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特表2024-535846新規ポリペプチド

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-02

(54)【発明の名称】新規ポリペプチド

(51)【国際特許分類】

C07K 19/00 20060101AFI20240925BHJP

A61P 27/04 20060101ALI20240925BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20240925BHJP

A61K 38/16 20060101ALI20240925BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20240925BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20240925BHJP

C07K 14/00 20060101ALI20240925BHJP

A61L 12/14 20060101ALI20240925BHJP

G02C 13/00 20060101ALI20240925BHJP

G02C 7/04 20060101ALN20240925BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00

A61P27/04 ZNA

A61P27/02

A61K38/16

A61K9/08

A61K47/02

C07K14/00

A61L12/14

G02C13/00

G02C7/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516814

(86)(22)【出願日】2022-09-15

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 CN2022119040

(87)【国際公開番号】W WO2023040963

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/118499

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524098846

【氏名又は名称】シャンハイプヨウバイオメディカルカンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，インハオ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，グイルイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ヤオ

(72)【発明者】

【氏名】リー，ウェンハン

【テーマコード（参考）】

2H006

4C058

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

2H006BB10

2H006DA08

2H006DA09

4C058AA09

4C058BB07

4C058JJ08

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD23D

4C076FF14

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA20

4C084BA23

4C084CA59

4C084DC50

4C084MA17

4C084MA58

4C084NA14

4C084ZA331

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA19

4H045BA20

4H045BA21

4H045BA40

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

本開示は、新規ポリペプチドを提供する。ドライアイ（ＤＥ）またはＤＥ関連障害を処置または防止するための眼科用組成物も提供される。それを必要とする対象におけるＤＥもしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、対象に有効量の新規ペプチドを投与するステップを含む、方法も提供される。新規ペプチドを含むコンタクトレンズケア製品およびその調製方法も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：
Ｘ－Ｙ（Ｉ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、前記１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は、５個未満である）。

【請求項2】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の人工ポリペプチド。

【請求項3】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項4】

Ｘが、配列番号１の配列を含む、請求項２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項5】

Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項6】

Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数が、４個未満である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項7】

Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数が、３個未満である、請求項６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項8】

Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数が、２個未満である、請求項６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項9】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、８個よりも多い、請求項１から８までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項10】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１２個よりも多い、請求項９に記載の人工ポリペプチド。

【請求項11】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項９に記載の人工ポリペプチド。

【請求項12】

Ｙ中の親水性アミノ酸の総数が、５個以下である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項13】

Ｘが、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項14】

Ｙが、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項15】

Ｙが、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１４に記載の人工ポリペプチド。

【請求項16】

配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項17】

式（ＩＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、前記１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）。

【請求項18】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項19】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項20】

Ｘが、配列番号１の配列を含む、請求項１８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項21】

Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１７から２０までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項22】

Ｙが、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む、請求項１７から２１までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項23】

Ｙが、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む、請求項２２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項24】

Ｙが、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む、請求項２２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項25】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、８個よりも多い、請求項１７から２４までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項26】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１２個よりも多い、請求項２５に記載の人工ポリペプチド。

【請求項27】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項２５に記載の人工ポリペプチド。

【請求項28】

Ｙ中の親水性アミノ酸の総数が、５個以下である、請求項１７から２７までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項29】

Ｙが、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１７から２８までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項30】

Ｙが、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項２９に記載の人工ポリペプチド。

【請求項31】

配列番号４２～４４に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１７から３０までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項32】

式（ＩＩＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、前記４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は、３３個未満である）。

【請求項33】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項３２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項34】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項３３に記載の人工ポリペプチド。

【請求項35】

Ｙが、配列番号２の配列を含む、請求項３３に記載の人工ポリペプチド。

【請求項36】

Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される、請求項３２から３５までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項37】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、３０個未満である、請求項３２から３６までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項38】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、２５個未満である、請求項３７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項39】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、２０個未満である、請求項３７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項40】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１０個よりも多い、請求項３２から３９までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項41】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項４０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項42】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２０個よりも多い、請求項４０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項43】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２５個よりも多い、請求項４０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項44】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個以下である、請求項３２から４３までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項45】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１０個以下である、請求項４４に記載の人工ポリペプチド。

【請求項46】

Ｘが、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項３２から４５までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項47】

Ｘが、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項４６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項48】

配列番号４９～５３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項３２から４７までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項49】

式（ＩＶ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＶ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、前記４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）。

【請求項50】

Ｘが、配列番号１に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む、請求項４９に記載の人工ポリペプチド。

【請求項51】

Ｘが、配列番号１に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む、請求項５０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項52】

Ｘが、配列番号１に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む、請求項５０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項53】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項４９から５２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項54】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項５３に記載の人工ポリペプチド。

【請求項55】

Ｙが、配列番号２の配列を含む、請求項５３に記載の人工ポリペプチド。

【請求項56】

Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される、請求項４９から５５までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項57】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１０個よりも多い、請求項４９から５６までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項58】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項５７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項59】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２０個よりも多い、請求項５７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項60】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２５個よりも多い、請求項５７に記載の人工ポリペプチド。

【請求項61】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個以下である、請求項４９から６０までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項62】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１０個以下である、請求項６１に記載の人工ポリペプチド。

【請求項63】

Ｘが、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項４９から６２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項64】

Ｘが、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項６３に記載の人工ポリペプチド。

【請求項65】

配列番号４５～４８および８６～８９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項４９から６４までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項66】

式（Ｖ）：
Ｘ－Ｙ（Ｖ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～３０アミノ酸を含む部分であり、Ｙは、配列番号２の少なくとも１０個の連続したＡＡを有する配列を含む）。

【請求項67】

Ｙが、１０～２５アミノ酸を含む、請求項６６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項68】

Ｙが、１０～２０アミノ酸を含む、請求項６６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項69】

Ｙが、１０～１５アミノ酸を含む、請求項６６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項70】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項６６に記載の人工ポリペプチド。

【請求項71】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項７０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項72】

Ｘが、配列番号１の配列を含む、請求項７０に記載の人工ポリペプチド。

【請求項73】

Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項６６から７２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項74】

Ｙが、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む、請求項６６から７３までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項75】

Ｙが、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む、請求項７４に記載の人工ポリペプチド。

【請求項76】

Ｙが、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む、請求項７４に記載の人工ポリペプチド。

【請求項77】

配列番号５３～５６のいずれかに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項６６から７６までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項78】

式（ＶＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＶＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１の配列の変異体を含む部分であって、前記変異体が配列番号１中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／または配列番号１中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、部分であり、
Ｙは、配列番号２の配列の変異体を含む部分であって、前記変異体が配列番号２中のＣの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つがＡに変異したものであることを特徴とする、部分である）。

【請求項79】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項７８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項80】

Ｘが、配列番号１に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む、請求項７８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項81】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項７８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項82】

Ｙが、配列番号２に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む、請求項７８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項83】

Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項84】

Ｘ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数が、３０個よりも多い、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項85】

Ｘ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数が、２０個以下である、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項86】

Ｙ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数が、１０個よりも多い、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項87】

Ｙ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数が、２０個以下である、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項88】

Ｘが、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項89】

Ｘが、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つである配列を含む、請求項８８に記載の人工ポリペプチド。

【請求項90】

Ｘが、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つである配列である、請求項８８または８９に記載の人工ポリペプチド。

【請求項91】

Ｙが、配列番号３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項92】

Ｙが、配列番号３の配列を含む、請求項９１に記載の人工ポリペプチド。

【請求項93】

Ｙが、配列番号３の配列である、請求項９１または９２に記載の人工ポリペプチド。

【請求項94】

配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項７８から８２までのいずれか一項に記載の人工ポリペプチド。

【請求項95】

配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列を含む、請求項９４に記載の人工ポリペプチド。

【請求項96】

配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列である、請求項９４または９５に記載の人工ポリペプチド。

【請求項97】

式（Ｉ）
Ｘ－Ｙ（Ｉ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、前記１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は、５個未満である）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体。

【請求項98】

Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項９７に記載の変異体。

【請求項99】

Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項９７に記載の変異体。

【請求項100】

Ｘのアミノ酸の最大で９０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項９７に記載の変異体。

【請求項101】

Ｘのアミノ酸の最大で８０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項９７に記載の変異体。

【請求項102】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項９７から１０１までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項103】

Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数が、４個未満である、請求項９７から１０２までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項104】

Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数が、３個未満である、請求項１０２に記載の変異体。

【請求項105】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、８個よりも多い、請求項９７から１０４までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項106】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１２個よりも多い、請求項１０５に記載の変異体。

【請求項107】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項１０５に記載の変異体。

【請求項108】

Ｙ中の親水性アミノ酸の総数が、５個以下である、請求項９７から１０７までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項109】

Ｙが、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項９７から１０８までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項110】

Ｙが、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１０９に記載の変異体。

【請求項111】

式（ＩＩ）
Ｘ－Ｙ（ＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、前記１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体。

【請求項112】

Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１１１に記載の変異体。

【請求項113】

Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１１１に記載の変異体。

【請求項114】

Ｘのアミノ酸の最大で９０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１１１に記載の変異体。

【請求項115】

Ｘのアミノ酸の最大で８０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１１１に記載の変異体。

【請求項116】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１１１から１１５までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項117】

Ｙが、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む、請求項１１１から１１５までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項118】

Ｙが、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１１６に記載の変異体。

【請求項119】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、８個よりも多い、請求項１１１から１１８までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項120】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１２個よりも多い、請求項１１９に記載の変異体。

【請求項121】

Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項１１９に記載の変異体。

【請求項122】

Ｙ中の親水性アミノ酸の総数が、５個以下である、請求項１１１から１２１までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項123】

Ｙが、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１１１から１２２までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項124】

Ｙが、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項１２３に記載の変異体。

【請求項125】

式（ＩＩＩ）
Ｘ－Ｙ（ＩＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、前記４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は、３３個未満である）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体。

【請求項126】

Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１２５に記載の変異体。

【請求項127】

Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１２５に記載の変異体。

【請求項128】

Ｘのアミノ酸の最大で９０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１２５に記載の変異体。

【請求項129】

Ｘのアミノ酸の最大で８０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１２５に記載の変異体。

【請求項130】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１２５から１２９までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項131】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１２５から１３０までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項132】

Ｙが、配列番号２の配列を含む、請求項１３０に記載の変異体。

【請求項133】

Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される、請求項１２５から１３２までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項134】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、３０個未満である、請求項１２５から１３３までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項135】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、２５個未満である、請求項１３４に記載の変異体。

【請求項136】

Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数が、２０個未満である、請求項１３４に記載の変異体。

【請求項137】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１０個よりも多い、請求項１２５から１３６までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項138】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項１３７に記載の変異体。

【請求項139】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２０個よりも多い、請求項１３７に記載の変異体。

【請求項140】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２５個よりも多い、請求項１３７に記載の変異体。

【請求項141】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個以下である、請求項１２５から１４０までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項142】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１０個以下である、請求項１４１に記載の変異体。

【請求項143】

式（ＩＶ）
Ｘ－Ｙ（ＩＶ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、前記４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体。

【請求項144】

Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１４３に記載の変異体。

【請求項145】

Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１４３に記載の変異体。

【請求項146】

Ｘのアミノ酸の最大で９０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１４３に記載の変異体。

【請求項147】

Ｘのアミノ酸の最大で８０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１４３に記載の変異体。

【請求項148】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１４３から１４７までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項149】

Ｙが、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、請求項１４８に記載の変異体。

【請求項150】

Ｙが、配列番号２の配列を含む、請求項１４８に記載の変異体。

【請求項151】

Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される、請求項１４３から１５０までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項152】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１０個よりも多い、請求項１４３から１５１までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項153】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、１５個よりも多い、請求項１５２に記載の変異体。

【請求項154】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２０個よりも多い、請求項１５２に記載の変異体。

【請求項155】

Ｘ中の親水性アミノ酸の総数が、２５個よりも多い、請求項１５２に記載の変異体。

【請求項156】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１５個以下である、請求項１４３から１５５までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項157】

Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数が、１０個以下である、請求項１５６に記載の変異体。

【請求項158】

式（Ｖ）
Ｘ－Ｙ（Ｖ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～３０アミノ酸を含む部分であり、Ｙは、配列番号２の少なくとも１０個の連続したＡＡを有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体。

【請求項159】

Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項160】

Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項161】

Ｘのアミノ酸の最大で９０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項162】

Ｘのアミノ酸の最大で８０％が、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項163】

Ｙが、１０～２５アミノ酸を含む、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項164】

Ｙが、１０～２０アミノ酸を含む、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項165】

Ｙが、１０～１５アミノ酸を含む、請求項１５８に記載の変異体。

【請求項166】

Ｘが、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１５８から１６５までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項167】

Ｙが、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む、請求項１５８から１６６までのいずれか一項に記載の変異体。

【請求項168】

Ｙが、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む、請求項１６７に記載の変異体。

【請求項169】

Ｙが、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む、請求項１６７に記載の変異体。

【請求項170】

ドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための眼科用製剤であって、請求項１から９６までのいずれかに記載の人工ポリペプチド、請求項９７から１６９までのいずれかに記載の変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含む、眼科用製剤。

【請求項171】

前記ＤＥまたはＤＥ関連障害が、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血からなる群から選択される、請求項１７０に記載の眼科用製剤。

【請求項172】

前記ポリペプチドが、約０．１μＭから約５０μＭまでの濃度を有する、請求項１７０または１７１のいずれか一項に記載の眼科用製剤。

【請求項173】

前記ポリペプチドが、約１μＭから約５μＭまでの濃度を有する、請求項１７２に記載の眼科用製剤。

【請求項174】

眼科用組成物が、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１７０から１７３までのいずれか一項に記載の眼科用製剤。

【請求項175】

前記薬学的に許容される賦形剤が、安定剤、緩衝剤、保存剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、乳化剤、および増粘剤を含む、請求項１７４に記載の眼科用製剤。

【請求項176】

前記眼科用組成物が、液剤、ゲル剤、軟膏剤、懸濁剤、半液状剤、半固形ゲル剤、発泡ゲル剤、クリーム剤、コンタクトレンズ溶液、または洗眼液として製剤化されている、請求項１７０から１７５までのいずれか一項に記載の眼科用製剤。

【請求項177】

前記眼科用組成物が、点眼液として製剤化されている、請求項１７６に記載の眼科用製剤。

【請求項178】

前記眼科用組成物が、局所投与、結膜下投与、眼球後投与、眼周囲投与、網膜下投与、脈絡膜上投与、または眼内投与用に製剤化されている、請求項１７０から１７７までのいずれか一項に記載の眼科用製剤。

【請求項179】

それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、前記対象に、請求項１から９６までのいずれかに記載の人工ポリペプチド、請求項９７から１６９までのいずれかに記載の変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを有効量で投与するステップを含む、方法。

【請求項180】

前記ポリペプチドが、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４のいずれかのポリペプチドまたはその断片もしくはバリアントである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項181】

前記ポリペプチドが、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４のいずれかのポリペプチドである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項182】

前記ポリペプチドが、配列番号２８および配列番号６２～７４のいずれかのポリペプチドである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項183】

前記ポリペプチドが、配列番号２８のポリペプチドである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項184】

【請求項185】

請求項１から９６までのいずれかに記載の人工ポリペプチド、請求項９７から１６９までのいずれかに記載の変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含むコンタクトレンズケア製品。

【請求項186】

コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分をさらに含む、請求項１８５に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項187】

前記コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分が、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される、請求項１８６に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項188】

前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１８７に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項189】

前記保湿剤が、ヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項１８７に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項190】

前記溶媒が、水を含む、請求項１８７に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項191】

コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である、請求項１８５から１９０までのいずれか一項に記載のコンタクトレンズケア製品。

【請求項192】

コンタクトレンズケア製品を調製するための方法であって、請求項１から９６までのいずれかに記載の人工ポリペプチド、請求項９７から１６９までのいずれかに記載の変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分と組み合わせるステップを含む、方法。

【請求項193】

前記コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分が、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される、請求項１７９に記載の方法。

【請求項194】

前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１９３に記載の方法。

【請求項195】

前記保湿剤が、ヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項１９３に記載の方法。

【請求項196】

前記溶媒が、水を含む、請求項１９３に記載の方法。

【請求項197】

前記コンタクトレンズケア製品が、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である、請求項１９２から１９６までのいずれか一項に記載の方法。

【請求項198】

コンタクトレンズケア製品を調製するための、請求項１から９６までのいずれかに記載の人工ポリペプチド、請求項９７から１６９までのいずれかに記載の変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドの使用。

【請求項199】

前記コンタクトレンズケア製品が、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分をさらに含む、請求項１９８に記載の使用。

【請求項200】

前記コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分が、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される、請求項１９９に記載の使用。

【請求項201】

前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項２００に記載の使用。

【請求項202】

前記保湿剤が、ヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項２００に記載の使用。

【請求項203】

前記溶媒が、水を含む、請求項２００に記載の使用。

【請求項204】

前記コンタクトレンズケア製品が、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である、請求項１９８から２０３までのいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年９月１５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１８４９９号の優先権を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

背景
ペプチドの疎水特性および／または親水特性は、ペプチドの安定性、例えば貯蔵寿命、ならびに二次構造立体配置、ペプチド－タンパク質相互作用、吸着および脱離のカイネティクス、細胞膜移行および透過などを含めた生物活性のために必須である。疎水性または親水性特徴は、ハイドロパシー的特徴（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒ）、ハイドロパシシティ（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃｉｔｙ）、またはハイドロパシー（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ）とも称される。例えば１つまたは複数のアミノ酸を逆のハイドロパシー特徴を有するアミノ酸で置き換えることによってペプチドのハイドロパシー特性を改善することにより、ペプチドの安定性または生物活性が改善され得ることもある。

【0003】

涙液は、はっきりとした視覚を得るため、および眼の健康を維持するために不可欠である。涙液は、まばたきする度に眼の前面に広がり、潤いをもたらし、外来物質を洗い流して眼表面を滑らかで汚れていない状態に保ち、また、感染のリスクを低減させる。ドライアイ（ＤＥ）は、眼により十分な涙液が産生されない状態、または涙液の蒸発が速すぎる状態である。ドライアイは、最も一般的な眼の障害の１つであり、多くの場合、特に高齢者において慢性的な問題である。ＤＥに付随する症状としては、乾燥、灼熱感、刺激感、充血、目やに、目が疲れやすいこと、およびかすみ目が挙げられる。一部の患者では、適切な処置を行わなければ、ＤＥにより瘢痕化およびさらには眼の炎症がさらに生じる恐れがある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
本開示は、新規ペプチドを提供する。ＤＥを処置するための、当該新規ペプチドを含む眼科用製剤も提供される。それを必要とする対象におけるＤＥもしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、対象に当該新規ペプチドを有効量で投与するステップを含む、方法も提供される。当該新規ペプチドを含むコンタクトレンズケア製品およびその調製方法も提供される。

【0005】

一態様では、式（Ｉ）：
Ｘ－Ｙ（Ｉ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は、５個未満である）
が提供される。

【0006】

一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列を含む。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0007】

一部の実施形態では、Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は４個未満である。一部の実施形態では、Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は３個未満である。一部の実施形態では、Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は２個未満である。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0008】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0009】

別の態様では、式（ＩＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
が提供される。

【0010】

【0011】

一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。

【0012】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0013】

別の態様では、式（ＩＩＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は、３３個未満である）
が提供される。

【0014】

一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２の配列を含む。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0015】

一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３０個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２５個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２０個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。

【0016】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0017】

別の態様では、式（ＩＶ）：
Ｘ－Ｙ（ＩＶ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
が提供される。

【0018】

一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。

【0019】

【0020】

一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。

【0021】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0022】

別の態様では、式（Ｖ）：
Ｘ－Ｙ（Ｖ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～３０アミノ酸を含む部分であり、Ｙは、配列番号２の少なくとも１０個の連続したＡＡを有する配列を含む）
が提供される。

【0023】

一部の実施形態では、Ｙは、１０～２５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～２０アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～１５アミノ酸を含む。

【0024】

一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列を含む。

【0025】

一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で６０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。

【0026】

一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５３～５６に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５３～５６に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５３～５６のいずれかの配列を含む。

【0027】

別の態様では、式（ＶＩ）：
Ｘ－Ｙ（ＶＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１の配列の変異体を含む部分であって、変異体が配列番号１中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／または配列番号１中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、部分であり、
Ｙは、配列番号２の配列の変異体を含む部分であって、変異体が配列番号２中のＣの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つがＡに変異したものであることを特徴とする、部分である）
が提供される。

【0028】

一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は３０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は２０個以下である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つである配列を含む。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つである配列である。

【0029】

一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、Ｙ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は２０個以下である。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３の配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３の配列である。

【0030】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列を含む。一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列である。

【0031】

別の態様では、式（Ｉ）
Ｘ－Ｙ（Ｉ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は、５個未満である）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体が提供される。

【0032】

【0033】

一部の実施形態では、Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は４個未満である。一部の実施形態では、Ｙに含まれるシステイン（Ｃ）の総数は３個未満である。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。

【0034】

別の態様では、式（ＩＩ）
Ｘ－Ｙ（ＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、１０～５０アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体が提供される。

【0035】

【0036】

一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｙ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。

【0037】

別の態様では、式（ＩＩＩ）
Ｘ－Ｙ（ＩＩＩ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３３個未満である）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体が提供される。

【0038】

一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の最大で９０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の最大で８０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３０個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２５個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２０個未満である。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。

【0039】

一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２の配列を含む。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0040】

別の態様では、式（ＩＶ）
Ｘ－Ｙ（ＩＶ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、４０～６５アミノ酸のうちの少なくとも５０％がＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択され、
Ｙは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｘは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体が提供される。

【0041】

一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも２０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも３０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の最大で９０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の最大で８０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。

【0042】

【0043】

別の態様では、式（Ｖ）
Ｘ－Ｙ（Ｖ）
の人工ポリペプチド
（式中、
Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、
Ｙは、１０～３０アミノ酸を含む部分であり、Ｙは、配列番号２の少なくとも１０個の連続したＡＡを有する配列を含む）
の変異体であって、Ｘ中のＤの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つがＳに変異し、かつ／またはＸ中のＥの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つがＴに変異したものであることを特徴とする、変異体が提供される。

【0044】

【0045】

一部の実施形態では、Ｙは、１０～２５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～２０アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～１５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。

【0046】

別の態様では、ドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための眼科用製剤であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含む、眼科用製剤が提供される。

【0047】

一部の実施形態では、ＤＥまたはＤＥ関連障害は、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎（ｌａｃｒｉｍａｌｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症（ｈｙｐｏｌａｃｒｉｍａｔｉｏｎ）、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血からなる群から選択される。

【0048】

一部の実施形態では、本開示のポリペプチド（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチド）は、約０．１μＭから約１００μＭまでの濃度を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、約０．１μＭから約５０μＭまでの濃度を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、約１μＭから約５μＭまでの濃度を有する。一部の実施形態では、眼科用組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、安定剤、緩衝剤、保存剤、浸透圧調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、乳化剤、および増粘剤を含む。一部の実施形態では、眼科用組成物は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、懸濁剤、半液状剤、半固形ゲル剤、発泡ゲル剤、クリーム剤、コンタクトレンズ溶液、または洗眼液として製剤化されている。一部の実施形態では、眼科用組成物は、点眼液として製剤化されている。一部の実施形態では、眼科用組成物は、局所投与、結膜下投与、眼球後投与、眼周囲投与、網膜下投与、脈絡膜上投与、または眼内投与用に製剤化されている。

【0049】

別の態様では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを有効量で投与するステップを含む、方法が提供される。

【0050】

一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４のいずれかのポリペプチドまたはその断片もしくはバリアントである。一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４のいずれかのポリペプチドである。一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号２８および６２～７４のいずれかのポリペプチドである。一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号２８のポリペプチドである。

【0051】

一部の実施形態では、ＤＥまたはＤＥ関連障害は、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血からなる群から選択される。

【0052】

別の態様では、治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、または（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0053】

別の態様では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止すること、涙液を刺激する、涙膜を安定化することまたはこれらの任意の組合せにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、または（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0054】

別の態様では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止すること、涙液を刺激すること、涙膜を安定化することまたはこれらの任意の組合せにおける使用のための、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドが提供される。

【0055】

【0056】

別の態様では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための医薬を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドの使用が提供される。

【0057】

【0058】

別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを含むコンタクトレンズケア製品が提供される。

【0059】

一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸またはその塩を含む。一部の実施形態では、溶媒は、水を含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である。

【0060】

別の態様では、コンタクトレンズケア製品を調製するための方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドを、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分と組み合わせるステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、溶媒は、水を含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である。

【0061】

別の態様では、コンタクトレンズケア製品を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドの使用が提供される。

【0062】

一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸またはその塩を含む。一部の実施形態では、溶媒は、水を含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である。

【0063】

本開示の例示的な実施形態が単に示され、説明されている以下の詳細な説明から本開示の追加的な態様および利点が当業者には容易に明らかになろう。理解される通り、本開示には、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細を、種々の明白な点で、全て本開示から逸脱することなく改変することが可能である。したがって、図および説明は事実上例示的なものと解釈されるべきであり、制限するものと解釈されるべきではない。
参照による組込み

【0064】

本明細書において言及されている全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照により本明細書に組み込まれる。

【0065】

本開示の種々の特色が添付の特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明の原理が利用されている例示的な実施形態が記載されている以下の詳細な説明および付属図を参照することにより本開示の特色および利点のよりよい理解が得られよう。

【図面の簡単な説明】

【0066】

【図1】図１は、本開示のポリペプチドの、ＤＥの眼の角膜フルオレセイン染色（ＣＦＳ）スコアに対する効果を例示する。

【0067】

【図2】図２は、本開示のポリペプチドの、ＤＥの眼の涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）に対する効果を例示する。

【0068】

【図3A】図３Ａ～３Ｂおよび図４Ａ～４Ｂは、本開示のポリペプチドの、急性重症ＤＥの眼に対する効果を例示する。図３Ａ～３Ｂは、プラセボで処置した重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した重症ＤＥの眼ＣＦＳスコアを例示し、図４Ａ～４Ｂは、プラセボで処置した急性重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した急性重症ＤＥの眼のＴＢＵＴを例示する。

【図3B】図３Ａ～３Ｂおよび図４Ａ～４Ｂは、本開示のポリペプチドの、急性重症ＤＥの眼に対する効果を例示する。図３Ａ～３Ｂは、プラセボで処置した重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した重症ＤＥの眼ＣＦＳスコアを例示し、図４Ａ～４Ｂは、プラセボで処置した急性重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した急性重症ＤＥの眼のＴＢＵＴを例示する。

【図4A】図３Ａ～３Ｂおよび図４Ａ～４Ｂは、本開示のポリペプチドの、急性重症ＤＥの眼に対する効果を例示する。図３Ａ～３Ｂは、プラセボで処置した重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した重症ＤＥの眼ＣＦＳスコアを例示し、図４Ａ～４Ｂは、プラセボで処置した急性重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した急性重症ＤＥの眼のＴＢＵＴを例示する。

【図4B】図３Ａ～３Ｂおよび図４Ａ～４Ｂは、本開示のポリペプチドの、急性重症ＤＥの眼に対する効果を例示する。図３Ａ～３Ｂは、プラセボで処置した重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した重症ＤＥの眼ＣＦＳスコアを例示し、図４Ａ～４Ｂは、プラセボで処置した急性重症ＤＥの眼および本開示のポリペプチドで処置した急性重症ＤＥの眼のＴＢＵＴを例示する。

【0069】

【図5】図５は、本開示のポリペプチドの、ＢＳＡ熱凝集の阻害に対する効果を例示する。

【0070】

【図6】図６は、本開示のポリペプチドの、ｏｘＬＤＬ取り込みに対する効果を例示する。

【0071】

【図7】図７は、本開示のポリペプチドの細胞結合能を例示する。

【0072】

【図8】図８は、本開示のポリペプチドの投与前後の涙液分泌およびＣＦＳスコアを例示する。

【発明を実施するための形態】

【0073】

本特許または出願のファイルは、カラーで製作された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面を伴う本特許または特許出願公開のコピーは、要請し、必要な料金を支払えば、特許庁により提供されるであろう。

【0074】

詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定のない限り、それらに帰する意味を有する。

【0075】

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈によりそうでないことが明確に規定されない限り、複数の参照対象を包含する。例えば、「１つの（ａ）細胞」という用語は、複数の細胞を包含し、これらの混合物も包含される。

【0076】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という用語およびこれらの変形は、追加的な物質または方法の可能性が排除されないオープンエンドの移行句を意味するものとする。そのような用語が本開示のある特定の医薬組成物、製剤、キット、使用または方法を記載するために使用される場合、医薬組成物、製剤、キット、使用または方法が、記載されている物質または方法からなる状況も包含される。例えば、「溶媒は水を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という表現は、溶媒が水からなる状況、すなわち、溶媒がただ水のみを含有する状況も包含する。本開示に関しては、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という用語は、追加的な物質または方法の可能性が排除されるクローズエンドの移行句を意味するものとする。

【0077】

本明細書で使用される場合、本開示に記載されている範囲は、別段の指定のない限り、その範囲の終点のそれぞれおよびその範囲内に含まれる各整数を明確に開示するものとする。例えば、「Ｘは４０～６５アミノ酸を含む部分である」とは、Ｘという部分中のアミノ酸の数が、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個または６５個であり得ることを意味する。別の例として、「Ｙは１０～５０アミノ酸を含む部分である」とは、Ｙという部分中のアミノ酸の数が、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個または５０個であり得ることを意味する。さらに、これらの整数からなる任意の部分範囲が本開示の範囲内に包含されるものとする。したがって、「Ｘは４０～６５アミノ酸を含む部分である」は、「Ｘは４１～６４アミノ酸を含む部分である」、「Ｘは４２～６３アミノ酸を含む部分である」、「Ｘは４３～６２アミノ酸を含む部分である」などの部分範囲を明確に開示するものとみなされる。

【0078】

「約」または「およそ」という用語は、本明細書では、当業者によって決定される特定の値の許容される誤差範囲内に入ることを意味し、許容される誤差範囲内はその値の測定または決定の仕方、すなわち測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」は、当技術分野における慣習に従って１または１よりも大きい標準偏差の範囲内に入ることを意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、別段の指定のない限り、特定の値に対する許容される誤差範囲内に入ることを意味する「約」または「およそ」という用語が想定されているものとする。

【0079】

「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書では、互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖であっても分枝していてもよく、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、また、非アミノ酸が間に入っていてもよい。この用語は、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作、例えば、標識用構成成分とのコンジュゲーションによって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。

【0080】

「断片」という用語は、本明細書で使用される場合、タンパク質に適用される場合、ネイティブな生物活性タンパク質の短縮型を指し、治療活性および／または生物活性の少なくとも一部分を保持するものであっても保持しないものであってもよい。

【0081】

「バリアント」という用語は、本明細書で使用される場合、タンパク質に適用される場合、ネイティブな生物活性タンパク質に対する配列相同性を有する、生物活性タンパク質の治療活性および／または生物活性の少なくとも一部分を保持するタンパク質を指す。例えば、バリアントタンパク質は、参照生物活性タンパク質と比較して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のアミノ酸配列同一性を共有し得る。

【0082】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、これだけに限定されないが、グリシンおよびＤまたはＬ光学異性体の両方、ならびにアミノ酸類似体およびペプチド模倣体を含めた、天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸もしくは合成アミノ酸のいずれかを指す。アミノ酸の指定には標準的な１文字または３文字コードを使用する。

【0083】

「天然のＬ－アミノ酸」という用語は、Ｌ光学異性体形態のグリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、ヒスチジン（Ｈ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を意味する。

【0084】

「親水性」および「疎水性」という用語は、物質が水に対して有する親和性の程度を意味する。親水性物質は、水に対して強力な親和性を有し、水に溶解する、水と混合する、または水により湿る傾向があるが、一方、疎水性物質は、水に対する親和性を実質的に欠き、水を寄せつけず、吸収しない傾向があり、また、水に溶解もせず、水と混合もせず、水により湿ることもない傾向がある。アミノ酸をそれらの疎水性に基づいて特徴付けることができる。「親水性アミノ酸」の例は、アルギニン、リシン、トレオニン、アラニン、アスパラギン、およびグルタミンである。アスパラギン酸、グルタミン酸、およびセリン、およびグリシンが特に興味深い親水性アミノ酸である。「疎水性アミノ酸」の例は、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、およびバリンである。

【0085】

「宿主細胞」は、主題のベクターのレシピエントになり得るまたはレシピエントになっている個々の細胞または細胞培養物を包含する。宿主細胞は、単一の宿主細胞の後代を包含する。後代は、自然に起因して元の親細胞と必ずしも完全に同一ではない可能性がある（形態または全ＤＮＡ一式のゲノムに関して）。

【0086】

「キメラ」タンパク質は、領域を配列内の天然に存在する場合の位置とは異なる位置に含む融合ポリペプチドを少なくとも１つ含有する。これらの領域は、通常は別々のタンパク質に存在するものであり得、融合ポリペプチドで一緒になる；または、これらの領域は通常も同じタンパク質に存在し得るが、融合ポリペプチドで新しい配置に置かれる。キメラタンパク質は、例えば、化学合成によって、またはペプチド領域が所望の関連性でコードされるポリヌクレオチドを創出し、翻訳することによって創出することができる。

【0087】

「コンジュゲートした（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」、「連結した（ｌｉｎｋｅｄ）」、「融合した（ｆｕｓｅｄ）」、および「融合（ｆｕｓｉｏｎ）」は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、２つまたはそれよりも多くの化学元素または構成成分を、化学的なコンジュゲーションまたは組換え手段を含めた任意の手段によって接合することを指す。

【0088】

「ポリヌクレオチド」、「核酸」、「ヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのいずれかの任意の長さのポリマー形態のヌクレオチド、またはその類似体を指す。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有するものであってよく、公知または未知の任意の機能を果たすものであってよい。以下はポリヌクレオチドの非限定的な例である：遺伝子または遺伝子断片のコードまたは非コード領域、連鎖解析によって定義される遺伝子座（複数または単数）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、転移ＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プローブ、およびプライマー。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドなどの修飾されたヌクレオチド、およびヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチド構造に対する修飾が存在する場合、その修飾は、ポリマーのアセンブリ前に付与されたものであってもポリマーのアセンブリ後に付与されたものであってもよい。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド構成成分が間に入っていてもよい。ポリヌクレオチドは、重合後に、例えば標識用構成成分とのコンジュゲーションによってさらに修飾されていてもよい。

【0089】

「ポリヌクレオチドの相補物」という用語は、参照配列と比較して相補的な塩基配列を有し、逆向きであり、したがって、参照配列と完全な忠実度でハイブリダイズすることができるポリヌクレオチド分子を指す。

【0090】

「組換え」とは、ポリヌクレオチドに適用される場合、そのポリヌクレオチドが、ｉｎｖｉｔｒｏにおけるクローニング、制限および／またはライゲーションステップ、ならびに宿主細胞において発現し得る潜在性がある構築物をもたらす他の手順の種々の組合せの産物であることを意味する。

【0091】

「相同性」または「相同な」は、２つもしくはそれよりも多くのポリヌクレオチド配列間、または２つもしくはそれよりも多くのポリペプチド配列間の配列類似性または互換性を指す。２つの異なるアミノ酸配列間の配列同一性、類似性または相同性を決定するためにＢｅｓｔＦｉｔなどのプログラムを使用する場合、初期設定を使用することもでき、ｂｌｏｓｕｍ４５またはｂｌｏｓｕｍ８０などの適当なスコアリング行列を選択して、同一性、類似性または相同性スコアを最適化することもできる。相同なポリヌクレオチドは、本明細書で定義されるストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、それらの配列に対して少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９７％、より好ましくは９８％、なおより好ましくは９９％の配列同一性を有するものであることが好ましい。

【0092】

「パーセント同一性」および「％同一性」という用語は、ポリヌクレオチド配列に適用される場合、標準化されたアルゴリズムを使用してアラインメントされた少なくとも２つのポリヌクレオチド配列間でマッチする残基のパーセンテージを指す。そのようなアルゴリズムでは、２つの配列間のアラインメントを最適化するため、したがって、２つの配列のより有意義な比較を実現するために、比較される配列に、標準化された再現性のあるやり方でギャップを挿入することができる。パーセント同一性は、例えば特定の配列番号によって定義される、定義されたポリヌクレオチド配列の全長にわたって測定することもでき、より短い長さにわたって、例えば、より大きな定義されたポリヌクレオチド配列から取得した断片、例えば、少なくとも４５個、少なくとも６０個、少なくとも９０個、少なくとも１２０個、少なくとも１５０個、少なくとも２１０個または少なくとも４５０個の連続した残基の断片の長さにわたって測定することもできる。このような長さは単に例示的なものであり、本明細書において表、図または配列表に示されている配列によって裏付けられる任意の断片長を使用してパーセンテージ同一性を測定することができる長さを記載することができることが理解される。

【0093】

「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、本明細書において同定されるポリペプチド配列に関しては、第２の、参照ポリペプチド配列またはその一部のアミノ酸残基と、配列をアラインメントし、最大のパーセント配列同一性を実現するために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさずに、同一である、クエリ配列内のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的でのアラインメントは、当技術分野の技術の範囲内に入る種々のやり方で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して実現することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを実現するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適当なパラメータを決定することができる。パーセント同一性は、例えば特定の配列番号によって定義される、定義されたポリペプチド配列の全長にわたって測定することもでき、より短い長さ、例えば、より大きな定義されたポリペプチド配列から取得した断片、例えば、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも７０個または少なくとも１５０個の連続した残基断片の長さにわたって測定することもできる。そのような長さは単に例示的なものであり、本明細書において表、図または配列表に示されている配列によって裏付けられる任意の断片長を使用してパーセンテージ同一性を測定することができる長さを記載することができることが理解される。

【0094】

「ベクター」は、挿入される核酸分子を宿主細胞内におよび／または宿主細胞間で移行させる核酸分子であり、適当な宿主において自己複製するものであることが好ましい。この用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡの細胞への挿入のために主に機能するベクター、ＤＮＡまたはＲＮＡの複製のために主に機能するベクターの複製、ならびにＤＮＡまたはＲＮＡの転写および／または翻訳のために機能する発現ベクターを包含する。上記の機能の１つよりも多くをもたらすベクターも包含される。「発現ベクター」は、適当な宿主細胞に導入されると、転写され、ポリペプチド（複数可）に翻訳され得るポリヌクレオチドである。「発現系」は、通常、所望の発現産物が生じるように機能し得る、発現ベクターを含む適切な宿主細胞を含意する。

【0095】

「ｔ_１／２」という用語は、本明細書で使用される場合、ｌｎ（２）／Ｋ_ｅｌとして算出される終末相半減期を意味する。Ｋ_ｅｌは、対数濃度時間曲線の最後の直線部分の線形回帰によって算出される終末相の消失速度定数である。半減期とは、一般には、生きている生物体内に負荷された投与された物質の半量が正常な生物学的プロセスによって代謝または排出されるのに必要な時間を指す。「ｔ_１／２」、「終末相半減期」、「消失半減期」および「循環半減期」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0096】

「生理的条件」とは、生きている対象における温度、塩濃度、ｐＨを含めた条件を模倣する、温度、塩濃度、ｐＨを含めた、生きている宿主における一連の条件ならびにｉｎｖｉｔｒｏにおける条件を意味する。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用するための生理的に関連する条件が多く確立されている。一般に、生理的緩衝剤は、生理的濃度の塩を含有し、約６．５から約７．８まで、好ましくは約７．０から約７．５までの中性ｐＨに調整される。種々の生理的緩衝剤がSambrook et al. (1989)に収載されている。生理的に関連する温度は、約２５℃から約３８℃まで、好ましくは約３５℃から約３７℃までにわたる。

【0097】

「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されるネイティブなポリペプチドの生物活性を部分的にまたは完全に遮断する、阻害する、または中和する任意の分子を包含する。ポリペプチドのアンタゴニストを同定するための方法は、ネイティブなポリペプチドと候補アンタゴニスト分子を接触させるステップと、ネイティブなポリペプチドに通常付随する１つまたは複数の生物活性の検出可能な変化を測定するステップとを含み得る。本発明に関しては、アンタゴニストは、生物活性タンパク質の影響を低減するタンパク質、核酸、炭水化物、抗体または任意の他の分子を包含し得る。

【0098】

「アゴニスト」という用語は、最も広範な意味で使用され、本明細書に開示されるネイティブなポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を包含する。適切なアゴニスト分子として、具体的に、アゴニスト抗体または抗体断片、ネイティブなポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアント、ペプチド、小有機分子などが包含される。ネイティブなポリペプチドのアゴニストを同定するための方法は、ネイティブなポリペプチドと候補アゴニスト分子を接触させるステップと、ネイティブなポリペプチドに通常付随する１つまたは複数の生物活性の検出可能な変化を測定するステップとを含み得る。

【0099】

「活性」とは、本発明の目的に関しては、融合タンパク質の構成成分の、対応するネイティブな生物活性タンパク質の作用または効果と一致する作用または効果を指し、「生物活性」とは、これだけに限定されないが、受容体結合、アンタゴニスト活性、アゴニスト活性、または細胞もしくは生理的応答を含めた、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏにおける生物学的機能または効果を指す。

【0100】

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「和らげること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、および「好転させること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、これだけに限定されないが、治療的利益および／または予防的利益を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療的利益」とは、処置される基礎障害の根絶または好転を意味する。また、治療的利益は、基礎疾患状態に付随する生理的症状の１つまたは複数の根絶または好転によっても実現され、したがって、対象がなお基礎障害を患っているにもかかわらず、対象において改善が観察される。予防的利益に関しては、特定の疾患状態が発生するリスクがある対象、または疾患生理的症状の１つまたは複数が報告されている対象に、たとえ当該疾患の診断がなされていない可能性があったとしても、組成物を投与することができる。

【0101】

「治療効果」は、本明細書で使用される場合、本発明の融合ポリペプチドによって引き起こされる、生物活性タンパク質が有する抗原エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外の、これだけに限定されないが、ヒトもしくは他の動物における疾患状態の治癒、緩和、好転、もしくは防止を含めた生理的効果、またはヒトもしくは動物の身体的もしくは精神的ウェルビーイングの他での増強を指す。治療有効量の決定は、特に、本明細書に提示される詳細な開示を踏まえれば、当業者の能力の範囲内に十分に入る。

【0102】

「治療有効量」および「治療有効用量」という用語は、本明細書で使用される場合、生物活性タンパク質単独でまたは融合タンパク質組成物の一部としての生物活性タンパク質の、１回または反復用量で対象に投与した場合に、病態または状態の任意の症状、様子、測定されるパラメータまたは特徴に対して何らかの検出可能な有益な効果をもたらすことが可能な量を指す。そのような効果が有益であるために絶対的なものである必要はない。疾患状態は、障害または疾患を指し得る。

【0103】

「治療有効用量レジメン」という用語は、本明細書で使用される場合、生物活性タンパク質の、単独でまたは融合タンパク質組成物の一部として連続的に投与される用量に関するスケジュールを指し、用量は、病態または状態の任意の症状、様子、測定されるパラメータまたは特徴に対する持続的な有益な効果をもたらすための治療有効量でもたらされる。

【0104】

「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、これだけに限定されないが、ヒト、霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタなどを含めた、本開示に関して使用することができる任意の動物を指す。

【0105】

「ｉｎｖｉｖｏ」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の体内で起こる事象を指す。

【0106】

「ｉｎｖｉｔｒｏ」という用語は、本明細書で使用される場合、対象体外で起こる事象を指す。一部の実施形態では、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、対象アッセイ外で実行される任意のアッセイを包含する。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞を使用する細胞に基づくアッセイを包含する。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイも包含する。
ポリペプチド

【0107】

一態様では、式Ｘ－Ｙ（Ｉ）の人工ポリペプチドが提供される。

【0108】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも９０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0109】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であってよい。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列である部分である。

【0110】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは疎水性部分であってよく、そのうちの少なくとも９０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0111】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は５個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は６個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は６個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は７個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は７個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は８個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は９個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は９個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１０個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１１個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１１個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１２個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１３個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１３個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１４個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１４個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙの疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。

【0112】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は５個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は６個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は６個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は７個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は７個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は８個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は９個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は９個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１０個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１１個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１１個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１２個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１３個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１３個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１４個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１４個よりも多い。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、ＹのＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡの総数は１５個よりも多い。

【0113】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は５個未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は４個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は４個未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は３個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は３個未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は２個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は２個未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は１個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は１個未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は０個である。

【0114】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は４個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は４個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は３個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は３個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は２個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は２個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は１個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は１個以下である。

【0115】

一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は５個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は５個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹ中の親水性アミノ酸の総数は４個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は４個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は３個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は３個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は２個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は２個以下である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は１個である。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹのＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨの総数は１個以下である。

【0116】

人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つの配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは、配列番号８１～８３から選択されるいずれか１つの配列である。

【0117】

人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、式（Ｉ）のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列である。

【0118】

式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５のいずれか１つの配列を含む。式（Ｉ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２９～４１、５４～５７および９１～９５のいずれか１つの配列である。

【0119】

別の態様では、式Ｘ－Ｙ（ＩＩ）の人工ポリペプチドが提供される。

【0120】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも９０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0121】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のアルギニン（Ｒ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアルギニン（Ｒ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のリシン（Ｋ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のリシン（Ｋ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のアスパラギン（Ｎ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアスパラギン（Ｎ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のアスパラギン酸（Ｄ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のアスパラギン酸（Ｄ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のグルタミン（Ｑ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のグルタミン（Ｑ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のグルタミン酸（Ｅ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のグルタミン酸（Ｅ）を含む親水性部分であってよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、１つまたは複数のヒスチジン（Ｈ）を含む親水性部分であってよい。例えば、式（ＩＩ）のＸは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個のヒスチジン（Ｈ）を含む親水性部分であってよい。

【0122】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であってよい。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列である部分である。

【0123】

式（ＩＩ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で６０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で６５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。

【0124】

式（ＩＩ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つの配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つの配列である。

【0125】

式（ＩＩ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つの配列を含む。人工ポリペプチドの一部の実施形態では、人工ポリペプチドは、配列番号４２～４４から選択されるいずれか１つの配列である。

【0126】

別の態様では、式Ｘ－Ｙ（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドが提供される。

【0127】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であり、そのうちの少なくとも５０％はＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも９０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0128】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３３個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３２個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３１個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３０個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２９個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２８個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２７個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２６個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２５個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２４個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２３個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２２個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２１個未満である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２０個未満である。

【0129】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１１個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１３個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１４個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１６個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１７個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１８個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１９個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２１個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２２個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２３個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２４個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。

【0130】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１４個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１３個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１１個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は５個以下である。

【0131】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＸは、配列番号２３～２７から選択されるいずれか１つの配列である。

【0132】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２の配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは、配列番号２の配列である部分である。

【0133】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも９０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0134】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号４９～５３から選択されるいずれか１つの配列である。

【0135】

別の態様では、式Ｘ－Ｙ（ＩＶ）の人工ポリペプチドが提供される。

【0136】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であり、そのうちの少なくとも５０％はＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも５５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも６５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも７５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも８５％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは親水性部分であってよく、そのうちの少なくとも９０％はＲ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0137】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は３０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は３５個よりも多い。

【0138】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で５５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で６０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で６５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。

【0139】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２の配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、配列番号２の配列である部分である。

【0140】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも９０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0141】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）のＸは、配列番号１９～２２および７６～７９から選択されるいずれか１つの配列である。

【0142】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドは、配列番号４５～４８および８６～８９から選択されるいずれか１つの配列である。

【0143】

別の態様では、式（Ｖ）：Ｘ－Ｙ（Ｖ）の人工ポリペプチド（式中、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であり、Ｙは、１０～３０アミノ酸を含む部分であり、Ｙは、配列番号２の少なくとも１０個の連続したＡＡを有する配列を含む）が提供される。

【0144】

一部の実施形態では、式（Ｖ）のＹは、１０～２５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～２０アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０～１５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、Ｙは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０アミノ酸を含む。

【0145】

一部の実施形態では、式（Ｖ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分であってよい。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列を含む部分である。一部の実施形態では、Ｘは、配列番号１の配列である部分である。

【0146】

式（Ｖ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも５５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも６０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも６５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも７０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも７５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも８０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも８５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、Ｘのアミノ酸の少なくとも９０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0147】

式（Ｖ）の人工ポリペプチドの一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で５５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で６０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で６５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、Ｙは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。

【0148】

一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドは、配列番号５３～５６から選択されるいずれか１つの配列である。

【0149】

別の態様では、式Ｘ－Ｙ（ＶＩ）の人工ポリペプチドが提供される。

【0150】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号１に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。

【0151】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して最大で９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号２に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。

【0152】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６５％は、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも９０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0153】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は３０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個または４０個である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は２０個以下である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、ＸのＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は１９個、１８個、１７個、１６個、１５個または１４個である。

【0154】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、Ｙ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、Ｙ中のＲ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＧの総数は１１個、１２個、１３個、１４個または１５個である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は２０個以下である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であり、ＹのＷ、Ｙ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ｉ、およびＶの総数は、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個または１４個である。

【0155】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＸは、配列番号８０～８３から選択されるいずれか１つの配列である。

【0156】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３の配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）のＹは、配列番号３の配列である。

【0157】

一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列を含む。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の人工ポリペプチドは、配列番号９０～９３から選択されるいずれか１つである配列である。

【0158】

別の態様では、式（Ｉ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0159】

一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも２０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも２５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも３０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも３５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも４０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも４５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の少なくとも５０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で５５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で６０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で６５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で７０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で７５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で８０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で８５％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。一部の実施形態では、変異体のＸのアミノ酸の最大で９０％は、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、およびＨから選択される。

【0160】

一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＸは、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。

【0161】

一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は５個である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は５個未満である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は４個である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は４個未満である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は３個である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は３個未満である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は２個である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は２個未満である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は１個である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は１個未満である。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～５０アミノ酸を含む部分であってよく、Ｙのシステイン（Ｃ）の総数は０個である。

【0162】

一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は８個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は９個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１１個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１３個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１４個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＹ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。

【0163】

一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は５個である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は５個以下である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は４個である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は４個以下である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は３個である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は３個以下である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は２個である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は２個以下である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は１個である。一部の実施形態では、変異体のＹ中の親水性アミノ酸の総数は１個以下である。

【0164】

一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１５、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列である。

【0165】

一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号３～１８、５８～６１および８４～８５から選択されるいずれか１つの配列である。

【0166】

別の態様では、式（ＩＩ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0167】

【0168】

【0169】

一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で５０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で５５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で６０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で６５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して最大で９０％の同一性を有する配列を含む。

【0170】

【0171】

【0172】

一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号１６～１８から選択されるいずれか１つの配列である。

【0173】

別の態様では、式（ＩＩＩ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0174】

【0175】

一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３３個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３２個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３１個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は３０個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２９個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２８個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２７個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２６個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２５個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２４個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２３個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２２個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２１個未満である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中のＨ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｑ、ＮおよびＥの総数は２０個未満である。

【0176】

一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１１個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１２個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１３個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１４個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１６個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１７個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１８個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１９個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２１個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２２個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２３個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２４個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。

【0177】

一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１５個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１４個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１３個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１２個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１１個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は１０個以下である。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含む部分であり、Ｘ中の疎水性アミノ酸の総数は５個以下である。

【0178】

【0179】

一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２に対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２の配列を含む部分である。一部の実施形態では、変異体のＹは、配列番号２の配列である部分である。

【0180】

一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも５５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも６５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも７５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも８５％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。一部の実施形態では、変異体のＹは疎水性部分であり、Ｙのアミノ酸の少なくとも９０％はＩ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｍ、およびＡから選択される。

【0181】

別の態様では、式（ＩＶ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0182】

【0183】

一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は１５個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は２５個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は３０個よりも多い。一部の実施形態では、変異体のＸは、４０～６５アミノ酸を含み、Ｘ中の親水性アミノ酸の総数は３５個よりも多い。

【0184】

【0185】

【0186】

【0187】

【0188】

別の態様では、式（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体が提供される。

【0189】

【0190】

一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～２５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～２０アミノ酸を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０～１５アミノ酸を含む。一部の実施形態では、変異体のＹは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０アミノ酸を含む。

【0191】

【0192】

【0193】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して増強された安定性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して増強された化学的安定性を有する。一部の実施形態では、参照ポリペプチドは、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドであり得る。

【0194】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して増強された安定性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体の安定性は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％増強されたものである。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して増強された化学的安定性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体の化学的安定性は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％増強されたものである。

【0195】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して貯蔵寿命が長い。一部の実施形態では、参照ポリペプチドは、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドであり得る。一部の実施形態では、人工ポリペプチドまたは変異体の貯蔵寿命は、参照ポリペプチドよりも少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年長い。一部の実施形態では、人工ポリペプチドまたは変異体の貯蔵寿命は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドよりも少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年長い。

【0196】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0197】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた細胞活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた細胞活性を有する。

【0198】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れたｉｎｖｉｖｏ活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れたｉｎｖｉｖｏ活性を有する。

【0199】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れたｉｎｖｉｔｒｏ活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れたｉｎｖｉｔｒｏ活性を有する。

【0200】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＤＡＭＰ（ダメージ関連分子パターン）の阻害／遮断に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＤＡＭＰ（ダメージ関連分子パターン）の阻害／遮断に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0201】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＲＯＳの阻害／遮断に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＲＯＳの阻害／遮断に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0202】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＢＳＡ熱凝集の阻害に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ＢＳＡ熱凝集の阻害に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0203】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞内ＲＯＳレベルの抑止に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞内ＲＯＳレベルの抑止に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0204】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ｏｘＬＤＬ取り込みの阻害に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、ｏｘＬＤＬ取り込みの阻害に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0205】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、酸化タンパク質との結合に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、酸化タンパク質との結合に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0206】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞との結合に関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞との結合に関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。

【0207】

一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞膜透過を容易にすることに関して、参照ポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。一部の実施形態では、本開示に記載の人工ポリペプチドまたは変異体は、細胞膜透過を容易にすることに関して、配列番号２８および６２～７１から選択される任意のポリペプチドと比較して同等のまたは優れた活性を有する。
ポリペプチドの調製

【0208】

本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドは、これだけに限定されないが、分子クローニング技法および合成手順を含めた任意の適切な方法によって調製することができる。標準的な分子クローニング技法は当技術分野で周知であり、Sambrook, J., Fritsch, E. F. and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, (1989) (Maniatis)によって、およびT. J. Silhavy, M. L. Bennan. and L. W. Enquist, Experiments with Gene Fusions, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1984)によって、およびAusubel, F. M. et al., Current Protocols in Molecular Biology, pub. by Greene Publishing Assoc. and Wiley-Interscience (1987)によって記載されている。

【0209】

一部の実施形態では、本開示のポリペプチドを、その全体が参照により本明細書に組み込まれる中国特許出願第２０１７１１３２０５１６．４号（公開番号第ＣＮ１０９９１３４８３Ａ号）に開示されている発酵に基づく製造方法を参照することにより調製する。一部の実施形態では、本開示のポリペプチドを調製するための方法は、標的遺伝子断片を遺伝子操作によって発現プラスミドに組み込むステップであって、組み込まれる標的遺伝子断片が少なくとも１つの精製タグを含む、ステップと、発現プラスミドを対応する発現宿主に形質転換して、標的ポリペプチドを高度に発現する組換え型の工学的に操作された細胞を構築するステップと、組換え型の工学的に操作された細胞を発酵に供し、発現を誘導し、次いで、粗精製を行って、粗製ポリペプチドを得るステップと、粗製ポリペプチドを厳密な精製に供して、高度に精製されたポリペプチドを得るステップとを含む。

【0210】

一部の実施形態では、標的遺伝子断片は、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドをコードさせることが可能な遺伝子断片からなる群から選択されるいずれか１つである。一部の実施形態では、標的遺伝子断片は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチドをコードさせることが可能な遺伝子断片である。一部の実施形態では、標的遺伝子断片は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体をコードさせることが可能な遺伝子断片である。一部の実施形態では、標的遺伝子断片は、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドをコードさせることが可能な遺伝子断片である。標的遺伝子断片は、これだけに限定されないが、酵素的合成、すなわち、ＲＮＡを鋳型として使用して、逆転写によってｃＤＮＡを合成すること、および化学合成法、すなわち、化学的方法または化学的方法と酵素的方法の組合せを使用して、標的遺伝子を合成することを含めた任意の適切な方法によって調製することができる。標的遺伝子断片の配列が提供される場合には、標的遺伝子断片の調製は開発業務受託機関（ＣＲＯ）によって商業的に実施されてもよい。

【0211】

一部の実施形態では、精製タグは、ＳＴ配列タグ（本開示のポリペプチドが封入体を形成するのを補助するアミノ酸配列）またはＨｉｓタグである。

【0212】

一部の実施形態では、発現宿主は、宿主細胞である。宿主細胞は、これだけに限定されないが、個々の細胞、細胞培養物、または細胞株を包含する。一部の実施形態では、宿主細胞は、単一の宿主細胞の後代を包含する。一部の実施形態では、宿主細胞に本開示のポリペプチドをコードするベクターを含む異種配列をトランスフェクトすることができる。一部の実施形態では、前記宿主細胞は、細菌細胞などの原核細胞であってよい。一部の実施形態では、前記宿主細胞は、酵母細胞、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞などの真核細胞であってよい。

【0213】

本開示のポリペプチドを作製するために使用することができる細菌宿主細胞の例としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓなどの属に属する微生物が挙げられる。例えば、細菌宿主細胞として、これだけに限定されないが、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＸＬ１－Ｂｌｕｅ、ＸＬ２－Ｂｌｕｅ、ＤＨ１、ＭＣ１０００、ＫＹ３２７６、Ｗ１４８５、ＪＭ１０９、ＨＢ１０１、Ｎｏ．４９、ｉＷ３１１０、ＮＹ４９、Ｇ１６９８、ＢＬ２１、またはＴＢ１を挙げることができる。他の細菌宿主細胞として、これだけに限定されないが、Ｓｅｒｒａｔｉａｆｉｃａｒｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａｆｏｎｔｉｃｏｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ、ＢｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｍｍａｒｉｏｐｈｉｌｕｍＡＴＣＣ１４０６８、ＢｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍＡＴＣＣ１４０６６、ＢｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｆｌａｖｕｍＡＴＣＣ１４０６７、ＢｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｌａｃｔｏｆｅｒｍｅｎｔｕｍＡＴＣＣ１３８６９、ＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｇｌｕｔａｍｉｃｕｍＡＴＣＣ１３０３２、ＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｇｌｕｔａｍｉｃｕｍＡＴＣＣ１３８６９、ＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｅｔｏａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｍＡＴＣＣ１３８７０、ＭｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｍｍｏｎｉａｐｈｉｌｕｍＡＴＣＣ１５３５４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｐ．Ｄ－０１１０などを挙げることができる。

【0214】

本開示のポリペプチドを作製するために使用することができる酵母細胞の例としては、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｃａｎｄｉｄａなどの属に属する微生物、例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｐｏｍｂｅ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓｌａｃｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｐｕｌｌｕｌａｎｓ、Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓａｌｌｕｖｉｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａｕｔｉｌｉｓなどが挙げられる。

【0215】

本開示のポリペプチドを作製するために使用することができる動物細胞の例としては、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはサル細胞、例えば、ＣＯＳ細胞、ＨｅｐＧ２細胞、Ａ５４９細胞、およびＡＴＣＣまたは他の受託機関を通じて入手可能な任意の他の細胞が挙げられる。

【0216】

一部の実施形態では、発現宿主は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ宿主細胞である。一部の実施形態では、発酵プロセスに使用される発酵培地の処方は以下の通りである：酵母抽出物粉末１０～５０ｇ／Ｌ、ペプトン１０～３０ｇ／Ｌ、硫酸アンモニウム２～１０ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム２～１０ｇ／Ｌ、リン酸二水素カリウム０～１０ｇ／Ｌ、リン酸水素二カリウム２～１５ｇ／Ｌ、消泡剤０．０１～０．１％（ｖ／ｖ）、ＦｅＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ０～０．１ｇ／Ｌ、ＺｎＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ０～０．０２ｇ／Ｌ、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ０～０．１ｇ／Ｌ、ＭｎＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ０～０．０５ｇ／Ｌ、ＣａＣｌ_２・７Ｈ_２Ｏ０～０．０１ｇ／Ｌ、ＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ０～０．０１ｇ／Ｌ、Ｎａ_２ＭｏＯ_４・２Ｈ_２Ｏ０～０．０１ｇ／Ｌ、Ｈ_３ＢＯ_３０～０．０００５ｇ／Ｌ、およびビオチン０～０．００５ｇ／Ｌ。一部の実施形態では、発酵プロセスを３７℃で行う。

【0217】

一部の実施形態では、発酵プロセス中にイソプロピル－ベータ－Ｄ－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加することによって発現の誘導を実現する。一部の実施形態では、ＩＰＴＧを発酵プロセスの開始後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間または５時間の時点で添加する。一部の実施形態では、ＩＰＴＧを０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭまたは４ｍＭの最終濃度で添加する。一部の実施形態では、発現の誘導を３７℃で行う。

【0218】

本開示の粗精製は、発酵プロセスによって産生された培養物を予備処理するプロセスである。一部の実施形態では、粗精製は、細胞を収集し、細胞を溶解させた後に封入体タンパク質および／または細胞質タンパク質を単離するステップと、封入体タンパク質および／または細胞質タンパク質を変性、再生および酵素的消化に供して、粗製ポリペプチドを含有する粗生成物を得るステップとを含む。一部の実施形態では、粗精製は、培養培地を収集するステップと、細胞および不純物を除去するステップと、上清、すなわち粗製ポリペプチドを含有する粗生成物を得るステップとを含む。

【0219】

本開示の厳密な精製は、粗製ポリペプチドを含有する粗生成物を、クロマトグラフィー法を用いて精製するプロセスである。本開示のポリペプチドを精製するために使用することができるクロマトグラフィー法の例としては、強塩基性陰イオン交換樹脂、弱塩基性陰イオン交換樹脂またはマルチモーダル陰イオン交換樹脂を用いたイオン交換クロマトグラフィー；アフィニティークロマトグラフィー；逆相充填材料を用いた逆相クロマトグラフィー；サイズ排除充填材料を用いた分子ふるいクロマトグラフィー；ならびに疎水性充填材料を用いた疎水性クロマトグラフィーが挙げられる。

【0220】

本開示のポリペプチドの調製に関するより詳細な情報は、ＣＮ１０９９１３４８３Ａの開示全体を通して、例えば、実施例１～４に見いだすことができる。
製剤

【0221】

別の態様では、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤が提供される。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有する。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８５％の同一性を有する。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９０％の同一性を有する。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９５％の同一性を有する。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の同一性を有する。製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントの配列を含むまたはその配列である。

【0222】

製剤の一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤として、これだけに限定されないが、不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、透過増強剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられる。

【0223】

製剤の一部の実施形態では、製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として、経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁剤または乳剤として、非経口注射に適した形態、噴霧剤、軟膏剤またはクリーム剤として、局所投与に適した形態であってよい。製剤は、単回投与に適した単位剤形であってよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含み得る。

【0224】

一部の実施形態では、製剤を、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを用いて水性もしくは油性懸濁剤、または乳剤として製剤化することができる。

【0225】

一部の実施形態では、製剤を、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の剤形、または液体もしくはエアロゾール噴霧剤として調製することができ、それぞれが所定量の活性成分を粉末としてまたは顆粒で、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルション中に含有する。

【0226】

一部の実施形態では、製剤への使用に適した結合剤として、これだけに限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0227】

一部の実施形態では、製剤への使用に適した充填剤として、これだけに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0228】

一部の実施形態では、製剤に使用することができる崩壊剤として、これだけに限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはこれらの混合物が挙げられる。

【0229】

一部の実施形態では、製剤に使用することができる滑沢剤として、これだけに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、寒天、またはこれらの混合物が挙げられる。追加的な滑沢剤として、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾール、またはこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、必要に応じて製剤の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。

【0230】

一部の実施形態では、製剤に使用することができる界面活性物質として、これだけに限定されないが、親水性界面活性物質、親油性界面活性物質、およびこれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性物質の混合物を使用することもでき、親油性界面活性物質の混合物を使用することもでき、少なくとも１種の親水性界面活性物質と少なくとも１種の親油性界面活性物質の混合物を使用することもできる。ＨＬＢ値が低い界面活性物質ほど親油性または疎水性が高く、油中の溶解性が高い。一方、ＨＬＢ値が高い界面活性物質ほど親水性が高く、水溶液中の溶解性が高い。親水性界面活性物質は、一般に、ＨＬＢ値が約１０よりも大きい化合物、ならびに、ＨＬＢ尺度が一般に適用可能でない陰イオン性、陽イオン性、または両性イオン化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性物質は、ＨＬＢ値が約１０と等しいまたはそれよりも小さい化合物である。しかし、界面活性物質のＨＬＢ値は、ただ単に、工業用、医薬用および化粧品用エマルションの製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針である。

【0231】

親水性界面活性物質は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。適切なイオン性界面活性物質としては、これだけに限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素添加レシチン；リゾレシチンおよび水素添加リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシル乳酸塩；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステルおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノグリセリドおよびサクシニル化ジグリセリド；モノグリセリドのクエン酸エステルおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物が挙げられる。

【0232】

上述の群の中で、イオン性界面活性物質の例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化酒石酸エステルおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノグリセリドおよびサクシニル化ジグリセリド；モノグリセリドのクエン酸エステルおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物が挙げられる。

【0233】

イオン性界面活性物質は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、およびこれらの塩および混合物であり得る。

【0234】

親水性非イオン界面活性物質としては、これだけに限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体；およびこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールとトリグリセリド、植物油、および硬化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換反応生成物を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。

【0235】

他の親水性非イオン界面活性物質としては、限定することなく、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。

【0236】

適切な親油性界面活性物質としては、単に例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリドの乳酸誘導体およびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；およびこれらの混合物が挙げられる。この群の中で好ましい親油性界面活性物質として、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物が挙げられる、または、好ましい親油性界面活性物質は、ポリオールと、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物である。

【0237】

一実施形態では、本発明の人工ポリペプチドまたは変異体の良好な可溶化および／または溶解を確実にするため、ならびに本発明の人工ポリペプチドまたは変異体の沈殿を最小限にするために、製剤に可溶化剤を含めることができる。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用の組成物に関して特に重要であり得る。適切な可溶化剤の例としては、これだけに限定されないが、以下が挙げられる：アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；平均分子量が約２００～約６０００のポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。

【0238】

可溶化剤の混合物を使用することもできる。例として、これだけに限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

【0239】

さらに、加工を容易にするため、安定性を増強するため、または他の理由で、酸または塩基を製剤に組み入れることができる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容される酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（hydroquinosulfonic acid）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も適切である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムも使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは任意の都合のよい薬学的に許容されるカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであってよい。例としては、これだけに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げることができる。

【0240】

適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
眼科用製剤

【0241】

ドライアイ（ＤＥ）は、涙液および眼表面の多因子障害であり、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、および眼表面の損傷などの症状をもたらす。

【0242】

眼表面系は、角膜、結膜、涙腺、マイボーム腺、鼻涙管、およびそれらに付随する結合組織マトリックス、ならびに眼瞼および睫毛を含む。ＤＥでは、眼表面上皮が扁平上皮化生を受ける可能性があり、これが杯細胞の減少、ムチン欠乏およびケラチン化によって顕在化し、さらに涙膜の不安定性がもたらされる。眼表面損傷を検出する「角膜フルオレセイン染色」がＤＥを評価するために使用されている。フルオレセインによって無傷の角膜上皮は染色されないが、角膜実質は染色され、したがって、上皮が喪失した領域を同定するために使用することができる。検査では、フルオレセイン色素を液滴としてまたは紙片を介して眼に滴下する。次いで、フルオレセイン染色スコアによって損傷を評価する。スコアは０から１５までにわたり、スコアが５以上だとＤＥとみなされる。

【0243】

涙膜は、ムコイド基底層、水性構成成分および表面の脂質層を含む３層構造である。涙膜はまばたきによって形成され維持され、涙膜の組成は全身性の状態または眼が侵される状態による影響を受け得る。涙膜の安定性は、「涙液層破壊時間」すなわち「ＴＢＵＴ」などの種々の評価によって評価することができる。ＴＢＵＴは、個体の最後の完全まばたきから涙膜破壊までの間隔を測定する臨床検査である。この検査をＤＥまたはＤＥ関連障害を評価するために使用することができる。ＴＢＵＴを測定するために、フルオレセインを対象の涙膜に滴下し、次いで、対象に、コバルトブルー照明のブロードビームの下で涙膜を観察する間まばたきしないよう求める。ＴＢＵＴを、最後のまばたきから、涙膜に最初のドライスポットが出現するまでに経過した秒数として記録する。ＴＢＵＴが１０秒未満で涙膜の異常とみなされ、５秒未満でＤＥが示される。

【0244】

「ＤＥまたはＤＥ関連障害」は、本明細書で使用される場合、これだけに限定されないが、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血などを含めた、任意の形態のＤＥおよび付随する症状を指す。

【0245】

別の態様では、本開示は、ドライアイ（ＤＥ）またはＤＥ関連障害を処置または防止するための眼科用製剤を提供し、当該眼科用製剤は、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドを含む。

【0246】

別の態様では、本開示は、ドライアイ（ＤＥ）またはＤＥ関連障害を処置または防止するための眼科用製剤を提供し、当該眼科用製剤は、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチドを含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む。眼科用製剤の一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントの配列を含む。

【0247】

一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤は、液剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤は、点眼液として製剤化されている。一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤は、ゲル剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤は、軟膏剤として製剤化されている。一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤は、懸濁液、半液状剤、半固形ゲル剤、クリーム剤、発泡ゲル剤、コンタクトレンズ溶液、洗眼液などとして製剤化されている。

【0248】

一部の実施形態では、眼科用製剤を、本開示のポリペプチドを水溶液中に溶解させることによって調製する。眼科用製剤の調製に使用することができる水溶液および希釈剤としては、これだけに限定されないが、蒸留水、生理的食塩水などが挙げられる。

【0249】

一部の実施形態では、眼科用製剤を、本開示のポリペプチドを非水溶液または希釈剤中に溶解させることによって調製する。非水溶液および希釈剤としては、これだけに限定されないが、食用（例えば植物）油、流動パラフィン、鉱油、プロピレングリコール、ｐ－オクチルドデカノール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸アルミニウムなどが挙げられる。

【0250】

一部の実施形態では、眼科用製剤を、剤形に応じて、従来の方法に従い、従来の様式で、本開示のポリペプチドを、適当な医薬賦形剤、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤および溶解補助剤と混合する、それで希釈するまたはそれに溶解させることによって製剤化することができる。

【0251】

一部の実施形態では、ｐＨを一定に保つために緩衝剤を添加する。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝剤（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびＨＣｌを含む）などの薬学的に許容される緩衝剤が挙げられる。例えば、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝剤は、３ｇ／ｌのトリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタンおよび０．７６ｇ／ｌのＨＣｌを含む。一部の実施形態では、緩衝剤は、１０×リン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）または５×ＰＢＳ溶液である。緩衝剤は、予測される生理的条件下で十分な緩衝能がもたらされる量で眼科用製剤に添加される。

【0252】

本開示の眼科用製剤に使用することができる他の緩衝剤としては、これだけに限定されないが、２５℃におけるｐＫａが７．５であり、ｐＨが約６．８～８．２の範囲である、ＨＥＰＥＳ（Ｎ－｛２－ヒドロキシエチル｝ピペラジン－Ｎ’－｛２－エタンスルホン酸｝）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが７．１であり、ｐＨが約６．４～７．８の範囲である、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ビス｛２－ヒドロキシエチル｝２－アミノエタンスルホン酸）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが７．２であり、ｐＨが約６．５～７．９の範囲である、ＭＯＰＳ（３－｛Ｎ－モルホリノ｝プロパンスルホン酸）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが７．４であり、ｐＨが約６．８～８．２の範囲である、ＴＥＳ（Ｎ－トリス｛ヒドロキシメチル｝－メチル－２－アミノエタンスルホン酸）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが７．６であり、ｐＨが約６．９～８．３の範囲である、ＭＯＢＳ（４－｛Ｎ－モルホリノ｝ブタンスルホン酸）；２５℃におけるｐＫａが７．５２であり、ｐＨが約７～８．２の範囲である、ＤＩＰＳＯ（３－（Ｎ，Ｎ－ビス｛２－ヒドロキシエチル｝アミノ）－２－ヒドロキシプロパン））に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが７．６１であり、ｐＨが約７～８．２の範囲である、ＴＡＰＳ（｛（２－ヒドロキシ－３｛トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ｝－１－プロパンスルホン酸））に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが８．４であり、ｐＨが約７．７～９．１の範囲である、ＴＡＰＳ（｛（２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノール－１－プロパンスルホン酸））に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが８．９であり、ｐＨが約８．２～９．６の範囲である、ＴＡＢＳ（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－４－アミノブタンスルホン酸）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが９．０であり、ｐＨが約８．３～９．７の範囲であるＡＭＰＳＯ（Ｎ－（１，１－ジメチル－２－ヒドロキシエチル）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸））に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが９．５であり、ｐＨが約８．６～１０．０の範囲である、ＣＨＥＳ（２－シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）に基づく緩衝剤；２５℃におけるｐＫａが９．６であり、ｐＨが約８．９～１０．３の範囲である、ＣＡＰＳＯ（３－（シクロヘキシルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸）に基づく緩衝剤；および２５℃におけるｐＫａが１０．４であり、ｐＨが約９．７～１１．１の範囲である、ＣＡＰＳ（３－（シクロヘキシルアミノ）－１－プロパンスルホン酸）に基づく緩衝剤が挙げられる。

【0253】

一部の実施形態では、製剤を涙液と等張性にするために等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｅｒ）を添加することができる。等張化剤としては、これだけに限定されないが、糖、例えば、デキストロース、グルコース、スクロースおよびフルクトース；糖アルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトール；多価アルコール、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；ならびに、塩、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化フェドリン（ｐｈｅｄｒｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化カリウム、塩化プロカイン、クロラムフェニコール、およびコハク酸エステルナトリウムが挙げられる。等張化剤は、眼科用製剤の浸透圧が涙液の浸透圧と等しくなる量で添加される。

【0254】

一部の実施形態では、眼科用製剤は、浸透圧調整剤を含む。本開示の眼科用製剤に適した浸透圧調整剤としては、これだけに限定されないが、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0255】

一部の実施形態では、眼科用製剤は、増粘剤を含む。本開示の眼科用製剤に適した増粘剤としては、これだけに限定されないが、単量体ポリオール、例えば、チロキサポール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール；ポリマーポリオール、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）；セルロースに基づくポリマー、例えば、セルロースゴム、アルキルセルロース、ヒドロキシル－アルキルセルロース、ヒドロキシル－アルキルアルキルセルロース、カルボキシ－アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルプロピルセルロース；デキストラン、例えば、デキストラン７０；水溶性タンパク質、例えば、ゼラチン；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン；他のポリオール、例えば、ポリソルベート８０、ポビドン；多糖およびグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0256】

一部の実施形態では、眼科用製剤の完全性を維持するために保存剤を添加することができる。保存剤としては、これだけに限定されないが、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ベンゾドデシニウム臭化物、パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム（edentate disodium）、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、または当業者に公知の他の作用剤が挙げられる。

【0257】

上記に加えて、一部の実施形態では、これだけに限定されないが、本開示の眼科用製剤に適した、安定剤、例えば、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびプロピレングリコール；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム；ならびに／またはキレート剤、例えば、エチレン－ジアミン－テトラ－酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－ビス－（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－四酢酸（ＥＧＴＡ）およびクエン酸ナトリウムを含めた追加的な作用剤を使用することが望ましい。

【0258】

点眼剤、眼科用ゲル剤および／または眼科用軟膏剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｏｉｎｔｍｅｎｔ）を無菌操作によって調製することができる。あるいは、適切な調製段階で組成物の滅菌を実施することができる。一部の実施形態では、滅菌組成物を、滅菌成分を無菌的に混合することによって調製することができる。一部の実施形態では、滅菌組成物を、まず成分を混合し、次いで最終調製物を滅菌することによって調製することができる。滅菌方法としては、これだけに限定されないが、加熱滅菌、放射線照射および濾過を挙げることができる。

【0259】

一部の実施形態では、眼科用軟膏剤（眼軟膏剤（ｅｙｅｏｉｎｔｍｅｎｔ））を、本開示のポリペプチドを眼軟膏剤の調製に使用される基剤中に混合し、その後、当技術分野で公知の任意の方法を用いて医薬調製物に製剤化することによって無菌的に調製することができる。眼軟膏剤用の典型的な基剤は、ワセリン、ｊｅｌｅｎｅ５０、プラスチベースおよびマクロゴールによって例示される。さらに、吸水性を増大させるために界面活性物質を添加することができる。

【0260】

一部の実施形態では、必要に応じて添加剤を点眼剤、眼科用ゲル剤および／または眼科用軟膏剤などの眼科用製剤に添加することができる。一部の実施形態では、添加剤として、これだけに限定されないが、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに眼または眼の周囲に接触させて使用するために適した追加的な成分、添加剤、担体が挙げられる。

【0261】

一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤を局所投与用に製剤化する。一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤を、眼に局所的に投与すること、例えば、眼に対して結膜下投与、眼球後投与、眼周囲投与、網膜下投与、脈絡膜上投与、または眼内投与するこができる。

【0262】

一部の実施形態では、眼科用製剤を眼表面、相互接続した神経支配領域、結膜、涙腺、またはマイボーム腺に送達することができる。有効な処置は、本発明の治療剤を、他の投与経路の中でも、経口投与によって、局所投与によって、注射によって、鼻腔内に、直腸に、経皮的に、眼科用挿入物もしくは埋め込み物などの含侵もしくはコーティングデバイスによって、またはイオン導入によって投与することを包含し得ることが構想される。

【0263】

一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤を注射用に製剤化する。注射による投与に関しては、眼科用製剤を筋肉内、動脈内、皮下、または静脈内に注射することができる。ポンプ機構を使用して、医薬組成物を予め選択した期間にわたって投与することができる。本発明の一部の実施形態に関しては、薬物を局所的に送達することが望ましく、したがって、眼周囲、眼内、結膜下、眼球後、または前房内に（intercamerally）注射することができる。

【0264】

一部の実施形態では、本発明の眼科用製剤を眼表面に、ポンプ－カテーテルシステムによって投与すること、または、連続したまたは選択的な放出デバイス、例えば、これだけに限定されないが、Ｏｃｕｓｅｒｔ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（ＡｌｚａＣｏｒｐ、ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ）に使用されているものなどの膜などから放出させることができる。医薬組成物をコンタクトレンズに組み入れる、保持させる、または付着させ、その後で、そのコンタクトレンズを対象が装用することができる。医薬組成物を眼表面に噴霧することができる。

【0265】

一部の実施形態では、本開示の眼科用製剤を全身送達用に製剤化する。全身投与に関しては、眼科用製剤を、経口用に製剤化し、経口投与することができる。治療剤の領域的または全身分布のいずれかがもたらされ得る投与に関しては、本発明の製剤を鼻腔内に、経皮的に、または経口投与の一部の形態によって、例えば、胃腸での吸収性が乏しい本開示のポリペプチドが組み入れられた洗口剤またはロゼンジを使用して投与することができる。本発明の製剤の局部または局所送達がもたらされ得る投与に関しては、イオン導入または局所投与を使用することができる。

【0266】

一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．００１μＭから約１００μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．０１μＭから約２０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．１μＭから約５μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．２μＭから約３μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．１μＭから約１０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１μＭから約５μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１μＭから約１０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約５μＭから約１０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１０μＭから約５０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約２０μＭから約５０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約５μＭから約５０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１μＭから約５０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１μＭから約２０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約５μＭから約２０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約１０μＭから約２０μＭまで含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを約０．００１μＭよりも多く、０．０５μＭよりも多く、０．１μＭよりも多く、０．２μＭよりも多く、０．３μＭよりも多く、０．４μＭよりも多く、０．５μＭよりも多く、０．６μＭよりも多く、０．７μＭよりも多く、０．８μＭよりも多く、０．９μＭよりも多く、１μＭよりも多く、１．１μＭよりも多く、１．２μＭよりも多く、１．３μＭよりも多く、１．４μＭよりも多く、１．５μＭよりも多く、１．６μＭよりも多く、１．７μＭよりも多く、１．８μＭよりも多く、１．９μＭよりも多く、２．０μＭよりも多く、２．１μＭよりも多く、２．２μＭよりも多く、２．３μＭよりも多く、２．４μＭよりも多く、２．５μＭよりも多く、２．６μＭよりも多く、２．７μＭよりも多く、２，８μＭよりも多く、２．９μＭよりも多く、または３．０μＭよりも多く含む。一部の実施形態では、眼科用製剤は、本開示のポリペプチドを１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１９μＭ未満、１８μＭ未満、１７μＭ未満、１６μＭ未満、１５μＭ未満、１４μＭ未満、１３μＭ未満、１２μＭ未満、１１μＭ未満、１０μＭ未満、９μＭ未満、８μＭ未満、７μＭ未満、６μＭ未満、５μＭ未満、または４μＭ未満で含む。

【0267】

一部の実施形態では、眼科用製剤を１回または複数回使用のための約０．０１ｍｌから約１０ｍｌまでの剤形に製剤化することができる。一部の実施形態では、眼科用製剤を、約０．０１ｍｌから約２ｍｌまでの１日の総投薬量がもたらされるような単位剤形に製剤化する。一部の実施形態では、眼科用製剤を、約１ｍｌから約５ｍｌまでの１週間の総投薬量がもたらされるような単位剤形に製剤化することができる。一部の実施形態では、眼科用製剤を、約１ｍｌから約２０ｍｌまでの１カ月の総投薬量がもたらされるような単位剤形に製剤化することができる。
ＤＥの処置

【0268】

それを必要とする対象におけるＤＥもしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、それを必要とする対象に、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドを治療有効量で投与するステップを含む、方法も本明細書に提示される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントのアミノ酸配列を含むまたはそのアミノ酸配列である。

【0269】

一部の実施形態では、それを必要とする対象におけるＤＥもしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための方法であって、それを必要とする対象に本開示の眼科用製剤を治療有効量で投与するステップを含む、方法が提供される。

【0270】

一部の実施形態では、前記ＤＥまたはＤＥ関連障害は、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血などからなる群から選択される。

【0271】

年齢は、涙液組成および／または涙膜安定性に影響を及ぼす可能性がある別の因子である。一部の実施形態では、本開示の対象の年齢は４０歳よりも上である。一部の実施形態では、本開示の対象の年齢は５０歳よりも上である。一部の実施形態では、本開示の対象の年齢は６０歳よりも上である。一部の実施形態では、本開示の対象の年齢は７０歳よりも上、７５歳よりも上、８０歳よりも上、８５歳よりも上、または９０歳よりも上である。

【0272】

一部の実施形態では、涙腺が涙液の水分を多く含んだ構成成分を十分に産生して健康な眼表面を維持することができないものである涙液減少型ＤＥを処置または防止するために本開示の処置を使用することができる。一部の実施形態では、涙液を刺激するため、涙液の体積を増大させるため、涙液組成を調節するため、涙液のクリアランスおよび／もしくは容量オスモル濃度を改善するため、またはこれらの任意の組合せのために、本開示の処置を使用することができる。一部の実施形態では、涙膜安定性または涙膜組成を改善するために本開示の方法を使用することができる。一部の実施形態では、眼表面損傷を改善するために本開示の処置を使用することができる。

【0273】

一部の実施形態では、本開示の処置により、対象のＤＥまたはＤＥ関連障害、涙液の刺激、涙膜の安定化またはこれらの任意の組合せの部分的または完全な排除がもたらされる。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、ＤＥまたはＤＥ関連障害の１つまたは複数の徴候または症状の重症度または持続時間が約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％低減する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、ＤＥまたはＤＥ関連障害の１つまたは複数の徴候または症状の重症度または持続時間が約２分の１、約５分の１、約１０分の１、約１５分の１、約２０分の１、約２５分の１、約３０分の１、約３５分の１、約４０分の１、約４５分の１、約５０分の１、約５５分の１、約６０分の１、約６５分の１、約７０分の１、約７５分の１、約８０分の１、約８５分の１、約９０分の１、約９５分の１、約１００分の１に、またはそれよりも大きく低減する。

【0274】

一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは１０秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは９秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは８秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは７秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは６秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは５秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは４秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは３秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは２秒と等しいまたはそれ未満である。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＴＢＵＴは１秒と等しいまたはそれ未満である。

【0275】

一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼のＴＢＵＴが延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の両方の眼のＴＢＵＴが延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも０．５秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも１秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも２秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも３秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも４秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも５秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも６秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも７秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも８秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも９秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも１０秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも１５秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも２０秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも２５秒延長される。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＴＢＵＴが少なくとも３０秒延長される。

【0276】

一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前の角膜フルオレセイン染色（ＣＦＳ）スコアは５と等しいまたはそれよりも高い。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＣＦＳスコアは６と等しいまたはそれよりも高い。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＣＦＳスコアは７と等しいまたはそれよりも高い。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＣＦＳスコアは８と等しいまたはそれよりも高い。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＣＦＳスコアは９と等しいまたはそれよりも高い。一部の実施形態では、本開示の対象の片方の眼または両方の眼の処置前のＣＦＳスコアは１０と等しいまたはそれよりも高い。

【0277】

一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼のＣＦＳスコアが低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の両方の眼のＣＦＳスコアが低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも０．５低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも１低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも２低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも３低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも４低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも５低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも６低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも７低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも８低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも９低下する。一部の実施形態では、対象に治療有効量の本開示のポリペプチドを投与した後、対象の片方の眼または両方の眼のＣＦＳスコアが少なくとも１０低下する。

【0278】

一部の実施形態では、処置は、対象の罹患している片方の眼または眼組織に本開示のポリペプチドを治療有効量で投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、対象の両方の眼または眼組織に本開示のポリペプチドを治療有効量で投与することを含む。一部の実施形態では、本開示のポリペプチドの治療有効量は、１眼当たり約０．１μｇから約１００μｇまで、または１眼当たり約０．１μｇから約５０μｇまで、または１眼当たり約０．１μｇから約２０μｇまで、または１眼当たり約０．１μｇから約１０μｇまで、または１眼当たり約０．５μｇから約５０μｇまで、または１眼当たり約０．５μｇから約２０μｇまで、または１眼当たり約０．５μｇから約１０μｇまで、または１眼当たり約１μｇから約１０μｇまでである。

【0279】

一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤約１～約５滴であり得る。一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤１滴であり得る。一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤２滴であり得る。一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤３滴であり得る。一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤４滴であり得る。一部の実施形態では、対象の片方の眼に対する投薬量は、本開示の眼科用製剤５滴であり得る。一部の実施形態では、各１滴は約１０μＬ～約１５０μＬに相当する。一部の実施形態では、各１滴は約２０μＬ～約７０μＬに相当する。

【0280】

一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に１日１回投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に１日２回投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に１日３回またはそれよりも多く投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に２日に１回投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に３日に１回投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の眼科用製剤を対象の各眼に週１回投与することを含む。

【0281】

一部の実施形態では、方法は、本開示の眼科用製剤を対象の各眼に毎日１滴または複数滴投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、眼科用製剤を対象の各眼に毎日２回、３回、４回、８回、１２回、１８回または２４回、１滴～複数滴投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、本開示の眼科用製剤を対象の各眼に２日に１回、１滴または複数滴投与することを含む。

【0282】

一部の実施形態では、本開示のポリペプチドを１種または複数種の追加的な治療薬と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、治療有効量の本開示のポリペプチドを追加的な治療薬と同時に投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量の本開示のポリペプチドを追加的な治療薬の投与前に投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量の本開示のポリペプチドを追加的な治療薬の投与後に投与することができる。一部の実施形態では、追加的な治療薬として、これだけに限定されないが、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗炎症薬、抗アレルギー剤、麻酔薬、鎮痛薬、眼圧降下剤、免疫調節薬、抗酸化剤、酵素阻害剤、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、サイトカイン阻害剤、ビタミンおよびミネラルが挙げられる。

【0283】

一部の実施形態では、対象が免疫抑制療法、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド（cyclophosphoramide）、メトトレキサート、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolan mofetile）、ダクリズマブ、静脈内免疫グロブリン治療などを受けている処置期間中に治療有効量の本開示のポリペプチドを同時にまたは別々に投与する。一部の実施形態では、対象が他の抗炎症処置、例えば、シクロスポリンＡ、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤＳ１アスピリン、ドキシサイクリンなどを受けている処置期間中に治療有効量の本発明の開示のポリペプチドを同時にまたは別々に投与する。一部の実施形態では、対象がホルモン療法などを受けている処置期間中に治療有効量の本発明の開示のポリペプチドを同時にまたは別々に投与する。一部の実施形態では、対象が抗アレルギー治療、人工涙液または人工唾液などのドライアイに対する緩和ケア、水分分泌を増加させるためのムスカリン性Ｍ３受容体アゴニスト、自己血清、ヒアルロン酸ナトリウム目薬などを受けている処置期間中に治療有効量の本発明の開示のポリペプチドを同時にまたは別々に投与する。

【0284】

本開示では、治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、または（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体も意図されている。一部の実施形態では、本開示では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止すること、涙液を刺激すること、涙膜を安定化することまたはこれらの任意の組合せにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、または（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体も意図されている。一部の実施形態では、本開示では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止すること、涙液を刺激すること、涙膜を安定化することまたはこれらの任意の組合せにおける使用のための、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドも意図されている。一部の実施形態では、前記ＤＥまたはＤＥ関連障害は、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血などからなる群から選択される。

【0285】

本開示では、それを必要とする対象におけるドライアイ（ＤＥ）もしくはＤＥ関連障害を処置もしくは防止するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのための医薬を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または、配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドの使用も意図されている。一部の実施形態では、前記ＤＥまたはＤＥ関連障害は、ドライアイ症候群、涙液機能不全症候群、乾燥性角結膜炎（ＫＣＳ）、流涙角結膜炎、涙液減少型ＤＥ、蒸発亢進型ＤＥ、シェーグレン症候群におけるＤＥ、非シェーグレン症候群におけるＤＥ、結膜炎関連ＤＥ、ウイルス性結膜炎後ＤＥ、白内障手術後ＤＥ、ＶＤＴ作業関連ＤＥ、コンタクトレンズ装用関連ＤＥ、環境性ＤＥ、角膜血管新生ＤＥ、アレルギー性ＤＥ、ＬＡＳＩＫ誘発性神経上皮症、涙液減少症、眼球乾燥症、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉瞼不全、角膜潰瘍、眼瞼炎および眼の充血などからなる群から選択される。
キット

【0286】

本開示は、ＤＥもしくはＤＥ関連障害を防止もしくは処置するため、涙液を刺激するため、涙膜を安定化するため、またはこれらの任意の組合せのためのキットも提供する。一部の実施形態では、キットは、１つまたは複数の本開示のポリペプチド、およびキットの使用に関する説明書を含む。一部の実施形態では、キットは、１つまたは複数の本明細書に記載の眼科用製剤、およびキットの使用に関する説明書を含む。

【0287】

キットは、１つまたは複数の本開示の眼科用製剤またはポリペプチドを含有する１つまたは複数の容器を含み得る。本開示のポリペプチドは容器中に調製された医薬組成物として存在してもよく、あるいは、本開示のポリペプチドは製剤化されていなくてもよい。一部の実施形態では、キットは、製剤化されていない本開示のポリペプチドを、薬学的に許容される賦形剤とは別の容器中に含み得る。使用前に、薬学的に許容される賦形剤を用いて本開示のポリペプチドを希釈するまたは他のやり方で混合する。

【0288】

一部の実施形態では、本明細書に提示されるキットは、眼科用製剤を、ＤＥまたはＤＥ関連障害に付随する１つまたは複数の症状が処置または防止されるように投与するための方法が記載された説明書も含む。一部の実施形態では、説明書には、キットに含有される本開示のポリペプチドを薬学的に許容される賦形剤と混合するための手順も記載されている。

【0289】

一部の実施形態では、容器は、本開示のポリペプチドまたは本開示の眼科用製剤が送達されるように構成されたものである。一部の実施形態では、容器は、バイアル、点眼器、ボトル、チューブ、およびシリンジを含む。ある特定の実施形態では、容器は、点眼剤を投与するための点眼器である。他の実施形態では、容器は、眼科用ゲル剤または眼科用軟膏剤を投与するためのチューブである。
コンタクトレンズケア製品

【0290】

ドライアイ（ＤＥ）の発症機序によれば、コンタクトレンズの装用をドライアイの原因の１つと考えることができる。具体的には、コンタクトレンズの装用（コンタクトレンズ装用、ＣＬ装用）は涙膜の不安定性を引き起こす要因の１つである。涙膜の不安定性を引き起こす他の要因としては、ビタミンＡ欠乏、眼のアレルギー、保存剤の局部的使用、涙膜脂質層の欠乏または不安定性などが挙げられる。コンタクトレンズの装用により、眼反射が遮断され、その結果、涙液の高張性がもたらされることによって涙液分泌の減少も生じ得る。

【0291】

したがって、別の態様では、コンタクトレンズ装用関連ＤＥの防止または軽減に有用であり得るコンタクトレンズケア製品も本明細書に提示される。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドを含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズを保存、保護、および／または洗浄するための溶液である。

【0292】

一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる群から選択される。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、ホウ酸をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、界面活性物質をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、保湿剤をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、保存剤をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、保湿剤および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、保存剤および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保存剤および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤および溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、コンタクトレンズケア製品は、本開示のポリペプチド、無機塩、ホウ酸、界面活性物質、保湿剤、保存剤、および溶媒からなる。

【0293】

一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、無機塩は、塩化カリウムを含む。一部の実施形態では、無機塩は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、無機塩は、炭酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、無機塩は、ホウ酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはその両方を含む。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウムおよびホウ酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウムおよびホウ酸ナトリウムからなる。

【0294】

一部の実施形態では、界面活性物質は、両性イオン界面活性物質、非イオン界面活性物質、またはその両方を含む。一部の実施形態では、界面活性物質は、両性イオン界面活性物質を含む。一部の実施形態では、界面活性物質は、非イオン界面活性物質を含む。一部の実施形態では、界面活性物質は、両性イオン界面活性物質および非イオン界面活性物質を含む。両性イオン界面活性物質の例としては、これだけに限定されないが、レシチンが挙げられる。非イオン界面活性物質の例としては、これだけに限定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｉ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標））およびポリエチレン－ポリプロピレングリコール（例えば、ポロキサマー）が挙げられる。

【0295】

一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸またはその塩を含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸を含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の塩を含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の塩を含む。一部の実施形態では、保湿剤は、ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の塩からなる。

【0296】

一部の実施形態では、保存剤は、有機水銀化合物、第四級アンモニウム塩、アルコール、エステル、酸、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、保存剤は、有機水銀化合物を含む。一部の実施形態では、保存剤は、第四級アンモニウム塩を含む。一部の実施形態では、保存剤は、アルコールを含む。一部の実施形態では、保存剤は、エステルを含む。一部の実施形態では、保存剤は、酸を含む。一部の実施形態では、保存剤は、有機水銀化合物、第四級アンモニウム塩、アルコール、エステル、および酸のうちの少なくとも２つを含む。有機水銀化合物の例としては、これだけに限定されないが、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、オキシシアン化水銀などが挙げられる。第四級アンモニウム塩の例としては、これだけに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、クロルヘキシジンなどが挙げられる。アルコールの例としては、これだけに限定されないが、トリクロロブタノール、フェネチルアルコールなどが挙げられる。エステルの例としては、これだけに限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなどが挙げられる。酸の例としては、これだけに限定されないが、ソルビン酸が挙げられる。

【0297】

一部の実施形態では、溶媒は水を含む。一部の実施形態では、溶媒は水からなる。

【0298】

別の態様では、コンタクトレンズケア製品を調製するための方法であって、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドを、コンタクトレンズケア製品用の１種または複数種の許容される成分と組み合わせるステップを含む、方法も本明細書に提示される。

【0299】

別の態様では、コンタクトレンズケア製品を調製するための、本開示のポリペプチド、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の人工ポリペプチド、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の人工ポリペプチドの変異体、または配列番号２８、配列番号５７および配列番号６２～７４から選択されるいずれか１つもしくはその断片もしくはバリアントに対して少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも８０％の同一性）を有するポリペプチドの使用も本明細書に提示される。

【0300】

本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、記載されているが、そのような実施形態が単に例として提供されていることは当業者には明白であろう。本発明は、本明細書の中で提供される特定の実施例によって限定されるものではない。本発明は上記の明細に関連して記載されているが、本明細書の実施形態の説明および例証は限定の意味で解釈されることを意図していない。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変形、変化および置換をすぐに思いつくであろう。さらに、本発明の全ての態様は、種々の条件および変数に依存するものである本明細書に記載の特定の描写、構成または相対的な割合に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に記載の発明の実施形態に対する種々の代替を本発明の実施に使用することができることが理解されるべきである。したがって、本発明は、あらゆるそのような代替物、改変物、変形物または均等物も包含することが意図されている。以下の特許請求の範囲により本発明の範囲が定義されること、ならびに、したがって、これらの特許請求の範囲内に入る方法および構造、およびそれらの均等物が包含されることが意図されている。

【実施例】

【0301】

（実施例１）
本開示のポリペプチドの、軽度のＤＥの処置に対する効果
本開示の例示的なポリペプチド（配列番号２９、以下「ＣＦ－０４」とも称される）の、ＤＥの処置に対する効果をアカゲザル（Ｒｈｅｓｕｓｍａｃａｑｕｅ）において下記の通り評価した。簡単に述べると、２つの眼のいずれかでも半年以内に軽度のＤＥに関する以下の基準を満たした、１２～２３歳（ヒトの４０～７０歳と同等）のアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓｍｏｎｋｅｙ）６匹（雌５匹および雄１匹、体重９～１３ｋｇ）を試験に組み入れた：
・角膜フルオレセイン染色（ＣＦＳ）スコア：５～１０；または
・涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）：＜５秒。

【0302】

組入れ後、サルを２つの群に分け、２匹をプラセボ群とし、４匹を処置群とした。処置前に、－１３日目および－５日目に動物をベースライン検査に供した。次いで、サルにプラセボ（生理食塩水）またはＣＦ－０４（１０μＭ、生理食塩水に溶解させたもの）の点眼剤を０日目から１３日目まで、１４日間連続して投与し（１眼当たり２滴、１日当たり２回）、その後、１８日間の休薬期間を置いた。サルの臨床的所見および食物摂取の観察も－１３日目から１４日目まで行った。

【0303】

１．角膜フルオレセイン染色スコア

【0304】

角膜フルオレセイン染色（ＣＦＳ）スコアは、眼の眼表面損傷を示すものであり、ＤＥを評価するために使用されている。ＣＦＳスコアを、－５日目および１４日目にサルの各眼に関して、２％フルオレセインナトリウム溶液を使用することによって評価した。角膜のＣ領域、Ｓ領域、Ｔ領域、Ｉ領域、Ｎ領域のそれぞれについてスコア付けし、次いで、眼のＣＦＳスコアを５つの領域のスコアの合計として算出した。表１に、プラセボ群のサルと処置群のサルの両方のＣＦＳスコアを示す。

【表1】

【0305】

表１から、ＣＦ－０４群では、本開示のポリペプチドの投与により、眼のＣＦＳスコアが少なくとも３点低下したことを確認することができる（Ｎｏ．３のＯＤ、Ｎｏ．４のＯＤおよびＯＳ、Ｎｏ．５のＯＳならびにＮｏ．６のＯＤ）。休薬期間後、ＣＦ－０４群の眼のＣＦＳスコアが処置前のレベルに増大しており、これにより、処置期間全体にわたるＣＦ－０４の有効性が示される。しかし、プラセボ群のＤＥの眼のＣＦＳスコアに有意な低下は示されなかった（Ｎｏ．１のＯＤおよびＮｏ．２のＯＤ）。

【0306】

図１にも、表１のデータに従ったＣＦＳスコアに対する本開示のポリペプチドの効果が例示されている。図１に示されている通り、１４日目において（赤色の点）、プラセボ群の試験した全ての眼についての平均ＣＦＳスコアについて、－５日目に試験したベースライン（青色の点）と比較して有意な変化は示されなかった（ｐ＝０．４２８７）。しかし、ＣＦ－０４群では、平均ＣＦＳスコアが１４日目に（赤色の点）－５日目（青色の点）と比較して有意に低下しており（５．００から２．１４までの低下、ｐ＝０．００１６）、これにより、本開示のポリペプチドの投与により、眼表面損傷が改善され、ＤＥの症状が軽減したことが示される。休薬期間後、ＣＦ－０４群の眼のＣＦＳスコアが処置前のレベルに増大しており、これにより、処置期間全体にわたるＣＦ－０４の有効性がさらに示唆される。

【0307】

一方、ＣＦ－０４の投与は動物の食物摂取および他の臨床的所見には影響を及ぼさなかった（データは示していない）。これにより、本開示のポリペプチドの安全性が示される。

【0308】

２．涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）

【0309】

涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）は、涙膜の安定性を示すものであり、ＤＥを評価するために広範に使用されている。この試験では、ＴＢＵＴを－１３日目、－５日目および１４日目にそれぞれ評価した（各日３回の試験）。結果は表２に示す通りである。

【表2】

【0310】

表２から確認することができる通り、ＣＦ－０４群では、本開示のポリペプチドの投与により、ＤＥの眼のＴＢＵＴ（Ｎｏ．３のＯＤ、Ｎｏ．５のＯＤおよびＯＳならびにＮｏ．６のＯＳ）が５秒を超えるまで延長された。しかし、対照群では、プラセボによりＤＥの眼（Ｎｏ．１のＯＳ、Ｎｏ．２のＯＤおよびＯＳ）のＴＵＢＴを延長することはできなかった。

【0311】

図２にも、本開示のポリペプチドのＴＢＵＴに対する効果が表２のデータに従って例示されている。図２に示されている通り、１４日目に、プラセボ群では、試験した全ての眼のＴＢＵＴについて、ベースライン２（－５日目）からの有意な差異はなかった（ｐ＝０．８８０４）。ＣＦ－０４群に関しては、１４日目には試験した全ての眼のＴＢＵＴについてベースライン２と比較して有意な差異はなかったが（ｐ＝０．２５９６）、平均ＴＢＵＴに１秒を超える延長が認められ（５．１４３±２．１８３対６．６７１±２．６３０）、これにより、本開示のポリペプチドの投与により、涙膜を安定化し、ＤＥの症状を軽減することができる潜在性があることが示唆される。休薬期間後、ＣＦ－０４群の眼のＣＦＳスコアが処置前のレベルに増大しており、これにより、処置期間全体にわたるＣＦ－０４の有効性が示される。
（実施例２）
本開示のポリペプチドのＤＥの処置に対する効果

【0312】

本開示の例示的なポリペプチド（配列番号２９、以下ＣＦ－０４とも称される）のＤＥの処置に対する効果をアカゲザルにおいて下記の通り評価した。簡単に述べると、２つの眼のいずれかでも半年以内にＤＥに関する以下の基準を満たした１２～２４歳（ヒトの４０～７０歳と同等）の２２匹のサルを試験に組み入れた：

【0313】

角膜フルオレセイン染色（ＣＦＳ）スコア：５～１０；および

【0314】

涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）：＜５秒。

【0315】

サルを、プラセボ（生理食塩水、２匹のサル）、陽性対照（Ｒｅｓｔａｓｉｓ、４匹のサル）、ＣＦ－０４０．４６μｇ／ｍｌ（４匹のサル）、ＣＦ－０４２．３μｇ／ｍｌ（４匹のサル）、ＣＦ－０４４．６μｇ／ｍｌ（４匹のサル）、およびＣＦ－０４５０μｇ／ｍｌ（４匹のサル）を含む６つの群に分けた。簡単に述べると、動物を、１眼当たり２滴のプラセボまたはＣＦ－０４を用いて１日２回、陽性対照群に関しては動物を１眼当たり１滴のＲｅｓｔａｓｉｓを用いて１日２回、２８日間または３０日間連続して処置した。サルの臨床的所見および食物摂取もベースライン、１４日目および投与終了時（２８日目または３０日目）に観察した。

【0316】

１．角膜フルオレセイン染色スコア

【0317】

ＣＦＳスコアを、ベースライン、１４日目および投与終了時（２８日目または３０日目）にサルの各眼に関して、２％フルオレセインナトリウム溶液を使用することにより評価した。角膜のＣ領域、Ｓ領域、Ｔ領域、Ｉ領域、Ｎ領域のそれぞれについてスコア付けし、次いで、眼のＣＦＳスコアを５つの領域のスコアの合計として算出した。表３に、プラセボ群のサルと処置群のサルの両方のＣＦＳスコアを示す。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0318】

スコアを収集し、ＡＮＯＶＡによって解析した。図３Ａ～３Ｂに、表３のデータに従ったＣＦＳスコアに対する本開示のポリペプチドの効果を例示する。図３Ａに示されている通り、１４日目および２８日目において、プラセボ群の平均ＣＦＳスコアにベースラインと比較して有意な変化は示されなかった。０．４６μｇ／ｍｌのＣＦ－０４を用いた処置を受けた動物のＣＦＳスコアについて、１４日目（Δ＝３．２１４、ｐ＝０．０９８７）においても２８日目（Δ＝２．８９３、ｐ＝０．１５６６）においてもベースラインと比較して有意な変化は示されなかった。２．３μｇ／ｍｌのＣＦ－０４による処置では、ベースラインと比較して、１４日目にＣＦＳスコアが有意に低下し（Δ＝４．０００、ｐ＝０．０２２６）、２８日目にはスコアがさらに低下した（Δ＝４．７５０、ｐ＝０．００４９）。４．６μｇ／ｍｌのＣＦ－０４による処置では、ベースラインと比較して、１４日目にはＣＦＳスコアに対して有意な効果は示されなかったが（Δ＝３．１２５、ｐ＝０．１０１２）、２８日目にはＣＦＳスコアが有意に低下した（Δ＝４．０００、ｐ＝０．０２２６）。５０μｇ／ｍｌのＣＦ－０４による処置では、ベースラインと比較して、１４日目にＣＦＳスコアが有意に低下したが、２８日目にＣＦＳスコアのさらなる低下は認められなかった（Δ＝４．０００、ｐ＝０．０２２６）。

【0319】

図３Ｂに、種々の群の動物から収集したＣＦＳスコアがさらに例示されている。図３Ｂから確認することができるように、１４日目および２８日目において、２．３μｇ／ｍｌのＣＦ－０４を用いた処置により、動物の眼のＣＦＳスコアがプラセボ群の眼のＣＦＳスコアと比較して有意に低下した。

【0320】

２．涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）

【0321】

表４に示す通り、各群の動物のＴＢＵＴをベースライン、１４日目および２８日目に評価した。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0322】

図４Ａ～４Ｂに示されている通り、表４のデータをＡＮＯＶＡによってさらに解析した。図４Ａ～４Ｂから確認することができるように、２．３μｇ／ｍｌのＣＦ－０４を用いた処置を受けた動物および４．６μｇ／ｍｌのＣＦ－０４を用いた処置を受けた動物では、ＴＢＵＴがプラセボと比較して有意に長くなり、陽性対照Ｒｅｓｔａｓｉｓと同等であった。これにより、ＤＥの処置における２．３μｇ／ｍｌのＣＦ－０４および４．６μｇ／ｍｌのＣＦ－０４の効果が示される。
（実施例３）
本開示の例示的なポリペプチドの急性ＤＥの処置に対する効果

【0323】

本開示の例示的なポリペプチド（配列番号２９、ＣＦ－０４）のＤＥの処置に対する効果をアカゲザルにおいて下記の通り評価した。簡単に述べると、健康な成体サルをドライアイチャンバー内に３週間入れて、乾燥した環境によって急性の重度のドライアイ症状を誘導した。２１日目にＣＦＳおよびＴＵＢＴを検査し、２３日目に涙液中の炎症因子ＩＬ－１７ａについてアッセイを行った。次いで、単一の眼のＣＦＳスコアが８～１３である動物を試験に組み入れた。

【0324】

組み入れられた動物をプラセボ群（生理食塩水、３匹のサル、６つの眼）およびＣＦ－０４群（５μｇ／ｍＬのＣＦ－０４、４匹の動物、８つの眼）にランダムに分けた。動物の両方の眼を、１眼当たり２滴、１日２回の処置に供した。処置後７日目および１４日目にＣＦＳスコアおよびＴＵＢＴを検査した。処置後１６日目にＩＬ－１７ａについてアッセイを行った。

【0325】

１．角膜フルオレセイン染色スコア

【0326】

ＣＦＳスコアをまずベースライン（処置の－２日目）に評価した。対照群およびＣＦ－０４群におけるＣＦＳスコアの平均値は、それぞれ９．０±０．６および９．６±０．９であった。２つの群間で平均ＣＦＳスコアに有意な差異はなかった（ｐ＝０．４７１９）。処置の７日後の対照群およびＣＦ－０４群の動物の平均ＣＦＳスコアは、それぞれ８．７±１．４および５．９±１．８であった。ＣＦ－０４群の平均ＣＦＳは対照群よりも有意に低かった（ｐ＝０．０１９４）。処置の１４日後の対照群およびＣＦ－０４群の動物の平均ＣＦＳスコアは、それぞれ９．０±１．３および７．０±２．２であり、有意差はなかった。各動物のＣＦＳスコアを以下の表５に示す。

【表5】

【0327】

２．涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）

【0328】

ＴＵＢＴをまずベースライン（処置の－２日目）に評価した。対照群およびＣＦ－０４群における平均ＴＵＢＴは、それぞれ４．０±０．８秒および３．８±０．６秒であった。２つの群間で平均ＴＵＢＴに有意な差異はなかった（ｐ＞０．９９９９）。処置の７日後の対照群およびＣＦ－０４群の動物の平均ＴＵＢＴは、それぞれ３．５±０．６秒および４．９±０．６秒であった。ＣＦ－０４群の平均ＴＵＢＴは対照群よりも有意に長くなった（ｐ＝０．００４２）。処置の１４日後に、対照群およびＣＦ－０４群の動物の平均ＴＵＢＴは、それぞれ３．６±０．５秒および４．６±０．９秒であり、有意差はなかった。各動物のＴＵＢＴは以下の表６に示す通りである。

【表6】

（実施例４）
本開示の例示的なポリペプチドのＢＳＡの熱凝集の阻害に対する効果。

【0329】

以下の表７に示す本出願の例示的なポリペプチドをＰＢＳに溶解させ、３回にわたって段階的に希釈した。次いで、ポリペプチド１５０ｕＬを２００ｕＭのＢＳＡ、１５０μＬと混合し、混合物を９８℃のウォーターバス中で３０分間インキュベートした。混合物２００μＬを検出プレートに添加し、６００ｎＭの波長における吸光度についてアッセイを行った。阻害率を以下の通り算出した：
１００－［（ＯＤ_試料－ＯＤ_ＰＢＳ）／（ＯＤ_ＢＳＡ－ＯＤ_ＰＢＳ）］＊１００
式中、ＯＤ_ＢＳＡはＢＳＡのみを含有する試料の吸光度であり、ＯＤ_ＰＢＳはＰＢＳのみを含有する試料の吸光度である。ＩＣ_５０を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄにより、対対数濃度を使用することによって解析した。結果は図５および以下の表７に示す通りである。

【表7】

（実施例５）
本開示のポリペプチドの、ＤＡＭＰによって誘導される細胞内ＲＯＳレベルに対する効果

【0330】

ＨＵＶＥＣ細胞９０μＬを９６ウェルプレートに１００００個／ウェルで播種し、一晩置いた。検出を行う１時間前に、ＲＯＳ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｃａｔ＃８８－５９３０－７４）を希釈標準溶液として、９０μｌ／ウェルで細胞培養プレートに添加した。一方、以下の表８に示す本出願の例示的なポリペプチドを細胞培養培地で３回にわたって段階的に希釈した。種々の濃度のポリペプチド６０μＬを４００ｕｇ／ｍｌのｏｘＨＳＡ、６０μＬと混合した。次いで、ポリペプチドとｏｘＨＳＡの混合物２０μｌを細胞培養物に移し、細胞と一緒に４０分間インキュベートした。４９０ｎｍ／５２５ｎｍの励起／発光波長で蛍光を検出した。阻害率を以下の通り算出した：
１００－［（Ｌ_試料－Ｌ_{ＰＢＳ／培地}）／（Ｌ_{ｏｘＨＳＡ}－Ｌ_{ＰＢＳ／培地}）］＊１００
結果は以下の表８に示す通りである。

【表8】

（実施例６）
本開示のポリペプチドのｏｘＬＤＬ取り込みの阻害に対する効果。

【0331】

ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ、３０－２００１）を、１００ｎＭのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ１５８５）を含有するＲＰＭＩ－１６４０完全培地（１０％ウシ胎仔血清、１％二重特異性抗体、０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール）に再懸濁し、計数した。次いで、細胞３００００個を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、３７℃で７２時間培養した。次いで、培地を、ＰＭＡを伴わないＲＰＭＩ－１６４０完全培地で置き換え、細胞をさらに４８時間培養して、ＴＨＰ－１により誘導された分化マクロファージを得た。本出願の例示的なポリペプチドをＲＰＭＩ－１６４０完全培地で段階的に希釈した。次いで、ポリペプチドそれぞれをｏｘＬＤＬ－Ｄｙｌｉｇｈｔ４８８溶液（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ、６０１１８０）と混合した。細胞培養物の培地をポリペプチドとｏｘＬＤＬ－Ｄｙｌｉｇｈｔ４８８の混合物で置き換え、細胞を３７℃で５～６時間培養した。インキュベーション後、各ウェル中の細胞をすすぎ、ＰＢＳで洗浄し、７－ＡＡＤを追加したＰＢＳ、２００μＬに再懸濁させ、フィルターを介してＦＡＣＳ管中に収集し、フローサイトメトリー（ＢＤ、ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａ）によって分析した。Ｄｙｌｉｇｈｔ４８８チャネルにおける７－ＡＡＤ^－細胞の幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）を解析した。ｏｘＬＤＬ取り込み率を以下の通り算出した：
ｏｘＬＤＬ取り込み率＝（実験群のｇＭＦＩ－陰性対照群のｇＭＦＩ）／（陽性対照群のｇＭＦＩ－陰性対照群のＭｅａｎＦＩ）×１００％
ここで、陽性群はｏｘＬＤＬのみを含み、陰性群はｏｘＬＤＬも本出願のポリペプチドも含有しない。結果は図６に示す通りである。
（実施例７）
本開示の例示的なポリペプチドの酸化タンパク質に対する結合能。

【0332】

１ｍｇ／ｍｌのＨＳＡタンパク質を、８ｍＭのＮａＣｌＯを用い、暗所で３０分にわたって酸化させた。反応物を３ＫＤ透析袋に添加し、ＰＢＳ中、４℃で２４時間透析を行い、透析中２～３回、流体を新鮮な透析液で置き換えた。濾過滅菌後、ＢＣＡ法を使用してタンパク質を数量化した。酸化タンパク質を標的タンパク質と質量比１：２で混合し、４℃で２４時間インキュベートした。反応後、試料をＳＤＳ－Ｐａｇｅ電気泳動に供し、クーマシーブリリアントブルー染色後に写真を撮影した。

【表9】

（実施例８）
本開示のポリペプチドの細胞結合能。

【0333】

末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ、ＳＡＩＬＹＢＩＯ）を室温、４００ｇで遠心分離することによって収集し、ＲＰＭＩ－１６４０完全培地（１０％ウシ胎仔血清、１％二重特異性抗体、０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール）に再懸濁し、計数した。１×１０^６個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、それぞれに、ＦＩＴＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦＩＴＣ１）で標識した本出願のＣＦポリペプチドを追加した。細胞培養物中のＦＩＴＣで標識したＣＦポリペプチドの濃度をそれぞれ０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭとした。次いで、細胞を３７℃で３０分間培養した。インキュベーション後、各ウェル中の細胞をＰＢＳで洗浄し、ＢＶ４２１－ＣＤ１６蛍光抗体（ＢＤ、３Ｇ８）およびＢＶ６０５－ＣＤ１４（ＢＤ、Ｍ５Ｅ２）蛍光抗体を追加したＰＢＳ、１００μＬに再懸濁した。次いで、細胞を暗所、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ、２００μＬに再懸濁し、フィルターを介してＦＡＣＳ管中に収集し、フローサイトメトリー（ＢＤ、ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａ）によって分析した。ＦＩＴＣチャネルにおける各ＰＢＭＣ試料中のＣＤ１６^－ＣＤ１４^＋単球の蛍光シグナルを解析した。図７に示されている通り、試料中のＣＤ１６^－ＣＤ１４^＋ＣＦ^＋単球の比を算出した。
（実施例９）
低湿度環境およびスコポラミン臭化水素酸塩によって誘導されたマウスにおけるドライアイに対するポリペプチドの薬力学試験。

【0334】

涙液分泌および角膜フルオレセインナトリウムスコアが同様であるマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＪＳｈｊｈ）３２匹を、陰性対照、ビヒクル対照、処置群１および処置群２の４つの群に分けた（ｎ＝８）。全ての動物を湿度１０％～３０％に供し、１日目（Ｄ１）から１５日目（Ｄ１５）まで、１日２回、スコポラミン臭化水素酸塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７５ｍｇ／ｍＬ）０．３ｍＬを皮下に与えて、ドライアイを誘導した。陰性群の動物には処置を行わず、他の群には、それぞれビヒクルのみ、配列番号２９のポリペプチド、および配列番号７５の人工ポリペプチドを３ｍＬ／眼の用量で用いた処置を、Ｄ６からＤ１５まで、１日２回（約８時間の間隔を空ける）行った。涙液分泌を、Ｄ－１、Ｄ５、Ｄ１０およびＤ１５に全ての動物についてフェノールレッド糸を用いた検査で測定し、涙液分泌を、湿った糸の長さ（ｍｍ）として測定した（図８、上の図）。

【0335】

角膜フルオレセインナトリウムスコアを全ての動物についてＤ－１、Ｄ５、Ｄ１０およびＤ１５において以下のプロトコールに従って評価した。フルオレセインナトリウム溶液（１．５μＬ、０．５％）を動物の上結膜嚢内に滴下した後、滅菌生理食塩水１．２５ｍＬを使用して、動物の結膜嚢を３回連続して、各１０秒ずつ洗浄した。約５分間の染色後、細隙灯（＋コバルトブルーフィルター）を使用して、眼表面を観察し、写真撮影し、その場でスコアリングを実施した。フルオレセイン染色のグレード付けのための改善されたＮＥＩ尺度を使用して、各動物の角膜をスコアリングした。角膜を５つの領域（１－中央部、２－上部、３－側頭部側、４－鼻側、５－下部）に分け、各領域に対して、最高スコアとして８、および全く染色されない場合に最低スコアとして０を付した（グレード１：染色面積が対応する領域の１％～２５％である；グレード２：染色面積が対応する領域の２６％～５０％である；グレード３：染色面積が対応する領域の５１％～７５％である；グレード４：染色面積が対応する領域の７６％～１００％である）。高密度／集密的な染色に対しては、そのような高密度／集密的に染色された領域の面積に応じて追加点を付した（１：１％～２５％；２：２６％～５０％；３：５１％～７５％および４：７６％～１００％）。各眼についての最大総合スコアは４０点になる。フルオレセインナトリウム染色の総合スコアを全ての動物の各眼について算出した（図８、下の図）。

【0336】

本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、記載されているが、そのような実施形態が単に例として提供されていることは当業者には明白であろう。本発明は、本明細書の中で提供される特定の実施例によって限定されるものではない。本発明は上記の明細に関連して記載されているが、本明細書の実施形態の説明および例証は、限定の意味で解釈されることを意図していない。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変形、変化および置換をすぐに思いつくであろう。さらに、本発明の全ての態様は、種々の条件および変数に依存する本明細書に記載の特定の描写、構成または相対的な割合に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に記載の発明の実施形態に対する種々の代替を本発明の実施に使用することができることが理解されるべきである。したがって、本発明は、あらゆるそのような代替物、改変物、変形物または均等物も包含することが意図されている。以下の特許請求の範囲により本発明の範囲が定義されること、ならびに、したがって、これらの特許請求の範囲内に入る方法および構造およびそれらの均等物が包含されることが意図されている。

【表10-1】