特表 2024-535635 １型糖尿病の処置を予後予測するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-30

(54)【発明の名称】１型糖尿病の処置を予後予測するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240920BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240920BHJP

   C12Q 1/54 20060101ALI20240920BHJP

   G01N 33/66 20060101ALI20240920BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20240920BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240920BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P3/10

C12Q1/54

G01N33/66 A

G01N33/68

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024541921

(86)(22)【出願日】2022-09-20

(85)【翻訳文提出日】2024-05-16

(86)【国際出願番号】 US2022076702

(87)【国際公開番号】W WO2023044495

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】63/246,184

(32)【優先日】2021-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521155829

【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】524106185

【氏名又は名称】エミリー・ケー・シムズ

(71)【出願人】

【識別番号】524106196

【氏名又は名称】ジェイ・エム・ソーセンコ

(71)【出願人】

【識別番号】524106200

【氏名又は名称】デーヴィッド・カスバートソン

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】エミリー・ケー・シムズ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ・エム・ソーセンコ

(72)【発明者】

【氏名】デーヴィッド・カスバートソン

(72)【発明者】

【氏名】フランシスコ・レオン

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA25

2G045DA31

2G045DA36

4B063QA05

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ68

4B063QQ79

4B063QR44

4B063QR48

4B063QR72

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD61

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA27

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書の一態様では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法が提示される。
【選択図】図１Ｈ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置または防止するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法であって、
治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および
経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程
を含む方法。

【請求項2】

経口ブドウ糖負荷試験は、１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、４時間経口ブドウ糖負荷試験を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

治療剤または予防剤は、免疫療法剤を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

免疫療法剤は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

有効量の治療剤または予防剤は、１０～１１００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）における抗ＣＤ３抗体の、毎日の皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与による、１０～１４日のコースを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

有効量の治療剤または予防剤は、約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２の総用量における抗ＣＤ３抗体による、１０～１４日のコースを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

それを必要とする対象に、１～４日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各々に８２６μｇ／ｍ^２の単回用量の、抗ＣＤ３抗体のＩＶ注入による１４日コースを投与する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

対象は、Ｔ１Ｄの病期１、２、３、または４にある、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

対象は、Ｔ１Ｄの病期１または２にあり、方法は、Ｔ１Ｄの防止またはその発症の遅延における予防剤についての予後予測のための方法である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法であって、
予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および
経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程
を含む方法。

【請求項15】

ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

非臨床的に糖尿病性である対象は、Ｔ１Ｄを伴う患者の血縁者である、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

非臨床的に糖尿病性である対象は、膵島細胞質抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）、またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される、２つまたはそれ以上の糖尿病関連自己抗体を有する、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

非臨床的に糖尿病性である対象は、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）抗体について陰性であり、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつ／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

非臨床的に糖尿病性である対象は、亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）抗体について陰性である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

非臨床的に糖尿病性である対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における耐糖能異常を有する、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

ＯＧＴＴにおける耐糖能異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、または≧１４０、かつ、＜２００ｍｇ／ｄＬの２時間後血糖値、またはＯＧＴＴの３０、６０、９０分後、または４時間後における、＞２００ｍｇ／ｄＬの随時血糖値である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

１０～１１００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）における、抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与による、１０～１４日のコースを投与する工程を含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

有効量の治療剤または予防剤は、約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２の総用量における抗ＣＤ３抗体による、１０～１４日のコースを含む、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

１～４日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各々に８２６μｇ／ｍ^２の単回用量の、抗ＣＤ３抗体のＩＶ注入による１４日コースを投与する工程を含む、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

抗ＣＤ３抗体は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、約５０％～約９０％遅延させる、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

抗ＣＤ３抗体は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、約１２カ月間～約６０カ月間遅延させる、請求項１４～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全開示が、参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年９月２０日に出願された、米国仮出願第６３／２４６，１８４号の利益を主張する。

【0002】

認可に対する政府の権利
本発明は、Ｕ０１ＤＫ１２７７８６、Ｒ０３ＤＫ１１７２５３、およびＲ０１ＤＫ１２１９２９の下に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓにより与えられた、政府助成によりなされた。米国政府は、本発明において、一定の権利を有する。

【0003】

配列表
本明細書は、その内容が、参照により本明細書に組み込まれる、２０２２年９月１８日に作成された、以下のサイズ：３，３９６バイトを有する、１７８８３３－０１１５０１＿ＳＴ２６．ｘｌｍと題されたファイルを含む、本明細書と共に提出される配列表を含む。

【0004】

分野
本開示は、一般に、危険性がある対象における、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を防止する、またはその発症を遅延させる組成物および方法に関し、より特定すると、このような防止または遅延における抗ＣＤ３抗体の使用についての予後予測に関する。

【背景技術】

【0005】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島内のインスリン産生ベータ細胞の、自己免疫性破壊により引き起こされ、生存のために、外因性インスリン注射への依存をもたらす。約１，６００万人の米国人が、１型糖尿病を有し、Ｔ１Ｄは、喘息に次いで、最も一般的な小児疾患のうちの１つであり続けている。医療による改善にもかかわらず、Ｔ１Ｄの影響が最も大きな個体は、所望の血糖目標値を安定的に達成することが可能ではない。１型糖尿病を伴う個体には、罹患および死亡の両方の危険性の増大に対する懸念が存在する。近年の２つの研究は、１０歳になる前に診断された小児における生存年数１７．７年の喪失、ならびに成人で診断されたスコットランド人の男性および女性それぞれについて失われた、１１および１３年の生存年数について言及した。

【0006】

遺伝的な罹患性個体では、Ｔ１Ｄは、まず、自己抗体の出現（病期１）により、次いで、血糖異常（病期２）により特徴づけられる、明白な高血糖症の前に、無症状期を介して進行する。病期２では、血糖負荷に対する代謝応答が損なわれるが、他の代謝指標、例えば、グリコシル化ヘモグロビンは、正常であり、インスリン処置は必要とされない。これらの免疫学的／代謝的機能は、明白な高血糖症を伴い、インスリン処置が要求される、臨床的疾患の発症の危険性が大きな個体を同定する（病期３）。いくつかの免疫介入は、新規発症の臨床的Ｔ１Ｄで研究されたところ、ベータ細胞機能の減殺を遅延させることが示された。１つの有望な治療は、短期処置が、β細胞機能の喪失を、恒久的に軽減し、診断および処置の後に、観察可能な効果が、７年間にわたり見られることを、いくつかの研究が示した、ＦｃＲ非結合性抗ＣＤ３モノクローナル抗体である、テプリズマブである。薬物は、ベータ細胞の殺滅を引き起こす、重要なエフェクター細胞であると考えられる、ＣＤ８＋ Ｔリンパ球の機能を改変する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

現在のところ、臨床診断の前に（すなわち、病期１または２において）開始された介入は、臨床的な病期３のＴ１Ｄへの進行を変更していない。したがって、高危険性個体における臨床的Ｔ１Ｄを防止する、またはその発症を遅延させる処置に対する必要が存在する。さらに、このような防止または遅延を予後予測するための方法の改善もまた必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本明細書の一態様では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法であって、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む方法が提示される。

【0009】

一部の実施形態では、経口ブドウ糖負荷試験は、１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、４時間経口ブドウ糖負荷試験、またはこれらの組合せを含む。

【0010】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および１時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0011】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0012】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0013】

一部の実施形態では、方法は、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円に基づく。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、血糖の変化パーセント、およびＣペプチドの変化パーセントに基づく。

【0014】

一部の実施形態では、治療剤または予防剤は、免疫療法剤を含む。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである。

【0015】

一部の実施形態では、有効量の治療剤または予防剤は、１０～１１００マイクログラム／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）における抗ＣＤ３抗体の、毎日の皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与による、１０～１４日のコースを含む。一部の実施形態では、有効量の治療剤または予防剤は、約９０００ｍｇ／ｍ^２～約１４０００ｍｇ／ｍ^２の総用量における抗ＣＤ３抗体による、１０～１４日のコースを含む。

【0016】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、１～４日目にそれぞれ５１ｍｇ／ｍ^２、１０３ｍｇ／ｍ^２、２０７ｍｇ／ｍ^２、および４１３ｍｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各々に８２６μｇ／ｍ^２の単回用量の、抗ＣＤ３抗体のＩＶ注入による１４日コースを投与する工程を含む。

【0017】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである。

【0018】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの病期１、２、３、または４にある。一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの病期１または２にあり、方法は、Ｔ１Ｄの防止またはその発症の遅延における予防剤についての予後予測のために使用される。

【0019】

さらなる態様は、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法であって、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む方法に関する。

【0020】

一部の実施形態では、方法は、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円に基づく。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、血糖の変化パーセント、およびＣペプチドの変化パーセントに基づく。

【0021】

一部の実施形態では、非臨床的に糖尿病性である対象は、病期１または２のＴ１Ｄに罹患している。

【0022】

一部の実施形態では、経口ブドウ糖負荷試験は、１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、４時間経口ブドウ糖負荷試験、またはこれらの組合せを含む。

【0023】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および１時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0024】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0025】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0026】

一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、Ｔ１Ｄを伴う患者の血縁者である。

【0027】

一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）について陰性である。一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋である。一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、非糖尿病性対象は、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）について陰性であり、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつ／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。

【0028】

一部の実施形態では、方法は、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）抗体について陰性であることを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であることを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではないことを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではないことを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、（１）亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）について陰性であり、（２）ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、かつ／または（３）ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではないことを決定する工程をさらに含む。

【0029】

一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、膵島細胞質抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）、またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される、２つまたはそれ以上の糖尿病関連自己抗体を有する。

【0030】

一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における耐糖能異常を有する。一部の実施形態では、ＯＧＴＴにおける耐糖能異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、または≧１４０、かつ、＜２００ｍｇ／ｄＬの２時間後血糖値、またはＯＧＴＴの３０、６０、９０分後、または４時間後における、＞２００ｍｇ／ｄＬの随時血糖値である。

【0031】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブである。一部の実施形態では、抗体の予防有効量は、１０～１１００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）における、抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入または経口投与による、１０～１４日のコースを含む。一部の実施形態では、有効量の治療剤または予防剤は、約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２の総用量における抗ＣＤ３抗体による、１０～１４日のコースを含む。一部の実施形態では、方法は、１～４日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各々に８２６μｇ／ｍ^２の単回用量の、ＩＶ注入による１４日コースを投与する工程を含む。

【0032】

一部の実施形態では、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、約５０％～約９０％遅延させる。一部の実施形態では、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、少なくとも３６カ月間、少なくとも４８カ月間、または少なくとも６０カ月間遅延させる。

【0033】

一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞の決定は、フローサイトメトリーによる決定である。

【0034】

一部の実施形態では、方法は、増殖マーカーであるＫｉ６７および／またはＣＤ５７を発現させるＣＤ８＋ Ｔ細胞の百分率の低下を決定する工程をさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1-1】図１Ａ～１Ｆは、ＧＣＲＣベクトルの変化が、プラセボ群と、テプリズマブ処置群との間で、逆の方向性を示すことを示す図である。個々の参加者のＧＣＲＣの変化ベクトル、ならびに処置群ごとの平均値ベクトルを、ベースラインにおける研究来院（無作為化の時点）から、処置の３カ月後まで（Ａ～Ｄ）、およびベースラインから、処置の６カ月後まで（Ｅ～Ｈ）の間隔にわたりプロットした。Ａ～Ｂ：個々のＧＣＲＣベクトルの、ベースラインから、処置の３カ月後における変化を、プラセボ群（Ａ）およびテプリズマブ処置群（Ｂ）についてプロットした。高危険性値（血糖の増大、Ｃペプチドの減少）を、破線で示し、低危険性（血糖の減少およびＣペプチドの増大）ベクトルを、太線で示す。ベクトルの四分円分布頻度は、処置群間で有意に異なった（ｐ＝０．０４５）。Ｃ～Ｄ：平均値ＧＣＲＣは、プラセボ処置群およびテプリズマブ処置群について、無作為化時（ベースライン、実線で示される）、および研究の３カ月後に実施されたＯＧＴＴ時（破線で示される）にプロットした。血糖／Ｃペプチド座標についての平均値重心値は、変化ベクトルを表示した、各ＧＣＲＣ内のドットとして描示した。この期間にわたる、ＧＣＲＣ重心値の変化が、プラセボ群について、格子の左上部分への方向性を示すことは、血糖の増大およびＣペプチドの減少を指し示す。テプリズマブ処置群が、格子の右下部分への逆の方向性を示すことは、Ｃペプチドの増大および血糖の減少を指し示す。Ｅ～Ｆ：個々のＧＣＲＣベクトルの、ベースラインから、処置の６カ月後における変化を、プラセボ群（Ｅ）およびテプリズマブ処置群（Ｆ）についてプロットした。ベクトルの四分円分布頻度は、処置群間で有意に異なった（ｐ＝０．００４４）。Ｇ～Ｈ：平均値ＧＣＲＣは、プラセボ処置群およびテプリズマブ処置群について、無作為化時（ベースライン、実線で示される）、および研究の６カ月後に実施されたＯＧＴＴ時（破線で示される）にプロットした。血糖／Ｃペプチド座標についての平均値重心値は、変化ベクトルを表示した、各ＧＣＲＣ内のドットとして描示した。この期間にわたる、ＧＣＲＣ重心値の変化が、プラセボ群について、格子の左上部分への方向性を示すことは、血糖の増大およびＣペプチドの減少を指し示す。テプリズマブ処置群が、格子の右下部分への逆の方向性を示すことは、Ｃペプチドの増大および血糖の減少を指し示す。３カ月後：プラセボについてのｎ＝２９；テプリズマブについてのｎ＝４１である。６カ月後：プラセボについてのｎ＝２４；テプリズマブについてのｎ＝４４である。各期間について、個々のベクトル方向四分円についての絶対頻度を、表１に提示する。

【図1-2】図１－１の続き。

【図1-3】図１－２の続き。

【図1-4】図１－３の続き。

【図2A】方向四分円内のベクトル角を使用する、処置効果についての統計学的評価を示す図である。処置評価項目であるＡ．ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、およびＢ．ＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の変化についての、個々の非補正値を、ベースライン～３カ月後の期間、およびベースライン～６カ月後の期間について、処置群ごとにプロットした。３カ月後における、ＯＤＥについての処置群間比較のために、年齢およびＢＭＩについての補正前において、ｐ＝０．０１８とし、補正後において、ｐ＝０．０３８とする。６カ月後では、補正前において、ｐ＜０．００１とし、補正後において、ｐ＝０．００２とする。３カ月後における、ＷＱＥについての処置群間比較のために、年齢およびＢＭＩについての補正前において、ｐ＝０．０２６とし、補正後において、ｐ＝０．０７２とする。６カ月後では、補正前および補正後において、ｐ＜０．００１とする。^＊非補正ｐ値を＜０．０５とし；^＊＊＊非補正ｐ値を＜０．００１とする。３カ月後において、プラセボ処置個体をｎ＝２９とし、テプリズマブ処置個体を４１例とする。６カ月後において、プラセボ処置個体をｎ＝２４とし、テプリズマブ処置個体を４４例とする。

【図2B】方向四分円内のベクトル角を使用する、処置効果についての統計学的評価を示す図である。処置評価項目であるＡ．ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、およびＢ．ＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の変化についての、個々の非補正値を、ベースライン～３カ月後の期間、およびベースライン～６カ月後の期間について、処置群ごとにプロットした。３カ月後における、ＯＤＥについての処置群間比較のために、年齢およびＢＭＩについての補正前において、ｐ＝０．０１８とし、補正後において、ｐ＝０．０３８とする。６カ月後では、補正前において、ｐ＜０．００１とし、補正後において、ｐ＝０．００２とする。３カ月後における、ＷＱＥについての処置群間比較のために、年齢およびＢＭＩについての補正前において、ｐ＝０．０２６とし、補正後において、ｐ＝０．０７２とする。６カ月後では、補正前および補正後において、ｐ＜０．００１とする。^＊非補正ｐ値を＜０．０５とし；^＊＊＊非補正ｐ値を＜０．００１とする。３カ月後において、プラセボ処置個体をｎ＝２９とし、テプリズマブ処置個体を４１例とする。６カ月後において、プラセボ処置個体をｎ＝２４とし、テプリズマブ処置個体を４４例とする。

【図3A】ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）が、１型糖尿病の発症に伴い進展する、血糖と、Ｃペプチドとの間の関係の視覚化および定量を可能とすることを示す図である。Ａ．経口ブドウ糖負荷試験の３０（白丸）、６０、９０、および１２０分後（白四角）の時点における、典型的な血糖およびＣペプチド値を示す仮説的ＧＣＲＣを、１型糖尿病の診断時（破線）、および診断の６カ月前における個体についてプロットした。血糖／Ｃペプチド座標についての平均値重心値は、各ＧＣＲＣ内のドットとして指し示す。この期間にわたる、平均値ＧＣＲＣ重心値の変化を示すベクトルが、格子の左上部分への方向性を示すことは、血糖の増大およびＣペプチドの減少を指し示す。Ｂ．代謝機能の変化を定量する、変化についての方向四分円と、三角形により生成される角との組合せ適用を可能とする右三角形を創出する、ＧＣＲＣベクトルの適用を提示する概念図である。計算角は、ベクトル（斜辺）と、右三角形の水平線方向の辺との間の角である。Ｃ．血糖およびＣペプチド値を０に固定した場合の、ベースラインにおける重心から生じる、４つの方向四分円の各々についての、ベクトルの仮説的例である。水平線と、ベクトルとの間の計算角もまた示す。

【図3B】ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）が、１型糖尿病の発症に伴い進展する、血糖と、Ｃペプチドとの間の関係の視覚化および定量を可能とすることを示す図である。Ａ．経口ブドウ糖負荷試験の３０（白丸）、６０、９０、および１２０分後（白四角）の時点における、典型的な血糖およびＣペプチド値を示す仮説的ＧＣＲＣを、１型糖尿病の診断時（破線）、および診断の６カ月前における個体についてプロットした。血糖／Ｃペプチド座標についての平均値重心値は、各ＧＣＲＣ内のドットとして指し示す。この期間にわたる、平均値ＧＣＲＣ重心値の変化を示すベクトルが、格子の左上部分への方向性を示すことは、血糖の増大およびＣペプチドの減少を指し示す。Ｂ．代謝機能の変化を定量する、変化についての方向四分円と、三角形により生成される角との組合せ適用を可能とする右三角形を創出する、ＧＣＲＣベクトルの適用を提示する概念図である。計算角は、ベクトル（斜辺）と、右三角形の水平線方向の辺との間の角である。Ｃ．血糖およびＣペプチド値を０に固定した場合の、ベースラインにおける重心から生じる、４つの方向四分円の各々についての、ベクトルの仮説的例である。水平線と、ベクトルとの間の計算角もまた示す。

【図3C】ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）が、１型糖尿病の発症に伴い進展する、血糖と、Ｃペプチドとの間の関係の視覚化および定量を可能とすることを示す図である。Ａ．経口ブドウ糖負荷試験の３０（白丸）、６０、９０、および１２０分後（白四角）の時点における、典型的な血糖およびＣペプチド値を示す仮説的ＧＣＲＣを、１型糖尿病の診断時（破線）、および診断の６カ月前における個体についてプロットした。血糖／Ｃペプチド座標についての平均値重心値は、各ＧＣＲＣ内のドットとして指し示す。この期間にわたる、平均値ＧＣＲＣ重心値の変化を示すベクトルが、格子の左上部分への方向性を示すことは、血糖の増大およびＣペプチドの減少を指し示す。Ｂ．代謝機能の変化を定量する、変化についての方向四分円と、三角形により生成される角との組合せ適用を可能とする右三角形を創出する、ＧＣＲＣベクトルの適用を提示する概念図である。計算角は、ベクトル（斜辺）と、右三角形の水平線方向の辺との間の角である。Ｃ．血糖およびＣペプチド値を０に固定した場合の、ベースラインにおける重心から生じる、４つの方向四分円の各々についての、ベクトルの仮説的例である。水平線と、ベクトルとの間の計算角もまた示す。

【図4】ＧＣＲＣの変化ベクトルについての方向四分円に基づき、ＷＱＥのために利用された角（ｑａｎｇｌｅ；太字で指し示される）を示す図である：血糖およびＣペプチドの、６カ月間にわたる代謝的変化は、表示の４つの方向四分円のうちの１つに収まるであろう。各四分円は、ベクトルと水平方向の境界線との間で計算されたベクトル角のほか、ベクトルと垂直方向の境界線との間で計算されたベクトル角を含む。上四分円内に収まるベクトルについて、ｑａｎｇｌｅ（評価項目としての使用のために、モデルを最適化するのに使用される角であり、赤色で指し示される）は、ベクトルと、水平方向の境界線との間で計算した。下四分円内に収まるベクトルについて、ｑａｎｇｌｅは、ベクトルと、垂直方向の境界線との間で計算した。この例では、ＲＵＱについて、ベクトルと、水平軸との間のベクトル角６２°が、ＷＱＥの開発のためのｑａｎｇｌｅとして使用されるであろう。しかし、ＬＲＱについては、計算されたベクトル角４０°（ベクトルと垂直軸との間で）を、ｑａｎｇｌｅのために利用した。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本開示の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法に関する。本明細書の一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法であって、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、または４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）を構築する工程；ＧＣＲＣの形状および動きの変化を目視により観察して、代謝的改善を決定する工程；ならびに場合により、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程を含む方法が提示される。

【0037】

本明細書の一態様では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法であって、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む方法が提示される。

【0038】

一部の実施形態では、経口ブドウ糖負荷試験は、１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、４時間経口ブドウ糖負荷試験、またはこれらの組合せを含む。

【0039】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および１時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0040】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0041】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を処置するための治療剤または予防剤の応答性を予後予測する方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする対象に投与する工程；および４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0042】

一部の実施形態では、ＧＣＲＣの変化ベクトルを決定する工程は、治療剤または予防剤の投与の後で、平均血糖値および平均Ｃペプチド値を決定し、治療剤または予防剤の投与の前に、ベースライン平均血糖値およびベースライン平均Ｃペプチド値を決定することを含む。

【0043】

一部の実施形態では、方法は、治療剤または予防剤を、それを必要とする複数の対象に投与し、ＧＣＲＣの複数の変化ベクトルを決定する工程を含む。一部の実施形態では、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう複数の変化ベクトルの方向性の頻度は、代謝的改善を指し示す。

【0044】

一部の実施形態では、方法は、複数の対象に由来する、ベースラインにおける平均値のＧＣＲＣ、および複数の対象に由来する、処置後における平均値のＧＣＲＣをプロットする工程、ベースラインにおけるＧＣＲＣのために、血糖／Ｃペプチド座標について、ベースラインにおける平均値の重心値、および処置後におけるＧＣＲＣのために、血糖／Ｃペプチド座標について、処置後における平均値の重心値を決定する工程、ならびにベースラインにおける平均値の重心値と、処置後における平均値の重心値との間の変化ベクトルを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、時間経過にわたる、ＧＣＲＣ重心値の変化、ならびに／またはＣペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性の変化は、代謝的改善を指し示す。一部の実施形態では、期間は、治療剤または予防剤の投与後３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間を含む。

【0045】

一部の実施形態では、方法は、（ａ）プラセボを、それを必要とする、第１の複数の対象に投与し、ＧＣＲＣの、第１の複数の変化ベクトルを決定し、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう、第１の複数の変化ベクトルの方向性の頻度を決定する工程、（ｂ）治療剤または予防剤を、それを必要とする、第２の複数の対象に投与し、ＧＣＲＣの、第２の複数の変化ベクトルを決定し、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう、第２の複数の変化ベクトルの方向性の頻度を決定する工程を含み、この場合、第１の頻度より著明に高度である第２の頻度は、代謝的改善を指し示す。

【0046】

一部の実施形態では、方法は、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円に基づく。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、血糖の変化パーセント、およびＣペプチドの変化パーセントに基づく。

【0047】

方法は、任意の病期のＴ１Ｄの処置または防止における、任意の治療剤または予防剤の予後予測のために使用されることに注目されたい。Ｔ１Ｄは、自己免疫応答を介する、大半のインスリン産生性ベータ細胞の破壊により特徴づけられる。Ｔ１Ｄが確立された患者は、ベータ細胞が残存するが、増殖しても、これらを破壊する自己免疫疾患のために繁殖しない。Ｔ１Ｄには、４つの病期：病期１：複数の（少なくとも２つの）膵島抗体、正常血糖、発症前；病期２：複数の膵島抗体、血糖値の上昇、発症前；病期３：膵島自己免疫、血糖の上昇、症状性；病期４：長年月にわたる１型糖尿病が存在する。本開示の一部の態様では、方法は、ベータ細胞の再生を結果としてもたらす。

【0048】

本明細書の一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法であって、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む方法が提示される。

【0049】

一部の実施形態では、経口ブドウ糖負荷試験は、１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、４時間経口ブドウ糖負荷試験、またはこれらの組合せを含む。

【0050】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および１時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0051】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0052】

一部の実施形態では、臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；および４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）の変化ベクトルを決定する工程であって、Ｃペプチドの増大および血糖の減少に向かう変化ベクトルの方向性は、代謝的改善を指し示す工程を含む。

【0053】

一部の実施形態では、方法は、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円に基づく。一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、血糖の変化パーセント、およびＣペプチドの変化パーセントに基づく。

【0054】

一部の実施形態では、方法は、投与する工程の前に、またはこの後で、臨床的Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象が、臨床的Ｔ１Ｄの防止またはその発症の遅延の成功を指し示す、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中、約５％を超える～約１０％を超えるＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有することを決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞の百分率を、フローサイトメトリーにより決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、増殖マーカーであるＫｉ６７および／またはＣＤ５７を発現させるＣＤ８＋ Ｔ細胞の百分率の低下を決定する工程をさらに含む。

【0055】

一部の実施形態では、非臨床的に糖尿病性である対象は、病期１または２のＴ１Ｄに罹患している。

【0056】

一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の防止またはその発症の遅延における抗ＣＤ３抗体の応答性を予後予測する方法は、Ｔ１Ｄに対する危険性がある、非臨床的に糖尿病性である対象を用意する工程；予防有効量の抗ＣＤ３抗体を、非臨床的に糖尿病性である対象に投与する工程；１時間経口ブドウ糖負荷試験、２時間経口ブドウ糖負荷試験、または４時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値を、２次元格子上にプロットすることにより、ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）を構築する工程；ＧＣＲＣの形状および動きの変化を目視により観察して、代謝的改善を決定する工程；ならびに場合により、ＧＣＲＣによるＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を計算する工程を含む。

【0057】

定義
本明細書の下記では、ある特定の用語が規定される。さらなる定義については、本出願を通して提示される。

【0058】

本明細書で使用される、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」という冠詞は、その冠詞の、１つまたは１つを超える文法的目的語、例えば、少なくとも１つの文法的目的語を指す。本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と共に使用される場合の、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」という語の使用は、「１つの」を意味しうるが、また、「１つまたはそれ以上の」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは１つを超える」という意味とも符合する。

【0059】

「約」および「およそ」とは一般に、測定の性格または精度を踏まえた場合に、測定される数量について許容可能な誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の、２０パーセント（％）以内、典型的に、１０％以内であり、より典型的に、５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％を超える、好ましくは、８０％を超えることを意味し、最も好ましくは、９０％または９５％を超えることを意味する。

【0060】

本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびこれらのそれぞれの構成要素（複数可）に言及して使用されるが、指定されていない要素の包含に対しても開かれている。

【0061】

本明細書で使用される、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に要求される要素を指す。用語は、本開示のこの実施形態の基本的特徴（複数可）、および新規の特徴（複数可）、または機能的特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない、さらなる要素の存在を許容する。

【0062】

「からなる」という用語は、実施形態についてのこの記載において列挙されない、任意の要素を除外する、本明細書で記載される、組成物、方法、およびこれらのそれぞれの構成要素を指す。

【0063】

本明細書における、「抗体」という用語は、最広義において使用され、それらが、所望の抗原結合活性を呈する限りにおいて、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を含むがこれらに限定されない、多様な抗体構造を包摂する。

【0064】

「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の部分を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、交差Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディー；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成される多特異性抗体を含むがこれらに限定されない。

【0065】

本明細書で使用される、「血糖／Ｃペプチド応答曲線」という用語は、２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値の時間経過にわたる変化の、２次元格子上におけるプロットを指す。

【0066】

一部の実施形態では、ＧＣＲＣは、ＯＧＴＴによる平均血糖値（ｙ軸）および平均Ｃペプチド値（ｘ軸）（３０、６０、９０、１２０分間、および４時間後）を、２次元格子上にプロットすることにより作成される。

【0067】

本明細書で使用される、「予防剤」という用語は、Ｔ１Ｄの防止、処置、管理、またはその１つまたはそれ以上の症状の改善において使用される、テプリズマブなどのＣＤ３結合性分子を指す。

【0068】

本明細書で使用される、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、鎮静；寛解；状態の重症度の軽減；症状の減殺、または患者にとっての症状、損傷、病態、もしくは状態の忍容可能性の増大；症状の進行速度の低減；症状または状態の頻度または持続期間の減少；または、一部の状況における、症状の発症の防止など、任意の客観的パラメータまたは主観的パラメータを含む、損傷、病態、状態、または症状（例えば、認知機能障害）の処置または改善の成功についての任意の指標を指す。症状の処置または改善は、例えば、身体検診の結果を含む、任意の客観的パラメータまたは主観的パラメータに基づきうる。

【0069】

１型糖尿病に言及して、本明細書で使用される、疾患の「発症」という用語は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより、１型糖尿病の診断のために確立された基準（Ｍａｙｆｉｅｌｄら、２００６、Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、５８：１３５５～１３６２を参照されたい）を満たす患者を指す。

【0070】

本明細書で使用される、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「防止」という用語は、予防剤または治療剤の投与から得られる、対象におけるＴ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の発症の防止を指す。

【0071】

本明細書で使用される、「プロトコール」は、投与スケジュールおよび投与レジメンを含む。本明細書におけるプロトコールとは、使用法であり、予防プロトコールおよび治療プロトコールを含む。「投与レジメン」または「処置コース」は、治療剤または予防剤複数回投与分の用量の、１～２０日間にわたる投与を含みうる。

【0072】

本明細書で使用される、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用される、「対象」および「患者」という用語は、動物、好ましくは、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長動物（例えば、サルまたはヒト）、より好ましくは、ヒトを含む哺乳動物を指す。

【0073】

本明細書で使用される、「予防有効量」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の発生、再発、または発症の遅延または防止を結果としてもたらすのに十分なテプリズマブの量を指す。一部の実施形態では、予防有効量は、好ましくは、対象のＴ１Ｄの発症を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％遅延させるテプリズマブの量を指す。

【0074】

本開示の多様な態様については、下記でさらに詳細に記載される。さらなる定義については、本明細書を通して明示される。

【0075】

抗ＣＤ３抗体および医薬組成物
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体が、ＣＤ３のターゲティングにおいて、予防剤、診断剤、および／または治療剤として有用であるように、ＣＤ３（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ３）に、十分なアフィニティーで結合することが可能な抗体または抗体断片を指す。一部の実施形態では、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定される、抗体の、非類縁のＣＤ３以外のタンパク質への結合の程度は、抗体の、ＣＤ３への結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）が、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３の間で保存された、ＣＤ３のエピトープに結合する。

【0076】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）でありうる。オテリキシズマブは、初期に、Ｂｅｌｇｉａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）によるフェーズ２研究において査定され、次いで、Ｔｏｌｅｒｘにより開発され、次いで、フェーズ３のＤＥＦＥＮＤ初発Ｔ１Ｄ試験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、ＮＣＴ００７６３４５１）を行うように、Ｔｏｌｅｒｘが、ＧＳＫと提携した、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３である。オテリキシズマブは、８日間にわたる注入により、ＩＶ投与される。例えば、全てが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｉｃｚｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（２０１０年５型）４９４～５０６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、２００５、３５２：２５９８～６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２０１０、５３：６１４～２３；Ｈａｇｏｐｉａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１３、６２：３９０１～８；Ａｒｏｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、２０１４、３７：２７４６～５４；Ａｍｂｅｒｙら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．、２０１４、３１：３９９～４０２；Ｂｏｌｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ、３、２３：４０３～４１１；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）、８５、７０４～７１４；Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ、１６：６、８４１～８４６；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００５、３５２：２５９８～６０８；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、ＢＬＯＯＤ、２０１０、１１５巻、６号；Ｓｐｒａｎｇｅｒｓら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）、３（１１）、１３０３～１３１６；Ｄａｉｆｏｔｉｓら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３）、１４９、２６８～２７８を参照されたい。

【0077】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ビジリズマブ（また、ＨｕＭ２９１とも呼ばれる；Ｎｕｖｉｏｎ）でありうる。ビジリズマブは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容体への結合の欠如、および活性化Ｔ細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導する能力により特徴づけられる、ヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビジリズマブは、移植片対宿主病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）、ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）の患者において査定された。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｇｕｔ、５９（１１）（２０１０年１１月）、１４８５～１４９２を参照されたい。

【0078】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、Ｔｉｚｉａｎａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＰＬＣ ｉｎ ＮＡＳＨ ａｎｄ Ｔ２Ｄ（ＮＣＴ０３２９１２４９）により開発されつつある、完全ヒト抗ＣＤ３モノクローナル抗体である、フォラルマブでありうる。例えば、全てが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｇｕｒａら、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１７、１８３：２４０～２４６；Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００７、５６（８）：２１０３～９；Ｗｕら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０、１８５（６）：３４０１～７を参照されたい。フォラルマブは、ＣＤ３イプシロンに結合する完全ヒトモノクローナル抗体である（参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，６８８，１８６号を参照されたい）。

【0079】

テプリズマブ
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブでありうる。ｈＯＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４および２３５位において、アラニンを含有する）としてもまた公知であるテプリズマブは、膵島のインスリン産生性ベータ細胞の破壊を媒介する、Ｔリンパ球の機能を変更するように操作された、抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上で発現される、ＣＤ３ε鎖のエピトープに結合し、そうすることにより、それらの機能を変化させる。テプリズマブの配列および組成については、各々が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，９０６号において開示されている。軽鎖および重鎖の完全配列は、下記に明示される。太字部分は、相補性決定領域である。

【0080】

テプリズマブの軽鎖（配列番号１）：

【化1】

【0081】

テプリズマブの重鎖（配列番号２）：

【化2】

【0082】

一部の実施形態では、本明細書では、医薬組成物が提示される。このような組成物は、予防有効量の抗ＣＤ３抗体と、薬学的に許容される担体とを含む。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物における使用のために、米国連邦政府もしくは米国州政府の規制機関により承認されるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認知された薬局方において収載されていること、より特定すると、ヒトにおける使用のためにこれらの規制機関により承認されるか、またはこれらの薬局方に収載されていること意味する。「担体」という用語は、治療薬が共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントのアジュバント（完全アジュバントまたは不完全アジュバント））、賦形剤、または媒体を指す。このような医薬担体は、水、および石油由来の油、動物由来の油、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油など、植物由来の油、または合成由来の油を含む油などの滅菌液体でありうる。水は、医薬組成物が、静脈内投与される場合の、好ましい担体である。生理食塩液およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液もまた、特に、注射用液のための液体担体として援用される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、オオムギ、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む（例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、２０００、Ａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．を参照されたい）。

【0083】

所望の場合、組成物はまた、少量の保湿剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有しうる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。適切な医薬担体の例については、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」において記載されている。このような組成物は、予防有効量または治療有効量の予防剤または治療剤を、患者への適正な投与のための形態をもたらすのに適する量の担体と併せて、好ましくは、精製形態で含有するであろう。製剤は、投与方式に適するものとする。一部の実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは、動物対象、より好ましくは、哺乳動物対象への投与に適する形態にあり、最も好ましくは、ヒト対象への投与に適する形態にある。

【0084】

一部の実施形態では、医薬組成物は、処置を必要とする領域に局所的に投与することが所望され；これは、例えば、限定を目的とせずに述べると、局所注入により、注射により、またはＳｉａｌａｓｔｉｃ膜などの膜もしくは繊維を含む、多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン性材料であるインプラントにより達成される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合、抗ＣＤ３抗体が吸着しない材料を使用するように、注意が払われなければならない。

【0085】

一部の実施形態では、組成物は、小胞、特に、リポソーム（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７～１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、「Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｌｏｐｅｚ－ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３５３～３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同上、３１７～３２７を参照されたい；一般に、同上を参照されたい）により送達される。

【0086】

一部の実施形態では、組成物は、制御放出システムまたは持続放出システムにより送達される。一部の実施形態では、制御放出または持続放出を達成するのに、ポンプが使用される（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０、Ｓｕｒｇｅｒｙ、８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２１：５７４を参照されたい）。一部の実施形態では、本発明の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を達成するのに、ポリマー材料が使用される（例えば、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、「Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：６１を参照されたい；また、Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号も参照されたい）。持続放出製剤中で使用されるポリマーの例は、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニル酢酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、持続放出製剤中で使用されるポリマーは、不活性であり、溶出性の不純物を含まず、保存時に安定であり、無菌であり、かつ生体分解性である。一部の実施形態では、制御放出システムまたは持続放出システムは、特定の治療標的、すなわち、肺の近傍に留置されるので、全身用量の一部しか要求しない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、前出、２巻、１１５～１３８頁（１９８４）を参照されたい）。

【0087】

制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７～１５３３）による総説において論じられている。１つまたはそれ以上の、本発明の抗体またはその断片を含む持続放出製剤を作製するのに、当業者に公知の任意の技法が使用される。例えば、それらの各々が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号、および同第ＷＯ９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇら、１９９６、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３９：１７９～８９、Ｓｏｎｇら、１９９５、ＰＤＡ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．＆ Ｔｅｃｈ．、５０：３７２～３９７、Ｃｌｅｅｋら、１９９７、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｏｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４：８５３～５４、およびＬａｍら、１９９７、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４：７５９～７６０を参照されたい。

【0088】

医薬組成物は、意図されるその投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例は、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内（例えば、吸入）投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、および直腸内投与を含む。一部の実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋内投与、経口投与、鼻腔内投与、または局所投与に適合された医薬組成物として、常套的な手順に従い製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、常套的な手順に従い製剤化される。典型的に、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、注射部位における疼痛を和らげるように、リドカインなどの局所麻酔剤も含みうる。

【0089】

組成物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化される。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは保存剤を添加された複数回投与用容器により提示される。組成物は、油性媒体中または水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取り、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有しうる。代替的に、有効成分は、使用の前における、適切な媒体、例えば、発熱物質非含有水による構成のための粉末形態の場合もある。

【0090】

一部の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体の、数時間または数日間（例えば、ポンプまたはこのような送達のための他のデバイスと関連する期間）の期間にわたる、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間、または１４日間にわたる、連続的な投与を可能とする剤形を提示する。一部の実施形態では、本発明は、用量を連続的に増大させる、例えば、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間、または１４日間にわたり、５１ｕｇ／ｍ^２／日から８２６ｕｇ／ｍ^２／日に増大させる投与を可能とする剤形を提供する。

【0091】

組成物は、中性形態または塩形態として製剤化される。薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するアニオンなどのアニオンと共に形成される塩、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するカチオンなどのカチオンと共に形成される塩を含む。

【0092】

一般に、本明細書で開示される組成物の成分は、例えば、活性薬剤の数量を表示するアンプルまたは小袋など、密封容器内の、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、個別に、または単位剤形内に併せて混合されて供給される。組成物が、注入により投与される場合、滅菌医薬グレードの水または生理食塩液を含有する注入ボトルにより分注される。組成物が、注射により投与される場合、成分が、投与の前に混合されるように、注射用の滅菌水または生理食塩液のアンプルが提供される。

【0093】

特に、本開示は、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物が、薬剤の数量を表示するアンプルまたは小袋など、密封容器内にパッケージングされることを提示する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物は、密封容器内の、滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩液により、対象への投与に適する濃度に再構成される。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物は、密封容器内の、滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投与量で供給される。本明細書の凍結乾燥予防剤または医薬組成物は、その元の容器内、２℃～８℃の間で保管されるものとし、本発明の予防剤もしくは治療剤または医薬組成物は、再構成後、１週間以内、好ましくは、５日間以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内、または１時間以内投与されるものとする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬剤の数量および濃度を表示する密封容器内に、液体形態で供給される。好ましくは、投与される組成物の液体形態は、密封容器内に、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給される。液体形態は、その元の容器内、２℃～８℃の間で保管されるものとする。

【0094】

一部の実施形態では、本開示は、本発明の組成物が、抗ＣＤ３抗体の数量を表示するアンプルまたは小袋など、密封容器内にパッケージングされることを提示する。

【0095】

組成物は、所望の場合、有効成分を含有する、１つまたはそれ以上の単位剤形を含有しうる、パックまたはディスペンサーデバイスにより提示される。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属製またはプラスティック製のフォイルを含みうる。

【0096】

Ｔ１Ｄと関連する１つまたはそれ以上の症状の防止または改善において効果的である、本発明の組成物の量は、標準的臨床法により決定される。製剤中で援用される正確な用量はまた、投与経路および状態の重篤度にも依存し、医療従事者の判断および各患者の状況に従い決定されるべきである。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系または動物モデル試験系による用量反応曲線から外挿される。

【0097】

方法および使用
本明細書で開示される方法は、病期１、２、３、または４を含む、任意の病期のＴ１Ｄの処置または防止における、任意の治療剤または予防剤の予後予測のために使用される。一部の実施形態では、本開示は、１型糖尿病を発症する素因があるか、または１型糖尿病の前臨床期を伴うが、１型糖尿病を防止する、もしくはその発症を遅延させ、かつ／またはこのような患者への、外因性インスリンの投与に対する必要を防止する、もしくは遅延させるように、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎまたはＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙにより確立された診断基準を満たさない個体への、テプリズマブなどの抗ヒトＣＤ３抗体の投与を包摂する。

【0098】

一部の実施形態では、新たな代謝評価項目は、投与後における、Ｔ１Ｄの処置または防止に対する、薬剤の効果を検出するのに使用される。ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）は、例えば、経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値を、２次元格子上にプロットすることにより構築される。ＧＣＲＣの形状および動きの変化は、プラセボ群と、処置群との間で、目視により比較される。プラセボ群では、ＧＣＲＣの変化が、顕著な代謝的増悪を反映する一方、処置群におけるＧＣＲＣ変化が、代謝的改善を示唆する場合、薬剤は、Ｔ１Ｄの処置または防止において効果的である。ＧＣＲＣ変化を指し示す、２つの新規の代謝評価項目である、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を含む定量的比較もまた使用される。

【0099】

一部の実施形態では、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が使用される。具体的に述べると、Ｔ１Ｄの危険性についての予測または予後診断は、３６０°の連続体を、０°～９０°にわたる、その４つの方向四分円に分割することにより増強される。各方向四分円は、モデル内に、併せて組み入れられた場合、全体的危険性を予測しうる、その固有の特徴的危険性を示すと考えられる。方向四分円は、
右上四分円（ＲＵＱ）
左上四分円（ＬＵＱ）
右下四分円（ＲＬＱ）
左下四分円（ＬＬＱ）
として指定される。

【0100】

角は、個々の変化ベクトルの方向性四分円に従い形成される、右三角形から計算される。負の計算角は、正の計算角に変換される。ｙ軸上における、血糖重心の、ベースラインから、６カ月後への変化パーセント、およびｘ軸上における、Ｃペプチド重心の、ベースラインから、６カ月後への変化パーセントが、角の計算のために使用される。三角形の斜辺は、ベースラインにおけるＧＣＲＣ重心から、６カ月後におけるＧＣＲＣ重心までの距離（すなわち、変化についてのベクトルの大きさ）を表す。計算角および斜辺についての式は、下記に示される：
ラジアン＝アークタンジェント（血糖の変化％／Ｃペプチドの変化％）
角＝ラジアン×５７．２９６
斜辺＝（（血糖の変化％×血糖の変化％）＋（Ｃペプチドの変化％×Ｃペプチドの変化％））の平方根
（式は、三角形の辺の単位を正規化するように、実測値の代わりに、血糖およびＣペプチドの変化パーセントを使用する）。

【0101】

各四分円内における、６カ月間にわたる変化についての計算角を、１型糖尿病を予測するための独立変数として組み入れる、コックス回帰モデルが開発される。個々の変化ベクトルは、四分円のうちの１つだけに収まるため、他の四分円の値は、０と指定される。このパラダイムに基づき、モデルは、１型糖尿病を有意に予測することが示される。しかし、ある特定の四分円について、計算角が、９０°から控除されれば、他のモデルもまた、予測可能である。

【0102】

下記の式は、経口インスリン群と、プラセボ群との間の最大の差違を検出する例示的モデルのために使用される、方向四分円角（ｑａｎｇｌｅ）の係数を示す（ｐ＜０．００１）。
ＷＱＥ＝０．０２４５５×ｑａｎｇｌｅ１＋０．０１４６４×ｑａｎｇｌｅ２＋０．００８３１×ｑａｎｇｌｅ３－０．００４６５×ｑａｎｇｌｅ４
［ｑａｎｇｌｅ１＝ＲＵＱ、ｑａｎｇｌｅ２＝ＬＵＱ、ｑａｎｇｌｅ３＝ＬＬＱ、およびｑａｎｇｌｅ４＝ＲＬＱとする］（個体について、４つの方向四分円のうちの３つは、常に、負となるので、「０」としてコードされる指標変数を使用した）である。

【0103】

下記の概要は、ＷＱＥの計算のための工程を示す：
・ベースラインおよび６カ月後におけるＧＣＲＣ重心についての、血糖／Ｃペプチド座標の計算。
・血糖／Ｃペプチド重心座標の変化の、変化パーセントへの転換。
・ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円を同定する。
・右三角形に基づく標準式を使用して、四分円内で、水平線と、ベクトルとの間の角を計算する。
・方向四分円２および４（ｑａｎｇｌｅ２およびｑａｎｇｌｅ４）における負の角を、正の角に転換する。
・ｑａｎｇｌｅ１およびｑａｎｇｌｅ２について、計算角を使用する。モデルにおいて、（９０°－計算角）を、ｑａｎｇｌｅ３および（９０－ｑａｎｇｌｅ４）に使用する。

【0104】

負から正への角変換、および９０°からの角の控除のための手順を下記に示す：
重心の変化についてのベクトルが、ＲＵＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ１＝計算角である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＵＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ２＝計算角×（－１）である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＬＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ３＝９０－計算角である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＬＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ４＝９０－計算角×（－１）である。

【0105】

一部の実施形態では、ＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が使用されうる。３６０°スケールを使用して、１型糖尿病への経時的進行中における随時の方向性についての既往の証拠に従い、下記に指し示される通りに、４つの四分円に値が割り当てられる。
下右四分円（ＲＬＱ）：０°
下左四分円（ＬＬＱ）：９０°
上右四分円（ＲＵＱ）：１８０°
上左四分円（ＬＵＱ）：２７０°

【0106】

値は、ＷＱＥモデルから得られたｑａｎｇｌｅの値に加算することができる。次いで、和を、３６０で除して、最大値を１．００とするスケールを創出する。

【0107】

ＯＤＥの計算のための工程の概要は、ｑａｎｇｌｅ値を、モデルに挿入する代わりに、ｑａｎｇｌｅを、方向四分円について、上記で指し示された指定値に加算することを除き、ＷＱＥの計算のための工程の概要と同じでありうる。

【0108】

一部の実施形態では、素因のある対象の同定のための高危険性因子は、１型糖尿病であると診断された一等親または二等親の血縁者を有すること、空腹時血糖異常（例えば、空腹後（摂食なしの８時間後）における、１００～１２５ｍｇ／ｄｌの血糖レベルの、少なくとも１回の決定）、７５ｇのＯＧＴＴに応答する耐糖能異常（例えば、７５ｇのＯＧＴＴに応答する、２時間後における、１４０～１９９ｍｇ／ｄｌの血糖レベルの、少なくとも１回の決定）、５．７～６．４％の間のＨｂＡ１ｃ、またはＨｂＡ１ｃの、過去１２カ月間にわたるＨｂＡ１ｃ値と比較した場合の、１０％以上の増大、白色人種におけるＤＲ３、ＤＲ４、またはＤＲ７のＨＬＡ型、アフリカ系人におけるＤＲ３またはＤＲ４のＨＬＡ型、日系人におけるＤＲ３、ＤＲ４、またはＤＲ９のＨＬＡ型、ウイルスへの曝露（例えば、Ｂ型コックサッキーウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン－バーウイルス）、当技術分野で許容された基準に従う、少なくとも１つの他の自己免疫障害（例えば、甲状腺疾患、セリアック病）の陽性診断、ならびに／または血清中もしくは他の組織内における、自己抗体、特に、ＩＣＡおよび１型糖尿病関連自己抗体の検出を含む。一部の実施形態では、１型糖尿病を発症する素因があると同定された対象は、本明細書で記載され、かつ／または当技術分野で公知の危険性因子のうちの少なくとも１つを有する。本開示はまた、１型糖尿病の発症に素因がある対象の同定も包摂し、この場合、前記対象は、本明細書で開示されるか、または当技術分野で公知である、２つまたはそれ以上、３つまたはそれ以上、４つまたはそれ以上、または５つを超える危険性因子の組合せを提示する。

【0109】

１型糖尿病、または１型糖尿病の発症に対する素因と関連する、血清中自己抗体は、膵島細胞自己抗体（例えば、抗ＩＣＡ５１２自己抗体）、グルタミン酸デカルバミラーゼ自己抗体（例えば、抗ＧＡＤ６５自己抗体）、ＩＡ２抗体、ＺｎＴ８抗体、および／または抗インスリン自己抗体である。したがって、この実施形態に従う具体例では、本発明は、１型糖尿病の発症に対する素因と関連するか、または早期１型糖尿病と関連する、検出可能な自己抗体（例えば、抗ＩＡ２、抗ＩＣＡ５１２、抗ＧＡＤまたは抗インスリン自己抗体）を伴う個体の処置を包摂し、この場合、前記個体は、１型糖尿病を伴うと診断されておらず、かつ／または１型糖尿病性者の一等親もしくは二等親の血縁者である。一部の実施形態では、自己抗体の存在は、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（例えば、Ｙｕら、１９９６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：４２６４～４２６７を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉら、ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１６２（３）、１３９～１４７）または本明細書で記載されるか、もしくは当業者に公知の抗体の免疫特異的検出のための、他の任意の方法により検出される。

【0110】

治療前、治療中、および治療後におけるβ細胞機能は、本明細書で記載される方法、または当業者に公知の任意の方法により評価される。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）の調査研究グループは、百分率によるグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）のモニタリングを、血糖コントロールの査定のための標準法として確立した（ＤＣＣＴ、１９９３、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２９：９７７～９８６）。代替的に、１日当たりのインスリン必要量、Ｃペプチドレベル／応答、低血糖挿間、および／またはＦＰＩＲも、β細胞機能のマーカーとして、または治療指数を確立するのに使用される（それぞれ、Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、２００５、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３５２：２５９８～２６０８；Ｈｅｒｏｌｄら、２００５、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４：１７６３～１７６９；米国特許出願公開第２００４／００３８８６７ Ａ１号；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍら、２００１、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０：４７０～４７６を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｓｔｕｄｙのプロトコール（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４５：１７２０～１７２８；およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈら、１９９３、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、１６：９１１～９１５を参照されたい）に従い実施されるＩＧＴＴの１および３分間後におけるインスリン値の和として計算される。

【0111】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄを発症する素因がある個体は、Ｔ１Ｄを伴う患者の血縁者である、非臨床的に糖尿病性である対象でありうる。一部の実施形態では、非臨床的に糖尿病性である対象は、膵島細胞質抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、およびグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２／ＩＣＡ５１２）、またはＺｎＴ８に対する抗体から選択される、２つまたはそれ以上の糖尿病関連自己抗体を有する。

【0112】

一部の実施形態では、非臨床的に糖尿病性である対象は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における耐糖能異常を有する。ＯＧＴＴにおける耐糖能異常は、１１０～１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、または≧１４０、かつ、＜２００ｍｇ／ｄＬの２時間後血糖値、またはＯＧＴＴの３０、６０、または９０分後における、＞２００ｍｇ／ｄＬの随時血糖値として規定される。

【0113】

一部の実施形態では、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体に応答する、非臨床的に糖尿病性である対象は、ＺｎＴ８抗体について陰性である。一部の実施形態では、このような非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋である。一部の実施形態では、このような非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、このような非臨床的に糖尿病性である対象は、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、このような非糖尿病性対象は、ＺｎＴ８に対する抗体について陰性であり、ＨＬＡ－ＤＲ４＋であり、ＨＬＡ－ＤＲ３＋ではない。一部の実施形態では、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体に応答する、このような非臨床的に糖尿病性である対象は、投与後（例えば、１カ月後、２カ月後、３カ月もしくはそれ以後もしくはそれ以前）における、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞の、末梢血単核細胞中頻度（または相対量）（例えば、フローサイトメトリーによる）の増大を裏付ける。

【0114】

一部の実施形態では、予防有効量は、１０～１１００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）における、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射または静脈内（ＩＶ）注入による、１０～１４日コースを含む。一例では、予防有効量は、１～４日目にそれぞれ５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各々に８２６μｇ／ｍ^２の単回用量の、テプリズマブなど、抗ＣＤ３抗体のＩＶ注入による、１４日コースを含む。一部の実施形態では、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、少なくとも５０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％、約５０％～約９０％遅延させる。一部の実施形態では、予防有効量は、Ｔ１Ｄの臨床診断までの中央値時間を、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、少なくとも３６カ月間、少なくとも４８カ月間、もしくは少なくとも６０カ月間またはそれ以上、または約１２カ月間～約２８カ月間、約１２カ月間～約２４カ月間、約１２カ月間～約３６カ月間、約１２カ月間～約４８カ月間、約１２カ月間～約６０カ月間またはそれ以上遅延させる。

【0115】

一部の実施形態では、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体による投与コースは、２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１５カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３０カ月間、または３６カ月間の間隔で反復される。一部の実施形態では、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体による処置の効能は、既往の処置に後続する２カ月後、４カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１５カ月後、１８カ月後、２４カ月後、３０カ月後、または３６カ月後において、本明細書で記載される通りに、または当技術分野で公知の通りに決定される。

【0116】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、約０．５～５０ｕｇ／ｋｇ、約０．５～４０ｕｇ／ｋｇ、約０．５～３０ｕｇ／ｋｇ、約０．５～２０ｕｇ／ｋｇ、約０．５～１５ｕｇ／ｋｇ、約０．５～１０ｕｇ／ｋｇ、約０．５～５ｕｇ／ｋｇ、約１～５ｕｇ／ｋｇ、約１～１０ｕｇ／ｋｇ、約２０～４０ｕｇ／ｋｇ、約２０～３０ｕｇ／ｋｇ、約２２～２８ｕｇ／ｋｇ、または約２５～２６ｕｇ／ｋｇである、投与１回またはそれ以上の回数分の単位用量の、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体を投与される。一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、約２００ｕｇ／ｋｇ、１７８ｕｇ／ｋｇ、１８０ｕｇ／ｋｇ、１２８ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｇ／ｋｇ、９５ｕｇ／ｋｇ、９０ｕｇ／ｋｇ、８５ｕｇ／ｋｇ、８０ｕｇ／ｋｇ、７５ｕｇ／ｋｇ、７０ｕｇ／ｋｇ、６５ｕｇ／ｋｇ、６０ｕｇ／ｋｇ、５５ｕｇ／ｋｇ、５０ｕｇ／ｋｇ、４５ｕｇ／ｋｇ、４０ｕｇ／ｋｇ、３５ｕｇ／ｋｇ、３０ｕｇ／ｋｇ、２６ｕｇ／ｋｇ、２５ｕｇ／ｋｇ、２０ｕｇ／ｋｇ、１５ｕｇ／ｋｇ、１３ｕｇ／ｋｇ、１０ｕｇ／ｋｇ、６．５ｕｇ／ｋｇ、５ｕｇ／ｋｇ、３．２ｕｇ／ｋｇ、３ｕｇ／ｋｇ、２．５ｕｇ／ｋｇ、２ｕｇ／ｋｇ、１．６ｕｇ／ｋｇ、１．５ｕｇ／ｋｇ、１ｕｇ／ｋｇ、０．５ｕｇ／ｋｇ、０．２５ｕｇ／ｋｇ、０．１ｕｇ／ｋｇ、または０．０５ｕｇ／ｋｇである、投与１回またはそれ以上の回数分の単位用量の、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体を投与される。

【0117】

一部の実施形態では、対象は、約５～１２００ｕｇ／ｍ^２、例えば、５１～８２６ｕｇ／ｍ^２における、投与１回またはそれ以上の回数分の用量の、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体を投与される。一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、その進行を緩徐化させる、その発症を遅延させる、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、１２００ｕｇ／ｍ^２、１１５０ｕｇ／ｍ^２、１１００ｕｇ／ｍ^２、１０５０ｕｇ／ｍ^２、１０００ｕｇ／ｍ^２、９５０ｕｇ／ｍ^２、９００ｕｇ／ｍ^２、８５０ｕｇ／ｍ^２、８００ｕｇ／ｍ^２、７５０ｕｇ／ｍ^２、７００ｕｇ／ｍ^２、６５０ｕｇ／ｍ^２、６００ｕｇ／ｍ^２、５５０ｕｇ／ｍ^２、５００ｕｇ／ｍ^２、４５０ｕｇ／ｍ^２、４００ｕｇ／ｍ^２、３５０ｕｇ／ｍ^２、３００ｕｇ／ｍ^２、２５０ｕｇ／ｍ^２、２００ｕｇ／ｍ^２、１５０ｕｇ／ｍ^２、１００ｕｇ／ｍ^２、５０ｕｇ／ｍ^２、４０ｕｇ／ｍ^２、３０ｕｇ／ｍ^２、２０ｕｇ／ｍ^２、１５ｕｇ／ｍ^２、１０ｕｇ／ｍ^２、または５ｕｇ／ｍ^２である、投与１回またはそれ以上の回数分の単位用量の、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体を投与される。

【0118】

一部の実施形態では、対象は、予防有効量のテプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１回またはそれ以上の回数の投与を含む処置レジメンを投与され、処置コースは、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または１４日間にわたり投与される。一部の実施形態では、処置レジメンは、予防有効量の用量を、毎日、隔日、３日ごと、または４日ごとに投与することを含む。一部の実施形態では、処置レジメンは、１４回分の用量、１３回分の用量、１２回分の用量、１１回分の用量、１０回分の用量、９回分の用量、または８回分の用量が投与されるまで、予防有効量の用量を、所与の週の月曜日、火曜日、水曜日、木曜日投与し、予防有効量の用量を、同じ週の金曜日、土曜日、および日曜日投与しないことを含む。一部の実施形態では、投与される用量は、レジメンの各日において、同用量である。

【0119】

一部の実施形態では、対象は、予防有効量のテプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１回またはそれ以上の回数の投与を含む処置レジメンを投与され、この場合、予防有効量は、２００ｕｇ／ｋｇ／日、１７５ｕｇ／ｋｇ／日、１５０ｕｇ／ｋｇ／日、１２５ｕｇ／ｋｇ／日、１００ｕｇ／ｋｇ／日、９５ｕｇ／ｋｇ／日、９０ｕｇ／ｋｇ／日、８５ｕｇ／ｋｇ／日、８０ｕｇ／ｋｇ／日、７５ｕｇ／ｋｇ／日、７０ｕｇ／ｋｇ／日、６５ｕｇ／ｋｇ／日、６０ｕｇ／ｋｇ／日、５５ｕｇ／ｋｇ／日、５０ｕｇ／ｋｇ／日、４５ｕｇ／ｋｇ／日、４０ｕｇ／ｋｇ／日、３５ｕｇ／ｋｇ／日、３０ｕｇ／ｋｇ／日、２６ｕｇ／ｋｇ／日、２５ｕｇ／ｋｇ／日、２０ｕｇ／ｋｇ／日、１５ｕｇ／ｋｇ／日、１３ｕｇ／ｋｇ／日、１０ｕｇ／ｋｇ／日、６．５ｕｇ／ｋｇ／日、５ｕｇ／ｋｇ／日、３．２ｕｇ／ｋｇ／日、３ｕｇ／ｋｇ／日、２．５ｕｇ／ｋｇ／日、２ｕｇ／ｋｇ／日、１．６ｕｇ／ｋｇ／日、１．５ｕｇ／ｋｇ／日、１ｕｇ／ｋｇ／日、０．５ｕｇ／ｋｇ／日、０．２５ｕｇ／ｋｇ／日、０．１ｕｇ／ｋｇ／日、または０．０５ｕｇ／ｋｇ／日であり；かつ／または予防有効量は、１２００ｕｇ／ｍ^２／日、１１５０ｕｇ、１１００ｕｇ／ｍ^２／日、１０５０ｕｇ／ｍ^２／日、１０００ｕｇ／ｍ^２／日、９５０ｕｇ／ｍ^２／日、９００ｕｇ／ｍ^２／日、８５０ｕｇ／ｍ^２／日、８００ｕｇ／ｍ^２／日、７５０ｕｇ／ｍ^２／日、７００ｕｇ／ｍ^２／日、６５０ｕｇ／ｍ^２／日、６００ｕｇ／ｍ^２／日、５５０ｕｇ／ｍ^２／日、５００ｕｇ／ｍ^２／日、４５０ｕｇ／ｍ^２／日、４００ｕｇ／ｍ^２／日、３５０ｕｇ／ｍ^２／日、３００ｕｇ／ｍ^２／日、２５０ｕｇ／ｍ^２／日、２００ｕｇ／ｍ^２／日、１５０ｕｇ／ｍ^２／日、１００ｕｇ／ｍ^２／日、５０ｕｇ／ｍ^２／日、４０ｕｇ／ｍ^２／日、３０ｕｇ／ｍ^２／日、２０ｕｇ／ｍ^２／日、１５ｕｇ／ｍ^２／日、１０ｕｇ／ｍ^２／日、または５ｕｇ／ｍ^２／日である。

【0120】

一部の実施形態では、１２００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１１５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１１００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１０５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１０００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、９５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、９００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、８５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、８００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、７５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、７００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、６５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、６００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、５５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、５００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、４５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、４００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、３５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、３００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、２５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、２００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１００ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下、または５ｕｇ／ｍ^２もしくはそれ以下である、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の静脈内投与の用量は、１型糖尿病を防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間、または約１０秒間にわたり投与される。一部の実施形態では、レジメンの持続期間にわたる総投与量は、のべ、９０００ｕｇ／ｍ^２、８０００ｕｇ／ｍ^２、７０００ｕｇ／ｍ^２、６０００ｕｇ／ｍ^２未満であり、５０００ｕｇ／ｍ^２、４０００ｕｇ／ｍ^２、３０００ｕｇ／ｍ^２、２０００ｕｇ／ｍ^２、または１０００ｕｇ／ｍ^２未満でありうる。一部の実施形態では、レジメンの持続期間にわたる総投与量は、のべ、９０００ｕｇ／ｍ^２、例えば、約９０００ｕｇ／ｍ^２～約１４０００ｕｇ／ｍ^２を超える総投与量である。一部の実施形態では、レジメン中に投与される、１日投与量は、１００ｕｇ／ｍ^２～２００ｕｇ／ｍ^２、１００ｕｇ／ｍ^２～５００ｕｇ／ｍ^２、１００ｕｇ／ｍ^２～１０００ｕｇ／ｍ^２、または５００ｕｇ／ｍ^２～１１００ｕｇ／ｍ^２である。

【0121】

一部の実施形態では、用量は、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１日当たりの予防有効量が達成されるまで、処置レジメンの最初の４分の１、最初の２分の１または最初の３分の２の用量にわたり（例えば、１日当たりの投与１回による、１０、１２、１４、１６、１８、または２０日間のレジメンの、最初の２、３、４、５、または６日間にわたり）漸増する。一部の実施形態では、対象は、予防有効量のテプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１回またはそれ以上の回数の投与を含む処置レジメンを投与され、この場合、予防有効量は、例えば、各日、０．０１ｕｇ／ｋｇ、０．０２ｕｇ／ｋｇ、０．０４ｕｇ／ｋｇ、０．０５ｕｇ／ｋｇ、０．０６ｕｇ／ｋｇ、０．０８ｕｇ／ｋｇ、０．１ｕｇ／ｋｇ、０．２ｕｇ／ｋｇ、０．２５ｕｇ／ｋｇ、０．５ｕｇ／ｋｇ、０．７５ｕｇ／ｋｇ、１ｕｇ／ｋｇ、１．５ｕｇ／ｋｇ、２ｕｇ／ｋｇ、４ｕｇ／ｋｇ、５ｕｇ／ｋｇ、１０ｕｇ／ｋｇ、１５ｕｇ／ｋｇ、２０ｕｇ／ｋｇ、２５ｕｇ／ｋｇ、３０ｕｇ／ｋｇ、３５ｕｇ／ｋｇ、４０ｕｇ／ｋｇ、４５ｕｇ／ｋｇ、５０ｕｇ／ｋｇ、５５ｕｇ／ｋｇ、６０ｕｇ／ｋｇ、６５ｕｇ／ｋｇ、７０ｕｇ／ｋｇ、７５ｕｇ／ｋｇ、８０ｕｇ／ｋｇ、８５ｕｇ／ｋｇ、９０ｕｇ／ｋｇ、９５ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｇ／ｋｇ、または１２５ｕｇ／ｋｇ、増大されるか；または、処置が進むにつれて、各日、例えば、１ｕｇ／ｍ^２、５ｕｇ／ｍ^２、１０ｕｇ／ｍ^２、１５ｕｇ／ｍ^２、２０ｕｇ／ｍ^２、３０ｕｇ／ｍ^２、４０ｕｇ／ｍ^２、５０ｕｇ／ｍ^２、６０ｕｇ／ｍ^２、７０ｕｇ／ｍ^２、８０ｕｇ／ｍ^２、９０ｕｇ／ｍ^２、１００ｕｇ／ｍ^２、１５０ｕｇ／ｍ^２、２００ｕｇ／ｍ^２、２５０ｕｇ／ｍ^２、３００ｕｇ／ｍ^２、３５０ｕｇ／ｍ^２、４００ｕｇ／ｍ^２、４５０ｕｇ／ｍ^２、５００ｕｇ／ｍ^２、５５０ｕｇ／ｍ^２、６００ｕｇ／ｍ^２、または６５０ｕｇ／ｍ^２、増大される。一部の実施形態では、対象は、予防有効量のテプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１回またはそれ以上の回数の投与を含む処置レジメンを投与され、この場合、予防有効量は、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体の、１日当たりの予防有効量が達成されるまで、１．２５倍、１．５倍、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍、増大される。

【0122】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、２００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、好ましくは、１７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、投与１回またはそれ以上の回数分の用量のテプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体を筋内投与される。

【0123】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、２００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、好ましくは、１７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、投与１回またはそれ以上の回数分の用量のテプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体を皮下投与される。

【0124】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、好ましくは、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、投与１回またはそれ以上の回数分の用量のテプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体を静脈内投与される。一部の実施形態では、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体の静脈内投与の用量は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間、または約１０秒間にわたり投与される。

【0125】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、好ましくは、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、投与１回またはそれ以上の回数分の用量のテプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体を経口投与される。一部の実施形態では、１００ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、９０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、８０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、７０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、６０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、４０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、３０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１０ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、１ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、０．５ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇもしくはそれ以下である、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体の経口投与の用量は、Ｔ１Ｄを防止する、処置する、またはその１つまたはそれ以上の症状を改善するように、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間、または約１０秒間にわたり投与される。

【0126】

漸増用量が、投与レジメンの最初の数日間にわたり投与される、一部の実施形態では、レジメンの１日目における用量は、５～１００ｕｇ／ｍ^２／日、例えば、５１ｕｇ／ｍ^２／日であり、３、４、５、６、または７日目までに、すぐ上記で列挙された１日用量に漸増する。例えば、対象は、１日目に約５１ｕｇ／ｍ^２／日の用量、２日目に約１０３ｕｇ／ｍ^２／日の用量、３日目に約２０７ｕｇ／ｍ^２／日の用量、４日目に約４１３ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与され、レジメンのそれ以降の日（例えば、５～１４日目）に８２６ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与される。一部の実施形態では、対象は、１日目に約２２７ｕｇ／ｍ^２／日の用量、２日目に約４５９ｕｇ／ｍ^２／日の用量、３日目以降に約９１９ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与される。一部の実施形態では、対象は、１日目に約２８４ｕｇ／ｍ^２／日の用量、２日目に約５７４ｕｇ／ｍ^２／日の用量、３日目以降に約１１４８ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与される。

【0127】

一部の実施形態では、初期用量は、レジメンの終了時における１日用量の４分の１から２分の１、さらにはそれと等量までであるが、６、８、１０、または１２時間の間隔で、数回分に分けて投与される。例えば、１３ｕｇ／ｋｇ／日の用量は、抗体の投与により引き起こされるサイトカイン放出のレベルを低減するように、３～４ｕｇ／ｋｇの用量で４回、６時間の間隔を開けて投与される。一部の実施形態では、サイトカイン放出および他の有害作用の可能性を低減するために、レジメンの最初の１、２、３、もしくは４回分の用量、または全用量は、静脈内投与により、より緩徐に投与される。例えば、５１ｕｇ／ｍ^２／日の用量は、約５分間、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、および約２２時間にわたり投与される。一部の実施形態では、用量は、注入を緩徐化させることにより、例えば、２０～２４時間にわたり投与される。一部の実施形態では、用量は、ポンプにより注入され、好ましくは、注入が進むにつれて、投与される抗体の濃度を増大させる。

【0128】

一部の実施形態では、上記で記載された、分割量のセットを、５１ｕｇ／ｍ^２／日～８２６ｕｇ／ｍ^２／日の用量とするレジメンは、漸増用量で投与される。一部の実施形態では、分割量は、上記で記載されたレジメンの１日用量の１０分の１、４分の１、３分の１、２分の１、３分の２、または４分の３である。したがって、分割量が１０分の１である場合、１日用量は、１日目に５．１ｕｇ／ｍ^２、２日目に１０．３ｕｇ／ｍ^２、３日目に２０．７ｕｇ／ｍ^２、４日目に４１．３ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に８２．６ｕｇ／ｍ^２となる。分割量が４分の１である場合、用量は、１日目に１２．７５ｕｇ／ｍ^２、２日目に２５．５ｕｇ／ｍ^２、３日目に５１ｕｇ／ｍ^２、４日目に１０３ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に２０７ｕｇ／ｍ^２となる。分割量が３分の１である場合、用量は、１日目に１７ｕｇ／ｍ^２、２日目に３４．３ｕｇ／ｍ^２、３日目に６９ｕｇ／ｍ^２、４日目に１３７．６ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に２７５．３ｕｇ／ｍ^２となる。分割量が２分の１である場合、用量は、１日目に２５．５ｕｇ／ｍ^２、２日目に５１ｕｇ／ｍ^２、３日目に１０３ｕｇ／ｍ^２、４日目に２０７ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に４１３ｕｇ／ｍ^２となる。分割量が３分の２である場合、用量は、１日目に３４ｕｇ／ｍ^２、２日目に６９ｕｇ／ｍ^２、３日目に１３７．６ｕｇ／ｍ^２、４日目に２７５．３ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に５５０．１ｕｇ／ｍ^２となる。分割量が４分の３である場合、用量は、１日目に３８．３ｕｇ／ｍ^２、２日目に７７．３ｕｇ／ｍ^２、３日目に１５５．３ｕｇ／ｍ^２、４日目に３０９．８ｕｇ／ｍ^２、および５～１４日目に６２０ｕｇ／ｍ^２となる。一部の実施形態では、レジメンは、上記で記載されたレジメンのうちの１つと同一であるが、１～４日目、１～５日目、または１～６日目だけにわたる。例えば、一部の実施形態では、用量は、１日目に１７ｕｇ／ｍ^２、２日目に３４．３ｕｇ／ｍ^２、３日目に６９ｕｇ／ｍ^２、４日目に１３７．６ｕｇ／ｍ^２、ならびに５および６日目に２７５．３ｕｇ／ｍ^２となる。

【0129】

一部の実施形態では、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体は、毎日の投与により、複数の日数にわたり投与されず、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間、または３６時間にわたり、連続注入により投与される。注入は、一定の場合もあり、例えば、注入の最初の１、２、３、５、６、または８時間にわたり、低投与量で開始し、次いで、その後、高投与量に増大させる場合もある。注入コースにわたり、患者は、上記で明示された、５～２０日間のレジメンにおいて投与される量と同等の用量を施される。例えば、約１５０ｕｇ／ｍ^２、２００ｕｇ／ｍ^２、２５０ｕｇ／ｍ^２、５００ｕｇ／ｍ^２、７５０ｕｇ／ｍ^２、１０００ｕｇ／ｍ^２、１５００ｕｇ／ｍ^２、２０００ｕｇ／ｍ^２、３０００ｕｇ／ｍ^２、４０００ｕｇ／ｍ^２、５０００ｕｇ／ｍ^２、６０００ｕｇ／ｍ^２、７０００ｕｇ／ｍ^２、８０００ｕｇ／ｍ^２、９０００ｕｇ／ｍ^２、１００００ｕｇ／ｍ^２、１１０００ｕｇ／ｍ^２、１２０００ｕｇ／ｍ^２、１３０００ｕｇ／ｍ^２、または１４０００ｕｇ／ｍ^２の用量である。特に、注入の速度および持続期間は、投与後の対象における、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの遊離抗ＣＤ３抗体のレベルを最小化するようにデザインされる。一部の実施形態では、テプリズマブなどの遊離抗ＣＤ３抗体のレベルは、１ｍｌ当たりの遊離抗体２００ｎｇを超えないものとする。加えて、注入は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のＴ細胞受容体によるコーティングおよびモジュレーションの組合せを達成するようにデザインされる。

【0130】

一部の実施形態では、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体は、１型糖尿病を処置する、防止する、またはその発症もしくは進行を緩徐化もしくは遅延させる、またはその１つもしくはそれ以上の症状を改善するように長期的に投与される。例えば、一部の実施形態では、低用量の、テプリズマブなどの抗ＣＤ３抗体は、上記で論じられた６～１４日間の投与レジメンに対する代替法として、またはその効果を増強もしくは維持するように、このようなレジメンの投与後、毎月１回、毎月２回、毎月３回、毎週１回、なおまたはより高頻度で投与される。このような低用量は、約５ｕｇ／ｍ^２、１０ｕｇ／ｍ^２、１５ｕｇ／ｍ^２、２０ｕｇ／ｍ^２、２５ｕｇ／ｍ^２、３０ｕｇ／ｍ^２、３５ｕｇ／ｍ^２、４０ｕｇ／ｍ^２、４５ｕｇ／ｍ^２、または５０ｕｇ／ｍ^２など、１ｕｇ／ｍ^２～１００ｕｇ／ｍ^２のいずれかでありうる。

【0131】

一部の実施形態では、対象は、テプリズマブ、オテリキシズマブ、またはフォラルマブなどの抗ＣＤ３抗体の投与レジメンの投与に後続するある時点において、例えば、１つまたはそれ以上の生理学的パラメータに基づき、再投与される場合もあり、コースとして再投与される場合もある。このような再投与は、投与レジメンの投与の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後、または３年後に実施され、かつ／またはこのような再投与の必要は、これらの時点において査定され、処置コースの、６カ月ごと、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごと、または３年ごとに、無期限の投与を含みうる。

【実施例】

【0132】

実施例１
１型糖尿病の危険性が大きな個体におけるテプリズマブ処置後３カ月以内の急速な代謝低下の抑止
抄録
１型糖尿病防止試験を、より効率的に実施するために、処置効果の早期同定をもたらす評価項目が必要とされる。この目的で、本発明者らは、代謝評価項目が、ＴｒｉａｌＮｅｔテプリズマブ試験の高危険性個体における、処置後３カ月以内の急速なβ細胞減殺に対するテプリズマブの効果を検出するのに使用されるのかどうかについて評価した。ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）は、２時間経口ブドウ糖負荷試験による平均血糖値および平均Ｃペプチド値を、２次元格子上にプロットすることにより構築した。群を、ＧＣＲＣの形状および動きの変化について、目視により比較した。プラセボ群では、無作為化から３カ月以内に、ＧＣＲＣの変化が、顕著な代謝的増悪を反映した。６カ月後までに、ＧＣＲＣは、診断時における典型的なＧＣＲＣに酷似した。これに対し、テプリズマブ群におけるＧＣＲＣ変化は、代謝的改善を示唆した。ＧＣＲＣ変化を指し示す、２つの新規の代謝評価項目である、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を含む定量的比較は、３および６カ月後の時点における、目覚ましい処置効果についての視覚的印象と符合した。結論として述べると、視覚的証拠を、新規の評価項目と組み合わせる解析法は、テプリズマブは、急速な代謝低下を遅延させ、処置後３カ月以内に、代謝状態を改善し；この効果は、少なくとも６カ月間にわたり持続することを裏付けた。

【0133】

序説
１型糖尿病とは、膵ベータ細胞の破壊に起因するインスリン欠損を結果としてもたらす、自己免疫疾患である（１）。Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＴｒｉａｌＮｅｔ ＴＮ１０ Ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙでは、Ｆｃ受容体非結合性抗ＣＤ３εモノクローナル抗体である、テプリズマブによる、単剤１４日コースは、自己抗体陽性である、高危険性個体群において、糖尿病の発症を、３２．５カ月間遅延させることが可能であった（２；３）。この研究についての経時的追跡解析（３）では、試験への参加の前におけるＣペプチド応答の低下の後に、テプリズマブ処置は、平均Ｃペプチド曲線下面積（ＡＵＣ）を、６カ月間にわたり改善した。処置はまた、登録の前に観察された、インスリン分泌の低下も反転させた。

【0134】

これらの所見は、代謝評価項目が、テプリズマブの効果についての、より正確な情報を得るために、価値を有しうることを示唆した。こうして、テプリズマブ効果について検討するための、代謝評価項目の有用性は、他の臨床試験における防止処置について評価するように、潜在的に一般化される。経口ブドウ糖負荷試験または混合食負荷試験（ＯＧＴＴ；ＭＭＴＴ）によるＣペプチド応答は、主に、糖尿病についての診断の前および後の両方における、β細胞機能について査定するのに利用されている（４）。しかし、今日、いくつかの研究は、刺激された血糖／Ｃペプチドマーカーの組合せが、１型糖尿病についての予測、自己抗体陽性集団内における異質性の同定、およびβ細胞機能の微細な変化の検出を改善することを示している（５～１１）。

【0135】

したがって、本発明者らは、これらの尺度の組合せが、２つの重要な問題：（１）１型糖尿病の危険性が大きな個体の間で、１４日処置コース後３カ月以内に、β細胞機能に対する、実質的なテプリズマブ効果が見られるのか、そして、そうだとした場合、この効果は、少なくとも６カ月間にわたり持続するのか；（２）テプリズマブが投与されない場合に、高危険性個体の間で、３カ月以内に、急速なβ細胞減殺の可能性はあるのかについて検討するのに使用されると推論した。本発明者らは、２つの複合血糖／Ｃペプチドマーカーである、Ｉｎｄｅｘ６０（８、９）およびＣペプチドＡＵＣ／血糖ＡＵＣ比（ＡＵＣ Ｒａｔｉｏ）を使用して、これらの問題に取り組んだ。加えて、本発明者らは、２次元格子（２ｄｇｒｉｄ）上において、ＯＧＴＴから導出された血糖／Ｃペプチド応答曲線（ＧＣＲＣ）を使用した。近年に導入されたこの方法は、定性法と、定量法との融合を利用することにより、血糖尺度と、Ｃペプチド尺度との組合せの概念を拡張した。この方法は、１型糖尿病の代謝自然史（１２）、診断時における、障害の代謝異質性（１３）、および潜在的な防止処置の代謝効果（１４）についての研究を、既に容易としている。別の研究では、ＧＣＲＣ（ＭＭＴＴによる）は、１型糖尿病の診断の後における、代謝変化の、ｍｉｃｒｏＲＮＡとの関連について研究するための基礎となった（１５）。

【0136】

所見は、テプリズマブが、１型糖尿病の危険性が大きな個体における処置の直後に、β細胞機能を効果的に保存し、これを改善し、この作用が持続することを示すであろう。所見はまた、プラセボ群のいずれの例も、無作為化後３カ月以内に診断されなかったが、この期間中に、既に顕著な代謝的増悪が見られたことも示す。さらに、所見は、複合血糖／Ｃペプチド評価項目を、ＧＣＲＣと共に、タンデムで使用することが、１型糖尿病防止試験において、診断評価項目を、単独で使用することにより見逃される、防止処置効果のタイミングおよび大きさに対する、定性的洞察および定量的洞察をもたらすことを裏付ける。

【0137】

調査研究のデザインおよび方法
試験の手順およびデザイン
フェーズ２、無作為化、プラセボ対照、二重盲検化ＴｒｉａｌＮｅｔ ＴＮ１０ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ（ＮＣＴ０１０３０８６１）のデザインについては、既に詳細に報告されている（２）。治験審査委員会による承認は、試験参加の前に、各参加機関において、説明同意文書および賛意により得られた。組入れ基準は、無作為化時における年齢が、≧８歳であること、１型糖尿病を伴う血縁者の既往歴、病期２の糖尿病［≧２つの膵島自己抗体（抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５、マイクロインスリン、抗膵島抗原２、抗亜鉛トランスポーター８、および／または膵島細胞質抗体）についての力価が陽性であること、および血糖異常］であった。ＨｂＡ１ｃレベルは、正常範囲［テプリズマブの中央値（四分位範囲）：５．２％（４．９％～５．４％）；プラセボの中央値（四分位範囲）：５．３％（５．１％～５．４％）］内にあった。参加者を、テプリズマブまたは生理食塩液に、無作為に割り当て、ＩＶ注入として投与される、１４日間の外来コースにより処置した。ＯＧＴＴ Ｃペプチド／血糖値は、ＴＯＳＯＨ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｒｏｃｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｓｓａｙを使用して、Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｌｉｐｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが調べた。糖尿病性範囲内のＯＧＴＴ血糖値は、この解析から除外した。

【0138】

Ｃペプチドおよび血糖についてのＡＵＣ値は、台形規則を使用して計算した（１６）。ＣペプチドＡＵＣ／血糖ＡＵＣ比（ＡＵＣ Ｒａｔｉｏ）値は、比×１００を計算することにより得た。Ｉｎｄｅｘ６０は、０．３６９５×（対数による空腹時Ｃペプチド［ｎｇ／ｍＬ］）＋０．０１６５×６０分後における血糖（ｍｇ／ｄＬ）＋０．３６４４×６０分後におけるＣペプチド（ｎｇ／ｍＬ）として計算した（１７）。ＧＣＲＣ（ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ）は、ＯＧＴＴによる平均血糖値（ｙ軸）および平均Ｃペプチド値（ｘ軸）（３０、６０、９０、１２０分間、および４時間後）を、２次元格子上にプロットすることにより作成した。

【0139】

解析成分
図３Ａ～３Ｃは、代謝変化についての解析において使用される、６つの鍵となる成分：血糖をｙ軸とし、Ｃペプチドをｘ軸とする２次元格子、ＧＣＲＣ、重心（ＧＣＲＣの中心）、ベクトル、ベクトルについての方向四分円、および角を含む。図３Ａに、３０、６０、９０、および１２０分後における、ＯＧＴＴによる平均血糖値および平均Ｃペプチド値から、２次元格子上にプロットされた、同じ個体による、２つの仮説的ＧＣＲＣを示す。ＧＣＲＣのうちの一方が、診断の６カ月前に典型的であるのに対し、他方は、診断時に典型的である。各ＧＣＲＣについての重心を計算した（式を参照されたい）。代謝の低下を指し示す、診断の６カ月前から、診断時への、ＧＣＲＣの位置の顕著な変化が明らかである。矢印は、診断の６カ月前におけるＧＣＲＣ重心から、診断時におけるＧＣＲＣ重心への位置の変化についてのベクトルである。ベクトルの方向および大きさが、ベースライン～６カ月後における、Ｃペプチドの減少および血糖の増大の関数であることに注目されたい。

【0140】

図３Ｂでは、右三角形を、図３Ａに重ね合わせた。右三角形は、ベクトル（斜辺）と、血糖（垂直方向の辺）およびＣペプチド（水平線方向の辺）の変化とから形成される。右三角形の形成は、ベクトルの角を計算するための手段をもたらす。図に示される通り、この解析のための計算角は、ベクトル（斜辺）と、右三角形の水平線方向の辺との間の角として規定される。

【0141】

図３Ｃは、４つの方向四分円の各々：右低四分円；右上四分円；左上四分円；左低四分円についてのベクトルの仮説的例を示す。これらの全ては、血糖およびＣペプチドの変化を、０に固定した場合の、ベースラインにおける重心から得られる。したがって、ベクトルについての方向四分円は、血糖およびＣペプチドの変化が、正であるのか、負であるのかに依存する。水平線と、ベクトルとの間の計算角もまた示す。

【0142】

ＧＣＲＣの視覚的比較を補完する定量的比較をもたらすために、本発明者らは、６カ月間にわたるＧＣＲＣの動きの変化を指し示す、ベクトルおよび角に基づく、２つの新規の評価項目：ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を開発した。いずれの評価項目も、血糖およびＣペプチドの変化を反映する、４つの潜在的な四分円へのＧＣＲＣの動きに基づく、コックス回帰モデル化を利用する。これら２つの新規の評価項目の開発の情報については、図４を参照されたい。

【0143】

重心計算のための式
ＣＰＥＰ重心＝（１／３）×（（（ＣＰＥＰ３０＋ＣＰＥＰ６０）×（（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ６０）－（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ３０）））＋（（ＣＰＥＰ６０＋ＣＰＥＰ９０）×（（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ９０）－（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ６０）））＋（（ＣＰＥＰ９０＋ＣＰＥＰ１２０）×（（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ１２０）－（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ９０）））＋（（ＣＰＥＰ１２０＋ＣＰＥＰ３０）×（（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ３０）－（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ１２０））））／（（（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ６０）－（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ３０））＋（（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ９０）－（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ６０））＋（（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ１２０）－（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ９０））＋（（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ３０）－（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ１２０）））
ＧＬＵＣ重心＝（１／３）×（（（ＧＬＵＣ３０＋ＧＬＵＣ６０）×（（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ６０）－（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ３０）））＋（（ＧＬＵＣ６０＋ＧＬＵＣ９０）×（（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ９０）－（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ６０）））＋（（ＧＬＵＣ９０＋ＧＬＵＣ１２０）×（（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ１２０）－（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ９０）））＋（（ＧＬＵＣ１２０＋ＧＬＵＣ３０）×（（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ３０）－（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ１２０））））／（（（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ６０）－（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ３０））＋（（ＣＰＥＰ６０×ＧＬＵＣ９０）－（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ６０））＋（（ＣＰＥＰ９０×ＧＬＵＣ１２０）－（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ９０））＋（（ＣＰＥＰ１２０×ＧＬＵＣ３０）－（ＣＰＥＰ３０×ＧＬＵＣ１２０）））

【0144】

６カ月後ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、および６カ月後ＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の開発
下記の節は、解析およびそれらの定式化において、併せて使用される、２つの新規の評価項目の開発について記載する。

【0145】

解析のための評価項目を選び出すための基礎
潜在的評価項目を、まず、それらによる１型糖尿病の予測について調べた。次いで、１型糖尿病を予測する、潜在的評価項目を、組合せＤＰＴ－１／Ｔｒｉａｌ Ｎｅｔ経口インスリン試験コホート（ｎ＝２０８；試験と処置との相互作用は見られない）における、経口インスリン処置効果の検出における、それらの性能について評価した。研究される評価項目中で、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、経口インスリン群または非経口インスリン対照群（非補正のＷＱＥについて、ｐ＜０．００１であり、非補正のＯＤＥについて、ｐ＝０．００１であり、；血糖ＡＵＣ、ＣペプチドＡＵＣ、年齢、およびＢＭＩについての補正後における、ＷＱＥおよびＯＤＥの両方について、ｐ＜０．００１である）における、２８１例のＤＰＴ－１参加者中の１型糖尿病を予測した。他の評価項目もまた、１型糖尿病を予測したが、ＷＱＥおよびＯＤＥは、経口インスリン効果の検出において優れていた。表４は、ベースラインの血糖ＡＵＣ、ＣペプチドＡＵＣ、年齢、およびＢＭＩについての補正後における、ＷＱＥ（ｐ＜０．００１）およびＯＤＥ（ｐ＝０．００５）についての、プラセボ群と、経口インスリン群との比較を示す。これらの所見に基づき、本発明者らは、ＷＱＥおよびＯＤＥを利用して、早期テプリズマブの効果について、統計学的に評価した。

【0146】

ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
３６０°の完全連続体は、１型糖尿病の予測能が低度であった。したがって、本発明者らは、危険性の予測が、３６０°の連続体を、０°～９０°にわたる、その４つの方向四分円に分割することにより増強される可能性を探索した。各方向四分円は、モデル内に、併せて組み入れられた場合、全体的危険性を予測する、その固有の特徴的危険性を示すと考えられるであろう。方向四分円は、
右上四分円（ＲＵＱ）
左上四分円（ＬＵＱ）
右下四分円（ＲＬＱ）
左下四分円（ＬＬＱ）
として指定される。

【0147】

図４に示される通り、角は、個々の変化ベクトルの方向性四分円に従い形成される、右三角形から計算した。ＬＵＱおよびＲＬＱでは、計算角が負であるので、これらを、正に変換した。ｙ軸上における、血糖重心の、ベースラインから、６カ月後への変化パーセント、およびｘ軸上における、Ｃペプチド重心の、ベースラインから、６カ月後への変化パーセントを、角の計算のために使用した。三角形の斜辺は、ベースラインにおけるＧＣＲＣ重心から、６カ月後におけるＧＣＲＣ重心までの距離（すなわち、変化についてのベクトルの大きさ）を表す。計算角および斜辺についての式は、下記に示される：
ラジアン＝アークタンジェント（血糖の変化％／Ｃペプチドの変化％）
角＝ラジアン×５７．２９６
斜辺＝（（血糖の変化％×血糖の変化％）＋（Ｃペプチドの変化％×Ｃペプチドの変化％））の平方根
（式は、三角形の辺の単位を正規化するように、実測値の代わりに、血糖およびＣペプチドの変化パーセントを使用する）。

【0148】

ＤＰＴ－１／Ｔｒｉａｌ Ｎｅｔ非経口インスリン／経口インスリン試験（ｎ＝２８１）の対照群によるデータを使用して、本発明者らは、各四分円内における、６カ月間にわたる変化についての計算角を、１型糖尿病を予測するための独立変数として組み入れる、コックス回帰モデルを開発した。個々の変化ベクトルは、四分円のうちの１つだけに収まるため、他の四分円の値を、０と指定した。このパラダイムに基づき、本発明者らは、モデルが、１型糖尿病を有意に予測することを見出した。しかし、本発明者らはまた、ある特定の四分円について、計算角が、９０°から控除されれば、他のモデルもまた、予測可能であることを見出した。

【0149】

図４は、ベクトル、四分円、および角が、どのようにして規定されたのかを示す。図４はまた、最終モデルのために利用される角が、ＬＵＱおよびＲＬＱ内の変化パーセントの計算角と、９０°から控除された、ＬＬＱおよびＲＬＱ内の変化パーセントの計算角とを組み入れたことも、仮説的に示す。加えて、本発明者らは、ＤＰＴ－１危険性スコア（１０）（ＤＰＴＲＳ）により、モデル係数を、ベースラインの危険性について補正することにより、モデルが、１型糖尿病を、よりよく予測することを観察した。したがって、最終モデル係数は、ＤＰＴＲＳについての補正に基づく。下記の式は、経口インスリン群と、プラセボ群との間の最大の差違を検出するモデルのために使用された、方向四分円角（ｑａｎｇｌｅ）の係数を示す（ｐ＜０．００１）。
ＷＱＥ＝０．０２４５５×ｑａｎｇｌｅ１＋０．０１４６４×ｑａｎｇｌｅ２＋０．００８３１×ｑａｎｇｌｅ３－０．００４６５×ｑａｎｇｌｅ４
［ｑａｎｇｌｅ１＝ＲＵＱ、ｑａｎｇｌｅ２＝ＬＵＱ、ｑａｎｇｌｅ３＝ＬＬＱ、およびｑａｎｇｌｅ４＝ＲＬＱとする］（個体について、４つの方向四分円のうちの３つは、常に、負となるので、「０」としてコードされる指標変数を使用した）である。

【0150】

下記の概要は、ＷＱＥの計算に必要な工程を示す：
・ベースラインおよび６カ月後におけるＧＣＲＣ重心についての、血糖／Ｃペプチド座標の計算。
・血糖／Ｃペプチド重心座標の変化の、変化パーセントへの転換。
・ベースライン座標と、６カ月後座標との間のベクトルについての方向性四分円を同定する。
・右三角形に基づく標準式を使用して、四分円内で、水平線と、ベクトルとの間の角を計算する。
・方向四分円２および４（ｑａｎｇｌｅ２およびｑａｎｇｌｅ４）における負の角を、正の角に転換する。
・ｑａｎｇｌｅ１およびｑａｎｇｌｅ２について、計算角を使用する。モデルにおいて、（９０°－計算角）を、ｑａｎｇｌｅ３および（９０－ｑａｎｇｌｅ４）に使用する。

【0151】

負から正への角変換、および９０°からの角の控除のための手順を下記に示す：
重心の変化についてのベクトルが、ＲＵＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ１＝計算角である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＵＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ２＝計算角×（－１）である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＬＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ３＝９０－計算角である
重心の変化についてのベクトルが、ＬＬＱ内にある場合、ｑａｎｇｌｅ４＝９０－計算角×（－１）である

【0152】

ＷＱＥについての例：ベースラインにおけるＧＣＲＣ重心から、６カ月後におけるＧＣＲＣ重心への、個体の方向性は、ｑａｎｇｌｅを３２°とするＬＬＱ内にある。ＷＱＥ＝０．００８３１×（３２）＝０．２６６である（０．００８３１は、ＬＬＱ方向四分円についての回帰係数である）。

【0153】

６カ月後におけるＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
３６０°スケールを使用して、本発明者らは、１型糖尿病への経時的進行中における随時の方向性についての既往の証拠に従い、下記に指し示される通りに、４つの四分円に値を割り当てた（１５）。
下右四分円（ＲＬＱ）：０°
下左四分円（ＬＬＱ）：９０°
上右四分円（ＲＵＱ）：１８０°
上左四分円（ＬＵＱ）：２７０°

【0154】

値を、ＷＱＥモデルから得られたｑａｎｇｌｅの値に加算した。次いで、和を、３６０で除して、最大値を１．００とするスケールを創出する。

【0155】

ＯＤＥの計算に必要な工程の概要は、ｑａｎｇｌｅ値を、モデルに挿入する代わりに、ｑａｎｇｌｅを、方向四分円について、上記で指し示された指定値に加算することを除き、ＷＱＥの計算に必要な工程の概要と同じである。

【0156】

ＯＤＥについての例：ベースラインにおけるＧＣＲＣ重心から、６カ月後におけるＧＣＲＣ重心への変化についての、個体のベクトルの方向性は、ｑａｎｇｌｅを４９°とするＬＵＱ内にある。この個体についての６カ月後ＯＤＥは、
２７０°＋４９°＝３１９°／３６０°＝０．８７単位
［式中、２７０°は、ＬＵＱについて指定された四分円値を表し、４９°は、ＬＵＱ内の角の値を表す］
である。

【0157】

潜在的評価項目を、まず、それらによる１型糖尿病の予測について調べた。次いで、１型糖尿病を予測する、潜在的評価項目を、組合せＤＰＴ－１／Ｔｒｉａｌ Ｎｅｔ経口インスリン試験コホート（ｎ＝２０８；試験と処置との相互作用は見られない）における、経口インスリン処置効果の検出における、それらの性能について評価した。研究される評価項目中で、ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、経口インスリン群または非経口インスリン対照群（非補正のＷＱＥについて、ｐ＜０．００１であり、非補正のＯＤＥについて、ｐ＝０．００１であり、；血糖ＡＵＣ、ＣペプチドＡＵＣ、年齢、およびＢＭＩについての補正後における、ＷＱＥおよびＯＤＥの両方について、ｐ＜０．００１である）における、２８１例のＤＰＴ－１参加者中の１型糖尿病を予測した。他の評価項目もまた、１型糖尿病を予測したが、ＷＱＥおよびＯＤＥは、経口インスリン効果の検出において優れていた。表４は、ベースラインの血糖ＡＵＣ、ＣペプチドＡＵＣ、年齢、およびＢＭＩについての補正後における、ＷＱＥ（ｐ＜０．００１）およびＯＤＥ（ｐ＝０．００５）についての、プラセボ群と、経口インスリン群との比較を示す。これらの所見に基づき、本発明者らは、ＷＱＥおよびＯＤＥを利用して、早期テプリズマブの効果について、統計学的に評価した。

【0158】

【表1】

【0159】

統計学的解析
ｔ検定およびカイ二乗検定を使用して、群を比較した。線形回帰を、変数の補正のために使用する一方、比例ハザード回帰を、評価項目についてのモデルを開発するのに使用した。性別は、解析における共変量として組み入れなかった。全ての解析は、統計学的プログラムである、ＳＡＳ（ｖｅｒｓｉｏｎ ９．４）を使用して実施した。＜０．０５の両側ｐ値を、統計学的に有意であると考えた。

【0160】

結果
参加者についての関与性のベースライン特徴を、表５に示す。任意の人口学的尺度、またはベースラインＯＧＴＴによる血糖レベルもしくはＣペプチドレベルについて、プラセボ群と、テプリズマブ群との間で、有意差は見られなかった。参加者７６例中、無作為化の２９カ月後における、２９例のプラセボ処置個体、および４１例のテプリズマブ処置個体、ならびに無作為化の２４カ月後における、２４例のプラセボ処置個体、および４４例のテプリズマブ処置個体について解析するのに十分なＯＧＴＴデータが得られた。プラセボ群からの個体５例は、糖尿病についての診断（個体３例）、またはＯＧＴＴの血糖値が糖尿病性範囲にあるが、２回連続で糖尿病性範囲となる、ＯＧＴＴについての診断基準を満たさないこと（個体２例）のために、６カ月後におけるＯＧＴＴについての解析から除外した。

【0161】

【表2】

【0162】

処置の３カ月および６カ月後における、ＧＣＲＣによる代謝応答の評価
処置後における、テプリズマブの、β細胞機能に対する効果についての早期証拠が得られるのかどうかを決定するために、本発明者らは、無作為化から、３カ月後における、ＧＣＲＣの変化を、プラセボ群と、テプリズマブ群との間で比較した。図１Ａおよび１Ｂでは、無作為化から、３カ月後の来院における、重心の変化についてのベクトルを、プラセボ群およびテプリズマブ群における各個体についてプロットした。これらのベクトルプロットにおいて、プラセボ群内の個体２９例中１１例（３７．９％）対テプリズマブ群内の４１例中６例（１４．６％）のベクトルが、左上方向四分円（Ｃペプチドの減少および血糖の増大）に方向付けられたことは、代謝機能の増悪を示唆する。これは、テプリズマブ群内の個体４１例中１１例（２６．８％）対プラセボ群内の２９例中２例（６．９％）のベクトルが、右下四分円（Ｃペプチドの増大および血糖の減少）に方向付けられたことは、代謝機能の改善を示唆することと対照的であった。４つの四分円全ての中で、プラセボ処置参加者対テプリズマブ処置参加者の頻度は、有意に異なった（全体のｐ＝０．０４５）（表１）。

【0163】

【表3】

【0164】

図１Ｃ～１Ｄに、各ＯＧＴＴ時点についての血糖およびＣペプチドの平均値に従い構築されたＧＣＲＣを描示するほか、ベクトルは、無作為化から、３カ月後における、ＧＣＲＣ重心の変化を指し示す。プラセボ群では、３カ月後までに、左上四分円に方向付けられた、この期間にわたる、ＧＣＲＣ重心の変化についてのベクトルにより、進行性の代謝的機能不全が明らかであった（Ｃペプチドの減少および血糖の増大）。これに対し、テプリズマブ群におけるＧＣＲＣ重心の変化についてのベクトルは、右下四分円に向かう、ほぼ反対の方向性を示した（Ｃペプチドの増大および血糖の減少）。テプリズマブの効果の大きさは、プラセボベクトルと、テプリズマブベクトルとの間の、１５３°（最大１８０°のうちの）の方向差において明らかであった。

【0165】

ＡＵＣ ＲａｔｉｏおよびＩｎｄｅｘ６０の、ベースライン～３カ月後における変化は、ベクトルの方向性の大きな差違と符合した。いずれの変化についても、プラセボと、テプリズマブとの間で有意差が見られた（ベースラインにおけるパラメータ、年齢、およびＢＭＩについての補正後において、ｐ＜０．０１である；表２）。さらに、テプリズマブ群では、改善の証拠が見られた：ＡＵＣ Ｒａｔｉｏは、増大し（ｐ＜０．０１）、Ｉｎｄｅｘ６０は、減少した（ｐ＜０．０５）（対応のある解析では、多重共線形性のために、補正を実施できなかった）。

【0166】

【表4】

【0167】

図１Ｃ～１Ｄではまた、プラセボ群のＧＣＲＣの、無作為化から、３カ月後における、目覚ましい構造変化も注目される。特に、１型糖尿病への進行中の変化に典型的な、３０～６０分後の間における、上向きの傾きの増大が明らかである（１２）。これに対し、テプリズマブ群の傾きは、ほぼ同じである。

【0168】

６カ月後における、個々のベクトルについてのパターンは、３カ月後におけるパターンと同様であった。図１Ｅ～１Ｆに示される通り、個々のベクトルの方向性が、プラセボ群において、左向きであり、かつ、上向きであったことは、代謝的増悪を示唆するのに対し、テプリズマブ群では、右向き、かつ、下向きに動くことは、代謝的改善を示唆する。したがって、プラセボ群の高百分率が、ベクトルを、左上四分円に方向付けた（プラセボの４５．８％対テプリズマブの１１．４％）のに対し、テプリズマブ群の高百分率は、ベクトルを、右下四分円に方向付けた（プラセボの８．３％対テプリズマブの３４．１％）。差違はまた、ＯＧＴＴ平均値による、ＧＣＲＣの重心動きについてのベクトルにおいても明らかであった（図１Ｇ～１Ｈ）。無作為化から、６カ月後における、プラセボベクトルと、テプリズマブベクトルとの方向差は、１３８°であった。４つの四分円全ての間で、群間のベクトル頻度の差違は、有意であった（全体のｐ＝０．００４）（表１）。

【0169】

ＡＵＣ ＲａｔｉｏおよびＩｎｄｅｘ６０の変化の群間差もまた有意であったが、それほど大きくなかった（補正後において、それぞれ、ｐ＝０．００５およびｐ＝０．０２１である；表２）。テプリズマブ群内では、ベースライン～６カ月後におけるＡＵＣ Ｒａｔｉｏの増大もまた明らかであった（ｐ＜０．０１）が、Ｉｎｄｅｘ６０は、有意に減少しなかった。

【0170】

図１Ｇ～１Ｈでは、無作為化の６カ月後までに、ＧＣＲＣの形状が、診断に特徴的なＧＣＲＣの形状に酷似する形状を帯びるように、実質的により病理学的となったことが明らかである（１２）。具体的に述べると、３０～９０分後におけるプラセボＧＣＲＣは、６０～９０分後における傾きが、それほど下向きでなくなったために、ほぼ直線状となった。テプリズマブのＧＣＲＣ形状の変化の程度は、はるかに小さかった。

【0171】

方向四分円内におけるベクトル角を使用する、処置効果についての定量的評価
上記の解析は、１４日間にわたる処置後３カ月以内に、かつ、少なくとも６カ月後まで、テプリズマブ試験における、プラセボ群と、テプリズマブ群との間のＧＣＲＣベクトルの明らかな差違を示した。これらの差違は、群間における、Ｉｎｄｅｘ６０およびＡＵＣ Ｒａｔｉｏの差違により確証された。しかし、これらの複合血糖／Ｃペプチド尺度は、ＧＣＲＣの変化を指し示す、ベクトルの方向性に基づかなかった。したがって、本発明者らは、プラセボ群と、処置群とのベクトルの差違をより直接的に指し示す、定量的評価項目を開発するように努めた。２つのこのような評価項目：ＷＱＥ（Ｗｉｔｈｉｎ Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）、およびＯＤＥ（Ｏｒｄｉｎａｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を開発した（調査研究のデザインおよび方法を参照されたい）。いずれの評価項目も、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ－Ｔｙｐｅ １における、解析に利用可能なＯＧＴＴの間の最短の間隔である、６カ月間隔のＧＣＲＣ重心位置の変化から導出された。

【0172】

ベースラインから３カ月後の、ＧＣＲＣの動きの、プラセボ群と、処置群との間における、視覚的差違は、ＯＤＥおよびＷＱＥにより、統計学的に確認された（図２Ａおよび２Ｂ）。ＯＤＥ値は、テプリズマブ群について、有意に低値であった（補正後において、ｐ＜０．０５である）。補正前のテプリズマブ群では、ＷＱＥ値もまた、有意に低値であった（ｐ＜０．０５）が、補正後には、差違に向かう傾向だけを示した（ｐ＝０．０７２）。

【0173】

６カ月後における、プラセボ群と、テプリズマブ群との間における、ＷＱＥおよびＯＤＥの差違は、３カ月後より、目覚ましく大きかった：ＷＱＥは、テプリズマブ群について、ＯＤＥ（ｐ＜０．０１）と同様に、有意に低値であった（ｐ＜０．０１）。評価項目に従い、プラセボ群と、テプリズマブ群との間の差違についてまとめる表２は、Ｉｎｄｅｘ６０およびＡＵＣ Ｒａｔｉｏが、３カ月後に、群間でより大きく異なったのに対し、ＷＱＥおよびＯＤＥは、６カ月後に、より大きく異なったことを示す。

【0174】

結論
テプリズマブ試験は、単剤処置コースが、１型糖尿病の発症を遅延させうることを示した（２）。しかし、この試験および標準的な時間対診断の評価項目を利用する他の防止試験は、長期にわたった。テプリズマブはまた、１型糖尿病を遅延させることにおいても極めて効果的であったが、その効果のタイミングおよび代謝状態に対するその影響についての情報を欠いていた。こうして、本発明者らは、この情報を得るために、既存の代謝マーカーおよび新たな代謝マーカーを、評価項目として使用した。このような早期のリードアウトであれば、防止処置の、β細胞機能に対する効果を理解する一助となるだけでなく、おそらくまた、防止試験の短縮ももたらしうるであろう。

【0175】

診断前の経口ブドウ糖、または診断後の混合食に応答するＣペプチドＡＵＣの測定が、インスリン応答性について評価するのに使用されることが多いが；ＣペプチドＡＵＣが、β細胞機能の変化を同定するために、必ずしも最高感度の尺度であるわけではない。複数の研究は、１型糖尿病におけるＣペプチドの喪失が最もよく提示され、理解されるのは、血糖変化の文脈においてであることを示唆している（５～１１）。本発明者らは、本研究において、血糖に応答するインスリン分泌動態をよりよく理解するように、定性的情報と、定量的情報とを融合させた、新たな手法を使用した。この手法を使用して、所見は、テプリズマブが、高危険性集団において、重度のβ細胞減殺を抑止し、おそらく、処置の３カ月後までに、機能を改善することについての、強力な証拠をもたらした。さらに、効果は、処置後、少なくとも６カ月間にわたり持続する。診断前の代謝的悪化の進行期であってもなお、テプリズマブの効果が、高度な影響を及ぼすのに十分な程度に急速であることを指し示すので、これらの所見は、重要な含意を有する。

【0176】

ＧＣＲＣおよびそれらの重心は、ベクトルおよびそれらの角と併せて、解析において、大きな役割を果たした。２次元格子上における、ＧＣＲＣ変化から明らかである通り、これらの要素の使用は、プラセボ群の低下する代謝状態と、テプリズマブ群の明らかな改善との、視覚的対比を結果としてもたらした。これらの要素はまた、プラセボ群と、テプリズマブ群との間における変化の定量的比較において使用された、新たな評価項目であるＷＱＥおよびＯＤＥを開発するための基礎としても使用された。ＡＵＣ ＲａｔｉｏおよびＩｎｄｅｘ６０と併せて、これらの評価項目は、テプリズマブが、ベースラインにおける１４日間処置の直後の高危険性個体において、急速な代謝の低下を抑止したことについての、視覚的印象を確認した。表３は、ＧＣＲＣの動きおよび形状に基づく方法が、テプリズマブ効果のタイミング、大きさ、および潜在的な臨床的重要性についての、本発明者らの理解を、どのようにして増強したのかについてまとめる。

【0177】

【表5】

【0178】

これらの解析からの所見は、スカラーに加えて、ベクトルを、処置効果の解析のための代謝評価項目として利用することの利点を強調する。防止手段についての既往の解析が、大きさについての情報をもたらすにとどまる、スカラーに依存するのに対し、ベクトルは、大きさに加えて、方向についての情報ももたらす。２次元格子上における、ＧＣＲＣの動きについてのベクトルは、スカラーによる評価項目単独からは確認されなかった情報を、明らかに追加した。

【0179】

本発明者らは、既に、ＤＰＴ－１ ａｎｄ ＴｒｉａｌＮｅｔ ｏｒａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｒｉａｌｓの、１型糖尿病の危険性が大きな個体の間の事後解析において、ＧＣＲＣの変化についてのベクトルを、β細胞機能を保存するための経口インスリン効果の証拠として利用した（１４）。興味深いことに、本テプリズマブ解析におけるベクトルは、プラセボ群と、処置群との間で、経口インスリン解析におけるより、はるかに大きく隔たっていた。テプリズマブ試験における、プラセボ群と、テプリズマブ群との間のベクトル方向の差違が、左上方向四分円（プラセボ）から、右下方向四分円（テプリズマブ）への差違に及んだのに対し、プラセボベクトルと、経口インスリンベクトルとの差違は、大半が、右上方向四分円に限定された。テプリズマブ試験におけるベクトルの隔たりの増大は、テプリズマブと、経口インスリンとの間の、治療機構の差違に基づいた可能性もあり、かつ／または効果の大きさの差違に基づいた可能性もある。ベクトルが見過ごされ、スカラーだけに依拠するとすれば、防止処置効果についての解析は、不完全になると考えられる。

【0180】

テプリズマブ試験における評価項目は、高危険性について選択されたので、評価項目であるＷＱＥおよびＯＤＥによる処置効果の検出は、疾患の他の病期における試験へは一般化されない可能性があるだろう。また、変化についてのＧＣＲＣ重心およびそれらのベクトルに関する、他の評価項目が、ＷＱＥおよびＯＤＥより優れた評価項目であることが見出されることも、十分に可能である。しかしながら、解析における、これらの評価項目の性能が、ＧＣＲＣに由来する視覚的印象を検証することは、代謝変化について検討するのに、ベクトルの定性的使用と、定量的使用との組合せが、防止処置の効果について評価するための、貴重な手法でありうることを示唆する。

【0181】

本研究がまた、Ｉｎｄｅｘ６０の変化を、Ｔ１Ｄ防止研究の解析における代謝効果を裏付けるための評価項目としての利用する、最初の報告でもあることは、注目に値する。総じて、これらの結果および既往の結果（１４）は、血糖の変化と、Ｃペプチドの変化とを組み合わせる、Ｉｎｄｅｘ６０、ＡＵＣ ｒａｔｉｏ、ならびにＷＱＥおよびＯＤＥを含む、複数の代謝評価項目が、１型糖尿病防止研究における処置効果についてのリードアウトをもたらしうることを示唆する。経口インスリン試験と、テプリズマブ試験との間で検出された、処置群ごとの微細なばらつきは、研究集団または治療介入の差違を反映しうる。Ｉｎｄｅｘ６０およびＡＵＣ ｒａｔｉｏの変化が、ベースライン～３カ月後において、プラセボ群と、テプリズマブ群との間で、ＷＱＥおよびＯＤＥより大きく異なったのに対し、ベースライン～６カ月後では、逆のことが明らかとなった。ＷＱＥおよびＯＤＥのいずれの開発も、６カ月後のデータに基づいたので、これらが、ベースライン～６カ月後において、より良好な性能を示したことは、驚くべきことではない。テプリズマブ研究についての解析は、Ｉｎｄｅｘ６０およびＡＵＣ ｒａｔｉｏが、早期効果を検出するためには、おそらくより高感度でありうることを示唆したが、これは、他の試験へは一般化されない可能性がある。防止試験のための代謝評価項目の選出は、標的集団、目的、介入、および試験デザインなど、それらの関与性および性能に影響を与えうる因子に依存するであろう。ＷＱＥおよびＯＤＥの、他の尺度に対する利点は、これらが、ＧＣＲＣに由来する、的確な、視覚的印象を補完することである（表３に概括される）。

【0182】

０～３０分後における代謝尺度の変化の大きさは、他の時間間隔の各々における大きさよりはるかに大きいので、ＧＣＲＣには、これを組み入れない。したがって、その組込みは、３０～１２０分後における視覚化を最小化するであろう。同様に、定量的視角から、０～３０分間隔は、重心およびベクトルの計算に過度の重みをかけ、これは、解析をさらに複雑化させるであろう。ＧＣＲＣに、０～３０分後におけるＣペプチド／血糖尺度を組み入れないが、本発明者らは、解析において、ベースラインのＣペプチドＡＵＣ値および血糖ＡＵＣ値について補正した。いよいよ、それらの重心およびベクトルと共に、ＧＣＲＣの視覚化を補完するように、定量的尺度を開発したので、今後において重要な方向は、０～３０分後における変化の、ＧＣＲＣの形態および位置の変化に対する影響を研究することになろう。

【0183】

短期の暫定的代謝評価項目の、防止試験に対する適用可能性は、さらなる研究を必要とするであろう。主要代謝評価項目は、通例、インスリン分泌のさらなる喪失を遅延させるための処置効能について評価するように、１年間にわたる追跡が規定される、初発１型糖尿病試験で使用されて成功を収めた。診断前防止試験における処置を正当化するのに、これらの初発試験における代謝転帰についての陽性所見が使用された（１８～２１）。本発明者らの所見は、診断前の短期防止試験からの情報がまた、特定の処置のために、より大規模な診断前防止試験が認可されるのかどうかを決定するためにも使用されることを示唆する。

【0184】

短期代謝評価項目は、診断前防止処置を査定するための、他のいくつかの有用性を有する可能性が高い。短期代謝評価項目は、あらかじめ指定された効果に達しなかった場合の、試験における中止規則のためにも使用されるであろう。代謝評価項目を使用するための、１つの新規の手法は、これを、診断評価項目と組み合わせて使用することであろう。代謝評価項目は、ある特定の試験のための、主要評価項目として用いられることもなお想定される。本研究において明らかとなった通り、これらの評価項目はまた、処置効果のタイミングなど、試験に由来する、重要な薬理学的情報も提示しうるであろう。

【0185】

テプリズマブについての既往の経時的研究（３）は、テプリズマブの、ＣペプチドＡＵＣに対する平均処置効果について、６カ月間にわたり検討した。この研究は、テプリズマブ効果の具体的タイミングについて評価するのに、ＧＣＲＣ法および複合血糖／Ｃペプチド評価項目を使用せず、高危険性個体におけるテプリズマブの使用により、β細胞機能性の重度の喪失の阻止の先に進むことの重要性も示さなかった。既に言及した通り、経口インスリン試験についての解析は、（１４）ＧＣＲＣベクトルを利用したが、はるかに小さな程度においてであった。

【0186】

本研究は、ある程度の限界を有した。プラセボ群の個体３例は、６カ月後の時点で、糖尿病を、既に発症していたので、６カ月後解析から除外された。これは、サンプルサイズを縮小しただけではなく、プラセボ群における、代謝の低下がそれほど重度ではない見かけをもたらした可能性が高い。このようなバイアスは、６カ月後におけるテプリズマブの効果を増強せずに、弱めるであろう。全てのテプリズマブ試験参加者は、代謝異常と共に、複数の膵島自己抗体について陽性であることが要求されたので、今後における解析は、本発明者らの所見が、単一の膵島自己抗体について試験陽性である個体など、ベースライン疾患がそれほど重度ではない危険性集団に適用可能であるのかどうかを決定することが必要とされるであろう。

【0187】

右下／左上四分円内のＧＣＲＣベクトルが、代謝状態の改善または増悪を反映すると考えられるのに対し、右上／左下四分円内のベクトルは、インスリン分泌動態またはインスリン感受性の変化と符合する、より中等度の変化を反映しうるであろう。しかし、これらの変化を真に規定するためには、グルコース強化アルギニンクランプ法など、ベータ細胞機能についてのゴールドスタンダードの尺度が要求されるであろう。定量的処置群比較（表２）を、ＢＭＩおよび年齢について補正したが、この集団内におけるベータ細胞機能不全のために、本発明者らは、インスリン抵抗性についての、ＯＧＴＴベースのモデル化尺度について補正することを選ばなかった（２２）。

【0188】

ＤＰＴ－１では、ＷＱＥおよびＯＤＥのいずれも、糖尿病の進行と有意に関連したが；代謝評価項目による処置効果の検出が、純粋に、１型糖尿病を予測する代謝評価項目の能力の関数であるわけではない。例えば、個体は、処置に対するＣペプチド応答を改善してもなお、糖尿病を発症するまで進みうる一方、逆に、別の個体は、処置に対するＣペプチド分泌の改善を呈していないが、追跡時に、１型糖尿病を発症しない場合もあろう。したがって、今後における極めて重要な方向は、処置効果を検出する評価項目の能力対糖尿病を予測する能力の間の関係についての解析である。

【0189】

ＷＱＥ／ＯＤＥ評価項目の開発は、ある程度の錯雑性を伴ったが、研究へのそれらの適用は、主に、角の計算のための標準式に基づくであろう。したがって、本発明者らは、本稿において、この新規の方法の開発について記載するのに、説明を組み入れたが、実際には、これらの測定の実施は、Ｉｎｄｅｘ６０など、他の許容された指標と同様に、式の利用を伴うだけであろう（１７）。

【0190】

結論として述べると、２次元格子上における、ＧＣＲＣおよびそれらの重心の変化に基づく、血糖／Ｃペプチド変化についての解析は、１型糖尿病について高危険性である集団において、β細胞機能の急速な減殺を抑止し、おそらく、なお、機能を改善するのに十分に早期の、テプリズマブ処置の効果についての視覚的証拠をもたらした。これは、複合血糖／Ｃペプチド評価項目、およびＧＣＲＣの変化についてのベクトルから導出された新規の評価項目により、統計学的に確証された。これらの所見は、ＧＣＲＣ格子上の位置および形状の変化が、対応する方向性についての定量的尺度と共に、１型糖尿病防止試験についての解析に組み込まれるべきことを示唆する。さらに、これらの所見は、証拠の増殖に、血糖およびＣペプチドの両方を組み合わせる評価項目が、防止試験における処置効果についての、本発明者らの理解の基礎であることを追加する。今後における方向は、防止処置についての評価を、小規模試験および大規模試験のいずれにおいても容易とするように、これらの評価項目の適用の精緻化を伴うであろう。

【0191】

当業者には、本開示の範囲および精神から逸脱しない限りにおいて、記載された本開示の方法および組成物の改変および変動が明らかであろう。本開示について、具体的実施形態との関連で記載されたが、特許請求される本開示は、このような具体的実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、本開示を実施する、記載された方式の多様な改変は、本開示が、以下の特許請求の範囲により表される、本開示の範囲内に存在する分野の当業者により、意図され、理解される。

【0192】

参照による組込み
本明細書で言及される、全ての特許および刊行物は、各独立の特許および刊行物が、参照により組み込まれることが、具体的に、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0193】

参考文献
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【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】