特表 2024-535715 アトピー性皮膚炎のための治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-02

(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎のための治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240925BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240925BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240925BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6851 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6874 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6872 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6813 20180101ALI20240925BHJP

   C12Q 1/6844 20180101ALI20240925BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240925BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P17/00 ZNA

A61P37/08

A61K39/395 D

C07K16/24

C12Q1/6851 Z

C12Q1/6869 Z

C12Q1/686 Z

C12Q1/6874 Z

C12Q1/6872 Z

C12Q1/6813 Z

C12Q1/6844 Z

G01N33/53 Y

G01N33/53 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513137

(86)(22)【出願日】2022-08-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 IB2022058081

(87)【国際公開番号】W WO2023031770

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】63/238,643

(32)【優先日】2021-08-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520077229

【氏名又は名称】ガルデルマ ホールディング エスエー

(71)【出願人】

【識別番号】000003311

【氏名又は名称】中外製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】クリシュナスワーミ ジェイエンドラ クマー

(72)【発明者】

【氏名】ピケティ クリストフ

【テーマコード（参考）】

4B063

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B063QA13

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ08

4B063QQ42

4B063QQ52

4B063QQ53

4B063QR08

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS32

4B063QX02

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）のための治療及び予防、ＡＤの治療又は予防における使用のための抗体及び薬学的組成物、並びにＡＤの治療又は予防のための医薬品の製造における抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）の使用が本明細書に記載される。ＡＤのバイオマーカー、及びＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療を介してこれらのバイオマーカーを変化させるか又は改善する方法もまた本明細書に記載される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療又は予防する方法であって、
ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、
前記対象は、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して上方制御されている、皮膚病変を有する、
方法。

【請求項2】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を変化又は低減させる方法であって、
ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、
ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つが、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して、前記対象の皮膚病変において上方制御されており、
前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与が、皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの前記発現を低減させる、
方法。

【請求項3】

ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦが、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して、前記対象の前記皮膚病変において上方制御されている、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８の発現が、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの１、２、３、４、５、又は６個が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して、前記対象の前記皮膚病変において上方制御されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの前記発現が、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の前記投与から２週間、４週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、又は２０週間以内に、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与前の前記対象の前記皮膚病変におけるベースライン発現レベルと比較して、変化又は低減する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＣＣＬ２０の発現が、少なくとも約３分の１に低減し、ＣＣＬ２２の発現が、少なくとも約１．１分の１に低減し、ＣＣＬ２７の発現が、少なくとも約３分の１に低減し、ＶＥＧＦの発現が、少なくとも約１．６分の１に低減し、ＣＣＬ１８の発現が、少なくとも約８分の１に低減し、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現が、少なくとも約１．１倍に増加する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させる方法であって、ＡＤを有する対象に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与し、それによって、前記皮膚における炎症応答を減少させることを含む、方法。

【請求項9】

前記炎症性バイオマーカーが、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つから選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記炎症性バイオマーカーが、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの少なくとも１つから選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの１、２、３、又は４個全ての発現が低減する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記炎症性バイオマーカーの発現が、前記対象の少なくとも１つの皮膚病変において低減する、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアリングの少なくとも６６．５％の減少を達成する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、ピーク掻痒症数値評価尺度（ＰＰ－ＮＲＳ）スコアリングの少なくとも４３．２％の減少を達成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、改善された睡眠を経験する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が、成人である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、青年、任意選択で、１２～１７歳の年齢である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、皮下投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、又は８週間に１回投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、ネモリズマブである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、６０ｍｇの負荷用量で、続いて、４週間ごとに３０ｍｇの用量で、少なくとも１２、１４、１６、又は１８週間皮下投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、フラット投与レジメンに従って投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、負荷用量レジメンに従って投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を診断する方法であって、
ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、
前記バイオマーカーの前記発現レベルを参照レベルと比較することと
を含み、
前記参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は前記対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、
方法。

【請求項29】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、
前記バイオマーカーの前記発現レベルを参照レベルと比較することと
を含み、
前記バイオマーカーの前記発現レベルが、前記参照レベルよりも高い場合、前記対象が治療に応答し、前記参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は前記対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、
方法。

【請求項30】

ＡＤを有することが疑われる前記対象から得られた前記試料が、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項31】

前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルが、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記発現レベルＣＣＬ２０が、前記参照レベルより少なくとも約１．６倍高く、ＣＣＬ２２の前記発現レベルが、前記参照レベルより少なくとも約１．０２倍高く、ＣＣＬ２７の前記発現レベルが、前記参照レベルより少なくとも約２．２５倍高く、ＶＥＧＦの発現が、前記参照レベルより少なくとも約１．０５倍高く、ＣＣＬ１８の発現が、前記参照レベルより少なくとも約２．４５倍高く、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現が、前記参照レベルより少なくとも約１．１倍高く増加する、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
少なくとも１用量の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与されたＡＤを有する対象から得られた治療後試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、
前記バイオマーカーの前記発現レベルを、治療が開始される前に同じ対象から得られた試料からのベースライン発現レベルと比較することと
を含み、
ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／若しくはＣＣＬ１８の前記発現レベルの減少並びに／又はＩＬ１ＲＡの前記発現レベルの増加が、前記対象が治療に応答することを示す、
方法。

【請求項34】

前記試料が、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルが、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ベースラインレベルと比較して、ＣＣＬ２０の治療後発現が、少なくとも約３分の１に低減し、ＣＣＬ２２の発現が、少なくとも約１．１分の１に低減し、ＣＣＬ２７の発現が、少なくとも約３分の１に低減し、ＶＥＧＦの発現が、少なくとも約１．６分の１に低減し、ＣＣＬ１８の発現が、少なくとも約８分の１に低減し、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現が、少なくとも約１．１倍に増加する、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記治療後試料が、前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与の約４週間後、約８週間後、又は約１２週間後に得られる、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、ネモリズマブである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療又は予防における使用のための抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む薬学的組成物であって、前記対象は、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して、上方制御されている、皮膚病変を有する、薬学的組成物。

【請求項42】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を変化又は低減させることにおける使用のための、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む薬学的組成物であって、
ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、
ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つが、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は前記対象の非病変皮膚と比較して、前記対象の皮膚病変において上方制御されており、
前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与が、皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの前記発現を低減させ、かつ／又は皮膚病変におけるＩＬ１ＲＡの前記発現を増加させる、
薬学的組成物。

【請求項43】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させることにおける使用のための抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む、薬学的組成物。

【請求項44】

前記炎症性バイオマーカーが、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つから選択され、好ましくは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及び／又はＶＥＧＦである、請求項４３に記載の薬学的組成物。

【請求項45】

前記対象が、成人である、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項46】

前記対象が、青年、任意選択で、１２～１７歳の年齢である、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項47】

皮下投与用に製剤化された、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項48】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項49】

前記抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体が、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項50】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の診断における使用のための診断剤であって、
前記診断剤が、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルを参照レベルと比較することができ、
前記参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は前記対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、
診断剤。

【請求項51】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定することにおける使用のための診断剤であって、
前記診断剤が、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルを参照レベルと比較することができ、
前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルが、前記参照レベルよりも高い場合、前記対象が治療に応答し、前記参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は前記対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、
診断剤。

【請求項52】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定することにおける使用のための診断剤であって、
前記診断剤が、少なくとも１用量の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与されたＡＤを有する対象から得られた治療後試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、前記バイオマーカー（複数可）の前記発現レベルが、治療が開始される前に同じ対象から得られた試料からのベースライン発現レベルと比較することができ、
ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／若しくはＣＣＬ１８の前記発現レベルの減少並びに／又はＩＬ１ＲＡの前記発現レベルの増加が、前記対象が治療に応答することを示す、
診断剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月３０日に出願された米国仮出願第６３／２３８，６４３号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）のための治療及び予防、ＡＤの治療又は予防における使用のための抗体及び薬学的組成物、並びにＡＤの治療又は予防のための医薬品の製造における抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）の使用が本明細書に記載される。ＡＤのバイオマーカー、及びＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療を介してこれらのバイオマーカーを変化又は改善する方法もまた本明細書に記載される。

【背景技術】

【0003】

背景
以下の考察は、単に本開示を理解する際の読者の補助として提供され、本開示の先行技術を説明又は構成するとは認められていない。

【0004】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、掻痒症（痒み）、乾燥症（皮膚乾燥）、及び湿疹性病変によって特徴付けられる慢性炎症性皮膚疾患であり、その特徴には、紅斑、浸潤／丘疹形成、痂皮形成を伴う毛細血管性出血、剥離、及び苔癬化が含まれる。ＡＤの有病率は、低年齢児で最も高く、年齢とともに徐々に低減する。有病率は、先進国で高い。

【0005】

局所治療はいくらか有効であるが、それらは、患者、特にＡＤの十分な制御を達成するために光線療法又は全身治療の追加を必要とする患者において、中等度から重度のＡＤを制御するのには必ずしも十分ではない。シクロスポリンなどの全身性コルチコステロイド及び他の免疫抑制治療は、一部の患者において疾患を制御するのに有効である場合があるが、これらの薬物の高い応答変動性及び既知の二次有害作用を考慮すると、二次有害作用のリスクを減少させながら疾患をより良好に制御するための新しい薬が必要とされる。

【0006】

ＡＤのための治療、及び患者がそのような治療に応答する可能性が高いか、又は応答しているかどうかを同定することが依然として必要とされる。

【発明の概要】

【0007】

概要
特定の治療結果を達成するアトピー性皮膚炎（ＡＤ）のための治療及び予防が本明細書に記載される。概して、治療及び予防は、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）を投与することを含む。ＡＤのバイオマーカー、及び対象が治療に応答するかどうかを決定するための本開示のバイオマーカーを使用する方法もまた本明細書に記載される。

【0008】

第１の態様において、本開示は、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療又は予防する方法であって、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、対象は、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、上方制御されている、皮膚病変を有する、方法を提供する。

【0009】

第２の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を変化又は低減させる方法であって、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つが、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されており、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与が、皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を低減させる、方法を提供する。

【0010】

第１及び第２の態様のいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦは、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されている。

【0011】

第１及び第２の態様のいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８の発現は、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される。

【0012】

第１及び第２の態様のいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの１、２、３、４、５、又は６個は、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されている。

【0013】

第１及び第２の態様のいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与から２週間、４週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、又は２０週間以内に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与前の対象の皮膚病変におけるベースライン発現レベルと比較して、変化又は低減する。

【0014】

第１及び第２の態様のいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０の発現は、少なくとも約３分の１に低減し、ＣＣＬ２２の発現は、少なくとも約１．１分の１に低減し、ＣＣＬ２７の発現は、少なくとも約３分の１に低減し、ＶＥＧＦの発現は、少なくとも約１．６分の１に低減し、ＣＣＬ１８の発現は、少なくとも約８分の１に低減し、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現は、少なくとも約１．１倍に増加する。

【0015】

第３の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させる方法であって、ＡＤを有する対象に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与し、それによって、皮膚における炎症応答を減少させることを含む、方法を提供する。

【0016】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つから選択される。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの少なくとも１つから選択される。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの１、２、３、又は４個全ての発現は、低減する。

【0017】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーの発現は、対象の少なくとも１つの皮膚病変において低減する。

【0018】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアリングの少なくとも６６．５％の減少を達成する。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、ピーク掻痒症数値評価尺度（ＰＰ－ＮＲＳ）スコアリングの少なくとも４３．２％の減少を達成する。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、改善された睡眠を経験する。

【0019】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、成人である。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、青年、任意選択で、１２～１７歳の年齢である。

【0020】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、皮下投与される。

【0021】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、又は８週間に１回投与される。

【0022】

２前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0023】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇの用量で投与される。

【0024】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブである。

【0025】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、６０ｍｇの負荷用量で、続いて、４週間ごとに３０ｍｇの用量で、少なくとも１２、１４、１６、又は１８週間皮下投与される。

【0026】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、フラット投与レジメンに従って投与される。

【0027】

前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、負荷用量レジメンに従って投与される。

【0028】

第４の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を診断する方法であって、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを参照レベルと比較することと、を含み、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、方法を提供する。

【0029】

第５の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを参照レベルと比較することと、を含み、バイオマーカーの発現レベルが、参照レベルよりも高い場合、対象が治療に応答し、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、方法を提供する。

【0030】

第４及び第５の態様のいくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。

【0031】

第４及び第５の態様のいくつかの実施形態において、バイオマーカー（複数可）の発現レベルは、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される。

【0032】

第４及び第５の態様のいくつかの実施形態において、発現レベルＣＣＬ２０は、参照レベルより少なくとも約１．６倍高く、ＣＣＬ２２の発現レベルが、参照レベルより少なくとも約１．０２倍高く、ＣＣＬ２７の発現レベルが、参照レベルより少なくとも約２．２５倍高く、ＶＥＧＦの発現が、参照レベルより少なくとも約１．０５倍高く、ＣＣＬ１８の発現が、参照レベルより少なくとも約２．４５倍高く、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現が、参照レベルより少なくとも約１．１倍高く増加する。

【0033】

第６の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、少なくとも１用量の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与されたＡＤを有する対象から得られた治療後試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを、治療が開始される前に同じ対象から得られた試料からのベースライン発現レベルと比較することと、を含み、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／若しくはＣＣＬ１８の発現レベルの減少並びに／又はＩＬ１ＲＡの発現レベルの増加が、対象が治療に応答することを示す、方法を提供する。

【0034】

第６の態様のいくつかの実施形態において、試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。

【0035】

第６の態様のいくつかの実施形態において、バイオマーカー（複数可）の発現レベルは、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される。

【0036】

第６の態様のいくつかの実施形態において、ベースラインレベルと比較して、ＣＣＬ２０の治療後発現は、少なくとも約３分の１に低減し、ＣＣＬ２２の発現は、少なくとも約１．１分の１に低減し、ＣＣＬ２７の発現は、少なくとも約３分の１に低減し、ＶＥＧＦの発現は、少なくとも約１．６分の１に低減し、ＣＣＬ１８の発現は、少なくとも約８分の１に低減し、かつ／又はＩＬ１ＲＡの発現は、少なくとも約１．１倍に増加する。

【0037】

第６の態様のいくつかの実施形態において、治療後試料は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与の約４週間後、約８週間後、又は約１２週間後に得られる。

【0038】

第６の態様のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。第６の態様のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である。第６の態様のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブである。

【0039】

第７の態様において、本開示は、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療又は予防における使用のための抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む薬学的組成物であって、対象は、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、上方制御されている、皮膚病変を有する、薬学的組成物を提供する。

【0040】

第８の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を変化又は低減させることにおける使用のための抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む薬学的組成物であって、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つが、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚又は対象の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されており、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与が、皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を低減させ、かつ／又は皮膚病変におけるＩＬ１ＲＡの発現を増加させる、薬学的組成物を提供する。

【0041】

第９の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させることにおける使用のための抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を含む、薬学的組成物を提供する。

【0042】

第７、第８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つから選択され、好ましくは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及び／又はＶＥＧＦである。

【0043】

第７、第８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、対象は、成人である。

【0044】

第７、第８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、対象は、青年、任意選択で、１２～１７歳の年齢である。

【0045】

第７、８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、薬学的組成物は、皮下投与のために製剤化される。

【0046】

第７、第８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。第７、第８、又は第９の態様のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である。

【0047】

第１０の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の診断における使用のための診断剤であって、診断剤が、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、バイオマーカー（複数可）の発現レベルを参照レベルと比較することができ、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、診断剤を提供する。

【0048】

第１１の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定することにおける使用のための診断剤であって、診断剤が、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、バイオマーカー（複数可）の発現レベルを参照レベルと比較することができ、バイオマーカー（複数可）の発現レベルが、参照レベルよりも高い場合、対象が治療に応答し、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、診断剤を提供する。

【0049】

第１２の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定することにおける使用のための診断剤であって、診断剤が、少なくとも１用量の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与されたＡＤを有する対象から得られた治療後試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することができ、それにより、バイオマーカー（複数可）の発現レベルを、治療が開始される前に同じ対象から得られた試料からのベースライン発現レベルと比較することができ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／若しくはＣＣＬ１８の発現レベルの減少並びに／又はＩＬ１ＲＡの発現レベルの増加が、対象が治療に応答することを示す、診断剤を提供する。前述の概要及び以下の発明を実施するための形態は、例示的及び説明的であり、特許請求される本開示の更なる説明を提供することを意図している。他の目的、利点、及び新規の特徴は、以下の図面の簡単な説明及び本開示の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】ネモリズマブでアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための臨床試験の研究デザインを示す。ＢＬ＝ベースライン、ｎ＝対象数、ｑ４ｗ＝４週間ごと、ＴＣＳ＝局所コルチコステロイド、Ｗ＝週。

【図2】ネモリズマブの時間濃度プロファイル（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）の平均±標準誤差（ＳＤ）を示す。

【図3】シミュレーション及び観察されたネモリズマブ濃度（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）のｐｏｐＰＫの比較を示す（ｈ＝時間、ＣＩ＝信頼区間、ＰＩ＝予測区間）。注：黒色の実線は、観察された中央値であり、黒色の破線は、観察された５及び９５パーセンタイルであり、青色の実線は、シミュレーションされた中央値の中央値であり、赤色の実線は、シミュレーションされた５及び９５パーセンタイルの中央値である。青色の領域は、シミュレーションされた中央値の９５％ＰＩであり、赤色の領域は５及び９５パーセンタイルの９５％ＰＩである。

【図4】予測された集団、予測された個体、及び観察された青年期湿疹面積及び重症度指数の薬物動態／薬力学プロファイルを示す（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）。ＥＡＳＩ＝湿疹面積及び重症度指数。注：灰色の点は、観察されたデータ点であり、黒色の実線は、観察された中央値であり、黒色の破線は、観察された２．５及び９７．５パーセンタイルである。灰色の領域は、シミュレーションされた中央値の９５％予測区間（ＰＩ）であり、青色の領域は、２．５及び９７．５パーセンタイルの９５％ＰＩである。

【図5】予測された集団、個々の予測される集団、及び観察される青年期ピーク掻痒症数値評価尺度の薬物動態／薬力学プロファイルを示す（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）。ＰＰ－ＮＲＳ＝ピーク掻痒症数値評価尺度。注：灰色の点は、観察されたデータ点であり、黒色の実線は、観察された中央値であり、黒色の破線は、観察された２．５及び９７．５パーセンタイルである。灰色の領域は、シミュレーションされた中央値の９５％予測区間（ＰＩ）であり、青色の領域は、２．５及び９７．５パーセンタイルの９５％ＰＩである。

【図6】予測及び観察された青年期の治験責任医師の全体的な評価の薬物動態／薬力学プロファイルを示す（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）。ＩＧＡ＝治験責任医師の全体的な評価。注：黒色の実線は、観察された中央値であり、灰色の領域は、シミュレーションされた中央値の９５％予測区間（ＰＩ）である。

【図7】抗薬物抗体結果による個々の対象のネモリズマブ時間濃度プロファイルを示す（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）。

【図8】経時的な（最後の観察が繰り越された）湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける変化パーセントのプロットを示す。治療意図の集団。平均±標準誤差が報告される。

【図9】治験責任医師の全体的な評価の成功を達成した対象（非応答者）の割合のプロットを示す（治療意図の集団）。

【図10】経時的な（最後の観察が繰り越された）ピーク掻痒症数値評価尺度スコアの週平均のベースラインからの変化パーセントのプロットを示す（治療意図の集団）。平均±標準誤差が報告される。

【図11】経時的な（最後の観察が繰り越された）平均掻痒症数値評価尺度スコアの週平均のベースラインからの変化パーセントのプロットを示す（治療意図の集団）。平均±標準誤差が報告される。

【図12】経時的な（最後の観察が繰り越された）週平均睡眠障害数値評価尺度スコアのベースラインからの変化パーセントのプロットを示す（治療意図の集団）。平均±標準誤差が報告される。

【図13-1】混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）による教師あり分析のプロットを示す。注：ＥＡＳＩ７５に関して、角質層における６つの有意に調節されたタンパク質バイオマーカーの教師あり分析（ＭＭＲＭ）。ｐ値は、試料の種類とＥＡＳＩ７５応答者（Ｙ、青色の線）対非応答者（Ｎ、赤色の線）との間の相互作用に対応する。各皮膚状態（病変／非病変のベースライン及び１６週目）における各処置について、９５％信頼区間での最小二乗推定平均（ＬＳ平均）を示す。簡略化のために、相互作用のｐ値のみが図に記載されているが、選択基準は、最小調整ｐ値（相互作用、主効果）に基づく。

【図13-2】図１３－１の続きの図である。

【図14】１５の対象の角質層試料に対する教師なし分析の結果を示す。注：ＮＴＦ分析に最も寄与する１５のバイオマーカーを示す角質層試料に対する教師なし分析（ＮＴＦ）（赤色＝高発現、青色＝低発現、Ｘ＝欠損値）。ｐ値＝０．００４１は、対象応答（ＥＡＳＩ－７５）と、対象のランキングに使用されるＮＴＦ構成要素との間の関連に対応する。Ｙ＝ＥＡＳＩ－７５応答者及びＮ＝ＥＡＳＩ－７５非応答者。

【発明を実施するための形態】

【0051】

詳細な説明
抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）、並びにこれまで知られていなかったＡＤに関連するバイオマーカー及び遺伝子シグネチャを使用したアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療及び予防が本明細書に記載される。本開示のバイオマーカーとしては、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８が挙げられる。本開示の治療及び予防は、ＡＤのための従来の治療ではこれまで知られていなかった、又は得ることができなかった治療エンドポイント（例えば、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、ピーク掻痒症数値評価尺度（ＰＰ－ＮＲＳ）スコアリングの減少、及び／又は睡眠の改善）を達成する。

【0052】

Ｉ．定義
本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。

【0053】

別段に定義されない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。別段の指定がない限り、当業者に既知の材料及び／又は方法論は、本明細書で提供されるガイダンスに基づいて、本明細書に記載される方法を実施する際に利用され得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形の用語は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。単数形での対象への言及は、明示的にそのように記載されない限り、「１つ及び１つのみ」を意味することを意図しないが、むしろ「１つ以上」である。

【0055】

本明細書で使用される場合、数値とともに使用される場合、「約」は、記載された数値、並びに数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。例えば、「約１０」は、「１０」及び「９～１１」の両方として理解されるべきである。

【0056】

本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上との任意及び全ての可能な組み合わせ、並びに代替案（「又は」）で解釈した場合の組み合わせの欠如を指し、包含する。

【0057】

本明細書で使用される場合、「Ａ／Ｂ」の形態又は「Ａ及び／又はＢ」の形態の句は、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ａ及びＢ）を意味し、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」の形態の句は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）、又は（Ａ、Ｂ及びＣ）を意味する。

【0058】

本明細書で使用される場合、抗ＩＬ３１Ｒ抗体（例えば、ネモリズマブ）に関して「治療有効量」という句は、そのような治療を必要とする対象に薬物が投与される特定の薬理学的効果を提供する抗体の用量を意味する。治療有効量は、掻痒症（痒み）、乾燥症（皮膚乾燥）、及び湿疹性病変、並びに顕著な睡眠障害を含むがこれらに限定されないＡＤの症状／合併症のうちの１つ以上を低減、改善、若しくは排除し、かつ／又はＡＤを有する対象における生活の質を改善するのに有効であり得る。抗ＩＬ３１Ｒ抗体（例えば、ネモリズマブ）の治療有効量は、たとえそのような用量が当業者によって治療有効量とみなされるとしても、全ての個々の対象のＡＤの治療に常に有効であるとは限らないことが強調される。当業者は、特定の対象を治療するために必要に応じて、標準的な慣行に従って、治療有効量とみなされるものを調整することができる。治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、並びに／又は対象の全般的な健康、並びに／又は対象のＡＤの重症度に基づいて変化し得る。

【0059】

ＡＤに関して本明細書で使用される「治療する」、「治療」、又は「治療すること」という用語は、掻痒症（痒み）、乾燥症（皮膚乾燥）、及び湿疹性病変、並びに顕著な睡眠障害を含むがこれらに限定されないＡＤの症状／合併症のうちの１つ以上を低減、改善、若しくは排除すること、並びに／又はＡＤを有する対象における生活の質を改善することを指す。

【0060】

ＡＤに関して本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」、又は「予防」という用語は、掻痒症（痒み）、乾燥症（皮膚乾燥）、及び湿疹性病変、並びに顕著な睡眠障害を含むがこれらに限定されないＡＤの症状／合併症のうちの１つ以上を発症するリスクを排除又は低減すること、又はＡＤに関連する本開示のバイオマーカーシグネチャの発症を予防することを指す。予防はまた、ＡＤの再燃又は初期の再燃が治療若しくは治癒された後の再発の予防を指し得る。

【0061】

本明細書では、「個体」、「対象」、及び「患者」という用語は、互換的に使用され、任意の個々の哺乳動物対象、例えば、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、又はヒトを指す。具体的な実施形態において、対象、個体、又は患者は、ヒトである。

【0062】

ＩＩ．アトピー性皮膚炎（ＡＤ）
アトピー性皮膚炎（又は「ＡＤ」）は、掻痒症（痒み）、乾燥症（皮膚乾燥）、及び／又は湿疹性病変を引き起こす皮膚疾患であり、その特徴には、紅斑、浸潤／丘疹形成、痂皮形成を伴う毛細血管性出血、剥離、及び苔癬化が含まれる。ＡＤの合併症には、喘息、アレルギー性鼻炎（花粉症）、慢性的な痒み若しくは鱗状の皮膚、痛み、皮膚感染症、刺激性の手の皮膚炎、アレルギー性の接触性皮膚炎、及び／又は顕著な睡眠障害が含まれ得る。ＡＤの有病率は、低年齢児で最も高く、年齢とともに徐々に低減する。有病率は、先進国で高い。

【0063】

ＡＤの原因は十分に理解されていない。病態生理学は複雑であり、遺伝的素因、表皮機能不全、及びＴ細胞駆動炎症が関与する可能性が高い。ＡＤは、遺伝性構成要素を有し、他のアトピー性疾患（喘息及びアレルギー性鼻炎など）と密接に関連し、一般的に併発する。いくつかの病態生理学的機序が、ＡＤの病因及び臨床的症状に寄与する。例えば、構造タンパク質フィラグリンの欠乏に起因する、上皮バリア機能の障害は、炎症及びＴ細胞浸潤を促進する可能性がある。ＡＤにおける免疫応答は、Ｔヘルパー２細胞媒介経路に向かって傾いており、次いで、表皮バリアの破壊を助長する可能性がある。ＡＤ発病への他の寄与因子には、皮膚微生物叢の細菌叢異常（特に、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の過増殖）、全身免疫応答（免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性感作を含む）、及び痒みに関与する神経炎症が含まれる。

【0064】

ＡＤのための特定の診断検査はない。障害の診断は、患者の病歴及び臨床症状を考慮した特定の基準に基づいている。ＡＤのための様々な診断基準が提案され、及び／又は検証されており、これらは当業者に既知である。以下の表１は、臨床で使用されるＡＤのための一連の例示的な診断基準を提供する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＨＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３１：３８３－３９６（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＨＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３１：３９７－４０５（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＨＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３１：４０６－４１６（１９９４））。これらの基準を使用して、ＡＤの診断は、痒みのある皮膚状態（又は子供の掻き傷若しくはこすり傷の親／介護者の報告）の存在に加えて、患者の年齢に応じて変化する３つ以上の軽微な基準を必要とする。

【0065】

（表１）

^ａ４歳未満の子供では、早期発病が必ずしも診断されるとは限らない

【0066】

ＡＤの臨床的症状は、年齢とともに変化する。乳児では、頭皮、顔、首、胴体、及び四肢の伸筋（外）表面が、一般的に影響を受けるが、おむつ領域は通常保たれる。子供は、典型的には、四肢の屈曲面（すなわち、肘及び膝の後ろでのひだ／屈曲）、首、手首、及び足首の関与を有する。青年期及び成人期には、四肢、手及び足の屈曲面が通常影響を受ける。年齢にかかわらず、ＡＤに関連する痒みは、概して、一日中続き、夜に悪化し、睡眠不足及び生活の質の大幅な低下をもたらす。ＡＤを他の皮膚疾患（例えば、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、疥癬）と区別することが困難な場合がある。これらの場合、アトピーの家族歴及び病変の分布が、診断を行うのに役立つ場合がある。非定型を呈する患者が、ＡＤに類似する可能性がある他の皮膚状態を除外するために、パンチ皮膚生検が必要な場合がある。

【0067】

ＡＤの現在の治療は、皮膚の水和及び修復、痒みの制限、並びに必要に応じて炎症を減少させることを含む、皮膚バリアの回復に向けられている。したがって、ＡＤの管理を成功するには、患者及び介護者の教育、最適な皮膚ケアの実践、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ、第一選択）及び／又は局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）での抗炎症治療、並びに皮膚感染症の治療を含む多面的アプローチが必要となる。全身免疫抑制剤はまた、適切な皮膚ケア及び局所療法で制御できない重度な症例においても考慮され得る。第一世代の抗ヒスタミン薬は、その鎮静性及び障害性の副作用のため、ＡＤの管理には日常的には推奨されていないが、これらの薬剤の短期間の使用は、特に、これらの再燃が顕著な睡眠障害に関連している場合、重度のＡＤの再燃を経験している個体に役立つ場合がある。有益である可能性のある他の療法としては、紫外線（ＵＶ）光線療法、アレルゲン特異的免疫療法、又は湿式包装療法（軟化剤及び／又は局所コルチコステロイドを適用した後のＡＤ病変に対する湿式包帯の適用）が挙げられる。

【0068】

ＩＩＩ．バイオマーカーの検出
本開示は、ＡＤを同定して陽性診断することができるだけでなく、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療に応答する可能性が高いであろうＡＤを有する対象を同定することができ、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療の応答を追跡することができる、ＡＤのバイオマーカーシグネチャを報告する最初のものである。本開示のポリヌクレオチド又はポリペプチドバイオマーカーとしては、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＩＬ１ＲＡ、ＳＰＤ、及びＶＥＧＦ（より特に、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８）が挙げられ、これらのバイオマーカーは、当該技術分野で既知の様々な方法によって検出され得る。検出方法の非限定的な例を、以下に記載する。本開示の方法における検出アッセイは、精製又は単離されたＤＮＡ（ゲノム又はｃＤＮＡ）、ＲＮＡ、又はタンパク質（ポリペプチド）を含み得るか、又は検出ステップは、更なるＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質の精製／単離を必要とすることなく、生物学的試料から直接実施され得る。

【0069】

例えば、イムノアッセイを使用して、以下の表に示されるサイトカインが、同じ患者の非病変皮膚における発現レベルと比較して、ＡＤを有する対象の病変皮膚において顕著に上方制御されていることを決定した。表に示される準定量値は、試料の総タンパク質含有量に対する同定されたサイトカインの百万分率（ｐｐｍ）で表される比率である。この表に見られ得るように、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＳＰＤ、及びＶＥＧＦの発現レベルは、非病変皮膚における発現レベルと比較して上方制御されていたが、ＣＸ３ＣＬ１は、下方制御されていた。更に、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＩＬ２１、及びＶＥＧＦの発現レベルは、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での１６週間の治療後に劇的に減少したが、ＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１１、及びＳＰＤの発現レベルは、この治療経過後に顕著に増加した。同様に、ＣＣＬ１７の発現は、ＥＡＳＩ７５応答者において病変皮膚と非病変皮膚との間で顕著に異なり、１６週目の病変皮膚において治療後に同時に低減した。

【0070】

【0071】

上の表及び以下の実施例セクションに示されるように、バイオマーカーの発現レベルは、ＡＤを有する対象の病変皮膚において、対象の非病変皮膚における発現レベルよりも高い場合がある。更に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、病変皮膚内の所与のバイオマーカーの発現レベルの減少又は増加をもたらし得る。

【0072】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、約３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約３１０ｐｐｍ、約３２０ｐｐｍ、約３３０ｐｐｍ、約３４０ｐｐｍ、約３５０ｐｐｍ、約３６０ｐｐｍ、約３７０ｐｐｍ、約３８０ｐｐｍ、約３９０ｐｐｍ、約４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、少なくとも３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも３１０ｐｐｍ、少なくとも３２０ｐｐｍ、少なくとも３３０ｐｐｍ、少なくとも３４０ｐｐｍ、少なくとも３５０ｐｐｍ、少なくとも３６０ｐｐｍ、少なくとも３７０ｐｐｍ、少なくとも３８０ｐｐｍ、少なくとも３９０ｐｐｍ、少なくとも４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの約１５０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0073】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現を、約６分の１、約６．５分の１、約７分の１、約７．５分の１、約８分の１、約８．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0074】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、約１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５．６ｐｐｍ、約１５．７ｐｐｍ、約１５．８ｐｐｍ、約１５．９ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１６．１ｐｐｍ、約１６．２ｐｐｍ、約１６．３ｐｐｍ、約１６．４ｐｐｍ、約１６．５ｐｐｍ、約１６．６ｐｐｍ、約１６．７ｐｐｍ、約１６．８ｐｐｍ、約１６．９ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、少なくとも１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５．６ｐｐｍ、少なくとも１５．７ｐｐｍ、少なくとも１５．８ｐｐｍ、少なくとも１５．９ｐｐｍ、少なくとも１６ｐｐｍ、少なくとも１６．１ｐｐｍ、少なくとも１６．２ｐｐｍ、少なくとも１６．３ｐｐｍ、少なくとも１６．４ｐｐｍ、少なくとも１６．５ｐｐｍ、少なくとも１６．６ｐｐｍ、少なくとも１６．７ｐｐｍ、少なくとも１６．８ｐｐｍ、少なくとも１６．９ｐｐｍ、少なくとも１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0075】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現を、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0076】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、約１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５６０ｐｐｍ、約１５７０ｐｐｍ、約１５８０ｐｐｍ、約１５９０ｐｐｍ、約１６００ｐｐｍ、約１６１０ｐｐｍ、約１６２０ｐｐｍ、約１６３０ｐｐｍ、約１６４０ｐｐｍ、約１６５０ｐｐｍ、約１６６０ｐｐｍ、約１６７０ｐｐｍ、約１６８０ｐｐｍ、約１６９０ｐｐｍ、約１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、少なくとも１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５６０ｐｐｍ、少なくとも１５７０ｐｐｍ、少なくとも１５８０ｐｐｍ、少なくとも１５９０ｐｐｍ、少なくとも１６００ｐｐｍ、少なくとも１６１０ｐｐｍ、少なくとも１６２０ｐｐｍ、少なくとも１６３０ｐｐｍ、少なくとも１６４０ｐｐｍ、少なくとも１６５０ｐｐｍ、少なくとも１６６０ｐｐｍ、少なくとも１６７０ｐｐｍ、少なくとも１６８０ｐｐｍ、少なくとも１６９０ｐｐｍ、少なくとも１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0077】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0078】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、約５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約５１ｐｐｍ、約５２ｐｐｍ、約５３ｐｐｍ、約５４ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約５６ｐｐｍ、約５７ｐｐｍ、約５８ｐｐｍ、約５９ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６１ｐｐｍ、約６２ｐｐｍ、約６３ｐｐｍ、約６４ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約６６ｐｐｍ、約６７ｐｐｍ、約６８ｐｐｍ、約６９ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、約７１ｐｐｍ、約７２ｐｐｍ、約７３ｐｐｍ、約７４ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも５１ｐｐｍ、少なくとも５２ｐｐｍ、少なくとも５３ｐｐｍ、少なくとも５４ｐｐｍ、少なくとも５５ｐｐｍ、少なくとも５６ｐｐｍ、少なくとも５７ｐｐｍ、少なくとも５８ｐｐｍ、少なくとも５９ｐｐｍ、少なくとも６０ｐｐｍ、少なくとも６１ｐｐｍ、少なくとも６２ｐｐｍ、少なくとも６３ｐｐｍ、少なくとも６４ｐｐｍ、少なくとも６５ｐｐｍ、少なくとも６６ｐｐｍ、少なくとも６７ｐｐｍ、少なくとも６８ｐｐｍ、少なくとも６９ｐｐｍ、少なくとも７０ｐｐｍ、少なくとも７１ｐｐｍ、少なくとも７２ｐｐｍ、少なくとも７３ｐｐｍ、少なくとも７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの約１５０％、約１７５％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２２５％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0079】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現を、約１．５分の１、約１．７５分の１、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ以上未満にさせ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0080】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、約１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５１ｐｐｍ、約１５２ｐｐｍ、約１５３ｐｐｍ、約１５４ｐｐｍ、約１５５ｐｐｍ、約１５６ｐｐｍ、約１５７ｐｐｍ、約１５８ｐｐｍ、約１５９ｐｐｍ、約１６０ｐｐｍ、約１６１ｐｐｍ、約１６２ｐｐｍ、約１６３ｐｐｍ、約１６４ｐｐｍ、約１６５ｐｐｍ、約１６６ｐｐｍ、約１６７ｐｐｍ、約１６８ｐｐｍ、約１６９ｐｐｍ、約１７０ｐｐｍ、約１７１ｐｐｍ、約１７２ｐｐｍ、約１７３ｐｐｍ、約１７４ｐｐｍ、約１７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５１ｐｐｍ、少なくとも１５２ｐｐｍ、少なくとも１５３ｐｐｍ、少なくとも１５４ｐｐｍ、少なくとも１５５ｐｐｍ、少なくとも１５６ｐｐｍ、少なくとも１５７ｐｐｍ、少なくとも１５８ｐｐｍ、少なくとも１５９ｐｐｍ、少なくとも１６０ｐｐｍ、少なくとも１６１ｐｐｍ、少なくとも１６２ｐｐｍ、少なくとも１６３ｐｐｍ、少なくとも１６４ｐｐｍ、少なくとも１６５ｐｐｍ、少なくとも１６６ｐｐｍ、少なくとも１６７ｐｐｍ、少なくとも１６８ｐｐｍ、少なくとも１６９ｐｐｍ、少なくとも１７０ｐｐｍ、少なくとも１７１ｐｐｍ、少なくとも１７２ｐｐｍ、少なくとも１７３ｐｐｍ、少なくとも１７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0081】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0082】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、約２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約２０７５００ｐｐｍ、約２０８０００ｐｐｍ、約２０８５００ｐｐｍ、約２０９０００ｐｐｍ、約２０９５００ｐｐｍ、約２１００００ｐｐｍ、約２１０５００ｐｐｍ、約２１１０００ｐｐｍ、約２１１５００ｐｐｍ、約２１２０００ｐｐｍ、約２１２５００ｐｐｍ、約２１３０００ｐｐｍ、約２１３５００ｐｐｍ、約２１４０００ｐｐｍ、約２１４５００ｐｐｍ、約２１５０００ｐｐｍ、約２１５５００ｐｐｍ、約２１６０００ｐｐｍ、約２１６５００ｐｐｍ、約２１７０００ｐｐｍ、約２１７５００ｐｐｍ、約２１８０００ｐｐｍ、約２１８５００ｐｐｍ、約２１９０００ｐｐｍ、約２１９５００、約２２００００、約２２１０００、約２２２０００、約２２３０００、約２２４０００、約２２５０００、約２２６０００、約２２７０００、約２２８０００、約２２９０００、約２３００００、約２３１０００、約２３２０００、約２３３０００、約２３４０００、約２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも２０７５００ｐｐｍ、少なくとも２０８０００ｐｐｍ、少なくとも２０８５００少なくとも、少なくとも２０９０００ｐｐｍ、少なくとも２０９５００ｐｐｍ、少なくとも２１００００ｐｐｍ、少なくとも２１０５００ｐｐｍ、少なくとも２１１０００ｐｐｍ、少なくとも２１１５００ｐｐｍ、少なくとも２１２０００ｐｐｍ、少なくとも２１２５００ｐｐｍ、少なくとも２１３０００ｐｐｍ、少なくとも２１３５００ｐｐｍ、少なくとも２１４０００ｐｐｍ、少なくとも２１４５００ｐｐｍ、少なくとも２１５０００ｐｐｍ、少なくとも２１５５００ｐｐｍ、少なくとも２１６０００ｐｐｍ、少なくとも２１６５００ｐｐｍ、少なくとも２１７０００ｐｐｍ、少なくとも２１７５００ｐｐｍ、少なくとも２１８０００ｐｐｍ、少なくとも２１８５００ｐｐｍ、少なくとも２１９０００ｐｐｍ、少なくとも２１９５００、少なくとも２２００００、少なくとも２２１０００、少なくとも２２２０００、少なくとも２２３０００、少なくとも２２４０００、少なくとも２２５０００、少なくとも２２６０００、少なくとも２２７０００、少なくとも２２８０００、少なくとも２２９０００、少なくとも２３００００、少なくとも２３１０００、少なくとも２３２０００、少なくとも２３３０００、少なくとも２３４０００、少なくとも２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0083】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３倍、約３．２５倍、約３．５倍以上に増加させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0084】

本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の目的のために、他の記載されるバイオマーカー（例えば、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＳＰＤ、及びＣＣＬ１７）は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの過剰発現を示し得、ＣＸ３ＣＬ１は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、発現の増加を示し得る。同様に、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＣＣＬ１７、及びＩＬ２１は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの発現の減少を示し得、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＬ１１、及びＳＰＤは、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において発現の増加を示し得る。

【0085】

いくつかの実施形態において、本開示のバイオマーカー（例えば、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８）のタンパク質又はポリペプチド発現レベルは、ウェスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ドットブロッティング、免疫組織化学、免疫蛍光、免疫沈降、免疫電気泳動、又は質量分析によって検出され得る。

【0086】

追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、本開示のバイオマーカー（例えば、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８）をコードするポリヌクレオチドは、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイによって検出され得る。本開示のバイオマーカーをコードするポリヌクレオチドを検出するための出発物質は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｍＲＮＡであり得る。核酸増幅は、直線的又は指数関数的であり得る。特定の変異体又は変異は、特定の方法で特定の標的配列と相互作用又はハイブリダイゼーションするように設計されたオリゴヌクレオチドプライマー又はプローブの補助を用いた増幅方法の使用によって検出され得、したがって、標的変異体のみを増幅する。プライマー及びプローブはまた、検出可能な標識又は複数の検出可能な標識を含み得る。プローブに関連付けられた検出可能な標識は、検出可能な信号を直接生成し得る。更に、プローブに関連付けられた検出可能な標識は、試薬を使用して間接的に検出され得、試薬は検出可能な標識を含み、プローブに関連付けられた標識に結合する。

【0087】

いくつかの実施形態において、検出可能に標識されたプライマー又はプローブは、ノーザンブロット、サザンブロット、マイクロアレイ、ドット又はスロットブロット、及び生物学的試料内の標的核酸配列を検出するための蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションアッセイを含むがこれらに限定されない、ハイブリダイゼーションアッセイで使用され得る。検出可能に標識されたプローブを使用して、標的核酸配列の増幅を監視することもできる。いくつかの実施形態において、増幅反応において存在する検出可能に標識されたプローブは、時間の関数として産生された増幅産物（複数可）の量を監視するのに好適である。そのようなプローブの例としては、５’－エキソヌクレアーゼアッセイ（本明細書に記載のＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ（米国特許第５，５３８，８４８号も参照されたい）、様々なステムループ分子ビーコン（例えば、米国特許第６，１０３，４７６号及び同第５，９２５，５１７号、並びにＴｙａｇｉ ａｎｄ Ｋｒａｍｅｒ，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０３－３０８を参照されたい）、ステムなし又は線形ビーコン（例えば、ＷＯ９９／２１８８１を参照されたい）、ＰＮＡ分子ビーコン（商標）（例えば、米国特許第６，３５５，４２１号及び同第６，５９３，０９１号を参照されたい）、線形ＰＮＡビーコン（例えば、Ｋｕｂｉｓｔａ ｅｔ ａｌ．，２００１，ＳＰＩＥ ４２６４：５３－５８を参照されたい）、非ＦＲＥＴプローブ（例えば、米国特許第６，１５０，０９７号を参照されたい）、Ｓｕｎｒｉｓｅ（登録商標）／Ａｍｐｌｉｆｌｕｏｒ（商標）プローブ（米国特許第６，５４８，２５０号）、ステムループ及び二重鎖スコーピオンプローブ（Ｓｏｌｉｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：Ｅ９６及び米国特許第６，５８９，７４３号）、バルジループプローブ（米国特許第６，５９０，０９１号）、擬似ノットプローブ（米国特許第６，５８９，２５０号）、サイクリコン（米国特許第６，３８３，７５２号）、ＭＧＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）プローブ（Ｅｐｏｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ヘアピンプローブ（米国特許第６，５９６，４９０号）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ライトアッププローブ、自己組織化ナノ粒子プローブ、並びに、例えば、米国特許第６，４８５，９０１号、Ｍｈｌａｎｇａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：４６３－４７１、Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１７：８０４－８０７、Ｉｓａｃｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｂｅｓ．１４：３２１－３２８、Ｓｖａｎｖｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８１：２６－３５、Ｗｏｌｆｆｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７６６：７６９－７７１、Ｔｓｏｕｒｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３０：４２０８－４２１５、Ｒｉｃｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３０：４０８８－４０９３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｓｈａｎｇｈａｉ．３４：３２９－３３２、Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：９６０６－９６１２、Ｂｒｏｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：２４９－５６、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：１１８－１２６、及びＹｕ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １４：１１１５５－１１１６１に記載されているフェロセン修飾プローブが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、検出可能標識は、蛍光色素分子である。好適な蛍光部分としては、個々に又は組み合わせて作用する以下の蛍光色素分子が挙げられるがこれらに限定されない：４－アセトアミド－４’－イソチオシアナトスチルベン－２，２’ジスルホン酸；アクリジン及び誘導体：アクリジン、アクリジンイソチオシアネート；Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｓ：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５５５、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）；５－（２－アミノエチル）アミノナフタレン－ｌ－スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）；４－アミノ－Ｎ－［３－ビニルスルホニル）フェニル］ナフタルイミド－３，５ジスルホネート（Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ ＶＳ）；Ｎ－（４－アニリノ－ｌ－ナフチル）マレイミド；アントラニルアミド；Ｂｌａｃｋ Ｈｏｌｅ Ｑｕｅｎｃｈｅｒ（商標）（ＢＨＱ（商標））色素（ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；ＢＯＤＩＰＹ色素：ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）Ｒ－６Ｇ、ＢＯＰＩＰＹ（登録商標）５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ；ブリリアントイエロー；クマリン及び誘導体：クマリン、７－アミノ－４－メチルクマリン（ＡＭＣ、クマリン１２０）、７－アミノ－４－トリフルオロメチルクマリン（クマリン１５１）；Ｃｙ２（登録商標）、Ｃｙ３（登録商標）、Ｃｙ３．５（登録商標）、Ｃｙ５（登録商標）、Ｃｙ５．５（登録商標）；シアノシン；４’，６－ジミニジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）；５’，５”－ジブロモピロガロール－スルホンフタレイン（ブロモピロガロールレッド）；７－ジエチルアミノ－３－（４’－イソチオシアナトフェニル）－４－メチルクマリン；ジエチレントリアミンペンタアセテート；４，４’－ジイソチオシアナトジヒドロ－スチルベン－２，２’－ジスルホン酸；４，４’－ジイソチオシアナトスチルベン－２，２’－ジスルホン酸；５－［ジメチルアミノ］ナフタレン－ｌ－スルホニルクロリド（ＤＮＳ、ダンシルクロリド）；４－（４’－ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸（ＤＡＢＣＹＬ）；４－ジメチルアミノフェニルアゾフェニル－４’－イソチオシアネート（ＤＡＢＩＴＣ）；Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ｅｐｏｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；エオシン及び誘導体：エオシン、エオシンイソチオシアネート；エリスロシン及び誘導体：エリスロシンＢ、エリスロシンイソチオシアネート；エチジウム；フルオレセイン及び誘導体：５－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、５－（４，６－ジクロロトリアジン－２－イル）アミノフルオレセイン（ＤＴＡＦ）、２’，７’－ジメトキシ－４’５’－ジクロロ－６－カルボキシフルオレセイン（ＪＯＥ）、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ヘキサクロロ－６－カルボキシフルオレセイン（ＨＥＸ）、ＱＦＩＴＣ（ＸＲＩＴＣ）、テトラクロロフルオレセム（ＴＥＴ）；フルオレスカミン；ＩＲ１４４；ＩＲ１４４６；ランタミド蛍光体；マラカイトグリーンイソチオシアネート；４－メチルウンベリフェロン；オルトクレゾールフタレイン；ニトロチロシン；パラローザニリン；フェノールレッド；Ｂ－フィコエリトリン、Ｒ－フィコエリトリン；アロフィコシアニン；ｏ－フタルジアルデヒド；Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）；ヨウ化プロピジウム；ピレン及び誘導体：ピレン、ピレンブチレート、スクシンイミジル１－ピレンブチレート；ＱＳＹ（登録商標）７；ＱＳＹ（登録商標）９；ＱＳＹ（登録商標）２１；ＱＳＹ（登録商標）３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）；リアクティブレッド４（Ｃｉｂａｃｒｏｎ（登録商標）ブリリアントレッド３Ｂ－Ａ）；ローダミン及び誘導体：６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、６－カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、リサミンローダミンＢスルホニルクロリド、ローダミン（Ｒｈｏｄ）、ローダミンＢ、ローダミン１２３、ローダミングリーン、ローダミンＸイソチオシアネート、リボフラビン、ロソリン酸、スルホローダミンＢ、スルホローダミン１０１、スルホローダミン１０１の塩化スルホニル誘導体（テキサスレッド）；テルビウムキレート誘導体；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－６－カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）；テトラメチルローダミン；テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）；並びにＶＩＣ（登録商標）。検出器プローブはまた、カルボキシレート基の代わりにＳ０３を有するフルオレセニン色素のスルホネート誘導体、フルオレセインのホスホラミダイト形態、ＣＹ５のホスホラミダイト形態（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍから市販されている）を含み得る。

【0088】

プライマー又はプローブは、本開示のポリペプチドバイオマーカー（例えば、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８）をコードする核酸配列の任意の部分に選択的にハイブリダイゼーションするように設計され得る。プライマー又はプローブを調製するための方法は、当該技術分野で十分に開発されている。これらの遺伝子のヒトオルソログの例示的な核酸配列を以下に提供する。

【0089】

ホモサピエンスＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、転写変異体１、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００４５９１．３）（配列番号１５）

【0090】

ホモサピエンスＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２（ＣＣＬ２２）、ｍＲＮＡ、（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９９０．５）（配列番号１６）

【0091】

ホモサピエンスＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２７（ＣＣＬ２７）、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００６６６４．４）（配列番号１７）

【0092】

ホモサピエンス血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）、転写変異体１、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０２５３６６．３）（配列番号１８）

【0093】

ホモサピエンスインターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、転写変異体２、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１７３８４１．３）（配列番号１９）

【0094】

ホモサピエンスＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド１８（ＣＣＬ１８）、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９８８．４）（配列番号２０）

【0095】

別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を診断する方法であって、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを参照レベルと比較することと、を含み、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又はＡＤを有することが疑われる対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、方法を提供する。追加的又は代替的に、本開示は、ＡＤを有することが疑われる対象において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出する診断剤であって、バイオマーカーの発現レベルは、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又はＡＤを有することが疑われる対象由来の非病変皮膚の試料における各バイオマーカーの発現レベルに対応する参照レベルと比較され得る、診断剤を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0096】

別の態様において、本開示は、試料における炎症性バイオマーカーを検出する方法であって、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することを含む、方法を提供する。方法は、バイオマーカー（複数可）の発現レベルを参照レベルと比較することを更に含み得、参照レベルは、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又はＡＤを有することが疑われる対象由来の非病変皮膚の試料における各バイオマーカーの対応する発現レベルである。追加的又は代替的に、本開示は、有することが疑われる対象から得られた試料における炎症性バイオマーカーを検出する診断剤であって、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）を含み、バイオマーカーの発現レベルは、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料における各バイオマーカーの発現レベルに対応する参照レベルと比較され得る、診断剤を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0097】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、約３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約３１０ｐｐｍ、約３２０ｐｐｍ、約３３０ｐｐｍ、約３４０ｐｐｍ、約３５０ｐｐｍ、約３６０ｐｐｍ、約３７０ｐｐｍ、約３８０ｐｐｍ、約３９０ｐｐｍ、約４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、少なくとも３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも３１０ｐｐｍ、少なくとも３２０ｐｐｍ、少なくとも３３０ｐｐｍ、少なくとも３４０ｐｐｍ、少なくとも３５０ｐｐｍ、少なくとも３６０ｐｐｍ、少なくとも３７０ｐｐｍ、少なくとも３８０ｐｐｍ、少なくとも３９０ｐｐｍ、少なくとも４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの約１５０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0098】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、約１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５．６ｐｐｍ、約１５．７ｐｐｍ、約１５．８ｐｐｍ、約１５．９ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１６．１ｐｐｍ、約１６．２ｐｐｍ、約１６．３ｐｐｍ、約１６．４ｐｐｍ、約１６．５ｐｐｍ、約１６．６ｐｐｍ、約１６．７ｐｐｍ、約１６．８ｐｐｍ、約１６．９ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、少なくとも１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５．６ｐｐｍ、少なくとも１５．７ｐｐｍ、少なくとも１５．８ｐｐｍ、少なくとも１５．９ｐｐｍ、少なくとも１６ｐｐｍ、少なくとも１６．１ｐｐｍ、少なくとも１６．２ｐｐｍ、少なくとも１６．３ｐｐｍ、少なくとも１６．４ｐｐｍ、少なくとも１６．５ｐｐｍ、少なくとも１６．６ｐｐｍ、少なくとも１６．７ｐｐｍ、少なくとも１６．８ｐｐｍ、少なくとも１６．９ｐｐｍ、少なくとも１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0099】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、約１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５６０ｐｐｍ、約１５７０ｐｐｍ、約１５８０ｐｐｍ、約１５９０ｐｐｍ、約１６００ｐｐｍ、約１６１０ｐｐｍ、約１６２０ｐｐｍ、約１６３０ｐｐｍ、約１６４０ｐｐｍ、約１６５０ｐｐｍ、約１６６０ｐｐｍ、約１６７０ｐｐｍ、約１６８０ｐｐｍ、約１６９０ｐｐｍ、約１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、少なくとも１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５６０ｐｐｍ、少なくとも１５７０ｐｐｍ、少なくとも１５８０ｐｐｍ、少なくとも１５９０ｐｐｍ、少なくとも１６００ｐｐｍ、少なくとも１６１０ｐｐｍ、少なくとも１６２０ｐｐｍ、少なくとも１６３０ｐｐｍ、少なくとも１６４０ｐｐｍ、少なくとも１６５０ｐｐｍ、少なくとも１６６０ｐｐｍ、少なくとも１６７０ｐｐｍ、少なくとも１６８０ｐｐｍ、少なくとも１６９０ｐｐｍ、少なくとも１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0100】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、約５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約５１ｐｐｍ、約５２ｐｐｍ、約５３ｐｐｍ、約５４ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約５６ｐｐｍ、約５７ｐｐｍ、約５８ｐｐｍ、約５９ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６１ｐｐｍ、約６２ｐｐｍ、約６３ｐｐｍ、約６４ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約６６ｐｐｍ、約６７ｐｐｍ、約６８ｐｐｍ、約６９ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、約７１ｐｐｍ、約７２ｐｐｍ、約７３ｐｐｍ、約７４ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも５１ｐｐｍ、少なくとも５２ｐｐｍ、少なくとも５３ｐｐｍ、少なくとも５４ｐｐｍ、少なくとも５５ｐｐｍ、少なくとも５６ｐｐｍ、少なくとも５７ｐｐｍ、少なくとも５８ｐｐｍ、少なくとも５９ｐｐｍ、少なくとも６０ｐｐｍ、少なくとも６１ｐｐｍ、少なくとも６２ｐｐｍ、少なくとも６３ｐｐｍ、少なくとも６４ｐｐｍ、少なくとも６５ｐｐｍ、少なくとも６６ｐｐｍ、少なくとも６７ｐｐｍ、少なくとも６８ｐｐｍ、少なくとも６９ｐｐｍ、少なくとも７０ｐｐｍ、少なくとも７１ｐｐｍ、少なくとも７２ｐｐｍ、少なくとも７３ｐｐｍ、少なくとも７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの約１５０％、約１７５％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２２５％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0101】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、約１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５１ｐｐｍ、約１５２ｐｐｍ、約１５３ｐｐｍ、約１５４ｐｐｍ、約１５５ｐｐｍ、約１５６ｐｐｍ、約１５７ｐｐｍ、約１５８ｐｐｍ、約１５９ｐｐｍ、約１６０ｐｐｍ、約１６１ｐｐｍ、約１６２ｐｐｍ、約１６３ｐｐｍ、約１６４ｐｐｍ、約１６５ｐｐｍ、約１６６ｐｐｍ、約１６７ｐｐｍ、約１６８ｐｐｍ、約１６９ｐｐｍ、約１７０ｐｐｍ、約１７１ｐｐｍ、約１７２ｐｐｍ、約１７３ｐｐｍ、約１７４ｐｐｍ、約１７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５１ｐｐｍ、少なくとも１５２ｐｐｍ、少なくとも１５３ｐｐｍ、少なくとも１５４ｐｐｍ、少なくとも１５５ｐｐｍ、少なくとも１５６ｐｐｍ、少なくとも１５７ｐｐｍ、少なくとも１５８ｐｐｍ、少なくとも１５９ｐｐｍ、少なくとも１６０ｐｐｍ、少なくとも１６１ｐｐｍ、少なくとも１６２ｐｐｍ、少なくとも１６３ｐｐｍ、少なくとも１６４ｐｐｍ、少なくとも１６５ｐｐｍ、少なくとも１６６ｐｐｍ、少なくとも１６７ｐｐｍ、少なくとも１６８ｐｐｍ、少なくとも１６９ｐｐｍ、少なくとも１７０ｐｐｍ、少なくとも１７１ｐｐｍ、少なくとも１７２ｐｐｍ、少なくとも１７３ｐｐｍ、少なくとも１７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0102】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、約２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約２０７５００ｐｐｍ、約２０８０００ｐｐｍ、約２０８５００ｐｐｍ、約２０９０００ｐｐｍ、約２０９５００ｐｐｍ、約２１００００ｐｐｍ、約２１０５００ｐｐｍ、約２１１０００ｐｐｍ、約２１１５００ｐｐｍ、約２１２０００ｐｐｍ、約２１２５００ｐｐｍ、約２１３０００ｐｐｍ、約２１３５００ｐｐｍ、約２１４０００ｐｐｍ、約２１４５００ｐｐｍ、約２１５０００ｐｐｍ、約２１５５００ｐｐｍ、約２１６０００ｐｐｍ、約２１６５００ｐｐｍ、約２１７０００ｐｐｍ、約２１７５００ｐｐｍ、約２１８０００ｐｐｍ、約２１８５００ｐｐｍ、約２１９０００ｐｐｍ、約２１９５００、約２２００００、約２２１０００、約２２２０００、約２２３０００、約２２４０００、約２２５０００、約２２６０００、約２２７０００、約２２８０００、約２２９０００、約２３００００、約２３１０００、約２３２０００、約２３３０００、約２３４０００、約２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも２０７５００ｐｐｍ、少なくとも２０８０００ｐｐｍ、少なくとも２０８５００少なくとも、少なくとも２０９０００ｐｐｍ、少なくとも２０９５００ｐｐｍ、少なくとも２１００００ｐｐｍ、少なくとも２１０５００ｐｐｍ、少なくとも２１１０００ｐｐｍ、少なくとも２１１５００ｐｐｍ、少なくとも２１２０００ｐｐｍ、少なくとも２１２５００ｐｐｍ、少なくとも２１３０００ｐｐｍ、少なくとも２１３５００ｐｐｍ、少なくとも２１４０００ｐｐｍ、少なくとも２１４５００ｐｐｍ、少なくとも２１５０００ｐｐｍ、少なくとも２１５５００ｐｐｍ、少なくとも２１６０００ｐｐｍ、少なくとも２１６５００ｐｐｍ、少なくとも２１７０００ｐｐｍ、少なくとも２１７５００ｐｐｍ、少なくとも２１８０００ｐｐｍ、少なくとも２１８５００ｐｐｍ、少なくとも２１９０００ｐｐｍ、少なくとも２１９５００、少なくとも２２００００、少なくとも２２１０００、少なくとも２２２０００、少なくとも２２３０００、少なくとも２２４０００、少なくとも２２５０００、少なくとも２２６０００、少なくとも２２７０００、少なくとも２２８０００、少なくとも２２９０００、少なくとも２３００００、少なくとも２３１０００、少なくとも２３２０００、少なくとも２３３０００、少なくとも２３４０００、少なくとも２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0103】

ＩＶ．治療用抗体及びインターロイキン３１受容体サブユニットアルファ（ＩＬ－３１ＲＡ）
インターロイキン－３１（ＩＬ－３１）は、構造、免疫細胞及び末梢神経の両方を活性化することができる神経炎症性サイトカインである。ＩＬ－３１は、アトピー性皮膚炎を含む多数の慢性炎症性疾患に関与している。ＩＬ－３１は、２型ヘルパー（Ｔｈ２）Ｔ細胞を含む様々な細胞によって産生される。ＩＬ－３１は、免疫細胞及び上皮細胞、並びにニューロンのサブセットにおいて発現されるインターロイキン３１受容体サブユニットアルファ（「ＩＬ－３１ＲＡ」、ＮＲ１０、ｇｌｍ－ｒ、及びＧＰＬとも知られる）及びオンコスタチンＭ受容体β（ＯＳＭＲβ）からなる受容体複合体を介してシグナルを送る。

【0104】

ＩＬ－３１ＲＡは、ＩＬ－３１受容体として機能するときに、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）とともにヘテロ二量体を形成する。ヒト由来ＩＬ－３１ＲＡ（ＷＯ００／０７５３１４）の複数の既知のスプライシング変異体がある：ＮＲ１０．１は、６６２個のアミノ酸からなり、膜貫通ドメインを含有する。ＮＲ１０．２は、膜貫通ドメインを有しない２５２個のアミノ酸からなる可溶性受容体様タンパク質である。更に、膜貫通受容体タンパク質として機能する既知のＩＬ－３１ＲＡスプライシング変異体としては、ＮＲ１０．３及びＩＬ－３１ＲＡｖ３が挙げられる。好ましいＩＬ－３１ＲＡ変異体としては、ＮＲ１０．３（ＩＬＲＡｖ４（Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ５，７５２－６０，２００４とも称される）及びＩＬ－３１ＲＡｖ３が挙げられる。ＮＲ１０．３（ＩＬ３１ＲＡｖ４）は６６２個のアミノ酸（ＷＯ００／０７５３１４、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ５，７５２－６０，２００４）からなり、ＩＬ３１ＲＡｖ３は７３２個のアミノ酸（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ－１３９０１７）からなる。

【0105】

ＩＬ３１ＲＡｖ４のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
ＭＫＬＳＰＱＰＳＣＶＮＬＧＭＭＷＴＷＡＬＷＭＬＰＳＬＣＫＦＳＬＡＡＬＰＡＫＰＥＮＩＳＣＶＹＹＹＲＫＮＬＴＣＴＷＳＰＧＫＥＴＳＹＴＱＹＴＶＫＲＴＹＡＦＧＥＫＨＤＮＣＴＴＮＳＳＴＳＥＮＲＡＳＣＳＦＦＬＰＲＩＴＩＰＤＮＹＴＩＥＶＥＡＥＮＧＤＧＶＩＫＳＨＭＴＹＷＲＬＥＮＩＡＫＴＥＰＰＫＩＦＲＶＫＰＶＬＧＩＫＲＭＩＱＩＥＷＩＫＰＥＬＡＰＶＳＳＤＬＫＹＴＬＲＦＲＴＶＮＳＴＳＷＭＥＶＮＦＡＫＮＲＫＤＫＮＱＴＹＮＬＴＧＬＱＰＦＴＥＹＶＩＡＬＲＣＡＶＫＥＳＫＦＷＳＤＷＳＱＥＫＭＧＭＴＥＥＥＡＰＣＧＬＥＬＷＲＶＬＫＰＡＥＡＤＧＲＲＰＶＲＬＬＷＫＫＡＲＧＡＰＶＬＥＫＴＬＧＹＮＩＷＹＹＰＥＳＮＴＮＬＴＥＴＭＮＴＴＮＱＱＬＥＬＨＬＧＧＥＳＦＷＶＳＭＩＳＹＮＳＬＧＫＳＰＶＡＴＬＲＩＰＡＩＱＥＫＳＦＱＣＩＥＶＭＱＡＣＶＡＥＤＱＬＶＶＫＷＱＳＳＡＬＤＶＮＴＷＭＩＥＷＦＰＤＶＤＳＥＰＴＴＬＳＷＥＳＶＳＱＡＴＮＷＴＩＱＱＤＫＬＫＰＦＷＣＹＮＩＳＶＹＰＭＬＨＤＫＶＧＥＰＹＳＩＱＡＹＡＫＥＧＶＰＳＥＧＰＥＴＫＶＥＮＩＧＶＫＴＶＴＩＴＷＫＥＩＰＫＳＥＲＫＧＩＩＣＮＹＴＩＦＹＱＡＥＧＧＫＧＦＳＫＴＶＮＳＳＩＬＱＹＧＬＥＳＬＫＲＫＴＳＹＩＶＱＶＭＡＳＴＳＡＧＧＴＮＧＴＳＩＮＦＫＴＬＳＦＳＶＦＥＩＩＬＩＴＳＬＩＧＧＧＬＬＩＬＩＩＬＴＶＡＹＧＬＫＫＰＮＫＬＴＨＬＣＷＰＴＶＰＮＰＡＥＳＳＩＡＴＷＨＧＤＤＦＫＤＫＬＮＬＫＥＳＤＤＳＶＮＴＥＤＲＩＬＫＰＣＳＴＰＳＤＫＬＶＩＤＫＬＶＶＮＦＧＮＶＬＱＥＩＦＴＤＥＡＲＴＧＱＥＮＮＬＧＧＥＫＮＧＴＲＩＬＳＳＣＰＴＳＩ（配列番号１）

【0106】

ＩＬ３１ＲＡｖ３のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
ＭＭＷＴＷＡＬＷＭＬＰＳＬＣＫＦＳＬＡＡＬＰＡＫＰＥＮＩＳＣＶＹＹＹＲＫＮＬＴＣＴＷＳＰＧＫＥＴＳＹＴＱＹＴＶＫＲＴＹＡＦＧＥＫＨＤＮＣＴＴＮＳＳＴＳＥＮＲＡＳＣＳＦＦＬＰＲＩＴＩＰＤＮＹＴＩＥＶＥＡＥＮＧＤＧＶＩＫＳＨＭＴＹＷＲＬＥＮＩＡＫＴＥＰＰＫＩＦＲＶＫＰＶＬＧＩＫＲＭＩＱＩＥＷＩＫＰＥＬＡＰＶＳＳＤＬＫＹＴＬＲＦＲＴＶＮＳＴＳＷＭＥＶＮＦＡＫＮＲＫＤＫＮＱＴＹＮＬＴＧＬＱＰＦＴＥＹＶＩＡＬＲＣＡＶＫＥＳＫＦＷＳＤＷＳＱＥＫＭＧＭＴＥＥＥＡＰＣＧＬＥＬＷＲＶＬＫＰＡＥＡＤＧＲＲＰＶＲＬＬＷＫＫＡＲＧＡＰＶＬＥＫＴＬＧＹＮＩＷＹＹＰＥＳＮＴＮＬＴＥＴＭＮＴＴＮＱＱＬＥＬＨＬＧＧＥＳＦＷＶＳＭＩＳＹＮＳＬＧＫＳＰＶＡＴＬＲＩＰＡＩＱＥＫＳＦＱＣＩＥＶＭＱＡＣＶＡＥＤＱＬＶＶＫＷＱＳＳＡＬＤＶＮＴＷＭＩＥＷＦＰＤＶＤＳＥＰＴＴＬＳＷＥＳＶＳＱＡＴＮＷＴＩＱＱＤＫＬＫＰＦＷＣＹＮＩＳＶＹＰＭＬＨＤＫＶＧＥＰＹＳＩＱＡＹＡＫＥＧＶＰＳＥＧＰＥＴＫＶＥＮＩＧＶＫＴＶＴＩＴＷＫＥＩＰＫＳＥＲＫＧＩＩＣＮＹＴＩＦＹＱＡＥＧＧＫＧＦＳＫＴＶＮＳＳＩＬＱＹＧＬＥＳＬＫＲＫＴＳＹＩＶＱＶＭＡＳＴＳＡＧＧＴＮＧＴＳＩＮＦＫＴＬＳＦＳＶＦＥＩＩＬＩＴＳＬＩＧＧＧＬＬＩＬＩＩＬＴＶＡＹＧＬＫＫＰＮＫＬＴＨＬＣＷＰＴＶＰＮＰＡＥＳＳＩＡＴＷＨＧＤＤＦＫＤＫＬＮＬＫＥＳＤＤＳＶＮＴＥＤＲＩＬＫＰＣＳＴＰＳＤＫＬＶＩＤＫＬＶＶＮＦＧＮＶＬＱＥＩＦＴＤＥＡＲＴＧＱＥＮＮＬＧＧＥＫＮＧＹＶＴＣＰＦＲＰＤＣＰＬＧＫＳＦＥＥＬＰＶＳＰＥＩＰＰＲＫＳＱＹＬＲＳＲＭＰＥＧＴＲＰＥＡＫＥＱＬＬＦＳＧＱＳＬＶＰＤＨＬＣＥＥＧＡＰＮＰＹＬＫＮＳＶＴＡＲＥＦＬＶＳＥＫＬＰＥＨＴＫＧＥＶ（配列番号２）

【0107】

マウス由来ＩＬ－３１ＲＡは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＷＴＬＡＬＷＡＦＳＦＬＣＫＦＳＬＡＶＬＰＴＫＰＥＮＩＳＣＶＦＹＦＤＲＮＬＴＣＴＷＲＰＥＫＥＴＮＤＴＳＹＩＶＴＬＴＹＳＹＧＫＳＮＹＳＤＮＡＴＥＡＳＹＳＦＰＲＳＣＡＭＰＰＤＩＣＳＶＥＶＱＡＱＮＧＤＧＫＶＫＳＤＩＴＹＷＨＬＩＳＩＡＫＴＥＰＰＩＩＬＳＶＮＰＩＣＮＲＭＦＱＩＱＷＫＰＲＥＫＴＲＧＦＰＬＶＣＭＬＲＦＲＴＶＮＳＳＲＷＴＥＶＮＦＥＮＣＫＱＶＣＮＬＴＧＬＱＡＦＴＥＹＶＬＡＬＲＦＲＦＮＤＳＲＹＷＳＫＷＳＫＥＥＴＲＶＴＭＥＥＶＰＨＶＬＤＬＷＲＩＬＥＰＡＤＭＮＧＤＲＫＶＲＬＬＷＫＫＡＲＧＡＰＶＬＥＫＴＦＧＹＨＩＱＹＦＡＥＮＳＴＮＬＴＥＩＮＮＩＴＴＱＱＹＥＬＬＬＭＳＱＡＨＳＶＳＶＴＳＦＮＳＬＧＫＳＱＥＡＩＬＲＩＰＤＶＨＥＫＴＦＱＹＩＫＳＭＫＡＹＩＡＥＰＬＬＶＶＮＷＱＳＳＩＰＡＶＤＴＷＩＶＥＷＬＰＥＡＡＭＳＫＦＰＡＬＳＷＥＳＶＳＱＶＴＮＷＴＩＥＱＤＫＬＫＰＦＴＣＹＮＩＳＶＹＰＶＬＧＨＲＶＧＥＰＹＳＩＱＡＹＡＫＥＧＴＰＬＫＧＰＥＴＲＶＥＮＩＧＬＲＴＡＴＩＴＷＫＥＩＰＫＳＡＲＮＧＦＩＮＮＹＴＶＦＹＱＡＥＧＧＫＥＬＳＫＴＶＮＳＨＡＬＱＣＤＬＥＳＬＴＲＲＴＳＹＴＶＷＶＭＡＳＴＲＡＧＧＴＮＧＶＲＩＮＦＫＴＬＳＩＳＶＦＥＩＶＬＬＴＳＬＶＧＧＧＬＬＬＬＳＩＫＴＶＴＦＧＬＲＫＰＮＲＬＴＰＬＣＣＰＤＶＰＮＰＡＥＳＳＬＡＴＷＬＧＤＧＦＫＫＳＮＭＫＥＴＧＮＳＧＤＴＥＤＶＶＬＫＰＣＰＶＰＡＤＬＩＤＫＬＶＶＮＦＥＮＦＬＥＶＶＬＴＥＥＡＧＫＧＱＡＳＩＬＧＧＥＡＮＥＹＶＴＳＰＳＲＰＤＧＰＰＧＫＳＦＫＥＰＳＶＬＴＥＶＡＳＥＤＳＨＳＴＣＳＲＭＡＤＥＡＹＳＥＬＡＲＱＰＳＳＳＣＱＳＰＧＬＳＰＰＲＥＤＱＡＱＮＰＹＬＫＮＳＶＴＴＲＥＦＬＶＨＥＮＩＰＥＨＳＫＧＥＶ（配列番号３）

【0108】

カニクイザル由来ＩＬ－３１ＲＡは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＭＷＴＷＡＬＷＭＦＰＬＬＣＫＦＧＬＡＡＬＰＡＫＰＥＮＩＳＣＶＹＹＹＲＫＮＬＴＣＴＷＳＰＧＫＥＴＳＹＴＱＹＴＡＫＲＴＹＡＦＧＫＫＨＤＮＣＴＴＳＳＳＴＳＥＮＲＡＳＣＳＦＦＬＰＲＩＴＩＰＤＮＹＴＩＥＶＥＡＥＮＧＤＧＶＩＫＳＤＭＴＣＷＲＬＥＤＩＡＫＴＥＰＰＥＩＦＳＶＫＰＶＬＧＩＫＲＭＩＲＩＥＷＩＫＰＥＬＡＰＶＳＳＤＬＫＹＡＬＲＦＲＴＶＮＳＴＳＷＭＥＶＮＦＡＫＮＲＫＤＴＮＱＴＹＮＬＭＧＬＱＡＦＴＥＹＶＶＡＬＲＣＡＶＫＥＳＫＦＷＳＤＷＳＱＥＫＭＧＭＴＥＥＥＡＰＣＧＬＥＬＷＲＶＬＫＰＴＥＶＤＧＲＲＰＶＲＬＬＷＫＫＡＲＧＡＰＶＬＥＫＴＬＧＹＮＩＷＹＦＰＥＮＮＴＮＬＴＥＴＶＮＴＴＮＱＱＬＥＬＨＬＧＧＥＳＹＷＶＳＭＩＳＹＮＳＬＧＫＳＰＶＴＴＬＲＩＰＡＩＱＥＫＳＦＲＣＩＥＶＭＱＡＣＬＡＥＤＱＬＶＶＫＷＱＳＳＡＬＤＶＮＴＷＭＩＥＷＦＰＤＭＤＳＥＨＰＴＬＳＷＥＳＶＳＱＡＴＮＷＴＩＱＱＤＫＬＫＰＦＷＣＹＮＩＳＶＹＰＭＬＨＤＫＶＧＥＰＹＳＩＱＡＹＡＫＥＧＩＰＳＫＧＰＥＴＫＶＥＮＩＧＶＫＴＶＴＩＴＷＫＥＩＰＫＳＥＲＫＧＩＩＣＮＹＴＩＦＹＱＡＥＧＧＫＧＦＳＫＴＶＮＳＳＩＬＱＹＧＬＥＳＬＫＲＫＴＳＹＴＶＲＶＭＡＳＴＳＡＧＧＩＮＧＴＳＩＮＦＫＴＬＳＦＳＶＦＥＩＩＬＩＴＳＬＩＧＧＧＬＬＩＬＩＩＬＴＶＡＹＧＬＫＫＰＮＫＬＴＨＬＣＷＰＳＶＰＮＰＡＥＳＳＩＡＴＷＲＧＤＤＦＫＤＫＬＮＬＫＥＳＤＤＳＶＮＴＥＤＲＩＬＫＰＣＳＴＰＳＤＫＬＶＩＤＫＳＶＶＮＦＧＮＶＬＱＥＭＦＴＤＥＡＲＴＧＱＥＮＮＬＧＧＥＫＮＥＹＶＴＨＰＦＲＡＤＣＰＬＧＫＳＦＥＥＬＰＶＳＰＥＩＰＰＲＫＳＱＹＬＲＳＲＭＰＥＧＴＣＬＥＡＥＥＱＬＬＶＳＧＱＳＬＥＳＬＡＰＤＨＶＲＥＡＡＡＰＮＰＹＬＫＮＳＶＴＴＲＥＦＬＶＳＱＫＬＰＥＨＴＫＧＥＶ（配列番号４）

【0109】

本開示の目的のために、ネモリズマブなどの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（すなわち、治療用抗体）は、少なくともヒトＩＬ－３１ＲＡ又はそのスプライス変異体に結合しなければならない。

【0110】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、それらの組み合わせ、又はそれらの断片を含む免疫グロブリン又は免疫グロブリン様分子を総称して指す。抗体の断片としては、例えば、Ｆａｂ断片及び一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）が挙げられ得る。抗体は、一般に、ジスルフィド結合によって相互に接続された重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ）鎖を含む。軽鎖には、ラムダ（λ）及びカッパ（κ）の２種類がある。抗体分子の機能活性を決定する５つの主な重鎖クラス（又はアイソタイプ）がある：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ。各重鎖及び軽鎖は、定常領域及び可変領域（「ドメイン」としても知られている）を含有する。組み合わせて、「Ｆａｂ領域」とも呼ばれる重鎖及び軽鎖可変領域は、所与の抗原に特異的に結合する。軽鎖及び重鎖可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断された「フレームワーク」領域を含有する。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲が定義される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１を参照されたい）。Ｋａｂａｔデータベースは現在オンラインで維持されている。異なる軽鎖又は重鎖のフレームワーク領域の配列は、種内で比較的保存されており、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合相互作用によってＣＤＲを正しい方向に配置するための足場を形成するように作用する。

【0111】

ＣＤＲは、抗原上のエピトープへの結合に主に関与する。各鎖のＣＤＲは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称され、Ｎ末端から開始して順次番号付けされ、また典型的には、特定のＣＤＲが位置する鎖によって同定される。したがって、ＨＣＤＲ３は、それが見出される抗体の重鎖の可変ドメインに位置し、一方、ＬＣＤＲ１は、それが見出される抗体の軽鎖の可変ドメインからのＣＤＲ１である。ＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体は、特異的Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域配列、したがって特異的ＣＤＲ配列を有する。異なる特異性を有する抗体は、一般に、異なるＣＤＲを有する。抗体ごとに異なるのはＣＤＲであるが、ＣＤＲ内の限られた数のアミノ酸位置のみが抗原結合に直接関与している。ＣＤＲ内のこれらの位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。

【0112】

抗体のＦｃ断片領域（Ｆｃ）は、免疫細胞活性を調節する役割を果たす。Ｆｃ領域は、Ｂリンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球などの特定の細胞上に見出されるタンパク質の特定のクラスに結合することによって、各抗体が所与の抗原に対して適切な免疫応答を生成することを保証するように機能し、「Ｆｃ受容体」と呼ばれる。重鎖の定常ドメインが抗体のＦｃ領域を構成するため、抗体中の重鎖のクラスは、それらのクラス効果を決定する。抗体中の重鎖は、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、及びミューを含み、それぞれ、抗体のアイソタイプＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭに相関する。したがって、抗体の異なるアイソタイプは、それらの異なるＦｃ領域が結合し、異なる種類の受容体を活性化するため、異なるクラス効果を有する。

【0113】

ヒト血清中で最も豊富な抗体アイソタイプであるＩｇＧには、４つのサブクラスがある。高度に保存されている４つのサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４。これらのペプチドの定常領域のアミノ酸配列は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．（１９６８）“Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａ Ｇ－ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ”ＰＮＡＳ６１（４）：１４１４－１４２１、Ｓｈｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９８１）“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｄｅｌｔａ ｃｈａｉｎ”ＰＮＡＳ７８（２）：７８５－７８９、及びＲｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８０）“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ ｃｈａｉｎ（ＭＯＰＣ５１１）”ＰＮＡＳ７７（８）：４９０９－４９１３を参照されたい。

【0114】

本開示の方法及び医薬用途の目的のための全ての治療用抗体は、ＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体又はその断片であるが、特異的抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は限定されない。ネモリズマブは、好ましい抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体であるが、他の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体も同様に使用され得る。本開示の方法及び薬学的用途での使用に好適な治療用抗体は、ヒト、ヒト化、又はキメラであり得、ＩｇＡ、ＩｇＧ（すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、又はＩｇＭであり得る。

【0115】

ネモリズマブは、ＩＬ－３１ＲＡに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ネモリズマブは、以下のように注釈される：免疫グロブリンＧ２－カッパ、抗［ホモサピエンスＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン３１受容体サブユニットアルファ）］、ヒト化モノクローナル抗体；ガンマ２重鎖（１－４４５）［ヒト化ＶＨ（ホモサピエンスＩＧＨＶ１－２＊０２（８３．７０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ５＊０１）［８．８．１４］（１－１２１）－ホモサピエンスＩＧＨＧ２＊０１（ＣＨ１ Ｃ１０＞Ｓ（１３５）、Ｒ１２＞Ｋ（１３７）、Ｅ１６＞Ｇ（１４１）、Ｓ１７＞Ｇ（１４２）（１２２－２１９）、ヒンジＣ４＞Ｓ（２２３）（２２０－２３１）、ＣＨ２ Ｈ３０＞Ｑ（２６８）（２３２－３４０）、ＣＨ３ Ｒ１１＞Ｑ（３５５）、Ｑ９８＞Ｅ（４１９）（３４１－４４５））（１２２－４４５）］、（２２４－２１４’）－カッパ軽鎖を含むジスルフィド、（１’－２１４’）［ヒト化Ｖ－カッパ（ホモサピエンスＩＧＫＶ１－３９＊０１（８２．１０％）－ＩＧＫＪ４＊０１）［６．３．９］（１’－１０７’）－ホモサピエンスＩＧＫＣ＊０１（１０８’－２１４’）］、二量体（２２７－２２７”：２３０－２３０”）－ビスジスルフィド。ネモリズマブは、以下の位置にジスルフィド架橋を有する。Ｉｎｔｒａ－Ｈ（Ｃ２３－Ｃ１０４）２２－９６１４８－２０４２６１－３２１３６７－４２５２２’’－９６’’１４８’’－２０４’’２６１’’－３２１’’３６７’’－４２５’’、Ｉｎｔｒａ－Ｌ（Ｃ２３－Ｃ１０４）２３’－８８’１３４’－１９４’２３’’’－８８’’’１３４’’’－１９４’’’、Ｉｎｔｅｒ－Ｈ－Ｌ（ｈ５－ＣＬ１２６）２２４－２１４’２２４’’－２１４’’’、Ｉｎｔｅｒ－Ｈ－Ｈ（ｈ８，ｈ１１）２２７－２２７’’２３０－２３０’’。ネモリズマブは、以下の位置にＮ－グリコシル化部位を有する：Ｈ ＣＨ２ Ｎ８４．４：２９７，２９７’’。ネモリズマブは、Ｈ鎖Ｃ末端グリシン及びリジン（ＣＨＳ Ｇ１＞ｄｅｌ，Ｋ２＞ｄｅｌ）を欠いている。

【0116】

ネモリズマブは、以下の重鎖アミノ酸配列を含む：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＩＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＬＩＮＰＹＮＧＧＴＤＹＮＰＱＦＱＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＧＹＤＤＧＰＹＴＬＥＴＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＳＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ（配列番号５）。

【0117】

ネモリズマブは、以下の軽鎖アミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＥＤＩＹＳＦＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＡＱＴＥＡＱＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＨＹＤＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６）。

【0118】

このネモリズマブの重鎖可変領域は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＩＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＬＩＮＰＹＮＧＧＴＤＹＮＰＱＦＱＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＧＹＤＤＧＰＹＴＬＥＴＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）。

【0119】

ネモリズマブのＨＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＹＩＭＮ（配列番号８）を含み、ＨＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＩＮＰＹＮＧＧＴＤＹＮＰＱＦＱＤ（配列番号９）を含み、ＨＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＤＧＹＤＤＧＰＹＴＬＥＴ（配列番号１０）を含む。

【0120】

このネモリズマブの軽鎖可変領域は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＥＤＩＹＳＦＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＮＡＱＴＥＡＱＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＨＹＤＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１１）。

【0121】

ネモリズマブのＬＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＱＡＳＥＤＩＹＳＦＶＡ（配列番号１２）を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＮＡＱＴＥＡＱ（配列番号１３）を含み、ＬＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＱＨＨＹＤＳＰＬＴ（配列番号１４）を含む。

【0122】

本開示の目的のために、ネモリズマブの「変異体抗体」又は「変異体」には、（ｉ）ネモリズマブの重鎖配列に対して少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖を有する抗体、（ｉｉ）ネモリズマブの軽鎖配列に対して少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖を有する抗体、（ｉｉｉ）ネモリズマブの可変領域配列に対して少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を含む可変領域を有する抗体、（ｉｖ）ネモリズマブのＣＤＲ配列に対して少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を含むＣＤＲを有する抗体、及び（ｖ）それらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、好適な変異体としては、ネモリズマブと同一又は実質的に類似の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を有する免疫グロブリン又は免疫グロブリン様分子が挙げられる。他の好適な治療抗体は、ネモリズマブと同じＩＬ－３１ＲＡのアイソフォーム（例えば、ＩＬ３１－ＲＡｖ３）、任意選択でＩＬ－３１ＲＡの同じエピトープ、ＩＬ－３１ＲＡのブロック若しくは中和、又はそれらの組み合わせに結合してもよい。追加の例示的な治療用抗体は、例えば、ＷＯ２０１０／０６４６９７に記載されている。

【0123】

ネモリズマブの変異体及び好適な治療用抗体は、モノクローナル又はポリクローナル抗体であり得る。ＩＬ３１－ＲＡ結合及び／又は中和活性を有するそのようなモノクローナル抗体は、例えば、以下の手順によって得ることができる：抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体は、既知の方法によってヒト又はマウスなどの哺乳動物に由来するＩＬ３１－ＲＡ又はその断片を抗原として使用することによって調製され、次いで、ＩＬ３１－ＲＡ結合及び／又は中和活性を有する抗体は、このようにして得られた抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体から選択される。具体的には、所望の抗原又は所望の抗原を発現する細胞を、従来の免疫化方法による免疫化のための感作抗原として使用する。抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体は、得られた免疫細胞を、従来の細胞融合法を用いて既知の親細胞と融合させ、従来のスクリーニング法によってモノクローナル抗体産生細胞（ハイブリドーマ）についてスクリーニングすることによって調製することができる。免疫化される動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、サル、ヤギ、ロバ、ウシ、ウマ、及びブタなどの哺乳動物が挙げられる。抗原は、既知の方法に従って、既知のＩＬ３１－ＲＡ遺伝子配列を使用して、例えば、バキュロウイルスを使用する方法（例えば、ＷＯ９８／４６７７７）によって調製することができる。ネモリズマブ及び好適な治療用抗体の変異体としては、そのうちのいずれかがネモリズマブの配列及び／又は結合ドメインに由来し得る、イントラボディ、ペプチボディ、ナノボディ、単一ドメイン抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、タンデムジ－ｓｃＦＶ、タンデムトリ－ｓｃＦｖ）、ダーピン、重鎖単量体、重鎖二量体、又は単一ドメイン抗体（すなわち、Ｖ_ＨＨ断片又は「ラクダ科様」抗体）も挙げられ得る。

【0124】

ハイブリドーマは、例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．の方法に従って調製され得る（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．Ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３：３－４６）。抗原の免疫原性が低い場合、抗原を、アルブミンなどの免疫原性を有する巨大分子と結合させた後に、免疫化を行ってもよい。ヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合及び／又は中和活性を有するモノクローナル抗体を調製するために使用される抗原は、ヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合及び／又は中和活性を有する抗体の調製を可能にする限り、特に限定されない。例えば、ヒトＩＬ３１－ＲＡには多数の変異体が存在することが知られており、任意の変異体は、それがヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合及び／又は中和活性を有する抗体の調製を可能にする限り、免疫原として使用され得る。代替的に、同じ条件下で、ＩＬ３１－ＲＡのペプチド断片又は人工変異が天然ＩＬ３１－ＲＡ配列に導入されたタンパク質を、免疫原として使用してもよい。ヒトＩＬ３１－ＲＡ．３は、本開示におけるＩＬ３１－ＲＡの結合及び／又は中和の活性を有する抗体を調製する際に好ましい免疫原の１つである。

【0125】

治療用抗体のＩＬ３１－ＲＡ結合活性はまた、当業者に既知の方法によって決定され得る。抗体の抗原結合活性の決定方法としては、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）、ＲＩＡ（放射免疫アッセイ）、及び蛍光抗体法が挙げられる。例えば、酵素イムノアッセイを使用する場合、抗体産生細胞の精製された抗体及び培養上清などの抗体含有試料を、抗原被覆プレートに添加する。アルカリホスファターゼなどの酵素で標識された二次抗体を添加し、プレートをインキュベートする。洗浄後、ｐ－ニトロフェニルリン酸塩などの酵素基質を添加し、吸光度を測定して、抗原結合活性を評価する。ＩＬ３１－ＲＡに対する治療用抗体の結合及び／又は中和活性は、例えば、ＩＬ－３１依存性細胞株の増殖を抑制する効果を観察することによって測定することができる。例えば、精製されたマウスＩＬ－３１抗体の活性は、マウスＩＬ－３１受容体α及びマウスＯＳＭＲ遺伝子でトランスフェクトされたＢａ／Ｆ３細胞のＩＬ－３１依存性成長を評価することによってアッセイすることができる。

【0126】

ネモリズマブ及びその断片又は変異体を含む、本明細書に開示される抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）のうちのいずれかは、ＡＤを治療及び／又は予防し、本開示の治療エンドポイントを達成するために使用され得る。最適な用量及び投与経路は異なる場合がある。

【0127】

Ｖ．薬学的組成物
ＡＤによって引き起こされる皮膚病変、又は結節、又は掻痒症を含む、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療又は予防における使用のための薬学的組成物が本明細書で提供される。薬学的組成物は、活性成分として、ネモリズマブなどの抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）、又はその断片若しくは変異体を含む。例えば、一態様において、本開示は、対象におけるＡＤの治療又は予防における使用のための薬学的組成物であって、活性成分として、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）を含み、対象が、参照レベルよりも高い発現レベルで、自身の皮膚において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）を発現する、薬学的組成物を提供する。参照レベルは、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料における、又は、代替的に、病変又は掻痒症を含まない対象由来の皮膚試料（すなわち、非病変皮膚）における、各バイオマーカーの発現レベルに対応し得る。いくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0128】

本開示は同様に、対象におけるＡＤの治療又は予防における使用のための薬学的組成物であって、活性成分として、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）を含み、対象が、参照レベルよりも高い発現レベルで、自身の皮膚において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）を発現し、対象が、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現レベルを検出すること、及び任意選択で、バイオマーカーの発現レベルを参照レベルと比較することによって、ＡＤを有すると診断される、薬学的組成物を提供する。参照レベルは、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料における、又は、代替的に、病変又は掻痒症を含まない対象由来の皮膚試料（すなわち、非病変皮膚）における、各バイオマーカーの発現レベルに対応し得る。いくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0129】

上記の薬学的組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、約３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約３１０ｐｐｍ、約３２０ｐｐｍ、約３３０ｐｐｍ、約３４０ｐｐｍ、約３５０ｐｐｍ、約３６０ｐｐｍ、約３７０ｐｐｍ、約３８０ｐｐｍ、約３９０ｐｐｍ、約４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、少なくとも３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも３１０ｐｐｍ、少なくとも３２０ｐｐｍ、少なくとも３３０ｐｐｍ、少なくとも３４０ｐｐｍ、少なくとも３５０ｐｐｍ、少なくとも３６０ｐｐｍ、少なくとも３７０ｐｐｍ、少なくとも３８０ｐｐｍ、少なくとも３９０ｐｐｍ、少なくとも４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの約１５０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0130】

上記の態様の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、約１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５．６ｐｐｍ、約１５．７ｐｐｍ、約１５．８ｐｐｍ、約１５．９ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１６．１ｐｐｍ、約１６．２ｐｐｍ、約１６．３ｐｐｍ、約１６．４ｐｐｍ、約１６．５ｐｐｍ、約１６．６ｐｐｍ、約１６．７ｐｐｍ、約１６．８ｐｐｍ、約１６．９ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、少なくとも１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５．６ｐｐｍ、少なくとも１５．７ｐｐｍ、少なくとも１５．８ｐｐｍ、少なくとも１５．９ｐｐｍ、少なくとも１６ｐｐｍ、少なくとも１６．１ｐｐｍ、少なくとも１６．２ｐｐｍ、少なくとも１６．３ｐｐｍ、少なくとも１６．４ｐｐｍ、少なくとも１６．５ｐｐｍ、少なくとも１６．６ｐｐｍ、少なくとも１６．７ｐｐｍ、少なくとも１６．８ｐｐｍ、少なくとも１６．９ｐｐｍ、少なくとも１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0131】

上記の薬学的組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、約１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５６０ｐｐｍ、約１５７０ｐｐｍ、約１５８０ｐｐｍ、約１５９０ｐｐｍ、約１６００ｐｐｍ、約１６１０ｐｐｍ、約１６２０ｐｐｍ、約１６３０ｐｐｍ、約１６４０ｐｐｍ、約１６５０ｐｐｍ、約１６６０ｐｐｍ、約１６７０ｐｐｍ、約１６８０ｐｐｍ、約１６９０ｐｐｍ、約１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、少なくとも１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５６０ｐｐｍ、少なくとも１５７０ｐｐｍ、少なくとも１５８０ｐｐｍ、少なくとも１５９０ｐｐｍ、少なくとも１６００ｐｐｍ、少なくとも１６１０ｐｐｍ、少なくとも１６２０ｐｐｍ、少なくとも１６３０ｐｐｍ、少なくとも１６４０ｐｐｍ、少なくとも１６５０ｐｐｍ、少なくとも１６６０ｐｐｍ、少なくとも１６７０ｐｐｍ、少なくとも１６８０ｐｐｍ、少なくとも１６９０ｐｐｍ、少なくとも１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0132】

上記の薬学的組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、約５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約５１ｐｐｍ、約５２ｐｐｍ、約５３ｐｐｍ、約５４ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約５６ｐｐｍ、約５７ｐｐｍ、約５８ｐｐｍ、約５９ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６１ｐｐｍ、約６２ｐｐｍ、約６３ｐｐｍ、約６４ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約６６ｐｐｍ、約６７ｐｐｍ、約６８ｐｐｍ、約６９ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、約７１ｐｐｍ、約７２ｐｐｍ、約７３ｐｐｍ、約７４ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも５１ｐｐｍ、少なくとも５２ｐｐｍ、少なくとも５３ｐｐｍ、少なくとも５４ｐｐｍ、少なくとも５５ｐｐｍ、少なくとも５６ｐｐｍ、少なくとも５７ｐｐｍ、少なくとも５８ｐｐｍ、少なくとも５９ｐｐｍ、少なくとも６０ｐｐｍ、少なくとも６１ｐｐｍ、少なくとも６２ｐｐｍ、少なくとも６３ｐｐｍ、少なくとも６４ｐｐｍ、少なくとも６５ｐｐｍ、少なくとも６６ｐｐｍ、少なくとも６７ｐｐｍ、少なくとも６８ｐｐｍ、少なくとも６９ｐｐｍ、少なくとも７０ｐｐｍ、少なくとも７１ｐｐｍ、少なくとも７２ｐｐｍ、少なくとも７３ｐｐｍ、少なくとも７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの約１５０％、約１７５％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２２５％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0133】

上記の薬学的組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、約１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５１ｐｐｍ、約１５２ｐｐｍ、約１５３ｐｐｍ、約１５４ｐｐｍ、約１５５ｐｐｍ、約１５６ｐｐｍ、約１５７ｐｐｍ、約１５８ｐｐｍ、約１５９ｐｐｍ、約１６０ｐｐｍ、約１６１ｐｐｍ、約１６２ｐｐｍ、約１６３ｐｐｍ、約１６４ｐｐｍ、約１６５ｐｐｍ、約１６６ｐｐｍ、約１６７ｐｐｍ、約１６８ｐｐｍ、約１６９ｐｐｍ、約１７０ｐｐｍ、約１７１ｐｐｍ、約１７２ｐｐｍ、約１７３ｐｐｍ、約１７４ｐｐｍ、約１７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５１ｐｐｍ、少なくとも１５２ｐｐｍ、少なくとも１５３ｐｐｍ、少なくとも１５４ｐｐｍ、少なくとも１５５ｐｐｍ、少なくとも１５６ｐｐｍ、少なくとも１５７ｐｐｍ、少なくとも１５８ｐｐｍ、少なくとも１５９ｐｐｍ、少なくとも１６０ｐｐｍ、少なくとも１６１ｐｐｍ、少なくとも１６２ｐｐｍ、少なくとも１６３ｐｐｍ、少なくとも１６４ｐｐｍ、少なくとも１６５ｐｐｍ、少なくとも１６６ｐｐｍ、少なくとも１６７ｐｐｍ、少なくとも１６８ｐｐｍ、少なくとも１６９ｐｐｍ、少なくとも１７０ｐｐｍ、少なくとも１７１ｐｐｍ、少なくとも１７２ｐｐｍ、少なくとも１７３ｐｐｍ、少なくとも１７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0134】

上記の薬学的組成物の目的のために、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、約２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約２０７５００ｐｐｍ、約２０８０００ｐｐｍ、約２０８５００ｐｐｍ、約２０９０００ｐｐｍ、約２０９５００ｐｐｍ、約２１００００ｐｐｍ、約２１０５００ｐｐｍ、約２１１０００ｐｐｍ、約２１１５００ｐｐｍ、約２１２０００ｐｐｍ、約２１２５００ｐｐｍ、約２１３０００ｐｐｍ、約２１３５００ｐｐｍ、約２１４０００ｐｐｍ、約２１４５００ｐｐｍ、約２１５０００ｐｐｍ、約２１５５００ｐｐｍ、約２１６０００ｐｐｍ、約２１６５００ｐｐｍ、約２１７０００ｐｐｍ、約２１７５００ｐｐｍ、約２１８０００ｐｐｍ、約２１８５００ｐｐｍ、約２１９０００ｐｐｍ、約２１９５００、約２２００００、約２２１０００、約２２２０００、約２２３０００、約２２４０００、約２２５０００、約２２６０００、約２２７０００、約２２８０００、約２２９０００、約２３００００、約２３１０００、約２３２０００、約２３３０００、約２３４０００、約２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも２０７５００ｐｐｍ、少なくとも２０８０００ｐｐｍ、少なくとも２０８５００少なくとも、少なくとも２０９０００ｐｐｍ、少なくとも２０９５００ｐｐｍ、少なくとも２１００００ｐｐｍ、少なくとも２１０５００ｐｐｍ、少なくとも２１１０００ｐｐｍ、少なくとも２１１５００ｐｐｍ、少なくとも２１２０００ｐｐｍ、少なくとも２１２５００ｐｐｍ、少なくとも２１３０００ｐｐｍ、少なくとも２１３５００ｐｐｍ、少なくとも２１４０００ｐｐｍ、少なくとも２１４５００ｐｐｍ、少なくとも２１５０００ｐｐｍ、少なくとも２１５５００ｐｐｍ、少なくとも２１６０００ｐｐｍ、少なくとも２１６５００ｐｐｍ、少なくとも２１７０００ｐｐｍ、少なくとも２１７５００ｐｐｍ、少なくとも２１８０００ｐｐｍ、少なくとも２１８５００ｐｐｍ、少なくとも２１９０００ｐｐｍ、少なくとも２１９５００、少なくとも２２００００、少なくとも２２１０００、少なくとも２２２０００、少なくとも２２３０００、少なくとも２２４０００、少なくとも２２５０００、少なくとも２２６０００、少なくとも２２７０００、少なくとも２２８０００、少なくとも２２９０００、少なくとも２３００００、少なくとも２３１０００、少なくとも２３２０００、少なくとも２３３０００、少なくとも２３４０００、少なくとも２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0135】

本開示の薬学的組成物の使用又は投与はまた、薬学的組成物を受ける対象の皮膚（特に、病変皮膚）において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／又はＣＣＬ１８の発現の減少、及び／又はＩＬ１Ｒａの発現の増加をもたらし得る。

【0136】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現を、約６分の１、約６．５分の１、約７分の１、約７．５分の１、約８分の１、約８．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0137】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現を、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0138】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0139】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現を、約１．５分の１、約１．７５分の１、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0140】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0141】

本開示の薬学的組成物の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３倍、約３．２５倍、約３．５倍以上に増加させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0142】

本開示の薬学的組成物の目的のために、他の記載されるバイオマーカー（例えば、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＳＰＤ、及びＣＣＬ１７）は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの過剰発現を示し得、ＣＸ３ＣＬ１は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、発現の増加を示し得る。同様に、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＣＣＬ１７、及びＩＬ２１は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの発現の減少を示し得、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＬ１１、及びＳＰＤは、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において発現の増加を示し得る。

【0143】

「ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体を活性成分として含む」という語句は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体を活性成分のうちの少なくとも１つとして含むことを意味し、抗体の割合を制限しない。加えて、本開示におけるＡＤのための治療薬は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体と組み合わせて、ＡＤの治療又は予防を増強する他の成分を含み得る。例えば、組成物は、１つ以上の局所コルチコステロイドクリーム又は注射剤、痒みのある皮膚を冷却及び鎮静するためのメントール又はフェノールを含む軟膏、カプサイシンクリーム、経口コルチコセロイド、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び経口抗ヒスタミン薬を含み得る。

【0144】

本開示の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の薬学的組成物は、標準的な方法に従って、製剤として調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＵＳＡを参照されたい）。薬学的組成物は、一般に、抗体に加えて、担体及び／又は添加剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ以上の界面活性剤（例えば、ＰＥＧ及びＴｗｅｅｎ）、賦形剤、抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料剤、防腐剤、安定剤、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、懸濁剤、アイソトナイズ剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動性促進剤、コリジェント、軽質無水ケイ酸、ラクトース、結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、スクロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、及び無機塩を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ以上の他の低分子量ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、及び免疫グロブリンなどのタンパク質、並びにグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、及びリジンなどのアミノ酸を含む。

【0145】

抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、注射用水溶液として調製され得、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、例えば、生理食塩水、デキストロース、又は他の賦形剤若しくは等張剤（すなわち、等張化剤）を含有する等張性溶液中に溶解され得る。等張剤としては、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、及び塩化ナトリウムが挙げられ得る。加えて、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール及びＰＥＧ）、及び非イオン性洗剤（ポリソルベート８０及びＨＣＯ－５０）を同時に使用してもよい。

【0146】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、マイクロカプセル（ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリメチルメタクリレートなどで作製されるマイクロカプセル）にカプセル化され、コロイド薬物送達システムの構成要素（リポソーム、アルブミン微粒子、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に作製され得る（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ”＆，Ｏｓｌｏ Ｅｄ．（１９８０）を参照されたい）。更に、徐放性薬物を作製する方法は既知であり、これらは、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体に適用することができる（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（１９８１）１５，１６７－２７７；Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．（１９８２）１２，９８－１０５、米国特許第３，７７３，９１９号、欧州特許出願（ＥＰ）第５８，４８１号、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（１９８３）２２，５４７－５６；ＥＰ１３３，９８８）。

【0147】

本開示の薬学的組成物は、経口的又は非経口的に投与され得るが、好ましくは非経口的に投与される。具体的には、薬学的組成物は、注射又は経皮投与によって患者に投与される。注射としては、例えば、全身投与又は局所投与のための静脈内注射、筋肉内注射、及び皮下注射が挙げられる。薬学的組成物は、炎症及び／若しくは痒みが抑制される部位、又は局所注入若しくは筋肉内若しくは皮下注射によって部位を取り囲む領域に与えられ得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１つ以上の皮膚剥離、病変、若しくは結節の部位で、又は１つ以上の皮膚剥離、病変、若しくは結節の部位の近位で投与される。

【0148】

投与方法は、患者の年齢、体重、及び状態に応じて適切に選択することができる。単回投与用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０００１～１００ｍｇの抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の範囲内から選択することができる。代替的に、例えば、抗体がヒト患者に投与される場合、抗体の用量は、０．００１～１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重のネモリズマブ又はその断片若しくは変異体を含有する用量を投与するように製剤化される。好ましい実施形態において、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ又は約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態において、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0149】

本開示は、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療又は予防においての使用のための薬学的組成物であって、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）を活性成分として含み、対象が、少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルと比較して、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つを差次的に発現する、薬学的組成物を提供する。

【0150】

ネモリズマブ及びその断片又は変異体を含む、本明細書に開示される薬学的組成物のうちのいずれかは、ＡＤを治療及び／又は予防し、本開示の治療エンドポイントを達成するために使用され得る。最適な用量及び投与経路は異なる場合がある。

【0151】

ＶＩ．アトピー性皮膚炎の治療／予防
本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象における掻痒症を治療又は予防する方法であって、方法が、対象に、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体などの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）を投与することを含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなる、方法を提供する。開示される方法は、以下でより詳細に説明される特定の治療エンドポイントを達成するために実施され得る。また、ＡＤを治療又は予防するため、及び／又は本開示の治療エンドポイントを達成するための、対象に対するネモリズマブ又はその断片若しくは変異体などの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）の使用が本明細書で開示される。また、ＡＤを治療又は予防するため、及び／又は本開示の治療エンドポイントを達成するための、対象に対するネモリズマブ又はその断片若しくは変異体などの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）が本明細書で開示される。加えて、ＡＤを有する対象の特定の部分群は、本開示の方法及び使用による治療に特に好適であり得る。例えば、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８などの本開示のバイオマーカーの発現の増加を呈する患者は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療に特によく応答することが見出された。同様に、本開示は、中等度から重度のＡＤを有する青年が、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療に応答することを示す最初のものである。したがって、本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、治療されている対象は、自身の皮膚において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８の発現の増加を呈し得、いくつかの実施形態において、対象は、青年であり得、いくつかの実施形態において、対象は、自身の皮膚において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８の発現の増加を呈している青年であり得る。

【0152】

本開示は、ＡＤを同定して陽性診断することができるだけでなく、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療に応答する可能性が高いであろうＡＤを有する対象を同定することができ、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療の応答を追跡することができる、ＡＤのバイオマーカーシグネチャを報告する最初のものである。

【0153】

一態様において、本開示は、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療又は予防する方法であって、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、対象は、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現が、ＡＤを有しない個体の非病変皮膚と比較して、上方制御されている、皮膚病変を有する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＤを「予防すること」は、単に再燃のリスクを低減すること、又は皮膚病変の発症のリスクを低減することを指すことができる。

【0154】

別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を低減させる方法であって、ＡＤを有する対象に抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与することを含み、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つが、対象又はＡＤを有しない個体の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されており、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与が、皮膚病変におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現を低減させる、方法を提供する。

【0155】

本開示の使用及び方法の目的のために、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの１、２、３、４、５、又は６個は、対象又はＡＤを有しない個体の非病変皮膚と比較して、対象の少なくとも１つの皮膚病変において上方制御されていてもよい。いくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦは、対象又はＡＤを有しない個体の非病変皮膚と比較して、対象の皮膚病変において上方制御されている。

【0156】

追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与から２週間、４週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、又は２０週間以内に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与前の対象の皮膚病変におけるベースライン発現レベルと比較して、低減する。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つの発現は、本明細書で説明されるように、低減又は増加する。

【0157】

例えば、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、約３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約３１０ｐｐｍ、約３２０ｐｐｍ、約３３０ｐｐｍ、約３４０ｐｐｍ、約３５０ｐｐｍ、約３６０ｐｐｍ、約３７０ｐｐｍ、約３８０ｐｐｍ、約３９０ｐｐｍ、約４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、少なくとも３００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも３１０ｐｐｍ、少なくとも３２０ｐｐｍ、少なくとも３３０ｐｐｍ、少なくとも３４０ｐｐｍ、少なくとも３５０ｐｐｍ、少なくとも３６０ｐｐｍ、少なくとも３７０ｐｐｍ、少なくとも３８０ｐｐｍ、少なくとも３９０ｐｐｍ、少なくとも４００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの約１５０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ１８の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0158】

ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、約１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５．６ｐｐｍ、約１５．７ｐｐｍ、約１５．８ｐｐｍ、約１５．９ｐｐｍ、約１６ｐｐｍ、約１６．１ｐｐｍ、約１６．２ｐｐｍ、約１６．３ｐｐｍ、約１６．４ｐｐｍ、約１６．５ｐｐｍ、約１６．６ｐｐｍ、約１６．７ｐｐｍ、約１６．８ｐｐｍ、約１６．９ｐｐｍ、約１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、少なくとも１５．５ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５．６ｐｐｍ、少なくとも１５．７ｐｐｍ、少なくとも１５．８ｐｐｍ、少なくとも１５．９ｐｐｍ、少なくとも１６ｐｐｍ、少なくとも１６．１ｐｐｍ、少なくとも１６．２ｐｐｍ、少なくとも１６．３ｐｐｍ、少なくとも１６．４ｐｐｍ、少なくとも１６．５ｐｐｍ、少なくとも１６．６ｐｐｍ、少なくとも１６．７ｐｐｍ、少なくとも１６．８ｐｐｍ、少なくとも１６．９ｐｐｍ、少なくとも１７ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルより少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２０の発現レベルの少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0159】

ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、約１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５６０ｐｐｍ、約１５７０ｐｐｍ、約１５８０ｐｐｍ、約１５９０ｐｐｍ、約１６００ｐｐｍ、約１６１０ｐｐｍ、約１６２０ｐｐｍ、約１６３０ｐｐｍ、約１６４０ｐｐｍ、約１６５０ｐｐｍ、約１６６０ｐｐｍ、約１６７０ｐｐｍ、約１６８０ｐｐｍ、約１６９０ｐｐｍ、約１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、少なくとも１５５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５６０ｐｐｍ、少なくとも１５７０ｐｐｍ、少なくとも１５８０ｐｐｍ、少なくとも１５９０ｐｐｍ、少なくとも１６００ｐｐｍ、少なくとも１６１０ｐｐｍ、少なくとも１６２０ｐｐｍ、少なくとも１６３０ｐｐｍ、少なくとも１６４０ｐｐｍ、少なくとも１６５０ｐｐｍ、少なくとも１６６０ｐｐｍ、少なくとも１６７０ｐｐｍ、少なくとも１６８０ｐｐｍ、少なくとも１６９０ｐｐｍ、少なくとも１７００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２２の発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0160】

ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、約５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約５１ｐｐｍ、約５２ｐｐｍ、約５３ｐｐｍ、約５４ｐｐｍ、約５５ｐｐｍ、約５６ｐｐｍ、約５７ｐｐｍ、約５８ｐｐｍ、約５９ｐｐｍ、約６０ｐｐｍ、約６１ｐｐｍ、約６２ｐｐｍ、約６３ｐｐｍ、約６４ｐｐｍ、約６５ｐｐｍ、約６６ｐｐｍ、約６７ｐｐｍ、約６８ｐｐｍ、約６９ｐｐｍ、約７０ｐｐｍ、約７１ｐｐｍ、約７２ｐｐｍ、約７３ｐｐｍ、約７４ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも５１ｐｐｍ、少なくとも５２ｐｐｍ、少なくとも５３ｐｐｍ、少なくとも５４ｐｐｍ、少なくとも５５ｐｐｍ、少なくとも５６ｐｐｍ、少なくとも５７ｐｐｍ、少なくとも５８ｐｐｍ、少なくとも５９ｐｐｍ、少なくとも６０ｐｐｍ、少なくとも６１ｐｐｍ、少なくとも６２ｐｐｍ、少なくとも６３ｐｐｍ、少なくとも６４ｐｐｍ、少なくとも６５ｐｐｍ、少なくとも６６ｐｐｍ、少なくとも６７ｐｐｍ、少なくとも６８ｐｐｍ、少なくとも６９ｐｐｍ、少なくとも７０ｐｐｍ、少なくとも７１ｐｐｍ、少なくとも７２ｐｐｍ、少なくとも７３ｐｐｍ、少なくとも７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより約１．５倍、約２倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、又は約３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルより少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、又は少なくとも３倍以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの約１５０％、約１７５％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、又は約３００％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＣＣＬ２７の発現レベルの少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２１０％、少なくとも２２０％、少なくとも２２５％、少なくとも２３０％、少なくとも２４０％、少なくとも２５０％、少なくとも２６０％、少なくとも２７０％、少なくとも２８０％、少なくとも２９０％、又は少なくとも３００％以上であり得る。

【0161】

ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、約１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約１５１ｐｐｍ、約１５２ｐｐｍ、約１５３ｐｐｍ、約１５４ｐｐｍ、約１５５ｐｐｍ、約１５６ｐｐｍ、約１５７ｐｐｍ、約１５８ｐｐｍ、約１５９ｐｐｍ、約１６０ｐｐｍ、約１６１ｐｐｍ、約１６２ｐｐｍ、約１６３ｐｐｍ、約１６４ｐｐｍ、約１６５ｐｐｍ、約１６６ｐｐｍ、約１６７ｐｐｍ、約１６８ｐｐｍ、約１６９ｐｐｍ、約１７０ｐｐｍ、約１７１ｐｐｍ、約１７２ｐｐｍ、約１７３ｐｐｍ、約１７４ｐｐｍ、約１７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも１５０ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも１５１ｐｐｍ、少なくとも１５２ｐｐｍ、少なくとも１５３ｐｐｍ、少なくとも１５４ｐｐｍ、少なくとも１５５ｐｐｍ、少なくとも１５６ｐｐｍ、少なくとも１５７ｐｐｍ、少なくとも１５８ｐｐｍ、少なくとも１５９ｐｐｍ、少なくとも１６０ｐｐｍ、少なくとも１６１ｐｐｍ、少なくとも１６２ｐｐｍ、少なくとも１６３ｐｐｍ、少なくとも１６４ｐｐｍ、少なくとも１６５ｐｐｍ、少なくとも１６６ｐｐｍ、少なくとも１６７ｐｐｍ、少なくとも１６８ｐｐｍ、少なくとも１６９ｐｐｍ、少なくとも１７０ｐｐｍ、少なくとも１７１ｐｐｍ、少なくとも１７２ｐｐｍ、少なくとも１７３ｐｐｍ、少なくとも１７４ｐｐｍ、少なくとも７５ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＶＥＧＦの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0162】

ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、約２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、約２０７５００ｐｐｍ、約２０８０００ｐｐｍ、約２０８５００ｐｐｍ、約２０９０００ｐｐｍ、約２０９５００ｐｐｍ、約２１００００ｐｐｍ、約２１０５００ｐｐｍ、約２１１０００ｐｐｍ、約２１１５００ｐｐｍ、約２１２０００ｐｐｍ、約２１２５００ｐｐｍ、約２１３０００ｐｐｍ、約２１３５００ｐｐｍ、約２１４０００ｐｐｍ、約２１４５００ｐｐｍ、約２１５０００ｐｐｍ、約２１５５００ｐｐｍ、約２１６０００ｐｐｍ、約２１６５００ｐｐｍ、約２１７０００ｐｐｍ、約２１７５００ｐｐｍ、約２１８０００ｐｐｍ、約２１８５００ｐｐｍ、約２１９０００ｐｐｍ、約２１９５００、約２２００００、約２２１０００、約２２２０００、約２２３０００、約２２４０００、約２２５０００、約２２６０００、約２２７０００、約２２８０００、約２２９０００、約２３００００、約２３１０００、約２３２０００、約２３３０００、約２３４０００、約２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現は、少なくとも２０７０００ｐｐｍ（試料中の総タンパク質に対するバイオマーカータンパク質の比率として計算される場合）、少なくとも２０７５００ｐｐｍ、少なくとも２０８０００ｐｐｍ、少なくとも２０８５００少なくとも、少なくとも２０９０００ｐｐｍ、少なくとも２０９５００ｐｐｍ、少なくとも２１００００ｐｐｍ、少なくとも２１０５００ｐｐｍ、少なくとも２１１０００ｐｐｍ、少なくとも２１１５００ｐｐｍ、少なくとも２１２０００ｐｐｍ、少なくとも２１２５００ｐｐｍ、少なくとも２１３０００ｐｐｍ、少なくとも２１３５００ｐｐｍ、少なくとも２１４０００ｐｐｍ、少なくとも２１４５００ｐｐｍ、少なくとも２１５０００ｐｐｍ、少なくとも２１５５００ｐｐｍ、少なくとも２１６０００ｐｐｍ、少なくとも２１６５００ｐｐｍ、少なくとも２１７０００ｐｐｍ、少なくとも２１７５００ｐｐｍ、少なくとも２１８０００ｐｐｍ、少なくとも２１８５００ｐｐｍ、少なくとも２１９０００ｐｐｍ、少なくとも２１９５００、少なくとも２２００００、少なくとも２２１０００、少なくとも２２２０００、少なくとも２２３０００、少なくとも２２４０００、少なくとも２２５０００、少なくとも２２６０００、少なくとも２２７０００、少なくとも２２８０００、少なくとも２２９０００、少なくとも２３００００、少なくとも２３１０００、少なくとも２３２０００、少なくとも２３３０００、少なくとも２３４０００、少なくとも２３５０００ｐｐｍ以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより約１．０１倍、約１．０２倍、約１．０３倍、約１．０４倍、約１．０５倍、約１．０６倍、約１．０７倍、約１．０８倍、約１．０９倍、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルより少なくとも１．０１倍、少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０３倍、少なくとも１．０４倍、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．０６倍、少なくとも１．０７倍、少なくとも１．０８倍、少なくとも１．０９倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍以上であり得るか、又は発現レベルは、病変皮膚と参照試料との間でほぼ同じであり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、又は約１７５％以上であり得る。追加的又は代替的に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現は、参照試料（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）におけるＩＬ１ＲＡの発現レベルの少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１５５％、少なくとも１６０％、少なくとも１６５％、少なくとも１７０％、又は少なくとも１７５％以上であり得る。

【0163】

別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させる方法であって、ＡＤを有する対象に、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与し、それによって、皮膚における炎症性バイオマーカーの発現を低減させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの少なくとも１つから選択される。いくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの少なくとも１つから選択される。いくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦのうちの１、２、３、又は４個全ての発現は、低減する。いくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーの発現は、対象の少なくとも１つの皮膚病変において低減する。バイオマーカーの低減は、時点０（すなわち、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）の投与前でのバイオマーカー（複数可）の発現のベースライン測定を行い、この初期測定を、治療開始の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１３週間後、１４週間後、１５週間後、１６週間後、１７週間後、１８週間後、１９週間後、２０週間後、２１週間後、２２週間後、２３週間後、又は２４週間後以上などの治療開始後の後の時点と比較することによって測定され得る。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体での治療は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、又は６週間に１回の抗体の反復投与を含み得、投与レジメンは、以下でより詳細に説明されるように、「フラット」であってもよく、又は負荷用量を含んでもよい。

【0164】

本開示の方法及び使用の目的のために、対象に、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体などの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（すなわち、「治療用抗体」）を投与することは、ＡＤを有する対象における掻痒症（痒み）、乾燥（皮膚乾燥）、湿疹性病変、及び著しい睡眠障害を含むがこれらに限定されないＡＤによって引き起こされる症状／合併症のうちの１つ以上を予防、低減、改善、又は排除し、生活の質を改善するのに有効であり得る。ＡＤを有する全ての対象が治療に応答するわけではないことが理解されるが、（対象の皮膚の非病変試料又はＡＤを有しない個体の皮膚の非病変試料と比較して）ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８の発現の増加を有する皮膚病変を有する対象は、ネモリズマブなどの抗ＩＬ３１ＲＡ抗体での治療に好ましく応答する可能性が高い。

【0165】

本開示の方法及び使用の目的のために、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアリングの少なくとも６６．５％の減少を達成し得る。いくつかの実施形態において、ＥＡＳＩスコアリングの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、ＡＤ関与の体表面積（ＥＡＳＩ）の少なくとも５３．３％の減少を達成し得る。いくつかの実施形態において、体表面積ＥＡＳＩスコアリングの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。

【0166】

本開示の方法及び使用の目的のために、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）スコアリングの少なくとも３１．２％の減少を達成し得る。いくつかの実施形態において、ＳＣＯＲＡＤスコアリングの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。

【0167】

本開示の方法及び使用の目的のために、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、ピーク掻痒症数値評価尺度（ＰＰ－ＮＲＳ）スコアリングの少なくとも４３．２％の減少を達成し得る。いくつかの実施形態において、ＰＰ－ＮＲＳスコアリングの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、平均掻痒症数値評価尺度（ＡＰ ＮＲＳ）スコアリングの少なくとも４０．９％の減少を達成する。いくつかの実施形態において、ＡＰ ＮＲＳスコアリングの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。

【0168】

追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、改善された睡眠を経験する。いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、睡眠障害数値評価尺度の少なくとも５３．５％の減少を達成する。いくつかの実施形態において、睡眠障害数値評価尺度の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％以上であり得る。

【0169】

追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与後、薬物治療なしの日数の増加を経験する。例えば、対象は、１、２、３、４、５、６、若しくは７日間、又は１週間、２週間、３週間、４週間以上の間、任意の他の薬物治療を必要としない場合がある。追加的又は代替的に、いくつかの実施形態において、対象は、皮膚科生活適格指数（ＤＬＱＩ）又は小児皮膚科生活の質指数（ｃＤＬＱＩ）スコアリングの改善を達成する。

【0170】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、対象は、成人（すなわち、１８歳以上）である。いくつかの実施形態において、対象は、青年、例えば、１２～１７歳の年齢である。いくつかの実施形態において、対象は、７～１１歳又は２～６歳などの１２歳未満である。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＤと診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＤを有することが疑われるか、又はＡＤを発症するリスクがある。

【0171】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、又はそれ以外の場合注射を介して投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、又は８週間に１回投与され得る。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、４週間に１回投与される。

【0172】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、３０ｍｇ～６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、３０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、６０ｍｇで投与される。

【0173】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブである。

【0174】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）は、負荷用量レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）は、６０ｍｇの負荷用量で、続いて、４週間ごとに３０ｍｇの用量で、少なくとも８、１２、１４、１６、１８、２０、２２、又は２４週間皮下投与される。

【0175】

いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）は、フラット投与レジメンに従って投与される。例えば、いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）は、４週間ごとに３０ｍｇ又は６０ｍｇの用量で、少なくとも８、１２、１４、１６、１８、２０、２２、又は２４週間皮下投与される。

【0176】

別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを参照レベルと比較することと、を含み、バイオマーカーの発現レベルが、参照レベルよりも高い場合、対象が治療に応答し、参照レベルが、ＡＤを有しない個体由来の皮膚試料又は対象由来の非病変皮膚の試料における対応する各バイオマーカーの発現レベルである、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＤを有することが疑われる対象から得られた試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0177】

更に別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象が抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体での治療に応答するかどうかを決定する方法であって、少なくとも１用量の抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体を投与されたＡＤを有する対象から得られた治療後試料において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は６個全てのバイオマーカー（複数可）の発現レベルを検出することと、バイオマーカーの発現レベルを、治療が開始される前に同じ対象から得られた試料からのベースライン発現レベルと比較することと、を含み、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、及び／又はＣＣＬ１８の発現レベルの減少が、対象が治療に応答することを示し、並びに／又はＩＬ１ＲＡの発現レベルの増加が、対象が治療に応答することを示す、方法を提供する。いくつかの実施形態において、試料は、皮膚試料であり、任意選択で、病変を含む。いくつかの実施形態において、治療後試料は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の投与の約４週間後、約８週間後、約１２週間後、約１４週間後、約１６週間後、約１８週間後、又は約２０週間後に得られる。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、配列番号８を含むＨＣＤＲ１、配列番号９を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号１０を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４を含むＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体である。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体は、ネモリズマブである。上記の態様の目的のために、皮膚試料は、角質層を含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなり得る。

【0178】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ１８の発現を、約６分の１、約６．５分の１、約７分の１、約７．５分の１、約８分の１、約８．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0179】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２０の発現を、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0180】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２２の発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0181】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＣＣＬ２７の発現を、約１．５分の１、約１．７５分の１、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0182】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＶＥＧＦの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２分の１、約２．２５分の１、約２．５分の１、約２．７５分の１、約３分の１、約３．２５分の１、約３．５分の１に、またはそれ未満に減少させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0183】

本開示の治療及び予防の目的のために、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療は、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚におけるＩＬ１ＲＡの発現を、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３倍、約３．２５倍、約３．５倍以上に増加させ得る。そのような減少を達成するために必要な治療期間は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間以上であり得る。好適な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）レジメンが以下でより詳細に説明される。

【0184】

本開示の治療及び予防の目的のために、他の記載されるバイオマーカー（例えば、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＳＰＤ、及びＣＣＬ１７）は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの過剰発現を示し得、ＣＸ３ＣＬ１は、参照試料における発現レベル（例えば、対象の非病変皮膚又はＡＤを有しない対象由来の皮膚）と比較して、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、発現の増加を示し得る。同様に、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＣＣＬ１７、及びＩＬ２１は、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において、同様のパターンの発現の減少を示し得、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＬ１１、及びＳＰＤは、抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ）での治療後に、ＡＤを有する（又はＡＤを有することが疑われる）対象の病変皮膚において発現の増加を示し得る。

【0185】

前述の態様又は実施形態のいずれかにおいて、皮膚病変におけるこれらの遺伝子（例えば、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８）の発現レベルは、当該技術分野で既知の任意の核酸又はポリペプチド検出アッセイを使用して検出され得る。いくつかの実施形態において、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及び／又はＣＣＬ１８のうちの１つ以上の発現は、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ノーザンブロッティング、遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ）、ＤＮＡ若しくはＲＮＡマイクロアレイ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、又は質量分析によって決定される。

【0186】

ＶＩＩ．本開示の方法及び使用のための用量及び投与レジメン
ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体などの抗ＩＬ－３１ＲＡ抗体の有効量は、ＡＤの少なくとも１つ以上の症状を緩和するなど有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量である。本明細書で使用される有効量にはまた、発症を遅延若しくは予防するか、ＡＤ症状の経過を変化させるか、又はＡＤの症状を逆転させるのに十分な量も含まれるだろう。したがって、正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、どのような場合であっても適切な「有効量」は、日常的な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。

【0187】

有効量は、１回以上の投与、適用、又は投薬で投与することができる。そのような送達は、個々の投薬単位が使用される期間、治療薬の生物学的利用能、投与経路などを含むいくつかの変数に依存する。しかしながら、任意の特定の対象について本開示の治療薬の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療される特定の障害の重症度及び投与形態を含む様々な要因に依存することが理解される。治療及び予防投薬量は一般に、安全性及び有効性を最適化するために滴定され得る。投薬量は、医師によって決定され、必要に応じて、治療の観察された効果に合わせて調整することができる。典型的には、インビトロ及び／又はインビボ検査からの投薬量－効果関係は、最初に、患者投与のための適切な用量に関する有用なガイダンスを提供することができる。一般に、インビトロで有効であることが見出される濃度に見合った血清レベルを達成するのに有効な量の化合物を投与することが望まれる。これらのパラメータの決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。これらの考慮事項、並びに有効な製剤及び投与手順は、当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。

【0188】

ＡＤを治療又は予防するための投薬量レジメンは、フラット投与（すなわち、あらかじめ決められた間隔で同じ用量を繰り返し投与すること）を含み得るか、又は負荷用量（すなわち、後続の連続用量よりも高い又は異なる初回用量を投与すること）を含み得る。いずれかのタイプの投与レジメンの目的のために、有効用量は、局所的に、非経口的に、皮下的に、皮下的に、皮内に、又は筋肉内に投与され得る。好ましい実施形態において、投与は、皮下注射を含む。

【0189】

いくつかの実施形態において、負荷用量及び後続の連続用量は、同じ経路（例えば、皮下）を介して投与されてもよく、一方、いくつかの実施形態において、負荷用量及び後続の連続用量は、異なる経路（例えば、それぞれ、非経口及び皮下）を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ以上であり得る。いくつかの実施形態において、負荷用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ以上であり得る。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ又は約１，０００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、負荷用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ又は１，０００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、負荷用量は、単一注射として投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、同時に投与されてもよく、又は定義された間隔で離間されてもよい複数の注射として投与される。

【0190】

負荷用量レジメンの後続の連続用量は、一般に、負荷用量よりも低い。例えば、いくつかの実施形態において、投与レジメンは、６０ｍｇの負荷用量及び３０ｍｇの連続用量を含んでもよく、これらは、例えば、４週間に１回の定義された間隔で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、投与レジメンの連続用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ以上であり得る。いくつかの実施形態において、連続用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ以上であり得る。いくつかの実施形態において、連続用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ又は約１，０００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、連続用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ又は１，０００ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0191】

負荷用量レジメンの目的のために、第１の連続用量は、初期負荷用量の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、又は１０週間後に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、第１の連続用量は、初期負荷用量の４週間後に投与される。いくつかの実施形態において、後続の連続用量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、又は１０週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、連続用量は、４週間間隔で配置される（すなわち、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体は、４週間に１回投与される）。

【0192】

いくつかの実施形態において、対象に投与される抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の用量は、対象の０．００１～１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、用量は、約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の範囲である。好ましい実施形態において、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ又は約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態において、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0193】

いくつかの実施形態において、対象に投与される抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の用量は、１～１００ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、１～２５ｍｇ、１～５０ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１５～８５ｍｇの範囲内、又はそれらの間の範囲内である。いくつかの実施形態において、用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ以上であり得る。いくつかの実施形態において、用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ以上であり得る。

【0194】

本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、約６０ｍｇの負荷用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）が、ＡＤを有する対象に投与され得、続いて、４週間に１回、約３０ｍｇで、後続の連続する用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、断片のネモリズマブ又はその変異体）が投与され得る。本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、約６０ｍｇの第１の用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）が、ＡＤを有する対象に投与され得、続いて、４週間に１回、約６０ｍｇで、後続の連続する用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、断片のネモリズマブ又はその変異体）が投与され得る（すなわち、用量は一定であるか、又は「フラット」投与レジメンである）。本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、約３０ｍｇの第１の用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）が、ＡＤを有する対象に投与され得、続いて、４週間に１回、約３０ｍｇで、後続の連続する用量の抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、断片のネモリズマブ又はその変異体）が投与され得る。

【0195】

本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、局所経路又は非経口経路によって投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、用量は、１つ以上の結節、病変、又は剥離の部位で、又はその近位に皮下投与される。

【0196】

本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、毎日、隔日、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、年に２回、年に１回、及び／又はＡＤの症状の出現に基づき必要に応じて投与される。好ましい実施形態において、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）は、４週間ごと又は８週間ごとに投与される。

【0197】

本開示の方法及び使用のいくつかの実施形態において、治療又は予防の期間は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２４週間、約３０週間、約３６週間、約４０週間、約４８週間、約５０週間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、又はＡＤの症状の出現に基づき必要に応じてである。好ましい実施形態において、治療又は予防の期間は、約１２週間～約２４週間、約１２週間～約３６週間、約１２週間～約４８週間、又は約２４週間～約３６週間である。

【0198】

本開示は、ＡＤの治療又は予防のための、ＡＤを有する対象におけるＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＶＥＧＦ、ＩＬ１ＲＡ、及びＣＣＬ１８のうちの１つ以上の発現を正常化するための、並びに／又は皮膚における炎症応答を減少させるための医薬品の製造における、抗ＩＬ３１ＲＡ抗体（例えば、ネモリズマブ又はその断片若しくは変異体）の使用を提供する。本開示の用量、投与レジメン、投与経路、バイオマーカー、及び治療エンドポイントの全ては、これらの使用にも適用可能である。

【0199】

以下の実施例は、本開示を例示するために提供される。本発明が、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されるべきではないことを理解されたい。

【実施例】

【0200】

実施例１－ＡＤの治療におけるネモリズマブの有効性を決定するための臨床試験。
序論及び方法
中程度から重度のＡＤを有する１８人の対象におけるネモリズマブの薬物動態（ＰＫ）、安全性、及び臨床有効性を評価するために、以下に記載されるように、第２相単一群非盲検研究を実施した。ＡＤのバイオマーカーに対するネモリズマブの効果も調査した。

【0201】

全体的な研究設計。これは、中等度から重度のＡＤ及び関連する掻痒症を有する青年対象（１２～１７歳）におけるネモリズマブのＰＫ及び安全性を評価するための非盲検単一群研究であった。約２０人の適格な対象が、登録され、１６週間の処置期間にわたって４週間ごとにネモリズマブ（３０ｍｇ）の皮下注射を受け、１日目に６０ｍｇのＬＤを受けた。治験薬の最終用量は、１２週目に行われ、対象は、１６週目の来院で治療期間を完了した。ネモリズマブ長期延長研究にロールオーバしなかった対象について、８週間のフォローアップ期間（２４週目来院）をスケジュールした。１６週目の来院前に研究を早期に中止した対象は、治験薬の最後の用量後１２週間追跡されなければならなかった。図１及び表２は、臨床研究の概略を示す。

【0202】

（表２）臨床研究の概略

ＬＤ＝負荷用量、ｎ＝対象数、Ｑ４Ｗ＝４週間ごと。

【0203】

ネモリズマブ血清濃度を、ベースライン、１～２、４、８、１２、１６、及び２４週目、並びに安全上の理由で任意のスケジュール外の来院時に評価した。第１相及び第２ａ相研究からの以前のＰＫデータを使用して、異なる用量及び用量レジメンでのネモリズマブ血清濃度の正確なシミュレーションを可能にする集団ＰＫモデルを開発した。集団ＰＫモデルは、第２ｂ相研究のためにいくつかの固定用量を使用して全身曝露をシミュレーションするために使用された。第２ｂ相の結果は、成人における３０ｍｇの用量についてのｐｏｐＰＫモデルの予測可能性を裏付ける（表３）。

【0204】

（表３）ネモリズマブは、成人における３０ｍｇの用量の場合の実際のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルと比較した平均血清濃度（μｇ／ｍＬ）を予測した

^ａＮは、観察の数を表す。濃度は、モデルから導き出された個々の予測である。
^ｂｎは、研究１１４３２２の中間ＰＫ分析のためのＰＫデータを提供する成人対象の数を表す。

【0205】

目的：
研究の主要な目的は、ＴＣＳと併用投与された場合の、局所治療で適切に制御されない中等度から重度のアトピー性ＡＤ及び関連する掻痒症を有する青年対象におけるネモリズマブのＰＫ及び安全性を評価することであった。

【0206】

研究の第二の目的は、ネモリズマブの有効性を評価し、ネモリズマブ全身曝露と臨床的有効性エンドポイント（ＰＫ／ＰＤ関係）との間の関係を更に特徴付けることであった。

【0207】

選択基準。研究に参加するためには、対象は以下の基準を満たしている必要がある：
１．スクリーニング来院時に１２歳以上～１７歳の対象。
２．スクリーニング来院前の少なくとも２年間の慢性ＡＤであり、スクリーニング来院時の米国皮膚科学会のコンセンサス基準に従って確認されている。
３．スクリーニング及びベースライン来院の両方でＥＡＳＩスコア≧１６。
４．スクリーニング及びベースライン来院の両方でＩＧＡスコア≧３（０～４の範囲のＩＧＡ尺度に基づき、３は中等度であり、４は重度であった）。
５．スクリーニング及びベースライン来院の両方で、ＢＳＡの≧１０％のＡＤ関与。
６．スクリーニング及びベースライン来院の両方で少なくとも４．０のピーク（最大）掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）スコア
●スクリーニングＰＰ ＮＲＳスコアは、スクリーニング来院の直前の２４時間の単一のＰＰ ＮＲＳ評価（０～１０の範囲のスコア）によって決定された。
●ベースラインＰＰ ＮＲＳスコアは、ベースラインの直前の７日間の毎日のＰＰ ＮＲＳスコア（０～１０の範囲のスコア）の平均に基づいて決定された（四捨五入は許可されていない）。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低でも４つの毎日のスコアが必要であった。
７．局所薬物治療（ＴＣＩの有無にかかわらずＴＣＳ）に対する不適切な応答の文書化された最近の病歴（スクリーニング来院前の６か月以内）。許容される文書には、ＴＣＳ（ＴＣＩの有無にかかわらず）の処方及び治療結果に関する情報を含む患者記録、又は治験責任医師と異なる場合、対象の治療を行う医師との会話の文書が含まれる。文書が不十分な場合、そのような文書が取得された後に対象が再スクリーニングされた場合がある。ＴＣＳ治療（ＴＣＩの有無にかかわらず）に対する不十分な応答は、以下のように定義された：
７ａ．少なくとも４週間、又は処方情報に従って最長期間にわたって適用された、中程度の効力又は高い効力のＴＣＳ（ＴＣＩの有無にかかわらず）の毎日のレジメンでの治療にもかかわらず、寛解又は低疾患活性（ＩＧＡ≦２に相当、軽度）を達成又は維持することができないか、又は
７ｂ．寛解又は低疾患活性（ＩＧＡ≦２に相当する）を達成又は維持するための、高い効力のＴＣＳ（ＴＣＩの有無にかかわらず）での長期治療（＞４週間）の必要性。注：対象がＴＣＳに加えてＴＣＩを受けていた場合、寛解又は低疾患活動性（ＩＧＡ≦２に相当）を達成又は維持できなかったことに関する文書化も必要であった。
７ｃ．局所薬物治療に対する不適切な応答の文書が利用できなかった場合、文書化されたＡＤのための全身治療又は光線療法の最近の経過を有する対象（来院前の６か月以内）も、局所治療に対する不適切な応答者とみなされた。
８．スクリーニング来院から毎日、必要に応じて自由に研究全体を通して保湿剤を適用することに合意した。治験責任医師によって適切に決定された、スクリーニング来院から研究全体を通して認可されたＴＣＳを適用することに合意した。
９．妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、研究全体を通して及び最後の治験薬注射後１２週間禁欲すること、又は研究全体を通して及び最後の治験薬注射後１２週間、有効で承認された避妊方法を使用することに同意している必要がある。この基準は、研究中に月経を開始した思春期前の女性対象にも適用された。

【0208】

対象及び／又はそのパートナーに適用可能な有効かつ承認された避妊方法は、以下に定義される：
●プロゲストゲンのみの経口ホルモン避妊
●男性用又は女性用コンドーム
●殺精子剤付きキャップ、ダイアフラム、又はスポンジ
●男性用又は女性用コンドームと殺精子剤付きキャップ、ダイアフラム、又はスポンジとの組み合わせ
●複合（エストロゲン及びプロゲストゲン含有－）経口、膣内、又は経皮ホルモン避妊
●注射又は埋め込み型ホルモン避妊
●子宮内避妊具
１０．対象及び保護者は、この研究のために提供された電子ハンドヘルドデバイスを使用する対象による毎日の日記の記録を含む、臨床研究プロトコルの全ての時間の約束及び手順上の要件に従う意思があり、従うことができる。
１１．任意の治験手順が実施される前に、ＩＣＦ及び同意書を理解し、署名した。

【0209】

除外基準。研究に参加するためには、対象は以下の基準のうちのいずれも満たしていてはならない：
１．体重＜３０ｋｇ。
２．スクリーニング又はベースラインで、以下の基準のうちの１つ以上を満たす対象：
２ａ．過去１２か月以内に入院を必要とする喘息の増悪があった。
２ｂ．過去３か月間、十分に制御されていない喘息（すなわち、症状が週に２日を超える、夜間の目覚めが週に１超～３回、又は正常な活動に何らかの干渉）が報告されている。
２ｃ．喘息制御検査（ＡＣＴ）≦１９（喘息の病歴を有する対象にのみ適用される）。
２ｄ．ピーク呼気流量（ＰＥＦ）が予測値の＜８０％。
３．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は慢性気管支炎の現在の病歴を有する対象。
４．スクリーニング来院前１週間以内の皮膚感染症、又はスクリーニング来院前１週間以内の経口又は非経口抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、若しくは抗真菌薬での治療を必要とする感染症。感染が解消すると、対象は再スクリーニングされた場合がある。
５．試用期間中にＡＤのレスキュー療法を必要とするか、又はベースライン来院後２週間以内にレスキュー療法を必要とすると予想される。
６．スクリーニング来院時のＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］又はＢ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］、Ｃ型肝炎抗体、又はヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］抗体の陽性の血清学的結果。注：ＨＢｃＡｂが陽性でＨＢｓＡｇが陰性の対象は、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）が陽性である場合（自然感染後の免疫とみなされる）、この臨床研究に含めることができた。
７．ベースライン来院の前に、指定された時間枠内に表４の以下の治療のうちのいずれかを受けた。

【0210】

（表４）以前の治療

ＡＤ＝アトピー性皮膚炎、ＪＡＫ＝ヤヌスキナーゼ、ＴＣＳ＝局所コルチコステロイド
注：これらの治療は、この臨床研究に関連する理由で中止されるべきではなかった。

【0211】

治療。ネモリズマブは、１６個のジスルフィド結合によって接続された２つのＨ鎖（４４５個のアミノ酸残基）及び２つのＬ鎖（２１４個のアミノ酸残基）の構造を含むヒト化モノクローナル修飾免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）２抗体である。この研究で使用された医薬品は、１５３ｍｇの凍結乾燥されたネモリズマブ粉末を含有するバイアルであり、１．３ｍＬの滅菌水で再構成されるまで、２～８℃で光から保護されて保管され、その後、ネモリズマブプラセボを使用して希釈され、１００ｇ／ｍＬのネモリズマブを含有する注射用溶液が得られ、それを更に希釈して適切な投与溶液を得た。続いて、３０ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬ（ＬＤ）を得るために、各１００ｍｇ／ｍＬのバイアルを再構成プラセボで希釈した。設計により、１ｍＬの体積を一貫して注射した。注射用滅菌水での再構成及びネモリズマブプラセボでの希釈は、成人の第２ｂ相研究（ＳＰＲ．１１４３２２）で使用されたステップと同一であった。薬物の投与スキーム及び詳細な説明を表５及び表６に示す。

【0212】

（表５）投与スキーム

【0213】

（表６）ネモリズマブの説明

【0214】

基礎療法の処方された使用は、症例報告書（ＣＲＦ）に文書化された。基礎療法は、以下に記載されるように、研究全体を通して（スクリーニングからフォローアップ来院まで）必要とされた。

【0215】

保湿剤：対象は、研究全体を通して、乾燥皮膚及びＡＤ病変に、保湿剤を毎日、及び必要に応じて自由に適用する必要があった。対象の現在の保湿剤又は治験責任医師が推奨する保湿剤が使用されている場合がある。各クリニック来院前の８時間以内に使用してはならない。保湿剤は、局所ＡＤ薬物治療とはみなされなかった。

【0216】

局所コルチコステロイド療法（ＴＣＳ）：対象は、スクリーニング期間内に開始し、１日目の１４日以上前に、治験責任医師の指示に従って研究全体を通して、認可された基礎ＴＣＳ療法を全てのＡＤ病変に適用する必要があった。対象は、中程度の効力のＴＣＳの使用が安全であると考えられた身体の領域（例えば、胴体及び四肢）に中程度の効力のＴＣＳを適用することが要求された。低い効力のＴＣＳを、ＴＣＳ感受性領域（例えば、顔、首、間擦部位）に使用した。対象は、疾患の安定性を確保し、ＡＤ再燃を予防するために必要であるが、製品ラベルで推奨される毎日の頻度を超えない頻度で、全てのＡＤ病変に認可されたＴＣＳの薄い層を適用する必要があった。ＴＣＳの「必要に応じた」使用は許可されていないことに留意する必要がある。

【0217】

レスキュー療法：治験責任医師によって医学的に必要と判断された場合（例えば、耐え難いＡＤ徴候／症状を制御するために）、試用期間中を除く研究中の任意の時点で対象にレスキュー療法を処方した。試用期間中にレスキュー療法を受けた対象は、研究に参加する資格がなかった。一般的なガイドラインとして、及び個々の治験責任医師の判断に従って、基礎療法の存在下での治験薬曝露の最小期間を可能にするために、ベースライン後最初の２週間以内（すなわち、２週目の来院）にレスキュー療法を処方しなかった。レスキュー治療は、ＡＤを直接治療する治療（主に承認された治療又は標準の治療であった治療）のみであり、概説されているように局所及び全身治療を含んでいた。いくつかのレスキュー療法には以下が含まれた：ＴＣＩ、より高い効力のＴＣＳ（ＵＳ分類によるクラスＩ～ＩＩ）、経口コルチコステロイド、生物製剤（そのバイオシミラーを含む）、全身非ステロイド性免疫抑制剤／免疫調節剤、及び光線療法。

【0218】

有効性、安全性、及び薬物動態変数
ＰＫ、安全性、及び有効性の評価は、研究全体を通して実施された。掻痒症、睡眠障害、及び湿疹のための局所的なＡＤ薬物治療の使用の対象により報告された評価を毎日収集した。評価のスケジュールを表７に提供する。

【0219】

（表７）評価のスケジュール

【0220】

有効性測定は、エラー！に従って、治験責任医師（又は訓練を受けた被指名人）及び対象（対象により報告された有効性測定について）によって実施された。参照源が見つからない。。可能な限り、研究全体を通して同じ評価者が評価を行った。

【0221】

湿疹面積及び重症度指数。湿疹面積及び重症度指数は、ＡＤ徴候の重症度及び程度を評価するために臨床研究及び臨床実践で一般的に使用される検証された尺度である。湿疹面積及び重症度指数は、０～７２の範囲の複合スコアである。紅斑、硬結／丘疹形成、剥離、及び苔癬化の重症度は、治験責任医師又は訓練を受けた被指名人によって、頭部／頸部、胴体、上肢、及び下肢の４つの身体領域の各々について、０（非存在）～３（重度）の尺度で、半分の点が許されて、評価された。加えて、４つの身体領域の各々におけるＡＤ関与の程度を、頭部、胴体、上肢、及び下肢の身体領域別のパーセンテージで評価し、０～６のスコアに変換した。ＥＡＳＩスコアをＣＲＦで計算した。

【0222】

治験責任医師の全体的な評価（ＩＧＡ）。ＩＧＡは、ＡＤの総合的な重症度及び治療に対する臨床応答を評価するために、治験責任医師又は訓練を受けた被指名人によって使用される、０（クリア）～４（重度）の範囲の５点尺度である。治療の成功は、０（クリア）又は１（ほぼクリア）、及びベースラインからの２グレードの変化と定義される。

【0223】

体表面積（ＢＳＡ）。ＡＤのＢＳＡ関与は、治験責任医師又は訓練を受けた被指名人によって身体の各部分について評価され（各領域の可能な最高スコアは、頭部及び頸部［９％］、胴体前部［１８％］、背部［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］、及び性器［１％］である）、ＣＲＦで計算された、全ての主要な身体セクションの組み合わせたパーセンテージとして報告された。

【0224】

スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）。ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤ徴候及び症状の重症度及び程度を評価するために臨床研究及び臨床実践で一般的に使用される検証された尺度である。ＳＣＯＲＡＤスコアは、０～１０３の範囲であり、ＡＤの程度（ＢＳＡ）、徴候、及び症状、並びに掻痒症及び睡眠不足の対象により報告された症状の３つの構成要素を有する。治験責任医師又は被指名人は、各々０（なし）～３（重度）の範囲の尺度で、ＡＤの６つの徴候（紅斑／黒ずみ、浮腫／丘疹形成、毛細血管性出血／痂皮形成、剥離、苔癬化／痒疹、及び乾燥）の重症度を評価した。治験責任医師又は被指名人はまた、対象に、０～１０のＶＡＳで掻痒症及び睡眠不足の症状（過去３日間／夜の平均）を評価するように求められる。ＳＣＯＲＡＤスコアをＣＲＦで計算した。

【0225】

掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）。掻痒症ＮＲＳは、過去２４時間の掻痒症（痒み）の強度を報告するために対象によって使用される尺度である。掻痒症ＮＲＳは、成人における他のＡＤ臨床研究で検証されており、最小の臨床的に重要な差は、３～４であることが示されている。

【0226】

最大掻痒症強度を測定するスクリーニングＰＰ ＮＲＳスコアは、スクリーニング来院の直前の２４時間の単一のＰＰ ＮＲＳ評価（０～１０の範囲のスコア）によって決定された。ベースラインの直前の７日間の毎日のＰＰ ＮＲＳスコア（０～１０の範囲のスコア）の平均に基づいて、ベースラインＰＰ ＮＲＳスコアを決定した（四捨五入は許可されなかった）。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低でも４つの毎日のスコアが必要であった。対象は、電子デバイスでの掻痒症ＮＲＳスコアの使用方法及び記録方法についての指示を受け、臨床研究全体を通して毎日夜に１回評価を完了した（試用及びフォローアップ期間を含む）。対象は、現地の言語で以下の質問を受けた。
・平均的な痒みの強度について：「０～１０の尺度で、０を「痒みはない」、１０を「想像可能な最悪の痒み」として、過去２４時間の全体的な痒みをどのように評価するか？」
・最大の痒みの強度について：「０～１０の尺度で、０を「痒みはない」、１０を「想像可能な最悪の痒み」として、過去２４時間で最悪な痒みをどのように評価するか？」

【0227】

アトピー性皮膚炎に対する局所薬物治療の適用：日記。対象は、治験責任医師によって処方された認可された基礎ＴＣＳを使用するように指示された。毎晩、対象には、臨床研究全体を通して（試用及びフォローアップ期間を含む）、以下の質問「今日、医師からもらった湿疹薬を皮膚に塗布したか？」に対する回答（はい／いいえ）を電子デバイス（すなわち日記）に記録するように求められた。

【0228】

睡眠障害ＮＲＳ。睡眠障害ＮＲＳは、ＡＤに関連する睡眠不足の程度を報告するために対象によって使用される尺度である。対象は、電子デバイスでの睡眠障害ＮＲＳスコアの使用方法及び記録方法についての指示を受け、臨床研究全体を通して毎日朝に１回評価を完了した（試用及びフォローアップ期間を含む）。対象は、現地の言語で以下の質問を受けた：０～１０の尺度で、０は「ＡＤの徴候／症状に関連する睡眠不足はない」、１０は「ＡＤの徴候／症状により全く眠れない」として、昨夜の睡眠をどのように評価するか？」

【0229】

皮膚科生活の質指数／小児皮膚科生活の質指数。皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、１６歳超の対象のための検証された１０項目のアンケートであり、症状／感情、日常活動、レジャー、仕事／学校、個人的な関係、及び治療を含むドメインをカバーする。小児ＤＬＱＩ（ｃＤＬＱＩ）は、１６歳以下の小児対象向けに設計された、同等の検証された１０項目のアンケートである。対象は、各質問を０（全くない）～３（非常に多い）の範囲で評価した。合計スコアが高いほど、ＱｏＬが低いことを示す。

【0230】

安全性評価は、スクリーニング来院時（ＩＣＦの署名時）及びその後の各来院時に、全ての対象について実施された。有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された臨床研究対象者における、必ずしもこの治療との因果関係を持たない、望ましくない医学的事象として定義される。したがって、ＡＥには、医薬（治験）品と関連があるかどうかにかかわらず、医薬（治験）品の使用に一次的に関連する、好ましくなく、意図しない徴候（異常な検査室所見を含む）、症状、又は疾患である可能性がある。これには、既存の状態又は事象の悪化、併発疾患、薬物相互作用、又は特定の有効性評価の下でＣＲＦの他の場所に記録されていない調査中の適応症の顕著な悪化が含まれる。各ＡＥは、治験責任医師によって以下のようにカテゴリに割り当てられた：
●軽度：対象によって容易に忍容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨げないＡＥ。
●中程度：正常な日常活動を妨げるのに十分な不快感を有し、介入が必要な場合がある、ＡＥ。
●重度：正常な日常活動を妨げ、通常は治療又はその他の介入が必要である、ＡＥ。

【0231】

ＡＥの重症度に変化がある場合、それは別の事象として記録される必要がある。

【0232】

特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）は、治験薬にとって注目すべき事象であり、注意深く監視され、直ちに報告される必要がある。ＡＥＳＩは、重篤又は非重篤のいずれかであった。ネモリズマブの潜在的なリスク、及び一般的なバイオ医薬品（及びそのバイオシミラー同等物）に関連するリスク（すなわち、クラス効果）に基づいて、以下のＡＥは、ＡＥＳＩとみなされる：
●アナフィラキシー反応、治療を必要とする急性アレルギー反応、及び重度の注射部位反応（ＩＳＲ）（すなわち、２４時間超持続）を含む注射関連反応
●新たに診断された喘息又は喘息の悪化
－より具体的には、喘息の病歴を有する対象は、以下の場合に喘息を管理する医師に紹介された：
□ＡＣＴスコア≦１９、ＡＣＴスコア≦１９は、適切に制御されていない喘息を伝達した。ＡＥＳＩは、管理医師の報告に対する治験責任医師の臨床判断に基づいて報告された。
□ＰＥＦが予測値の８０％未満、ＡＥＳＩを報告した。
□予期せぬ喘息の悪化が観察又は報告された。ＡＥＳＩは、治験責任医師の臨床判断に基づいて報告された。
－喘息の病歴のない対象は、以下の場合に適切な呼吸器科医／専門医に紹介された：
□喘息を示唆する徴候及び／又は症状が観察又は報告された。ＡＥＳＩは、専門医の報告に対する治験責任医師の臨床判断に基づいて報告された。
□呼吸器の評価は、対象の呼吸器の健康の低下を示唆している。ＡＥＳＩは、専門医の報告に対する治験責任医師の臨床判断に基づいて報告された。
●感染。重度の感染症、又は２週間超の非経口抗生物質、又は経口抗生物質／抗ウイルス薬／抗真菌薬での治療を必要とする感染症
●末梢浮腫：四肢、両側
●顔浮腫
●上昇したビリルビン（＞２×ＵＬＮ）と組み合わせた上昇したＡＬＴ又はＡＳＴ（＞３×ＵＬＮ）

【0233】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）。ＳＡＥは、任意の用量で、以下である任意の望ましくない医学的事象又は影響である：（１）死亡をもたらすか、（２）生命を脅かすか、（３）入院を必要とするか、若しくは延長するか、（４）持続的若しくは重大な障害／不能をもたらすか、（５）先天性異常／先天性欠損症をもたらすか、又は（６）死亡をもたらさないか、生命を脅かさないか、若しくは入院を必要としない場合があり、適切な医学的判断に基づいて、ＳＡＥとみなされ得る重要な医学的事象であって、その事象が対象の安全性を危険にさらす可能性があり、この定義での上記の転帰（例えば、アレルギー性気管支痙攣、造血機能障害、又は入院をもたらさない痙攣）のうちの１つを予防するために医学的又は外科的介入を必要とする可能性がある、医学的事象。

【0234】

予期せぬ有害反応。予期せぬ有害反応は、任意の用量での治験薬の投与に関連する任意の望ましくない、意図しない応答であり、その性質又は重症度は、適用される製品情報（例えば、ネモリズマブの治験責任医師のパンフレット、研究プロトコルなどの参照安全性情報）と一致しない。

【0235】

臨床検査室評価。表７に指定されるように、血液学、化学検査室分析、及び尿分析を中央検査室で実施する。妊娠検査、結核スクリーニング、完全な身体検査（ＰＥ）、呼吸器評価、喘息制御検査（ＡＣＴ）、呼吸器検査、肺活量測定／ピーク呼吸流量、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）が実施された。バイタルサイン、身長、及び体重を監視した。

【0236】

薬物動態：
血液試料採取。表７に従って血液試料を収集して、ネモリズマブのＰＫプロファイルを決定した。ネモリズマブの血清濃度を、ベースライン、１～２、４、８、１２、１６、及び２４週目、並びに安全上の理由で任意のスケジュール外の来院時に評価した。ＰＫ評価のための各試料採取時点で、収集された血液を、室温（収集後６０分以内）で凝固させ、次いで、室温で遠心分離した。血清を貯蔵チューブに収集した。治験薬注射来院（ベースライン、４、８、及び１２週目）では、１～２、１６、及び２４週目の治験薬注射前の３０分以内にＰＫ試料を収集し（投与前の試料）、可能な限りその日のほぼ同じ時間にＰＫ試料を収集しようと試みた。各試料採取の日付及び時刻を、同じ来院時の治験薬注射の（又は該当する場合は注射を忘れた）時刻とともにＣＲＦに記録した。ＰＫ評価のための血液試料の処理は、検査室マニュアルに記載されていた。

【0237】

血清中のネモリズマブ（ＣＤ１４１５２）の定量。血清中のネモリズマブ（ＣＤ１４１５２）の濃度は、１００ｎｇ／ｍＬの定量限界を有する検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を使用して、指定されたＣＲＯ（Ｓｈｉｎ Ｎｉｐｐｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、Ｊａｐａｎ）によって決定された。

【0238】

薬物動態分析。血清中のネモリズマブの薬物動態パラメータは、以下の２つの分析：非線形混合効果モデリング及び非区画分析（ＮＣＡ）分析を使用して、指定されたＣＲＯ（Ｃｅｒｔａｒａ）によって計算された。

【0239】

分析１：
集団ＰＫ（ｐｏｐＰＫ）モデルを使用して、ネモリズマブ曝露の時間経過を説明し、対象の曝露の変動源を調査した。一次吸収及び１区画分布ｐｏｐＰＫモデルを、成人において実施された３つの臨床研究（ＣＩＭ００１ＪＰ、ＣＩＭ００３ＪＧ、及びＳＰＲ．１１４３２２）からのネモリズマブ血清濃度を使用して開発し、それらのベースライン特性、それらの投与歴、及びそれらの測定濃度に基づいて、青年集団における経験的なベイズ推定値を導出するために使用した。

【0240】

青年期データを適切に説明するためのモデルの妥当性は、専用のＰＫモデリング計画に記載されているモデル診断ツールに基づいていた。ｐｏｐＰＫモデルを使用して、個体間変動性、共変量効果、残差、及びそれらの相対標準誤差［ＲＳＥ］を含む、主なｐｏｐＰＫパラメータ（ＣＬ／Ｆ、Ｖ_ｄ／Ｆ、Ｔ_ｌａｇ、ｋ_ａ）の推定値を得た。

【0241】

他の個々のネモリズマブＰＫパラメータ（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}、ＡＵＣ_０－４ｗ、ＡＵＣ_０－８ｗ、ＡＵＣ_{０－１２ｗ}、ＡＵＣ_{０－１６ｗ}、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びｔ_１／２）を、同じｐｏｐＰＫモデルを使用して導き出した。

【0242】

分析２：
いくつかの個々のネモリズマブＰＫパラメータ（ＡＵＣ_０－４ｗ、ＡＵＣ_０－８ｗ、ＡＵＣ_{０－１２ｗ}、及びＡＵＣ_{０－１６ｗ}）も、研究で実際に観察された血清濃度のみを使用して、ＮＣＡを使用して計算した。

【0243】

薬物動態／薬力学分析（ＰＫ／ＰＤ）。薬物動態／ＰＤモデルを開発して、ネモリズマブの濃度を臨床的有効性に相関させた。ｐｏｐＰＫモデルは、以下の薬力学（ＰＤ）エンドポイントを組み合わせた：湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、皮膚炎重症度の治験責任医師の全体的な評価（ＩＧＡ）、並びに週平均ピーク掻痒症数値評価尺度（ＰＰ－ＮＲＳ）。各対象について、濃度時間経過は、ＰＫパラメータの個々のベイズ事後推定に基づいて、最大最後のＰＤ評価時間まで予測され、ＰＤモデルにおいて駆動因子として使用された。

【0244】

他の変数：
免疫原性。ＡＤＡを評価するために、表７に従って血液試料を収集した。血清試料を、ベースライン、４、８、１６、２４週目、並びに安全上の理由で任意のスケジュール外の来院時にＡＤＡについて評価した。ＡＤＡを、これらの時点で、指定されたＣＲＯ（ＬＳＩ Ｍｅｄｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｊａｐａｎ）によって、検証されたＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定した。血清濃度を、多層アプローチを使用して評価した。

【0245】

スクリーニングアッセイで血清循環ＡＤＡが検出された場合、存在は確認され、検証されたアッセイを使用して特徴付けられた（例えば、力価及び中和電位）。陽性のＡＤＡ結果の発生率を要約した（絶対発生率及び対象のパーセント）。

【0246】

ＡＤＡ評価について、表７に従って、ＰＫ試料採取と同時に血液を収集した。ＡＤＡの更なる分析のための追加の試料を収集するために、計画された最後の研究来院（最後の治験薬注射の１２週間後）の後に追加の来院（スケジュール外の来院とみなされる）が行われ得る。ＰＫ及びＡＤＡ評価のための血液試料の処理は、当該技術分野で周知であった。

【0247】

バイオマーカー。
血液及び角質層の試料を収集して、選択されたバイオマーカーに対するネモリズマブの効果を調べた。別段定められない限り、試料はバイオマーカー評価のために指定されたＣＲＯに発送された。バイオマーカー試料（血漿及び皮膚）は、全ての検査が完了した後、及び薬力学報告が承認されたときに破壊された。

【0248】

血液試料を、中央検査室によってＴＡＲＣ及び免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の評価のために収集した。血液試料を、表７に従って血漿バイオマーカー評価のために収集した。血漿試料のアリコートを、ＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＩＬ－１８を含むがこれらに限定されない、ＡＤに関連するバイオマーカーのセットを使用した評価のために指定されたＣＲＯに発送した。タンパク質バイオマーカーを用いた結果、残った試料の量、及び最初に収集された試料と更なる調査との適合性に応じて、マイクロリボ核酸（ｍｉＲＮＡ）及びメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）マーカーの発現を、続いて分析した。

【0249】

表７に従って、テープストリップ（Ｄ－ｓｑｕａｍｅｓ）を使用して角質層（ＳＣ）試料を収集した。治験薬の投与前のベースラインでは、２つの病変領域及び２つの非病変領域を同定し、各領域から４つの長方形のＤ－ｓｑｕａｍｅｓ（２．３ｃｍ×３．５ｃｍの寸法）を収集し、合計１６個のＤ－ｓｑｕａｍｅｓ（病変皮膚から８つ、非病変皮膚から８つ）を作製した。１６週目に、ベースラインで特定された２つの病変領域から４つの長方形のＤ－ｓｑｕａｍｅｓを収集した（合計８つのＤ－ｓｑｕａｍｅｓ）。試料のアリコートを、ＡＤに関連する選択されたタンパク質バイオマーカー（ＴＡＲＣ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１８などを含む）の分析のために指定されたＣＲＯに発送した。加えて、研究終了（ＥＯＳ）セラミドのレベルを定量化した。タンパク質及びセラミドバイオマーカーの結果、残っている試料の量、並びに最初に収集された試料の更なる調査との適合性に応じて、脂質の発現、並びにｍｉＲＮＡ及びｍＲＮＡマーカーの発現を続いて分析することができた。

【0250】

データ分析及び提示。
薬物動態濃度の提示。ネモリズマブ血清濃度データ（単位：ｎｇ／ｍＬ）を、ベースライン～２４週目の来院ごとに、以下の統計学を使用して要約した：ｎ、算術平均、標準偏差、ＣＶ％、幾何平均、ＣＶ幾何平均％、中央値、最小値、最大値、平均の９５％ＣＩ、及びＢＬＱ（定量限界未満）の数。ＢＬＱは欠落とみなされ、説明的要約から除外された。

【0251】

個々の血清濃度及び平均濃度を、ＰＫ集団の線形及び半対数尺度の両方で来院ごとにプロットした（ｘ軸の単位：週）。個々の濃度プロットでは、ＢＬＱは欠落とみなされた。平均濃度プロットでは、計算されていない平均濃度は欠落とみなされた。加えて、治療関連ＡＤＡ＋（ベースラインでのＡＤＡ－及び治療後のＡＤＡ＋）、ベースラインでのＡＤＡ＋、及び研究中のベースラインからのＡＤＡ－）を有する対象について、個々の血清濃度を異なる色で経時的にプロットした。個々の血清濃度を列挙し、定量不可能な濃度をＢＬＱ（１００ｎｇ／ｍＬ未満）として列挙した。

【0252】

薬物動態パラメータの提示。個体間変動性、共変量効果、残差及びそれらのＲＳＥを含む、主な集団ＰＫパラメータ（Ｃｌ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ、Ｔ_ｌａｇ、ｋａ）の推定値は、専用のＰＫレポートに提示される。ｐｏｐＰＫモデルで推定された定常状態での個々の導出ＰＫパラメータ、及びＮＣＡで計算された定常状態での個々の観察されたＰＫパラメータを、以下の統計学を使用して要約した：ｎ、算術平均、標準偏差、幾何平均、ＣＶ％、中央値、最小値、最大値、及び９５％ＣＩ。加えて、（分散分析）ＡＮＯＶＡを使用して、ＡＤＡ＋試料とＡＤＡ－試料との間の平均の観察されたトラフ（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）ネモリズマブ濃度の比較を行い、比較結果を提示した。

【0253】

有効性変数：
全ての有効性分析は、治療意図（ＩＴＴ）集団に基づくものとした。全ての有効性変数は、別途明記されない限り、ベースラインから分析来院ごとに要約された。有効性分析のために、スケジュール外の来院又はＥＴ来院データは、来院ごとの要約のために考慮すべき分析来院窓に基づいて窓化した。全ての有効性分析は、最後の観察の繰り越し（ＬＯＣＦ）又は非応答者補完（別段明記されない限り）を使用して実施され、感度分析としてＯＣでも実施された。

【0254】

表８に記載されるように、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアを導出し、ＣＲＦに記録した。ＥＡＳＩは、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して来院ごとに説明的に要約した。ベースラインからの絶対変化及び変化パーセントを分析に含めた。ＬＯＣＦ分析の場合、帰属は、ＥＡＳＩ全体の帰属されたスコアに対して実施された。ＬＯＣＦを使用したＥＡＳＩの変化パーセントを図示した。

【0255】

（表８）湿疹面積及び重症度指数スコアの計算

【0256】

治験責任医師の全体的な評価（ＩＧＡ）は、表９に記載されるように、ＡＤの全体的重症度及び臨床応答を評価するために治験責任医師によって使用される５点尺度である。ＩＧＡスコア及びベースラインからの変化を、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して来院ごとに要約した。ＩＧＡの成功は、０（クリア）又は１（ほぼクリア）及びベースラインからの少なくとも２グレードの改善変化として定義された。ＩＧＡ治療の成功率は、ＩＧＡ治療の成功を達成した対象の数と、来院時に利用可能なＩＧＡ結果を有する対象の数との間の比として得られ、また、非応答者、ＬＯＣＦ、及びＯＣを使用して、ベースラインから来院ごとに要約された。非応答者を使用してＩＧＡ成功を達成した対象の割合を図示した。

【0257】

（表９）治験責任医師の全体的な評価の５点尺度

【0258】

ＡＤ関与の体表面積（ＢＳＡ）を、身体の８つの異なる部分についてのパーセンテージとして評価し、ＣＲＦに導出されるように、個別に、及び全体的なＢＳＡ（全ての部分を組み合わせた合計で計算される）として報告した。評価された身体部位及びそれらの可能な最高スコアは、以下のとおりであった：頭部及び頸部［９％］、胴体前部［１８％］、背部［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］、及び性器［１％］。ＡＤ関与の全体的なＢＳＡを、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して連続変数として来院ごとに説明的に要約した。ベースラインからの絶対変化及びパーセントも説明的分析に含まれた。ＬＯＣＦ分析では、帰属を身体部位ごとに個別に実施し、帰属された身体領域スコアの合計で帰属された全体的なＢＳＡを得た。

【0259】

スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）は、ＡＤ徴候及び症状の重症度及び程度を評価するために臨床研究及び臨床実践で一般的に使用される検証された尺度である。ＳＣＯＲＡＤは、６種類の基本的な病変（紅斑／黒ずみ、浮腫／丘疹、毛細血管性出血／痂皮形成、剥離、苔癬化／痒疹、及び乾燥）及び症状（痒み及び睡眠不足）の程度及び強度を考慮している。ＳＣＯＲＡＤは、０～１０３の範囲であり、程度、強度、及び自覚症状の３つの構成要素を有する。ＳＣＯＲＡＤの計算は、以下のように実施された：ＡＤによって影響されるＢＳＡの程度は、「関与する領域の程度の構成要素」であった（Ａで示される）。次いで、全ての基本的な種類の病変の強度を評価した。強度に応じて、これらの各々に０（非存在）、１（軽度）、２（中等度）、又は３（重度）のスコアが割り当てられる。これらのスコアの合計を使用して、「強度の構成要素」（Ｂで示される）を推定した。最後に、ＶＡＳ（センチメートル単位で記録）に基づいて、過去３回の夜の過敏性及び睡眠不足の存在を、０（症状なし）～１０（これまでに有した最悪の症状）の値として評価した。２つの値の合計を使用して、「自覚症状の構成要素」（Ｃで示される）を推定した。次いで、ＳＣＯＲＡＤ合計スコアを＝Ａ／５＋（７＊Ｂ）／２＋Ｃとして計算した。ＳＣＯＲＡＤは、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して来院ごとに説明的に要約した。ベースラインからの絶対変化及び変化パーセントも要約に含まれた。ＬＯＣＦ分析について、帰属を各ＳＣＯＲＡＤ構成要素について別々に実施し、帰属された構成要素を用いて帰属された合計スコアを得た。

【0260】

掻痒症ＮＲＳは、過去２４時間の掻痒症（痒み）の強度を報告するために対象によって使用された（対象により報告された掻痒症の評価を毎日日記に収集した。平均痒み強度及び最大痒み強度の尺度は、０～１０の範囲の値を有し、０は「痒みなし」であり、１０は「想像可能な最悪の痒み」である。平均及びＰＰ－ＮＲＳスコアは、各スケジュールされた来院の直前の７日間の平均及び最大の１日のスコアに基づいて得られ（四捨五入は許可されなかった）、「週」スコアとして示された（それぞれ、平均週及びピーク週）。これらの計算には少なくとも４つの１日のスコアが必要であり、利用可能である１日のスコアが４つ未満である場合、それぞれの週スコアは、欠落値である。ピーク掻痒症（ＰＰ）ＮＲＳの週平均及び平均掻痒症（ＡＰ）ＮＲＳスコアの週平均を、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して、連続変数として来院ごとに説明的に要約した。ベースラインからの絶対値及び変化パーセントも分析に含まれた。ＬＯＣＦを使用したピーク掻痒症ＮＲＳの週平均及び平均掻痒症ＮＲＳの週平均のベースラインからの絶対値及び変化パーセントを図示した。ＬＯＣＦ分析については、各週平均又はピーク掻痒症ＮＲＳスコアについて、帰属を別々に実施した。

【0261】

睡眠障害ＮＲＳは、ＡＤに関連する睡眠不足の程度を報告するために対象によって使用される尺度である。この尺度の値は、０～１０の範囲の値を有し、０は「ＡＤの徴候／症状に関連する睡眠不足なし」であり、１０は「ＡＤの徴候／症状により全く眠ることができない」である。睡眠障害ＮＲＳの対象により報告された評価を毎日日記に収集した。週毎の睡眠障害ＮＲＳスコアは、各スケジュールされた来院の直前の７日間の平均の１日の値に基づいて得られた。この計算には少なくとも４つの１日のスコアが必要であり、利用可能である１日のスコアが４つ未満である場合、それぞれの週スコアは、欠落値である。週平均睡眠障害ＮＲＳを、ＬＯＣＦ及びＯＣを使用して連続変数として来院ごとに説明的に要約した。ベースラインからの絶対値及び変化パーセントも分析に含まれた。ＬＯＣＦを使用した週平均睡眠障害ＮＲＳの絶対値及びベースラインからの変化パーセントを図示した。ＬＯＣＦ分析については、各週平均睡眠障害ＮＲＳスコアについて帰属を実施した。

【0262】

アトピー性皮膚炎に対する局所薬物治療の適用。湿疹のための局所ＡＤ薬物治療の使用の対象により報告された評価は、日記に毎日収集された。対象は、認可された基礎ＴＣＳを使用するように指示され、臨床研究全体を通して（試用及びフォローアップ期間を含む）、以下の質問「今日、医師からもらった湿疹薬を皮膚に塗布したか？」に対する回答（はい／いいえ）を電子デバイス（すなわち日記）に記録するように求められた。局所的なＡＤ薬物治療なしの日は、局所的なＡＤ薬物治療の使用がない日であった。各対象について、各日をないか否かに分類した。ＡＤの局所薬物治療の使用の日数は、日記にはいとして記録された日数を合計することによって計算した。来院情報の計算には、来院間隔の１日の値を使用した。各来院間隔における局所ＡＤ薬物治療なしの日を以下のように計算した：来院間隔における局所ＡＤ薬物治療なしの日＝間隔における日－間隔における局所ＡＤ薬物治療の使用の日。局所的なＡＤなしの日数を、連続変数として、来院間隔ごとに説明的に要約した。帰属は使用されなかった。

【0263】

皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、１６歳超の対象のための検証された１０項目のアンケートであり、症状／感情、日常活動、レジャー、仕事／学校、個人的な関係、及び治療を含むドメインをカバーする。ＤＬＱＩデータをＣＲＦに記録した。小児ＤＬＱＩ（ｃＤＬＱＩ）は、小児対象のために設計された同等の検証された１０項目のアンケートであり、ｃＤＬＱＩは、対象が１６歳以下であった場合に使用された。ＤＬＱＩ／ｃＤＬＱＩにおける各質問は、表１０に定義されるように、０（全くない）～３（非常に多い）の範囲の値を有する。ＤＬＱＩ／ｃＤＬＱＩの合計スコアは、各質問のスコアを合計することによって計算され、最大スコアは３０、最小スコアは０となった。スコアが高いほど、ＱｏＬがより低下した。ＤＬＱＩ及びｃＤＬＱＩスコア並びにそれらのベースラインからの変化を、連続変数として来院ごとに記述的に要約した。

【0264】

（表１）皮膚科生活の質指数及び小児皮膚科生活の質指数の質問の点スコア

【0265】

安全性変数：
曝露の程度。曝露の程度（治療期間、投与された総用量、計画された用量、及び治療コンプライアンスパーセンテージ）を要約した。治療持続時間（日数）を以下のように計算した：［（最後の治療の日付－最初の治療の日付）＋１］。治療コンプライアンスは、ＣＲＦに記録された治療記録及び薬剤投与ログに基づいて要約された。コンプライアンスパーセンテージを以下のように計算した。（投与された用量）／（計画された用量）×１００、を用いて、１日目に６０ｍｇの計画された用量、続いて４週間ごとに３０ｍｇの注射を１２週間行う。投与溶液を調製したら、１．０ｍＬを注射器に吸引し、これを、計画された用量として、対象の腹部に皮下投与した。

【0266】

有害事象。有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン２１．１を使用してコード化した。ＡＥの要約には、最初の治療の日／時、又はそれ以降の発病日／時を有するＡＥして定義される治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）のみが含まれた。発病日／時が完全に欠落しているＡＥは、ＴＥＡＥとみなした。ＡＥの発病日／時が部分的に欠落している場合、日／時の欠落していない部分が最初の治療日／時より前に開始したことを証明しない限り、ＡＥは、ＴＥＡＥとみなされた。

【0267】

来院ごとの要約は、分析来院を使用する。スケジュール外及び早期終了来院は、ＳＡＰで定義された分析来院窓に基づいて窓化される。毎日の日記の有効性データ（掻痒症及び睡眠障害ＮＲＳ）は、各スケジュールされた来院の直前の７日間のデータを考慮して、以下のように分析来院に分類された。表１１は、週ごとの日記データ窓を示す：

【0268】

（表１１）週ごとの日記データ窓

【0269】

毎日の使用された局所用ＡＤ薬物治療のデータは、以下のように来院間隔に分類された（表１２）。

【0270】

（表１２）毎日の局所アトピー性皮膚炎薬物治療の来院間隔

【0271】

結果
人口統計学及び他のベースライン特性。
表１３に記載されるように、合計３１人の対象がスクリーニングされ、選択／除外基準が満たされていないか、又は対象の要求のいずれかに起因して１１回のスクリーニングが失敗した。その結果、２０人の対象が登録された。１８人の対象（登録された対象の９０．０％）が、少なくとも１回治療された。選択基準を満たさず、スクリーニングに失敗した２人の対象（８２３８－００３及び８６６４－００１）を誤って登録した。これらの対象のいずれに対しても治療は施されなかった。少なくとも１回治療された１８人の対象のうち、１３人の対象（登録されたものの６５．０％）が全ての治療用量を受け、完了者として分類されたが、５人の対象（登録されたものの２５．０％）が早期に治療を中止した。治療の早期中止は、３人の対象（登録された対象の１５．０％）のＡＥ及び２人の対象（登録された対象の１０．０％）のプロトコル逸脱に起因した。早期に治療を中止した対象のうち、２人の対象（８２０３－００５及び８６６８－００１）は最大２４週の全ての研究来院を完了し、３人の対象（８６１４－００１、８６１４－００２、及び８６６７－００１）は最終来院の前に研究を終了した。全体。１５人の対象（登録された対象の７５％）が研究を完了し（２４週目の来院）、一方、エラーで登録された対象を含む、５人の対象（登録された対象の２５．０％）は、早期に研究を中止した。

【0272】

（表１３）対象の性質

【0273】

少なくとも１つの主要なプロトコル逸脱を有する１２人（６０．０％）の対象がいた。大部分の主要なプロトコル逸脱は、研究手順／他（５［２５．０％］）及び選択又は除外基準（４［２０．０％］）について報告された。主要なプロトコル逸脱を表１４に要約する。

【0274】

（表１４）主要なプロトコル逸脱（治療意図の集団）

【0275】

ＩＴＴ集団の中で、２０人全ての対象の平均年齢は１４．８±１．５９歳であった（最小－最大：１３－１７歳）、体重は４９～１１２ｋｇの範囲である。全体として、５０％（Ｎ＝１０）が１２～１４歳の群に、５０％が１５～１７歳群（Ｎ＝１０）にあった。ＩＴＴ集団の中で、対象の６０％が女性であった。ほぼ全ての対象は、黒人又はアフリカ系アメリカ人（５０．０％）又は白人（３５．０）であり、対象の８０％はヒスパニックでもラテン系でもなかった。２０人の全ての対象の人口統計学的特徴及びベースライン特性を表１５に示す。

【0276】

（表１５）人口統計学及びベースライン特性（治療意図の集団）

【0277】

表１６に提示されるように、ベースラインでは、平均（ＳＤ）ベースラインＥＡＳＩスコアは、ＩＴＴ集団について２５．２（７．２２）であった。全ての対象は、ベースラインで中等度又は重度のＩＧＡスコアを有し、中等度のスコアは、１５人（７５％）の対象について報告され、重度のスコアは、５人（２５％）の対象について報告された。ベースラインでのＢＳＡ関与の平均パーセント（ＳＤ）は、４１．３（１２．６）であった。ベースラインでのＰＰ ＮＲＳの週平均及びＡＰ ＮＲＳの週平均の平均（ＳＤ）は、それぞれ、６．９（１．６６）及び６．２（１．７）であった。ベースラインでの平均（ＳＤ）週毎の睡眠障害ＮＲＳは、５．６（２．２７）であった。平均（ＳＤ）ＳＣＯＲＡＤスコアは、６３．０（１１．３４）であった。ベースラインでのＤＬＱＩ及びｃＤＬＱＩの平均（ＳＤ）スコアは、それぞれ、１１．８（３．１）及び１０．６（５．４２）であった。

【0278】

（表１６）ベースラインの疾患特性の要約（治療意図の集団）

ＢＳＡ＝体表面積、ｃＤＬＱＩ＝小児皮膚科生活の質指数、ＤＬＱＩ＝皮膚科生活の質指数、ＥＡＳＩ＝湿疹面積及び重症度指数、ＩＧＡ＝治験責任医師の全体的な評価、Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＮＲＳ＝数値評価尺度、ＳＣＯＲＡＤ＝スコアリングアトピー性皮膚炎の要約、ＳＤ＝標準偏差
注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
パーセンテージ（％）は、分母として、集団における対象の数を使用して計算した。

【0279】

病歴。ＩＴＴ集団の２０人の対象全ては、その病歴に少なくとも１つの病状が記録されていた（表１４．１．３．２．１）。これらのうち、１０人の対象（５０．０％）が喘息を有した。蜂巣炎及び貧血の病歴は、２人の対象によって報告され、肺炎及びブドウ球菌性（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）感染は、各１人の対象によって報告された。１人の対象には、メチシリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＳＳＡ＋）の病歴があったが、対象が研究に登録される前に解消していた。事前又は併用の内科的及び外科的処置は記録されなかった。１９人（９５％）の対象は、少なくとも１つの事前投薬治療を使用し、その全てが皮膚科用コルチコステロイドを使用した。以前に最も一般的に使用された皮膚科用コルチコステロイドは、トリアムシノロン（１１［５５．０％］）及びヒドロコルチゾン（７［３５．０％］）であった。少なくとも１回の基礎ＴＣＳを使用した１９人（９５％）の対象のうち、全てがモメタゾンフロエート０．１％クリームを使用し、１８人（９０．０％）の対象が％］を使用した）、ヒドロコルチゾン１％クリーム、及び６人（３０．０％）の対象がヒドロコルチゾンブチレート０．１％クリームを使用した。１人の対象は、少なくとも１つのレスキュー薬を使用し、それは、であった。全身コルチコステロイドベタメタゾン及びトリアムシノロン）及び局所コルチコステロイド製剤（ベタメタゾンバレレート０．１％ローション）。

【0280】

薬物動態の結果
観察された濃度及び非区画分析。ネモリズマブの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、６０ｍｇのＬＤの最初の皮下注射の１又は２週間後に観察された（図２エラー！参照源が見つからない。）。最大濃度は、２５５０ｎｇ／ｍＬ～１１１００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、平均値は６５３２．９±２３２９．９ｎｇ／ｍＬであった。定常状態条件は、第４週までに達成され、平均の観察されたトラフ濃度は、定常状態で２９３５．３±１０２９．４ｎｇ／ｍＬ～３２９２．３±２０１７．８ｎｇ／ｍＬの範囲であった。４～１６週目の平均の観察されたトラフ濃度は、対応するモデル予測値とともに表１７に報告されている。治療期間の終わり（１６週目）に、薬物を血清から排除した。ＰＫ集団に対してＮＣＡを実施した。０～４、８、１２、及び１６週で観察された投与前試料から計算された平均（±ＳＤ）ＡＵＣ値は、それぞれ、１２２．３±４４．１μｇ＊日／ｍＬ、２３３．３±８０．１μｇ＊日／ｍＬ、３３２．９±１２１．７μｇ＊日／ｍＬ、及び３７２．９±１４９．９μｇ＊日／ｍＬであった。治療期間の終わりに収集されたＰＫ試料の数が限られているため、ＮＣＡ分析から末端半減期を正確に計算することはできない

【0281】

（表１７）青年において観察及び予測された平均（±ＳＤ）ネモリズマブ血清トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）

ａ．ＰＫ集団からの観察された値
ｂ．ｐｏｐＰＫモデルで予測された濃度

【0282】

集団薬物動態分析。ＬＬＯＱを上回る（≧１００ｎｇ／ｍＬ）少なくとも１つのベースライン後の薬物濃度値を提供した安全性集団における全ての対象を含むＰＫ集団に対して分析が実施された。プロトコルに従って、低体重（すなわち、６１ｋｇ以下）の少なくとも６人の対象が登録され、分析に含まれた。

【0283】

ｐｏｐＰＫモデルは、３つの臨床研究（ＣＩＭ００１ＪＰ、ＣＩＭ００３ＪＧ、及び中間ＳＰＲ．１１４３２２データ）に含まれる４０７人の成人対象からのデータに基づいて構築され、これらは、それぞれ、体重ベース投与及びフラット投与について、０．１～３ｍｇ／ｋｇ及び１０～９０ｍｇの用量範囲にわたって、皮下ネモリズマブへの曝露を評価した。年齢、体重、血清クレアチニン、推定糸球体濾過速度、ビリルビン、血清アルブミン、総タンパク質、ＩｇＥ、性別、及び臨床研究を含むいくつかの共変量の影響を調査した。

【0284】

ネモリズマブのＰＫは、線形除去及びラグタイムを伴う一次吸収を有する１つの区画モデルで記載された。バイオアベイラビリティに対する用量の中程度の影響が同定され、用量の減少に伴ってバイオアベイラビリティが増加した。体重は、ネモリズマブのＰＫプロファイルにおける変動の主な原因として同定され、ＣＬ／Ｆ及びＶ／Ｆの両方に影響を及ぼした。実際、体重の増加は、ネモリズマブ全身曝露の減少をもたらした。アルブミン血漿濃度は、ＣＬ／Ｆにも影響を及ぼした。成人における主な集団ＰＫパラメータの推定値を表１８に報告する。

【0285】

ｐｏｐＰＫモデリングで得られた全身クリアランス、分布体積、吸収定数、又は末端半減期の推定には、年齢の影響は観察されなかった。青年のベイズ推定における全ての要約統計学は、モデル由来（表１７及び表１８を参照されたい）又は第２相研究、ＳＰＲ．１１４３２２において観察されたいずれかの成人データと一致している。

【0286】

０～４、８、１２、及び１６週で計算された平均（±ＳＤ）のモデル予測されたＡＵＣ値は、それぞれ、１４４．１±５０．８μｇ＊日／ｍＬ、２８４．４±９７．１μｇ＊日／ｍＬ、４１１．７±１４２．９μｇ＊日／ｍＬ、及び５４９．５±１８４．５μｇ＊日／ｍＬであった。

【0287】

（表１８）ｐｏｐＰＫ分析で推定されるネモリズマブ血清薬物動態パラメータの要約（ＰＫ集団、Ｎ＝１８）

ＮＣ：計算されていない ＣＬ／Ｆ：見かけのクリアランス、Ｖ／Ｆ：見かけの分布体積、Ｋａ：吸収定数、ｔ１／２：末端半減期、Ｃｍａｘ：ピーク濃度、ＡＵＣｉｎｆ：無限大に計算された曲線下面積

【0288】

ｐｏｐＰＫ分析中に、成人ｐｏｐＰＫモデルを適用して、対象のベースライン特性及び投与歴に基づいて、青年におけるネモリズマブ濃度データを予測した。次いで、予測を観察されたデータと比較し（表１７、図２、及び図３を参照されてい）、成人モデルが青年における個々のネモリズマブ濃度－時間プロファイルも正確に記述することができたことを示した。

【0289】

薬物動態／薬力学分析
ｐｏｐＰＫモデルから生成された個々の予測及び経験的ベイズ推定を使用して、以下の臨床エンドポイントについて、成人データを使用して開発された３つのＰＫ／ＰＤモデルを駆動した。湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）、皮膚炎重症度の治験責任医師の全体的な評価（ＩＧＡ）、並びに週平均ＰＰ－ＮＲＳ。

【0290】

ＥＡＳＩモデルは、３つの臨床研究（研究ＣＩＭ００１ＪＰ、ＣＩＭ００３ＪＧ、及びＳＰＲ．１１４３２２）からの５２５人のＡＤを有する対象のデータに基づいて構築された。これは、応答の産生のためのゼロオーダー速度定数（Ｒｉｎ）に対する阻害薬物効果（Ｅｍａｘモデルとしてモデル化されたプラセボ効果及びネモリズマブ効果の合計）を有するターンオーバーモデル、並びに比例及び加法残差を組み合わせたモデルである。モデルにおける最大阻害効果の半分を産生する薬物濃度（ＩＣ５０）を表すパラメータを、Ｉｍａｘ／ＩＣ５０として計算されたパラメータＳ０と置き換えて、モデルを安定化した。モデルの推定に影響を及ぼした顕著な共変量はない。

【0291】

ＰＰ－ＮＲＳモデルは、研究ＳＰＲ．１１４３２２からの２２５人のＡＤを有する対象のデータに基づいて構築された。これは、応答の産生のためのゼロオーダー速度定数（Ｒｉｎ）に対する阻害薬物効果（Ｅｍａｘモデルとしてモデル化されたプラセボ効果及びネモリズマブ効果の合計）を有するターンオーバーモデル、並びに比例及び加法残差を組み合わせたモデルである。モデルの推定に影響を及ぼした顕著な共変量はない。

【0292】

ＩＧＡモデルは、２つの臨床研究（研究ＣＩＭ００３ＪＧ及びＳＰＲ１１４３２２）の４８６人のＡＤを有する対象のデータに基づいて構築された。これは、ＩＧＡスコアを区画として扱い、区画間の上昇及び下降遷移をモデル化した連続時間マルコフモデルである。４又は５のベースラインＩＧＡスコアは、全ての上昇パラメータについて顕著な共変量であることが見出され、したがって、共変量効果がモデルに実装された。

【0293】

成人データから開発されたＰＫ／ＰＤモデルを適用して、対象の特性（年齢、体重、体格指数など）及び投与歴を使用して、青年におけるネモリズマブの有効性プロファイルをシミュレーションした。次いで、予測を、観察されたデータと比較した。

【0294】

ＥＡＳＩ ＰＫ／ＰＤモデルは、モデル構造が青年のデータを記述するのに適切であることを示した。より高いＥＳＡＩスコアの個々の予測されたスコアに対する観察されたデータの予測において観察されたバイアスは、データのまばらさによって説明される（図４を参照されたい）。

【0295】

ＰＰ－ＮＲＳ ＰＫ／ＰＤモデルは、モデル構造が青年のデータを記述するのに適切であることを示した（図５を参照されたい）。

【0296】

ＩＧＡ ＰＫ／ＰＤモデルは、その予測において適切であり、青年におけるスコア５の欠如に由来する可能性がある、集約されたスコア４／５についてのみいくらかの相違を示した（図６を参照されたい）。

【0297】

全体として、ＰＫ／ＰＤモデルは、３つの臨床エンドポイントについて青年におけるネモリズマブの有効性プロファイルを正確に記述することができ、したがって、成人及び青年における曝露反応の類似性を裏付けた。

【0298】

免疫原性結果
４週目に２０人中１人のみが治療関連ＡＤＡを提示したため、全ＩＴＴ集団におけるＡＤＡ形成の全体的な発生率は限定的であった。ＡＤＡ陽性試料は、中和抗体を有していなかった。重要なことに、図７で観察され得るように、ＡＤＡ陽性の対象における血清ネモリズマブ濃度は、ＡＤＡ陰性の対象における血清ネモリズマブ濃度と差異はなかった。

【0299】

有効性の分析
湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）。ＬＯＣＦを使用して、１６週目のＥＡＳＩのベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－１６．０（９．９）であり、ベースラインからの変化パーセントは、－６６．５％（３２．５）であった（表１９）。研究の過程にわたって、ＥＡＳＩスコアは、最大１６週目まで徐々に改善した。図８は、経時的なＥＡＳＩスコアの変化パーセントのプロットを示す。

【0300】

（表１９）湿疹面積及び重症度指数スコアの要約（最後の観察が繰り越された）治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差。

【0301】

治験責任医師の全体的な評価。改善は、４週目～１６週目に観察された（表２０）。１６週目に、７人（３５．０％）の対象が、非応答者帰属を使用して、ＩＧＡ成功（０［クリア］又は１［ほぼクリア］及びベースラインデータから少なくとも２グレードの改善を有する対象として定義される）を達成した。研究の過程にわたって、ＩＧＡ成功を達成した対象の数は、最大１６週目まで改善した。図９は、ＩＴＴ集団について、経時的に治験責任医師の全体的な評価の成功を達成した対象の割合のプロットを示す。

【0302】

（表２０）治験責任医師の全体的な評価の成功を達成した対象の要約（非応答者）（治療意図の集団）

Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数、ＩＧＡ＝治験責任医師の全体的な評価
注：データの欠落又はレスキュー薬物摂取後に収集されたデータを有する対象は、ＩＧＡ成功に達しなかった対象とみなされた（非応答者）。
パーセンテージ（％）は、分母として、集団における対象の数を使用して計算した。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用することとした。
ＩＧＡ成功は、０（クリア）又は１（ほぼクリア）及びベースラインデータから少なくとも２グレードの改善を有する対象として定義された。

【0303】

体表面積（ＢＳＡ）。ＬＯＣＦを使用して、１６週目のＡＤの関与のＢＳＡのベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－１９．９（１７．０）であり、ベースラインからの変化パーセントは、－５３．３（３９．８）であった（表２１）。研究の過程にわたって、ＡＤ関与のＢＳＡは、最大１６週目まで改善した。

【0304】

（表２１）アトピー性皮膚炎関与の体表面積の要約（最後の観察が繰り越された）（治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差。ＡＤ＝アトピー性皮膚炎、ＬＯＣＦ＝最後の観察が繰り越された。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
欠落しているベースライン後の値又はレスキュー薬の使用後の値のみが、ＬＯＣＦを使用して帰属されるが、ベースライン値は帰属に使用されなかった。

【0305】

スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）の要約。ＬＯＣＦを使用して、１６週目のＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－３１．２（１９．８）であり、ベースラインからの変化パーセントは、－５０．１（２７．０）であった（表２２）。研究の過程にわたって、ＳＣＯＲＡＤスコアは、最大１６週目まで改善した。

【0306】

（表２２）スコアリングアトピー性皮膚炎スコアの要約（最後の観察が繰り越された）（治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差、ＬＯＣＦ＝最後の観察が繰り越された。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
欠落しているベースライン後の値又はレスキュー薬の使用後の値のみが、ＬＯＣＦを使用して帰属されるが、ベースライン値は帰属に使用されなかった。

【0307】

週毎のピーク掻痒症数値評価尺度スコア。ＬＯＣＦを使用して、１６週目のＰＰ ＮＲＳの週平均のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－３．１（２．８）であり、ベースラインからの変化パーセントは、－４３．２（３７．０）であった（表２３）。研究の過程にわたって、ＰＰ ＮＲＳの週平均は、最大１６週目まで改善した。図１０は、ＩＴＴ集団の経時的なＰＰ ＮＲＳスコアの週平均のベースラインからの変化パーセントのプロットを示す。

【0308】

（表２３）ピーク掻痒症数値評価尺度スコアの週平均の要約（最後の観察が繰り越された）（治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差、ＬＯＣＦ＝最後の観察が繰り越された。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
痒み強度の尺度は、０（痒みなし）～１０（想像可能な最悪の痒み）の範囲である。
欠落しているベースライン後の値又はレスキュー薬の使用後の収集された値のみが、ＬＯＣＦを使用して帰属されるが、ベースライン値は帰属に使用されなかった。

【0309】

平均掻痒症数値評価尺度スコアの週平均。ＬＯＣＦを使用して、１６週目のＡＰ ＮＲＳの週平均のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、－２．６（２．６）であり、ベースラインからの変化パーセントは、－４０．９（３７．３）であった（表２４）。研究の過程にわたって、ＡＰ ＮＲＳの週平均は、最大１６週目まで改善した。図１１は、ＩＴＴ集団の経時的なＡＰ ＮＲＳスコアの週平均のベースラインからの変化パーセントのプロットを示す。

【0310】

（表２４）平均掻痒症数値評価尺度スコアの週平均の要約（最後の観察が繰り越された）（治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差、ＬＯＣＦ＝最後の観察が繰り越された。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
痒み強度の尺度は、０（痒みなし）～１０（想像可能な最悪の痒み）の範囲である。
欠落しているベースライン後の値又はレスキュー薬の使用後の収集された値のみが、ＬＯＣＦを使用して帰属されるが、ベースライン値は帰属に使用されなかった。

【0311】

睡眠障害数値評価尺度スコアの週平均。ＬＯＣＦを使用して、睡眠障害の週平均は、ベースラインから１６週目に改善し、３．１（３．２）の平均（ＳＤ）変化、－５３．５％（４７．８）のベースラインからの変化パーセントであった（表２５）。図１２は、ＩＴＴ集団の経時的な週平均睡眠障害ＮＲＳスコアのベースラインからの変化パーセントのプロットを示す。

【0312】

（表２５）週平均睡眠障害数値評価尺度スコアの要約（最後の観察が繰り越された）（治療意図の集団）

注：Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数
Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ＳＤ＝標準偏差、ＬＯＣＦ＝最後の観察が繰り越された。
ベースラインは、最初の治療の前又はその際の最後の利用可能な測定値であった。治療日が欠落している場合は、代わりに登録日を使用した。
欠落しているベースライン後の値又はレスキュー薬の使用後の収集された値のみが、ＬＯＣＦを使用して帰属されるが、ベースライン値は帰属に使用されなかった。

【0313】

局所アトピー性皮膚炎投薬治療なしの日数。薬物治療なしの日の平均（ＳＤ）の数は、ベースラインでの３．５（２．２５）日から１２週目～１６週目での１０．７（５．８２）日に改善され、１６週目～２４週目に更に２３．４（１１．８８）日に増加した。

【0314】

皮膚科生活の質指数。ＤＬＱＩ及びｃＤＬＱＩ平均（ＳＤ）スコアの両方が、研究の経過にわたって改善を示した。ＤＬＱＩは、ベースライン及び１６週目で、それぞれ、１１．８（３．１１）から３．０（２．５８）に改善した。ｃＤＬＱＩは、ベースライン及び１６週目でそれぞれ、Ｉ１０．６（５．４２）から６．２（５．２９）に改善した。

【0315】

バイオマーカー分析
アプローチ。バイオマーカー試料は、ネモリズマブで治療された１３～１７歳の１９人のＡＤ対象から利用可能であった。血漿分析のために、血液試料をベースライン、８、及び１６週目の治療後に収集した。ＳＣ分析のために、ベースラインでは、病変試料及び非病変試料が収集されたが、１６週目の治療後には、病変試料のみが収集された。バイオマーカー評価のために、血漿及びＳＣ試料中の３０個のタンパク質を測定した。これらには、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＥＧＦ、ＦＡＳ Ｌ、ガレクチン－１、ＩＬ－１ＲＡ、ＣＸＣＬ８／ＩＬ－８、ＩＬ－１１、ＩＬ－２１、ＰＬＡ２Ｇ７、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ２１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、オンコスタチンＭ、ＳＰ－Ｄ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＣＣＬ５、シスタチン Ｃ、ＣＣＬ１８、アディポネクチン、ＴＧＦｂ１、ＩＬ－３１、及びＩｇＥ（血漿のみ）が含まれた。

【0316】

ＩＬ－６及びＩＬ－１８分析は、上記３０個のバイオマーカーがＡＤにより関連すると考えられたが、２つのサイトカインは、一般的な炎症のマーカーとしてより考えられているため、血漿又はＳＣ試料では実施されなかった。更に、アトピー性皮膚炎（ＳＰＲ１１４３２２、第２ｂ相）における以前の研究からの予備分析は、これらのサイトカインが応答性を予測しないことを明らかにした。最後に、ＳＣ試料の量が限られているため、タンパク質バイオマーカー解析のみを行うことができ、ＥＯＳセラミド、又はｍＲＮＡ及びｍｉＲＮＡ解析を行うことができなかった。

【0317】

臨床パラメータ－１６週目でのＥＡＳＩ－７５、ＩＧＡ、及びＰＰ－ＮＲＳは、バイオマーカー下位研究の主な転帰とみなされた。これらのパラメータを使用する臨床応答者は、以下のように定義された：
●ＥＡＳＩ－７５応答者：ベースラインからのＥＡＳＩスコアの少なくとも７５％減少。
●ＩＧＡ－０１応答者：ＩＧＡ≦１。
●ＰＰ－ＮＲＳ応答者：ベースラインからのピーク掻痒症最大痒みＮＲＳの少なくとも４点の減少。

【0318】

角質層：
教師あり分析－混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）。ＥＡＳＩ－７５の転帰と有意に関連する６つのタンパク質：偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満のＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＩＬ１ＲＡ、及びＦＤＲが０．１０未満のＶＥＧＦ（図１３）、考慮されるＦＤＲは、最小調整ｐ値（相互作用、主効果）である。ＦＤＲ基準に関して重要ではないが、ＣＣＬ１７及びＩＬ３１もまた、これらのタンパク質に特に関心があるために提示される（図１３）。それにもかかわらず、ＣＣＬ１７の発現は、ＥＡＳＩ７５応答者において病変皮膚と非病変皮膚との間で顕著に異なり、１６週目の病変皮膚において治療後に同時に低減した。ベースラインでの病変試料と非病変試料との間の倍率変化は、６つのタンパク質のうちの４つ、すなわち、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、及びＶＥＧＦについて、応答者では非応答者でよりも１．９～３．５高かった。この差は、統計的に有意である（図１３に示される）。これらのデータは、これらの４つのタンパク質が臨床応答性の潜在的なバイオマーカーとして使用され得ることを示唆している（図１４）。測定されたタンパク質バイオマーカーの変化は、１６週目にＩＧＡ及びＰＰ－ＮＲＳに関連することが見出されなかった。１６週目に１０人の対象のみが文書化されたため、１２週目にはＰＰ－ＮＲＳも考慮され、１４人の対象が文書化された。ＣＣＬ１７及びＣＣＬ２０との顕著な関連が観察された。

【0319】

教師なし分析、非負のテンソル因数分解。少なくとも１つの状態（ベースラインの非病変、ベースラインの病変、又は１６週目の病変）における少なくとも１つの文書化された転帰（ＥＡＳＩ－７５、ＩＧＡ、ＰＰ－ＮＲＳ）及びプロテオミクスプロファイルを有する１５人の対象に対して、教師なし分析を行った。非負のテンソル因子分解（ＮＴＦ）によって提供される対象ランキングとＥＡＳＩ－７５との間の関連は有意であった（ｐ＝０．０２２４）。１５個のタンパク質（教師あり分析によって見出された６個のタンパク質を含む）が、達成されたランキングに最も貢献した：ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２７、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、シスタチン、ＦＡＳＬ、ガレクチン、ＩＬ１１、ＩＬ２１、ＩＬ１ＲＡ、ＳＰＤ、ＶＥＧＦ（エラー！ 参照源が見つからない。）。解析をこれらの１５タンパク質に限定すると、ＮＴＦにより提供される対象ランキングとＥＡＳＩ－７５との間の関連は更に有意であった（ｐ＝０．００４１）。教師あり分析と同様に、ＩＧＡ－０１スコアは、対象ランキングと関連していなかった（ｐ＝０．５４９３）。ＰＰ－ＮＲＳとの関連ｐ値は、小さい試料サイズ（１０人の対象のみが文書化された）によって引き起こされる不安定な推定のために計算することができなかった。１２週目でＰＰ－ＮＲＳを使用した場合、関連性は依然として有意ではなかった。分析の結果を、下の表に示す。

【0320】

【0321】

血漿：教師あり分析も、教師なし分析も、測定されたタンパク質と臨床スコアとの間に有意な相関を示さなかった。

【0322】

安全性評価結果。
曝露の程度。研究治療の平均期間は、６８．７日であり、中央値は、８５．０日であった。研究中に計画及び投与された平均総用量は、１３１．７ｍｇ（１００％コンプライアンス）であった。治験薬への曝露の要約は、表２６に見出され得る。

【0323】

（表２６）曝露の程度の要約（安全性集団）

Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数、ＳＤ＝標準偏差。
研究期間は、最後の来院日から最初の来院日を引き、１を加えたものとして計算される。

【0324】

有害事象。合計６人（３３．３％）の対象が、１４個のＴＥＡＥを経験した。これらの対象のうち、３人（１６．７％）が治験薬に関連する１０個のＴＥＡＥを有すると報告された。最大重症度別の報告されたＴＥＡＥの大部分は、軽度（３人［１６．７％］の対象における６つの事象）又は中等度（１人［５．６％］の対象における４つの事象）のいずれかであった。２人（１１．１％）の対象は、重度とみなされた４つのＴＥＡＥを有した。これらのＴＥＡＥのうちの２つは重篤であった（すなわち、ブドウ球菌性皮膚感染症を伴う感染性湿疹性皮膚炎及び右脚の浮腫）。この研究で報告された４つの治療下で発現したＡＥＳＩは、同じ２人の対象が経験した。これら２人の対象の各々（８６６７－００１及び８６６８－００１）は、１つの重篤なＡＥＳＩ（それぞれ、ブドウ球菌性皮膚感染症を伴う感染性湿疹性皮膚炎及び右脚の浮腫）及び１つの非重篤なＡＥＳＩ（それぞれ、両脚の浮腫及び両脚の遠位浮腫）を有した。全てのＡＥＳＩは、治験薬関連であるとみなされた。これらの同じ２人の対象は、治験薬の永久的な中止につながった７つの関連するＡＥも有した（対象８６６７－００１［アトピー性皮膚炎、両脚の浮腫、両脚の痛み、及び膿疱性発疹］及び対象８６６８－００１［両脚の浮腫、右脚の浮腫、及びブドウ球菌性皮膚感染症］）。研究の中止につながったＴＥＡＥＳはなかった。

【0325】

表２７に示されるように、１８人の対象のうちの６人（３３．３％）が、少なくとも１回のＴＥＡＥを経験した。１人の対象は、２つのＳＡＥを有し、１人の対象は、１つのＳＡＥを有し、合計３つのＳＡＥであった。同じ２人の対象は、重度として評価された３つのＴＥＡＥを有した。これらの２人の対象について報告された７つのＴＥＡＥは、治験薬の永久的な中止につながった。２人の対象について４つのＡＥＳＩを報告した。研究中に死亡は報告されなかった。

【0326】

（表２７）治療下で発現した有害事象、全ての因果関係の全体的な要約（安全性集団）

ＡＥＳＩ＝特別な関心事の有害事象、ＴＥＡＥ＝治療関連有害事象

【0327】

表２８に示されるように、最も多くのＴＥＡＥＳが報告された器官別大分類（ＳＯＣ）は、感染症及び蔓延（４人の対象における５つの事象）であった。２人の対象が経験した末梢浮腫を除いて、他の全てのＡＥは、各々１人の対象によって経験された。

【0328】

（表２８）器官別大分類及び基本語、全ての因果関係ごとの治療下で発現した有害事象（安全性集団）

【0329】

治験薬との関係による有害事象。３人の対象は、治験責任医師によって治験薬に関連するとみなされた１０個のＴＥＡＥを経験した。重篤なＴＥＡＥ、重度のＴＥＡＥ、特別な関心のあるＴＥＡＥ、及び治験薬に関連すると考えられる治験薬の永久的な中止に至ったＴＥＡＥは、各々２人（１１．１％）の対象が経験した。研究手順に関連するとみなされるＴＥＡＥを経験した対象はいなかった。

【0330】

重症度ごとの有害事象。最大重症度ごとの報告されたＴＥＡＥの大部分は、軽度（３人［１６．７％］の対象における６つの事象）、重度（２人［１１．１％］の対象における４つの事象）、又は中等度（１人［５．６％］の対象における４つの事象）であった。４つの中等度の事象の中で、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、全身障害及び投与部位の状態のＳＯＣにおける末梢性浮腫（１人［５．６％］の対象のうちの２つの事象）であった。４つの重度な事象（末梢性浮腫、湿疹感染症、ブドウ球菌性皮膚感染症、及びアトピー性皮膚炎）が２人の対象で報告された。１人の対象（８６６７－００１）は、それぞれ、感染症及び蔓延並びに皮膚及び皮下皮膚障害ＳＯＣにおいて湿疹感染症及びアトピー性皮膚炎を経験し、他の対象（８６６８－００１）は、それぞれ、感染症及び蔓延並びに全身障害及び投与部位状態ＳＯＣにおいてブドウ球菌性皮膚感染症及び末梢水腫を経験した。

【0331】

死亡、他の重篤なＡＥ、及び他の重要なＡＥ。研究中に死亡は、生じなかった。２人の対象は、３つのＳＡＥ（湿疹感染症、末梢性浮腫、及びスタフィロコッカス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）皮膚感染症）を経験し、全てが薬物関連と考えられた。重篤なＴＥＡＥの概要を表２９に示す。

【0332】

（表２９）器官別大分類及び基本語ごとの特別な関心のある重篤な治療下で発現した有害事象（安全性集団）

Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数。
注：パーセンテージ（％）は、分母として集団のける対象の数を使用して計算される。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２１．１を使用してコード化される。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、治験薬投与日、又はそれ以降の発病日を有する事象として定義される。

【0333】

特に関心のある有害事象。この研究で報告された４つの治療下で発現したＡＥＳＩは、同じ２人の対象が経験した。これら２人の対象の各々（８６６７－００１及び８６６８－００１）は、１つの重篤なＡＥＳＩ（それぞれ、ブドウ球菌性皮膚感染症を伴う感染性湿疹性皮膚炎及び右脚の浮腫）及び１つの非重篤なＡＥＳＩ（それぞれ、両脚の浮腫及び両脚の遠位浮腫）を有した。全てのＡＥＳＩは、治験薬関連であるとみなされた。特に関心のあるＴＥＡＥの概要を表３０に示す。

【0334】

（表３０）器官別大分類及び基本語、全ての因果関係ごとの特別な関心のある治療下で発現した有害事象（安全性集団）

Ｎ＝集団における対象の数、ｎ＝利用可能なデータを有する対象の数。
注：パーセンテージ（％）は、分母として集団のける対象の数を使用して計算される。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２１．１を使用してコード化される。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、治験薬投与日、又はそれ以降の発病日を有する事象として定義される。

【0335】

中止につながる治療下で発現した有害事象。永久的な治験薬中止につながる７つのＴＥＡＥは、ＳＡＥ及びＡＥＳＩと同じ２人の対象（対象８６６７ ００１［アトピー性皮膚炎、両脚の浮腫、両脚の痛み及び膿疱性発疹］並びに対象８６６８ ００１［両脚の浮腫、右脚の浮腫、及びブドウ球菌性皮膚感染症］）が経験した。対象の研究の中止につながったＴＥＡＥはなかった。

【0336】

臨床検査室評価の結果：
血液学。血液学パラメータのベースラインからのわずかな変化が、研究中に観察された。血液学検査室 値の間のベースラインからのシフトにおいて顕著な傾向は観察されなかった。ベースライン後に記録された血液学的値について、ベースラインで正常であったほぼ全ては、ベースライン後の時点で正常のままであった。

【0337】

化学。化学パラメータのベースラインからのわずかな変化が、研究中に観察された。化学検査室値の間のベースラインからのシフトにおいて顕著な傾向は観察されなかった。ベースライン後に記録された化学値について、ベースラインで正常であったほぼ全ては、ベースライン後の時点で正常のままであった。

【0338】

検尿。ＰＣＳ検尿検査室の結果は観察されなかった。

【0339】

バイタルサイン、身体所見、及び安全性に関連する他の観察：
バイタルサイン。研究中、５人の対象に潜在的に臨床的に有意なバイタルサインが生じた。１人の対象は、１２週目にＰＣＳ拡張期血圧値（＞９０ｍｍＨｇ、ベースラインから＞１０ｍｍＨｇの増加）を有し、１～２週目に体温（＜３５℃）を有し、１６及び２４週目に体重の変化（＜９５％のベースラインからの変化）を有した。他の２人の対象は、それぞれ、８週目～２４週目、及び１２週目で始まる体重のＰＣＳ変化（＞９５％のベースラインからの変化）を有した。１人の対象は、８週目に体重のＰＣＳ変化（＞１０５％のベースラインからの変化）を有し、４人の対象は、１２、１６、及び２４週目にそれぞれ、体重のＰＣＳ変化（＞１０５％のベースラインからの変化）を有した。バイタルサイン値中で顕著な傾向は観察されなかった。

【0340】

心電図データ。心電図パラメータ中で顕著な傾向は観察されず、スクリーニング又は１６週目に臨床的に有意な異常は報告されなかった。

【0341】

身体検査所見。４週目に１人の対象、８週目に７人の対象、及び１６週目に１人の対象について、臨床的に有意な皮膚異常（アトピー性皮膚炎）が報告された。身体検査値中で顕著な傾向は観察されなかった。

【0342】

呼吸器系の評価結果。喘息の病歴を有する１人の対象（８６１４－００１）は、スクリーニングで異常なＰＥＦ（予測値の７７．６％）を有し、これは後に主要なプロトコル逸脱として同定され、施設は、いずれの治験薬の投与も直ちに中止するように指示された。スクリーニングでは、対象のＡＣＴスコアは、正常であった（２５）。対象は、治験委託者から要求されたように、後続の全ての安全性手順に戻った。ＰＥＦ値は、早期終了来院まで異常のままであり、その時点のＰＥＦは、予測値の１０４．８％であった。異常なＰＥＦの概要を表３１に示す。

【0343】

（表３１）異常なピーク呼気流量の要約（安全性集団）

ＰＥＦ＝ピーク呼気流量

【0344】

１人の対象（８６６８－００１）は、スクリーニングでの１３の異常な喘息制御検査（ＡＣＴ）スコアを有し、これは後に主要なプロトコル逸脱として同定された。ＡＣＴスコア≦１９は、喘息が適切に制御されない可能性があることを示唆している。しかしながら、ベースライン負荷用量を誤って投与した。対象のＰＥＦは、スクリーニングで正常であった（予測値の８７．７％）。対象は、治験委託者から要求されたように、後続の全ての安全性手順に戻った。ＡＣＴスコアは、ＡＣＴスコアが１５であった第１２週を除き、全ての来院で正常であった。ＡＣＴのスコアは、全ての他の対象について全ての時点で正常であった。呼吸値中で顕著な傾向は観察されなかった。ＡＣＴスコア≦１９の概要を表３２に示す。

【0345】

（表３２）喘息制御検査スコア≦１９の要約（安全性集団）

ＡＣＴ＝喘息制御検査

【0346】

安全性の結論。６人（３３．３％）の対象が１４個のＴＥＡＥを経験し、そのほとんどが最大重症度により軽度又は中等度であった。２人の対象は、３つのＳＡＥ（湿疹感染症、末梢性浮腫、及びスタフィロコッカス皮膚感染症）を経験し、全てが薬物関連と考えられた。ＳＡＥを経験した同じ２人の対象は、４つのＡＥＳＩを経験し、各対象は、１つの重篤なＡＥＳＩ及び１つの非重篤なＡＥＳＩを有した。７つのＴＥＡＥは、永久的な治験薬中止をもたらし、ＳＡＥ及びＡＥＳＩと同じ２人の対象が経験した。研究の中止につながったＴＥＡＥはなかった。研究中に死亡は、生じなかった。時間の経過とともに、検査室、バイタルサイン、及び呼吸器評価の間で顕著な傾向は観察されなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13-1】

【図13-2】

【図14】

【国際調査報告】