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特表2024-535857縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-02
(54)【発明の名称】縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240925BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240925BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240925BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61P35/00
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024516905
(86)(22)【出願日】2022-09-16
(85)【翻訳文提出日】2024-03-15
(86)【国際出願番号】 CN2022119402
(87)【国際公開番号】W WO2023041061
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】202111089990.7
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(71)【出願人】
【識別番号】516174208
【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】尚 ▲ティン▼▲ティン▼
(72)【発明者】
【氏名】▲趙▼ 苗苗
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ 俊然
(72)【発明者】
【氏名】杜 振▲興▼
(72)【発明者】
【氏名】王 林
(72)【発明者】
【氏名】邵 ▲啓▼云
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ 君
(72)【発明者】
【氏名】▲賀▼ 峰
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086GA13
4C086GA14
4C086GA15
4C086GA16
4C086NA03
4C086NA11
4C086ZB26
(57)【要約】
縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法を提供する。具体的には、式Ｉの化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、及びそれらの調製方法、並びに結晶を提供する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩又は酒石酸塩から選択される、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩。【化1】
【請求項2】
式Ｉで表される化合物と酸根との物質量の比は、１：２～３：１から選択され、好ましくは１：１又は２：１である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角１０．６、１１．４、１３．６、１７．６、１８．２、１８．８において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角１０．６、１１．４、１３．６、１５．０、１７．１、１７．６、１８．２、１８．８、２０．５、２２．０、２７．５において特徴的なピークを有する、請求項３に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶。
【請求項5】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角１０．６、１１．０、１１．４、１２．３、１３．６、１４．３、１５．０、１７．１、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２０．５、２１．３、２２．０、２３．０、２３．７、２４．４、２５．０、２５．４、２６．１、２６．６、２７．５、２８．３、２８．７、２９．４、３０．４、３１．４、３１．９、３２．２、３３．３、３４．９、３８．１、３９．９、４１．０において特徴的なピークを有する、請求項３に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶。
【請求項6】
粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示された通りである、請求項３に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角９．１、１１．０、１４．９、１６．２、１７．０において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角９．１、１１．０、１４．９、１６．２、１７．０、２０．１、２０．９、２１．２、２４．３、２７．４において特徴的なピークを有する、請求項７に記載の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角９．１、１０．１、１１．０、１２．２、１３．６、１４．９、１５．４、１５．８、１６．２、１７．０、１８．０、１８．６、１９．３、２０．１、２０．９、２１．２、２２．２、２３．１、２３．６、２４．３、２４．５、２４．９、２５．０、２５．２、２６．０、２７．４、２７．７、２８．８、２９．４、２９．８、３０．２、３０．８、３１．３、３２．１、３２．８、３３．８において特徴的なピークを有する、請求項７に記載の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項10】
粉末Ｘ線回折パターンは、図３に示された通りである、請求項７に記載の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項11】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角８．９、１１．０、１４．９、１５．７、１７．０、１９．７において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶。
【請求項12】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角８．９、１１．０、１４．９、１５．７、１７．０、１９．１、１９．７、２０．４、２３．６、２３．９、２７．２において特徴的なピークを有する、請求項１１に記載の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角８．９、１０．３、１１．０、１３．６、１４．９、１５．７、１７．０、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．４、２０．８、２１．３、２２．２、２３．６、２３．９、２４．９、２６．０、２７．２、２８．３、２８．７、２９．０、３０．８、３２．４、３３．６、３３．９、３４．５、３５．３、３６．４、３８．４において特徴的なピークを有する、請求項１１に記載の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンは、図４に示された通りである、請求項１１に記載の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折パターンは、７．９、８．６、１０．０、１０．９、１１．７、１３．９、１４．２、１４．４、１５．３、１６．４、１７．４、１７．８、１９．０、２０．１、２１．２、２１．５、２２．３、２３．７、２４．０、２４．６、２５．１、２６．３、２７．７、２８．７、２９．３、３０．６、３０．９において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶。
【請求項16】
粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示された通りである、請求項１５に記載の式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶。
【請求項17】
前記２θ角の誤差範囲は±０．２である、請求項３～１６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶。
【請求項18】
式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、塩酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、水／エタノール、酢酸イソプロピルのうちの一つ又は複数である、請求項３～６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶を調製する方法。
【請求項19】
式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、メタンスルホン酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、水／エタノール、酢酸イソプロピルのうちの一つ又は複数である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶を調製する方法。
【請求項20】
式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、酢酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、水／エタノールのうちの一つ又は複数である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶を調製する方法。
【請求項21】
式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、酒石酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、水／エタノールのうちの一つ又は複数である、請求項１５～１６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶を調製する方法。
【請求項22】
（ａ）請求項１～２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３～１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、及び（ｂ）任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、
の成分を含む、医薬組成物。
【請求項23】
（ａ）請求項１～２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３～１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、及び（ｂ）任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、
を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項24】
がんを治療及び／又は予防するための医薬の調製における、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３～１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、又は請求項２２に記載の組成物の使用であって、ここで、がんは、好ましくは、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０２１年９月１７日である中国特許出願２０２１１１０８９９９０７の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
（技術分野）
本開示は、医療の技術分野に属し、縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法に関する。
本開示は、医療の技術分野に属し、縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、別名：ＡＫＴ）は、細胞におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達の中心にあり、その機能は細胞の成長、生存、分化及び代謝において重要な役割を果たしている。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、複数のがん遺伝子や抗がん遺伝子の発現に関与・制御しており、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路の過剰活性化は、様々ながんの発生に関連していることが確認された。
【0004】
細胞内では、ＡＫＴは成長因子を含む一連のシグナルによって活性化される。細胞膜上の受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）が成長因子によって活性化されると、下流のＰＩ３Ｋが活性化され、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－４，５－ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ２）がリン酸化されて、ホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３，４，５－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ３）が形成される。最後に、ホスファチジルイノシトール依存性キナーゼ１（ｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ １、ＰＤＫ１）とＡＫＴが細胞膜に動員され、ＰＤＫ１によってＡＫＴが活性化される。ＰＩ３Ｋの変異及びＰＴＥＮの欠失と変異は、ＡＫＴタンパク質を持続的に活性化させ、この経路が持続的に活性化される。細胞におけるＡＫＴの主な役割は、細胞増殖を促進し、細胞を良性から悪性に転換させ、細胞の移動と浸潤を促進し、それによって腫瘍細胞の転移と播種を引き起こすことである。さらに、高活性のリン酸化ＡＫＴは、細胞のアポトーシスも阻害し、化学療法抵抗性の機序に関与し、臨床治療の効果に影響を与える。臨床統計では、活性の高いＡＫＴを有する腫瘍が様々な腫瘍の４０％以上を占めることもできる。
【0005】
ＡＫＴ酵素には３つのサブタイプ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３）があり、それらの各々は、生体内で異なる機能を持つことが様々な研究で示されている。ＡＫＴ１によって活性化されたシグナル伝達経路は、主に細胞の増殖と生存を制御し、ＡＫＴ２は、細胞の浸潤と遊走、さらにはインスリン調節血糖代謝経路などの機能に関与する。ＡＫＴ３の遺伝子ノックアウトマウスは、胎児の脳の発達に関連する機能のみを示すが、臨床研究では、乳がんなどの様々な腫瘍でＡＫＴ３の発現量が有意に上昇することが示された。さらに、前臨床ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、ＡＫＴ１／２選択的阻害剤ＭＫ２２０６による長期治療において、乳がん細胞は薬剤耐性を獲得し、この薬剤耐性細胞ではＡＫＴ３の発現が有意に上昇することが示されている。
【0006】
ＡＫＴを標的とする阻害剤は、長年にわたって臨床で研究されてきた。ＡＫＴ阻害剤に関する公開特許出願には、ＷＯ２００６／０７１８１９、ＵＳ８３７７９３７、ＷＯ２００８／０７５１０９、ＵＳ２０１０１２０８０１及びＷＯ２００９００６０４０が含まれる。ＡＫＴ１／２の選択的阻害剤であるＭＫ２２０６（Ｍｅｒｃｋ）及びＢＡＹ１１２５９７６（Ｂａｙｅｒ）は、治療効果や毒性などの理由により、臨床的には成功していない。しかし、近年、ＡＫＴ１／２／３（ＡＫＴｐａｎ）阻害剤ＡＺＤ５３６３（ＡＺ）及びＧＤＣ００６８（Ｒｏｃｈｅ）が第２相臨床で画期的な結果を達成し、他の抗がん剤との併用により、トリプルネガティブ乳がん、ＥＲ＋乳がん、前立腺がんの治療に有意な有効性を示している。現在、これら２つのＡＫＴ１／２／３（ＡＫＴｐａｎ）阻害剤ＡＺＤ５３６３及びＧＤＣ００６８は、第３相臨床段階に順調に進んでいる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２００６／０７１８１９号
【特許文献2】米国特許第８３７７９３７号
【特許文献3】国際公開第２００８／０７５１０９号
【特許文献4】米国特許公開第２０１０１２０８０１号
【特許文献5】国際公開第２００９００６０４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０８１０３３は、式Ｉで表される化合物を開示しており、医薬品開発のニーズを満たすためには、その薬学的に許容される塩及び対応する結晶を研究する必要がある。
【化1】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩又は酒石酸塩から選択される。
【化2】
【0010】
選択可能な実施形態において、式Ｉで表される化合物と酸根との物質量の比は、１：２～３：１から選択され、好ましくは１：１及び２：１である。
【0011】
本開示は、式Ｉで表される化合物と酸により塩を形成する工程を含む、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法をさらに提供する。選択可能な実施形態において、前記塩形成反応に使用される溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、水、酢酸イソプロピルのうちの少なくとも１つから選択される。選択可能な実施形態において、上記の薬学的に許容される塩を調製する方法は、溶媒を蒸発させるか、又は撹拌して結晶化させる工程、濾過、乾燥などの工程をさらに含む。
【0012】
本開示は、その粉末Ｘ線回折パターンが２θ角１０．６、１１．４、１３．６、１７．６、１８．２、１８．８において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶を提供する。
【0013】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角１０．６、１１．４、１３．６、１５．０、１７．１、１７．６、１８．２、１８．８、２０．５、２２．０、２７．５において特徴的なピークを有する。
【0014】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角１０．６、１１．０、１１．４、１２．３、１３．６、１４．３、１５．０、１７．１、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２０．５、２１．３、２２．０、２３．０、２３．７、２４．４、２５．０、２５．４、２６．１、２６．６、２７．５、２８．３、２８．７、２９．４、３０．４、３１．４、３１．９、３２．２、３３．３、３４．９、３８．１、３９．９、４１．０において特徴的なピークを有する。
【0015】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示された通りである。
【0016】
本開示は、式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、塩酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、水／エタノール、酢酸イソプロピルのうちの一つ又は複数である、式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
【0017】
本開示は、その粉末Ｘ線回折パターンが２θ角９．１、１１．０、１４．９、１６．２、１７．０において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶をさらに提供する。
【0018】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角９．１、１１．０、１４．９、１６．２、１７．０、２０．１、２０．９、２１．２、２４．３、２７．４において特徴的なピークを有する。
【0019】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角９．１、１０．１、１１．０、１２．２、１３．６、１４．９、１５．４、１５．８、１６．２、１７．０、１８．０、１８．６、１９．３、２０．１、２０．９、２１．２、２２．２、２３．１、２３．６、２４．３、２４．５、２４．９、２５．０、２５．２、２６．０、２７．４、２７．７、２８．８、２９．４、２９．８、３０．２、３０．８、３１．３、３２．１、３２．８、３３．８において特徴的なピークを有する。
【0020】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図３に示された通りである。
【0021】
本開示は、式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、メタンスルホン酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、水／エタノール、酢酸イソプロピルのうちの一つ又は複数である、式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
【0022】
本開示は、その粉末Ｘ線回折パターンが２θ角８．９、１１．０、１４．９、１５．７、１７．０、１９．７において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶をさらに提供する。
【0023】
選択可能な実施形態において、式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角８．９、１１．０、１４．９、１５．７、１７．０、１９．１、１９．７、２０．４、２３．６、２３．９、２７．２において特徴的なピークを有する。
【0024】
選択可能な実施形態において、式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角８．９、１０．３、１１．０、１３．６、１４．９、１５．７、１７．０、１８．１、１８．６、１９．１、１９．７、２０．４、２０．８、２１．３、２２．２、２３．６、２３．９、２４．９、２６．０、２７．２、２８．３、２８．７、２９．０、３０．８、３２．４、３３．６、３３．９、３４．５、３５．３、３６．４、３７．０、３７．４、３８．４において特徴的なピークを有する。
【0025】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図４に示された通りである。
【0026】
本開示は、式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、酢酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、アセトニトリル、水／エタノールのうちの一つ又は複数である、式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶を調製する方法をさらに提供する。
【0027】
本開示は、その粉末Ｘ線回折パターンが７．９、８．６、１０．０、１０．９、１１．７、１３．９、１４．２、１４．４、１５．３、１６．４、１７．４、１７．８、１９．０、２０．１、２１．２、２１．５、２２．３、２３．７、２４．０、２４．６、２５．１、２６．３、２７．７、２８．７、２９．３、３０．６、３０．９において特徴的なピークを有する、式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0028】
選択可能な実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示された通りである。
【0029】
本開示は、式Ｉで表される化合物を適量の溶媒、酒石酸と混合し、撹拌して結晶化させるステップを含み、前記溶媒は、イソプロパノール、水／エタノールのうちの一つ又は複数である、式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
【0030】
本開示から得られた結晶の構造決定及び結晶の研究は、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって実行される。
【0031】
本開示における結晶の結晶化方法は、例えば、揮発結晶化、冷却結晶化、又は室温結晶化などの通常の方法である。
【0032】
本開示の塩又は結晶の調製方法で使用される出発原料は、式Ｉで表される化合物の任意の形態であってもよく、具体的な形態としては、非晶質、任意の結晶、水和物、溶媒和物などが含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
本開示は、（ａ）式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、及び（ｂ）任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤の成分を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【0034】
本開示は、（ａ）式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、及び（ｂ）任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。
【0035】
本開示は、がんを治療及び／又は予防するための医薬の調製における、上記の式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩、又は式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、又は上記の組成物の使用をさらに提供し、ここで、がんは、好ましくは、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選択される。
【0036】
本出願の明細書及び特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。しかし、本開示をよりよく理解するために、以下でいくつかの関連用語の定義及び説明を提供する。さらに、本出願において提供される用語の定義及び説明が当業者によって一般に理解される意味と矛盾する場合には、本出願において提供される用語の定義及び説明が優先されるものとする。
【0037】
本開示に記載の「粉末Ｘ線回折パターン又はＸＲＰＤ」は、ブラッグの式２ｄ ｓｉｎθ＝ｎλ（式中、λはＸ線の波長であり、回折次数ｎは任意の正の整数であり、一般的には１次の回折ピーク、ｎ＝１をとる）に従って、Ｘ線が視射角θ（入射角の補角、ブラッグ角とも呼ばれる）で結晶又は部分結晶試料のある格子面の間隔ｄを有する原子面に入射した場合、ブラッグ式を満たすことにより測定される粉末Ｘ線回折パターン群を指す。
【0038】
本開示に記載の「粉末Ｘ線回折パターン又はＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折計においてＣｕ－Ｋα放射線を使用することによって得られるパターンである。
【0039】
本開示に記載の「示差走査熱量分析又はＤＳＣ」は、熱効果に関連するすべての物理的及び化学的変化を特徴付け、試料の相変化情報を得るために、試料の昇温又は恒温のプロセスで試料と参照物質との間の温度差及び熱流差を測定することを指す。
【0040】
本開示に記載の「熱重量分析又はＴＧＡ」は、プログラムされた温度制御下で、温度又は時間による試料の質量変化を連続的に測定することを指す。
【0041】
本開示に記載の「２θ又は２θ角度」は回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、２θの誤差範囲は±０．３又は±０．２又は±０．１である。
【0042】
本開示に記載の「格子面間隔又は格子面間隔（ｄ値）」は、隣接する２つの格子点を結ぶ３つの非平行な単位ベクトルａ、ｂ、ｃを選択する空間格子を指し、それらは格子を並置された平行六面体単位に分割し、格子面間隔と呼ばれる。空間格子は、直方体ユニットを結ぶ決定された線に従って分割され、空間格子又は結晶格子と呼ばれる一連の直線グリッドが得られる。格子と結晶格子は、それぞれ幾何学的な点と線を使用して結晶構造の周期性を反映し、異なる結晶面は、異なる面間間隔（即ち、２つの隣接する平行な結晶面間の距離）を有する。単位はÅ又はオングストロームである。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】式Ｉで表される化合物の非晶質のＸＲＰＤパターンである。
【図2】実施例２の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図3】実施例６の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図4】実施例１０の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図5】実施例１３の式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図6】実施例２の式Ｉで表される化合物の塩酸塩のＡ型結晶のＤＳＣパターンである。
【図7】実施例６の式Ｉで表される化合物のメタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＤＳＣパターンである。
【図8】実施例１０の式Ｉで表される化合物の酢酸塩のα型結晶のＤＳＣパターンである。
【図9】実施例１３の式Ｉで表される化合物の酒石酸塩のＩ型結晶のＤＳＣパターンである。
【発明を実施するための形態】
【0044】
以下、実施例により本開示をより詳細に説明するが、本開示の実施例は、本開示の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、本開示の実質と範囲を限定するものではない。
【0045】
実験で使用される機器の試験条件：
【0046】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。
【0047】
ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気計又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍを使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0048】
ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）を使用する。
【0049】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９高速液体クロマトグラフを使用する。
【0050】
キラルＨＰＬＣ分析測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ高速液体クロマトグラフを使用する。
【0051】
分取高速液体クロマトグラフィー調製は、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ－２８１分取クロマトグラフを使用する。
【0052】
キラル分取は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ分取クロマトグラフを使用する。
【0053】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュクロマトグラフィーは、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）を使用する。
【0054】
ＸＲＰＤは粉末Ｘ線回折検出であり、測定はＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｘ線回折計を使用して実行され、具体的な収集情報は単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６）、電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡである。スキャンモード：θ／２θ、スキャン範囲（２θ範囲）：３～４５°。
【0055】
ＤＳＣは示差走査熱量測定であり、測定はＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ ３＋示差走査熱量計を採用し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎであり、具体的な温度範囲は対応するパターン（多くは２５～２００又は２５～３００℃）を参照し、窒素パージ速度は５０ｍＬ／ｍｉｎである。
【0056】
ＴＧＡは熱重量分析であり、測定はＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡ ２熱重量分析装置を使用し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎであり、具体的な温度範囲は対応するパターン（多くは２５～３５０℃）を参照し、窒素パージ速度は５０ｍＬ／ｍｉｎである。
【0057】
ＤＶＳは動的水分吸着測定であり、測定はＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅを使用し、２５℃で、湿度変化は５０％～９５％～０％～９５％～５０％であり、ステップは１０％（最後のステップは５％）（具体的な湿度範囲は対応するパターンを基準とし、ここではほとんどの使用方法を記載）であり、判断基準はｄｍ／ｄｔが０．００２％以下である。
【0058】
イオンクロマトグラフィー検出：機器：米国ＤＩＯＮＥＸ ＩＮＴＥＲＧＲＩＯＮイオンクロマトグラフ、検出方法：導電率、分離カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ２７、溶離液：３０ｍＭのＫＯＨ、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【0059】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍの仕様のシリカゲルプレートを使用し、製品の薄層クロマトグラフィー分離精製は０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を使用する。
【0060】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0061】
平均キナーゼ阻害率及びＩＣ５０値の測定は、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）を使用する。
【0062】
本開示の既知の出発原料は、当技術分野で既知の方法によって合成することができ、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｒｕｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．などの企業から購入することができる。
【0063】
実施例で特に明記しない限り、反応はすべてアルゴンガス雰囲気下又は窒素ガス雰囲気下で実行することができる。
【0064】
アルゴンガス雰囲気又は窒素ガス雰囲気は、反応フラスコを容積約１Ｌのアルゴンガス又は窒素ガスのバルーンに接続することを指す。
【0065】
水素ガス雰囲気は、反応フラスコを容積約１Ｌの水素ガスのバルーンに接続することを指す。
【0066】
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ水素化装置及びＣｌｅａｒ Ｂｌｕｅ ＱＬ－５００水素発生装置又はＨＣ２－ＳＳ水素化装置を使用する。
【0067】
水素化反応は通常、真空にし、水素ガスを充填し、３回繰り返す。
【0068】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０マイクロ波反応器を使用する。
【0069】
実施例で特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。
【0070】
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
【0071】
実施例における反応プロセスのモニタリングは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用し、反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離剤の系と薄層クロマトグラフィーの展開剤の系は、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系を含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節され、トリエチルアミンや酢酸などの塩基性又は酸性の試薬を少量加えて調節されてもよい。
【0072】
実施例１：式Ｉの化合物の調製
【0073】
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン Ｉ
【化3】
【化4】
【0074】
ステップ１
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート １ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート １ｂ（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＣＯ．， Ｌｔｄ．）、４－クロロ－５，５－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン１ａ（２３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＣＯ．， Ｌｔｄ．）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮し、展開剤の系Ｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１ｃ（２２０ｍｇ）を得、収率は５０．０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７４．１ ［Ｍ＋１］。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート １ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート １ｂ（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＣＯ．， Ｌｔｄ．）、４－クロロ－５，５－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン１ａ（２３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＣＯ．， Ｌｔｄ．）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮し、展開剤の系Ｃを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１ｃ（２２０ｍｇ）を得、収率は５０．０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７４．１ ［Ｍ＋１］。
【0075】
ステップ２
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン １ｄ
化合物１ｃを塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して、粗生成物の標題化合物１ｄを得、次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７４．１ ［Ｍ＋１］。
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン １ｄ
化合物１ｃを塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して、粗生成物の標題化合物１ｄを得、次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７４．１ ［Ｍ＋１］。
【0076】
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート １ｆ
化合物１ｄ（１６０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸 １ｅ（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ５５， ８１１０－８１２７」に開示された方法により調製）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３４ｍｇ、８７８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物の標題化合物１ｆ（１３０ｍｇ）を得、次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．１ ［Ｍ＋１］。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート １ｆ
化合物１ｄ（１６０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸 １ｅ（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ５５， ８１１０－８１２７」に開示された方法により調製）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３４ｍｇ、８７８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物の標題化合物１ｆ（１３０ｍｇ）を得、次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．１ ［Ｍ＋１］。
【0077】
ステップ４
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン Ｉ
粗生成物の化合物１ｆを酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、分取・精製して、標題化合物Ｉ（３０ｍｇ）を得、収率は２７．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１３－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）。
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン Ｉ
粗生成物の化合物１ｆを酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、分取・精製して、標題化合物Ｉ（３０ｍｇ）を得、収率は２７．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１３－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）。
【0078】
粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物は非晶質であり、そのＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである。
【0079】
試験例１：生物学的評価
下記の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３キナーゼ活性に対する式Ｉの化合物の阻害効果を測定するために使用される。実験方法を以下に簡単に説明する：
下記の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３キナーゼ活性に対する式Ｉの化合物の阻害効果を測定するために使用される。実験方法を以下に簡単に説明する：
【0080】
ＡＫＴ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ２９９９）、ＡＫＴ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１８４）、及びＡＫＴ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１８５）の酵素活性は、ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫＳ３キット（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＳＴ３ＰＥＣ）を使用して測定された。まず、ＤＭＳＯを使用して、試験化合物を５００μＭから３倍勾配希釈し、合計１１の濃度ポイントであった。キット内の５×緩衝液を１×緩衝液に希釈し、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ、４３８１６－１０ＭＬ）とＭｇＣｌ２を加えて、１ｍＭのＤＴＴと５ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液にした。後で使用するために化合物を１×緩衝液で２０倍に希釈した。ＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３キナーゼを１×緩衝液で希釈して酵素溶液を得た。ＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３２２７）とキット内のＳ３－ｂｉｏｔｉｎを１×緩衝液で希釈して、後で使用する基質ＡＴＰ混合溶液を得た。３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１３）の各ウェルに２μＬの酵素溶液と４μＬの化合物溶液を加え、室温で３０分間培養した後、４μＬのＡＴＰとＳ３－ｂｉｏｔｉｎとの混合溶液を加え、室温で９０分間培養した。ＡＫＴ１酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が２ｎＭであり、ＡＴＰの最終濃度が１０μＭであり、Ｓ３－ｂｉｏｔｉｎの最終濃度が２μＭであった。ＡＫＴ２酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が５ｎＭであり、ＡＴＰの最終濃度が１０μＭであり、Ｓ３－ｂｉｏｔｉｎの最終濃度が２μＭであった。ＡＫＴ３酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が０．４ｎＭであり、ＡＴＰの最終濃度が４５μＭであり、Ｓ３－ｂｉｏｔｉｎの最終濃度が２μＭであった。キット内の検出緩衝液（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）を使用してＳ３－ｃｒｙｐｔａｔｅ及びＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５を希釈し、検出溶液を調製した。培養した後、各ウェルに１０μＬの検出溶液を加え、Ｓ３－ｃｒｙｐｔａｔｅの最終濃度はｓｔｏｃｋ希釈の２００倍であり、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５の最終濃度は１２５ｎＭであった。室温で６０分間培養し、多機能マイクロプレート検出器（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ）のＨＴＲＦモジュールを使用して、３３７ｎｍ励起、６５０ｎｍ及び６２０ｎｍ発光のシグナル値を読み取り、読み取り値の比に１００００を乗じてｒａｔｉｏ値を得、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物の濃度とｒａｔｉｏ値に基づいて用量効果曲線を描き、化合物の阻害活性のＩＣ５０値を計算した。
【0081】
実験データ
ＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３酵素に対する式Ｉの化合物の阻害活性は、上記の試験によって測定することができ、測定されたＩＣ５０値は表１に示された通りである。
ＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３酵素に対する式Ｉの化合物の阻害活性は、上記の試験によって測定することができ、測定されたＩＣ５０値は表１に示された通りである。
【0082】
【表1】
【0083】
結論：式Ｉの化合物は、ＡＫＴ１／ＡＫＴ２／ＡＫＴ３酵素に対していずれも良好な阻害効果を有する。
【0084】
式Ｉの化合物の薬物動態試験
【0085】
１．要約
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物を胃内投与（ｉ．ｇ．）した後の異なる時点におけるヌードマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。ヌードマウスにおける式Ｉの化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物を胃内投与（ｉ．ｇ．）した後の異なる時点におけるヌードマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。ヌードマウスにおける式Ｉの化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
【0086】
２．試験スキーム
【0087】
２．１ 試験薬
式Ｉの化合物。
式Ｉの化合物。
【0088】
２．２ 試験動物
１８匹のメスのＢａｌｂ／ｃヌードマウス、２群に分け、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
１８匹のメスのＢａｌｂ／ｃヌードマウス、２群に分け、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
【0089】
２．３ 薬物の調製
所定量の薬物を秤量し、化合物に９９．８％の（０．５％のメチルセルロース）を加え、次に０．２％のＴｗｅｅｎを加え、超音波で処理して、懸濁液を調製し、撹拌して投与した。
所定量の薬物を秤量し、化合物に９９．８％の（０．５％のメチルセルロース）を加え、次に０．２％のＴｗｅｅｎを加え、超音波で処理して、懸濁液を調製し、撹拌して投与した。
【0090】
２．４ 投与
ヌードマウスにそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの投与量、０．２ｍＬ／１０ｇの投与体積で胃内投与した。
ヌードマウスにそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの投与量、０．２ｍＬ／１０ｇの投与体積で胃内投与した。
【0091】
３．操作
ヌードマウスに試験化合物を胃内投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間後に０．１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験するまで－２０℃で保存した。採血から遠心分離までのプロセスは氷浴条件下で実行された。
ヌードマウスに試験化合物を胃内投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間後に０．１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験するまで－２０℃で保存した。採血から遠心分離までのプロセスは氷浴条件下で実行された。
【0092】
異なる濃度の薬物を胃内投与した後のヌードマウスの血漿中の試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点のヌードマウスの血漿２０μｌを採取し、５０μＬの内部標準溶液（カンプトテシン１００ｎｇ／ｍｌ）、２００μＬのアセトニトリルを加え、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離し（３７００ｒｐｍ）、血漿試料から１μＬの上清液を採取してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を実行した。
【0093】
４．薬物動態パラメータの結果
結果は表２に示された通りである。
結果は表２に示された通りである。
【0094】
【表2】
【0095】
結論：式Ｉの化合物は良好な薬物動態学的吸収を有し、用量が増加するにつれて、それに応じて薬物動態学的吸収も増加する。
【0096】
ラットにおける式Ｉの化合物の薬物動態試験
【0097】
１．要約
ＳＤラットを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物を注射（ｉ．ｖ．）した後の異なる時点におけるラットの血漿中の薬物濃度を測定した。ラットにおける式Ｉの化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
ＳＤラットを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物を注射（ｉ．ｖ．）した後の異なる時点におけるラットの血漿中の薬物濃度を測定した。ラットにおける式Ｉの化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
【0098】
２．試験スキーム
【0099】
２．１ 試験薬
式Ｉの化合物。
式Ｉの化合物。
【0100】
２．２ 試験動物
８匹のＳＤラット（半分がオス、半分がメス）を２群に分け、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
８匹のＳＤラット（半分がオス、半分がメス）を２群に分け、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
【0101】
２．３ 薬物の調製
所定量の薬物を秤量し、５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ ８０及び９０％の生理食塩水を加えて透明な溶液を調製した。
所定量の薬物を秤量し、５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ ８０及び９０％の生理食塩水を加えて透明な溶液を調製した。
【0102】
２．４ 投与
ラットにそれぞれ１ｍｇ／ｋｇの投与量、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で注射投与した。
ラットにそれぞれ１ｍｇ／ｋｇの投与量、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で注射投与した。
【0103】
３．操作
ラットに試験化合物を注射投与し、投与前及び投与後５分、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１１．０、２４．０時間後に眼窩から０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験するまでに－２０℃で保存した。採血から遠心分離までのプロセスは氷浴条件下で実行された。
ラットに試験化合物を注射投与し、投与前及び投与後５分、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１１．０、２４．０時間後に眼窩から０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、１００００ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、試験するまでに－２０℃で保存した。採血から遠心分離までのプロセスは氷浴条件下で実行された。
【0104】
異なる濃度の薬物を注射により投与した後のラットの血漿における試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点のラットの血漿２５μｌを採取し、５０μＬの内部標準溶液（カンプトテシン１００ｎｇ／ｍｌ）、２００μＬのアセトニトリルを加え、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離し（３７００ｒｐｍ）、血漿試料から３μＬの上清液を採取してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を実行した。
【0105】
４．薬物動態パラメータ
結果は表３に示された通りである。
結果は表３に示された通りである。
【0106】
【表3】
【0107】
結論：式Ｉの化合物は良好な薬物動態学的特性を有する。
【0108】
実施例２ 式Ｉの化合物の塩酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＡ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表４に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、塩化物イオンの含有量が６．２２％であった。ＤＳＣパターンは図６に示された通りである。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＡ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図２に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表４に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、塩化物イオンの含有量が６．２２％であった。ＤＳＣパターンは図６に示された通りである。
【0109】
【表4】
【0110】
実施例３ 式Ｉの化合物の塩酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0111】
実施例４ 式Ｉの化合物の塩酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液１１μＬを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0112】
実施例５ 式Ｉの化合物の塩酸塩の調製
約３００ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、３ｍｌのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液３３０μＬを加え、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約３００ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、３ｍｌのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの塩酸溶液３３０μＬを加え、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0113】
実施例６ 式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＡ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表５に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、メタンスルホン酸の含有量が１５．４７％であった。ＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＡ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図３に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表５に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、メタンスルホン酸の含有量が１５．４７％であった。ＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
【表5】
【0114】
実施例７ 式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0115】
実施例８ 式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液１１μＬを加え、６００μＬの酢酸イソプロピルを加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0116】
実施例９ 式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の調製
約４ｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１６ｍｌのエタノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液４．４ｍｌを加え、１２０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、室温で撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
約４ｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１６ｍｌのエタノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍのメタンスルホン酸溶液４．４ｍｌを加え、１２０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、室温で撹拌して結晶化させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＡ型結晶であった。
【0117】
実施例１０ 式Ｉの化合物の酢酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をα型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表６に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、酢酸の含有量が１０．２６％であった。ＤＳＣパターンは図８に示された通りである。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をα型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表６に示された通りである。イオンクロマトグラフィー測定により、酢酸の含有量が１０．２６％であった。ＤＳＣパターンは図８に示された通りである。
【0118】
【表6】
【0119】
実施例１１ 式Ｉの化合物の酢酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はα型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのアセトニトリルを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はα型結晶であった。
【0120】
実施例１２ 式Ｉの化合物の酢酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はα型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酢酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はα型結晶であった。
【0121】
実施例１３ 式Ｉの化合物の酒石酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酒石酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表７に示された通りである。ＤＳＣパターンは図９に示された通りである。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、１００μＬのイソプロパノールを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酒石酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物をＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤパターンは図５に示された通りであり、その特徴的なピーク位置は表７に示された通りである。ＤＳＣパターンは図９に示された通りである。
【0122】
【表7】
【0123】
実施例１４ 式Ｉの化合物の酒石酸塩の調製
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酒石酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＩ型結晶であった。
約１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を秤量し、７％の水／エタノール１００μＬを加え、撹拌して透明に溶解させ、２Ｍの酒石酸溶液１１μＬを加え、５０℃で１時間撹拌し、５℃までゆっくりと冷却させて固体を析出させ、遠心分離し、真空乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折検出により、当該生成物はＩ型結晶であった。
【0124】
実施例１５ 塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶、酢酸塩のα型結晶及び酒石酸塩のＩ型結晶の吸湿性に関する研究
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度は５０％から開始し、考察の湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴ０．００２％未満であり、各湿度勾配の実行時間ＴＭＡＸは３６０ｍｉｎであり、サイクルは２回であり、具体的な結果は表８に示めされた通りである。
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度は５０％から開始し、考察の湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴ０．００２％未満であり、各湿度勾配の実行時間ＴＭＡＸは３６０ｍｉｎであり、サイクルは２回であり、具体的な結果は表８に示めされた通りである。
【0125】
【表8】
【0126】
実施例１６ 結晶の安定性に関する研究
塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶及び酢酸塩のα型結晶を開口で広げて置き、それぞれ光照射（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であり、結果は表９に示された通りである。
塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶及び酢酸塩のα型結晶を開口で広げて置き、それぞれ光照射（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であり、結果は表９に示された通りである。
【0127】
【表9】
【0128】
結論：影響因子に関する実験により、光照射、４０℃と６０℃の高温、７５％と９２．５％の高湿度の条件下で３０日間置いた場合に、塩酸塩のＡ型結晶とメタンスルホン酸塩のＡ型結晶の物理的及び化学的安定性が良好であり、酢酸塩のα型結晶の物理的安定性が良好であり、且つ高湿度及び光照射条件下での化学的安定性が良好であることが示されている。
【0129】
実施例１７ 長期／加速安定性に関する研究
塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶及び酢酸塩のα型結晶をそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下に置いて安定性を考察し、結果は下記の表１０、表１１及び表１２に示された通りである。
塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶及び酢酸塩のα型結晶をそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下に置いて安定性を考察し、結果は下記の表１０、表１１及び表１２に示された通りである。
【0130】
【表10】
【0131】
【表11】
【0132】
【表12】
【0133】
結論：長期／加速実験により、２５℃／６０ＲＨ及び４０℃／７５ＲＨの条件下で６ヶ月間置いた場合に、塩酸塩のＡ型結晶、メタンスルホン酸塩のＡ型結晶及び酢酸塩のα型結晶の物理的及び化学的安定性が良好であることが示されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】