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特表2024-535804置換された１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチミダミド及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-02
(54)【発明の名称】置換された１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチミダミド及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240925BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240925BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20240925BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240925BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240925BHJP
A61P 5/42 20060101ALI20240925BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 112
C07D471/04 CSP
A61K31/519
A61K31/4375
A61P9/04
A61P9/12
A61P5/42
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515911
(86)(22)【出願日】2022-09-16
(85)【翻訳文提出日】2024-03-12
(86)【国際出願番号】 CN2022119209
(87)【国際公開番号】W WO2023041004
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】202111104458.8
(32)【優先日】2021-09-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111324281.2
(32)【優先日】2021-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111636982.X
(32)【優先日】2021-12-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521218294
【氏名又は名称】上海拓界生物医薬科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＯＪＩＥ ＢＩＯＴＥＣＨ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０３， Ｎｏ．１４ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｎｏ．３７２８ Ｊｉｎｋｅ Ｒｏａｄ， Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｐｉｌｏｔ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】李 云▲飛▼
(72)【発明者】
【氏名】余 健
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲ジェン▼
(72)【発明者】
【氏名】林 ▲暁▼燕
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ ▲陽▼
(72)【発明者】
【氏名】丁 琳
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA42
4C086ZC08
(57)【要約】
本開示は、置換された１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチミダミド及びその使用に関する。具体的に、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、そのうち、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ１１、Ｚ１及びＺ２は、本願に定義された通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体であって、【化1】
Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立的にＮ又はＣ－Ｒ２から選ばれ、且つＺ１とＺ２は同時にＣ－Ｒ２ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｚ１がＮである場合、Ｒ３は以下の官能基群から選ばれ、
１）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ－３～６員シクロアルキル基又は－Ｓ－３～６員ヘテロシクロアルキル基であって、前記アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基で置換され、
２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、前記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３～６員シクロアルキルチオ基、３～６員ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれ、前記アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロエポキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換され、
３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、前記アルキル基はフルオロで少なくとも３回置換され、
Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４Ａで置換され、Ｒ４Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ＮＲ’（Ｒ’’）、ＣＯＯＲ’又はＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、前記アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる、
化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項2】
Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、前記アルキル基又はシクロアルキル基は任意選択的に１～３個のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項3】
Ｒ６はＣＯＯＲ’又はＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、好ましくはＣＯＮＲ’（Ｒ’’）であり、Ｒ’又はＲ’’は請求項１に定義された通りである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項4】
Ｒ９はシアノ基又はニトロ基から選ばれる、請求項１～３の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項5】
式Ｉで示される化合物は、【化2】
請求項１～４の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項6】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、前記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａは請求項１に定義された通りである、請求項１～５の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項7】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、さらに、前記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは請求項１に定義された通りである、請求項１～６の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項8】
式Ｉで示される化合物は、【化3】
請求項１～７の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項9】
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、前記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａは請求項１に定義された通りである、請求項１～８の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項10】
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項11】
Ｒ３は以下の官能基群から選ばれ、１）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基であって、前記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基で置換され、
２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、前記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａは、それぞれ独立的にメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメタンチオ基から選ばれ、
３）－Ｏ－Ｃ２－６ペルフルオロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項12】
式Ｉで示される化合物は下記、【化4】
請求項１に記載の化合物又はその薬用可能な塩若しくは同位体置換体。
【請求項13】
化合物又はその薬用可能な塩であって、【化5】
【化6】
化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項14】
重水素の天然存在度よりも少なくとも１０００倍大きい重水素を有し、好ましくは重水素の天然存在度よりも少なくとも２０００倍大きい重水素を有し、より好ましくは重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍大きい重水素を有する、請求項１３に記載の化合物又はその薬用可能な塩。
【請求項15】
少なくとも１種の治療有効量の請求項１～１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体、或いは請求項１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬用可能な塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項16】
ミネラルコルチコイドに関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体、或いは請求項１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬用可能な塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項17】
高アルドステロン症、高血圧、心不全症を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１２の何れか１項に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体、或いは請求項１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬用可能な塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬分野に属し、置換された１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチミダミド及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ミネラルコルチコイド受容体（Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＲ）は、アルドステロンを活性化する核ホルモン受容体であり、電解質の体内平衡及び心血管疾患に関与する遺伝子の発現を調節する。例えば、循環アルドステロンの増加は、尿ナトリウム排泄への影響により血圧を上昇させると共に、潜在的に脳、心臓及び血管系に影響を与える。さらに、高アルドステロン症は、腎臓及び心血管疾患を引き起こす多くの疾患の生理的過程に関連する。
【0003】
ＷＯ２００８１０４３０６には、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤として用いられる４－アリ－ル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド誘導体が報告されており、例示的な化合物は以下の通りである：
【化1】
【0004】
ＷＯ２０１９２２３６２９にも、フェニル基で置換されたジヒドロナフチリジン系化合物が報告されており、そのインビトロでミネラルコルチコイド受容体に拮抗するＩＣ５０は３．４４ ｎＭに達することができ、例示的な化合物は以下の通りである：
【化2】
【0005】
ナフチリジン構造を有する他のミネラルコルチコイド拮抗剤も報告されており、例えば、ＷＯ２００７１４０９３４、ＷＯ２００７１４０８９４、ＣＮ２０２１１０３９７３５２．５などである。
【0006】
本開示の化合物は、いかなる文献にも開示されておらず、且つこのような化合物は、特異的ＭＲ拮抗剤効果を示すと共に、良好な選択性を示す。
【発明の概要】
【0007】
本開示（Ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）は、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩を提供し、
そのうち、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立的にＮ又はＣ－Ｒ２から選ばれ、且つＺ１とＺ２は同時にＣ－Ｒ２ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｚ１がＮである場合、Ｒ３は、以下の官能基群から選ばれ、
１）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ－３～６員シクロアルキル基又は－Ｓ－３～６員ヘテロシクロアルキル基であって、上記アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基で置換され、
２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、上記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３～６員シクロアルキルチオ基、３～６員ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれ、上記アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロエポキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換され、
３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、上記アルキル基はフルオロで少なくとも３回置換され、
Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４Ａで置換され、Ｒ４Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ＮＲ’（Ｒ’’）、ＣＯＯＲ’又はＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる。
【化3】
Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立的にＮ又はＣ－Ｒ２から選ばれ、且つＺ１とＺ２は同時にＣ－Ｒ２ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｚ１がＮである場合、Ｒ３は、以下の官能基群から選ばれ、
１）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ－３～６員シクロアルキル基又は－Ｓ－３～６員ヘテロシクロアルキル基であって、上記アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基で置換され、
２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、上記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３～６員シクロアルキルチオ基、３～６員ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれ、上記アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロエポキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換され、
３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基であって、上記アルキル基はフルオロで少なくとも３回置換され、
Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ４Ａで置換され、Ｒ４Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａはそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ＮＲ’（Ｒ’’）、ＣＯＯＲ’又はＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ６Ａで置換され、Ｒ６Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれ、
Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる。
【0008】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａは上記に定義された通りである。
【0009】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、上記アルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａは上記に定義された通りである。
【0010】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルコキシ基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａは上記に定義された通りである。
【0011】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、例えば、フッ素、塩素、メトキシ基であり、さらに、上記アルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ１Ａで置換され、Ｒ１Ａは上記に定義された通りである。
【0012】
幾つかの実施形態において、Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0013】
幾つかの実施形態において、Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0014】
別の幾つかの実施形態において、Ｚ１がＣ－Ｒ２である場合、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３はＣ１－６アルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0015】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、－Ｏ－Ｃ２ペルフルオロアルキル基から選ばれる。
【0016】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、－Ｏ－Ｃ３ペルフルオロアルキル基から選ばれる。
【0017】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基で置換される。
【0018】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は－Ｓ－３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記シクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基で置換される。
【0019】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的に３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３～６員シクロアルキルチオ基、３～６員ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれる。
【0020】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【0021】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は１つ又は複数のＲ８Ａで置換され、Ｒ８Ａはそれぞれ独立的にメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメタンチオ基から選ばれる。
【0022】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、Ｒ’又はＲ’’は上記に定義された通りである。
【0023】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ６はＣＯＯＲ’又はＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、好ましくは、ＣＯＮＲ’（Ｒ’’）、Ｒ’又はＲ’’は上記に定義された通りである。
【0024】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、さらに、Ｒ’又はＲ’’は、好ましくは、独立的に水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基である。
【0025】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素又は３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記シクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換され、さらに、Ｒ’又はＲ’’は、独立的に水素、シクロプロピル基又はシクロペンチル基である。
【0026】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル基又は３～６員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基であり、さらに、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１～３個で置換される。
【0027】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ９は、シアノ基又はニトロ基から選ばれる。
【0028】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは上記に定義された通りである。
【0029】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、
であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｚ１及びＺ２は、式Ｉで示される化合物に定義された通りである。
【化4】
【0030】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ５Ａで置換され、Ｒ５Ａは上記に定義された通りである。
【0031】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、さらに、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは上記に定義された通りである。
【0032】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ７は、ヒドロキシ基、アミノ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ６は、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基から選ばれる。
【0033】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは上記に定義された通りである。
【0034】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ８は、ヒドロキシ基、アミノ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、好ましくはヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基である。
【0035】
別の態様において、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、Ｒ７Ａは上記に定義された通りである。
【0036】
幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１０は、ヒドロキシ基、アミノ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。別の幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１０は、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基から選ばれる。
【0037】
別の態様において、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ７Ａで置換され、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である。
【0038】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１１は、ヒドロキシ基、アミノ基、３～６員シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロプロピル基又はシクロペンチル基である。
【0039】
別の態様において、ある実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ－Ｒ２であり、Ｒ２は上記に定義された通りである。
【0040】
幾つかの実施形態により提供される式Ｉ又はＩＩで示される化合物は、
であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、式Ｉで示される化合物に定義された通りである。
【化5】
【0041】
別の幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｚ２はＮであり、Ｚ１はＣ－Ｒ２、Ｒ２であり、Ｒ２は上記に定義された通りである。
【0042】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物は、
であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、式Ｉで示される化合物に定義された通りである。
【化6】
【0043】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0044】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0045】
別の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ３Ａで置換され、Ｒ３Ａは上記に定義された通りである。
【0046】
幾つかの実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａ若しくは式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基、例えば、水素、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに、上記アルキル基又はアルコキシ基は、任意選択的に１～３個のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａは上記に定義された通りである。
【0047】
幾つかの実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａ若しくは式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１～３個のＲ２Ａで置換され、Ｒ２Ａは上記に定義された通りである。
【0048】
別の態様において、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａ若しくは式ＩＩＩｂで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる。
【0049】
別の態様において、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。
【0050】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物は、
であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、式Ｉで示される化合物に定義された通りである。
【化7】
【0051】
さらに、幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３Ａは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基又はプロピル基である。
【0052】
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ３Ａは、それぞれ独立的に３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン又はヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数で置換される。
【0053】
幾つかの実施形態において、式Ｉ若しくは式ＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａは、それぞれ独立的にハロゲン又はヒドロキシ基から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素又はヒドロキシ基である。
【0054】
別の態様において、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ若しくは式ＩＩＩｃで示される化合物又はその薬用可能な塩では、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる。
【0055】
本開示により提供される典型的な化合物は、
を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、
である。
別の態様において、本開示は、下記の化合物又はその薬用可能な塩をさらに提供する：
【化8】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、
【化9】
別の態様において、本開示は、下記の化合物又はその薬用可能な塩をさらに提供する：
【化10】
【化11】
【化12】
【0056】
本開示は、上記化合物又はその薬用可能な塩の同位体置換体をさらに提供する。幾つかの実施形態において、上記同位体置換体は重水素化物である。
【0057】
別の態様において、本開示は、下記の化合物又はその薬用可能な塩をさらに提供する：
【化13】
【化14】
【0058】
本開示における化合物のインビトロ活性試験は、ルシフェラ－ゼが基質に結合して化学発光反応を発生させる特性を利用して、ミネラルコルチコイド受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合したプラスミド、及びＧａｌ４ ＵＡＳ（上流活性化配列）で制御されたホタルルシフェラ－ゼレポ－タ－遺伝子プラスミドをヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）にトランスフェクションすることができる。ホタルルシフェラ－ゼ活性のレベルの高さにより、ミネラルコルチコイド受容体の活性に対する刺激前後または異なる刺激の影響が判断される。
【0059】
本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に良好な拮抗作用を有する。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値が０．０１～５００ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値が０．０１～１００ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値が０．０１～２０ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値が０．１～２０ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値が０．１～３０ｎＭである。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に拮抗するＩＣ５０値＜５０ｎＭである。
【0060】
本開示は、少なくとも１種の治療有効量の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0061】
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１～１０００ｍｇである。
【0062】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体を含む。
【0063】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0064】
本開示は、ミネラルコルチコイドに関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療する方法をさらに提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体、或いは上記医薬組成物を投与することにより達成される。
【0065】
幾つかの実施形態において、ミネラルコルチコイドに関連する疾患又は病状は、高アルドステロン症、高血圧、心不全から選ばれる。
【0066】
本開示は、高アルドステロン症、高血圧、心不全に罹患している患者を予防及び／又は治療する方法をさらに提供し、それは、上記患者に治療有効量の上記式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩで示される化合物又はその薬用可能な塩又はその同位体置換体、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。
【0067】
本開示は、ミネラルコルチコイドに関連する疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、上記化合物又はその薬用可能な塩或いは上記医薬組成物の使用をさらに提供する。幾つかの実施形態において、ミネラルコルチコイドに関連する疾患又は病状は、好ましくは高アルドステロン症、高血圧、心不全である。
【0068】
本開示は、高アルドステロン症、高血圧、心不全を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、上記化合物又はその薬用可能な塩或いは上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
【0069】
本開示に記載される化合物の薬用可能な塩は、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。
【0070】
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス・トランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマ－、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマ－、ジアステレオマ－、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマ－やジアステレオマ－に富む混合物のような混合物の全てを含め、このような化合物の全ては本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することにより合成されてもよい。
【0071】
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマ－を得るには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマ－混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマ－の純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性の酸又は塩基と共にジアステレオマ－の塩を形成し、そしてこの分野でよく知られている通常の方法によりジアステレオマ－分割を行い、その後、回収してエナンチオマ－の純品を得る。なお、エナンチオマ－とジアステレオマ－の単離は、一般的にクロマトグラフィ－を使用することにより完成され、上記クロマトグラフィ－はキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバメ－トを生成する）。
【0072】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２種類の配置を同時に含んでもよい。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【0073】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
【化19】
【0074】
本開示に係る化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギ－障壁により相互変換可能な異なるエネルギ－の構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、例えば、ケト－エノ－ル及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化などのプロトリシスによる相互変換を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
【0075】
【化20】
【0076】
本開示は、本願に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物をさらに含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
【0077】
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有することは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の式（Ｉ）の化合物をさらに含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、或いは、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨ－ドエタン及び重水素化ヨ－ドメタンなどを含むが、これらに限定されない。
【0078】
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換された場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
用語の説明
用語の説明
【0079】
「医薬組成物」は、１種若しくは複数種の本願に記載される化合物又はその生理学的に薬用可能な塩若しくはプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的に薬用可能なベクタ－及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与してさらに生物活性を発揮するためのものである。
【0080】
「薬用可能な賦形剤」は、アメリカ食品医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクタ－、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【0081】
本開示に記載される「有効量」又は「有効治療量」は、医学病状の症状又は病状の改善や予防に十分な量を含む。有効量は、さらに、診断の許容又は促進に十分な量を指す。特定の患者又は獣医学対象に用いられる有効量は、例えば、治療すべき病状、患者の全体的な健康状況、投与の方法経路と用量及び副作用の重症度などの要因によって変化することができる。有効量は、顕著な副作用又は毒性作用が回避される最大用量又は投与計画であってもよい。
【0082】
「アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子の直鎖と分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換される。
【0083】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換される。
【0084】
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３～６個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な例は、
などを含む。
【化21】
【0085】
ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換される。
【0086】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、好ましくは、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換される。
【0087】
同様に、「シクロアルコキシ基」、「ヘテロシクロアルコキシ基」は、上記「アルコキシ基」と同じように定義される。
【0088】
「アルキルチオ基」という用語は、－Ｓ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基を含む。アルキルチオ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、好ましくは、独立的にＣ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員シクロアルコキシ基、３～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、３～６員シクロアルキルチオ基、３～６員ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基であり、上記アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロエポキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換される。
【0089】
同様に、「シクロアルキルチオ基」、「ヘテロシクロアルキルチオ基」は、上記「アルキルチオ基」と同じように定義される。「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0090】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0091】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0092】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0093】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0094】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
【0095】
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【0096】
【図1】各群のマウスの尿中微量アルブミンとクレアチニンの比率（ＵＡＣＲ）である。
【発明を実施するための形態】
【0097】
以下、実施例と合わせて本開示をさらに説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0098】
本開示中の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に通常の条件、又は原料や商品メ－カ－に勧められた条件に従った。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
【0099】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノ－ル（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。化合物の光学異性体（異性体）の立体配置は、さらに、単結晶パラメ－タを測定することにより確認することができる。
【0100】
ＨＰＬＣの測定には、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高速液体クロマトグラフ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍカラム、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラム）が使用された。
【0101】
ＭＳの測定には、質量分析装置Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２が使用され、正／負イオンモ－ドで走査し、質量走査範囲が１００～１２００であった。
【0102】
キラルＨＰＬＣ分析の測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍカラムが使用された。
【0103】
薄層クロマトグラフィ－用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィ－（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィ－による生成物の単離精製用の仕様は０．４～０．５ｍｍであった。
【0104】
フラッシュカラム精製系には、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）又はＩｓｏｌａｒａ ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）が使用された。
【0105】
順相カラムクロマトグラフィ－には、一般的に煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルがベクタ－として使用され、或いは、常州三泰予充填超高純度順相シリカゲルカラム（４０～６３μｍ、６０、１２ｇ、２５ｇ、４０ｇ、８０ｇ又は他の仕様）が使用された。
【0106】
逆相カラムクロマトグラフィ－には、一般的に常州三泰予充填超高純度Ｃ１８シリカゲルカラム（２０～４５μｍ、１００Å、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、２２０ｇ又は他の仕様）が使用された。
【0107】
高圧カラム精製系には、Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰが使用され、それに合わせてＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ）又はＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（１００Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ）が使用された。
【0108】
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）が使用された。
【0109】
本開示における既知の出発原料は、この分野で知られている方法で、又はそれに従って合成されてもよく、或いは上海泰坦科技、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0110】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0111】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バル－ンが接続されていることを指す。
【0112】
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バル－ンが連結されていることを指す。
【0113】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置と清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0114】
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
【0115】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0116】
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0117】
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃であった。
【0118】
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィ－（ＴＬＣ）が採用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィ－の溶離剤系及び薄層クロマトグラフィ－の展開溶媒系は、溶媒の体積比が化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
【0119】
実施例１
【化22】
【0120】
ステップ１：化合物１ｃの合成
化合物１ａ（３．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（２．８２ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶け、酢酸（０．１ｇ）とモルホリン（０．１ｇ）を加え、混合物を４０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後にろ過し、化合物１ｃ（３．５ｇ、収率７７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１ａ（３．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（２．８２ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶け、酢酸（０．１ｇ）とモルホリン（０．１ｇ）を加え、混合物を４０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後にろ過し、化合物１ｃ（３．５ｇ、収率７７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0121】
ステップ２：化合物１ｅの合成
化合物１ｃ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と化合物１ｄ（０．５１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノ－ル（１０ｍＬ）に溶け、混合物を９５℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１０％のメタノ－ルを含むジクロロメタン）で精製して化合物１ｅ（０．９ｇ、収率６３．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１ｃ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と化合物１ｄ（０．５１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノ－ル（１０ｍＬ）に溶け、混合物を９５℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１０％のメタノ－ルを含むジクロロメタン）で精製して化合物１ｅ（０．９ｇ、収率６３．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
【0122】
ステップ３：化合物１ｇの合成
化合物１ｆ（０．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶け、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～５％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物１ｇ（０．７５ｇ、収率６８．２％）を得た。
化合物１ｆ（０．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶け、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～５％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物１ｇ（０．７５ｇ、収率６８．２％）を得た。
【0123】
ステップ４：化合物１の合成
化合物１ｅ（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶け、混合物を８０℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、逆相分取クロマトグラフィ－（溶出剤：１０％～５０％のアセトニトリルを含む水）で精製して化合物１（４．６ｍｇ、収率１０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄｔ， Ｊ＝２．８， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１ｅ（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶け、混合物を８０℃で撹拌し、十分に反応させた。真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、逆相分取クロマトグラフィ－（溶出剤：１０％～５０％のアセトニトリルを含む水）で精製して化合物１（４．６ｍｇ、収率１０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄｔ， Ｊ＝２．８， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
【0124】
実施例２
【化23】
【0125】
ステップ１：化合物２ｂの合成
化合物２ａ（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に混合し、重水素化ヨ－ドメタン（１．１８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：５％～２０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製し、化合物２ｂ（８８０ｍｇ、収率７８．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）。
化合物２ａ（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に混合し、重水素化ヨ－ドメタン（１．１８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：５％～２０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製し、化合物２ｂ（８８０ｍｇ、収率７８．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）。
【0126】
ステップ２：化合物２ｅの合成
化合物２ｂを出発原料として、実施例１に記載された方法に従って化合物２ｅを調製した。
ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２ｂを出発原料として、実施例１に記載された方法に従って化合物２ｅを調製した。
ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【0127】
ステップ３：化合物２の合成
化合物２ｅ（２６０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶け、硫酸（３６．１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（３ｍＬ、１６．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃でマイクロ波にて十分に反応させた。室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、合わせた有機相を塩水で（１０ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～６０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製し、化合物２（２０５ｍｇ、収率７３．０％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
キラルカラムで分割した後（カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２流体、Ｂ：エタノ－ル（０．０５％のＤＥＡ））、化合物２－１と２－２を得た
化合物２ｅ（２６０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶け、硫酸（３６．１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（３ｍＬ、１６．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃でマイクロ波にて十分に反応させた。室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、合わせた有機相を塩水で（１０ｍＬ）洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～６０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製し、化合物２（２０５ｍｇ、収率７３．０％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
キラルカラムで分割した後（カラムＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２流体、Ｂ：エタノ－ル（０．０５％のＤＥＡ））、化合物２－１と２－２を得た
【0128】
化合物２－１（保持時間１．１０９分間）
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0129】
化合物２－２（保持時間１．６５３分間）
ＬＣＭＳ： ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0130】
実施例３
【化24】
【0131】
ステップ１：化合物３の合成
化合物１ｅを出発原料として、実施例１に記載された方法に従って化合物３を調製した。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１ｅを出発原料として、実施例１に記載された方法に従って化合物３を調製した。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【0132】
実施例４
【化25】
【0133】
ステップ１
化合物４ａ（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（４２７ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、３０％のナトリウムエチラ－トを含むエタノ－ル溶液（３ｍＬ）に混合し、混合物をマイクロ波にて１３０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｂ（６１０ｍｇ、収率８６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物４ａ（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（４２７ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、３０％のナトリウムエチラ－トを含むエタノ－ル溶液（３ｍＬ）に混合し、混合物をマイクロ波にて１３０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｂ（６１０ｍｇ、収率８６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0134】
ステップ２
化合物４ｂ（３．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（５．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に混合し、溶液を室温で撹拌し、十分に反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗い、塩水（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｃ（６．０ｇ、収率９８．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物４ｂ（３．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（５．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に混合し、溶液を室温で撹拌し、十分に反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗い、塩水（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｃ（６．０ｇ、収率９８．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
【0135】
ステップ３
化合物４ｃ（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）に溶け、ＮＢＳ（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗い、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１５％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｄ（３．１ｇ、収率７１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物４ｃ（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）に溶け、ＮＢＳ（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗い、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１５％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｄ（３．１ｇ、収率７１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
【0136】
ステップ４
化合物４ｄ（８５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶け、そして－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、化合物１ａ（４４９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温まで昇温して撹拌し、十分に反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～２０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｅ（４７５ｍｇ、収率４３．１％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４ｄ（８５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶け、そして－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、化合物１ａ（４４９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温まで昇温して撹拌し、十分に反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～２０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｅ（４７５ｍｇ、収率４３．１％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【0137】
ステップ５
化合物４ｅ（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶け、濃塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、溶液を８５℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に２Ｎの水酸化ナトリウムで中性まで調整し、酢酸エチル（７ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｆ（４０ｍｇ、収率１１．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物４ｅ（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶け、濃塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、溶液を８５℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に２Ｎの水酸化ナトリウムで中性まで調整し、酢酸エチル（７ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗い、塩水（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～３０％の酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物４ｆ（４０ｍｇ、収率１１．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0138】
ステップ６
化合物４ｆ（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（１４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶け、ジフェニルリン酸（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１１０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２ｍＬ）で洗い、塩水（２ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１０％のメタノ－ルを含むジクロロメタン）で精製して化合物４（２ｍｇ、収率１１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物４ｆ（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（１４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶け、ジフェニルリン酸（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１１０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２ｍＬ）で洗い、塩水（２ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～１０％のメタノ－ルを含むジクロロメタン）で精製して化合物４（２ｍｇ、収率１１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0139】
実施例５
化合物１ｃと５ａを出発原料として、実施例２に記載された方法に従って化合物５を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝ ８．９７－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝ １．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【化26】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝ ８．９７－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝ １．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0140】
実施例６
【化27】
【0141】
ステップ１
化合物６ａ（５．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸三カリウム（１２．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．１８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に混合し、窒素雰囲気で、混合物をマイクロ波にて１２０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～４０％酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物６ｂ（３００ｍｇ、収率７．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物６ａ（５．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸三カリウム（１２．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．１８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に混合し、窒素雰囲気で、混合物をマイクロ波にて１２０℃で撹拌し、十分に反応させた。室温まで冷却した後に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ－（溶出剤：０％～４０％酢酸エチルを含む石油エ－テル）で精製して化合物６ｂ（３００ｍｇ、収率７．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
【0142】
ステップ２
化合物６ｂと１ｂを出発原料として、実施例２に記載された方法に従って化合物６を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６ｂと１ｂを出発原料として、実施例２に記載された方法に従って化合物６を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0143】
試験例１：インビトロにおけるミネラルコルチコイド受容体拮抗活性試験
１）試薬の準備
全ての検出待ちの化合物を１０ｍＭからＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８４１８）により３Ｘの勾配で希釈し、各化合物を１０個の濃度に希釈し、
ＤＭＳＯにより参照化合物であるエプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）を３Ｘの勾配で希釈し、１０個の濃度に希釈し、
１０００Ｘの陽性対照（１０ｍＭのエプレレノン）と１０００Ｘの陰性対照（１００％のＤＭＳＯ）を準備した。
１）試薬の準備
全ての検出待ちの化合物を１０ｍＭからＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８４１８）により３Ｘの勾配で希釈し、各化合物を１０個の濃度に希釈し、
ＤＭＳＯにより参照化合物であるエプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）を３Ｘの勾配で希釈し、１０個の濃度に希釈し、
１０００Ｘの陽性対照（１０ｍＭのエプレレノン）と１０００Ｘの陰性対照（１００％のＤＭＳＯ）を準備した。
【0144】
２）実験操作
２．１ 全ての細胞をＡＴＣＣにより推奨された方法で培養した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞が指数増殖期になると、プレ－トへ継代播種し、
２．２ 細胞培養フラスコにおける古い培地を捨て、ＰＢＳで細胞を洗浄し、
２．３ 培養フラスコに適量のＴｒｙｐＬＥ溶液を加えて細胞を消化し、細胞を単離した後、血清を含む完全培地で消化を停止し、
２．４ 細胞懸濁液を遠心分離して沈殿し、ＰＢＳで２回洗浄してフェノ－ルレッドを除去し、さらに培地で適当な濃度に再懸濁し（９０％よりも大きい生存率を有する細胞だけがその後の実験に使用された）、
２．５ ６×１０６個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１００ｍｍの培養皿に播種した後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて１６時間インキュベ－トして培養し、
２．６ 細胞をプラスミドトランスフェクションした後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて５～６ ｈインキュベ－トして培養し続け、
２．７ Ｅｃｈｏ６５５で２５ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェル試験プレ－トに移し、
２．８ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１７０００細胞／ウェルの濃度で３８４ウェル実験プレ－トに播種すると共に、各ウェルに１ｎＭのアルドステロンを加え、
２．９ 細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて１８～２０ｈインキュベ－トした。
２．１０ ３８４ウェル検出プレ－トの各ウェルに２５μＬのｂｒｉｔｅｌｉｔｅ＋ルシフェラ－ゼ検出試薬を加えた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５プレ－トリ－ダ－にて発光値を記録した。
２．１１ Ｇｒａｐｈａｄ ８．０ソフトウェアを使用し、非線形フィッティング式によって化合物のＩＣ５０を得た。
２．１ 全ての細胞をＡＴＣＣにより推奨された方法で培養した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞が指数増殖期になると、プレ－トへ継代播種し、
２．２ 細胞培養フラスコにおける古い培地を捨て、ＰＢＳで細胞を洗浄し、
２．３ 培養フラスコに適量のＴｒｙｐＬＥ溶液を加えて細胞を消化し、細胞を単離した後、血清を含む完全培地で消化を停止し、
２．４ 細胞懸濁液を遠心分離して沈殿し、ＰＢＳで２回洗浄してフェノ－ルレッドを除去し、さらに培地で適当な濃度に再懸濁し（９０％よりも大きい生存率を有する細胞だけがその後の実験に使用された）、
２．５ ６×１０６個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１００ｍｍの培養皿に播種した後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて１６時間インキュベ－トして培養し、
２．６ 細胞をプラスミドトランスフェクションした後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて５～６ ｈインキュベ－トして培養し続け、
２．７ Ｅｃｈｏ６５５で２５ｎＬの化合物希釈液を３８４ウェル試験プレ－トに移し、
２．８ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１７０００細胞／ウェルの濃度で３８４ウェル実験プレ－トに播種すると共に、各ウェルに１ｎＭのアルドステロンを加え、
２．９ 細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベ－タ－に入れて１８～２０ｈインキュベ－トした。
２．１０ ３８４ウェル検出プレ－トの各ウェルに２５μＬのｂｒｉｔｅｌｉｔｅ＋ルシフェラ－ゼ検出試薬を加えた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５プレ－トリ－ダ－にて発光値を記録した。
２．１１ Ｇｒａｐｈａｄ ８．０ソフトウェアを使用し、非線形フィッティング式によって化合物のＩＣ５０を得た。
【0145】
【表1】
【0146】
試験例２：ヒト肝ミクロソ－ムの代謝研究
２２２．５μＬのヒト肝ミクロソ－ム（タンパク質濃度：１ｍｇ／ｍＬ）を取り、２５μＬのＮＡＤＰＨ（１０ｎＭ）をインキュベ－トプレ－トに添加し、１０分間予熱した。２．５μＬの対照化合物と試験化合物（１００μＭ）を加えた。
２２２．５μＬのヒト肝ミクロソ－ム（タンパク質濃度：１ｍｇ／ｍＬ）を取り、２５μＬのＮＡＤＰＨ（１０ｎＭ）をインキュベ－トプレ－トに添加し、１０分間予熱した。２．５μＬの対照化合物と試験化合物（１００μＭ）を加えた。
【0147】
それぞれ０．５、５、１０、１５、２０及び３０分間に、反応溶液から３０μＬの等量試料を取り出した。５倍の体積のＩＳ（１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのカフェイン及び１００ｎＭのトルブタミド）を含む冷たいアセトニトリルを添加することにより反応を停止し、遠心分離し、１００μＬの上清液を取って１００μＬの超高純度Ｈ２Ｏと混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。
【0148】
勾配値ｋは、インキュベ－ト時間曲線の自然対数に対する親薬物の残存率の線形回帰によって決定された。
インビトロ半減期（インビトロＴ１／２）は、勾配値によって決定され、
以下の等式（反復測定の平均値）を使用してインビトロＴ１／２（分間）をインビトロにおける固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、単位がμＬ／ｍｉｎ／ｍｇのタンパク質）にし、
インビトロ半減期（インビトロＴ１／２）は、勾配値によって決定され、
【数1】
【数2】
【0149】
【表2】
【0150】
【表3】
【0151】
結論：Ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅと比べて、本開示の化合物、例えば化合物２－２は、より良い代謝安定性を有する。
【0152】
試験例３：ｄｂ／ｄｂマウス糖尿病腎疾患モデルへの薬効試験
適量の化合物２－２、フィネレノンを取ってそれぞれ０．５％のヒドロキシエチルセルロ－ス（Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨ３００）溶液と混合し、懸濁液に調製した。
適量の化合物２－２、フィネレノンを取ってそれぞれ０．５％のヒドロキシエチルセルロ－ス（Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨ３００）溶液と混合し、懸濁液に調製した。
【0153】
１）群分けと投与
ｄｂ／ｄｂマウス（自発性２型糖尿病モデルマウス）３０匹を、モデル対照群、陽性対照群及び投与群に分け、ｄｂ／ｍマウス１０匹を対照群として選択した。
ｄｂ／ｄｂマウス（自発性２型糖尿病モデルマウス）３０匹を、モデル対照群、陽性対照群及び投与群に分け、ｄｂ／ｍマウス１０匹を対照群として選択した。
【0154】
経口胃内投与（ｉ．ｇ）で、１回／日で、４週間連続投与し、具体的な投与情報は表４に示されている。
【0155】
【表4】
【0156】
２）評価指標
尿中微量アルブミンを主な指標とした。得られたデ－タについてＥＸＣＥＬとＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２２．０でデ－タの統計解析を行った。
尿中微量アルブミンを主な指標とした。得られたデ－タについてＥＸＣＥＬとＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２２．０でデ－タの統計解析を行った。
【0157】
何れの計測デ－タもＭｅａｎ±ＳＥＭ ｓで示し、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ８ソフトウェアで異なる群の動物の投与前後のパラメ－タをプロットした。デ－タをＳＰＳＳ ２２．０統計ソフトウェアで分析し、Ｌｅｖｅｎｅ検定法でパラメ－タについて等分散性の検定を行い、等分散（Ｐ≧０．０５）である場合は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）中のＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ＬＳＤ法で群間差を比較し、不等分散（Ｐ＜０．０５）である場合は、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定（Ｋ－Ｗ法）中のＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定（Ｍ－Ｗ法）で群間差を比較した。動物の生存状況については、カプラン・マイヤ－法（Ｋ－Ｍ法）中のＬｏｇ－ｒａｎｋ検定で群間差を比較した。
【0158】
３）実験の結果
【0159】
【表5】
【0160】
結論：４週間投与後、フィネレノン群と投与群（化合物２）は、尿液量とｍＡＬＢが何れもモデル対照群よりも低い傾向を有する。同時に、投与群のマウスは、クレアチニンに対する尿中微量アルブミンの比率（ＵＡＣＲ）が顕著にモデル対照群よりも低く、統計的に有意であり（Ｐ＜０．０１）、フィネレノン群のマウスは、図１に示すように、クレアチニンに対する尿中微量アルブミンの比率（ＵＡＣＲ）が低下したが、モデル群と比べて有意性がない（モデル対照群と比較して、＊＊ Ｐ＜０．０１）。
【図1】
【国際調査報告】