特表 2024-535879 ナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物とその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-02

(54)【発明の名称】ナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物とその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 323/52 20060101AFI20240925BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20240925BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20240925BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20240925BHJP

   C07D 305/08 20060101ALI20240925BHJP

   C07D 285/10 20060101ALI20240925BHJP

   C07D 285/16 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/549 20060101ALI20240925BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20240925BHJP

   C07C 381/10 20060101ALI20240925BHJP

【ＦＩ】

C07C323/52

C07D257/04 B CSP

C07D249/08 535

A61K31/337

A61K31/4196

A61P43/00 105

A61K31/196

C07D305/08

C07D285/10

C07D285/16

A61K31/433

A61K31/549

A61K31/277

C07C381/10

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024517404

(86)(22)【出願日】2022-09-20

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 CN2022119826

(87)【国際公開番号】W WO2023045910

(87)【国際公開日】2023-03-30

(31)【優先権主張番号】202111106864.8

(32)【優先日】2021-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524097229

【氏名又は名称】ハンチョウ フェクダメッド シーオー．エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】夏宏光

(72)【発明者】

【氏名】樊夢陽

(72)【発明者】

【氏名】岑旭峰

(72)【発明者】

【氏名】徐暁燕

(72)【発明者】

【氏名】呉栄海

(72)【発明者】

【氏名】劉棟

(72)【発明者】

【氏名】田珍

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086BC60

4C086BC62

4C086BC85

4C086BC87

4C086GA13

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086NA05

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZB21

4C086ZC52

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206JA13

4C206JA76

4C206KA11

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA03

4C206NA05

4C206NA14

4C206NA15

4C206ZB21

4C206ZC52

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB21

4H006AC46

4H006BB12

4H006BE56

4H006TA04

4H006TB54

4H006TN10

4H006TN30

4H006TN50

4H006TN60

4H006TN90

(57)【要約】

本出願は、ナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物及びその使用を開示する。本出願は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、これを含む医薬組成物、及びマイトファジー誘導剤医薬品の製造におけるその使用を開示する。本出願では、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の構造は以下の通りである。本出願により提供される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは、本出願により提供される医薬組成物はマイトファジーを誘導する能力を向上させる。

【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、

ここで、Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６シクロアルキルであり、ｎは１～４であり；
Ｒ^４の数は０～５個であり、かつＲ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル又は少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
ｍは１～６であり；かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－２はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^２はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^２－１で置換されたＣ_１～６アルキルであり、ここで、Ｒ^２－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してＣ_１～６アルキルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる、ことを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項2】

Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～４アルキル又はＣ_１～４シクロアルキルであり、ｎは１又は２であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１和－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル又はＣ_２－４アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^６－１は水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｍは１～４であり；かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～４アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～４アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－２はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり、
Ｒ^２はＣ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^２－１で置換されたＣ_１～４アルキルであり、ここで、Ｒ^２－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してＣ_１～４アルキルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項3】

Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、ｎは１であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ニトリル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ－ｎ－プロピル、フルオロイソプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロ－ｎ－プロピル、クロロイソプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ－ｎ－プロピル、ブロモイソプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨード－ｎ－プロピル、又はヨードイソプロピルから選択され；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^５－１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はイソブトキシ、フェニル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ－ｎ－プロピル、フルオロイソプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロ－ｎ－プロピル、クロロイソプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ－ｎ－プロピル、ブロモイソプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨード－ｎ－プロピル、ヨードイソプロピル、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ－ｎ－プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロ－ｎプロポキ、クロロイソプロポキシ、ブロモメトキシ、ブロモエトキシ、ブロモ－ｎ－プロポキシ、ブロモイソプロポキシ、ヨードオキシメチル、ヨードエトキシ、ヨード－ｎ－プロポキシ、ヨードイソプロポキシ又は

Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員の窒素含有単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^６－１は水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

ｍは１であり、かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～４アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり；
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

フェニル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたメチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたエチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたｎ－プロピル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたイソプロピルであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

又はフェニルであり、
Ｒ^２はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたメチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたエチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたｎ－プロピル又は少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたイソプロピルであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルのいずれかである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項4】

Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してメチル、 ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、ｎは１であり；
及び／又は、Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ニトリルから選択され；
及び／又は、Ｒ^５はフェニル、ナフチル、チエニル又は少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^５－１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニル、フルオロメチル又は

であり；
及び／又は、Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、トリアゾリル又はテトラゾリルである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項5】

Ｘは窒素である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項6】

Ｒ^１は水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロブタニルであり；
及び／又は、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブタニル又は２－ヒドロキシエチルであり；
及び／又は、Ｒ^１がメチル又はエチルであり、かつＲ^１がメチル又はエチルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して５～６員の環を形成することができる、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項7】

Ｒ^４は臭素、ニトロ、ニトリルであり；
及び／又は、Ｒ^５はフェニル又は少なくとも１つの水素原子が臭素で置換されたフェニルである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項8】

前記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、以下の化合物のいずれか１種から選択されることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを含むことを特徴とする医薬組成物。

【請求項10】

マイトファジー誘導剤の製造における請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは請求項９に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この特許出願は、２０２１年９月２２日に提出された出願番号が２０２１１１１０６８６４８、発明の名称が「ナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物及びその使用」である中国特許出願の優先権を主張し、上記出願の全文を参照により本明細書に組み込む。

【0002】

本発明は、化学薬品の分野に関し、特にナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

マイトファジーは、細胞標的特異的オートファジーの一種であって、その主な目的は機能不全に陥ったミトコンドリアを特定して除去することである。ミトコンドリアは酸化的リン酸化によりエネルギー供給の中心的な役割を果たし、エネルギー代謝、アミノ酸生成、脂質合成、イオン恒常性などの重要な機能を担っているため、神経細胞、筋細胞及び肝細胞などの好気性代謝に依存する細胞種の機能の維持に非常に重要である。ミトコンドリアの生成とオートファジーの恒常性の制御は、細胞機能を維持するための重要なステップである。マイトファジーの機能不全は、損傷ミトコンドリアの蓄積、ＡＴＰ＋合成能力の低下、及び大量の過酸化物の生成につながり、細胞の中間代謝産物の変化を引き起こし、一連の病理学的結果を引き起こす。マイトファジーを強化することによって老化又は機能不全のミトコンドリアを除去する場合、マイトファジーは細胞を保護する役割を果たす。

【0004】

従来の技術では、出願番号２０１９１０３８６４９３．Ｘの中国特許出願には、マイトファジー誘導剤として化合物ＵＭＩ－７７が記載されている。しかし、本発明者らの研究により、化合物ＵＭＩ－７７はマイトファジー誘導剤として、マイトファジー誘導効果が不安定であること、マイトファジー誘導能力が不十分であること、代謝安定性が低いことなどの問題があることが判明した。従って、効率的で安定したマイトファジー誘導剤の開発は、マイトファジーの機能不全に起因する様々な急性及び慢性疾患に対する抑制又は緩和にとって極めて重要である。

【発明の概要】

【0005】

上記問題を解決するために、本発明の実施形態は、マイトファジー誘導剤としてマイトファジーを誘導する強力な能力を有する、ナフタレンチオールエーテル構造を有する低分子化合物を提供する。

【0006】

本発明の第１の側面は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

ここで、Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６シクロアルキルであり、ｎは１～４であり；
本明細書の各一般式及び文脈において、特に明記しない限り、Ｒ^４は存在しなくてもよく（すなわち、０個である）、或いは、原子価結合規則が許容する場合には１つ以上が同時に存在してもよいので、Ｒ^４の数は、例えば０～５個、好ましくは０～４個、より好ましくは０～２個又は０～１である。Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）から選択され、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル又は少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルから選択される。

【0007】

Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルから選択され；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
ｍは１～６であり；かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－２はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^２はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^２－１で置換されたＣ_１～６アルキルであり、ここで、Ｒ^２－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してＣ_１～６アルキルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる。

【0008】

いくつかの好ましい様態において、前記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物において、
Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～４アルキル又はＣ_１～４シクロアルキルであり、ｎは１又は２であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｍは１～４であり；かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～４アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～４アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－２はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり、
Ｒ^２はＣ_１～４アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^２－１で置換されたＣ_１～４アルキルであり、ここで、Ｒ^２－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～４アルコキシであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してＣ_１～４アルキルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる。

【0009】

いくつかの好ましい様態において、前記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物において、
Ｘは酸素又は窒素であり；
Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、ｎは１であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ニトリル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ－ｎ－プロピル、フルオロイソプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロ－ｎ－プロピル、クロロイソプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ－ｎ－プロピル、ブロモイソプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨード－ｎ－プロピル、又はヨードイソプロピルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^５－１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はイソブトキシ、フェニル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ－ｎ－プロピル、フルオロイソプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロ－ｎ－プロピル、クロロイソプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ－ｎ－プロピル、ブロモイソプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨード－ｎ－プロピル、ヨードイソプロピル、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ－ｎ－プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロ－ｎプロポキ、クロロイソプロポキシ、ブロモメトキシ、ブロモエトキシ、ブロモ－ｎ－プロポキシ、ブロモイソプロポキシ、ヨードオキシメチル、ヨードエトキシ、ヨード－ｎ－プロポキシ、ヨードイソプロポキシ又は

であり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員の窒素含有単環式ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル、ジアゾゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、より好ましくはトリアゾリル又はテトラゾリルであり、さらに好ましくは

ここでＲ^６－１は水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

ｍは１であり；かつ
Ｘが酸素である場合、点線が存在しなく、Ｒ^２が存在しなくなり、Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

フェニル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたメチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたエチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたｎ－プロピル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたイソプロピルであり；
Ｘが窒素である場合、点線が単結合になり、
Ｒ^１は水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

又はフェニルであり、
Ｒ^２はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、

少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたメチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたエチル、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたｎ－プロピル又は少なくとも１つの水素原子がヒドロキシルで置換されたイソプロピルであり；
Ｘが窒素であり、Ｒ^１及びＲ^２が独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルのいずれかである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる。

【0010】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_１～６アルキルはＣ_１～４アルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルは好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば：メチル又はエチルである。

【0011】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_３～６シクロアルキルは好ましくはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_３～５シクロアルキルは好ましくは

【0012】

いくつかの好ましい様態において、前記３～６員のエポキシアルキルは好ましくは

【0013】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_１～６アルキルで置換されたフェニルは好ましくはＣ_１～４アルキルで置換されたフェニルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルのいずれかで置換されたフェニルである。

【0014】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_１～６アルコキシは好ましくはＣ_１～４アルコキシであり、より好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はイソブトキシである。

【0015】

いくつかの好ましい様態において、前記－Ｎ（Ｒ^３－２Ｒ^３－２ａ）、－Ｎ（Ｒ^３－３ａＲ^３－３ｂ）、－Ｎ（Ｒ^４－１ａＲ^４－１ｂ）、－Ｎ（Ｒ^５－１Ｒ^５－１ａ）は好ましくは

【0016】

いくつかの好ましい様態において、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールは好ましくは

であり、ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｙ_７、Ｙ_８、Ｙ_９はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、かつＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４はすべてＣではなく、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｙ_７、Ｙ_８、Ｙ_９はすべてＣではなく；前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールはより好ましくはピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラニル、チオフェンピリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルであり；前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールはより好ましくは

であり；より好ましくは、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールは５員若しくは６員の窒素含有単環式ヘテロアリールであり、例えば：

であり；最も好ましくは、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールは５員の窒素含有単環式ヘテロアリールであり、例えば：

【0017】

いくつかの好ましい様態において、前記８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールは

であり；ここで、Ｙ_１１、Ｙ_１２、Ｙ_１３、Ｙ_１４、Ｙ_１５、Ｙ_１６、Ｙ_１７、Ｙ_１８及びＹ_１９はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、かつＹ_１１、Ｙ_１２、Ｙ_１３、Ｙ_１４、Ｙ_１５、Ｙ_１６、Ｙ_１７、Ｙ_１８及びＹ_１９はすべてＣではなく；Ｙ_２１、Ｙ_２２、Ｙ_２３、Ｙ_２４、Ｙ_２５及びＹ_２６はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、かつＹ_２１、Ｙ_２２、Ｙ_２３、Ｙ_２４、Ｙ_２５及びＹ_２６はすべてＣではなく；Ｙ_３１、Ｙ_３２、Ｙ_３３、Ｙ_３４、Ｙ_３５、Ｙ_３６及びＹ_３７はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、かつＹ_３１、Ｙ_３２、Ｙ_３３、Ｙ_３４、Ｙ_３５、Ｙ_３６及びＹ_３７はすべてＣではなく；前記８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールはより好ましくはインドリル、ベンズインドリル、カルバゾリル、キノリル、プテリジニル、プリニルであり；前記８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールは最も好ましくは

【0018】

いくつかの好ましい様態において、前記ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0019】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_１～６ハロアルキルは好ましくはＣ_１～３ハロアルキルであり；より好ましくはフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロ－ｎ－プロピル、フルオロイソプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロ－ｎ－プロピル、クロロイソプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモ－ｎ－プロピル、ブロモイソプロピル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨード－ｎ－プロピル、ヨードイソプロピルであり；最も好ましくはトリフルオロメチルである。

【0020】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_１～６ハロアルコキシは好ましくはＣ_１～３ハロアルコキシであり；より好ましくはフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ－ｎ－プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロ－ｎプロポキ、クロロイソプロポキシ、ブロモメトキシ、ブロモエトキシ、ブロモ－ｎ－プロポキシ、ブロモイソプロポキシ、ヨードオキシメチル、ヨードエトキシ、ヨード－ｎ－プロポキシ、ヨードイソプロポキシであり；最も好ましくはトリフルオロメトキシである。

【0021】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_２－６アルケニルは好ましくはＣ_２－４アルケニルであり、より好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２である。

【0022】

いくつかの好ましい様態において、前記Ｃ_２－６アルキニルは好ましくはＣ_２－６アルキニルであり、より好ましくは－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３である。

【0023】

いくつかのより好ましい様態において、Ｒ^１は水素、Ｃ_１～６アルキル（好ましくはメチル）、３～６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、３～６員のエポキシアルキル（好ましくはオキセタン）、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１（本明細書の文脈において定義されるとおり、好ましくはヒドロキシル）で置換されたＣ_１～６アルキルから選択される。

【0024】

いくつかのより好ましい様態において、Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ニトリル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキルである。

【0025】

いくつかのより好ましい様態において、Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール（例えばチエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル）、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール（例えばベンゾチエニル）から選択され、好ましくはフェニル又はナフチルであり；ハロゲン、フェニル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、

から選択される基で任意に置換される。

【0026】

いくつかのより好ましい様態において、ｍは１である。

【0027】

いくつかのより好ましい様態において、Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１（Ｒ^６－１は本明細書の文脈において定義されるとおり、好ましくは水素である）及び５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール（好ましくはトリアゾリル及びテトラゾリル）から選択される。

【0028】

いくつかのより好ましい様態において、Ｘは窒素であり、Ｒ^２はＣ_１～６アルキル（好ましくはメチル）、３～６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、３～６員のエポキシアルキル（好ましくはオキセタン）、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１（本明細書の文脈において定義されるとおり、好ましくはヒドロキシル）で置換されたＣ_１～６アルキルから選択される。特に、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＣ_１～６アルキルから選択され、かつＲ^１とＲ^２が結合して４～８員（好ましくは５員又は６員）の環を形成する。

【0029】

いくつかの好ましい様態において、Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してメチル、 ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、ｎは１である。

【0030】

いくつかの好ましい様態において、Ｒ^４の数は０～２個（特に０～１個）であり、かつＲ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ニトリルである。

【0031】

いくつかの好ましい様態において、Ｒ^５はフェニル、ナフチル、チエニル又は少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^５－１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニル、フルオロメチル又は

である。

【0032】

いくつかの好ましい様態において、Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、トリアゾリル又はテトラゾリルである。

【0033】

いくつかの好ましい様態において、前記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は以下の化合物のいずれか１つから選択される：

さらに、本発明者らは、ＵＭＩ－７７が損傷ミトコンドリアにおいて選択的にオートファジーを誘導できないことも見出し、化合物が損傷ミトコンドリアにおいて選択的にオートファジーを誘導する能力を向上させることが有益であるという事実に基づき、いくつかの好ましい様態において、前記化合物は、式（II）で表される構造を有する。

ここで、Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６シクロアルキルであり、ｎは１～４であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル又は少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
ｍは１～６であり；
Ｒ^１はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシである。

【0034】

化合物が損傷ミトコンドリアにおいて選択的にオートファジーを誘導する能力を向上させることが有益であるという事実に基づき、いくつかのより好ましい様態において、前記化合物は式（ＩＩ）で表される構造を有し、
ここで、Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６シクロアルキルであり、ｎは１～４であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル又は少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
ｍは１～６である。

【0035】

化合物が損傷ミトコンドリアにおいて選択的にオートファジーを誘導する能力を向上させることが有益であるという事実に基づき、いくつかのより好ましい様態において、前記化合物は以下である：

【0036】

さらに、化合物が損傷ミトコンドリアにおいて選択的にオートファジーを誘導する能力をさらに向上させることが有益であるという事実に基づき、いくつかの好ましい様態において、化合物は式（III）で表される構造を有し；

ここで、Ｒ^３は水素、

であり、ここで、Ｒ^３１及びＲ^３２はそれぞれ独立してＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６シクロアルキルであり、ｎは１～４であり；
Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、－Ｎ^＋（Ｒ^４－１）_３、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４－１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^４－１、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４－１Ｒ^４－１ａ）であり、ここで、Ｒ^４－１及びＲ^４－１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル又は少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^５はフェニル、ナフチル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたフェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換されたナフチル、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、少なくとも１つの水素原子がＲ^５－１で置換された８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^５－１は水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、フェニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５－１ａＲ^５－１ｂ）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５－１１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５－１１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５－１１又は

であり、ここで、Ｒ^５－１１、Ｒ^５－１ａ及びＲ^５－１ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６－１、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ^６－１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルケニル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_３～６シクロアルキル、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されたＣ_２－６アルキニルであり；
ｍは１～６であり；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、フェニル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－１で置換されたＣ_１～６アルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^１－２で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１－２はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^２はＣ_１～６アルキル、３～６員のシクロアルキル、３～６員のエポキシアルキル、少なくとも１つの水素原子がＲ^２－１で置換されたＣ_１～６アルキルであり、ここで、Ｒ^２－１はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はＣ_１～６アルコキシであり；
Ｒ^１及びＲ^２が独立してＣ_１～６アルキルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して４～８員の環を形成することができる。

【0037】

いくつかの好ましい様態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１は水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロブタニルである。

【0038】

いくつかの好ましい様態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブタニル又は２－ヒドロキシエチルである。

【0039】

いくつかの好ましい様態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１がメチル又はエチルであり、かつＲ^１がメチル又はエチルである場合、Ｒ^１とＲ^２が結合して５～６員の環を形成することができる。

【0040】

いくつかの好ましい様態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^４は、その数が０でない場合、それぞれ独立して、臭素、ニトロ、ニトリルである。

【0041】

いくつかの好ましい様態において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^５はフェニル又は少なくとも１つの水素原子が臭素で置換されたフェニルである。

【0042】

本発明の第２の側面は、本発明の第１の側面に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

【0043】

本発明の第３の側面は、マイトファジー誘導剤（特に選択的マイトファジー誘導剤）の製造における本発明の第１の側面に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは本発明の第２の側面に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【0044】

従来技術と比較して、本発明は少なくとも以下の利点を有する。

【0045】

（１）本発明の第１の側面で提供される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは本発明の第２の側面で提供される医薬組成物は、ＵＭＩ－７７と比較して、マイトファジー誘導能力を向上させる。

【0046】

（２）本発明の第１の側面で提供される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは本発明の第２の側面で提供される医薬組成物は、ＵＭＩ－７７と比較して優れた代謝安定性と薬物動態学的特性を有する。

【0047】

（３）本発明の第１の側面で提供される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは本発明の第２の側面で提供される医薬組成物は、ＵＭＩ－７７と比較して毒性が低く、創薬可能性がより良い。

【0048】

（４）本発明の第１の側面で提供される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ、或いは本発明の第２の側面で提供される医薬組成物。

【0049】

従って、本発明の化合物は、損傷ミトコンドリアのオートファジーを誘導したり、代謝安定性を向上させたりする効果を有する。本発明の好ましい化合物は、損傷ミトコンドリアのオートファジーを誘導し、同時に代謝安定性を向上させる効果を有する。

【0050】

より好ましくは、本発明の好ましい化合物は、損傷ミトコンドリアのオートファジーを選択的に誘導したり、代謝安定性を向上させたりする効果を有する。本発明の特に好ましい化合物は、損傷ミトコンドリアのオートファジーを誘導し、同時に代謝安定性を向上させる効果を有する。

【0051】

本発明の範囲内で、本発明の上述の各技術的特徴と、以下（例えば実施例）に具体的に説明される各技術的特徴とを互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術的方案を形成することができることを理解されたい。紙面の都合上、ここでは一つ一つ説明しない。

【図面の簡単な説明】

【0052】

１つ以上の実施例は、対応する図面における図によって例示的に説明されており、これらの例示的な説明は、実施例に対する限定を構成するものではない。

【図1】図１は、本発明の試験例１において、 ＵＭＩ－７７又は化合物Ｉ－ ４で直接処理したヒト胚性腎臓形質転換細胞ＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａ系におけるマイトファジーの誘導結果を示すグラフである。

【図2】図２は、本発明の試験例１においてマイトファジーを選択的に誘導するＵＭＩ－７７又は化合物Ｉ－１の試験結果を示すグラフである。

【図3】図３は、本発明の試験例２において化合物ＵＭＩ－７７、Ｉ－４のインビトロ肝ミクロソーム安定性試験結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0053】

本発明者らは、ＵＭＩ－７７がマイトファジーを誘導する能力が比較的弱く、代謝が不安定であり、創薬可能性が良くないことを研究で発見した。この問題を解決するために、本発明者らは多数の実験研究を行った結果、 ＵＭＩ－７７の構造の一部を修飾して本発明の第１の側面に記載の化合物を製造することにより、マイトファジー誘導能力を著しく向上させ、同時に創薬可能性を高めることを発見した。

【0054】

好ましくは、本発明者らは、ＵＭＩ－７７に基づいて、ナフタレン環に直接接続された

における水素を修飾し、例えば、本発明の実施形態の一部に記載されているアルキル化を行い（「Ｈ」がＣ_１～６アルキル又は３～６員のシクロアルキルに置換される）、或いは、「Ｈ」が本発明の実施形態の一部に記載されているＲ^１基に置換された場合（例えば、３～６員のエポキシアルキル、フェニルで置換された場合）、化合物は、損傷ミトコンドリアのオートファジーを選択的に誘導する能力を部分的に示すことができると発見した。

【0055】

好ましくは、本発明者らは、ＵＭＩ－７７に基づいて、

における任意の１つの酸素を「ＮＨ」に修飾し、或いは、本発明の実施形態の一部に記載されている「Ｎ－Ｒ^２」に修飾することで、マイトファジーを誘導する化合物の能力をさらに向上させることを発見した。

【0056】

好ましくは、本発明者らは、ナフタレン環上のフェノール性ヒドロキシル基を、本発明の実施形態の一部に記載されているように修飾する（例えば、エステル化修飾）ことで、イオン化可能な部位を遮蔽し、透過膜の吸収を高めるのに有益であることを発見した。

【0057】

用語
本明細書で使用される用語「マイトファジー」は、ミトコンドリアの質と量を制御するための重要な機構であるオートファジーによるミトコンドリアの選択的分解プロセスを指す。

【0058】

本明細書で使用される用語「マイトファジー誘導剤」は、マイトファジー機能を誘導できる化合物を指す。

【0059】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びそれらの各種分岐異性体などがある。用語「Ｃ_１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、Ｃ_１－４アルキルが分子の末端にある場合、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルがあり、或いは、分子の２つの部分がアルキルを介して接続されている場合、非限定的な例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－があり、Ｃ_１－４アルキル炭素における各水素は、本明細書でさらに挙げられる置換基で置換されていてもよい。

【0060】

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル炭素における各水素は、本明細書でさらに挙げられる置換基で置換されていてもよい。用語「Ｃ_２－６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む１～６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。それが分子の末端に現れる場合、非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２があり、或いは、分子の２つの部分が当該アルケニルを介して接続されている場合、非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－がある。Ｃ_２－６アルケニル炭素における各水素は、本明細書でさらに挙げられる置換基で置換されていてもよい。

【0061】

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル炭素における各水素は、本明細書でさらに挙げられる置換基で置換されていてもよい。用語「Ｃ_２－６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む１～６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。それが分子の末端に現れる場合、非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３があり、或いは、分子の２つの部分が当該アルキニルを介して接続されている場合、非限定的な例としては、－Ｃ≡Ｃ－がある。Ｃ_２－６アルキニル炭素における各水素は、本明細書でさらに挙げられる置換基で置換されていてもよい。

【0062】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、「－Ｏ－アルキル」の構造を有する基を指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。用語「Ｃ_１－６アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を有するアルコキシを指し、非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ｎ－ペンチルオキシなどがある。

【0063】

本明細書で使用される用語「アミン基」は、アミノ基の少なくとも１つの水素原子がアルキルで置換されて形成される基を意味し、例えば、

において、Ｒ^３－１１及びＲ^３－１２のいずれか１つがアルキルであり、もう一つが水素であり；或いは、Ｒ^３－１１及びＲ^３－１２のすべてがアルキル基であり；Ｒ^３－１１及びＲ^３－１２のすべてがアルキルである場合、Ｒ^３－１１とＲ^３－１２が結合して環を形成してもよい。

【0064】

本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の水素原子がハロゲンで置換されたアルキルを指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

【0065】

本明細書で使用される場合、「（Ｏ）」は

を指す。一実施例において、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^３－２は、

を指す。

【0066】

本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシを指し、ここでアルコキシは上記で定義した通りである。

【0067】

本明細書で使用される用語「アリール」、「アリール環」及び「芳香環」は互換的に使用され、全炭素単環式環、全炭素非縮合多環式環（環と環が共有結合によって接続されており、縮合されていない）、又は全炭素縮合多環式環（即ち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、即ち、環形成共役π電子系を持つ基を指す。

【0068】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、アリールを構成する環炭素原子の少なくとも１つが、Ｓ、Ｎ、又はＯなどの非炭素原子であるヘテロ原子によって置換されているアリールを指す。

【0069】

本明細書で使用される用語「単環式ヘテロアリール」は、芳香環を１つだけ有するヘテロアリールを指し、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。用語「５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を有し、そのうち１、２又は３個の環原子が窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）ｍ’（ここで、ｍ’は０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子である単環式ヘテロアリールを指し、非限定的な例としては、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール（例えば１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾールなど）、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。

【0070】

本明細書で使用される用語「縮合環ヘテロアリール」は、２つの環原子が互いに隣接している少なくとも２つの芳香環を指し、ここで、ヘテロアリールは上記で定義した通りである。用語「縮合二環式ヘテロアリール」は、２つの芳香環を有する縮合環ヘテロアリールを指し、ここで縮合環ヘテロアリールは上記で定義した通りである。用語「８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール」は、８～１０個の環原子を有し、そのうち１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）ｍ’（ここで、ｍ’は０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子である縮合二環式ヘテロアリールを指し、非限定的な例としては、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンなどが含まれる。

【0071】

本明細書で使用される用語「有効量」又は「治療有効量」は、化学的実体（例えば、ＮＬＲＰ１／３のモジュレーターとしての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩及び／又は水和物、及び／又は共結晶）が投与されたときに、治療される疾患又は状態の症状の１つ又は複数をある程度軽減するのに十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状もしくは原因の軽減及び／又は緩和、或いは、生体系における任意の他の所望の変化が含まれる。任意の個体の状況における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの適切な技術を使用して決定される。

【0072】

本明細書で使用される用語「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は媒体を指す。一実施例において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題や合併症を引き起こすことなく、ヒト及び動物の組織又は器官との接触に適しており、妥当な利益とリスクの比率に比例しているという意味で、「薬学的に許容される」。

【0073】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製される薬学的に許容される付加塩を指す。場合によっては、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を酸と反応させることによって得られる。用語「薬学的に許容される塩」は、酸性基を有する化合物を塩基と反応させて塩を形成することによって、又は以前に特定された他の方法によって調製される薬学的に許容される付加塩を指す場合もある。薬理学的に許容される塩としては、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。本明細書に記載の化合物の塩基との塩の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩；又はジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとの反応により形成される塩；リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩；及びアンモニウム塩が含まれる。前記塩は酸付加塩であってもよく、その具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩がある。

【0074】

本明細書で使用される用語「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は媒体を指す。一実施例において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題や合併症を引き起こすことなく、ヒト及び動物の組織又は器官との接触に適しており、妥当な利益とリスクの比率に比例しているという意味で、「薬学的に許容される」。

【0075】

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤及び／又は増粘剤などの「賦形剤」との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与するための様々な技術が存在し、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

本明細書で使用される用語「対象」は、動物を指し、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、猫、ウサギ、ラット、又はマウスを含むが、これらに限定されない。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では、例えば哺乳動物対象（例えば、ヒト）に関して互換的に使用される。

【0077】

本明細書で使用される場合、疾患又は障害の治療の文脈における用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ及びｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害、疾患又は状態の緩和又は除去；或いは、障害又は状態もしくはその１つ又は複数の症状の進行、広がり、又は悪化を遅らせることを含むことを指し、ここで、本明細書で使用される用語「障害」は、「障害、疾患又は状態」、又は障害に関連する１つ又は複数の症状であると常に理解されるものとする。

【0078】

特に明記しない限り、本明細書で使用される

は、ナフタレン環（左右の２つのベンゼン環を含む）が０、１、２、３、４又は５個のＲ^４で置換されており、かつナフタレン環が１個を超えるＲ^４で置換されている場合、Ｒ^４は出現するたびに同一であっても異なっていてもよいことを指す。

【0079】

特に明記しない限り、本明細書に記載の「選択性」は、正常なミトコンドリアに影響を与えることなく、あるいは弱い影響しか与えずに、損傷ミトコンドリアのオートファジーを有意に誘導する特性を指す。本明細書に記載の「代謝安定性」には、肝臓ミクロソーム安定性及び血漿安定性が含まれるが、これらに限定されない。

【0080】

本発明の実施例の目的、技術的方案、及び利点をより明確にするために、以下では、具体的な実施例に基づいて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において特定の実験条件を指定しない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、パーセンテージ及び部は重量パーセンテージ及び重量部である。以下の実施例で使用される実験材料及び試薬は、特に明記しない限り、商業的供給源から入手することができる。

【0081】

特に指定しない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様を説明することのみを意図しており、本願の例示的な実施態様を限定することを意図していないことに留意されたい。

【0082】

実施例１：化合物Ｉ－１の合成と特性評価

ＵＭＩ－７７（４５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気保護下でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を順番に加え、氷水浴中で１０ｍｉｎ攪拌し続け、その後に室温に戻して一晩撹拌を続ける。ＬＣ－ＭＳによりトリメチル化生成物１の生成を検出した。反応系をＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ｖ／ｖ 酢酸エチル／石油エーテル系）を行って、化合物１（４２ｍｇ）を得た。

【0083】

化合物１（４２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス－エタノール浴中で撹拌し、１Ｍ ＢＢｒ_３のＤＣＭ溶液（０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後にゆっくりと室温に戻して２時間攪拌を続けた。ＬＣ－ＭＳにより生成物Ｉを検出した。希塩酸を加えて反応をクエンチさせ、ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製して、生成物Ｉ－１（２３ｍｇ）を得た。

【0084】

精製生成物Ｉ－１を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 480, 482 [M-H]^-. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.90 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 －7.53 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.19 (s, 3H).
実施例２：化合物Ｉ－２の合成と特性評価

化合物Ｉ－１の合成方法に従って、既知の中間体２（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４，５７，４１１１－４１３３）を原料として使用し、化合物Ｉ－２を調製することができる。

【0085】

精製生成物Ｉ－２を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 510, 512 [M-H]^-.
実施例３：化合物Ｉ－３の合成と特性評価

既知の化合物４（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５７， ４１１１－４１３３）（１．０ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＥ（８ｍＬ）に溶解し、フェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順番に加え、８０℃に加熱して２４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより生成物５を検出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体５（９８ｍｇ）を得た。中間体５（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で撹拌し、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ）を加え、その後にゆっくりと室温に戻した。ＬＣ－ＭＳにより中間体６の生成を検出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体６（７９ｍｇ）を得た。

【0086】

中間体６（０．１４ｍｍｏｌ）を原料として使用し、化合物Ｉ－２の合成法の最終ステップに従って、化合物Ｉ－３（２３ｍｇ）を調製した。

【0087】

精製生成物Ｉ－３を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 542, 544 [M-H]^-.
実施例４：化合物Ｉ－４の合成と特性評価

Ｎａ_２ＳＯ_３（３．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ脱イオン水に溶解し、撹拌しながらｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。油浴７５^ｏＣで５時間加熱し、冷却後、濃塩酸を滴下して、白色固体が析出した。吸引ろ過後、得られた固体を水中で再結晶して中間体７（１．３ｇ）を得た。中間体７を８０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、塩化チオニル（４ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、油浴で加熱還流し、５時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留する塩化チオニルをトルエンで除去して、中間体８（６２６ｍｇ）を得た。

中間体８（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭに懸濁し、氷水浴中で冷却しながらメチルアミン（１．５ｅｑ）のアルコール溶液を加え、次にトリエチルアミン（２ｅｑ）を加え、自然に室温に戻し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体９の生成を示した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥＡ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ＝６５％ｖ／ｖ）、中間体９を淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。

中間体９（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの四塩化炭素に懸濁し、氷水浴中で撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルオキシクロリド（１．５ｅｑ）を添加して、固体が直ちに溶解した。１時間撹拌を続け、低沸点物質をロータリーエバポレーターで蒸発させ除去し、中間体１０を得た。次いで、中間体１０を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、氷水浴中で撹拌した。中間体４（１ｅｑ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５７， ４１１１－４１３３を参照して調製）を０．３ｍＬピリジンに溶解し、このピリジン溶液を中間体１０のＤＣＭ溶液に滴下し、自然に室温に戻して一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは中間体１１の生成を示した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ＝４０％ｖ／ｖ）によって精製して、中間体１１を油状物（５１ｍｇ）として得た。

中間体１１（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ドライアイス－エタノール浴で冷却しながら、ＢＢｒ_３のＤＣＭ溶液（０．２ｍＬ，１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体１１が完全に消費され、化合物Ｉ－４が生成したことを示した。脱イオン水を滴下して反応をクエンチさせ、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、有機溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ除去し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製して、生成物Ｉ－４（１３ｍｇ）を得た。

【0088】

精製生成物Ｉ－４を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 479, 481 [M-H]^-. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.36 － 8.28 (m, 1H), 8.14 － 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 － 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
実施例５：化合物Ｉ－５の合成と特性評価

化合物Ｉ－４の合成経路に従い、そのうちのメチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、化合物Ｉ－５を調製することができる。

【0089】

精製生成物Ｉ－５を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 505, 507 [M-H]^-. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.01 (s, 1H), 8.38 － 8.30 (m, 1H), 8.16 － 8.07 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.48 (qd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.17 － 2.09 (m, 1H), 0.47 － 0.38 (m, 1H), 0.38 － 0.23 (m, 2H), 0.21 － 0.11 (m, 1H).
実施例６：化合物Ｉ－６の合成と特性評価

化合物Ｉ－４の合成経路に従い、そのうちのメチルアミンを

に置き換えて、化合物Ｉ－６を調製することができる。

【0090】

精製生成物Ｉ－６を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 521, 523 [M-H]^-.
実施例７：化合物Ｉ－７の合成と特性評価

化合物Ｉ－４の合成経路に従い、そのうちのメチルアミンを

に置き換えて、化合物Ｉ－７を調製することができる。

【0091】

精製生成物Ｉ－７を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 509, 511 [M-H]^-.
実施例８：化合物Ｉ－８の合成と特性評価

化合物Ｉ－４の合成経路に従い、そのうちのメチルアミンをアニリンに置き換えて、化合物Ｉ－８を調製することができる。

【0092】

精製生成物Ｉ－８を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 541, 543 [M-H]^-.
実施例９：化合物Ｉ－９の合成と特性評価

化合物Ｉ－２の合成方法に従って、前記中間体１１を原料として使用し、化合物Ｉ－９を調製することができる。

【0093】

精製生成物Ｉ－９を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 493, 495 [M-H]^-.
実施例１０：化合物Ｉ－１０の合成と特性評価

中間体１２（１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、室温で撹拌しながら１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液を加え、ＴＢＳが完全に除去されるまで１時間撹拌を続けた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＴＢＳ除去生成物（１．８ｍｍｏｌ）を得た。このＴＢＳ除去生成物（１．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２ｅｑ）を無水ＴＨＦに溶解し、室温で撹拌しながらＤＩＡＤ（１．２ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。ＬＣ－ＭＳは、環化生成物の生成を示した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって環化生成物（０．８ｍｍｏｌ）を得た。

【0094】

環化生成物を原料として使用し、化合物Ｉ－２の合成法の最終ステップに従って、三臭化ホウ素で脱メチル化することによって、化合物Ｉ－１０を調製した。精製生成物Ｉ－１０を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 491, 493 [M-H]^-.
実施例１１：化合物Ｉ－１１の合成と特性評価

化合物Ｉ－７及びＩ－１０の合成方法に従い、そのうちの

に置き換えて、化合物Ｉ－１１を調製することができる。

【0095】

精製生成物Ｉ－１１を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 505, 507 [M-H]^-.
実施例１２：化合物Ｉ－１２の合成と特性評価

前記中間体１１を原料として使用し、上記図の合成経路に従って、化合物Ｉ－１２を調製することができる。

【0096】

精製生成物Ｉ－１２を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 505, 507 [M+H]⁺.
実施例１３：化合物Ｉ－１３の合成と特性評価

前記中間体１３を原料として使用し、上記図の合成経路に従って、化合物Ｉ－１３を調製することができる。

【0097】

精製生成物Ｉ－１３を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 504, 506 [M+H]⁺.
実施例１４：化合物Ｉ－１４の合成と特性評価

化合物Ｉ－４を原料として使用し、フェノール性水酸基を塩化アセチルでアシル化することによって、化合物Ｉ－１４を調製することができる。

【0098】

精製生成物Ｉ－１４を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 523, 525 [M+H]⁺.
実施例１５：化合物Ｉ－１５の合成と特性評価

化合物Ｉ－４を原料として使用し、化合物Ｉ－１４の合成方法に従い、そのうちの塩化アセチルを

に置き換えて、化合物Ｉ－１５を調製することができる。

【0099】

精製生成物Ｉ－１５を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 551, 553 [M+H]⁺.
実施例１６：化合物Ｉ－１６の合成と特性評価

化合物Ｉ－４を原料として使用し、一ステップのアルキル化反応によって、化合物Ｉ－１６を調製することができる。

【0100】

精製生成物Ｉ－１６を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 597, 599 [M+H]⁺.
実施例１７：化合物Ｉ－１７の合成と特性評価

前記中間体１１を原料として使用し、上記図の合成経路に従って、化合物Ｉ－１７を調製することができる。

【0101】

精製生成物Ｉ－１７を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 493 [M-H]^-.
実施例１８：化合物Ｉ－１８の合成と特性評価

前記中間体１１を原料として使用し、上記図の合成経路に従って、化合物Ｉ－１８を調製することができる。

【0102】

精製生成物Ｉ－１８を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 477 [M-H]^-.
実施例１９～２２：化合物Ｉ－１９～Ｉ－２２の合成と特性評価

化合物Ｉ－４の合成経路に従い、そのうちの

のそれぞれに置き換えて、化合物Ｉ－１９～Ｉ－２２を調製した。

【0103】

精製生成物Ｉ－１９を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 469 [M-H]^-.
精製生成物Ｉ－２０を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 451 [M-H]^-.
精製生成物Ｉ－２１を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 407 [M-H]^-.
精製生成物Ｉ－２２を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 477 [M-H]^-.
実施例２３：化合物Ｉ－２３の合成と特性評価

中間体４（１．５ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルボロン酸（３．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．３ｍｍｏｌ）を順番に加え、８０℃に加熱して２４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより生成物１６を検出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１６（１５３ｍｇ）を得た。中間体１６（０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）に溶解して、氷水浴中で撹拌し、中間体１０（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その後にゆっくりと室温に戻した。ＬＣ－ＭＳにより中間体１７の生成を検出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１７（１７０ｍｇ）を得た。

中間体１７（０．３１ｍｍｏｌ）を原料として使用し、化合物Ｉ－２の合成方法に従って、三臭化ホウ素で脱メチル化することによって、化合物Ｉ－２３（３７ｍｇ）を調製した。

【0104】

精製生成物Ｉ－２３を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 519, 521 [M-H]^-。

【0105】

実施例２４：化合物Ｉ－２４の合成と特性評価

化合物Ｉ－２３の合成方法に従い、

に置き換えて、化合物Ｉ－２４を調製した。

【0106】

精製生成物Ｉ－２３を採取して構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 535, 537 [M-H]^-。

【0107】

実施例２５：化合物Ｉ－２５の合成と特性評価

既知の化合物１８（ＣＡＳ：８８４３７－１６－５）（５．０ｍｍｏｌ）を原料として使用し、文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２，５５，１９７８－１９９８）の合成方法に従って化合物Ｉ－２５を調製することができる。

【0108】

精製生成物Ｉ－２５について構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 504, 506 [M-H]^-.
実施例２６：化合物Ｉ－２６の合成と特性評価

既知の化合物１９（ＣＡＳ：５８２００－８２－１）（５．０ｍｍｏｌ）を原料として使用し、文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２，５５，１９７８－１９９８）の合成方法に従って化合物Ｉ－２６を調製することができる。

【0109】

精製生成物Ｉ－２６について構造特性評価を行った。LC-MS (ESI) m/z: 524, 526 [M-H]^-.
試験例１：マイトファジー誘導剤の機能試験
ヒト胎児腎臓形質転換細胞のＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａ細胞を９６ウェル黒色酵素プレートに１．５＊１０^５個／ｍｌ、１００μＬ／ウェルで播種し；２５時間後、ＵＭＩ－７７及び化合物Ｉ－１～Ｉ－２６をそれぞれ添加し、３つの複製を設定し；３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベート条件下で、数時間ごとにｂｉｏｔｅｋ ｃｙｔａｔｉｏｎ ５を使用して撮影し、合計２０時間撮影した。明視野をフォーカスチャンネルとして使用し、各ウェルにつき９枚の写真を撮影し、機器ソフトウェアを使用して画像を処理し、マイトファジーの強度に変換し、ＵＭＩ－７７及び化合物Ｉ－４を例として、それらの結果を図１に示す。

【0110】

ヒト胎児腎臓形質転換細胞のＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａ細胞を、９６ウェル黒色酵素プレートに１．５＊１０^５個／ｍｌ、１００μＬ／ウェルで播種し；２４時間後、５ｕＭ又は１０ｕＭのＣＣＣＰ（カルボニルシアニド ３－クロロフェニルヒドラゾン：Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｙａｎｉｄｅ ３－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）を添加し、１時間後、ＵＭＩ－７７及び化合物Ｉ－１～ Ｉ－２６をそれぞれ添加し、３つの複製を設定し；３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベート条件下で、数時間ごとにｂｉｏｔｅｋ ｃｙｔａｔｉｏｎ ５を使用して撮影し、合計２０時間撮影した。明視野をフォーカスチャンネルとして使用し、各ウェルにつき９枚の写真を撮影し、機器ソフトウェアを使用して画像を処理し、ＵＭＩ－７７及び化合物Ｉ－１，Ｉ－４，Ｉ－５を例として、それらの結果を図２、図３及び図４に示す（ブロックの色の濃淡はマイトファジーの強度を表す）。

【0111】

図１に示すように、ＣＣＣＰで処理されない細胞では、化合物Ｉ－４は、ＵＭＩ－７７よりも強いマイトファジー誘導能力を有する。

【0112】

図２に示すように、ヒト胎児腎臓形質転換細胞ＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａシステムを、５ｕＭ又は１０ｕＭのＣＣＣＰで処理して、ミトコンドリア損傷を誘発した後に、化合物Ｉ－１を添加したものは、ＣＣＣＰで処理せず、試験化合物のみを添加したものと比較して、ブロックの色がより暗くなり、化合物Ｉ－１が損傷ミトコンドリアのオートファジーを誘導しやすいことを表明している。ＵＭＩ－７７に関しては、同じ条件下で、損傷したミトコンドリアと損傷していないミトコンドリアのカラーブロックは両方とも暗くなっており、ＵＭＩ－７７が損傷ミトコンドリアのオートファジーを選択的に誘導できないことを表明している。

【0113】

マイトファジーを誘導する他の化合物の能力の試験結果は以下の表１のとおりである。

【0114】

表１

「＋＋＋」は、化合物がマイトファジーを誘導する強力な能力（マイトファジーが発生した細胞の数／総細胞数＞０．３０）を持っていることを示し、「＋＋」は、化合物がマイトファジーを誘導する中程度の能力（マイトファジーが発生した細胞の数／総細胞数が０．２～０．３の範囲にある）を持っていることを示し、「＋」は、化合物がマイトファジーを誘導する弱い能力（マイトファジーが発生した細胞の数／総細胞数が０．１～０．２の範囲にある）を持っていることを示し、「ＮＡ」は、化合物がマイトファジーを誘導する能力を持つことが検出されなかったことを示す。
注：実験で使用したＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａ細胞は、文献［Ｃｅｎ， Ｘ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １１， ５７３１ （２０２０）．］に記載の方法に従い、レンチウイルスパッケージング技術を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞内でｍｔｋｅｉｍａタンパク質を安定に発現させて得られたＨＥＫ２９３Ｔｍｔｋｅｉｍａ細胞である。実験で使用したＣＣＣＰは陶術生物（Ｔｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）から購入したものである（商品番号Ｔ７０８１）。

【0115】

試験例２．インビトロ肝ミクロソーム安定性試験
参照化合物としてＫｅｔａｎｓｅｒｉｎを使用した。具体的方法は以下の通りである。

【0116】

０．１Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（ｐＨ７．４）緩衝液及び３×ＮＡＤＰＨ貯蔵溶液（６ｍＭ，５ｍｇ／ｍＬ）を調製し、３７℃の水浴で予熱した。試験化合物及び対照化合物のｓｐｉｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎの調製：５μＬの化合物貯蔵溶液（１０ｎＭ）を９５μＬのアセトニトリルに添加した。１．５μＭのｓｐｉｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（０．７５ｍｇ／ｍＬ）の調製：１．５μＬのｓｐｉｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１８．７５μＬの肝ミクロソーム溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を４７９．７５μＬのＫ_３ＰＯ_４緩衝液に添加した。３０μＬのｓｐｉｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓをマルチウェルプレートに添加し、３７℃で５分間インキュベートした。ＮＡＤＰＨ貯蔵溶液１５μＬを各ウェルに加えて反応を開始し、時間を計った。それぞれ０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び４５ｍｉｎで、ＩＳを含むアセトニトリル溶液１５０μＬを加えて反応を停止させた。１０分間振とうした後に、６０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。各ウェルから８０μＬの上清を採取してＬＣ／ＭＳ検出を行い、Ｔ_１／２を計算した。一部の試験効果を図５に示す。

【0117】

図３に示すように、ＵＭＩ－７７のインビトロ肝ミクロソーム安定性実験では、ＵＭＩ－７７はマウス及びヒトの肝ミクロソーム環境において不安定で、急速に除去され；化合物Ｉ－１及びＩ－４は比較的優れた安定性を示した。

【0118】

注：実験で使用したマウス及びヒトの肝ミクロソームはＸｅｎｏｔｅｃｈから購入したものである。

【0119】

上述の各実施形態は本発明を実施するための具体的な実施例であり、実際の応用においては、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく形態及び詳細に様々な変更を加えることができることは、当業者には理解されよう。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】