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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-30
(54)【発明の名称】ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240920BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240920BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240920BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240920BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240920BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240920BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240920BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240920BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240920BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240920BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240920BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240920BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K47/10
A61K31/519
A61K47/24
A61K47/44
A61K9/08
A61K47/12
A61K47/26
A61K47/02
A61K9/10
A61P31/18
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024522260
(86)(22)【出願日】2022-10-12
(85)【翻訳文提出日】2024-06-11
(86)【国際出願番号】 IB2022059780
(87)【国際公開番号】W WO2023062559
(87)【国際公開日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】63/255,056
(32)【優先日】2021-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/257,212
(32)【優先日】2021-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520218040
【氏名又は名称】ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＵＫ （ＮＯ．５） ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】ゴータム、ダルワディ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA22
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC35
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD38D
4C076DD41Z
4C076DD63
4C076EE23F
4C076EE53
4C076FF11
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA23
4C084MA66
4C084NA12
4C084ZB33
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC45
4C086CB10
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA12
4C086ZB33
(57)【要約】
式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が記述されている。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、【化1】
【請求項2】
式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、【化2】
【請求項3】
水、レシチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油の１または２以上をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
レシチンを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
レシチンが、卵ベースまたはダイズベースであり、約８０重量％のホスファチジルコリンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
レシチンが、卵ベースまたはダイズベースであり、約１００重量％のホスファチジルコリンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油をさらに含む、請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項8】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約２００である（ＰＥＧ ２００）、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項9】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約３００である（ＰＥＧ ３００）、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項10】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約４００である（ＰＥＧ ４００）、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項11】
エタノールの量が約５～２５重量％である、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項12】
エタノールの量が約２０重量％である、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項13】
ポリエチレングリコールの量が約４０～５０重量％である、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項14】
均質溶液である、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項15】
約２０重量％の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、約４５重量％のＰＥＧ２００、約２０重量％のエタノール、および約１５重量％のレシチンを含む、請求項１および請求項３から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項16】
約２０重量％の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩、約４５重量％のＰＥＧ２００、約２０重量％のエタノール、および約１５重量％のレシチンで構成された、請求項２から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項17】
式Ｉａの化合物を含む医薬組成物であって、【化3】
【請求項18】
式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物であって、【化4】
【請求項19】
水、レシチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油の１または２以上をさらに含む、請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
レシチンを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
レシチンが、卵ベースまたはダイズベースであり、約８０重量％のホスファチジルコリンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
レシチンが、卵ベースまたはダイズベースであり、約１００重量％のホスファチジルコリンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項23】
プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油をさらに含む、請求項２０から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項24】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約２００である（ＰＥＧ ２００）、請求項１７から２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項25】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約３００である（ＰＥＧ ３００）、請求項１７から２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項26】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約４００である（ＰＥＧ ４００）、請求項１７から２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項27】
エタノールの量が約５～２５重量％である、請求項１７から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項28】
エタノールの量が約２０重量％である、請求項１７から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項29】
ポリエチレングリコールの量が約４０～５０重量％である、請求項１７から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項30】
均質溶液である、請求項１７から２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項31】
約２０重量％の式Ｉａの化合物、約４５重量％のＰＥＧ２００、約２０重量％のエタノール、および約１５重量％のレシチンで構成された、請求項１７および１９から３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項32】
約２０重量％の式Ｉｂの化合物、約４５重量％のＰＥＧ２００、約２０重量％のエタノール、および約１５重量％のレシチンからなる、請求項１８から３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項33】
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、【化5】
【請求項34】
式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、【化6】
【請求項35】
酢酸ナトリウム、酢酸、マンニトール、塩化ナトリウム、ポロキサマー３３８、またはポロキサマー１８８の１または２以上をさらに含む、請求項３３または請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項36】
ポロキサマー３３８またはポロキサマー１８８を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項37】
酢酸ナトリウムおよび酢酸をさらに含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項38】
マンニトールまたは塩化ナトリウムをさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
式Ｉａの化合物の平均粒子直径が０．２μｍ～０．５μｍである、請求項３３および３５から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項40】
式Ｉａの化合物の平均粒子直径が≦０．２μｍである、請求項３３および３５から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項41】
式Ｉｂの化合物の平均粒子直径が０．２μｍ～０．５μｍである、請求項３４から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項42】
式Ｉｂの化合物の平均粒子直径が≦０．２μｍである、請求項３４から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項43】
約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、約５．４重量％のＰ３３８、約３．５重量％のマンニトール、および組成物の残部の水または水性酢酸緩衝液を含む、請求項３３または請求項３５から４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項44】
約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩、約５．４重量％のＰ３３８、約３．５重量％のマンニトール、および組成物の残部の水または水性酢酸緩衝液を含む、請求項３４、請求項３５から３８、または請求項４１から４２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項45】
不均質懸濁液である、請求項３３から４４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項46】
式Ｉａの化合物を含む医薬組成物であって、【化7】
【請求項47】
式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物であって、【化8】
【請求項48】
酢酸ナトリウム、酢酸、マンニトール、塩化ナトリウム、ポロキサマー３３８、またはポロキサマー１８８の１または２以上をさらに含む、請求項４６または請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項49】
ポロキサマー３３８またはポロキサマー１８８を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項50】
酢酸ナトリウムおよび酢酸をさらに含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項51】
マンニトールまたは塩化ナトリウムをさらに含む、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項52】
式Ｉａの化合物の平均粒子直径が０．２μｍ～０．５μｍである、請求項４６および４８から５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項53】
式Ｉａの化合物の平均粒子直径が≦０．２μｍである、請求項４６および４８から５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項54】
式Ｉｂの化合物の平均粒子直径が０．２μｍ～０．５μｍである、請求項４７から５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項55】
式Ｉｂの化合物の平均粒子直径が≦０．２μｍである、請求項４７から５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項56】
約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、約５．４重量％のＰ３３８、約３．５重量％のマンニトール、および組成物の残部の水または水性酢酸緩衝液を含む、請求項４６または請求項４８から５３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項57】
約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物、約５．４重量％のＰ３３８、約３．５重量％のマンニトール、および組成物の残部の水または水性酢酸緩衝液を含む、請求項４７、請求項４８から５１、または請求項５４から５５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項58】
不均質懸濁液である、請求項４６から５７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項59】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から５８のいずれかに記載の医薬組成物の投与を含む方法。
【請求項60】
前記投与が筋肉内注射による投与である、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記投与が皮下注射による投与である、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するのに使用される少なくとも１つの他の作用剤の投与をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項63】
少なくとも１つの他の作用剤が、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン（ｒｉｌｐｉｖｅｒｉｎｅ）、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｆｅｎａｍｉｄｅ）、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ（ｐｒｅｚｉａｔａ）、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、ＧＳＫ４０２３９９１／ＶＨ４０２３９９１、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
少なくとも１つの他の作用剤が、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、ＧＳＫ４０２３９９１／ＶＨ４０２３９９１、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項65】
少なくとも１つの他の作用剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、およびカボテグラビルからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項66】
治療における使用のための請求項１から５８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項67】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する際における使用のための請求項１から５８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項68】
ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置薬の製造における使用のための請求項１から５８のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための化合物、医薬組成物、および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ＨＩＶの阻害薬を含有する医薬組成物、およびこれらの組成物をＨＩＶ感染症の処置において使用する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ＨＩＶによる感染の結果である。ＨＩＶは、主要な世界的規模の公衆衛生問題であり続けている。２０１５年には、推定３６７０万人が（１８０万人の小児を含めて）ＨＩＶと共に生きている－全世界のＨＩＶ有病率０．８％である。この人数の大多数は、低中所得国に住んでいる。同年には、１１０万人がＡＩＤＳ関連の疾病で死亡した。
【0003】
ＨＩＶ感染者の現行の治療は、承認済み抗レトロウイルス剤の組合せからなる。現在、４８に近い薬物が、ＨＩＶ感染症に対して単剤、用量固定配合剤または１日１回１錠レジメンとして承認されている。後者の２つは、２～４の承認済み作用剤を含有する。これらの作用剤は、ウイルス酵素を標的とし、またはウイルス複製サイクル中におけるウイルスタンパク質の機能を標的とする異なるいくつかのクラスに属する。したがって、作用剤は、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害薬（ＩＮＳＴＩ）、または侵入阻害薬（一方のマラビロクは、宿主ＣＣＲ５タンパク質を標的にし、他方のエンフビルチドは、ウイルスｇｐ１６０タンパク質のｇｐ４１領域を標的にするペプチドである）と分類される。さらに、薬物動態学的エンハンサー（コビシスタットまたはリトナビル）は、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤（ＡＲＶ）と組み合わせて使用されてもよい。
【0004】
ＨＩＶウイルスカプシドの正常機能を妨害することによって作用するように見えるいくつかの潜在的治療化合物は、当技術分野において記載されてきた。現在承認済み薬物は、この機序によっては作用せず、したがってこの機序によって作用する化合物であれば、ＨＩＶ感染症の処置に利用可能な選択肢に追加される有用な化合物である。
【0005】
国際公開第２０２０／０８４４９２号および同第２０２０／２５４９８５号は、本出願において式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物と呼ばれる以下に示す２の化合物を含めていくつかのカプシド阻害薬化合物を開示する。
【0006】
【化1】
【発明の概要】
【0007】
これらの化合物は、医薬用途に、例えばこれらの作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、バイオアベイラビリティおよび／または投与頻度の減少の１または２以上に関して利点を提供する。本開示は、医薬組成物、投与方法およびこれらの化合物を利用する処置方法を教示する。
【0008】
一態様において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
【0009】
【化2】
【0010】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびエタノールを含む、医薬組成物を提供する。
【0011】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
【0012】
【化3】
【0013】
水を含み、１重量％未満のポリエチレングリコールを含有する、医薬組成物を提供する。
【0014】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
【0015】
【化4】
【0016】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびエタノールを含む、医薬組成物を提供する。
【0017】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
【0018】
【化5】
【0019】
水を含み、１重量％未満のポリエチレングリコールを含有する、医薬組成物を提供する。
【0020】
別の態様において、本発明は、患者においてＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の以下に記載される本発明の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【0021】
別の態様において、本発明は、治療における使用のための以下に記載される本発明の医薬組成物を提供する。
【0022】
別の態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶ感染症を処置する際における使用のための以下に記載される本発明の医薬組成物を提供する。
【0023】
別の態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶ感染症の処置薬の製造における以下に記載される本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
式Ｉａの化合物は、化学名Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドで知られている。式Ｉａの化合物を作製する方法は、国際公開第２０２０／０８４４９２号に見られる。
【0026】
式Ｉｂの化合物は、化学名Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドで知られている。式Ｉｂの化合物を作製する方法は、国際公開第２０２０／２５４９８５号に見られる。
【0027】
好適には、本発明の組成物は、治療有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の組成物は、治療有効量の式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む。
【0028】
一実施形態において、本発明の組成物は、治療有効量の非晶質である式Ｉａの化合物を含む。
【0029】
好適には、本発明の組成物は、治療有効量の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の組成物は、治療有効量の式Ｉｂの化合物を遊離塩基として含む。
【0030】
一実施形態において、本発明の組成物は、治療有効量の非晶質である式Ｉｂの化合物を含む。
【0031】
本明細書では本発明の化合物、その塩、あるいは前記化合物もしくはその塩、または他の薬学的活性剤もしくは組成物を含む医薬組成物に関して「治療有効量」は、本発明の化合物、その塩、または前記化合物もしくはその塩を含む医薬組成物の、妥当な医学的判断の範囲内で、患者の状態を処置するのに十分ではあるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い（合理的なベネフィット／リスク比の）量を意味する。したがって、例えば、治療有効量の式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉａの化合物もしくは式Ｉｂの化合物、またはその塩を含む医薬組成物は、それを必要とする患者に投与されると、ＨＩＶカプシドの活性を、その活性によって媒介される疾患状態が、低減、軽減または予防を含めて処置されるようにモジュレートするのに十分な量である。治療有効量の化合物、その塩、または化合物もしくはその塩を含む医薬組成物は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択された投与経路；処置されている状態；処置されている状態の重症度；処置されている患者の年齢、背格好、体重、および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用治療の性質；所望の治療効果；ならびに同様の因子で異なるが、それにもかかわらず当業者によってルーチン的に決定されてもよい。
【0032】
一態様において、本発明の組成物は、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含む。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の化学式が一般にＨ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＨと記述されうることは当業者によって理解される。一実施形態において、本発明の組成物は均質溶液である。
【0033】
一実施形態において、本発明は、水をさらに含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、レシチンをさらに含む組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、プロピレングリコールをさらに含む組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、ベンジルアルコールをさらに含む組成物を提供する。さらにもう一つの実施形態において、本発明は、安息香酸ベンジルをさらに含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）をさらに含む組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、ゴマ油をさらに含む組成物を提供する。
【0034】
さらにもう一つの実施形態において、本発明は、水、レシチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ＳＡＩＢ、またはゴマ油である１または２以上の成分をさらに含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、水、レシチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはゴマ油である１または２以上の成分をさらに含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、水、レシチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油である１または２以上の成分をさらに含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはゴマ油である１または２以上の成分をさらに含む組成物を提供する。
【0035】
一実施形態において、レシチンは卵ベースである。別の実施形態において、レシチンはダイズベースであり、約８０重量％のホスファチジルコリンであり、または約１００重量％のホスファチジルコリンである。
【0036】
本発明の一態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００である（ＰＥＧ ２００）。
【0037】
本発明の別の態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は約３００である（ＰＥＧ ３００）。
【0038】
本発明の別の態様において、ポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である（ＰＥＧ ４００）。
【0039】
好適には、組成物中に存在する成分の量は、製剤の全質量に対する重量％として表される。
【0040】
本発明の一態様において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は重量％として表して、約５～５０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約５～３５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１０～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１０～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約２０～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約２５～３５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約３０～４０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約３５～４５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約４０～５０％である。
【0041】
本発明の一態様において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は重量％として表して、約５～５０％である。
【0042】
本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約５～３５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１０～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１０～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約１５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約２０～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約２５～３５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約３０～４０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約３５～４５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約４０～５０％である。
【0043】
好適には、本発明の組成物は皮下投与される。
【0044】
一実施形態において、本発明は、皮下投与用均質溶液を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物の非晶形を含む皮下投与用均質溶液を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物の非晶形を含む皮下投与用均質溶液を提供する。
【0045】
一実施形態において、本発明は、皮下投与用不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物の非晶形を含む皮下投与用不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物の非晶形を含む皮下投与用不均質懸濁液を提供する。
【0046】
好適には、本発明の組成物は筋肉内投与される。
【0047】
好適には、本発明の組成物は静脈内投与される。
【0048】
本発明の組成物は、活性剤である式Ｉａまたは式Ｉｂが製剤化または投与される溶媒または希釈剤として使用される不活性媒体であるビヒクルまたは担体を含む。本発明の組成物に適したビヒクルとしては、エタノール（最大で約３５重量％）、ポリエチレングリコール（最大で約８５重量％）、変性ポリエチレングリコール（最大で約８５重量％）、プロピレングリコール（最大で約６０重量％）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（最大で約重量％）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（最大で約５０％）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最大で約５重量％）、水、乳酸エチル、ジメチルイソソルビドなどが挙げられるが、これらに限定されない。１または２以上の溶媒は、特定の医薬組成物用ビヒクルを含んでもよいことが理解されるであろう。
【0049】
本発明の組成物は、油を任意選択で含む。本発明の組成物に適した油としては、ゴマ油、ダイズ油、ヒマシ油、中鎖トリグリセリド、ベニバナ油などが挙げられるが、これらに限定されない。好適には、乳濁液では、油は約０～約５０重量％の量で存在する。好適には、油性溶液では、油は最大で約１００重量％の量で存在する。一実施形態において、本発明は油を含む均質溶液を提供する。
【0050】
本発明の組成物は、界面活性剤を任意選択で含む。好適な界面活性剤としては、リン脂質（最大で約２５重量％）、ポロキサマー（最大で約７重量％）、ポリソルベート（最大で約７重量％）、ソルビタンエステル（別名ｓｐａｎ）（最大で約７重量％）などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、リン脂質界面活性剤を含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、レシチンであるリン脂質界面活性剤を含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８を含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー１８８を含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８またはポロキサマー１８８を含む組成物を提供する。
【0051】
一実施形態において、本発明は、界面活性剤を含む不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、界面活性剤を含む不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、レシチンを含む不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８を含む不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー１８８を含む不均質懸濁液を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８またはポロキサマー１８８を含む不均質懸濁液を提供する。
【0052】
本発明の組成物が不均質懸濁液である場合、等浸透圧／張度剤を任意選択で含む。好適な等浸透圧／張度剤としては、マンニトール（約１～約５重量％）、トレハロース（約７～約１０重量％）、スクロース（約７～約１０重量％）、グルコース（約３～約５重量％）、デキストロース（約３～約５重量％）、塩化ナトリウム（約０．４５～約０．９重量％）、塩化カリウム（約０．４５～約０．９重量％）などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、マンニトールを含む不均質懸濁液を提供する。
【0053】
本発明の組成物は、緩衝剤を任意選択で含む。本発明の組成物に適した緩衝剤としては、アセテート、シトレート、タルトレート、リンゴ酸およびその塩、ＮａＯＨおよびＨＣｌ、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔ）、ヒスチジン、ホスフェート、ＴＲＩＳ、ボーレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、緩衝剤を約１ｍＭ～約２０ｍＭの量で含む組成物を提供する。
【0054】
一態様において、本発明は、ミクロ懸濁液である組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、粘性改質剤を含むミクロ懸濁液組成物を提供する。本発明の組成物に適した粘性改質剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸、ＰＶＰ－Ｋ－１２、Ｋ－１９、ヒドロキシエチルデンプンなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、０～約１重量％のレベルの粘度調整剤を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、増量剤を含むミクロ懸濁液組成物を提供する。本発明の組成物に適した増量剤としては、マンニトール（約３～約５重量％）、トレハロース（約７～約１０重量％）、スクロース（約７～約１０重量％）、グルコース（約３～約５重量％）、デキストロース（約３～約５重量％）などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、凍結乾燥ミクロ懸濁液である組成物を提供する。
【0055】
別の態様において、本発明は、医薬組成物中に存在するポリエチレングリコールの量が、重量％として表して、約１０～５５％である、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するポリエチレングリコールの量は約１５～５０％である。本発明の第２の実施形態において、組成物中に存在するポリエチレングリコールの量は約２０～５０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するポリエチレングリコールの量は約２０～４０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するポリエチレングリコールの量は約３０～５０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するポリエチレングリコールの量は約４０～５０％である。
【0056】
別の態様において、本発明は、医薬組成物中に存在するエタノールの量が、重量％として表して、約１～３５％である、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約５～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約１０～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約１０～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約１５～３０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約１５～２０％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約１５～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約２０～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するエタノールの量は約２５～３５％である。
【0057】
好適には、医薬組成物はマンニトールを含む。別の態様において、本発明は、医薬組成物中に存在するマンニトールの量が、重量％として表して、１～５％である、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態において、組成物中に存在するマンニトールの量は約２～４％である。
【0058】
好適には、医薬組成物はレシチンを含む。別の態様において、本発明は、医薬組成物中に存在するレシチンの量が、重量％として表して、約１～２５％である、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態において、組成物中のレシチンの量は約５～２５％である。本発明の一実施形態において、組成物中のレシチンの量は約１０～２０％である。本発明の一実施形態において、組成物中のレシチンの量は約１～５％である。本発明の別の実施形態において、組成物中に存在するレシチンの量は、約１％、２％、３％、４％、または５％である。
【0059】
本発明の一実施形態において、レシチンは卵ベースである。本発明の別の実施形態において、レシチンはダイズベースである。一実施形態において、ダイズベースである場合、レシチンは、約８０重量％のホスファチジルコリンである。一実施形態において、ダイズベースである場合、レシチンは、１００重量％のホスファチジルコリンである。
【0060】
別の態様において、本発明は、均質溶液である組成物を提供する。
【0061】
さらに別の態様において、本発明は、不均質懸濁液である組成物を提供する。
【0062】
一態様において、本発明は、医薬組成物中に存在する水の量がカールフィッシャー滴定によって測定して、約１％、２％、３％、４％、または５％である、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する水の量は約３％未満である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する水の量は約２．５％未満である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する水の量は約２％未満である。本発明の一実施形態において、組成物中に存在する水の量は約１．５％未満である。本発明の一実施形態において、組成物中の水の量は約１％未満である。
【0063】
上記の実施形態すべては、式Ｉａまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態すべては、式Ｉｂまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、非晶質化合物である式Ｉａの化合物をその薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、非晶質化合物である式Ｉｂの化合物をその薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。
【0064】
別の態様において、本発明は、約２０重量％の式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物、約４５重量％のＰＥＧ２００、約２０重量％のエタノール、および約１５重量％のレシチンを含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、約３０重量％の式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物、約４５重量％のＰＥＧ２００、および約２５重量％のエタノールを含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、約３０重量％の式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物、約５０重量％のＰＥＧ２００、および約２０重量％のエタノールを含む組成物を提供する。別の態様において、本発明は、約２０重量％の式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物、約５５重量％のＰＥＧ２００、および約２０重量％のエタノールを含む組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、約１９重量％の式Ｉａの化合物、約６１重量％のＰＥＧ２００および約２０重量％のエタノールを含む組成物を提供する。
【0065】
不均質懸濁液
一態様において、本発明の組成物は、水を含み、１重量％未満のポリエチレングリコールを含有する。別の態様において、本発明の組成物は不均質懸濁液である。
一態様において、本発明の組成物は、水を含み、１重量％未満のポリエチレングリコールを含有する。別の態様において、本発明の組成物は不均質懸濁液である。
【0066】
一態様において、本発明は、懸濁固形物が式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物を提供する。別の態様において、本発明は、懸濁固形物が式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物を提供する。一態様において、本発明は、懸濁固形物が式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む、組成物を提供する。一態様において、本発明は、懸濁固形物が式Ｉｂの化合物を遊離塩基として含む、組成物を提供する。上記の実施形態は、懸濁固形物が式Ｉａの化合物を非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む、本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、懸濁固形物が式Ｉｂの化合物を非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む、本発明の組成物に当てはまることが理解される。
【0067】
本発明の一実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約２０重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約２５重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約３０重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約３５重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約４０重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約４５重量％の式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約５０重量％の式Ｉａの化合物である。これらの実施形態は、懸濁固形物が式Ｉａの化合物を薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基として、または非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基として含む、本発明の組成物に当てはまることが理解される。
【0068】
本発明の一実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約２０重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約２５重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約３０重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約３５重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約４０重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約４５重量％の式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施形態において、懸濁された固形物の組成は、約５０重量％の式Ｉｂの化合物である。これらの実施形態は、懸濁固形物が式Ｉｂの化合物を薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基として、または非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基として含む、本発明の組成物に当てはまることが理解される。
【0069】
一態様において、本発明は、以下の添加物、酢酸ナトリウム、酢酸、マンニトール、塩化ナトリウム、ポロキサマー３３８、またはポロキサマー１８８の１または２以上をさらに含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８またはポロキサマー１８８を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、ポロキサマー３３８およびポロキサマー１８８を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、マンニトールまたは塩化ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、マンニトールおよび塩化ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、酢酸ナトリウムまたは酢酸を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む医薬組成物を提供する。
【0070】
好適には、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の質量は、製剤の総体積に対して表される。一実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約５０～５００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。別の実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約１５０～３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。さらに別の実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約２００～３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。さらに別の実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約２５０～３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。さらにもう一つの実施形態、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約３００～４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。別の実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約３５０～４５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。別の実施形態において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約４００～５００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様において、組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬまたは約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物を約の濃度で含む医薬組成物を提供する。
【0071】
一態様において、本発明は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物、約５．４重量％のＰ３３８、約３．５重量％のマンニトール、および製剤の残部の水または水性酢酸緩衝液を含む組成物を提供する。
【0072】
一態様において、本発明の組成物は、グリセロール、ポリビニルピロリドンＫ１９、ポリビニルピロリドンＫ１２、Ｓｐａｎ、尿素、ＮＭＰ、乳酸エチル、ポリソルベート８０、またはポリソルベート２０の１または２以上をさらに含む。
【0073】
一態様において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0074】
一態様において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0075】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０％～３０重量％の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０％～３０重量％の式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０％～３０重量％の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０％～３０重量％の式Ｉｂの化合物を遊離塩基として含む。
【0076】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０重量％の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０重量％の式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０重量％の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２０重量％の式Ｉｂの化合物を遊離塩基として含む。
【0077】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約３０重量％の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約３０重量％の式Ｉａの化合物を遊離塩基として含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約３０重量％の式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約３０重量％の式Ｉｂの化合物を遊離塩基として含む。
【0078】
上記の実施形態は、式Ｉａの化合物を非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。上記の実施形態は、式Ｉｂの化合物を非晶質化合物として、その薬学的に許容される塩または遊離塩基として含む本発明の組成物に当てはまることが理解される。
【0079】
好適には、一態様において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の粒子直径は、レーザー回折技法で測定される。このタイプの分析は、粒子径の評価の一般慣行において使用される。この分析を行うことができる機器の例には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ＭＳ３０００装置がある。粒子径は、分布の百分位数として報告される。百分位数（例えばＸ５０）は、報告値未満の球換算直径を有する試験物質の総体積の中での体積％を指す。用語「平均粒子直径」はＸ５０を指し、Ｄ５０または第５０百分位数分布と同義である。
【0080】
一実施形態において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の平均粒子直径は、≦約０．２μｍである。別の実施形態において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の平均粒子直径は、約０．２μｍ～約０．５μｍに及ぶ。別の実施形態において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の平均粒子直径は、約０．５μｍ～約３μｍに及ぶ。別の実施形態において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の平均粒子直径は、約３μｍ～約５μｍに及ぶ。別の実施形態において、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の平均粒子直径は、約５μｍ～約１０μｍに及ぶ。
【0081】
本発明の一実施形態において、式Ｉａの化合物では、Ｄ１０は＜０．９μＭであり、Ｄ５０は＜２μＭであり、Ｄ９０は＜４μＭである。本発明の一実施形態において、式Ｉｂの化合物では、Ｄ１０は＜０．９μＭであり、Ｄ５０は＜２μＭであり、Ｄ９０は＜４μＭである。
【0082】
一態様において、式Ｉａおよび式Ｉｂで以上に描かれている特定の立体異性体ではなく、本発明の組成物は、式Ｉａの化合物または式Ｉｂの化合物の異性体のいずれをも含み、それらは本発明の範囲に含められる。
【0083】
一態様において、式ＩａおよびＩｂで描かれた立体異性体は、同じ化学式のすべての立体異性体の≧９５％である。
【0084】
本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。そのような塩は、酸付加塩でも、塩基付加塩でもよい。好適な薬学的に許容される塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ， Ｓｃｉ．、６６、１－１９、１９７７を参照のこと。
【0085】
代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩（カムシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エディシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチシン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリセロホスホレート（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｔｅ）、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸（ｐ－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツル酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリネート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸、および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0086】
代表的な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｌｄｉｎｅ）－１’－イルメチルベンゾイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、および亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【0087】
一実施形態において、式Ｉａの化合物の塩はナトリウム塩である。別の実施形態において、式Ｉｂの化合物の塩はナトリウム塩である。別の実施形態において、式Ｉａの化合物の塩はカリウム塩である。別の実施形態において、式Ｉｂの化合物の塩はカリウム塩である。
【0088】
別の態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶ感染を予防し、感染のリスクを低減する方法であって、本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を開示する。曝露前予防（またはＰｒＥＰ）は、ＨＩＶ感染のリスクがある人がＨＩＶ抗レトロウイルス薬を服用して、ＨＩＶ感染確率を下げる場合である。ＰｒＥＰは、感染のリスクを低減するのに効果的であることが示された。本明細書では「ＨＩＶ」または「ヒト免疫不全ウイルス」は、ＨＩＶ－１および／またはＨＩＶ－２を指す。
【0089】
本明細書では「患者」はヒトを指す。
【0090】
本発明の化合物、塩および組成物は、それらの生物学的標的としてＨＩＶカプシドを有すると考えられ、したがってそれらの作用機序は、１または２以上の形でＨＩＶカプシドの機能を改変することである。
【0091】
式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物ならびにその塩は、単独で利用されてもよく、または他の治療剤もしくはそのプロドラッグと組み合わせて利用されてもよい。したがって、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与、およびＨＩＶ感染症の処置において有用でありうる少なくとも１の他の作用剤の投与を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の作用剤は、一緒に単一の医薬組成物に製剤化および投与されてもよく、または別々に製剤化および投与されてもよい。別々に製剤化および投与される場合、投与は、同時に行われてもよく、または連続的にいずれの順序で行われてもよい。
【0092】
好適な他の作用剤は、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン（ｅｔａｖｉｒｉｎｅ）、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン（ｒｉｌｐｉｖｅｒｉｎｅ）、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0093】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む治療上有効な医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0094】
一実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン、ホスアンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、インジナビル、イスラトラビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、Ｎ６ＬＳ、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン、リトナビル、Ｓ－６４８４１４、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0095】
一実施形態において、他の作用剤は、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｆｅｎａｍｉｄｅ）、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ（ｐｒｅｚｉａｔａ）、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される。
【0096】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0097】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0098】
別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物と、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、ラミブジン、マラビロク、リルピベリン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、テノホビルアフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン、プレジアタ、Ｓ－６４８４１４、ＧＳＫ３６４０２５４、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0099】
一実施形態において、他の作用剤は、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される。
【0100】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0101】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0102】
別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、およびＳ－３６５５９８からなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0103】
別の実施形態において、他の作用剤は、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される。
【0104】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0105】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0106】
別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0107】
別の実施形態において、他の作用剤は、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される。
【0108】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0109】
一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0110】
別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物と、ドルテグラビル、ビクテグラビル、Ｓ－３６５５９８、およびカボテグラビルからなる群から選択される別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0111】
別の実施形態において、他の作用剤はドルテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はドルテグラビルである。
【0112】
別の実施形態において、他の作用剤はカボテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はカボテグラビルである。
【0113】
さらに別の実施形態において、他の作用剤はＳ－３６５５９８である。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。一実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。一実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。別の実施形態において、本発明は、非晶質である式Ｉｂの化合物を含む医薬組成物を提供し、別の治療剤はＳ－３６５５９８である。
【0114】
ＧＳＫ３６４０２５４は、Ｄｉｃｋｅｒ Ｉ、Ｊｅｆｆｒｅｙ ＪＬ、Ｐｒｏｔａｃｋ Ｔら、ＧＳＫ３６４０２５４ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ ＨＩＶ－１ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ａｎ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｆｉｌｅ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０２２；６６（１）：ｅ０１８７６２１． ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．０１８７６－２１に記載されている化合物であり；ＶＨ３７３９９３７としても知られているＧＳＫ３７３９９３７は、ＨＩＶ成熟阻害薬および臨床試験ＮＣＴ０４４９３６８４の化合物であり；ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢとしても知られているＮ６ＬＳは、ヒトモノクローナル抗体および臨床試験ＮＣＴ０３５３８６２６の化合物であり；Ｓ－３６５５９８は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ社によって発見された第３世代ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害薬（ＩＮＳＴＩ）であり；Ｓ－６４８４１４は臨床試験ＮＣＴ０４１４７７１５の化合物であることが理解される。
【実施例】
【0115】
製剤Ａ（不均質懸濁液）は、表Ａで見られる。
【0116】
【表1】
【0117】
製剤Ａの調製：
酢酸ナトリウム（４３８．３６ｍｇ）および氷酢酸（１０４μＬ）を水（５００ｍＬ）に溶解して、１０ｍＭの酢酸緩衝溶液を得た。酢酸緩衝溶液（４４０．４１ｇ）をポロキサマー３３８（３４．８８ｇ）およびマンニトール（２４．４３ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過した。溶液のｐＨをｐＨ ５．０４と測定した。溶液（２７８．２５ｇ）を式Ｉａの化合物（１１０．２５ｇ）と組み合わせた。撹拌懸濁液を１～２５℃で維持し、撹拌装置先端速度を５．５ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．３μｍが達成されるまで４５～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物の懸濁非晶形、５．４ｗ／ｖｏｌ％のＰ３３８および３．５ｗ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は上記の水性酢酸緩衝液で構成された。
酢酸ナトリウム（４３８．３６ｍｇ）および氷酢酸（１０４μＬ）を水（５００ｍＬ）に溶解して、１０ｍＭの酢酸緩衝溶液を得た。酢酸緩衝溶液（４４０．４１ｇ）をポロキサマー３３８（３４．８８ｇ）およびマンニトール（２４．４３ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過した。溶液のｐＨをｐＨ ５．０４と測定した。溶液（２７８．２５ｇ）を式Ｉａの化合物（１１０．２５ｇ）と組み合わせた。撹拌懸濁液を１～２５℃で維持し、撹拌装置先端速度を５．５ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．３μｍが達成されるまで４５～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物の懸濁非晶形、５．４ｗ／ｖｏｌ％のＰ３３８および３．５ｗ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は上記の水性酢酸緩衝液で構成された。
【0118】
製剤Ｂ（不均質懸濁液）は、表Ｂで見られる。
【0119】
【表2】
【0120】
製剤Ｂの調製：
酢酸ナトリウム（４３５．７２ｍｇ）および氷酢酸（１０４μＬ）を水（５００ｍＬ）に溶解して、１０ｍＭの酢酸緩衝溶液を得た。酢酸緩衝液（４４０．８５ｇ）をポロキサマー３３８（３４．８９ｇ）およびマンニトール（２４．４６ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過した。ビヒクルのｐＨをｐＨ ５．０２と測定した。溶液（２７８．２５ｇ）を式Ｉｂの化合物（１１０．２５ｇ）と組み合わせた。撹拌懸濁液を１～２５℃で維持し、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．２μｍが達成されるまで４５～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物の懸濁非晶形、５．４ｗ／ｖｏｌ％のＰ３３８および３．５ｗ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は上記の水性酢酸緩衝液で構成された。
酢酸ナトリウム（４３５．７２ｍｇ）および氷酢酸（１０４μＬ）を水（５００ｍＬ）に溶解して、１０ｍＭの酢酸緩衝溶液を得た。酢酸緩衝液（４４０．８５ｇ）をポロキサマー３３８（３４．８９ｇ）およびマンニトール（２４．４６ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過した。ビヒクルのｐＨをｐＨ ５．０２と測定した。溶液（２７８．２５ｇ）を式Ｉｂの化合物（１１０．２５ｇ）と組み合わせた。撹拌懸濁液を１～２５℃で維持し、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．２μｍが達成されるまで４５～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物の懸濁非晶形、５．４ｗ／ｖｏｌ％のＰ３３８および３．５ｗ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は上記の水性酢酸緩衝液で構成された。
【0121】
製剤Ｃの調製：
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（１３５ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。撹拌および加熱を維持しながら、溶液に式Ｉａの化合物（６０ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。瓶に、レシチン（４５ｇ、８０重量％のホスファチジルコリンを含有する卵ベースの「Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０」）のエタノール（６０ｇ、無水）溶液を添加した。混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、２０ｗ／ｗ％の式Ｉａの化合物、４５ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、２０ｗ／ｗ％のエタノール、および１５ｗ／ｗ％のレシチンである。
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（１３５ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。撹拌および加熱を維持しながら、溶液に式Ｉａの化合物（６０ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。瓶に、レシチン（４５ｇ、８０重量％のホスファチジルコリンを含有する卵ベースの「Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０」）のエタノール（６０ｇ、無水）溶液を添加した。混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、２０ｗ／ｗ％の式Ｉａの化合物、４５ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、２０ｗ／ｗ％のエタノール、および１５ｗ／ｗ％のレシチンである。
【0122】
製剤Ｄの調製：
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（６７．５ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。加熱および撹拌を維持しながら、溶液に式Ｉｂの化合物（４５ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。溶液に、エタノール（３７．５ｇ、無水）を添加し、混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、３０ｗ／ｗ％の式Ｉｂの化合物、４５ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、および２５ｗ／ｗ％のエタノールである。
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（６７．５ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。加熱および撹拌を維持しながら、溶液に式Ｉｂの化合物（４５ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。溶液に、エタノール（３７．５ｇ、無水）を添加し、混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、３０ｗ／ｗ％の式Ｉｂの化合物、４５ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、および２５ｗ／ｗ％のエタノールである。
【0123】
製剤Ｅの調製：
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（１５０ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。加熱および撹拌を維持しながら、溶液に式Ｉａの化合物（９０ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。溶液に、エタノール（６０ｇ、無水）を添加し、混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、３０ｗ／ｗ％の式Ｉａの化合物、５０ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、および２０ｗ／ｗ％のエタノールである。密度＝１．１１ｇ／ｍＬ；粘度＝４９．９ｍＰａ－ｓ。
蓋を装備したガラス瓶にＰＥＧ２００（１５０ｇ）を投入し、溶液を撹拌しながら４５℃に加熱した。加熱および撹拌を維持しながら、溶液に式Ｉａの化合物（９０ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後、均質溶液が得られるまで、加熱および撹拌を維持した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。溶液に、エタノール（６０ｇ、無水）を添加し、混合物を１５～３０分間撹拌して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、３０ｗ／ｗ％の式Ｉａの化合物、５０ｗ／ｗ％のＰＥＧ２００、および２０ｗ／ｗ％のエタノールである。密度＝１．１１ｇ／ｍＬ；粘度＝４９．９ｍＰａ－ｓ。
【0124】
製剤Ｆの調製：
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（３．９９ｍＬ）、エタノール（０．５２ｍＬ）および水（０．６７ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（９３１ｍｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。混合物を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（６９％）、エタノール（６．３％）、水（１０．３％）、式Ｉｂの化合物（１４．３％）である。
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（３．９９ｍＬ）、エタノール（０．５２ｍＬ）および水（０．６７ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（９３１ｍｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。混合物を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（６９％）、エタノール（６．３％）、水（１０．３％）、式Ｉｂの化合物（１４．３％）である。
【0125】
製剤Ｇの調製：
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（２．５４ｍＬ）、エタノール（０．５２ｍＬ）、プロピレングリコール（０．７３ｍＬ）、および水（０．５２ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（７７２ｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。混合物を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（５３．７％）、エタノール（７．７％）、プロピレングリコール（１４．２％）、水（９．８％）、式Ｉｂの化合物（１４．５％）である。
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（２．５４ｍＬ）、エタノール（０．５２ｍＬ）、プロピレングリコール（０．７３ｍＬ）、および水（０．５２ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（７７２ｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。混合物を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（５３．７％）、エタノール（７．７％）、プロピレングリコール（１４．２％）、水（９．８％）、式Ｉｂの化合物（１４．５％）である。
【0126】
製剤Ｈの調製：
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（１．７５ｍＬ）、エタノール（０．３５ｍＬ）、およびゴマ油（１．４０ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（６２８ｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（４７．３％）、エタノール（６．６％）、ゴマ油（３１％）、式Ｉｂの化合物（１５．１％）である。
蓋を装備したガラス瓶に、ＰＥＧ２００（１．７５ｍＬ）、エタノール（０．３５ｍＬ）、およびゴマ油（１．４０ｍＬ）を投入し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液に、式Ｉｂの化合物（６２８ｇ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物をボルテックスした。溶液を音波処理して、清澄な均質溶液を得た。溶液の組成は、ＰＥＧ２００（４７．３％）、エタノール（６．６％）、ゴマ油（３１％）、式Ｉｂの化合物（１５．１％）である。
【0127】
製剤Ｉの調製：
水（４５５．９４ｇ）をポロキサマー３３８（３１．２６ｇ）およびマンニトール（２５．０７ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過して、「ビヒクル」を得た。ビヒクル（２４７．６３ｇ）に、式Ｉｂの化合物（６４．０９ｇ）を添加した。１～２５℃で維持した撹拌懸濁液を、ビヒクル（５０．４０ｇ）の後に、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．７８μｍが達成されるまで５０～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約１６８．９５ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物、約６．４９ｗｔ／ｖｏｌ％のＰ３３８および約５．２ｗｔ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は水で構成された。
水（４５５．９４ｇ）をポロキサマー３３８（３１．２６ｇ）およびマンニトール（２５．０７ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過して、「ビヒクル」を得た。ビヒクル（２４７．６３ｇ）に、式Ｉｂの化合物（６４．０９ｇ）を添加した。１～２５℃で維持した撹拌懸濁液を、ビヒクル（５０．４０ｇ）の後に、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．７８μｍが達成されるまで５０～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約１６８．９５ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの化合物、約６．４９ｗｔ／ｖｏｌ％のＰ３３８および約５．２ｗｔ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は水で構成された。
【0128】
製剤Ｊの調製：
水（４５５．１３ｇ）をポロキサマー３３８（３１．２９ｇ）およびマンニトール（２５．０１ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過して、「ビヒクル」を得た。ビヒクル（２３８．３４ｇ）に、式Ｉａの化合物（６４．５１ｇ）を添加した。１～２５℃で維持した撹拌懸濁液を、ビヒクル（５０．４０ｇ）の後に、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．４０μｍが達成されるまで７３～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約１７７ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、約６．３ｗｔ／ｖｏｌ％のＰ３３８および約５．０３ｗｔ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は水で構成された。
水（４５５．１３ｇ）をポロキサマー３３８（３１．２９ｇ）およびマンニトール（２５．０１ｇ）と組み合わせ、得られた溶液を０．２μｍのフィルターで濾過して、「ビヒクル」を得た。ビヒクル（２３８．３４ｇ）に、式Ｉａの化合物（６４．５１ｇ）を添加した。１～２５℃で維持した撹拌懸濁液を、ビヒクル（５０．４０ｇ）の後に、撹拌装置先端速度を５．８ｍ／秒に設定し、０．３ｍｍのＹＴＺ粉砕ビーズ（Ｎｉｋｋａｔｏ Ｃｏｒｐ社）を入れた湿式ビーズミル（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｍｉｎｉｃｅｒ）によって、所望の平均粒子直径約０．４０μｍが達成されるまで７３～１４５ｍＬ／分で循環させた。製剤の濃度は、約１７７ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、約６．３ｗｔ／ｖｏｌ％のＰ３３８および約５．０３ｗｔ／ｖｏｌ％のマンニトールであり、組成物の残部は水で構成された。
【0129】
製剤Ｋの調製：
混合容器に、１２９９．８グラムのＰＥＧ２００および４２７．２グラムのエタノールを投入した。４０．８５グラムの式Ｉａの化合物を徐々に添加しながら、溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。化合物が完全に溶解して、清澄な均一溶液が得られるまで溶液を約２時間撹拌した。得られた溶液は、２５ｃＰの粘度および１．０８９ｇ／ｍＬの密度を有した。
混合容器に、１２９９．８グラムのＰＥＧ２００および４２７．２グラムのエタノールを投入した。４０．８５グラムの式Ｉａの化合物を徐々に添加しながら、溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。化合物が完全に溶解して、清澄な均一溶液が得られるまで溶液を約２時間撹拌した。得られた溶液は、２５ｃＰの粘度および１．０８９ｇ／ｍＬの密度を有した。
【0130】
血液試料の分析の一般手順：
一般手順Ａ：
血液試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに収集し、収集直後に水氷上に置き、血漿を得るためにできるだけ早く遠心した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで、血漿試料を－７０℃以下で貯蔵した。インビトロ試料はすべて、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ５０００三連四重極型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで注入した。使用した分析カラムは、５０℃で維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ １．７μｍ ＣＳＨ Ｆｌｕｒｏｒ Ｐｈｅｎｙｌ（２．１ｍｍ×５０ｍｍ）であった。移動相Ａは、ＭｉｌｌｉＱ精製水中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。流速は０．８０ｍＬ／分であった。グラジエントは以下の通りであった：移動相Ｂは、２０％で０．２分間保持し、次いで０．４分かけて２０％から７５％に直線的に増加し、次にさらに、０．５５分かけて７５％から９５％に直線的に増加した。次いで、９５％で０．３５分間維持し、２０％で０．４９分間維持した。
一般手順Ａ：
血液試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに収集し、収集直後に水氷上に置き、血漿を得るためにできるだけ早く遠心した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで、血漿試料を－７０℃以下で貯蔵した。インビトロ試料はすべて、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ５０００三連四重極型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで注入した。使用した分析カラムは、５０℃で維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ １．７μｍ ＣＳＨ Ｆｌｕｒｏｒ Ｐｈｅｎｙｌ（２．１ｍｍ×５０ｍｍ）であった。移動相Ａは、ＭｉｌｌｉＱ精製水中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。流速は０．８０ｍＬ／分であった。グラジエントは以下の通りであった：移動相Ｂは、２０％で０．２分間保持し、次いで０．４分かけて２０％から７５％に直線的に増加し、次にさらに、０．５５分かけて７５％から９５％に直線的に増加した。次いで、９５％で０．３５分間維持し、２０％で０．４９分間維持した。
【0131】
一般手順Ｂ：
血液試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに収集し、収集直後に水氷上に置き、血漿を得るためにできるだけ早く遠心した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで、血漿試料を－７０℃以下で貯蔵した。インビトロ試料はすべて、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ６５００＋三連四重極型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで注入した。使用した分析カラムは、３５℃で維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ １．７μｍ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）であった。移動相Ａは、ＭｉｌｌｉＱ精製水中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。流速は０．８０ｍＬ／分であった。グラジエントは以下の通りであった：移動相Ｂは、２％で０．２分間保持し、次いで０．４分かけて２％から７５％に直線的に増加し、次にさらに、０．５５分かけて７５から９５％に直線的に増加した。次いで、９５％で０．３５分間維持し、２％で０．４９分間維持した。
血液試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに収集し、収集直後に水氷上に置き、血漿を得るためにできるだけ早く遠心した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで、血漿試料を－７０℃以下で貯蔵した。インビトロ試料はすべて、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ６５００＋三連四重極型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで注入した。使用した分析カラムは、３５℃で維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ １．７μｍ ＢＥＨ（Ｃ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）であった。移動相Ａは、ＭｉｌｌｉＱ精製水中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１（ｖ／ｖ）％のギ酸からなるものであった。流速は０．８０ｍＬ／分であった。グラジエントは以下の通りであった：移動相Ｂは、２％で０．２分間保持し、次いで０．４分かけて２％から７５％に直線的に増加し、次にさらに、０．５５分かけて７５から９５％に直線的に増加した。次いで、９５％で０．３５分間維持し、２％で０．４９分間維持した。
【0132】
インビボ実験で製剤Ａの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ａ」を１回１ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１～３に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１～３および図１～３に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ａ」を１回１ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１～３に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１～３および図１～３に記載されている。
【0133】
【表3】
【0134】
【表4】
【0135】
【表5】
【0136】
インビボ実験で製剤Ｂの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｂ」を１回１．０４ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．４６ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５２ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表４～６に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表４～６および図４～６に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｂ」を１回１．０４ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．４６ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５２ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表４～６に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表４～６および図４～６に記載されている。
【0137】
【表6】
【0138】
【表7】
【0139】
【表8】
【0140】
インビボ実験で製剤Ｃの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｃ」を１回１．５ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回５ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表７～９に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表７～９および図７～９に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｃ」を１回１．５ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回５ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表７～９に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表７～９および図７～９に記載されている。
【0141】
【表9】
【0142】
【表10】
【0143】
【表11】
【0144】
インビボ実験で製剤Ｄの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｄ」を１回０．９１ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．０３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．４５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１０～１２に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１０～１２および図１０～１２に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｄ」を１回０．９１ｍＬ／ｋｇで皮下注射、１回３．０３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．４５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１０～１２に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１０～１２および図１０～１２に記載されている。
【0145】
【表12】
【0146】
【表13】
【0147】
【表14】
【0148】
インビボ実験で製剤Ｆの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｆ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１３～１４に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１３～１４および図１３～１４に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｆ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１３～１４に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１３～１４および図１３～１４に記載されている。
【0149】
【表15】
【0150】
【表16】
【0151】
インビボ実験で製剤Ｇの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｇ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１５～１６に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１５～１６および図１５～１６に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｇ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１５～１６に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１５～１６および図１５～１６に記載されている。
【0152】
【表17】
【0153】
【表18】
【0154】
インビボ実験で製剤Ｈの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｈ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１７～１８に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１７～１８および図１７～１８に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｈ」を１回０．３３ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．３３ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１７～１８に示した時間に収集し、一般手順Ｂに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１７～１８および図１７～１８に記載されている。
【0155】
【表19】
【0156】
【表20】
【0157】
インビボ実験で製剤Ｉの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｉ」を１回０．２５ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．２５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１９～２０に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１９～２０および図１９～２０に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｉ」を１回０．２５ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．２５ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表１９～２０に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表１９～２０および図１９～２０に記載されている。
【0158】
【表21】
【0159】
【表22】
【0160】
インビボ実験で製剤Ｊの薬物動態パラメータを測定する手順
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｊ」を１回０．２８ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．２８ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表２１～２２に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表２１～２２および図２１～２２に記載されている。
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラットに、「製剤Ｊ」を１回０．２８ｍＬ／ｋｇで皮下注射として、または１回０．２８ｍＬ／ｋｇで筋肉内注射として投与した。血液試料を表２１～２２に示した時間に収集し、一般手順Ａに従って分析した。ＰＫ実験の結果については、表２１～２２および図２１～２２に記載されている。
【0161】
【表23】
【0162】
【表24】
【0163】
以上に作成され、図面に描かれたデータは、本発明の医薬組成物が、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物の放出プロファイルを広げ、化合物の持効性投与におけるそれらの使用を示唆することを示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【国際調査報告】