特表 2024-535481 デクルシン誘導体の新規な合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】デクルシン誘導体の新規な合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/04 20060101AFI20240920BHJP

【ＦＩ】

C07D493/04

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519848

(86)(22)【出願日】2022-08-08

(85)【翻訳文提出日】2024-04-01

(86)【国際出願番号】 KR2022011763

(87)【国際公開番号】W WO2023058875

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】10-2021-0132240

(32)【優先日】2021-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519379835

【氏名又は名称】ピーアールジー エスアンドテック インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＧ Ｓ＆ＴＥＣＨ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100181847

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 かおり

(72)【発明者】

【氏名】キム ミンジュ

(57)【要約】

本発明は、デクルシン誘導体の新規な合成方法に関するものであって、白金触媒及びキサントホスの存在下で３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物とデクルシノールとの間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）を高い収率で大量合成することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物（化合物５）とデクルシノール（化合物６）との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成する段階を含む、化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体の合成方法：

【化1】

【請求項2】

前記化合物５は、
ｉ）３－ヒドロキシ－４－ニトロベンズアルデヒドとヨウ化メチル（ＣＨ_３Ｉ）とを反応させて３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒドを合成する第１段階と、
ｉｉ）前記３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒドとジエトキシホスホリルアセテートとを反応させてエチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸を合成する第２段階と、
ｉｉｉ）前記エチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸と水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）とを反応させて３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールを合成する第３段階と、
ｉｖ）前記３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールと二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ］とを反応させてＢｏｃ保護基が導入された化合物５を合成する第４段階と、
を含んで合成されることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。

【請求項3】

前記デクルシン誘導体を合成する段階は、白金触媒及びキサントホスの存在下で化合物５と化合物６との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成することを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。

【請求項4】

前記デクルシン誘導体を合成する段階は、
ｉ）化合物５の溶液に化合物６、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びキサントホスを含む溶液を投入し、撹拌する段階と、
ｉｉ）前記撹拌した反応溶液にＮ－アセチルシステインを投入し、撹拌する段階と、
ｉｉｉ）前記撹拌した反応溶液を濾過し、有機溶媒層を濃縮する段階と、
ｉｖ）前記濃縮された反応溶液を濾過して収集された溶液を濃縮し、アセトンを投入して完全に溶解させる段階と、
ｖ）前記溶解させた反応溶液にイソプロピルアルコールを投与し、洗浄して化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を収得する段階と、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。

【請求項5】

前記化合物５と化合物６は、１：（０．１～１）の重量比で含まれることを特徴とする、請求項４に記載の合成方法。

【請求項6】

前記白金触媒及びキサントホスは、化合物６の１００重量部について、それぞれ３～１０重量部で含まれることを特徴とする、請求項４に記載の合成方法。

【請求項7】

前記収得されたデクルシン誘導体を再結晶する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の合成方法。

【請求項8】

前記再結晶する段階は、
ｉ）収得されたデクルシン誘導体にアセトン及びイソプロピルアルコールを投入し、撹拌した後、濾過する段階と、
ｉｉ）前記濾過された反応物を洗浄し、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階と、
を含むことを特徴とする、請求項７に記載の合成方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、デクルシン誘導体の新規な合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃＬａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＡＬＳ）は、致命的な神経退行性疾患であって、脊髄内の細胞死によって運動ニューロンが選択的に消失される。約１０～２０％の患者が遺伝的パターン（家族性ＡＬＳ、ｆａｍｉｌｉａｌ ＡＬＳ；ｆＡＬＳ）を示し、残りは、散発性ＡＬＳ（ｓｐｏｒａｄｉｃ ＡＬＳ；ｓＡＬＳ）に分類される。一部の遺伝子が家族性ＡＬＳのＡＬＳ－関連遺伝子座位で知られ、そのうち、ＳＯＤ１は、ｆＡＬＳで初めて明らかになった遺伝子である。ｆＡＬＳ関連遺伝子がｓＡＬＳ発病にも作用すると推測されるが、現在までｓＡＬＳに対する正確な原因は明らかになっていない。また、ＡＬＳは、臨床症状によって典型的なＡＬＳと痴呆とを伴ったＡＬＳ及び非典型的なＡＬＳに分類される。実際に、ＳＯＤ１の突然変異は、典型的なＡＬＳを誘発し、Ｃ９ｏｒｆ７２は、痴呆を伴ったＡＬＳと関連している。

【0003】

ＡＬＳの重要な特徴の１つは、進行性疾患であって、神経細胞死が神経連結を通じて伝播されるという点である。事実、アルツハイマー及びパーキンソン病も、類似した表現型を示す。前記特徴と関連して、プリオン様伝播機転（ｐｒｉｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）が提起され、これは、ミスフォールディングされた（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ）タンパク質が正常タンパク質を異常タンパク質に変形させるということである。実際に、突然変異アミロイドβ（Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ；Ａβ）は、正常Ａβを異常Ａβに変形させることができる。最近、突然変異またはミスフォールディングされたＳＯＤ１も、疾病が進行する過程から分泌され、伝播されうると報告された。しかし、ＡＬＳ疾患の治療剤をターゲットとしたＳＯＤ１凝集及びミスフォールディング（ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ）抑制剤については、多くの研究が進められていない。

【0004】

これにより、大韓民国公開特許第１０－２０２１－００５２３２６号では、新規な化合物であるデクルシン誘導体化合物が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防、改善または治療用途に効果的であるということが立証されたが、デクルシン誘導体化合物の収率が低くて、量産に限界があった。

【0005】

したがって、デクルシン誘導体化合物の収率を高め、量産が可能な新規な合成方法についての研究が必要な実情である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、デクルシン誘導体化合物の収率を高め、量産が可能な新規なデクルシン誘導体の合成方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

前記目的を果たすために、本発明は、３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール［３－（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｌ］のＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物（化合物５）とデクルシノール（化合物６）との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成する段階を含む化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体の合成方法を提供する：

【0008】

【化1】

【発明の効果】

【0009】

本発明によるデクルシン誘導体化合物の新規な合成方法は、収得されるデクルシン誘導体化合物の収率を高めることができ、量産も可能であるという長所がある。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】本発明の一実施例によって合成されたデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）の^１Ｈ ＮＭＲ結果を示した図面である。

【図2】本発明の一実施例によって合成されたデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）の^１３Ｃ ＮＭＲ結果を示した図面である。

【図3】本発明の一実施例によって合成されたデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）のＤＳＣ結果を示した図面である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明を具体的に説明する。

【0012】

本発明者らは、白金触媒及びキサントホスの存在下で３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物とデクルシノールとの間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体［（Ｓ，Ｅ）－７－（（３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アリル）オキシ）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン［（Ｓ，Ｅ）－７－（（３－（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｌｌｙｌ）ｏｘｙ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ，６Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［３，２－ｇ］ｃｈｒｏｍｅｎ－２－ｏｎｅ］；ＰＲＧ－Ａ－０４］を高い収率で大量合成する新たな合成方法を開発することにより、本発明を完成した。

【0013】

これにより、本発明は、３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物（化合物５）とデクルシノール（化合物６）との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成する段階を含む化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体の合成方法を提供する：

【0014】

【化2】

【0015】

前記化合物５は、ｉ）３－ヒドロキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）とヨウ化メチル（ＣＨ_３Ｉ）とを反応させて３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）を合成する第１段階；ｉｉ）前記３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒドとジエトキシホスホリルアセテート（ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）とを反応させてエチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸（Ｅｔｈｙｌ ３－（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－２－ｐｒｏｐｅｎｏａｔｅ）を合成する第２段階；ｉｉｉ）前記エチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸と水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ；ＤＩＢＡＬ－Ｈ）とを反応させて３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールを合成する第３段階；及びｉｖ）前記３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールと二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ；（Ｂｏｃ）_２Ｏ］とを反応させてＢｏｃ保護基が導入された化合物５を合成する第４段階；を含んで合成される。

【0016】

前記デクルシン誘導体を合成する段階は、白金触媒及びキサントホスの存在下で化合物５と化合物６との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成することができる。

【0017】

より詳細には、前記デクルシン誘導体を合成する段階は、ｉ）化合物５の溶液に化合物６、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びキサントホスを含む溶液を投入し、撹拌する段階；ｉｉ）前記撹拌した反応溶液にＮ－アセチルシステインを投入し、撹拌する段階；ｉｉｉ）前記撹拌した反応溶液を濾過し、有機溶媒層を濃縮する段階；ｉｖ）前記濃縮された反応溶液を濾過して収集された溶液を濃縮し、アセトンを投入して完全に溶解させる段階；及びｖ）前記溶解させた反応溶液にイソプロピルアルコールを投与し、洗浄して化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を収得する段階；を含みうる。

【0018】

前記化合物５と化合物６は、１：（０．１～１）の重量比で含まれ、前記白金触媒及びキサントホスは、化合物６の１００重量部について、それぞれ３～１０重量部で含まれうる。前記化合物５、化合物６、白金触媒及びキサントホスの含量が、前記範囲を外れれば、経済性が不足であるか、量産が困難な問題が引き起こされる。

【0019】

本発明では、前記収得されたデクルシン誘導体を再結晶する段階をさらに含みうる。

【0020】

前記再結晶する段階は、ｉ）収得されたデクルシン誘導体にアセトン及びイソプロピルアルコールを投入し、撹拌した後、濾過する段階；及びｉｉ）前記濾過された反応物を洗浄し、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階；を含みうる。

【0021】

本発明の一実施例に基づいて本発明をより詳細に説明すれば、本発明は、３－ヒドロキシ－４－ニトロベンズアルデヒドとヨウ化メチル（ＣＨ_３Ｉ）とを反応させて３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒドを合成する第１段階；前記３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒドとジエトキシホスホリルアセテートとを反応させてエチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸を合成する第２段階；前記エチル３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－プロペン酸と水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）とを反応させて３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールを合成する第３段階；前記３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールと二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ］とを反応させてＢｏｃ保護基が導入された化合物５を合成する第４段階；及び前記化合物５とデクルシノール（Ｄｅｃｕｒｓｉｎｏｌ；化合物６）とを反応させて化合物Ｉを合成する第５段階；を含む化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体の合成方法を提供する：

【0022】

【化3】

【0023】

本発明による化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）の合成方法は、次の反応式２でより詳細に記述する：

【0024】

【化4】

【0025】

前記第１段階は、３－ヒドロキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（化合物１）、Ｋ_２ＣＯ_３及びＤＭＦを反応器に投入した後、反応溶液の内部温度を２０～３０℃に調節する段階；反応溶液の温度を２０～４０℃に保持しながら、前記反応溶液にＭｅＩとＤＭＦとを添加し、反応溶液の温度を２０～３０℃に保持しながら、１６～１８時間撹拌する段階；前記反応溶液の温度を－５～１０℃に下げた後、反応溶液の温度を－５～１０℃に保持しながら、精製水を投入し、－５～１０℃で２～６時間撹拌する段階；及び前記反応溶液から生成された固体を濾過し、減圧乾燥して３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（化合物２）を収得する段階；を含みうる。

【0026】

前記第２段階は、２－ジエトキシポスポリルアセテート（ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｃｅｔａｔｅ；ＤＢＵ）と２－Ｍｅ－ＴＨＦとを反応器に投入して撹拌する段階；前記反応溶液に３－メトキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（化合物２）と２－Ｍｅ ＴＨＦ混合溶液とを投入し、２０～３０℃で８～１２時間撹拌した後、精製水を投入し、２０～３０℃で３０～６０分撹拌する段階；及び前記撹拌した反応溶液の有機溶媒層に酢酸溶液とＮａＨＣＯ_３溶液とを処理した後、得られた有機溶媒層を減圧蒸留して３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール［化合物３］を収得する段階；を含みうる。

【0027】

前記第３段階は、３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール［化合物３］と２－Ｍｅ－ＴＨＦとを反応器に投入して撹拌する段階；前記反応溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（ｔｏｌｕｅｎｅ溶液、９６．５ｋｇ、１１２．２ｍｏｌｅｓ、２．５ｅｑ）を投入して撹拌する段階；前記反応溶液にセニエット塩（ｓｅｉｇｎｅｔｔｅ ｓａｌｔ）溶液を投入して撹拌する段階；及び前記撹拌した反応溶液の有機溶媒層にセニエット塩溶液、酢酸溶液とＮａＨＣＯ_３溶液とを処理した後、得られた有機溶媒層を減圧蒸留し、２－Ｍｅ ＴＨＦを投入して３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール［化合物４］溶液を収得する段階；を含みうる。

【0028】

前記４段階は、３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール［化合物４］溶液とジクロロメタン（ＤＣＭ）とを反応器に投入し、減圧蒸留する段階；前記減圧蒸留した反応溶液にＤＣＭを投入する段階；前記反応溶液にＴＢＡＨＳ（Ｔｅｔｒａ－ｂｕｔｙｌ－ａｍｍｏｎｉｕｍ－ｈｙｄｒｏｇｅｎ－ｓｕｌｆａｔｅ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）及びＤＣＭを投入した後、撹拌する段階；前記反応溶液にＮａＯＨ水溶液を投入し、撹拌する段階；及び前記撹拌した反応溶液の有機溶媒層に酢酸溶液とＮａＨＣＯ_３溶液とを処理した後、得られた有機溶媒層である化合物５の溶液を収得する段階；を含みうる。

【0029】

前記５段階は、化合物５の溶液に化合物６、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びキサントホスを含む溶液を投入し、撹拌する段階；前記撹拌した反応溶液にＮ－アセチルシステインを投入し、撹拌する段階；前記撹拌した反応溶液を濾過し、有機溶媒層を濃縮する段階；前記濃縮された反応溶液を濾過して収集された溶液を濃縮し、アセトンを投入して完全に溶解させる段階；及び前記溶解させた反応溶液にイソプロピルアルコールを投与し、洗浄して化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）を収得する段階；を含みうる。

【0030】

また、本発明によって合成された化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体（ＰＲＧ－Ａ－０４）、すなわち、（Ｓ，Ｅ）－７－（（３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アリル）オキシ）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オンは、大韓民国公開特許第１０－２０２１－００５２３２６号によれば、ＳＯＤ１凝集及びミスフォールディング抑制剤であって、ＡＬＳモデルマウスで筋肉弱化及び運動障害に対する保護効果を示すことによって、ＡＬＳ疾患の治療剤として有用に活用されうる。

【0031】

以下、実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって、本発明の範囲が、これらの実施例によって制限されないということは当業者にとって自明である。

【0032】

＜実施例１＞ＰＲＧ－Ａ－０４の合成方法
本発明によるＰＲＧ－Ａ－０４の合成方法は、下記反応式２によって合成された。

【0033】

【化5】

【0034】

より詳細なＰＲＧ－Ａ－０４の合成方法は、次の通りである。

【0035】

１．化合物２の合成
化合物２は、下記反応式３によって合成した。

【0036】

【化6】

【0037】

化合物１（１７．９ｋｇ、１０７．１ｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．５ｋｇ、１４８．３ｍｏｌｅｓ、１．４当量）、ＤＭＦ（８０ｋｇ）を反応器に投入した後、反応溶液の内部温度を２５℃に調節した。反応溶液の温度を３０℃に保持しながら、前記反応溶液にＭｅＩ（３３．８ｋｇ、２３８．１ｍｏｌｅｓ、２．２当量）とＤＭＦ（１１ｋｇ）とを添加し、反応溶液の温度を２５℃に保持しながら、１７時間撹拌した。反応溶液の温度を５℃に下げた後、反応溶液の温度を５℃に保持しながら、精製水（１８０ｋｇ）を投入し、４時間撹拌した（撹拌温度：５℃）。

【0038】

このように準備された反応溶液から生成された固体を濾過し（濾過器の内部温度：５℃）、濾過された固体を精製水（７２ｋｇｘ２回）で洗浄した。濾過された固体を乾燥器に入れ、２０時間減圧乾燥して化合物２［収率：１７．５３ｋｇ（９０．４％）、純度：９９．９％（ＨＰＬＣ）、含量：９９．２％（ｗ／ｗ）、残留ＤＭＦ＜０．０４４２％（ｗ／ｗ）、残留ＭｅＩ：１７６ｐｐｍ］を収得した（乾燥器の内部温度：５０℃）。

【0039】

２．化合物３の合成
化合物３は、下記反応式４によって合成した。

【0040】

【化7】

【0041】

２－ジエトキシポスポリルアセテート（ＤＢＵ、２０．５ｋｇ、９１．４ｍｏｌｅｓ、１．１ｅｑ．）と２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１３０ｋｇ）とを反応器に投入し、反応溶液を０℃に調節した。溶液温度０℃を保持しながら、ＤＢＵ（１５．５ｋｇ、１０１．８ｍｏｌｅｓ、１．２ｅｑ．）を投入し、２時間０℃で撹拌した。前記反応溶液に化合物２（１５ｋｇ、８３．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２－Ｍｅ ＴＨＦ（２２５ｋｇ）混合溶液とを投入し、反応溶液の温度０℃を保持した。前記反応溶液を２５℃で１０時間撹拌した後、精製水（８２ｋｇ）を投入し、２５℃で４５分撹拌した。前記撹拌を止め、溶液層が分離されるまで２５℃で４５分間待った後、水層と有機溶媒層とを分離して、水層は廃棄し、有機溶媒層に１０％ａｑ．酢酸溶液［（精製水（１５６ｋｇ）と氷酢酸（１６．０ｋｇ）混合液、８３ｋｇ］を投入し、２５℃で４５分間撹拌した。前記撹拌を止め、溶液層が分離されるまで２５℃で４５分間待った後、水層と有機溶媒層とを分離して、水層は廃棄し、有機溶媒層に９．６％ａｑ．ＮａＨＣＯ_３溶液［精製水（１７６ｋｇ、１１．７Ｘ）とＮａＨＣＯ_３（１８．１ｋｇ）混合液）、８４ｋｇ］とを投入し、２５℃で４５分間撹拌した。前記撹拌を止め、溶液層が分離されるまで２５℃で４５分間待った後、水層と有機溶媒層とを分離して、水層は廃棄し、９．６％ａｑ．ＮａＨＣＯ_３溶液を投入し、撹拌し、溶液層を分離する工程を繰り返して行った。このように得られた有機溶媒層を減圧蒸留（反応器の温度：５０℃以下保持）し、溶液体積がほぼ６０Ｌ減る時、蒸留を止めた。ｎ－ヘプタン（１３０ｋｇ）を２時間２５℃保持し、投入し、反応溶液を２５℃で６時間撹拌した後、濾過された固体をｎ－ヘプタン（１７．０ｋｇ）で洗浄した。濾過された固体を乾燥器に入れ、２０時間減圧乾燥（乾燥器の内部温度：５０℃）して化合物３［収率：１８．３５ｋｇ（８８％）、純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）、含量：９９．１％（ｗ／ｗ）、残留水分：０．１％（ＫＦ）］を収得した。

【0042】

３．化合物４の合成
化合物４は、下記反応式５によって合成した。

【0043】

【化8】

【0044】

まず、溶媒として使われる２－Ｍｅ－ＴＨＦに残留水分（ＫＦ測定）が０．０５％以下であるということを確認した後、反応器内の残留水分を完全乾燥した。化合物３（１１．１ｋｇ、４４．２ｍｏｌｅｓ、１．０当量）と２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２０５ｋｇ）とを反応器に投入し、反応溶液を－５～５℃に調節した。１Ｍ ＤＩＢＡＬ（ｔｏｌｕｅｎｅ溶液、９６．５ｋｇ、１１２．２ｍｏｌｅｓ、２．５ｅｑ）を溶液温度０℃を保持し、２時間以上徐々に投入し、０℃の温度を保持し、３時間撹拌した。反応溶液の温度を２５℃に調節した後、３８．７％ａｑ．セニエット塩溶液［精製水（１２６ｋｇ）及び酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（８３．４ｋｇ）混合液、１１３ｋｇ］を投入し、２５℃に保持し、４５分間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離が円滑になるように３時間２５℃で待った後、水層は廃棄し、有機溶媒層に３８．７％ａｑ．セニエット塩溶液（５８ｋｇ）を投入し、２５℃に保持し、０．５～１時間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離が円滑になるように２５℃で２．５時間待った後、水層は廃棄し、有機溶媒層に１０％ａｑ．酢酸溶液（６０ｋｇ）を投入し、２５℃に保持し、４５分間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離が円滑になるように２５℃で４５分間待った後、水層は廃棄し、有機溶媒層に９．６％ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（６０ｋｇ）を投入し、２５℃に保持し、４５分間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離になるまで２５℃で４５分間待った後、水層は廃棄し、９．６％ａｑ．ＮａＨＣＯ_３溶液を投入し、撹拌し、溶液層を分離する工程を繰り返して行った。このように得られた有機溶媒層を減圧蒸留（反応器の温度：５０℃以下保持）し、溶液体積がほぼ２７Ｌ減る時、蒸留を止めた。溶媒２－Ｍｅ ＴＨＦ（５４ｋｇ）を投入し、有機溶媒層を減圧蒸留（反応器の温度：５０℃以下保持）し、溶液体積がほぼ２７Ｌ減る時、蒸留を止め、溶媒２－Ｍｅ ＴＨＦを投入して減圧蒸留する工程を繰り返した。減圧蒸留が終われば、２－Ｍｅ ＴＨＦ（１２０ｋｇ）を投入し、溶液内の残留水分が１．０％以下であるということを確認した［収率：化合物４の溶液（ｉｎ ２－Ｍｅ－ＴＨＦ）１５０ｋｇ、純度：８４．５％（ＨＰＬＣ）、含量：４．１％（ｗ／ｗ）、残留水分：０．４％（ＫＦ）］。

【0045】

４．化合物５の合成
化合物５は、下記反応式６によって合成した。

【0046】

【化9】

【0047】

化合物４の溶液（ｉｎ ２－Ｍｅ－ＴＨＦ、６．０ｋｇ、４．１ ｗ／ｗ％）とジクロロメタン（ＤＣＭ、４６ｋｇ）とを反応器に投入し、減圧蒸留した（反応器の温度：５０℃以下保持）。溶液体積がほぼ９Ｌまで減る時、蒸留を止めた。ＤＣＭ（４６ｋｇ）を投入した後、減圧蒸留した（反応器の温度：５０℃以下保持）。溶液体積がほぼ９Ｌまで減る時、蒸留を止め、このような工程を繰り返した。ＤＣＭ（８０ｋｇ）を投入し、２５℃で１時間撹拌した。前記反応溶液にＴＢＡＨＳ（０．８ｋｇ、２．４ｍｏｌｅｓ、０．１ｅｑ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１２．５ｋｇ、５７ｍｏｌｅｓ、２．０ｅｑ）及びＤＣＭ（１４ｋｇ）を投入した後、２５℃で撹拌した。５．４％ａｑ．ＮａＯＨ溶液［精製水（１０８ｋｇ）とＮａＯＨ（６．１０ｋｇ、１５２．５ｍｏｌｅｓ、５．３ｅｑ）混合液、８０．０ｋｇ］を溶液温度２５℃を保持し、１時間徐々に投入し、同一温度で９時間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離になるように２５℃で４５分間待った後、水層を廃棄し、有機溶媒層に１０％酢酸水溶液［精製水（６１．４ｋｇ）とａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄｇｌａｃｉａｌ（１２．０ｋｇ）混合液、３６．２ｋｇ］を投入し、２５℃で４５分間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離になるように２５℃で４５分間待った後、水層は廃棄し、前記１０％酢酸水溶液を処理する工程を繰り返した。有機溶媒層に９．６％ ＮａＨＣＯ_３水溶液［精製水（１６２ｋｇ）とＮａＨＣＯ_３（１６．９ｋｇ）混合液、３６．２ｋｇ］を投入し、２５℃で４５分間撹拌した。撹拌停止後、溶液層の分離になるように２５℃で４５分間待った後、水層は廃棄し、このような工程を繰り返した後、有機溶媒層［化合物５の溶液（ｉｎ ＤＣＭ）：１００．４５ｋｇ、純度：８８．９％（ＨＰＬＣ）、含量：９．３％（ｗ／ｗ）］を収得した。

【0048】

５．ＰＲＧ－Ａ－０４の合成
ＰＲＧ－Ａ－０４は、下記反応式７によって合成した。

【0049】

【化10】

【0050】

まず、乾燥された反応器を窒素で満たし、反応器に窒素を吹き続けながら、化合物６（３．６ｋｇ、１４．６１ｍｏｌｅｓ、１．０ｅｑ）を投入した。反応器の内部に残留する空気除去の目的として窒素／ｖａｃｕｕｍを３回交互に交換した後、最後には、反応器の内部を窒素で満たした。前記反応器にＰｄ_２（ｄｂａ）_３［Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）、２０２ｇ、０．２２ｍｏｌｅｓ、０．０１５ｅｑ．］とキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、２５５ｇ、０．４４ｍｏｌｅｓ、０．０３ｅｑ．）とを投入し、窒素／ｖａｃｕｕｍを３回交互に交換した後、最後には、反応器の内部を窒素で満たした。

【0051】

ＤＣＭ（１８Ｌ）に化合物５（８．１ｋｇ、２６．３ｍｏｌｅｓ、１．８ｅｑ．）を溶解した後、ガスを除去した。前記溶液を徐々に溶液の内部温度４２℃に保持し、化合物６、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びキサントホスからなる溶液に４時間投入し、４２℃で２時間撹拌後に２５℃に溶液温度を調節した。Ｎ－アセチルシステイン（０．９ｋｇ）を投入し、２５℃で１８時間撹拌した。Ｄｉａｔｏｍｉｔｅ ｐａｄ（１．０ｋｇ）を配置した濾過器を使用して反応溶液を濾過し、該濾過されたｗｅｔ ｃａｋｅをＤＣＭ（１０Ｌ）で洗浄した。濾過して得た溶液を２回水（１８Ｌｘ２）で洗浄した後、水層を廃棄し、有機溶媒層を５０℃以下の温度で１０Ｌまで濃縮した。

【0052】

シリカゲルパッド（１０ｋｇ）を配置した濾過器を使用して、反応溶液を濾過し、シリカゲルパッドに残留する反応物を収集するために、ＤＣＭを使用してシリカゲルパッドを洗浄した。このように収集された溶液を５．４Ｌまで濃縮し、アセトン（～１４．４Ｌ）を投入し、溶液を５．４Ｌまで濃縮し、アセトン（～７．２Ｌ）を投入し、溶液を５．４Ｌまで濃縮し、アセトン（～７．２Ｌ）を投入して、あらゆる固体が完全に溶解されるまで３５℃で反応溶液を撹拌した。

【0053】

イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１８Ｌ）を溶液温度３５℃に保持し、５時間撹拌した後、反応溶液を３時間にわたって０℃に調節し、０℃で１８時間撹拌した後、濾過し、ＩＰＡ（７．２Ｌ）を使用して濾過された固体を洗浄した。

【0054】

前記収得された固体を再結晶化するために、固体、アセトン（７．２Ｌ）、ＩＰＡ（１４．４Ｌ）をきれいに準備された反応器に投入し、５０℃で８時間撹拌し、３時間にわたって、２５℃に溶液温度を調節し、２５℃で８時間撹拌した後、濾過した。ＩＰＡ（３．６Ｌ）を使用して濾過された固体を洗浄し、５２℃で１８時間乾燥して、明るい黄色粉末のＰＲＧ－Ａ－０４［収率：４．０３ｋｇ（６３％）、純度：９８．８％（ＨＰＬＣ）、Ｃｈｉｒａｌ ｐｕｒｉｔｙ：９９．６％（ＨＰＬＣ）、残留水分：０．０２％（ＫＦ）、Ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：０．２３％、Ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ（ＤＳＣ）：Ｏｎｓｅｔ １３１．３１℃（ｐｅａｋｔｅｍｐ．１３３．０８℃）、２７７．８１℃（ｐｅａｋｔｅｍｐ．３０１．３９℃）、残留Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（Ｐｄ）：１７ｐｐｍ、残留Ｘａｎｔｐｈｏｓ：８０ｐｐｍ、残留Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：１０４ｐｐｍ］を収得した。

【0055】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０５－６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ａｐｐ．ｄｔ、Ｊ＝１５．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ａｐｐ．ｄｔ、Ｊ＝１５．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。

【0056】

^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１５１ＭＨｚ）：δ１６１．４、１５６．８、１５４．４、１５３．７、１４３．２、１４３．１、１３８．５、１３０．７、１３０．０、１２８．８、１２６．５、１１８．２、１１６．９、１１３．４、１１２．９、１１１．４、１０４．９、７８．０、７６．７、７０．１、５６．６、２７．６、２６．０、２１．８；

【0057】

ＩＲ（ｆｉｌｍ）：２９２１、２８５１、１７２２、１６２５、１６０３、１５８５、１５６１、１５１１、１１３２ｃｍ^－１；

【0058】

ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＮＯ_７ ^＋［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３８．１５４７、ｆｏｕｎｄ：４３８．１５５０。

【0059】

以上、本発明の内容の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者にとって、このような具体的な記述は、単に望ましい実施形態に過ぎず、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。すなわち、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲とそれらの等価物とによって定義される。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-01

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物（化合物５）とデクルシノール（化合物６）との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成する段階を含む、化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体の合成方法：

【化1】

【請求項2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0012】

本発明者らは、パラジウム触媒及びキサントホスの存在下で３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オールのＯＨ基にＢｏｃ保護基が導入された中間体化合物とデクルシノールとの間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体［（Ｓ，Ｅ）－７－（（３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アリル）オキシ）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン［（Ｓ，Ｅ）－７－（（３－（３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｌｌｙｌ）ｏｘｙ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ，６Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［３，２－ｇ］ｃｈｒｏｍｅｎ－２－ｏｎｅ］；ＰＲＧ－Ａ－０４］を高い収率で大量合成する新たな合成方法を開発することにより、本発明を完成した。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0016】

前記デクルシン誘導体を合成する段階は、パラジウム触媒及びキサントホスの存在下で化合物５と化合物６との間の反応を通じて化合物Ｉで表されるデクルシン誘導体を合成することができる。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0018】

前記化合物５と化合物６は、１：（０．１～１）の重量比で含まれ、前記パラジウム触媒及びキサントホスは、化合物６の１００重量部について、それぞれ３～１０重量部で含まれうる。前記化合物５、化合物６、パラジウム触媒及びキサントホスの含量が、前記範囲を外れれば、経済性が不足であるか、量産が困難な問題が引き起こされる。

【国際調査報告】