特表2024-535501ＥＮＴ１阻害活性を有する大環状化合物を製造するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-30
(54)【発明の名称】ＥＮＴ１阻害活性を有する大環状化合物を製造するための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 498/08 20060101AFI20240920BHJP
C07D 243/04 20060101ALI20240920BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240920BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240920BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20240920BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240920BHJP
【ＦＩ】
C07D498/08
C07D243/04
A61P43/00 111
A61P35/00
A61K31/551
A61P43/00 121
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024520547
(86)(22)【出願日】2022-10-05
(85)【翻訳文提出日】2024-05-13
(86)【国際出願番号】 CN2022123711
(87)【国際公開番号】W WO2023056910
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/122508
(32)【優先日】2021-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/122511
(32)【優先日】2021-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/122512
(32)【優先日】2021-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519350096
【氏名又は名称】アイテオ ベルギウム エスエー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ミハエル・デリグニー
(72)【発明者】
【氏名】エリック・タルボット
(72)【発明者】
【氏名】ムスタファ・モログル
(72)【発明者】
【氏名】ディディエ・ロシュ
(72)【発明者】
【氏名】ユーゴ・ルモワンヌ
(72)【発明者】
【氏名】シン・ホアン
(72)【発明者】
【氏名】クイクイ・ユァン
(72)【発明者】
【氏名】デジュ・シャン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA14
4C084ZB26
4C084ZC42
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA04
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC42
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、特に、化合物（Ｒ）－１１：
【化１】
またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を含む。化合物（Ｒ）－１１は、がんを処置するかまたはがんの重症度を軽減するために有用である。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物（Ｒ）－１１【化1】
【化2】
【請求項2】
化合物（Ｒ）－１１を分離する工程は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）を使用して達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
化合物１０をペプチドカップリング試薬と反応させて化合物１１を製造する工程：【化3】
【請求項4】
ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、請求項３～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
化合物９を酸と反応させることにより、化合物９を脱保護して化合物１０を製造する工程：【化4】
【請求項7】
酸はＨＣｌである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
化合物８を化合物８Ａと反応させて化合物９を製造する工程：【化5】
【請求項9】
化合物８を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
適切な塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＣａ２ＣＯ３からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
適切な塩基はＫ２ＣＯ３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
化合物７をメシル化剤と反応させて化合物８を製造する工程：【化6】
【請求項13】
メシル化剤はＭｓＣｌである、請求項１２に記載の方法。請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
化合物７をメシル化剤と反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、請求項１２～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＥＡ、ＤＩＰＡ、及びピリジンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
適切な塩基はＴＥＡである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
化合物６を適切な脱保護剤と反応させて化合物７を製造すること：【化7】
【請求項18】
適切な脱保護剤はフッ化物源である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
フッ化物源は、ＨＦ－ピリジン、ＴＢＡＦ、ＫＦ、及びＴＢＡＴから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
フッ化物源はＨＦ－ピリジンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
化合物５を化合物５Ａと反応させて化合物６を製造する工程【化8】
【請求項22】
化合物５を化合物５Ａと反応させる工程は、ＤＥＡＤ及びＰＰｈ３を加えることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
化合物４から化合物５を製造する工程：【化9】
【請求項24】
化合物４から化合物５を製造する工程は、ヒドロホウ素化－酸化の一連の反応を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ヒドロホウ素化－酸化の一連の反応は、（ａ）ＢＨ３／ＴＨＦを加える工程；（ｂ）Ｈ２Ｏでクエンチする工程、（ｃ）ＮａＢＯ３を加える工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
化合物３を化合物３Ａと反応させて化合物４を製造する工程：【化10】
【請求項27】
化合物３を化合物３Ａと反応させる工程は、エステルカップリング試薬を加えることを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
エステルカップリング試薬はＤＣＣである、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
化合物１を化合物２と反応させて化合物３を製造する工程：【化11】
【請求項30】
化合物１＿１を酸化して化合物１を製造する工程：【化12】
【請求項31】
化合物１＿１を酸化する工程は、酸化剤を加えることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
酸化剤はＰｙ．ＳＯ３である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程：【化13】
【請求項34】
化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤ又はＤＩＡＤである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程は、ＰＰｈ３を加えることをさらに含む、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
化合物（Ｒ）－１１【化14】
【化15】
【請求項39】
ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、請求項３８～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
化合物（Ｒ）－９を酸と反応させることにより化合物９を脱保護して化合物（Ｒ）－１０を製造する工程：【化16】
【請求項42】
酸はＨＣｌである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
化合物（Ｒ）－１７を３Ａと反応させて化合物（Ｒ）－９を製造する工程：【化17】
【請求項44】
化合物１７を化合物３Ａと反応させる工程は、カルボジイミドを加えることを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
カルボジイミドはＤＩＣ及びＤＣＣからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
カルボジイミドはＤＩＣである、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
分割剤を使用して化合物１７の鏡像異性体純度を増加させる予備工程をさらに含む、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
分割剤は、【化18】
【請求項49】
化合物１５を適切な還元剤と反応させて化合物１７を製造すること：【化19】
【請求項50】
適切な還元剤は鏡像異性体還元剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
鏡像異性体還元剤は（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢである、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
化合物１４を化合物８Ａと反応させて化合物１５を製造する工程：【化20】
【請求項53】
化合物１４を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
適切な塩基はトリエチルアミンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
化合物１４を化合物１３から製造する工程：【化21】
【請求項56】
化合物１２を化合物５Ａと反応させて化合物１３を製造する工程：【化22】
【請求項57】
化合物１２を化合物５Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
化合物１２Ｂを化合物１２Ａと反応させて化合物１２を製造する工程：【化23】
【請求項60】
化合物１２Ｂを化合物１２Ａと反応させる工程は、還元剤を加えることを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
還元剤はＤＩＢＡＬ－Ｈである、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
化合物（Ｒ）－１１【化24】
【化25】
【請求項63】
ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、請求項６２～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
化合物（Ｒ）－１７を酸と反応させることにより化合物（Ｒ）－１７を脱保護して化合物（Ｒ）－１０を製造する工程：【化26】
【請求項66】
酸はＨＣｌである、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
化合物２４を化合物２５Ａと反応させて化合物（Ｒ）－１７を製造する工程：【化27】
【請求項68】
化合物２４を化合物２５Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
アゾジカルボン酸エステルは、ＤＥＡＤ及びＤＩＡＤからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
化合物２３を還元剤と反応させて化合物２４を製造する工程：【化28】
【請求項72】
還元剤はＮａＢＨ４である、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
化合物２２を触媒と反応させて化合物２３を製造する工程：【化29】
【請求項74】
触媒はＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３である、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
化合物２１を化合物３Ａと反応させて化合物３３を製造する工程：【化30】
【請求項76】
化合物２１を化合物３Ａと反応させる工程は、エステルカップリング試薬を加えることを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
エステルカップリング試薬はＤＣＣである、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
化合物２０を化合物８Ａと反応させて化合物２１を製造する工程：【化31】
【請求項79】
化合物２０を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な還元剤を加えることを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
還元剤はＮａＢＨ４である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
化合物１９から化合物２０を製造する工程：【化32】
【請求項82】
化合物１９を製造する工程は、ＰＰｈ３、Ｉ２、及びイミダゾールを加えることを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
化合物１８から化合物１９を製造する工程：【化33】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
分野
本開示は、大環状ジアミン類の合成に関する。より詳細には、本開示は、治療的化合物として、特にがんの処置において有用である、ＥＮＴファミリー輸送体、特にＥＮＴ１の阻害剤の製造に関する。
本開示は、大環状ジアミン類の合成に関する。より詳細には、本開示は、治療的化合物として、特にがんの処置において有用である、ＥＮＴファミリー輸送体、特にＥＮＴ１の阻害剤の製造に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
受動拡散型ヌクレオシド輸送体（ＥＮＴ）ファミリー（ＳＬＣ２９としても知られる）は、ヌクレオシド基質を細胞に輸送する原形質膜輸送タンパク質の一群である。４つの公知のＥＮＴがあり、ＥＮＴ１、ＥＮＴ２、ＥＮＴ３、及びＥＮＴ４と指定される。
受動拡散型ヌクレオシド輸送体（ＥＮＴ）ファミリー（ＳＬＣ２９としても知られる）は、ヌクレオシド基質を細胞に輸送する原形質膜輸送タンパク質の一群である。４つの公知のＥＮＴがあり、ＥＮＴ１、ＥＮＴ２、ＥＮＴ３、及びＥＮＴ４と指定される。
【0003】
ＥＮＴの内在性基質の１つは、多数の機能の強力な生理学的及び薬理学的制御因子であるアデノシンである。アデノシンによる細胞シグナル伝達は、４つの公知のＧタンパク質共役型アデノシン受容体Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３を介して起こる。これらの受容体に利用可能なアデノシンの濃度に影響を及ぼすことにより、ＥＮＴは、冠血流の調節、炎症、及び神経伝達のような様々な生理的プロセスにおける重要な調節の役割を果たす（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。
【0004】
アデノシンは、細胞外腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において上昇することが頻繁に見出される強力な免疫抑制性代謝物でもある（非特許文献４）。細胞外アデノシンは、エクトヌクレオチダーゼＣＤ３９及びＣＤ７３によるＡＴＰの変換により主に生成される（非特許文献５）。アデノシンは、４つのＧタンパク質共役型受容体サブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３）を活性化する。特に、Ａ２Ａ受容体の活性化は、抗腫瘍免疫応答の抑制をもたらす自然及び適応免疫細胞抑制の主要ドライバーであると考えられる（非特許文献６）（非特許文献７）（非特許文献８）（非特許文献９）（非特許文献１０）（非特許文献１１）。
【0005】
出願人は、以前に特許文献１において、アデノシンもＡＴＰも、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン分泌（ＩＬ－２）を大いに抑制し、そしてＴ細胞生存率を強く減少させるということを証明した。Ｔ細胞生存率及び増殖のアデノシン介在性及びＡＴＰ介在性抑制は、ＥＮＴ阻害剤を使用することにより首尾よく回復された。さらに、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせたＥＮＴ阻害剤の使用は、Ｔ細胞生存及び増殖のアデノシン介在性及びＡＴＰ介在性抑制を回復させることを可能にしただけでなく、Ｔ細胞サイトカイン分泌も回復させた。これらの結果は、単独又はアデノシン受容体アンタゴニストとの組み合わせのいずれでも、ＥＮＴ阻害剤ががんの処置に有用であり得るということを示した。
【0006】
ジラゼプ、ジピリダモール、及びドラフラジン（ｄｒａｆｌａｚｉｎｅ）のような様々な薬物がＥＮＴと相互作用し、そしてアデノシンレベルを変更し、そしてそれらの心保護的又は血管拡張性効果のために開発された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０７６２４４
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ＤＡ ａｎｄ Ｊａｒｖｉｓ ＳＭ、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、１９９６、１２８６、１５３－１８１
【非特許文献2】Ｓｈｒｙｏｃｋ ＪＣ ａｎｄ Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ Ｌ、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９７、７９（１２Ａ）、２－１０
【非特許文献3】Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＣＭ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９９９、７３、８６７－８７３
【非特許文献4】Ｂｌａｙ Ｊ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９９７、５７、２６０２－２６０５
【非特許文献5】Ｓｔａｇｇ Ｊ ａｎｄ Ｓｍｙｔｈ ＭＪ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２、５３４６－５３５８
【非特許文献6】Ｏｈｔａ ａｎｄ Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ、Ｎａｔｕｒｅ、２００１、４１４、９１６－９２０
【非特許文献7】Ｓｔａｇｇ ａｎｄ Ｓｍｙｔｈ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２、５３４６－５３５８
【非特許文献8】Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１３、１３、８４２－８５７
【非特許文献9】Ｃｅｋｉｃ Ｃ ａｎｄ Ｌｉｎｄｅｎ Ｊ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６、１６、１７７－１９２
【非特許文献10】Ａｌｌａｒｄ Ｂ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１６、２９、７－１６
【非特許文献11】Ｖｉｊａｙａｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１７、１７、７０９－７２４
【非特許文献12】Ｖｌａｃｈｏｄｉｍｏｕ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏ－Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０２０、１７２、１１３７４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
現在では、２つの非選択的ＥＮＴ１阻害剤（ジラゼプ及びジピリダモール）が市場で販売されている（非特許文献１２）。しかしながら、それらの結合動力学は未知であり；さらに、さらなる強力なＥＮＴ阻害剤、及び特に単独又はアデノシン受容体アンタゴニストとの組み合わせのいずれかでがんの処置のために使用するためのＥＮＴ１阻害剤の必要がまだある。
【0010】
その結果、ＥＮＴ１阻害剤を高収率で製造するための効率的で費用効果の高い方法の必要がまだ残っている。本開示は、ＥＮＴ１阻害剤のための高い価値のある鍵となる中間体を製造する実行可能な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
要旨
本開示は、化合物（Ｒ）－１１：
又はその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を含む。
本開示は、化合物（Ｒ）－１１：
【化1】
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
本開示は、ＥＮＴ１阻害剤の合成において有用な鍵となる中間体の合成に関する。
本開示は、ＥＮＴ１阻害剤の合成において有用な鍵となる中間体の合成に関する。
【0013】
概して、本開示のいずれかの個々の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基、及び必要な中間体の準備のできた利用可能性に依存する；さらにこのような因子は当業者に理解される。さらなる一般的な方法に従って、当業者に周知の適切な相互変換技術を使用して、本開示の化合物を、本開示の代替の化合物に変換することができる。当然のことながら、本明細書において開示されるいずれの工程も、適切な試薬の使用によりエナンチオ選択的にされ得る。さらに、本開示は、鏡像異性体純度を高めた（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）出発物質の使用を企図する。いくつかの実施形態において、キラル生成物を生じる本明細書において開示される反応は、１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体から分離するための当該分野で公知の分離方法を使用して生成され得る。
【0014】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－１１の合成は、スキーム１に要約される工程１～１０のいずれかを含む方法で達成され得る。
【0015】
スキーム１
【化2】
【0016】
スキーム２
【化3】
【0017】
スキーム３
【化4】
【0018】
いくつかの実施形態において、ＰＧ１は適切なヒドロキシル保護基である。用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般用語で知られており、そしてヒドロキシル基を化学反応に対して保護するために適しているが、分子中の別の箇所で所望の化学反応が行われた後に除去することが容易である基に関する。このような基の典型は、上述の非置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基、さらにはアルキル基である。所望の化学反応又は一連の反応の後で再び除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質及びサイズはあまり重要ではない；１～２０個、特に１～１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンゾイル、ｐ－トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチル及びアセチルであり、ここでベンジル及びｔｅｒｔ－ブチルは特に好ましい。
【0019】
いくつかの実施形態において、ＰＧ１は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ） β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、［ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ） ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニルエーテル（ＰＭＰ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、及びシリルエーテルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＧ１はシリルエーテルである。いくつかの実施形態において、ＰＧ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【0020】
いくつかの実施形態において、ＰＧ２は、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ） β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、［ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ） ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニルエーテル（ＰＭＰ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、及びシリルエーテルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＧ２はＣ１－Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＰＧ２はｔ－Ｂｕである。
【0021】
いくつかの実施形態において、ＰＧ３はアミノ保護基である。用語「アミノ保護基」は、一般用語で知られており、そしてアミノ基を化学反応に対して保護する（ブロックする）ために適しているが、分子中の別の箇所で所望の化学反応が行われた後に除去することが容易である基に関する。このような基の典型は、特に、非置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は一連の反応）の後に除去されるので、それらの種類及びサイズはさらにあまり重要ではない；しかし、１～２０個、特に１～８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本開示の方法に関連して最も広い意味で理解されるべきである。これには、脂肪族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸から誘導されるアシル基、及び特にアルコキシ－カルボニル、アリールオキシカルボニル及び特にアラルコキシカルボニル基が含まれる。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル及びブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル及びトリル；アリールオキシアルカノイル、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ－カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）及び２－ヨードエトキシカルボニル アラルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４－メトキシベンジルオキシカルボニル及びＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルである。
【0022】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕ及びＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、又はジオキサン中約３～５Ｎ ＨＣｌを１５～３０℃で使用して切断され得、そしてＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンのＤＭＦ中の約５～５０％溶液を１５～３０℃で使用して切断され得る。
【0023】
水素化分解で除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル又はそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素のような支持体上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素での処理により切断され得る。
【0024】
ここでの適切な溶媒は、上に示されるもの、特に例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、又はアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解は、一般的には約０℃と１００℃との間の温度及び約１ｂａｒと２００ｂａｒとの間の圧力で行われ、好ましくは２０～３０℃及び１～１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５～１０％Ｐｄ／Ｃで、又はメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃでギ酸アンモニウムを使用して（水素の代わり）２０～３０℃でよく成功する。
【0025】
複数の同一又は異なる保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合、選択的に切断され得る。
【0026】
本明細書において記載される化合物は、それらの官能基誘導体から、使用される保護基に依存して、例えば無機強酸、例えば、塩酸、過塩素酸もしくは硫酸、有機強カルボン酸酸、例えば、トリクロロ酢酸、ＴＦＡ、またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸から遊離される。さらなる不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要なわけではない。
【0027】
いくつかの実施形態において、化合物１＿１の酸化は、当業者に公知の方法を使用して達成され得る。例えば、化合物１＿１の酸化は、Ｐｙ．ＳＯ３である酸化剤を使用して達成され得る。いくつかの実施形態において、化合物１＿１の酸化は、Ｐｙ．ＳＯ３、ＴＥＡ及びＤＭＳＯを使用して達成され得る。いくつかの実施形態において、化合物１＿１の酸化は、ＤＣＭ中でＰｙ．ＳＯ３、ＴＥＡ、及びＤＭＳＯを使用して達成され得る。
【0028】
いくつかの実施形態において、化合物３Ａのエステル化は、化合物３をアゾジカルボン酸エステルで処理することにより達成され得る。いくつかの実施形態において、アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤ又はＤＩＡＤである。いくつかの実施形態において、アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである。
【0029】
いくつかの実施形態において、化合物４のヒドロホウ素化－酸化は、化合物４をＢＨ３で処理し、続いて酸化的後処理、例えばＮａＢＯ３により達成され得る。
【0030】
いくつかの実施形態において、化合物６は、化合物５をアゾジカルボン酸エステル及び化合物５Ａで処理することにより製造され得る。いくつかの実施形態において、アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤ又はＤＩＡＤである。いくつかの実施形態において、アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである。
【0031】
いくつかの実施形態において、ＬＧは、ハロゲン、－ＯＴｆ、－ＯＭｓ、及び－ＯＴｓからなる郡から選択される。いくつかの実施形態において、ＬＧは－ＯＭｓからなる群から選択される。
【0032】
適切な不活性溶媒は、好ましくは有機物、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのようなアミド類、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、さらにメタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール類、及び水である。上述の溶媒の混合物はさらに適している。ＴＦＡは好ましくはさらなる溶媒を加えることなく過剰に使用され、そして過塩素酸は好ましくは酢酸及び７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使用される。切断のための反応温度は、有利には約０と約５０℃との間、好ましくは１５と３０℃との間（室温）である。
【0033】
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールもしくはｔｅｒｔ－ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル－ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、又は上記溶媒の混合物である。
【0034】
エステルは、例えば、ＨＣ１、Ｈ２ＳＯ４を使用して、又ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して、例えば、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール又は水／ジオキサン中で、０℃と１００℃との間の温度で加水分解され得る。
【0035】
遊離アミノ基はさらに、従来のやり方で、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦのような不活性溶媒中で、かつ／又はトリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下で、－６０℃と＋３０℃との間の温度で、塩化アシルもしくはアシル無水物を使用してアシル化され得、又は非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化され得る。
【0036】
全ての保護及び脱保護方法について、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年並びにＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版１９９９年を参照のこと。
【0037】
実施例の項に記載される反応スキームは例示のみであり、いかなるようにも開示を限定するとみなされるべきではない。
【0038】
いくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－１１は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．９％鏡像異性的に純粋である。
【0039】
列挙される実施形態
本開示は、列挙される実施形態１～８４を含む：
本開示は、列挙される実施形態１～８４を含む：
【0040】
１． 化合物（Ｒ）－１１
又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、化合物１１：
のラセミ混合物から化合物（Ｒ）－１１を分離する工程を含む、上記方法。
【化5】
【化6】
【0041】
２． 化合物（Ｒ）－１１を分離する工程は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）を使用して達成される、実施形態１に記載の方法。
【0042】
３． 化合物１０をペプチドカップリング試薬と反応させて化合物１１を製造する工程：
をさらに含む、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法。
【化7】
【0043】
４． ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
【0044】
５． ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、実施形態３～４のいずれか１つに記載の方法。
【0045】
６． 化合物９を酸と反応させることにより、化合物９を脱保護して化合物１０を製造する工程：
をさらに含む、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
【化8】
【0046】
７． 酸はＨＣｌである、実施形態６に記載の方法。
【0047】
８． 化合物８を化合物８Ａと反応させて化合物９を製造する工程：
をさらに含む、実施形態５～６のいずれか１つに記載の方法。
【化9】
【0048】
９． 化合物８を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、実施形態８に記載の方法。
【0049】
１０． 適切な塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＣａ２ＣＯ３からなる群から選択される、実施形態９に記載の方法。
【0050】
１１． 適切な塩基はＫ２ＣＯ３である、実施形態１０に記載の方法。
【0051】
１２． 化合物７をメシル化剤と反応させて化合物８を製造する工程：
をさらに含む、実施形態８～１１のいずれか１つに記載の方法。
【化10】
【0052】
１３． メシル化剤はＭｓＣｌである、実施形態１２に記載の方法。
【0053】
１４． 化合物７をメシル化剤と反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、実施形態１２～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0054】
１５． 適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＥＡ、ＤＩＰＡ、及びピリジンからなる群から選択される、実施形態１４に記載の方法。
【0055】
１６． 適切な塩基はＴＥＡである、実施形態１５に記載の方法。
【0056】
１７． 化合物６を適切な脱保護剤と反応させて化合物７を製造すること：
をさらに含む、実施形態１２～１６のいずれか１つに記載の方法。
【化11】
【0057】
１８． 適切な脱保護剤はフッ化物源である、実施形態１７に記載の方法。
【0058】
１９． フッ化物源は、ＨＦ－ピリジン、ＴＢＡＦ、ＫＦ、及びＴＢＡＴから選択される、実施形態１８に記載の方法。
【0059】
２０． フッ化物源はＨＦ－ピリジンである、実施形態１９に記載の方法。
【0060】
２１． 化合物５を化合物５Ａと反応させて化合物６を製造する工程
をさらに含む、実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の方法。
【化12】
【0061】
２２． 化合物５を化合物５Ａと反応させる工程は、ＤＥＡＤ及びＰＰｈ３を加えることをさらに含む、実施形態２１に記載の方法。
【0062】
２３． 化合物４から化合物５の工程：
をさらに含む、実施形態２１～２２のいずれか１つに記載の方法。
【化13】
【0063】
２４． 化合物４から化合物５の工程は、ヒドロホウ素化－酸化の一連の反応を含む、実施形態２３に記載の方法。
【0064】
２５． ヒドロホウ素化－酸化の一連の反応は、（ａ）ＢＨ３／ＴＨＦを加える工程；（ｂ）Ｈ２Ｏでクエンチする工程、（ｃ）ＮａＢＯ３を加える工程を含む、実施形態２４に記載の方法。
【0065】
２６． 化合物３を化合物３Ａと反応させて化合物４を製造する工程：
をさらに含む、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の方法。
【化14】
【0066】
２７． 化合物３を化合物３Ａと反応させる工程は、エステルカップリング試薬を加えることを含む、実施形態２６に記載の方法。
【0067】
２８． エステルカップリング試薬はＤＣＣである、実施形態２７に記載の方法。
【0068】
２９． 化合物１を化合物２と反応させて化合物３を製造する工程：
をさらに含む、実施形態２６～２８のいずれか１つに記載の方法。
【化15】
【0069】
３０． 化合物１＿１を酸化して化合物１を製造する工程：
をさらに含む、実施形態２９に記載の方法。
【化16】
【0070】
３１． 化合物１＿１を酸化する工程は、酸化剤を加えることを含む、実施形態３０に記載の方法。
【0071】
３２． 酸化剤はＰｙ．ＳＯ３である、実施形態３１に記載の方法。
【0072】
３３． 化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程：
を含む、化合物（Ｒ）－１１を製造する方法。
【化17】
【0073】
３４． 化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、実施形態３３に記載の方法。
【0074】
３５． アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤ又はＤＩＡＤである、実施形態３４に記載の方法。
【0075】
３６． アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、実施形態３５に記載の方法。
【0076】
３７． 化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程は、ＰＰｈ３を加えることをさらに含む、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
【0077】
３８． 化合物（Ｒ）－１１
、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、化合物（Ｒ）－１０をペプチドカップリング試薬と反応させる工程：
を含む、上記方法。
【化18】
【化19】
【0078】
３９． ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、実施形態３８に記載の方法。
【0079】
４０． ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、実施形態３８～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0080】
４１． 化合物（Ｒ）－９を酸と反応させることにより化合物９を脱保護して化合物（Ｒ）－１０を製造する工程：
をさらに含む、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の方法。
【化20】
【0081】
４２． 酸はＨＣｌである、実施形態４１に記載の方法。
【0082】
４３． 化合物（Ｒ）－１７を３Ａと反応させて化合物（Ｒ）－９を製造する工程：
をさらに含む、実施形態３８～４２のいずれか１つに記載の方法。
【化21】
【0083】
４４． 化合物（R)-１７を化合物３Ａと反応させる工程は、カルボジイミドを加えることを含む、実施形態４３に記載の方法。
【0084】
４５． カルボジイミドはＤＩＣ及びＤＣＣからなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。
【0085】
４６． カルボジイミドはＤＩＣである、実施形態４５に記載の方法。
【0086】
４７． 分割剤を使用して化合物１７の鏡像異性体純度を増加させる予備工程をさらに含む、実施形態４３～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0087】
４８． 分割剤は、
である、実施形態４７に記載の方法。
【化22】
【0088】
４９． 化合物１５を適切な還元剤と反応させて化合物１７を製造すること：
をさらに含む、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の方法。
【化23】
【0089】
５０． 適切な還元剤は鏡像異性体還元剤である、実施形態４９に記載の方法。
【0090】
５１． 鏡像異性体還元剤は（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢである、実施形態５０に記載の方法。
【0091】
５２． 化合物１４を化合物８Ａと反応させて化合物１５を製造する工程：
をさらに含む、実施形態４９～５１のいずれか１つに記載の方法。
【化24】
【0092】
５３． 化合物１４を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な塩基を加えることを含む、実施形態５２に記載の方法。
【0093】
５４． 適切な塩基はトリエチルアミンである、実施形態５３に記載の方法。
【0094】
５５． 化合物１４を化合物１３から製造する工程：
をさらに含む、実施形態５３～５４のいずれか１つに記載の方法。
【化25】
【0095】
５６． 化合物１２を化合物５Ａと反応させて化合物１３を製造する工程：
をさらに含む、実施形態５５に記載の方法。
【化26】
【0096】
５７． 化合物１２を化合物５Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、実施形態５６に記載の方法。
【0097】
５８． アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、実施形態５７に記載の方法。
【0098】
５９． 化合物１２Ｂを化合物１２Ａと反応させて化合物１２を製造する工程：
をさらに含む、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載の方法。
【化27】
【0099】
６０． 化合物１１を化合物１１Ａと反応させる工程は、還元剤を加えることを含む、実施形態５９に記載の方法。
【0100】
６１． 還元剤はＤＩＢＡＬ－Ｈである、実施形態６０に記載の方法。
【0101】
６２． 化合物（Ｒ）－１１
又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、化合物（Ｒ）－１０をペプチドカップリング試薬と反応させる工程：
を含む、上記方法。
【化28】
【化29】
【0102】
６３． ペプチドカップリング試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、及びＨＢＴＵからなる群から選択される、実施形態６２に記載の方法。
【0103】
６４． ペプチドカップリング試薬はＰｙＢＯＰである、実施形態６２～６３のいずれか１つに記載の方法。
【0104】
６５． 化合物（Ｒ）－１７を酸と反応させることにより化合物（Ｒ）－１７を脱保護して化合物（Ｒ）－１０を製造する工程：
をさらに含む、実施形態６２～６４のいずれか１つに記載の方法。
【化30】
【0105】
６６． 酸はＨＣｌである、実施形態６５に記載の方法。
【0106】
６７． 化合物２４を化合物２５Ａと反応させて化合物（Ｒ）－１７を製造する工程：
をさらに含む、実施形態６２～６６のいずれか１つに記載の方法。
【化31】
【0107】
６８． 化合物２４を化合物２５Ａと反応させる工程は、アゾジカルボン酸エステルを加えることを含む、実施形態６７に記載の方法。
【0108】
６９． アゾジカルボン酸エステルは、ＤＥＡＤ及びＤＩＡＤからなる群から選択される、実施形態６８に記載の方法。
【0109】
７０． アゾジカルボン酸エステルはＤＥＡＤである、実施形態６９に記載の方法。
【0110】
７１． 化合物２３を還元剤と反応させて化合物２４を製造する工程：
をさらに含む、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の方法。
【化32】
【0111】
７２． 還元剤はＮａＢＨ４である、実施形態７１に記載の方法。
【0112】
７３． 化合物２２を触媒と反応させて化合物２３を製造する工程：
をさらに含む、実施形態７１～７２のいずれか１つに記載の方法。
【化33】
【0113】
７４． 触媒はＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３である、実施形態７３に記載の方法。
【0114】
７５． 化合物２１を化合物３Ａと反応させて化合物２２を製造する工程：
をさらに含む、実施形態７３～７４のいずれか１つに記載の方法。
【化34】
【0115】
７６． 化合物２１を化合物３Ａと反応させる工程は、エステルカップリング試薬を加えることを含む、実施形態７５に記載の方法。
【0116】
７７． エステルカップリング試薬はＤＣＣである、実施形態７６に記載の方法。
【0117】
７８． 化合物２０を化合物８Ａと反応させて化合物２１を製造する工程：
をさらに含む、実施形態７５～７７のいずれか１つに記載の方法。
【化35】
【0118】
７９． 化合物２０を化合物８Ａと反応させる工程は、適切な還元剤を加えることを含む、実施形態７８に記載の方法。
【0119】
８０． 還元剤はＮａＢＨ４である、実施形態７９に記載の方法。
【0120】
８１． 化合物１９から化合物２０を製造する工程：
をさらに含む、実施形態７８～８０のいずれか１つに記載の方法。
【化36】
【0121】
８２． 化合物２０を製造する工程は、ＰＰｈ３、Ｉ２、及びイミダゾールを加えることを含む、実施形態８１に記載の方法。
【0122】
８３． 化合物１８から化合物１９を製造する工程：
をさらに含む、実施形態８１～８２のいずれか１つに記載の方法。
【化37】
【0123】
８４． 化合物１８を化合物３Ａと反応させる工程：
を含む、化合物（Ｒ）－１１を製造する方法。
【化38】
【実施例】
【0124】
例示
本発明は、以下の実施例を参照してより理解されるだろう。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表することを意図され、かつ本発明の範囲を限定することは意図されない。
本発明は、以下の実施例を参照してより理解されるだろう。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表することを意図され、かつ本発明の範囲を限定することは意図されない。
【0125】
以下の略語が使用される：
ＭｅＯＨ： メタノール
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ： ジクロロメタン；
ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｅｔ３Ｎ： トリエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
Ｎ２： 窒素ガス；
ｍｉｎ： 分
ｈｒ： 時間；
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム；
ＭｇＳＯ４： 硫酸マグネシウム
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ： 分取用高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ： 高圧液体クロマトグラフィー；
ＳｉＯ２： シリカゲル；
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム；
ＬｉＯＨ： 水酸化リチウム、
ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＯＰＰｈ３： トリフェニルホスフィンオキシド
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＰＥ／ＥＡ： 石油エーテル／酢酸エチル
ＣＨＣｌ３： クロロホルム
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＭＰＬＣ： 中圧液体クロマトグラフィー
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
Ｐｙ．ＳＯ３： 三酸化硫黄ピリジン複合体
ＤｉＢＡｌ－Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＮａＨＣＯ３： 炭酸水素ナトリウム
ＢＨ３．ＴＨＦ： ボラン・テトラヒドロフラン錯体
ＮａＢＯ３： 過ホウ酸ナトリウム
ＨＣＯＯＨ： ギ酸
ＭＥＫ： メチルエチルケトン
ＤＩＣ： Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢ： クロロ［（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［２－（４－メチルベンジルオキシ）エチル］－Ｎ’－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）
ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ： ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＡＴＵ： １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ： （２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＭｓＣｌ： 塩化メタンスルホニル
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルプロピルアミン
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＴ： ジフルオロトリフェニルケイ酸テトラブチルアンモニウム
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭｅＯＨ： メタノール
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ： ジクロロメタン；
ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｅｔ３Ｎ： トリエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
Ｎ２： 窒素ガス；
ｍｉｎ： 分
ｈｒ： 時間；
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム；
ＭｇＳＯ４： 硫酸マグネシウム
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ： 分取用高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ： 高圧液体クロマトグラフィー；
ＳｉＯ２： シリカゲル；
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム；
ＬｉＯＨ： 水酸化リチウム、
ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＯＰＰｈ３： トリフェニルホスフィンオキシド
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＰＥ／ＥＡ： 石油エーテル／酢酸エチル
ＣＨＣｌ３： クロロホルム
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＭＰＬＣ： 中圧液体クロマトグラフィー
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
Ｐｙ．ＳＯ３： 三酸化硫黄ピリジン複合体
ＤｉＢＡｌ－Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＮａＨＣＯ３： 炭酸水素ナトリウム
ＢＨ３．ＴＨＦ： ボラン・テトラヒドロフラン錯体
ＮａＢＯ３： 過ホウ酸ナトリウム
ＨＣＯＯＨ： ギ酸
ＭＥＫ： メチルエチルケトン
ＤＩＣ： Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢ： クロロ［（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［２－（４－メチルベンジルオキシ）エチル］－Ｎ’－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）
ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ： ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＡＴＵ： １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ： （２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＭｓＣｌ： 塩化メタンスルホニル
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルプロピルアミン
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＴ： ジフルオロトリフェニルケイ酸テトラブチルアンモニウム
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド
【0126】
Ｉ． 化学実施例
ＬＣＭＳ：
方法１：
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＭＳＤ：６１２０シングル四重極ＭＳＤ
カラム： Ｌｕｎａ Ｃ１８，２．０＊５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度： ４０℃
移動相Ａ（ＭＰＡ） Ｈ２Ｏ中０．０４％ＴＦＡ
移動相Ｂ（ＭＰＢ） ＡＣＮ中０．０２％ＴＦＡ
流量： １．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出： ２２０ｎｍ。
ＬＣＭＳ：
方法１：
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＭＳＤ：６１２０シングル四重極ＭＳＤ
カラム： Ｌｕｎａ Ｃ１８，２．０＊５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度： ４０℃
移動相Ａ（ＭＰＡ） Ｈ２Ｏ中０．０４％ＴＦＡ
移動相Ｂ（ＭＰＢ） ＡＣＮ中０．０２％ＴＦＡ
流量： １．０ｍｌ／ｍｉｎ
【表1】
【0127】
方法２：
機器： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＭＳＤ：ＬＣＭＳ－２０２０
カラム： Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍ
カラム温度：４０
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０４％ＴＦＡ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
時間 Ｂ％ 流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
０．０１ ５ １．５
０．７０ ９５ １．５
１．１６ ９５ １．５
１．５０ ５ １．５。
機器： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＭＳＤ：ＬＣＭＳ－２０２０
カラム： Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍ
カラム温度：４０
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０４％ＴＦＡ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
時間 Ｂ％ 流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
０．０１ ５ １．５
０．７０ ９５ １．５
１．１６ ９５ １．５
１．５０ ５ １．５。
【0128】
キラルＨＰＬＣ：
方法１：
機器 ： ＣＡＳ－ＴＪ－Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ－Ｋ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｒｃ）
処理チャンネル記載（Ｐｒｏｃ． Ｃｈｎｌ． Ｄｅｓｃｒ．）： ２９９８ ＰＤＡ ２５４．０ｎｍ （２９９８ （１９０－３００）ｎｍ）
カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ
移動相：Ａ：ヘプタン Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ、体積／体積）
グラジエント：Ａ：Ｂ＝２０：８０
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃。
方法１：
機器 ： ＣＡＳ－ＴＪ－Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ－Ｋ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｒｃ）
処理チャンネル記載（Ｐｒｏｃ． Ｃｈｎｌ． Ｄｅｓｃｒ．）： ２９９８ ＰＤＡ ２５４．０ｎｍ （２９９８ （１９０－３００）ｎｍ）
カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ
移動相：Ａ：ヘプタン Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ、体積／体積）
グラジエント：Ａ：Ｂ＝２０：８０
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃。
【0129】
方法２
機器： ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ－Ｋ （Ｗａｔｅｒｓ Ａｒｃ ｗｉｔｈ ２９９８ ）
処理チャンネル記載： ２９９８ ＰＤＡ ２５４．０ｎｍ（２９９８（１９０－３００）ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ－３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相： Ａ：ヘキサン Ｂ：ＥｔＯＨ＋ＡＣＮ（４：１）（０．０５％ＩＰＡｍ，体積／体積）
グラジエント：Ａ：Ｂ＝９２：８
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃。
機器： ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ－Ｋ （Ｗａｔｅｒｓ Ａｒｃ ｗｉｔｈ ２９９８ ）
処理チャンネル記載： ２９９８ ＰＤＡ ２５４．０ｎｍ（２９９８（１９０－３００）ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ－３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相： Ａ：ヘキサン Ｂ：ＥｔＯＨ＋ＡＣＮ（４：１）（０．０５％ＩＰＡｍ，体積／体積）
グラジエント：Ａ：Ｂ＝９２：８
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃。
【0130】
ＮＭＲ分析
以下に記載される実施例において示されるＮＭＲデータは、以下のように得られた：
１Ｈ－ＮＭＲ： Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ。ＮＭＲスペクトルにおいて観察された多重度についての略語は以下のとおりである：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）。
溶媒、試薬及び出発物質は、別段特定されていなければ、商業的供給源から購入され、そして受け取った状態のままで使用した。
以下に記載される実施例において示されるＮＭＲデータは、以下のように得られた：
１Ｈ－ＮＭＲ： Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ。ＮＭＲスペクトルにおいて観察された多重度についての略語は以下のとおりである：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）。
溶媒、試薬及び出発物質は、別段特定されていなければ、商業的供給源から購入され、そして受け取った状態のままで使用した。
【0131】
中間体化合物５Ａ：
【化39】
【0132】
１５～２５℃で、ＴＨＦ（４．８０Ｌ）、ＭｅＯＨ（１．６０Ｌ、１．００体積）、Ｈ２Ｏ（１．６０Ｌ、１．００体積）、２＿１（１．６０ｋｇ、７．５６ｍｏｌ、１．０当量）を１５～２５℃で反応容器にに入れた。次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５８ｋｇ、３７．７ｍｏｌ、５．０当量）を５回に分けて反応容器に入れた。反応混合物を３０～３５℃で１６時間撹拌し続けた。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）をこの混合物に１５～２５℃でｐＨ＝３～４まで滴下した。有機相を分離し、そして水層を酢酸エチル（２．００Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して生成物を得た。化合物２＿２（１．３０ｋｇ、収率６９．６％、純度９８．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.7 (brs、1 H)、9.52 (brs、1 H)、7.10 (s、1 H)、7.03 (s、1 H)、3.80 (s、3 H)、3.72 (s、3H)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 12.7 (brs、1 H)、9.52 (brs、1 H)、7.10 (s、1 H)、7.03 (s、1 H)、3.80 (s、3 H)、3.72 (s、3H)。
【0133】
２０～２５℃で、トルエン（７．００Ｌ）、化合物２＿２（１．００ｋｇ、４．９４ｍｏｌ、１．００当量）を反応容器に入れて８０～８５℃に加熱した。化合物２－２Ａ（３．５９ｋｇ、１７．６ｍｏｌ、３．５０当量）を５回に分けて反応容器に８０～８５℃で入れた。反応混合物を８０～８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１～２０／１）により精製し、化合物５Ａ（１．００ｋｇ、収率６０．２％、純度９９．５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.18 (s、1 H)、7.09 (s、1 H)、5.81 (s、1 H)、3.87 (s、3 H)、3.82 (s、3 H)、1.50 (s、9 H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.18 (s、1 H)、7.09 (s、1 H)、5.81 (s、1 H)、3.87 (s、3 H)、3.82 (s、3 H)、1.50 (s、9 H)。
【0134】
中間体化合物４Ａ:
【化40】
【0135】
１５～２５℃で、アセトニトリル（２．８３Ｌ、１０．０ 体積） 化合物３－１Ａ（３７３ｇ、１．５７ｍｏｌ、１．３０当量）、ＫＩ（４０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＩＰＥＡ （３１１ｇ、２．４１ｍｏｌ、２．０当量）、化合物３－１（２８３ｇ、１．２１ｍｏｌ、１．００当量）を反応容器に入れた。反応混合物を７０～８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を４０～４５℃で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１．００Ｌ）及びＥｔＯＡｃ （１．００Ｌ）をこの混合物中に加え、そして１５～２５℃で１０分間撹拌した。有機相を分離し、そしてブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して残留物を黄色油状物として得た。残留物を逆相ＭＰＬＣ（水中０．１０％ＮＨ４ＯＨ及びＡＣＮ）により精製して、化合物３－２（８９０ｇ、収率７６．０％、純度９６．５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28-7.38 (m、5H)、5.42-5.47 (m、1H)、5.14 (s、2H)、3.51-3.58 (m、4H)、3.18 (brs、2H)、2.49-2.67 (m、6H)、1.79-2.04 (m、2H)、1.59-1.63 (m、2H)、1.43 (s、9H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28-7.38 (m、5H)、5.42-5.47 (m、1H)、5.14 (s、2H)、3.51-3.58 (m、4H)、3.18 (brs、2H)、2.49-2.67 (m、6H)、1.79-2.04 (m、2H)、1.59-1.63 (m、2H)、1.43 (s、9H)。
【0136】
１５～２５℃で、Ｐｄ／Ｃ（５．０４ｇ、１０質量％）、ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ、７．００体積）、化合物３－２（５０．４ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．００当量）をアルゴン下で入れた。反応混合物をＨ２を用いて３回脱気し、次いで３５℃で１６時間Ｈ２（４５Ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して残留物を黄色油状物として得た。残留物を１５～２５℃で３０分間ＡＣＮ（１．００Ｌ）でトリチュレートした。この混合物をろ過して不溶性固体を除去し、そしてろ液を集めた。ろ液を濃縮して化合物４Ａ（７０５ｇ、収率８５．８％、純度８１．１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 5.79 (s、1H)、3.18-3.19 (m、3H)、2.92- 2.97 (m、3H)、2.50-2.69 (m、6H)、1.75-1.81(m、2H)、1.57-1.64 (m、2H)、1.42 (s、9H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 5.79 (s、1H)、3.18-3.19 (m、3H)、2.92- 2.97 (m、3H)、2.50-2.69 (m、6H)、1.75-1.81(m、2H)、1.57-1.64 (m、2H)、1.42 (s、9H)。
【0137】
最終化合物の合成
実施例１．化合物（Ｒ）－１１の合成
実施例１．化合物（Ｒ）－１１の合成
【0138】
スキーム４：
【化41】
【0139】
工程１:
【化42】
【0140】
０～５℃で、化合物１＿１（３．５０ｋｇ、１８．４１ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２１．０Ｌ）及びＤＭＳＯ（３．５０Ｌ）を反応容器に入れた。次いで、ＴＥＡ（５．５８ｋｇ、５５．１ｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｙ．ＳＯ３（４．３９ｋｇ、２７．５ｍｏｌ、１．５０当量）をこの混合物に０～２０℃で入れた。反応混合物を２０～２５℃で１２時間撹拌した。０．５Ｍクエン酸水溶液（２０．０Ｌ）をこの混合物に０～２０℃でゆっくりと加え、そして１０分間撹拌した。有機相を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０Ｌ）及びブライン（２０．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して化合物１（３．６０ｋｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：６６．８％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 9.79 (d、J＝2.0 Hz、1H)、3.97 (t、J＝2.0 Hz、2H)、2.57 (t、J＝6.0 Hz、2H)、0.89 (s、9H)、0.05 (s、6H)。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：６６．８％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 9.79 (d、J＝2.0 Hz、1H)、3.97 (t、J＝2.0 Hz、2H)、2.57 (t、J＝6.0 Hz、2H)、0.89 (s、9H)、0.05 (s、6H)。
【0141】
工程２：
【化43】
【0142】
２０℃でＴＨＦ（２８．８Ｌ）、化合物２（１Ｍ、２２．９Ｌ、１．２０当量）を反応容器に入れ、次いで－６０～－５０℃に冷却した。ＴＨＦ（７．２０Ｌ）中の化合物１（３．６０ｋｇ、１９．１２ｍｏｌ、１．００当量）をこの混合物に－６０～－５０℃で加えた。反応混合物を－５０～－４０℃で３時間撹拌し、次いでゆっくりと０～１０℃まで加温した。０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０．０Ｌ）を０～１０℃の間で加えることにより反応をクエンチした。有機相を分離し、ブライン（２０．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して化合物３（２．１０ｋｇ、９．１１ｍｏｌ、収率４８．０％）を黄色油状物として得た。
注：アルデヒドをグリニャール試薬に加えることにより入れる順序を変更したら、収率は４０％から４８％に増加した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 5.72 - 5.94 (m、1H)、4.97-5.18 (m、2H)、3.75-3.94 (m、3H)、3.37 (d、J＝6.4 Hz、1H)、2.17-2.31 (m、2H)、1.60-1.71 (m、2H)、0.88 (s、9H)、0.03 (s、6H)。
注：アルデヒドをグリニャール試薬に加えることにより入れる順序を変更したら、収率は４０％から４８％に増加した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 5.72 - 5.94 (m、1H)、4.97-5.18 (m、2H)、3.75-3.94 (m、3H)、3.37 (d、J＝6.4 Hz、1H)、2.17-2.31 (m、2H)、1.60-1.71 (m、2H)、0.88 (s、9H)、0.03 (s、6H)。
【0143】
工程３：
【化44】
【0144】
２０～２５℃でＴＨＦ（１４．７０Ｌ）、化合物３（２．１０ｋｇ、９．１１ｍｏｌ、１．００当量）、化合物３Ａ（１．９３ｋｇ、９．１１ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＣ（２．８２ｋｇ、１３．６９ｍｏｌ、４８７ｍＬ、１．５０当量）、ＤＭＡＰ（１．６７ｋｇ、１３．６９ｍｏｌ、１．５０当量）を反応容器に入れた。反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）により精製して、化合物４（２．７０ｋｇ、６．３６ｍｏｌ、収率７０％、純度９５．１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28 (s、2H)、5.74-5.92 (m、1H)、5.22-5.33 (m、1H)、5.02-5.17 (m、2H)、3.90 (s、9H)、3.67-3.76 (m、2H)、2.41-2.57 (m、2H)、1.87-2.00 (m、2H)、0.89 (s、9H)、0.05 (s、6H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28 (s、2H)、5.74-5.92 (m、1H)、5.22-5.33 (m、1H)、5.02-5.17 (m、2H)、3.90 (s、9H)、3.67-3.76 (m、2H)、2.41-2.57 (m、2H)、1.87-2.00 (m、2H)、0.89 (s、9H)、0.05 (s、6H)。
【0145】
工程４：
【化45】
【0146】
１０～２０℃で化合物４（２．４０ｋｇ、５．６６ｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（１６．８０Ｌ）を５０．０Ｌ反応容器に入れた。ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、８．４８Ｌ、１．５０当量）をこの混合物に０～１０℃で滴下した。Ｈ２Ｏ（１０．８Ｌ）及びＴＨＦ（１０．８Ｌ）の混合物を加えて０～１０℃の間で反応をクエンチした。（注意：Ｈ２の発生、及び発熱が観察された）。ＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（２．６１ｋｇ、１６．９ｍｏｌ、３．００当量）をこの混合物に０～１０℃で少しずつ加え、次いで反応混合物を１０～２５℃で４時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０．０Ｌ）をゆっくりと０～１０℃で加えることにより反応をクエンチした。酢酸エチル（７．５０Ｌ）を１０～２０℃で反応容器に入れて、１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、化合物５（１．４０ｋｇ、３．３８ｍｏｌ、収率６０％、純度９１．６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.26 (s、2H)、5.16-5.33 (m、1H)、3.88 (s、9H)、3.55-3.78 (m、4H)、1.56-2.01 (m、6H)、0.87 (s、9H)、0.02 (s、6H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.26 (s、2H)、5.16-5.33 (m、1H)、3.88 (s、9H)、3.55-3.78 (m、4H)、1.56-2.01 (m、6H)、0.87 (s、9H)、0.02 (s、6H)。
【0147】
工程５：
【化46】
【0148】
２０℃で化合物５（１．４８ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．００当量）及びトルエン（１０．３Ｌ）、化合物５Ａ （０．８５ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（０．９１ｋｇ、３．５１ｍｏｌ、１．０５当量）を反応容器に入れた。ＤＥＡＤ（０．５８ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．００当量）を滴下した（滴下プロセスの間に発熱現象が観察された）。滴下した後、反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで反応混合物を－２０℃で１時間撹拌してＯＰＰｈ３の一部を沈殿させた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、化合物６（１．３８ｋｇ、２．０３ｍｏｌ、純度８１．２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.29 (s、2H)、7.22 (d、J＝1.6 Hz、2H) 5.27 - 5.37 (m、1H)、4.06 (s、2H)、3.84-3.95 (m、15H)、3.67 - 3.78 (m、2H)、1.87-2.06 (m、6H)、1.65 (s、9H)、0.89 (s、9H)、0.02 (s、6H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.29 (s、2H)、7.22 (d、J＝1.6 Hz、2H) 5.27 - 5.37 (m、1H)、4.06 (s、2H)、3.84-3.95 (m、15H)、3.67 - 3.78 (m、2H)、1.87-2.06 (m、6H)、1.65 (s、9H)、0.89 (s、9H)、0.02 (s、6H)。
【0149】
工程６：
【化47】
【0150】
２０℃で、化合物６（１．３５ｋｇ、１．９８ｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（９．４５Ｌ）を反応溶液に入れた。ピリジン（０．７８ｋｇ、９．９５ｍｏｌ、５．００当量）、ＨＦ－ピリジン（１．４０ｋｇ、９．９５ｍｏｌ、純度７０％、５．００当量）を反応混合物に０～１０℃で加えた。反応混合物を６０～６５℃で６時間撹拌した。１Ｍクエン酸水溶液（約１６．００Ｌ）を反応混合物に０～２０℃で加え、そして１０分間撹拌した。有機層のｐＨを、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（約１６．００Ｌ）を加えることによりｐＨ約８に調整した。有機層をブライン（１６．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して化合物７（１．０９ｋｇ、純度８１．０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21-7.25 (m、2H)、5.33-5.45 (m、1H)、4.05-4.12 (m、2H)、3.86-3.94 (m、15H)、3.58-3.77 (m、2H)、1.88-2.04 (m、6H)、1.58 (s、9H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21-7.25 (m、2H)、5.33-5.45 (m、1H)、4.05-4.12 (m、2H)、3.86-3.94 (m、15H)、3.58-3.77 (m、2H)、1.88-2.04 (m、6H)、1.58 (s、9H)。
【0151】
工程７：
【化48】
【0152】
０℃で化合物７（１．０３ｋｇ、１．８２ｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（７．２１Ｌ）を２０．０Ｌ反応容器に入れて、次いでＴＥＡ（０．３７ｋｇ、３．６４ｍｏｌ、２．００当量）を加えた。ＭｓＣｌ（０．３３ｋｇ、２．８８ｍｏｌ、１．５８当量）を反応混合物に０～５℃で滴下した。反応混合物を１５～２５℃で３時間撹拌した。１Ｍクエン酸水溶液（６．００Ｌ）をゆっくりと加えて反応を０～２０℃でクエンチし、そして１０分間撹拌した。水相を分離した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（６．００Ｌ）を用いて有機層をｐＨ＝８に調整した。有機相を分離し、ブライン（６．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して化合物８（１．１４ｋｇ、１．７７ｍｏｌ、粗製、純度８２％）を褐色油状物として得た。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：８７．３％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28 (s、2H)、7.19-7.25 (m、2H)、5.3 -5.43 (m、1H)、4.26-4.40 (m、2H)、4.04 - 4.12 (m、2H)、3.84-3.93 (m、15H)、2.98 (s、3H)、2.21 (q、J＝6.0 Hz、2H)、1.87-2.00 (m、4H)、1.58 (s、9H)。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：８７．３％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.28 (s、2H)、7.19-7.25 (m、2H)、5.3 -5.43 (m、1H)、4.26-4.40 (m、2H)、4.04 - 4.12 (m、2H)、3.84-3.93 (m、15H)、2.98 (s、3H)、2.21 (q、J＝6.0 Hz、2H)、1.87-2.00 (m、4H)、1.58 (s、9H)。
【0153】
工程８：
【化49】
【0154】
２５℃で化合物８（１１９０ｇ、１．８５ｍｏｌ、１．００当量）及びＡＣＮ（９．５２Ｌ）を２０．０Ｌ反応容器に入れた。次いで、化合物８Ａ（５４８ｇ、２．１３ｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２７９ｇ、９．２６ｍｏｌ、５．００当量）及びＫＩ（３０７ｇ、１．８５ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。Ｈ２Ｏ（３．００Ｌ）を残留物に加え、そしてＥｔＯＡｃ（３．００Ｌｘ３）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（３．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０／１～５／１）で精製して、化合物９（１１１６ｇ、１．３９ｍｏｌ、収率７５．０％）を黄色油状物として得た。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：９１．８％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21 (s、2H)、5. 23-5.36 (m、1H)、4.04-4.17 (m、2H)、3.73-3.94 (m、15H)、3.06 (t、J＝6.8 Hz、2H)、2.65-2.80 (m、8H)、2.60 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.49 (t、J＝7.6 Hz、2H)、1.86-2.03 (m、6H)、1.76-1.85 (m、2H)、1.61-1.68 (m、2H)、1.58 (s、9H)、1.43 (s、9H)。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：９１．８％
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21 (s、2H)、5. 23-5.36 (m、1H)、4.04-4.17 (m、2H)、3.73-3.94 (m、15H)、3.06 (t、J＝6.8 Hz、2H)、2.65-2.80 (m、8H)、2.60 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.49 (t、J＝7.6 Hz、2H)、1.86-2.03 (m、6H)、1.76-1.85 (m、2H)、1.61-1.68 (m、2H)、1.58 (s、9H)、1.43 (s、9H)。
【0155】
工程９：
【化50】
【0156】
０～５℃で、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ、７．６０Ｌ）及び化合物９（１０８６ｇ、１．３５ｍｏｌ、１．００当量）を２０．０Ｌ反応容器に入れた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して化合物１０（１０５０ｇ、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
【0157】
工程１０：
【化51】
【0158】
２０℃で化合物１０（１０５０ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＤＣＭ（２１０Ｌ）を反応容器に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（７９３ｇ、６．１３ｍｏｌ、４．００当量）及びＰｙＢＯＰ（３８．４ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．５０当量）を反応容器に２０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３５～４０℃で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（４．２Ｌ、４．００体積）で２０℃にて６０分間トリチュレーションした。この混合物をろ過し、そしてケークを集めて化合物１１（４７０ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色固体として得た。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
【0159】
化合物１１のＳＦＣキラル分離：
【化52】
【0160】
ラセミ化合物１１（４７０ｇ）の鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー － カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：６０％－６０％，１０ｍｉｎ）により分離して、化合物（Ｓ）－１１（１７０ｇ）及び（Ｒ）－１１（１６５ｇ）を白色固体として得た。
化合物（Ｓ）－１１：
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８３６ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H).
化合物（Ｒ）－１１：
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＳＦＣ（方法１）：保持時間＝６，５６０ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
化合物（Ｓ）－１１：
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８３６ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H).
化合物（Ｒ）－１１：
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＳＦＣ（方法１）：保持時間＝６，５６０ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
【0161】
（Ｓ）－１１の（Ｒ）－１１への変換の工程１：
【化53】
【0162】
化合物（Ｓ）－１１（１５０ｇ、２３８．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２８．５８ｇ、７１４．５８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この混合物を２０℃で５時間撹拌した。溶媒ＭｅＯＨを減圧下で２５℃で除去した。この混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮して化合物１８（１１６．５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：４３６．３）
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.15 (dd、J＝1.8、7.6 Hz、2H)、4.30 - 4.13 (m、2H)、3.99 - 3.90 (m、1H)、3.88 (s、3H)、3.83 (s、3H)、3.57 - 3.40 (m、2H)、2.88 - 2.52 (m、12H)、2.05 - 1.92 (m、1H)、1.91 - 1.71 (m、5H)、1.71 - 1.51 (m、4H)。
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：４３６．３）
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.15 (dd、J＝1.8、7.6 Hz、2H)、4.30 - 4.13 (m、2H)、3.99 - 3.90 (m、1H)、3.88 (s、3H)、3.83 (s、3H)、3.57 - 3.40 (m、2H)、2.88 - 2.52 (m、12H)、2.05 - 1.92 (m、1H)、1.91 - 1.71 (m、5H)、1.71 - 1.51 (m、4H)。
【0163】
（Ｓ）－１１の（Ｒ）－１１への変換の工程２：
【化54】
【0164】
化合物１８（１０．００ｇ、２２．９６ ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３Ａ（１４．６２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ、３当量）及びＰＰｈ３（３０．１１ｇ、１１４．８０ｍｍｏｌ、５当量）のトルエン（２５０ｍＬ）中の混合物を、ＤＥＡＤ（１９．９９ｇ、１１４．８０ｍｍｏｌ、２０．８７ｍＬ、５当量）に０℃で滴下した。この混合物を０℃で２時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～１／１）によりろ過して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％，１５ｍｉｎ）により精製した。精製した溶液を濃縮し、そしてＮａＨＣＯ３を用いて０℃でｐＨを７～８に調整した。この溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮して化合物（Ｒ）－１１（４．７ｇ、収率３３％）を白色固体を得た。この反応を１２バッチ行い、そして（Ｒ）－１１を合計で５０ｇ ｅｅ＝６０％で得た。化合物をさらにキラルＳＦＣにより以下の条件で精製して化合物（Ｒ）－１１（３５，５ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＳＦＣ（方法１）：保持時間＝６，５６０ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H).
5H)、1.83 - 1.72 (m、5H)。
カラムＣｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相：ＣＯ２について相Ａ、及びＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）について相Ｂ；
グラジエント溶出：Ａ中Ｂ ５％～４０％
流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：ＰＤＡ
カラム温度：３５Ｃ；背圧：１００Ｂａｒ
ＳＦＣ：ｔＲ＝９．６５８ｍｉｎ、１００％ｅ．ｅ値。
ＬＣＭＳ（方法１）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）、純度＞９９％
キラルＳＦＣ（方法１）：保持時間＝６，５６０ｍｉｎ、ｅｅ＞９９％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H).
5H)、1.83 - 1.72 (m、5H)。
カラムＣｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相：ＣＯ２について相Ａ、及びＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）について相Ｂ；
グラジエント溶出：Ａ中Ｂ ５％～４０％
流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：ＰＤＡ
カラム温度：３５Ｃ；背圧：１００Ｂａｒ
ＳＦＣ：ｔＲ＝９．６５８ｍｉｎ、１００％ｅ．ｅ値。
【0165】
実施例２． 化合物（Ｒ）－１１の合成
【0166】
スキーム５
【化55】
【0167】
工程１：
【化56】
【0168】
１５～２５℃で化合物１２Ａ（２１０ｇ、１．５０当量、１．５７ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ、５．００体積）に溶解した。反応混合物にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５７Ｌ、１．５０当量、１．５７ｍｏｌ）を０～１０℃で滴下した。反応混合物を１５～２５℃で２時間撹拌した。化合物１２Ｂ（９０．０、１．００当量、１．０５ｍｏｌ）を反応混合物に０～１０℃で滴下した。反応混合物を１５～２５℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（６３．０ｍＬ）を０～１０℃で滴下し、次いでＮａＯＨの水溶液（１５％、６３．０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いでさらにＨ２Ｏ（１５７ｍＬ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１５～２５℃で１５分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して化合物１２（７０．０ｇ、０．４８ｍｏｌ、収率４５．５％）を黄色油状物として得た。
【0169】
工程２：
【化57】
【0170】
１５～２５℃で化合物１２（３０．０ｇ、１．００当量）、化合物５Ａ（５１．８ｇ、１．００当量）、ＰＰｈ３（５６．１ｇ、１．０５当量）及びトルエン（１５０ｍＬ、５．００体積）を反応容器に入れた。ＤＥＡＤ（３７．２ｇ、１．０５当量）を反応混合物に０～１０℃で滴下した。反応混合物を１５～２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）により精製して、化合物１３（５０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.24 (s、2 H) 4.08 - 4.16 (m、2 H) 3.84 - 3.94 (m、6 H) 3.62 - 3.76 (m、3 H) 3.13 - 3.26 (m、3 H) 2.59 - 2.74 (m、2 H)2.12 - 2.32 (m、2 H)1.52 - 1.63 (m、9 H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.24 (s、2 H) 4.08 - 4.16 (m、2 H) 3.84 - 3.94 (m、6 H) 3.62 - 3.76 (m、3 H) 3.13 - 3.26 (m、3 H) 2.59 - 2.74 (m、2 H)2.12 - 2.32 (m、2 H)1.52 - 1.63 (m、9 H)。
【0171】
工程３：
【化58】
【0172】
１５～２５℃で化合物１３（４５．０ｇ、１．００当量）をＴＨＦ（２２５ｍＬ、５．００体積）に溶解した。－３０℃で化合物１３Ａ（２９３ｍＬ、１．００当量、１Ｍ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を－３０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１．３５Ｌ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３０．０体積）を－３０℃でゆっくりと加えた。酢酸エチル（２２５ｍＬ、５．００体積）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）により精製して、化合物１４（２７．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ、収率６４．３％、純度９８．３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.21 - 7.25 (m、2 H) 6.20 - 6.53 (m、2 H) 5.80 - 5.89 (m、1 H) 4.03 - 4.14 (m、2 H) 3.81 - 3.92 (m、6 H) 2.77 - 2.94 (m、2 H) 2.06 - 2.25 (m、2 H) 1.46 - 1.67 (m、10 H)
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.21 - 7.25 (m、2 H) 6.20 - 6.53 (m、2 H) 5.80 - 5.89 (m、1 H) 4.03 - 4.14 (m、2 H) 3.81 - 3.92 (m、6 H) 2.77 - 2.94 (m、2 H) 2.06 - 2.25 (m、2 H) 1.46 - 1.67 (m、10 H)
【0173】
工程４：
【化59】
【0174】
１５～２５℃で化合物１４（２７．０ｇ、１．００当量）をＤＣＭ（１３５ｍＬ、５．００体積）に溶解した。化合物８Ａ（２４．７ｇ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１５．６ｇ、２．００当量）を加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物１５（４２．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.21 - 7.28 (m、2 H) 4.01 - 4.13 (m、2 H) 3.75 - 3.91 (m、6 H) 2.99 - 3.16 (m、3 H) 2.63 - 2.85 (m、13 H) 2.44 - 2.58 (m、3 H) 2.02 - 2.12 (m、2 H) 1.75 - 1.86 (m、2 H) 1.61 - 1.66 (m、2 H) 1.59 (s、9 H) 1.43 (s、9 H)。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.21 - 7.28 (m、2 H) 4.01 - 4.13 (m、2 H) 3.75 - 3.91 (m、6 H) 2.99 - 3.16 (m、3 H) 2.63 - 2.85 (m、13 H) 2.44 - 2.58 (m、3 H) 2.02 - 2.12 (m、2 H) 1.75 - 1.86 (m、2 H) 1.61 - 1.66 (m、2 H) 1.59 (s、9 H) 1.43 (s、9 H)。
【0175】
工程５：
【化60】
【0176】
１５～２５℃で、化合物１５（３．００ｇ、１．００当量）、ＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９．００ｍＬ、１：１、３．００体積）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ、５．００体積）中の溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢ触媒（０．１１ｇ、０．０４当量）を加えた。反応混合物を１５～２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（９．００ｍＬ、３．００体積）及びＤＣＭ（９．００ｍＬ、３．００体積）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）により精製して、化合物１６（１．８０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、純度９８．１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）
キラルＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２１．３９８及び２３．９７２ｍｉｎ、ｅｅ＝８５．９％。
ＬＣＭＳ（方法２）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：６３０．３）
キラルＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２１．３９８及び２３．９７２ｍｉｎ、ｅｅ＝８５．９％。
【0177】
工程６：
【化61】
【0178】
１５～２５℃でブタノン（ＭＥＫ）（５．００体積）中に化合物１６（１．００当量）を入れ、次いでこの混合物を５５～６０℃で２時間撹拌した。ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸（２．００当量）を加え、そしてこの混合物を１０～２０℃で１２時間撹拌した。
【0179】
この混合物を濃縮して粗生成物を得た。（赤褐色固体）この固体をブタノン（１０．０体積）を用いて２５℃で３０分間トリチュレートした（白色固体）。この混合物をろ過し、そしてろ過ケークをブタノン（１．００体積）で２回洗浄した。この固体を水（３．００体積）に溶解した。炭酸ナトリウム飽和溶液をこの混合物に加えてｐＨ＝１１に調整した。ＤＣＭ（３．００体積）をこの混合物に加え、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１７を赤褐色油状物として得た。
キラルＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１８．３３５及び２０．６７３ｍｉｎ、ｅｅ＝９５．９％
キラルＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１８．３３５及び２０．６７３ｍｉｎ、ｅｅ＝９５．９％
【0180】
工程７：
【化62】
【0181】
１５～２５℃で化合物１７（１．００ｇ、１．００当量）、化合物６Ａ（１．２０当量）のＤＣＭ（５．００体積）中の溶液に、ＤＩＣ（２．２０当量）及びＤＭＡＰ（１．５０当量）を加えた。反応混合物を１５～２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３．００体積）及びＤＣＭ（３．００体積）を加え、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）により精製して化合物（Ｒ）－９（６００ｍｇ、収率４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：８０４．５）。
ＬＣＭＳ（方法２）（ＥＳＩポジションイオン） ｍ／ｚ：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：８０４．５）。
【0182】
工程８：
【化63】
【0183】
０～５℃で、ＨＣｌのジオキサン中の溶液（４ｍｏｌ、７．６０Ｌ）及び化合物（Ｒ）－９（１０８６ｇ、１．３５ｍｏｌ、１．００当量）を２０．０Ｌ反応容器に入れた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、化合物（Ｒ）－１０（１０５０ｇ、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。
定量的ＮＭＲによりにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
定量的ＮＭＲによりにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
【0184】
工程９：
【化64】
【0185】
２０℃で化合物（Ｒ）－１０（１０５０ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＤＣＭ（２１０Ｌ）を反応容器に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（７９３ｇ、６．１３ｍｏｌ、４．００当量）及びＰｙＢＯＰ（３８．４ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．５０当量）を反応容器に２０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３５～４０℃で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（４．２Ｌ、４．００体積）を用いて２０℃で６０分間トリチュレートした。この混合物をろ過し、そして真空で濃縮して化合物（Ｒ）－１１（４７０ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色固体として得た。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
定量的ＮＭＲにより決定された純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
【0186】
実施例３． 化合物（Ｒ）－１１の合成
【0187】
スキーム６
【化65】
【0188】
【化66】
【0189】
工程１：
化合物１２Ａ（１．７０ｋｇ、１．５０当量）をＴＨＦ（５．００Ｌ、５．００体積）に溶解した。反応混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１７．４Ｌ、トルエン中１Ｍ、１．５０当量）を０～１０℃で滴下した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。化合物１２Ｂ（１．００ｋｇ、１．００当量）を反応混合物に０～１０℃で滴下した。反応混合物を２０～３０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ （７００ｍＬ、０．０４ｘｍＬ）を０～１０℃で滴下し、次いでＮａＯＨ水溶液（７００ｍＬ、０．０４ｘｍＬ、１５％）をゆっくりと加え、次いでさらにＨ２Ｏ（１．７４Ｌ、０．１ｘｍＬ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２０～３０℃で１５分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４（５００ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して化合物１２（７．８０ｋｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR：(400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.75 - 1.95 (m、2 H)、2.53 - 2.63 (m、2 H)、3.13 - 3.24 (m、3 H)、3.61 - 3.72 (m、5 H)。
化合物１２Ａ（１．７０ｋｇ、１．５０当量）をＴＨＦ（５．００Ｌ、５．００体積）に溶解した。反応混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１７．４Ｌ、トルエン中１Ｍ、１．５０当量）を０～１０℃で滴下した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。化合物１２Ｂ（１．００ｋｇ、１．００当量）を反応混合物に０～１０℃で滴下した。反応混合物を２０～３０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ （７００ｍＬ、０．０４ｘｍＬ）を０～１０℃で滴下し、次いでＮａＯＨ水溶液（７００ｍＬ、０．０４ｘｍＬ、１５％）をゆっくりと加え、次いでさらにＨ２Ｏ（１．７４Ｌ、０．１ｘｍＬ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２０～３０℃で１５分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４（５００ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して化合物１２（７．８０ｋｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR：(400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.75 - 1.95 (m、2 H)、2.53 - 2.63 (m、2 H)、3.13 - 3.24 (m、3 H)、3.61 - 3.72 (m、5 H)。
【0190】
工程２：
１５～２５℃で、化合物１２（７．８０ｋｇ、１．００当量）、化合物５Ａ（８．３０ｋｇ、１．００当量）、ＰＰｈ３（９．００ｋｇ、１．０５当量）及びトルエン（３５Ｌ）を反応容器に入れた。ＤＥＡＤ（１３．０ｋｇ、１．０５当量）を反応混合物に０～１０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１５～２５℃で１２時間撹拌した。反応系をろ過し、そしてろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。水（０．３Ｌ）、続いてＭｇＣｌ２（５．６４ｋｇ）をろ液に加え、そしてこの混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応系をろ過し、そしてろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。ろ液を１０％クエン酸水溶液（２５．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で洗浄した。有機相を５％ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（４．１５ｋｇ、０．５０Ｘ質量）で乾燥した。有機相を４５～５５℃で濃縮して体積１２～２０Ｌとした。ｎ－ヘプタン（１２．５Ｌ、１．５０Ｘ体積）を加え、そして反応系を１２～２０Ｌまで減らした；これを繰り返した。ｎ－ヘプタン（４１．５Ｌ、５．００Ｘ体積）を加え、そして反応系を５０～６０℃で２時間撹拌しながら加熱した。反応系を冷却し、ろ過し、そしてケークをｎ－ヘプタンで洗浄した。ろ過ケークを４０～５０℃で真空乾燥して、化合物１３（６．５０ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度９８％、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ ppm 7.22 - 7.26 (m、2 H)、4.08 - 4.15 (m、2 H)、3.86 - 3.92 (m、6 H)、3.67 - 3.71 (m、3 H) 、3.16 - 3.24 (m、3 H)、2.63 - 2.73 (m、2 H)、2.13 - 2.25 (m、2 H)、1.57 - 1.60 (m、9 H)。
１５～２５℃で、化合物１２（７．８０ｋｇ、１．００当量）、化合物５Ａ（８．３０ｋｇ、１．００当量）、ＰＰｈ３（９．００ｋｇ、１．０５当量）及びトルエン（３５Ｌ）を反応容器に入れた。ＤＥＡＤ（１３．０ｋｇ、１．０５当量）を反応混合物に０～１０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１５～２５℃で１２時間撹拌した。反応系をろ過し、そしてろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。水（０．３Ｌ）、続いてＭｇＣｌ２（５．６４ｋｇ）をろ液に加え、そしてこの混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応系をろ過し、そしてろ過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。ろ液を１０％クエン酸水溶液（２５．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で洗浄した。有機相を５％ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（４．１５ｋｇ、０．５０Ｘ質量）で乾燥した。有機相を４５～５５℃で濃縮して体積１２～２０Ｌとした。ｎ－ヘプタン（１２．５Ｌ、１．５０Ｘ体積）を加え、そして反応系を１２～２０Ｌまで減らした；これを繰り返した。ｎ－ヘプタン（４１．５Ｌ、５．００Ｘ体積）を加え、そして反応系を５０～６０℃で２時間撹拌しながら加熱した。反応系を冷却し、ろ過し、そしてケークをｎ－ヘプタンで洗浄した。ろ過ケークを４０～５０℃で真空乾燥して、化合物１３（６．５０ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度９８％、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ ppm 7.22 - 7.26 (m、2 H)、4.08 - 4.15 (m、2 H)、3.86 - 3.92 (m、6 H)、3.67 - 3.71 (m、3 H) 、3.16 - 3.24 (m、3 H)、2.63 - 2.73 (m、2 H)、2.13 - 2.25 (m、2 H)、1.57 - 1.60 (m、9 H)。
【0191】
工程３：
１５～２５℃で化合物１３（６．００ｋｇ、１．００当量）をＴＨＦ（３０．０Ｌ、５．００体積）に溶解した。－２０℃で化合物１３Ａ（３９．０Ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．５２Ｘ体積）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を－１０～０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（３０．０Ｌ、１Ｍ、５．００Ｘ体積）を０～２０℃でゆっくりと加えてｐＨを１～３に制御した。ＭＴＢＥ（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）を加えた。有機相を分離し、そして０．５Ｎ ＨＣｌ（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で２回洗浄した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）、５％ブライン（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して化合物１４（４．５０ｋｇ、収率７５％、純度９２．３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ ppm 7.20 - 7.26 (m、2 H)、6.20 - 6.51 (m、2 H)、5.78 - 5.93 (m、1 H)、4.03 - 4.17 (m、2 H)、2.80 - 2.91 (m、2 H)、2.11 - 2.23 (m、2 H)、1.53 - 1.64 (m、9 H)。
１５～２５℃で化合物１３（６．００ｋｇ、１．００当量）をＴＨＦ（３０．０Ｌ、５．００体積）に溶解した。－２０℃で化合物１３Ａ（３９．０Ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．５２Ｘ体積）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を－１０～０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（３０．０Ｌ、１Ｍ、５．００Ｘ体積）を０～２０℃でゆっくりと加えてｐＨを１～３に制御した。ＭＴＢＥ（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）を加えた。有機相を分離し、そして０．５Ｎ ＨＣｌ（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で２回洗浄した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）、５％ブライン（１８．０Ｌ、３．００Ｘ体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して化合物１４（４．５０ｋｇ、収率７５％、純度９２．３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ ppm 7.20 - 7.26 (m、2 H)、6.20 - 6.51 (m、2 H)、5.78 - 5.93 (m、1 H)、4.03 - 4.17 (m、2 H)、2.80 - 2.91 (m、2 H)、2.11 - 2.23 (m、2 H)、1.53 - 1.64 (m、9 H)。
【0192】
工程４：
１５～２５℃で化合物１４（５．２０ｋｇ、１．００当量）をＤＣＭ（２６．０Ｌ、５．００Ｘ体積）に溶解した。化合物８Ａ（４．５７ｋｇ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（３．０ｋｇ、２．００当量）を加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製化合物１５（７．３０ｋｇ、純度９０．７％ 収率８５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.17 - 7.24 (m、2 H)、5.63 - 5.79 (m、1 H)、4.00 - 4.07 (m、2 H)、3.81 - 3.89 (m、6 H)、3.11 - 3.21 (m、2 H)、2.76 - 2.84 (m、2 H)、2.44 - 2.70 (m、15 H)、2.04 - 2.14 (m、2 H)、1.71 - 1.79 (m、2 H)、1.57 (s、9 H)、1.41 (s、9 H)。
１５～２５℃で化合物１４（５．２０ｋｇ、１．００当量）をＤＣＭ（２６．０Ｌ、５．００Ｘ体積）に溶解した。化合物８Ａ（４．５７ｋｇ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（３．０ｋｇ、２．００当量）を加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製化合物１５（７．３０ｋｇ、純度９０．７％ 収率８５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 7.17 - 7.24 (m、2 H)、5.63 - 5.79 (m、1 H)、4.00 - 4.07 (m、2 H)、3.81 - 3.89 (m、6 H)、3.11 - 3.21 (m、2 H)、2.76 - 2.84 (m、2 H)、2.44 - 2.70 (m、15 H)、2.04 - 2.14 (m、2 H)、1.71 - 1.79 (m、2 H)、1.57 (s、9 H)、1.41 (s、9 H)。
【0193】
工程５：
１５～２５℃で、化合物１５（５．００ｋｇ、１．００当量）、ＨＣＯＯＨ（７．５０Ｌ、１．５０Ｘ体積）、Ｅｔ３Ｎ（７．５０Ｌ、１．５０Ｘ体積）のＴＨＦ（２５．０Ｌ、５．００Ｘ体積）中の溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢ触媒（３６０ｇ、０．０４当量）を加えた。反応混合物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５～１０℃に冷却し、そしてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（ほぼ１５．０Ｌ）を用いて反応系のｐＨを１１～１２に調整した。ＤＣＭ（１５．０Ｌ、３．００体積）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して化合物１６（４．５０ｋｇ、純度８３．４％、８４．９％ｅｅ、収率８５％）を褐色油状物として得た。
１５～２５℃で、化合物１５（５．００ｋｇ、１．００当量）、ＨＣＯＯＨ（７．５０Ｌ、１．５０Ｘ体積）、Ｅｔ３Ｎ（７．５０Ｌ、１．５０Ｘ体積）のＴＨＦ（２５．０Ｌ、５．００Ｘ体積）中の溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｓ－ＤＥＮＥＢ触媒（３６０ｇ、０．０４当量）を加えた。反応混合物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５～１０℃に冷却し、そしてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（ほぼ１５．０Ｌ）を用いて反応系のｐＨを１１～１２に調整した。ＤＣＭ（１５．０Ｌ、３．００体積）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して化合物１６（４．５０ｋｇ、純度８３．４％、８４．９％ｅｅ、収率８５％）を褐色油状物として得た。
【0194】
【表2】
【0195】
工程６：
化合物１７（６２．０ｋｇ、１．００Ｘ質量）をアセトン（ＡＣＥ）（４３４Ｌ、７．００Ｘ体積）及びＥｔＯＨ（４３４Ｌ、７．００Ｘ体積）に１０～２０℃で溶解し、次いでこの混合物を５０～５５℃で１時間撹拌し、次いで２５～３０℃に放冷し、アセトン（１８６Ｌ、３．００Ｘ体積）、エタノール（１８６Ｌ、３．００Ｘ体積）及び化合物６Ａ（７８．５ｋｇ、１．２６Ｘ質量）を加え、そしてこの混合物を５０～５５℃で１時間撹拌した。反応系を１時間に３～５℃の速度で２５～３０℃に冷却した。この混合物をろ過し、そしてろ過ケークをＡＣＥ：ＥｔＯＨ＝１：１（４．５０Ｌ、１．００Ｘ体積）で洗浄し、そしてＮ２下でブラスト乾燥オーブンにて４５～５５℃にて乾燥して、生成物１７－酒石酸塩（５．１０ｋｇ、純度９８．０％、９７．５％ｅｅ）を得た。
化合物１７（６２．０ｋｇ、１．００Ｘ質量）をアセトン（ＡＣＥ）（４３４Ｌ、７．００Ｘ体積）及びＥｔＯＨ（４３４Ｌ、７．００Ｘ体積）に１０～２０℃で溶解し、次いでこの混合物を５０～５５℃で１時間撹拌し、次いで２５～３０℃に放冷し、アセトン（１８６Ｌ、３．００Ｘ体積）、エタノール（１８６Ｌ、３．００Ｘ体積）及び化合物６Ａ（７８．５ｋｇ、１．２６Ｘ質量）を加え、そしてこの混合物を５０～５５℃で１時間撹拌した。反応系を１時間に３～５℃の速度で２５～３０℃に冷却した。この混合物をろ過し、そしてろ過ケークをＡＣＥ：ＥｔＯＨ＝１：１（４．５０Ｌ、１．００Ｘ体積）で洗浄し、そしてＮ２下でブラスト乾燥オーブンにて４５～５５℃にて乾燥して、生成物１７－酒石酸塩（５．１０ｋｇ、純度９８．０％、９７．５％ｅｅ）を得た。
【0196】
工程７：
化合物６（１．５０ｋｇ、１．０当量）を２－ＭｅＴＨＦ（２０．２Ｌ）に溶解した。Ｎ２下でこの溶液を１０～１５℃に冷却した。塩化２，３，４トリメトキシベンゾイル（６２４．０ｇ、１．１０当量）の２－ＭｅＴＨＦ（３．００Ｌ）中の溶液をこの溶液に滴下した。反応混合物を１５～２０℃で１６時間撹拌した。この時点で、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％、４．５Ｌ）を加えて１０～２０℃でｐＨを１１～１２に調整した。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ（４．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下で除去して化合物（Ｒ）－９（１．７０ｋｇ、純度９４．４％、９７．７％ｅｅ、収率８６％）を得た。
化合物６（１．５０ｋｇ、１．０当量）を２－ＭｅＴＨＦ（２０．２Ｌ）に溶解した。Ｎ２下でこの溶液を１０～１５℃に冷却した。塩化２，３，４トリメトキシベンゾイル（６２４．０ｇ、１．１０当量）の２－ＭｅＴＨＦ（３．００Ｌ）中の溶液をこの溶液に滴下した。反応混合物を１５～２０℃で１６時間撹拌した。この時点で、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％、４．５Ｌ）を加えて１０～２０℃でｐＨを１１～１２に調整した。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ（４．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下で除去して化合物（Ｒ）－９（１．７０ｋｇ、純度９４．４％、９７．７％ｅｅ、収率８６％）を得た。
【0197】
工程８：
化合物（Ｒ）－９（２００ｇ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００Ｌ）にＮ２下で溶解した。１５～２０℃でＭＴＢＥ中４Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５～２０℃で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２．００Ｌ）を２０分かけて滴下した。白色沈殿物が形成した。撹拌を止めて、この混合物を３０分間放置した。上清液を蠕動式ポンプを用いて除去し、溶液の体積を約１．０Ｌまで減らした。この混合物をろ過し、そしてろ過ケークを真空下で４０～４５℃で乾燥して、化合物（Ｒ）－１０（１５０ｇ、純度９８．６、収率８６％）を得た。
化合物（Ｒ）－９（２００ｇ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００Ｌ）にＮ２下で溶解した。１５～２０℃でＭＴＢＥ中４Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５～２０℃で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２．００Ｌ）を２０分かけて滴下した。白色沈殿物が形成した。撹拌を止めて、この混合物を３０分間放置した。上清液を蠕動式ポンプを用いて除去し、溶液の体積を約１．０Ｌまで減らした。この混合物をろ過し、そしてろ過ケークを真空下で４０～４５℃で乾燥して、化合物（Ｒ）－１０（１５０ｇ、純度９８．６、収率８６％）を得た。
【0198】
工程９：
ＰｙＢＯＰ（９１３ｇ、１．５当量）をＤＣＭ（４０．０Ｌ、３０．０体積）にＮ２下で１５～２５℃にて溶解し、ＤＩＥＡ（６００ｇ、４．００当量）を加え、続いて（Ｒ）－１０（８００ｇ、１．００当量）のＤＣＭ中の溶液（１．６０Ｌ、２０．０体積）を約１．５時間かけて加えた。この混合物をさらに２０分間１５～２５℃で撹拌した。この時点で、反応混合物を約２．００体積に４０～４５℃で濃縮した。この溶液を水（２．４０Ｌ、３．００体積）で３回洗浄した。有機相を１０％ＮａＣｌ（２．４０Ｌ、３．００体積）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（２００ｇ、０．２５Ｘ質量）で乾燥し、そしてろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ（２．４０Ｌ、３．００体積）をろ液に加え、次いでこの混合物を約２．００体積に濃縮した。ＭｅＯＨの添加及び濃縮をさらに２回繰り返して、残留ＤＣＭを除去した。ＭｅＯＨ（２．４０Ｌ、３．００体積）を混合物に加え、そして１５～２５℃で１２時間撹拌した。反応系をろ過し、そして得られたケークをＭｅＯＨ（０．８０Ｌ、１．００体積）で洗浄した。ろ過ケークを真空下で４５～５０℃で乾燥し、そして（Ｒ）－１１－ＨＰＦ６ ５５０ｇを純度９８．８％（収率６６％）で得た。
ＰｙＢＯＰ（９１３ｇ、１．５当量）をＤＣＭ（４０．０Ｌ、３０．０体積）にＮ２下で１５～２５℃にて溶解し、ＤＩＥＡ（６００ｇ、４．００当量）を加え、続いて（Ｒ）－１０（８００ｇ、１．００当量）のＤＣＭ中の溶液（１．６０Ｌ、２０．０体積）を約１．５時間かけて加えた。この混合物をさらに２０分間１５～２５℃で撹拌した。この時点で、反応混合物を約２．００体積に４０～４５℃で濃縮した。この溶液を水（２．４０Ｌ、３．００体積）で３回洗浄した。有機相を１０％ＮａＣｌ（２．４０Ｌ、３．００体積）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（２００ｇ、０．２５Ｘ質量）で乾燥し、そしてろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ（２．４０Ｌ、３．００体積）をろ液に加え、次いでこの混合物を約２．００体積に濃縮した。ＭｅＯＨの添加及び濃縮をさらに２回繰り返して、残留ＤＣＭを除去した。ＭｅＯＨ（２．４０Ｌ、３．００体積）を混合物に加え、そして１５～２５℃で１２時間撹拌した。反応系をろ過し、そして得られたケークをＭｅＯＨ（０．８０Ｌ、１．００体積）で洗浄した。ろ過ケークを真空下で４５～５０℃で乾燥し、そして（Ｒ）－１１－ＨＰＦ６ ５５０ｇを純度９８．８％（収率６６％）で得た。
【0199】
反応容器にＭｅＯＨ（４．００Ｌ、５．００ 体積）及び（Ｒ）－１１ ＨＰＦ６ ５５０ｇを入れた。続いて反応容器に３０％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１３７５ｍＬ、２．５０体積）を１５～２５℃で２０分間、反応系が徐々に透明になるまでゆっくりと加えた。反応系をＤＣＭで３回（２７５０ｍＬ、（５．００体積）ｘ３）抽出した。有機層をあわせて１０％Ｎａ２ＣＯ３（１．５０Ｌ、３．００体積）で１回洗浄し、そして１０％ＮａＣｌ（１．５０Ｌ、３．００体積）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１２５ｇ、０．２５ Ｘ質量）で乾燥し、ろ過し（ろ過ケークをＤＣＭ（２５０ｍＬ、０．５０体積）で洗浄）、そして溶媒を真空下で除去して粗製（Ｒ）－１１ ４１０ｇを得た。
【0200】
実施例４ 化合物（Ｒ）－１１の合成
【0201】
スキーム７
【化67】
【0202】
工程１：
メタノール（１．２Ｌ）を反応容器に入れて１０～１５分間撹拌し、そして０～５℃に冷却し、次いで塩化アセチル（２．３４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、そしてこの混合物を１０～１５分間０～５℃で撹拌した。得られたメタノール性塩化水素を別の容器に移した。メタノール（４００ｍＬ）をきれいな容器に入れて、１０～１５分間２５～３５℃で撹拌した。２－デオキシ－Ｄ－リボース（８０．０ｇ、５９６．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応容器に入れて、この混合物を２５～３５℃で１０～１５分間撹拌した。全体を０～５℃に冷却し、そして上で準備したメタノール性塩化水素を同じ温度で反応容器に入れた。得られた全体を０～５℃に２～３時間維持した。炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、０．０６当量）をこの全体に０～５℃で入れて、そして塊をろ過した。ろ液を別の容器に集め、そしてろ床をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（１９）（８３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
メタノール（１．２Ｌ）を反応容器に入れて１０～１５分間撹拌し、そして０～５℃に冷却し、次いで塩化アセチル（２．３４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、そしてこの混合物を１０～１５分間０～５℃で撹拌した。得られたメタノール性塩化水素を別の容器に移した。メタノール（４００ｍＬ）をきれいな容器に入れて、１０～１５分間２５～３５℃で撹拌した。２－デオキシ－Ｄ－リボース（８０．０ｇ、５９６．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応容器に入れて、この混合物を２５～３５℃で１０～１５分間撹拌した。全体を０～５℃に冷却し、そして上で準備したメタノール性塩化水素を同じ温度で反応容器に入れた。得られた全体を０～５℃に２～３時間維持した。炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、０．０６当量）をこの全体に０～５℃で入れて、そして塊をろ過した。ろ液を別の容器に集め、そしてろ床をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（１９）（８３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
【0203】
工程２：
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（８０ｇ、５３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ３（２１２．４４ｇ、０．８１ｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１．６Ｌ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（７３．５２ｇ、１．０８ｍｏｌ、２．００当量）及びＩ２（２０５．５７ｇ、０．８１ｍｏｌ、１．５０当量）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を１６時間室温で窒素雰囲気下にて撹拌した。ＮａＨＳＯ３の飽和溶液を用いて室温で反応をクエンチした。有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出して精製し、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヨードメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（９８ｇ、収率７０％）を軽油として得た。
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（８０ｇ、５３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ３（２１２．４４ｇ、０．８１ｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１．６Ｌ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（７３．５２ｇ、１．０８ｍｏｌ、２．００当量）及びＩ２（２０５．５７ｇ、０．８１ｍｏｌ、１．５０当量）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を１６時間室温で窒素雰囲気下にて撹拌した。ＮａＨＳＯ３の飽和溶液を用いて室温で反応をクエンチした。有機相をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出して精製し、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヨードメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（９８ｇ、収率７０％）を軽油として得た。
【0204】
工程３：
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヨードメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（６．１ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び亜鉛（１５．４６ｇ、２３６．３８ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．７ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）中の撹拌溶液に、１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７３ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．４６ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した；ろ過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ：ＴＨＦ（１：２）で溶出して精製し、４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタ－４－エン－１－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、収率４２％）を無色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：２８５．２）。
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヨードメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（６．１ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び亜鉛（１５．４６ｇ、２３６．３８ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．７ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）中の撹拌溶液に、１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７３ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．４６ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した；ろ過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ：ＴＨＦ（１：２）で溶出して精製し、４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタ－４－エン－１－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、収率４２％）を無色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：２８５．２）。
【0205】
工程４：
４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１、９９６．４７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）及び３，４，５－トリメトキシ安息香酸（３Ａ）（２、８９１．２４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（１．０８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（６４１．３８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．４２）により精製して、４－［（３Ｓ）－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（（３、１．３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率７２．１８％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：４７９．３）
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.31 (s、2H)、5.91 (ddd、J＝6.4、10.4、17.1 Hz、1H)、5.56 (q、J＝6.5 Hz、1H)、5.34 (br d、J＝17.4 Hz、1H)、5.23 (br d、J＝10.5 Hz、1H)、4.81 (br d、J＝2.0 Hz、6H)、4.15 - 4.04 (m、2H)、3.91 (d、J＝1.2 Hz、12H)、3.51 - 3.37 (m、6H)、2.70 - 2.53 (m、8H)、1.45 (s、12H)。
４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１、９９６．４７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）及び３，４，５－トリメトキシ安息香酸（３Ａ）（２、８９１．２４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（１．０８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（６４１．３８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．４２）により精製して、４－［（３Ｓ）－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（（３、１．３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率７２．１８％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：４７９．３）
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.31 (s、2H)、5.91 (ddd、J＝6.4、10.4、17.1 Hz、1H)、5.56 (q、J＝6.5 Hz、1H)、5.34 (br d、J＝17.4 Hz、1H)、5.23 (br d、J＝10.5 Hz、1H)、4.81 (br d、J＝2.0 Hz、6H)、4.15 - 4.04 (m、2H)、3.91 (d、J＝1.2 Hz、12H)、3.51 - 3.37 (m、6H)、2.70 - 2.53 (m、8H)、1.45 (s、12H)。
【0206】
工程５：
４－［（３Ｓ）－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３、１００ｍｇ、２０８．９５μｍｏｌ、１当量）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、クロロロジウム；トリフェニルホスファン（１９．３３ｍｇ、２０．９０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で加えた。この混合物をＨ２（７５Ｐｓｉ）及びＣＯ（７５Ｐｓｉ）下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮して４－［（３Ｒ）－６－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。残留物を精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：５０９．３）。
４－［（３Ｓ）－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシペンタ－４－エニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３、１００ｍｇ、２０８．９５μｍｏｌ、１当量）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、クロロロジウム；トリフェニルホスファン（１９．３３ｍｇ、２０．９０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で加えた。この混合物をＨ２（７５Ｐｓｉ）及びＣＯ（７５Ｐｓｉ）下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮して４－［（３Ｒ）－６－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。残留物を精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：５０９．３）。
【0207】
工程６：
４－［（３Ｒ）－３－ベンジルオキシ－６－オキソ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４、１００ｍｇ、２４７．１９μｍｏｌ、１当量）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１４．０３ｍｇ、３７０．７９μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０ｍｉｎ）により精製して、４－［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、収率９．２６％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：５１１．３）
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 8.40 (br s、1H)、7.28 (s、2H)、5.22 (quin、J＝6.1 Hz、1H)、3.94 - 3.91 (m、9H)、3.72 - 3.65 (m、3H)、3.62 (br s、1H)、3.53 - 3.44 (m、2H)、2.97 (br s、3H)、2.88 (br d、J＝7.4 Hz、3H)、2.13 (br s、4H)、1.91 - 1.77 (m、2H)、1.73 - 1.59 (m、2H)、1.46 (s、9H)。
４－［（３Ｒ）－３－ベンジルオキシ－６－オキソ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４、１００ｍｇ、２４７．１９μｍｏｌ、１当量）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１４．０３ｍｇ、３７０．７９μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０ｍｉｎ）により精製して、４－［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－３－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）オキシ－ヘキシル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、収率９．２６％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（計算値：５１１．３）
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 8.40 (br s、1H)、7.28 (s、2H)、5.22 (quin、J＝6.1 Hz、1H)、3.94 - 3.91 (m、9H)、3.72 - 3.65 (m、3H)、3.62 (br s、1H)、3.53 - 3.44 (m、2H)、2.97 (br s、3H)、2.88 (br d、J＝7.4 Hz、3H)、2.13 (br s、4H)、1.91 - 1.77 (m、2H)、1.73 - 1.59 (m、2H)、1.46 (s、9H)。
【0208】
工程７：
２０℃で化合物８（１．００当量）及びトルエン、化合物５Ａ（０．８５ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１．０５当量）を反応混合物に入れた。ＤＥＡＤ（１．００当量）を滴下した（発熱現象が滴下プロセスの間観察される）。滴下後に、反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで反応混合物を－２０℃で１時間撹拌してＯＰＰｈ３の一部を沈殿させた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21 (s、2H)、5. 23-5.36 (m、1H)、4.04-4.17 (m、2H)、3.73-3.94 (m、15H)、3.06 (t、J＝6.8 Hz、2H)、2.65-2.80 (m、8H)、2.60 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.49 (t、J＝7.6 Hz、2H)、1.86-2.03 (m、6H)、1.76-1.85 (m、2H)、1.61-1.68 (m、2H)、1.58 (s、9H)、1.43 (s、9H)。
２０℃で化合物８（１．００当量）及びトルエン、化合物５Ａ（０．８５ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１．０５当量）を反応混合物に入れた。ＤＥＡＤ（１．００当量）を滴下した（発熱現象が滴下プロセスの間観察される）。滴下後に、反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで反応混合物を－２０℃で１時間撹拌してＯＰＰｈ３の一部を沈殿させた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d) δ 7.30 (s、2H)、7.21 (s、2H)、5. 23-5.36 (m、1H)、4.04-4.17 (m、2H)、3.73-3.94 (m、15H)、3.06 (t、J＝6.8 Hz、2H)、2.65-2.80 (m、8H)、2.60 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.49 (t、J＝7.6 Hz、2H)、1.86-2.03 (m、6H)、1.76-1.85 (m、2H)、1.61-1.68 (m、2H)、1.58 (s、9H)、1.43 (s、9H)。
【0209】
工程８：
０～５℃で、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ、７．６０Ｌ）及び化合物９（１０８６ｇ、１．３５ｍｏｌ、１．００当量）を２０．０Ｌ反応容器に入れた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して化合物１０（１０５０ｇ、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
０～５℃で、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ、７．６０Ｌ）及び化合物９（１０８６ｇ、１．３５ｍｏｌ、１．００当量）を２０．０Ｌ反応容器に入れた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して化合物１０（１０５０ｇ、ＨＣｌ塩として）を黄色固体として得た。
定量的ＮＭＲにより決定した純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.29 (s、2H)、7.26 (s、2H) 5.2 -5.37 (m、1H)、4.11(s、2H)、3.94 (brs、4H)、3.78-3.90 (m、15H)、3.33-3.45 (m、4H)、3.08 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.12-2.49 (m、6H)、1.90-2.09 (m、4H)。
【0210】
工程９：
２０℃で化合物１０（１０５０ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＤＣＭ（２１０Ｌ）を反応容器に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（７９３ｇ、６．１３ｍｏｌ、４．００当量）及びＰｙＢＯＰ（３８．４ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．５０当量）を反応容器に２０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３５～４０℃で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（４．２Ｌ、４．００体積）を用いて２０℃で６０分間トリチュレートした。この混合物をろ過し、そしてケークを集めて化合物（（Ｒ）－１１ ４７０ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色固体として得た。定量的ＮＭＲにより決定した純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
２０℃で化合物１０（１０５０ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＤＣＭ（２１０Ｌ）を反応容器に入れた。次いで、ＤＩＥＡ（７９３ｇ、６．１３ｍｏｌ、４．００当量）及びＰｙＢＯＰ（３８．４ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．５０当量）を反応容器に２０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３５～４０℃で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（４．２Ｌ、４．００体積）を用いて２０℃で６０分間トリチュレートした。この混合物をろ過し、そしてケークを集めて化合物（（Ｒ）－１１ ４７０ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色固体として得た。定量的ＮＭＲにより決定した純度：７５．２％
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.31 (s、2H)、7.20 (d、J =1.8 Hz、1H)、7.13 (d、J =1.8 Hz、1H)、5.49 (s、1H)、4.31 (br d、J =8.3 Hz、1H)、4.18 (br s、1H)、3.85-3.89 (m、9H)、3.81 (d、J =7.3 Hz、6H)、3.56-3.66 (m、1H)、3.38-3.49 (m、1H)、2.97 (td、J＝3.2、10.3 Hz、1H)、2.84-2.91 (m、2H)、2.74-2.84 (m、3H)、2.61-2.73 (m、4H)、2.56 (br t、J =6.5 Hz、2H)、1.86-1.95 (m、5H)、1.73-1.85 (m、5H)。
【国際調査報告】