。室温で６０分後、反応混合物のラジオＴＬＣ分析（ｉＴＬＣ－ＳＧプレート、移動相として０．０２Ｍクエン酸緩衝液中の５％メタノール）は、９９％の放射化学変換（ＲＣＣ）を示した。精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ５０樹脂（ＳＡＢＳＴで水和した）を充填した１ｍＬカラムを使用して実行した。生成物画分を、ＳＡＢＳＴを使用して溶出させ、合わせた。Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムおよびジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム塩水和物（ＤＴＰＡ）のＳＡＢＳＴ溶液を添加して、１０ｍＭアスコルベートおよび１ｍＭ ＤＴＰＡの最終製剤を得た。合成終了（ＥＯＳ）時のラジオＴＬＣおよびＳＥＣ－ＨＰＬＣによる得られた製剤の分析は、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（３６４μＬ、０．３６２ｍｇ／ｍＬ、９．３ｍＣｉ／ｍｇの比活性、９９％放射化学純度、および＞９５％化学純度）の形成を示した。
ラジオイムノコンジュゲート［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの放射性合成

【0278】

１．５ｍＬエッペンドルフ管に、化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩイムノコンジュゲートのＳＡＢＳＴ溶液（０．０６５６ｍＬの３．０５ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．２００ｍｇ；上の実施例４におけるプロトコールに従って抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体ｈＨ３－ｈＬ１から調製した）と、２．０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製するための追加のＳＡＢＳＴと、［^２２５Ａｃ］Ｃｌ_３（１０．９μＣｉ）の０．００１Ｍ ＨＣｌ溶液とを充填した。３７℃で２時間後、反応混合物のラジオＴＬＣ分析（ｉＴＬＣ－ＳＧプレート、移動相として０．０２Ｍクエン酸緩衝液中の５％メタノール）は、９９％の放射化学変換（ＲＣＣ）を示した（翌日、プレートをラジオＴＬＣスキャナーでスキャンした）。精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ５０樹脂（ＳＡＢＳＴで水和した）を充填した１ｍＬカラムを使用して実行した。生成物画分を、ＳＡＢＳＴを使用して溶出させ、合わせた。Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムおよびジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム塩水和物（ＤＴＰＡ）のＳＡＢＳＴ溶液を添加して、１０ｍＭアスコルベートおよび１ｍＭ ＤＴＰＡの最終製剤を得た。合成終了（ＥＯＳ）時のラジオＴＬＣおよびＳＥＣ－ＨＰＬＣによる得られた製剤の分析は、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（４６１μＬ、０．４０６ｍｇ／ｍＬ、０．０４５４ｍＣｉ／ｍｇの比活性、９９％放射化学純度、および＞９５％化学純度）の形成を示した。
ラジオイムノコンジュゲート［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４の放射性合成

【0279】

１．５ｍＬエッペンドルフ管に、ＩｇＧ４イムノコンジュゲートのＳＡＢＳＴ溶液（０．０８４７ｍＬの４．７２ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．４００ｍｇ；上の実施例４で説明したものに類似したプロトコールに従ってアイソタイプＩｇＧ４抗体Ｓ２２８Ｐから調製した）と、２．０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製するための追加のＳＡＢＳＴと、［^２２５Ａｃ］Ｃｌ_３（２１．１μＣｉ）の０．００１Ｍ ＨＣｌ溶液とを充填した。３７℃で２時間後、反応混合物のラジオＴＬＣ分析（ｉＴＬＣ－ＳＧプレート、移動相として０．０２Ｍクエン酸緩衝液中の５％メタノール）は、６８％の放射化学変換（ＲＣＣ）を示した（翌日、プレートをラジオＴＬＣスキャナーでスキャンした）。精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ５０樹脂（ＳＡＢＳＴで水和した）を充填した１ｍＬカラムを使用して実行した。生成物画分を、ＳＡＢＳＴを使用して溶出させ、合わせた。Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムおよびジエチレントリアミン五酢酸カルシウム三ナトリウム塩水和物（ＤＴＰＡ）のＳＡＢＳＴ溶液を添加して、１０ｍＭアスコルベートおよび１ｍＭ ＤＴＰＡの最終製剤を得た。合成終了（ＥＯＳ）時のラジオＴＬＣおよびＳＥＣ－ＨＰＬＣによる得られた製剤の分析は、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（４６３μＬ、０．７７３ｍｇ／ｍＬ、０．０４２７ｍＣｉ／ｍｇの比活性、９９％放射化学純度、および９５％化学純度）の形成を示した。
（実施例６）
［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合

【0280】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを過剰発現するＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ神経膠芽腫細胞系（カナダ国立研究機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｃａｎａｄａ）から入手した）と［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわちコンジュゲートＡおよびＢ、の受容体結合親和性を評価するための研究を行った。

【0281】

この研究で使用した材料を下の表３に要約する。
表3. 材料

【表3-1】

【表3-2】

緩衝液：
１．細胞溶解物緩衝液を、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を含有するＰＢＳを使用して調製した。
２．細胞結合緩衝液を、０．５％ＢＳＡを含有するＰＢＳを使用して調製した。

【0282】

この研究は、下記の手順に従った：
１．細胞調製：
ａ．付着細胞を収集する：トリプシン／ＥＤＴＡを使用してＴ２２５フラスコから十分なＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞を回収し、５０ｍｌ培養管に移す。再懸濁細胞の５０μｌ試料をエッペンドルフ微小管に分注し、５０μｌのトリパンブルーで希釈する。血球計数器（１０μｌ）チャンバーを満たし、存在する細胞の数を計数する。
ｉ．計数エリアの４象限における細胞を計数する。
ｉｉ．細胞／ｍＬを算出する：計数値／４象限×希釈倍率×１０^４＝細胞／ｍＬ。
ｂ．細胞を培地に再懸濁させて３×１０^５細胞／ｍｌの最終濃度にする。
ｃ．３×１０^５細胞／１ｍＬのＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩを２４ウェルプレートの指定ウェルに蒔き、穏やかにタッピングして細胞を均等に分布させる（合計６つのプレートを用意した－４つのＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ、２つのブランク）
ｄ．プレートを一晩、３７℃および５％ＣＯ_２でインキュベートする。
２．結合アッセイ：
遮断剤を次のように調製した：４μＭの濃度の場合、４５００μｌ；ブロッカーの最終濃度２μＭ。
コンジュゲートＡについて
○ストック＝７．５８ｍｇ／ｍＬ
○ｍｇ／ｍｌ＝５２．６４μＭ、３４２μｌを添加する
○結合緩衝液：４１５８μｌ
コンジュゲートＢについて
○ストック＝６．７ｍｇ／ｍＬ
○ｍｇ／ｍｌ＝４６．５３μＭ、３８７μｌを添加する
○結合緩衝液：４１１３μｌ
ａ．２つのプレートから培地を除去する
ｂ．プレートを１ｍＬのＰＢＳで１回、洗浄する
ｃ．２００μｌの結合緩衝液をＴＢウェルおよびブランクウェルに添加する
ｄ．２００μｌの遮断剤をＮＳＢウェルに添加し、１時間、氷上でインキュベートする
ホット物品調製：
ｉ．結合緩衝液を使用してストック溶液（０．３９０ｍｇ／ｍｌ＝２．７１μＭ）から４０００μｌの１６０ｎＭコンジュゲートＡ（管１）を調製する
○コンジュゲートＡ：２３６．２μｌ
○結合緩衝液：３７６３．８μｌ
○管１の２×希釈（合計８つの希釈物）
ｉｉ．結合緩衝液を使用してストック溶液（０．３４１ｍｇ／ｍｌ＝２．３７μＭ）から４０００μｌの１６０ｎＭコンジュゲートＢ（管１）を調製する
○コンジュゲートＢ：２７０μｌ
○結合緩衝液：３７３０μｌ
○管１の２×希釈（合計８つの希釈物）
ｅ．２００μｌの様々な濃度のコンジュゲートＡまたはコンジュゲートＢ（合計８濃度）をＴＢ、ＮＳＢおよびブランクウェルに添加する
ｆ．２時間、氷上でインキュベートする
ｇ．１６０、８０、４０および２０ｎＭ濃度の標準物質を調製する－２００μＬのストック溶液（二連で、管１、２、３、４）を別のガンマ計数管に添加する
ｈ．プレートをタッピングしてプレートから細胞を外し、プレートの各ウェル内の細胞を再懸濁させる
ｉ．結合溶液および細胞を各ウェルから１．５ｍＬ管に移す
ｊ．１ｍＬの冷ＰＢＳでプレートを洗浄し、管に移す
ｋ．最大速度で１５秒間、回転させる
ｌ．溶液を吸引し、１ｍＬの冷１×ＰＢＳを管に添加する
ｍ．合計（２回の）ＰＢＳ洗浄のために洗浄を繰り返す
ｎ．遠心分離し、吸引する
ｏ．細胞を３００μｌの１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００で溶解する。管を３０秒間、室温で、穏やかに揺動しながらインキュベートする
ｐ．２５０μｌの溶解細胞を指定のガンマ計数管に移す
ｑ．線量キャリブレーターで標準物質を計数する
ｒ．ガンマカウンターで試料および標準物質を計数する
ｓ．残りの溶解物（２５μＬ）を使用してタンパク質濃度を決定する（ＢＣＡアッセイ）
ｔ．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＫｄを算出する。１部位結合モデルで非線形曲線フィッティングを使用して直接結合曲線を分析する。

【0283】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合研究からの結果を図５Ａおよび５Ｂに示す。２つのＥＧＦＲｖＩＩＩラジオイムノコンジュゲート、すなわち、コンジュゲートＡおよびＢは、それぞれ、６．７８ｎＭおよび２．７５ｎＭの高い結合親和性を呈することが、観察された。
（実施例７）
［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートの内部移行評価

【0284】

下記のプロトコールに従って、ＥＧＦＲｖＩＩＩを過剰発現するＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ神経膠芽腫細胞系（カナダ国立研究機構から入手した）を用いて［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわちコンジュゲートＡおよびＢ、の内部移行を評価するための研究を行った。

【0285】

この研究の主目的は、１）細胞表面および細胞内の放射標識被験物品、すなわちＥＧＦＲｖＩＩＩラジオイムノコンジュゲート、の量を定量的に測定すること；および２）培地中で回収される、細胞内に保持される、または再循環されて細胞表面に戻る、内部移行被験物品の量を決定することである。

【0286】

この研究で使用した材料を下の表４に要約する。
表4. 材料

【表4-1】

【表4-2】

緩衝液：
３．弱酸洗浄緩衝液（ｐＨ４．６）を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、および２０ｍＭ ＮａＡｃを用いて調製した。
４．酸洗浄緩衝液（ｐＨ２．５）を、５００ｍＭ ＮａＣｌおよび２００ｍＭ ＮａＡｃを用いて調製した。
５．細胞溶解物緩衝液Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）を、１．０％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を用いて調製した。

【0287】

この研究は、下記の手順に従った：
１．細胞調製：
ａ．アッセイ開始の１６～２４時間前に、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞を収集する：Ｔ７５に細胞からの培地を除去し、ＰＢＳで洗浄し、細胞を１ｍＬの成長培地に、懸濁液を上下にピペッティングすることによって、再懸濁させる。血球計数器（１０μＬ）チャンバーを満たし、存在する細胞の数を計数する。
ｂ．細胞を培地に再懸濁させて３×１０^５細胞／ｍｌの最終濃度にする。
ｃ．３×１０^５細胞を２４ウェルプレートの指定ウェルに蒔き、穏やかにタッピングして細胞を均等に分布させる。
ｄ．１ｍＬ ＤＭＥＭ培地／ウェルを充填した３つのブランク（細胞なし）ウェルのプレートを作成する。
ｅ．一晩、３７℃および５％ＣＯ_２でインキュベートする。
各抗体についてのプレート０時間、２時間、２４時間（６プレート）：
２．被験物品および標準物質の調製：
ａ．ＦＢＳ不含の培地（ＤＭＥＭ）を使用してストック溶液から１５ｍＬの１０ｎＭ（約２×Ｋｄ）放射標識被験物品を調製する：
コンジュゲートＡストック＝０．４２１ｍｇ／ｍｌ＝２．８μＭ
１５０００ｕＬ×１０ｎＭ＝２．８μＭ（×μＬ）
５３．６μＬのコンジュゲートＡストック抗体を１５ｍＬ ＤＭＥＭ（ＦＢＳ不含）へ
コンジュゲートＢストック＝０．４４８ｍｇ／ｍｌ＝２．９９μＭ
１５０００ｕＬ×１０ｎＭ＝２．９９μＭ（×μＬ）
５０．２μＬのコンジュゲートＢストック抗体を１５ｍＬ ＤＭＥＭ（ＦＢＳ不含）へ
ｂ．管ごとに各々８００μＬの３つの標準物質アリコートを調製する（および翌日に線量キャリブレーターで読み取る）。
３．手順：
ａ．プレートから培地を除去する。
ｂ．血清飢餓：ＦＢＳ不含の１ｍＬの新鮮培地を各ウェルに１時間、３７℃で添加する。
ｃ．プレートを１ｍＬのＰＢＳ（滅菌したもの）で１回、洗浄する。
ｄ．５００μＬの被験物品を全てのウェルに投入する。添加前１５分未満に培地で被験物品を調製する。
ｅ．プレートを２時間、３７℃でインキュベートする。
ｆ．インキュベーション後、直ちにインキュベーターからプレートを除去し、氷上に置く。
ｇ．プレートを次のように処理する：
１）プレート２時間および２４時間：
○事前にラベルを貼ったガンマ計数管（非結合）に培地を移す
○細胞を冷ＰＢＳ（１ｍＬ）で１回洗浄し、非結合の管に添加する
○弱酸洗浄緩衝液（ｐＨ＝４．６）（５００μＬ）を全てのウェルに添加する
○１５秒、４℃でインキュベートし、溶液を事前にラベルを貼ったガンマ計数管（膜結合）に取り出す
○１ｍＬの加温培地を全てのウェルに添加し、プレートを３７℃で、５％ＣＯ_２で、指定時間（２時間および２４時間）、インキュベートする
２）プレート０時間：
○事前にラベルを貼ったガンマ計数管（非結合）に培地を移す
○プレートを１ｍｌの冷ＰＢＳで１回洗浄し、非結合の管に添加する
○５００μＬの強酸洗浄緩衝液（ｐＨ＝２．５）をウェルに添加する
○５秒、氷上でインキュベートする
○酸洗浄緩衝液を事前にラベルを貼ったガンマ計数管（膜結合）に回収する
○細胞を３００μＬの１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００緩衝液で３０秒間、室温で、穏やかに振盪しながら溶解する
○２５０μＬの溶解物を指定のガンマ計数管（内部移行）に移す
○翌日、ガンマカウンターを用いて試料および標準物質を計数する
ｈ．インキュベーション後
１）プレート２時間および２４時間：
○様々な時点でプレートを氷上に置くことによりインキュベーションを停止させる
○事前にラベルを貼ったガンマ計数管（排出）に培地を移す
○プレートを１ｍｌの冷ＰＢＳで１回洗浄し、排出管に添加する
○５００μＬの強酸洗浄緩衝液（ｐＨ＝２．５）をウェルに添加する
○５秒、氷上でインキュベートする
○酸洗浄緩衝液を事前にラベルを貼ったガンマ計数管（再循環）に回収する
○細胞を３００μＬの１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００で３０秒間、室温で、穏やかに振盪しながら溶解する
○２５０μＬの溶解細胞を指定のガンマ計数管（保持）に移す
○翌日、ガンマカウンターを用いて試料および標準物質を計数する
４．分析
ａ．非結合、膜結合、内部移行、排出、再循環または保持被験物品のパーセンテージを状況に応じて算出する。
ｉ．総活性算出：
・遊離（非結合；Ｆ）パーセント＝ＣＰＭ（非結合）／ＣＰＭ（非結合＋膜結合＋内部移行）
・細胞会合パーセント＝１００－遊離パーセント
・内部移行パーセント＝ＣＰＭ（内部移行）／ＣＰＭ（非結合＋膜結合＋内部移行）
ｉｉ．細胞会合活性の算出：
０時間プレート（ｔ＝０）について
・膜結合のパーセント＝ＣＰＭ（膜結合）／ＣＰＭ（膜結合＋内部移行）
・内部移行パーセント＝ＣＰＭ（内部移行）／ＣＰＭ（膜結合＋内部移行）
２、２４時間プレートについて
・膜結合のパーセント（ｔ＝０における）＝ＣＰＭ（膜結合）／ＣＰＭ（膜結合＋排出＋再循環＋保持）
・内部移行パーセント（ｔ＝０における）＝ＣＰＭ（排出＋再循環＋保持）／ＣＰＭ（膜結合＋排出＋再循環＋保持）
ｉｉｉ．内部移行活性算出（ｔ＝２時間または２４時間）：
・排出パーセント＝ＣＰＭ（排出）／ＣＰＭ（排出＋再循環＋保持）
・再循環パーセント＝ＣＰＭ（再循環）／ＣＰＭ（排出＋再循環＋保持）
・保持パーセント＝ＣＰＭ（保持）／ＣＰＭ（排出＋再循環＋保持）
ｂ．標準物質を使用して、ＣＰＭ（内部移行）およびＣＰＭ（保持）を体積（３００／２５０）について調整する必要があり、２４時間計数値を崩壊について調整する必要がある。
ｃ．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して、細胞に会合して内部移行した被験物品（ｉｉ；ｔ＝０）および保持被験物品（ｉｉｉ；ｔ＝２および２４時間）パーセンテージをインキュベーション時間に対してプロットする。

【0288】

内部移行研究からの結果を図６Ａ～６Ｂおよび７Ａ～７Ｃに示す。図６Ａおよび６Ｂに示されているように、コンジュゲートＡおよびＢの両方は、２４時間の時点で約７０％が膜に結合しており、約３０％が内部移行しており、２つのコンジュゲートに有意差は無かった。

【0289】

図７Ａ～７Ｃに示されているように、コンジュゲートＡおよびＢの両方は、同様の動態を示した。コンジュゲートＡと比較して、コンジュゲートＢのほうがわずかに高度な排出を有した（２４時間の時点で４２％対２６％）。保持％は、２４時間の時点でコンジュゲートＡ（６６％）と比較してコンジュゲートＢ（５１％）におけるほうがわずかに低くかった。これは、コンジュゲートＢによるより高度な排出に起因すると考えられ得る。
（実施例８）
皮下Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩモデルにおける［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布

【0290】

Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ細胞系異種移植マウスモデルを使用して、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布を評価した。２つの［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわち、コンジュゲートＡおよびＢを、化合物Ｃの純粋なＲエナンチオマー（実施例４を参照されたい）、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体４Ｅ１１の２つのヒト化バリアント、およびルテチウム－１７７を使用して合成した。

【0291】

担腫瘍動物の群に［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートを静脈内注射した。線量は、２μｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の抗体で約９．６～９．８マイクロキューリー（μＣｉ）／μｇの活性を含有した。動物を注射後４時間、２４時間、９６時間および１６８時間の時点で安楽死させて、血液、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、脾臓、腫瘍、尿および尾における放射活性のレベルを決定した（１時点当たりｎ＝３）。

【0292】

結果を組織のグラム当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表した。それらを、図８Ａおよび８Ｂに（それぞれ、コンジュゲートＡおよびコンジュゲートＢについて）描示する。両方のコンジュゲートは、１６８時間にわたっての血液からの放射活性のクリアランス、正常組織における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの低度の取込み、および腫瘍における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの高度な取込みを示した。優れた腫瘍への取込みが９６時間の時点で両方のコンジュゲートについて実証された。例えば、コンジュゲートＡおよびＢは、皮下Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩモデルにおいて投与後９６時間の時点で、それぞれ、約８８．６±９．５％ＩＤ／ｇおよび約８５．５±９．９％ＩＤ／ｇで、卓越した腫瘍への取込みを示した。
（実施例９）
Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ同所性モデルにおける［^１７７Ｌｕ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布

【0293】

Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ同所性モデルを使用して、放射標識抗ＥＧＦＲｖＩＩＩコンジュゲート、すなわちコンジュゲートＡおよびＢ、のｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布を評価した。

【0294】

担腫瘍動物の群に［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを静脈内注射した。線量は、２μｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の抗体で約９．６～９．８マイクロキューリー（μＣｉ）／μｇの活性を含有した。動物を注射後９６時間の時点で安楽死させて、血液、腫瘍、正常脳、脾臓、肝臓、腎臓および尾における放射活性のレベルを決定した（コンジュゲートＡについて１時点当たりｎ＝１０、およびコンジュゲートＢについて１時点当たりｎ＝１０）。

【0295】

結果を組織のグラム当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表した。それらを、図９に描示する。両方のコンジュゲートは、９６時間の時点で、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの良好な血液への取込み、正常組織における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの低度の取込み、および脳腫瘍における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの高度な取込みを示した。例えば、コンジュゲートＡおよびＢは、Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ同所性モデルにおいて投与後９６時間の時点で、それぞれ、約５２．４±２．９％ＩＤ／ｇおよび約４９．１±２．６％ＩＤ／ｇで、卓越した脳腫瘍への取込みを示した。高度な脳腫瘍への取込みは、良好な血液脳関門（ＢＢＢ）浸透度を示し、漏出性の脈管構造に起因する可能性がある。
（実施例１０）
同所性患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩおよび［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４のｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布

【0296】

［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上の実施例５を参照されたい）の標的特異性および腫瘍への取込みを、様々な程度の血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を有する同所性多形性神経膠芽種（ＧＢＭ）ＰＤＸモデルを使用するイメージング生体内分布研究において、調査した。全てのＧＢＭ腫瘍は、疾患の特徴としてある程度のＢＢＢ透過性を有するが、これは、腫瘍間で、および同じ腫瘍内でも、相当異なり得る。抗体の大きいサイズ（約１５０ｋＤａ）は、抗体による無傷のＢＢＢの横断の妨げになり、放射標識抗ＥＧＦＲｖＩＩＩイムノコンジュゲートの静脈内投与は、ＧＢＭ腫瘍への送達をＢＢＢ透過性に依存し得る。［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの静脈内投与後の腫瘍への取込みの程度を特徴付けるために、イメージング生体内分布研究を、ＢＢＢが比較的無傷であるＧＢＭ ＰＤＸモデル（Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃ）およびＢＢＢが完全に破壊された別のモデル（Ｇ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃ）において行った。加えて、標的特異性を検証するために、標的化されていない［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（上の実施例５を参照されたい）の生体内分布も比較のために評価した。

【0297】

同所性ＧＢＭ ＰＤＸ腫瘍を、７～８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃ胸腺欠損ヌードマウスにおいて、３μＬのＰＢＳ中の３×１０^５個のＧ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃまたは２．５×１０^５個のＧ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃ細胞の頭蓋内注射により樹立した。細胞を、ブレグマから１ｍｍ後方、矢状縫合の１．５ｍｍ右側の右大脳半球に、２．５ｍｍの深さで注射した。生体発光３Ｄ断層撮影（ＢＬＴ）を頭蓋内注射の１３日後に行って、腫瘍の存在を確認し、腫瘍体積を決定した。ＰＢＳ中の１５０ｍｇ／ｋｇのＤ－ルシフェリンをイメージングの１５分前にマウスに腹腔内注射した。マウスをイソフルランで麻酔し、イメージング用ベッドに載せた。ＶＥＣＴｏｒ^６ＣＴ ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＣＴ／ＯＩイメージングシステムの光イメージング（ＯＩ）モジュールを使用して画像を獲得し、ＭｉＬａｂｓ ＢＬＴ Ｒｅｃｏｎ １．０ソフトウェアを使用して再構築した。腫瘍体積を、Ｉｍａｌｙｔｉｃｓソフトウェアおよび関心領域（ＲＯＩ）解析を使用して定量した。マウスを、各群が腫瘍体積の比較的等しい分布を有するように、腫瘍体積に基づいてトリアージ方式で群に分類した。

【0298】

２０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５、０．８２％ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０中で製剤化した１００μＣｉの放射活性を含有する０．２ｍＬの［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩまたは［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（１０．８～１１．８μｇの抗体）を、担腫瘍マウスに、外側尾静脈経由で静脈内注射した（マウスｎ＝４／化合物）。ＢＬＴおよびＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを、注射の９６時間後に、ＶＥＣＴｏｒ^６ＣＴ ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＣＴ／ＯＩイメージングシステムを使用して行って、組織生体内分布を決定した。ＭｉＬａｂｓ ＢＬＴ Ｒｅｃｏｎ １．０ソフトウェアを使用して画像を再構築し、ＰＭＯＤソフトウェアを使用して腫瘍／正常組織への取込みを決定した。取込みは、組織の立方センチメートル当たりの注射線量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｃｃ）として算出した。

【0299】

ＢＢＢが破壊されたＧ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃ ＰＤＸモデルでは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ生体内分布データは、９６時間の時点で５０．２±１３．６％ＩＤ／ｃｃという高度な腫瘍への取込みを実証した。それに対して、非標的化［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４は、９６時間の時点で１７．４±１．２％ＩＤ／ｃｃの腫瘍への取込みを有した。これは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの腫瘍への取込みの大部分が標的特異的であることを確証する。重要なこととして、正常脳は、非常に低度の取込み（１．６～２．１％ＩＤ／ｃｃ）を示した。これは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの腫瘍への特異的取込みの証拠をさらに提供する（図１０Ｂおよび１１Ｄ）。血液プールの大部分に相当する、肝臓および心臓などの高灌流臓器を除いて、評価した全ての他の正常な臓器は、取込み≦１０％ＩＤ／ｃｃを有した。

【0300】

ＢＢＢが比較的無傷であるＧ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃ ＰＤＸモデルでは、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ生体内分布データは、９６時間の時点で１０．４±１．６％ＩＤ／ｃｃの腫瘍への取込みを実証したが、非標的化［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４は、９６時間の時点で９．４±１．７％ＩＤ／ｃｃの腫瘍への取込みを有した（図１１Ｂおよび１１Ｄ）。これらの結果は、このモデルにおいて抗体が無傷のＢＢＢを横断することができないことと一致している。血液プールの大部分に相当する、肝臓および心臓などの高灌流臓器を除いて、正常な組織への取込みは、腫瘍のもの（＜１０％ＩＤ／ｃｃ）と同様であった。

【0301】

イメージング生体内分布研究の結果は、［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの取込みが高度に腫瘍特異的であり、正常組織におけるオフターゲット取込みが最小限であることを確証する。それは、取込みが無傷のＢＢＢによって制限されるが、ＢＢＢが高度に破壊された腫瘍では［^１１１Ｉｎ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの高度な腫瘍への取込みを静脈内投与によって達成することができることを、さらに実証した。
（実施例１１）
同所性神経膠芽腫マウスモデルにおける［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの単一線量放射線治療の有効性

【0302】

［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上の実施例５を参照されたい）の単一線量放射線治療の有効性を、細胞系Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃを用いて生成した同所性多形性神経膠芽種（ＧＢＭ）モデル、または患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデル、Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃを使用して決定した。ＧＢＭ細胞系とＰＤＸ細胞の両方に、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏイメージングを目的として、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）を発現するレンチウイルス粒子で形質導入した。ＧＢＭ脳腫瘍を、７～８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃ胸腺欠損ヌードマウスにおいて、３μＬのＰＢＳ中の２×１０^４個のＵ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ細胞または３×１０^５個のＧ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃの頭蓋内注射により樹立した。細胞を、ブレグマから１ｍｍ後方、矢状縫合の１．５ｍｍ右側の右大脳半球に、２．５ｍｍの深さで注射した。生体発光イメージング（ＢＬＩ）を頭蓋内注射の８～１０日後に行って、腫瘍の存在を確認し、腫瘍負荷を定量した。ＰＢＳ中の１５０ｍｇ／ｋｇのＤ－ルシフェリンをイメージングの１５分前にマウスに腹腔内注射した。腫瘍の周囲の描画された関心領域（ＲＯＩ）におけるＢＬＩシグナルを定量し、エリア平均シグナル（area averaged signal）として表した。エリア平均シグナルは、腫瘍負荷の測定値に相当するものであり、マウスを、平均ＢＬＩ腫瘍シグナルが群にわたって等しくなるように、トリアージ方式で群に分類した。

【0303】

頭蓋内注射の１０～１３日後、および腫瘍をイメージングにより検証した後、治療を開始した。２０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５、０．８２％ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０中で製剤化した０．２ｍＬの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを、または対照マウスにはビヒクル単独を、外側尾静脈経由で担腫瘍マウスに静脈内（ＩＶ）注射した（ｎ＝５／群）。アクチニウム－２２５放射標識被験物品は、１００～２００ｎＣｉの活性（最大４μｇの抗体タンパク質／線量）を含有した。マウスを、１週間に３回、体重測定し、脳腫瘍発達の兆候、例えば、前かがみの姿勢、嗜眠、発作、運動障害、麻痺、または拡大頭蓋について、毎日モニターした。Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ細胞系モデルについては、ＢＬＩを使用して腫瘍負荷、および治療への応答を、経時的にモニターした。マウスを、１週間に１回、上で説明したようにイメージングし、ＢＬＩシグナルを、処置前のエリア平均腫瘍シグナルからの変化倍数としてプロットして治療応答を決定した。人道的エンドポイント（＞２０％体重減少、ＢＣ２）に達した場合、または脳腫瘍の兆候が発生した（上で説明したとおり）場合、動物を安楽死させた。全生存期間をカプラン－マイヤー生存曲線にプロットした。ログランク（マンテル－コックス）検定を使用して、群間の生存率を統計的に比較し、ｐ値を決定した。モデル間の処置応答の解釈を容易にするために、所与の処置の生存利益を、処置を受けたマウスのビヒクル対照に対する生存期間中央値の比を決定することにより算出した。

【0304】

Ｕ８７－ＥＧＦＲｖＩＩＩ－ＧＦＰ－Ｌｕｃ細胞系モデルにおける［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの放射線治療研究は、１００ｎＣｉと２００ｎＣｉの両方の線量で有意な治療有効性を実証した。ＢＬＩ分析は、腫瘍成長がビヒクル対照群と比較して有意に抑制されることを明示した（図１２Ａ）。２００ｎＣｉ線量群では、腫瘍は２８日目までにほぼ完全な腫瘍抑制を示した。処置に応答しての腫瘍成長の抑制は、有意な生存利益をもらした。ビヒクル対照の生存期間中央値は、１００ｎＣｉ群での４３日および２００ｎＣｉ群での５５日に対して１７日であった。これは、それぞれ、２．５および３．２の生存利益ということになる。生存率のこれらの差は、統計的に有意であった（ｐ＜０．０５、マンテル－コックス検定）（図１２Ｂ；図１２Ｃ）。同様に、Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃ ＰＤＸモデルは、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩでの処置に応答して有意な生存利益を示した。ビヒクル対照群の生存期間中央値は２６日であったが、１００ｎＣｉおよび２００ｎＣｉ線量群は、それぞれ、３９日および８０日の生存期間中央値を有した。ビヒクル対照と比較して、２００ｎＣｉ線量群は、３．１という有意な生存利益を示したが、１００ｎＣｉ群は、１．５というより控えめな生存利益を示した（図１３Ａおよび１３Ｂ）。まとめると、これらの結果は、単一線量［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩが、複数の同所性ＧＢＭ異種移植片モデルにおいて、線量依存的に腫瘍成長を有意に緩徐化し、生存期間を延長することを実証する。
（実施例１２）
同所性神経膠芽腫マウスモデルにおける［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの分割複数回投与放射線治療の有効性

【0305】

［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの放射線治療の有効性を、同所性ＧＢＭ患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルを使用して調べた。［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩまたは［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（上の実施例５を参照されたい）の複数の分割線量を単一線量投与と比較して、治療有効性を最大にするために最適な投与レジメンを決定した。投与スケジュールを除いては、研究を、単一線量放射線治療有効性研究について上で説明したように実行した。

【0306】

同所性Ｇ３９－ＧＦＰ－Ｌｕｃ腫瘍を担持するマウスに、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを、１００、２００もしくは４００ｎＣｉの単一線量、または次のように分割して４００ｎＣｉの総累積放射化学線量で投与した：４週間にわたって毎週１回投与される１００ｎＣｉ（１００ｎＣｉ×４）もしくは２週間毎に投与される２回の２００ｎＣｉ（２００ｎＣｉ×２）。各線量は、８．６μｇの抗体タンパク質を含有した。対照群に、２００ｎＣｉもしくは４００ｎＣｉどちらかの放射活性を含有する［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４（９．４μｇ抗体タンパク質／線量）の単一線量またはビヒクル単独を投与した（マウスｎ＝５／群）。

【0307】

生存分析は、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩでの処置に応答して生存期間の線量依存的増加を示した。４００ｎＣｉの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ単一線量群または分割線量群の生存利益は、４００ｎＣｉ単一線量、分割２００ｎＣｉ×２、および分割１００ｎＣｉ×４線量群についての、それぞれ３．１、３．２および３．１の生存利益比と同等であった。これらの結果は、有効性が投与スケジュールに関係なく総放射活性線量に関連していることを、さらに実証する。加えて、４００ｎＣｉの単一線量［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－ＩｇＧ４の生存利益は、有意に低かった（１．９）。これは、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの治療有効性の少なくとも一部が標的媒介性であることを確証する（図１４Ａおよび１４Ｂ）。
（実施例１３）
標準治療との組合せでの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの治療有効性

【0308】

ＧＢＭ患者のための標準治療（ＳｏＣ）は、最大の外科的切除、続いての、化学療法薬テモゾロミド（ＴＭＺ）との組合せでの外部照射放射線療法（ＥＢＲＴ）である。単剤と比較して、組み合わせたＳｏｃと［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの治療有効性を、同所性Ｇ０６－ＧＦＰ－Ｌｕｃ ＧＢＭ ＰＤＸモデルを使用して試験した。上で説明したように、腫瘍を生着させ、ＢＬＴイメージングにより検証した。担腫瘍マウスを、ビヒクル単独、２００ｎＣｉ線量［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ、またはＴＭＺ（２５ｍｇ／ｋｇを毎日、５日間、強制経口投与によって投与した）との組合せでの２００ｎＣｉ線量［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの、単一静脈内線量（０．２ｍＬ）で処置した。２つの追加の処置群（ＳｏＣ単独、および組合せ群）には、１日１回、連続５日間、２ＧｙのＥＢＲＴを、２５ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（毎日、５日間、ＥＢＲＴの１時間前に強制経口投与によって投与した）と組み合わせて施した。次いで、組合せ群には、ＥＢＲＴ／ＴＭＺ処置の完了から６日後に２００ｎＣｉ［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩの単一線量を施した（マウスｎ＝５／群）。

【0309】

生存分析は、ＳｏＣ単独（２Ｇｙ×５のＥＢＲＴ＋２５ｍｇ／ｋｇのＴＭＺ）、２００ｎＣｉの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ、およびＴＭＺとの組合せでの２００ｎＣｉの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩが全て、ビヒクル対照と比較して生存期間を有意に延長し、全てについておおよそ２の生存利益があることを実証した。しかし、ＳｏＣ（２Ｇｙ×５のＥＢＲＴ＋２５ｍｇ／ｋｇのＴＭＺ）に続いて２００ｎＣｉ［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩを用いる組み合わせた処置は、ＳｏＣ単独、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ、またはＴＭＺとの組合せでの［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ（おおよそ２の生存利益）と比較して、生存期間の有意な延長（３．６の生存利益）をもたらした（図１５Ａおよび１５Ｂ）。これらの結果は、［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＥＧＦＲｖＩＩＩとＳｏＣの組み合わせた処置が、ＧＢＭについての従来のＳｏＣ単独処置と比較して有意な生存利益をもたらし得ることを示唆している。
他の実施形態

【0310】

本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる改変が可能であること、ならびに本願が、一般に本発明の原理に従う本発明の任意の変形形態、使用または適応であって、本開示からの、本発明が属する技術分野内で公知のまたは通例の慣行の範囲内に入るようなおよび本明細書中で前に示した本質的特徴に当てはまり得るような、逸脱を含む、任意の変形形態、使用または適応に及ぶように、意図されていることは、理解される。
表5. アミノ酸配列。
一部の配列において、CDRは、下線が引かれており、太字で示されている

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【表5-6】

【表5-7】

【表5-8】

【表5-9】

【表5-10】

【表5-11】

【表5-12】

【表5-13】

【表5-14】

【表5-15】

【表5-16】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14-1】

【図14-2】

【図15-1】

【図15-2】

【配列表】

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【誤訳訂正書】

【提出日】2024-08-08

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】特許請求の範囲

【訂正対象項目名】全文

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの構造を含む化合物またはその薬学的に許容される塩：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ
（式中、
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり、
Ｂは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）またはその断片に結合することができる標的化部分であり、前記ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片は、配列番号１１９のアミノ酸残基１～７６からなるペプチドを含み；
Ｌ^１は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
Ｌ^２は、各々独立して、式ＩＩの構造：
－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－^＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｏ－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－、－ＣＨ_２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＨ_２－Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１－^＊、－ＮＲ^１Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－、またはＮＲ^１－であり、「^＊」は、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；
Ｚ^１は、－ＣＨ_２－＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－＃、または－ＮＲ^２－＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである）。

【請求項2】

前記キレート部分が、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２’’－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ_４オクタパ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ_２デドパ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ_６ホスパ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、八配位ＨＯＰＯ（八配位ヒドロキシピリジノン）、およびポルフィリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

【化16】

（式中、Ｙ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、Ｃ＝Ｏ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ、またはＣ＝Ｓ（Ｌ^２）_ｎ－Ｂであり、Ｙ^２は、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである；または
式中、Ｙ^１は、Ｈであり、Ｙ^２は、Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂである）
により表される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌ^１が、

【化17】

（式中、Ｒ^Ｌは、水素または－ＣＯ_２Ｈである）
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記金属錯体が、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、ランタニドおよびアクチニドからなる群から選択される金属を含むか；または
前記金属錯体が、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１３３Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈからなる群から選択される放射性核種を含む、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙ^１が、Ｈである、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１－^＊または－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）－^＊であり、「^＊」が、Ｌ^３への結合点を示し、Ｒ^１が、Ｈである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｚ^１が、－ＣＨ_２－である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

ｎが、１であり、Ｌ^３が、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２～２０を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

ｎが、１であり、Ｌ^３が、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｗであり、ｍおよびｗは、各々独立して、０～１０の間（両端を含めて）の整数であり、ｍおよびｗの少なくとも一方は、０でない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ－Ｌ－が、以下の構造のいずれか１つまたはその金属錯体：

【化18】

【化19】

を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

ラジオイムノコンジュゲートが、以下の構造またはその金属錯体：

【化20】

を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ａが、キレート部分の金属錯体であり、前記金属錯体が、放射性核種を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記放射性核種が、^６８Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、または^２２５Ａｃである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）またはその子孫核種からなる群から選択されるアルファ放射体である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項17】

前記アルファ放射体が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記標的化部分が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号１３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号１５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号２４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号３５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号４９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号５３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号５４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号５９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号６０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号６３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号６４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号６５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号６９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１５と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｃ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項21】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７と実質的に同一の、配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１２と実質的に同一の、配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列、配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸または配列番号１０２で示されるもしくは配列番号１０２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列または配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項22】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖；または
ｂ．配列番号１１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１０と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０９で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０９と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１８に記載の化合物。

【請求項23】

前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の化合物。

【請求項24】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｉ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｂ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｂ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｃ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｄ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｅ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｆ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｇ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｈ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；または
ｉ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域
を含む、請求項２３、２４または２５に記載の化合物。

【請求項27】

前記抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体、またはその抗原結合断片である、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

前記抗体が、ヒト化モノクローナル抗体である、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項１から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む、請求項１から２１、２３から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、請求項１から２２、および２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）定常領域を含む、請求項２６に記載の化合物。

【請求項33】

前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’）_２を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

以下の構造：

【化21】

（式中、

【化22】

は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に結合することができる抗体またはその抗原結合断片である）
を含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項35】

前記抗体またはその抗原結合断片が、Ａ－Ｌ－にリシン残基の側鎖アミノ基を介して連結されている、請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項37】

がんの放射線処置計画および／または放射線処置の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。

【請求項38】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法。

【請求項39】

ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の第１の線量を放射線処置計画に有効な量で投与するステップ、続いて、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の後続の線量を治療有効量で投与するステップを含む、方法。

【請求項40】

前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、同じである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、異なる、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記がんが、多形性神経膠芽種または癌である、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

抗増殖剤、放射線増感剤、免疫調節性剤を投与するステップをさらに含む、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物を外部照射放射線の非存在または存在下で抗増殖剤と組み合わせて投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記抗増殖剤が、テモゾロミド（ＴＭＺ）である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、複数回線量で投与される、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物または請求項３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、単回線量で投与される、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】００３３

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0033】

一部の実施形態では、化合物は、以下の構造：

【化6】

（式中、

【化7】

は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である）を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、Ａ－Ｌ－にリシン残基の側鎖アミノ基を介して連結されている。

【誤訳訂正3】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】００４４

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0044】

一部の実施形態では、処置の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を単回線量で投与するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの構造を含む化合物またはその薬学的に許容される塩：
Ａ－Ｌ ^１ －（Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂ
式Ｉ
（式中、
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり、
Ｂは、上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）またはその断片に結合することができる標的化部分であり、前記ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片は、配列番号１１９のアミノ酸残基１～７６からなるペプチドを含み；
Ｌ ^１ は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含めて）の整数であり；
Ｌ ^２ は、各々独立して、式ＩＩの構造：
－Ｘ ^１ －Ｌ ^３ －Ｚ ^１ －
式ＩＩ
を有し、この式中、
Ｘ ^１ は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ － ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）－ ^＊ 、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ ^１ － ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｓ）－ ^＊ 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^１ － ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）Ｏ－ ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ －、－ＣＨ _２ －Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ － ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ _２ － ^＊ 、－ＣＨ _２ －Ｐｈ－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ ^１ － ^＊ 、－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－Ｐｈ－ＣＨ _２ － ^＊ 、－Ｏ－、またはＮＲ ^１ －であり、「 ^＊ 」は、Ｌ ^３ への結合点を示し、Ｒ ^１ は、水素、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ｌ ^３ は、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _５０ アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _５０ ヘテロアルキルであり；
Ｚ ^１ は、－ＣＨ _２ －＃、－Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｓ）－＃、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ ^２ Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２ －＃、または－ＮＲ ^２ －＃であり、「＃」は、Ｂへの結合点を示し、Ｒ ^２ は、水素、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、必要に応じて置換されているＣ _１ ～Ｃ _６ ヘテロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールである）。
（項目２）
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２’’－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ _４ オクタパ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ _２ デドパ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ _６ ホスパ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、八配位ＨＯＰＯ（八配位ヒドロキシピリジノン）、およびポルフィリンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）

【化16】

（式中、Ｙ ^１ は、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ （Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂ、Ｃ＝Ｏ（Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂ、またはＣ＝Ｓ（Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂであり、Ｙ ^２ は、－ＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈである；または
式中、Ｙ ^１ は、Ｈであり、Ｙ ^２ は、Ｌ ^１ －（Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂである）
により表される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｌ ^１ が、

【化17】

（式中、Ｒ ^Ｌ は、水素または－ＣＯ _２ Ｈである）
である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
前記金属錯体が、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｙ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｕ、Ｒｅ、ランタニドおよびアクチニドからなる群から選択される金属を含むか；または
前記金属錯体が、 ^４３ Ｓｃ、 ^４４ Ｓｃ、 ^４７ Ｓｃ、 ^５５ Ｃｏ、 ^６０ Ｃｕ、 ^６１ Ｃｕ、 ^６２ Ｃｕ、 ^６４ Ｃｕ、 ^６７ Ｃｕ、 ^６６ Ｇａ、 ^６７ Ｇａ、 ^６８ Ｇａ、 ^８２ Ｒｂ、 ^８６ Ｙ、 ^８７ Ｙ、 ^８９ Ｚｒ、 ^９０ Ｙ、 ^９７ Ｒｕ、 ^９９ Ｔｃ、 ^９９ｍ Ｔｃ、 ^１０５ Ｒｈ、 ^１０９ Ｐｄ、 ^１１１ Ｉｎ、 ^１１７ｍ Ｓｎ、 ^１３３ Ｌａ、 ^１３４ Ｃｅ、 ^１４９ Ｐｍ、 ^１４９ Ｔｂ、 ^１５３ Ｓｍ、 ^１６６ Ｈｏ、 ^１７７ Ｌｕ、 ^１８６ Ｒｅ、 ^１８８ Ｒｅ、 ^１９８ Ａｕ、 ^１９９ Ａｕ、 ^２０１ Ｔｌ、 ^２０３ Ｐｂ、 ^２１１ Ａｔ、 ^２１２ Ｐｂ、 ^２１２ Ｂｉ、 ^２１３ Ｂｉ、 ^２２３ Ｒａ、 ^２２５ Ａｃ、 ^２２７ Ｔｈ、および ^２２９ Ｔｈからなる群から選択される放射性核種を含む、
項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｙ ^１ が、Ｈである、項目３から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ ^１ が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ － ^＊ または－ＮＲ ^１ Ｃ（Ｏ）－ ^＊ であり、「 ^＊ 」が、Ｌ ^３ への結合点を示し、Ｒ ^１ が、Ｈである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｚ ^１ が、－ＣＨ _２ －である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ｎが、１であり、Ｌ ^３ が、（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _２～２０ を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ｎが、１であり、Ｌ ^３ が、（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｍ （ＣＨ _２ ） _ｗ であり、ｍおよびｗは、各々独立して、０～１０の間（両端を含めて）の整数であり、ｍおよびｗの少なくとも一方は、０でない、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ａ－Ｌ－が、以下の構造のいずれか１つまたはその金属錯体：

【化18】

【化19】

を含む、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ラジオイムノコンジュゲートが、以下の構造またはその金属錯体：

【化20】

を含む、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ａが、キレート部分の金属錯体であり、前記金属錯体が、放射性核種を含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
前記放射性核種が、 ^６８ Ｇａ、 ^１１１ Ｉｎ、 ^１７７ Ｌｕ、または ^２２５ Ａｃである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記放射性核種が、 ^２２５ Ａｃである、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
前記放射性核種が、アスタチン－２１１（ ^２１１ Ａｔ）、ビスマス－２１２（ ^２１２ Ｂｉ）、ビスマス－２１３（ ^２１３ Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（ ^２２５ Ａｃ）、ラジウム－２２３（ ^２２３ Ｒａ）、鉛－２１２（ ^２１２ Ｐｂ）、トリウム－２２７（ ^２２７ Ｔｈ）およびテルビウム－１４９（ ^１４９ Ｔｂ）またはその子孫核種からなる群から選択されるアルファ放射体である、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
前記アルファ放射体が、 ^２２５ Ａｃまたはその子孫核種である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記標的化部分が、抗体またはその抗原結合断片を含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号９のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０のＣＤＲＬ３配列とを含む軽鎖可変領域、および配列番号１３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１４のＣＤＲＨ２配列と、配列番号１５のＣＤＲＨ３配列とを含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号２０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号２３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号２４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号２５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号２９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号３０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号３３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号３４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号３５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号４９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号５０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号５３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号５４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号５９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号６０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号６３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号６４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号６５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号６９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号７５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号７８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号７９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号８０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域
を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１１５で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１５と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１６と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｃ．配列番号１１８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７と実質的に同一の、配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１２と実質的に同一の、配列を含む重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｃ．配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号２７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｄ．配列番号３７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号３７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｅ．配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号４７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｆ．配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号５７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｇ．配列番号６７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号６７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列、配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸または配列番号１０２で示されるもしくは配列番号１０２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
ｈ．配列番号７２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７２と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号７７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号７７と実質的に同一の、アミノ酸配列または配列番号９２で示されるもしくは配列番号９２と実質的に同一の、アミノ酸を含む重鎖可変領域
を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１０８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０８と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０７で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０７と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖；または
ｂ．配列番号１１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１１０と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１０９で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一の、もしくは配列番号１０９と実質的に同一の、アミノ酸配列を含む重鎖
を含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３８で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１と、配列番号３９で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２と、配列番号４０で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域、および配列番号４３で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１と、配列番号４４で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２と、配列番号４５で示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域を含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．配列番号１７３で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｉ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１７４で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７６で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；または
ｂ．配列番号１７２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１７７で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
ａ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｂ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｃ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｄ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｅ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｆ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８４で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｇ．配列番号１８０で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；
ｈ．配列番号１８１で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域；または
ｉ．配列番号１８２で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖領域、および配列番号１８５で示されるアミノ酸配列を有する重鎖領域
を含む、項目２３、２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体、またはその抗原結合断片である、項目１８から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
前記抗体が、ヒト化モノクローナル抗体である、項目１８から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、項目１から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む、項目１から２１、２３から２５、２７および２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、項目１から２２、および２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）定常領域を含む、項目２６に記載の化合物。
（項目３３）
前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または（Ｆａｂ’） _２ を含む、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
以下の構造：

【化21】

（式中、

【化22】

は、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはその断片に結合することができる抗体またはその抗原結合断片である）
を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、Ａ－Ｌ－にリシン残基の側鎖アミノ基を介して連結されている、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３７）
がんの放射線処置計画および／または放射線処置の方法であって、それを必要とする対象に、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目３８）
ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物を治療有効量で投与するステップを含む方法。
（項目３９）
ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する細胞を含むがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物の第１の線量を放射線処置計画に有効な量で投与するステップ、続いて、項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物の後続の線量を治療有効量で投与するステップを含む、方法。
（項目４０）
前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、同じである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記第１の線量で投与される前記化合物または医薬組成物、および後続の線量で投与される前記化合物または医薬組成物が、異なる、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記がんが、多形性神経膠芽種または癌である、項目３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
抗増殖剤、放射線増感剤、免疫調節性剤を投与するステップをさらに含む、項目３７から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物を外部照射放射線の非存在または存在下で抗増殖剤と組み合わせて投与するステップを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記抗増殖剤が、テモゾロミド（ＴＭＺ）である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、複数回線量で投与される、項目３８から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物または項目３６に記載の医薬組成物の前記治療有効量が、単回線量で投与される、項目３８から４５のいずれか一項に記載の方法。

【国際調査報告】