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特表2024-536039ＧＡＢＡＡ α５受容体モジュレーターとしての二環式アミン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-04
(54)【発明の名称】ＧＡＢＡＡ α５受容体モジュレーターとしての二環式アミン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240927BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240927BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 113
C07D471/04 CSP
A61K31/444
A61P43/00 111
A61P25/02
A61P25/04
A61P25/08
A61P25/18
A61P25/28
A61P21/00
C07D471/04 116
A61K31/5025
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024518133
(86)(22)【出願日】2022-09-28
(85)【翻訳文提出日】2024-05-20
(86)【国際出願番号】 IB2022059214
(87)【国際公開番号】W WO2023053015
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】P2100338
(32)【優先日】2021-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】HU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】310008859
【氏名又は名称】リヒター ゲデオン ニュイルヴァーノシャン ミューコェデー レースヴェーニュタールシャシャーグ
【氏名又は名称原語表記】Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｇｅｄｅｏｎ Ｎｙｒｔ．
(74)【代理人】
【識別番号】100094640
【弁理士】
【氏名又は名称】紺野 昭男
(74)【代理人】
【識別番号】100103447
【弁理士】
【氏名又は名称】井波 実
(74)【代理人】
【識別番号】100111730
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 武泰
(74)【代理人】
【識別番号】100180873
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 慶政
(72)【発明者】
【氏名】ザボー、ジェルジュ
(72)【発明者】
【氏名】ポトル、アッティラ
(72)【発明者】
【氏名】エルデーイ、ペーテル
(72)【発明者】
【氏名】バタ、イムレ
(72)【発明者】
【氏名】トゥーローシュ ジェルジュ、イシュトバーン
(72)【発明者】
【氏名】カプシュ、ガーボル ラースロー
(72)【発明者】
【氏名】エーリアーシュ、オリヴィエ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA94
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ α５の正のアロステリックモジュレーターとして作用し、それによって、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体、調製のための方法およびその調製方法の中間体、それらを単独でまたは１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
Ａは、
【化2】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項2】
下記式：【化3】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
下記式：【化4】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－６アルキル基であり；Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系で場合に置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；Ｃ３－７シクロアルキル基；Ｃ１－６アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式もしくは二環式環系であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－４アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－２アルキル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－２アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、もしくはＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２が、水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｘが、ＣＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｘが、Ｎである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（シクロブチルメチル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロペンチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（１－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
２－メチル－５－｛５－メチル－４－［（｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
３－｛［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－エチルオキセタン－３－イル）－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン、
５－［５－（｛［７－（シクロブチルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－２－メチルピリジン、および
５－｛５－［（｛７－シクロブチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－２－メチルピリジン
からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項13】
医薬としての使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、使用のための請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、使用のための請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、１つ以上の他の活性成分と組み合わされた、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項21】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、１つ以上の他の活性成分と組み合わされた、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項22】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物をその治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項23】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物をその治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項26】
活性成分として、請求項１～１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの生理学的にまたは薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項27】
前記組成物が、１つ以上の他の活性成分をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、使用のための請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、使用のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
式（Ｉ’’）の化合物：【化5】
Ａは、
【化6】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、アミノ保護基であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮである］
（但し、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、または
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－５ ３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
は除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５（ＧＡＢＡＡ α５）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ α５の正のアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭ）として作用し、それによりＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な式（Ｉ）の化合物、その調製方法およびその調製方法の中間体、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
本発明は、ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５（ＧＡＢＡＡ α５）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ α５の正のアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭ）として作用し、それによりＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な式（Ｉ）の化合物、その調製方法およびその調製方法の中間体、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡに感受性の受容体は、リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体およびＧタンパク質共役ＧＡＢＡＢ受容体の２つの主なファミリーに分けられる。
ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡに感受性の受容体は、リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体およびＧタンパク質共役ＧＡＢＡＢ受容体の２つの主なファミリーに分けられる。
【0003】
リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体は、成体の哺乳動物の脳において、阻害性神経伝達の大部分を媒介する。受容体は、リガンド開口型クロライドチャネルを形成する複数のサブユニット（α１－６、β１－３、γ１－３、δ、ε、π、θ、ρ１－３）（ＯｌｓｅｎおよびＳｉｅｇｈａｒｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００８，６０：２４３－２６０）の五量体アセンブリーによって構成される。サブユニットの分布は、脳において、発生的および局部的に変わる。この高い変動性は、阻害性神経機構、およびある特定の条件における興奮性神経機構において広いバリエーションをもたらし、特異的な治療介入のための可能性を提供する（ＦｒｉｔｓｃｈｙおよびＭｏｅｈｌｅｒ，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９５，３５９：１５４－１９４；Ｊａｃｏｂ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，１２：Ａｒｔ １７９）。ＧＡＢＡＡ受容体の生理学的役割および薬理学的プロファイルは、サブユニットの構成に強く依存する。遺伝子改変マウスにおける研究は、受容体サブユニットの組成が、特に、αサブタイプに関して、ベンゾジアゼピン感受性のアロステリックモジュレート性部位（ＢＤＺ部位）において作用する化合物の薬理学を大いに決定することを実証した（ＲｕｄｏｌｐｈおよびＫｎｏｆｌａｃｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１１，１０：６８５－６９７）。広く分布するα１含有受容体は、鎮静効果および健忘効果を媒介する一方で、α２およびα３含有受容体は、抗不安効果、抗けいれん効果および筋弛緩効果の主な要因である（ＳｉｅｇｈａｒｔおよびＳｐｅｒｋ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，２：７９５－８１６；Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２００３，８：４４５－４５０）。α５サブユニットを含有する受容体（α５ＧＡＢＡＡＲ）は、海馬、前頭前野、扁桃体および側坐核において優先的に発現され（ＯｌｓｅｎおよびＳｉｅｇｈａｒｔ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９，５６：１４１－１４８；Ｓｕｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９９，８２２：２６５－２７０；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２００９，３７：１３３４－１３３７）、各種のＣＮＳ障害に関与していると考えられる。
【0004】
α５含有受容体は、大部分はシナプス外にあり、持続性阻害を媒介する（Ｃａｒａｉｓｃｏｓら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４，１０１：３６６２－３６６７）。成熟神経系におけるそれらの阻害性の役割とは対照的に、α５ＧＡＢＡＡＲは、初期の海馬回路発達において興奮を引き起こし得る（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉら，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，５８１：５１５－５２８）。海馬および皮質の主ニューロンの興奮に対するそれらのモジュレート効果は、神経発達、認知、学習および記憶におけるα５ＧＡＢＡＡＲの重要な効果、ならびに脳卒中、軽度認知機能障害、統合失調症、うつ病、認知症関連状態もしくは損なわれた社会的認知に関連する疾患、または神経発達障害、例えば、ダウン症もしくは自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を含む、さまざまな障害におけるそれらの潜在的な治療有効性を説明することができる（Ｊａｃｏｂ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，１２：Ａｒｔ １７９；ＭｏｈａｍａｄおよびＴａｒｍｉｚｉ Ｃｈｅ Ｈａｓ，Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，６７：３４３－３５１；ＳｏｈおよびＬｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１５，１６：７３５－７４６）。
【0005】
α５が媒介する持続性阻害の遺伝学的および薬理学的低減は、神経可塑性（Ｍａｒｔｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１０，３０：５２６９－５２８２）およびネットワーク振動活動（Ｔｏｗｅｒｓら，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００４，５５９：７２１－７２８；ＧｌｙｋｉｓおよびＭｏｄｙ，Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００８，９５：２７９６－２８０７）の増強により学習および記憶を改善し得る（ＭｏｅｈｌｅｒおよびＲｕｄｏｌｐｈ，Ｆ１０００Ｒｅｓ ２０１７年２月３日；６．ｐｉｉ：Ｆ１０００ Ｆａｃｕｌｔｙ Ｒｅｖ－１０１）。しかしながら、α５ＧＡＢＡＡＲ機能の低減から生じる海馬および皮質の活動亢進は、各種のＣＮＳ障害における特徴的な行動の変化である、自発運動亢進および損なわれた感覚運動（Ｈａｕｓｅｒら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５，１０：２０１－２０７）、損なわれた社会的行動（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８）およびげっ歯動物における認知欠損（Ｅｎｇｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１５，３５：１３６９８－１３７１２；Ｍａｒｔｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１０，３０：５２６９－５２８２；Ｐｒｕｔら，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ２０１０，９：４７８－４８８）をもたらす可能性もある。そのような病態において、α５ＧＡＢＡＡＲ機能の遮断よりもむしろ促進は、そのような疾患に関連する陽性症状、陰性症状および認知的症状のための有望な治療であり得る。この着想を支持して、腹側海馬におけるＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットのウイルス誘発過剰発現は、統合失調症のラットモデルにおいて生理学的および行動的欠損を正常化した（Ｄｏｎｅｇａｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９，１０：２８１９）。
【0006】
ウィスコンシン大学ミルウォーキー校は、α５を好むＰＡＭ化合物として、ある特定の４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン誘導体（ＷＯ２０１７／１６１３７０Ａ１）、例えば、ＳＨ－０５３－２’Ｆ－Ｒ－ＣＨ３、ＭＰ－ＩＩＩ－０２２またはＧＬ－ＩＩ－７３（Ｓｔａｍｅｎｉｃら Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１６，７９１：４３３－４３３；Ｓａｖｉｃら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，３３：３３２－３３９；Ｐｒｅｖｏｔら，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９，１０：２０８８－２０９０）を記載し、これは、マウスストレスモデルおよび高齢マウスにおいて、認知促進効果、抗不安効果および抗うつ効果を示した（Ｐｒｅｖｏｔら，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９、５：８４－９７）。ＭＰ－ＩＩＩ－０２２および６，７－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－４（５Ｈ）－オンのα５ ＰＡＭ化合物４４（Ｃｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，４６：２２２７－２２４０）は、それぞれ、若齢および高齢ラットの認知能力を改善した（Ｐｏｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ．，Ｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ．１３０１（２０１６） ｈｔｔｐｓ：／／ｄｃ．ｕｗｍ．ｅｄｕ／ｅｔｄ／１３０１；Ｋｏｈら Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６４：１４５：１５２）。ＧＬ－ＩＩ－７３による急性治療は、うつ病のマウスモデルにおいて化学遺伝学的に誘導された行動的欠損を低減したが（Ｆｅｅら，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０２１，２４：５０５－５１８）、ＧＬ－ＩＩ－７３による慢性治療は、加齢関連の神経萎縮、および成体マウスにおける作業記憶の機能障害を反転させた（Ｓｉｂｉｌｌｅら，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２０，８７：Ｓｕｐｐｌ１，Ｓ８５頁）。加えて、ＳＨ－０５３－２’Ｆ－Ｒ－ＣＨ３およびＭＰ－ＩＩＩ－０２２は、統合失調症の発達モデルにおいてラットの自発運動活性の病理学的変化を弱めた（Ｇｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，３６：１９０３－１９１１；Ｂａｔｉｎｉｃら Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１７，６１：３１－３９）。
【0007】
ＡｇｅｎｅＢｉｏ Ｉｎｃ．は、ＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭとしてイミダゾ［１，５－ａ］［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体（ＷＯ２０１５／０９５７８３Ａ１）を記載し、それらのリードシリーズが加齢による機能障害があるラットにおける良好なインビボ有効性を有する強力で選択的な化合物を有するので（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｒａｎｔｏｍｅ．ｃｏｍ／ｇｒａｎｔ／ＮＩＨ／Ｒ４４－ＡＧ０６３６０７－０１）、加齢関連の認知機能障害の生物学的研究の前臨床の証拠において、そのような化合物が、海馬の活動亢進の条件下で海馬におけるＧＡＢＡＡ α５受容体を占有することを見出した（プレスリリース、ＡｇｅｎｅＢｉｏ、２０１９年９月１１日；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｇｅｎｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ａｇｅｎｅｂｉｏ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ－ｆｕｎｄｉｎｇ－ｔｏ－ａｄｖａｎｃｅ－ｎｏｖｅｌ－ｇａｂａ－ａ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ－ｐｒｏｇｒａｍ－ｔｏ－ａｄｄｒｅｓｓ－ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ－ａｎｄ－ｏｔｈｅｒ－ｃｎｓ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／）。
【0008】
本発明における最も好ましい適応症は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、社会的関係の劣化、コミュニケーションの減少、典型的な反復性行動、および実行機能における機能障害によって特徴付けられる複雑な異種性神経発達障害である（Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら，ＣＭＡＪ ２０１４，１８６：５０９－５１９；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．第５版 Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；２０１３－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ２９９．００ Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）。ＡＳＤの中核症状の治療のための承認された医薬はない。現在の薬理学的治療は、ＡＳＤ関連攻撃性および易刺激性の治療のために承認されている非定型抗精神病薬のリスペリドンおよびアリピプラゾールに限定されている（Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８，３１：１１９－１２５）。抗うつ薬は、ＡＳＤにおける妄想／脅迫症状を軽減するために適応外で使用されており、これらの治療の有効性および耐容性は中程度であり（Ｃａｒｒａｓｃｏら，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２０１２，１２９：ｅ１３０１－ｅ１３１０）、そのため、前述の状態のより選択的な病態生理学に基づく治療についての満たされていない必要性が存在する。
【0009】
ＡＳＤは、ＧＡＢＡＡＲサブユニットと組み合わされたゲノム変化に関連し得る。染色体異常、すなわち、第１５染色体上のｑ１１．２－１３領域におけるコピー数多型の重複が、ＡＳＤ患者において報告された。ヒトにおいて、この領域は、ＧＡＢＡＡ受容体のα５、β３およびγ３サブユニットをコードする遺伝子を含有する（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ ２０１２，３６：２０４４－２０５５）。自閉症患者のエクソーム研究は、α５ＧＡＢＡＡＲおよびそのアンカリングタンパク質のラディキシンについての遺伝子であるＧａｂｒａ５－／－およびＲＤＸにおけるミスセンス変異を特定し、ＡＳＤにおけるα５ＧＡＢＡＡＲ欠損をさらにサポートした（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８）。ＡＳＤにおける劣化したＧＡＢＡ作動性機能から生じる興奮／阻害（Ｅ／Ｉ）の不均衡についての証拠が増加している。ＧＡＢＡ合成酵素であるＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７の低減された発現、ならびにＧＡＢＡＡ受容体密度の低減は、死後ＡＳＤ脳において報告されている（Ｆａｔｅｍｉら，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２ ５２：８０５－８１０；Ｏｂｌａｋら，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ２００９，２：２０５－２１９）。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用するイメージング研究において、ＧＡＢＡ濃度およびＧＡＢＡＡ受容体利用能の低減が、ＡＳＤを有する患者において報告されている（Ｍｏｒｉら，Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ２０１１，３４：６４８－６５４；Ｐｕｔｓら，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ２０１６，１０：６０８－６１９；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ２０１６，２６：８０－８５）。パイロットＰＥＴ研究は、複数の脳領域にわたってα５ＧＡＢＡＡＲ選択的トレーサー［１１Ｃ］Ｒｏ１５４５１３の低減された結合を示し、ＡＳＤにおけるα５ＧＡＢＡＡＲの低減されたレベルを示唆した（Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６８：１９５－２０１）。別の研究は、ＡＳＤ患者におけるＧＡＢＡ感受性知覚タスクの変化を示した（Ｈｏｒｄｅｒら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１８，ｐｉｉ：ｅａａｍ８４３４）。これらの観察と一致して、死後分析は、α５ＧＡＢＡＡＲの低減された発現を明らかにした（Ｂｌａｔｔら，Ｊ Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２００１，３１：５３７－５４；Ｆａｔｅｍｉら Ｊ Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１０、４０：７４３－７５０）。ＡＳＤ患者における損なわれたＧＡＢＡ作動性機能が考慮され得、そのため、α５ ＰＡＭによって皮質阻害を促進し、Ｅ／Ｉ均衡を回復することは、疾患の治療における実行可能な治療戦略であり得る。
【0010】
皮質におけるニューロン興奮性の増加は、げっ歯動物において、自閉症様行動的欠損をもたらし得る（Ｙｉｚｈａｒら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７７：１７１－１７８）。臨床知見をサポートして、α５ＧＡＢＡＡＲの遺伝学的低減は、Ｇａｂｒａ５－／－マウスにおいて、持続性電流の低減および主要な海馬ニューロンの興奮性の増加を示した（Ｂｏｎｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００７，９８：２２４４－２２５４）。実行機能における機能障害に加えて、強い自閉症様行動および病態が、Ｇａｂｒａ５－／－マウスにおいて観察された（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８；Ｍｅｓｂａｈ－Ｏｓｋｕｉら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ ２０１７，６１：１１５－１２２）。同様に、脆弱Ｘ症候群モデル（Ｆｍｒ１－／－）マウスは、ＡＳＤの行動的特質を伴う（ＢａｋｋｅｒおよびＯｏｓｔｒａ、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２００３、１００：１１１－１２３）、α５ＧＡＢＡＡＲの下方調節および持続性阻害の欠損を示した（Ｃｕｒｉａら，Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ ２００９，１９：１５１５－１５２０）。
【0011】
出生前バルプロエートモデルは、優れた構成概念および表面的妥当性を有し、したがって、ＡＳＤの広く許容される疾患モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９：１６９６－１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３、３６：４５－５６）。この方法において、時間交配した雌ウィスターラットは、妊娠１２．５日目に、単回用量のバルプロ酸を投与される。治験薬治療後、出生仔は、生後５９日目に、社会的嗜好アッセイにおいて、行動的に調べられる。社会的嗜好試験は、げっ歯動物における自閉症行動を評価するために高く許容されるアッセイである（Ｎａｄｌｅｒら，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ２００７，３：３０３－３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ－Ｊｕｎｉｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１１，１４０８：８－１６）。簡潔には、このアッセイにおいて、試験動物は、分割する孔あき壁によって分離された同種を、または類似の領域を、しかしながら標的同種なしで、調べることを可能にする。自閉症動物（出生前バルプロエート曝露ラットなど）は、試験セッションの間、社会的調査にわずかな時間しか費やさない。ＶＰＡ処置動物の社会的行動の低減は、α５ＧＡＢＡＡ受容体媒介阻害性シナプス伝達の回復によって正常レベルに戻り得ると考えられる（Ｗａｎｇら，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８，９：Ａｒｔｉｃｌｅ １０５２）。そのため、本発明の例は、ＡＳＤの中核症状を再現するこの前臨床疾患モデルにおける大きな行動的利益のものであり得る。したがって、本発明の化合物、具体的には、ＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭは、ヒトにおける自閉症スペクトラム障害の中核症状に対する治療可能性を有し得ることが提示され得る。
【0012】
ＧＡＢＡ－Ａ受容体の正のモジュレーター、例えば、低用量での非選択的クロナゼパムが、ＡＳＤの前臨床モデルにおいて症状を回復させることも証明されており（Ｈａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４８９：３８５－３９０；Ｏｋａｍｏｔｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８，３２１：９２－９６）、臨床的に使用されるベンゾジアゼピンを、疾患の治療のために極めて低用量で使用できるという期待を増加させる。この戦略に加えて、サブユニット選択的化合物、例えば、α２／３モジュレーター（ＡＺＤ７３２５；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３６７８１２９）またはα５の正のアロステリックモジュレーターは、おそらく改善された治療ウィンドウを有するＡＳＤの治療のための代替アプローチを提供し得る。したがって、α５選択的ＰＡＭ化合物ＲＧ７８１６（ＲＯ７０１７７７３）は、ＡＳＤの治療のためのフェーズＩＩ臨床開発中である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４２９９４６４）。
【0013】
したがって、それぞれ、α５ＧＡＢＡＡＲに対する高い親和性および選択性を有する化合物であるＧＡＢＡＡ α５ ＰＡＭは、疾患の１つの症状および／または複数の症状の１つがＧＡＢＡＡ α５受容体に関連し得る中枢神経系の障害の治療または予防のために、単独で、または１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用することができる。これらとしては，限定されるものではないが、神経発達障害、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６８：１９５－２０１）、脆弱Ｘ障害（Ｃｕｒｉａら，Ｃｅｒｅｂ．Ｃｏｒｔｅｘ ２００９，１９：１５１５－１５２０）、プラダー－ウィリー症候群（Ｂｉｔｔｅｌら，Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ２００３，４０：５６８－５７４）、またはダウン症（Ｂｒａｕｄｅａｕら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，２５：１０３０－１０４２；Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｃｕｅら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１３，３３：９５３－９６６）、神経認知障害（Ｃｏｌｌｉｎｓｏｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２，２２：５５７２－５５８０）、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）（Ｋｗａｋｏｗｓｋｙら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１８，１４５：３７４－３９２；Ｓｏｌａｓら，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２０１５；２１：４９６０－４９７１；Ｗｕら，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１４，４１５９）、前駆ＡＤおよび軽度認知機能障害（Ｍａｕｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ ２００３，２：２３３－２３９）、血管性認知機能障害および血管性認知症（Ｇａｃｓａｌｙｉら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１８，８３４：１１８－１２５）、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核症候群を含む前頭側頭葉変性症（ＭｕｒｌｅｙおよびＲｏｗｅ，Ｂｒａｉｎ ２０１８，５：１２６３－１２８５）、レビー小体型認知症（Ｋｈｕｎｄａｋａｒら，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１６，４：６６）、加齢に関連する記憶障害および認知機能低下（Ｋｏｈら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６４：１４２－１５２）、限定されるものではないが、髄芽腫を含む脳がんに関連する認知機能障害（Ｓｅｎｇｕｐｔａら，ＣＮＳ Ｏｎｃｏｌ ２０１４，３：２４５－２４７）、術後認知症（Ｃｈｅｎｇら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６，２６：３７１３－３７２０）、炎症誘発性認知症（Ｗａｎｇら，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１２，２：４８８－４９６）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＧｒｅｅｎおよびＴｈａｙｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９，１４９：１６１－１６８）、限定されるものではないが片頭痛および緊張型頭痛を含む疾患に関連する認知機能障害（Ｒｕｓｓｏら，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００５，７６：３２７－３３３）、多発性硬化症（Ｋａｍｍｅｌら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８，３９５：８９－１００）、パーキンソン病（Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１６，１０：２６９－２７７）、てんかん（ＭｃＧｉｎｎｉｔｙら，Ｂｒａｉｎ Ｃｏｍｍｕｎ ２０２１，３（１）：ｆｃａａ１９０；Ｓｃｈｉｐｐｅｒら，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２０１６，５３：５２５２－５２６５）、注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥（Ｂｏｌｌｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５，８：ｅ５８９；Ｅｄｄｅｎら，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４，６９：７５０－７５３）、または限定されるものではないが、心的外傷後ストレス障害（Ｌｕら，Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｐｌａｓｔ ２０１７，２０１７：５７１５８１６）、統合失調症（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，１８０：１９１－２０５）、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／もしくは認知的症状（Ａｓａｉら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ ２００８，９９：３３３－３４０；Ｄｏｎｅｇａｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９，１０：Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ ２８１９；Ｇｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，３６：１９０３－１９１１；Ｈａｕｓｅｒら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５，１０：２０１－２０７；Ｍａｒｑｕｅｓら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２１，２６：２６１６－２６２５；Ｒｅｄｒｏｂｅら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，２２１：４５１－４６８）、双極性障害（Ｏｔａｎｉら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２００５，３８１：１０８－１１３）、ハンチントン病（Ｄｕら，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，１０：１９８）、Ｉ型神経線維腫症Ｉ（Ｒｉｂｅｉｒｏら，Ｃｏｒｔｅｘ ２０１５，６４：１９４－２０８）、睡眠障害（Ｍｅｓｂａｈ－Ｏｓｋｕｉら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ ２０１７，６１：１１５－１２２）、限定されるものではないが、アルコール使用障害もしくはギャンブル障害を含む物質関連障害および嗜癖性障害（Ｍｉｃｋら，Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１７，２２：１６０１－１６０９；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，５２６：２４０－２５０）、胎児アルコールスペクトラム障害（Ｔｏｓｏら，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ２００６，１９５：５２２－５２７）、気分障害（Ｂｕｇａｙら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０２０，４５：２２８９－２２９８；Ｃａｒｒｅｎｏら，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２０：５０４－５０９；Ｃｈｏｕｄａｒｙら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００５，１０２：１５６５３－１５６５８；Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５；４０：２４９９－２５０９）、精神障害（Ｗｅａｒｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６，１１１：１０７－１１８）、物質誘発性精神障害（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１８，３４２：１１－１８）、不安障害（Ｂｅｈｌｋｅら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６，４１：２４９２－２５０１；Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，１８：１４９３－１５００）、恐怖関連障害（Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，１８：１４９３－１５００；Ｃｒｅｓｔａｎｉら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２，９９：８９８０－８９８５）、ストレス障害（Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５；４０：２４９９－２５０９）、アルツハイマー病関連神経精神症状（Ｘｕら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１８，２３５：１１５１－１１６１）、脳卒中（Ｃｌａｒｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６８：３０５－３０９；Ｌａｋｅら，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ ２０１５，３５：１６０１－１６０９）、外傷性脳損傷（Ｋｈｏｄａｅｉら，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０２０，４８：５３３－５４４）、神経障害性疼痛（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｒｅｙｅｓら，Ｐａｉｎ ２０１９，１６０：１４４８－１４５８）、ならびに炎症性疼痛（Ｂｒａｖｏ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，７３４：９１－９７；Ｍｕｎｒｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，６１：１２１－１３２）を含む他のＣＮＳ疾患が挙げられる。α５ＧＡＢＡＡＲをモジュレートすることは、限定されるものではないが、気管支収縮性疾患、例えば、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および気管支肺異形成症（Ｇａｌｌｏｓら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１５，３０８：Ｌ９３１－９４２；Ｍｉｚｕｔａら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８，２９４：Ｌ１２０６－１２１６）、ならびに肥満（Ｘｉａら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８０－０２１－０１０５３－ｗ）を含む疾患および状態の治療においても有用であり得る。α５ＧＡＢＡＡＲをモジュレートすることができる化合物は、特に、神経発達障害、神経認知障害、気分障害および統合失調症の治療のための有用な候補であると予想される。
【0014】
イソキサゾール（例えば、ＷＯ２００９／０７１４７７Ａ１、ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３８６３３Ａ１）およびトリアゾール誘導体（例えば、ＷＯ２０１２／０６２６８７Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２７８Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２７９Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２８２Ａ１、ＷＯ２０２０／０１６４４３Ａ１）を含む、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに対して活性な多くの構造的に異なる化合物が当技術分野において公知である（Ｇｕｅｒｒｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１３，２３（７）：８４３－８６６）。
【0015】
ＧＡＢＡＡ α５受容体のおよびモジュレーターに関する研究は数多くなされているが、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な化合物への希求が依然として存在している。
【発明の概要】
【0016】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ａは、
によって表され；
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化1】
Ａは、
【化2】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0017】
本発明は、医薬としての使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0018】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0019】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0020】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の上記に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とする、ヒトを含む対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0021】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための１つ以上の他の活性成分との併用を提供する。
【0022】
本発明は、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【0023】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１つ以上の他の活性成分の組み合わせを含む医薬（組み合わせ医薬組成物）を提供する。
【0024】
本発明は、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、単独で、またはＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【0025】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の製造のための方法、および同様に調製方法の中間体を提供する。
【0026】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独で、または１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含有する医薬組成物の調製も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明は、アルファ５サブユニット含有ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ α５受容体）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡ α５受容体の正のアロステリックモジュレーターとして作用し、それによって、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法、それらを単独でまたは１つ以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【0028】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ａは、
によって表され；
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化3】
Ａは、
【化4】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素；－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＣＨ、またはＮである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0029】
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価な方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を、下記に記載する。
【0030】
使用される命名法は、他に別段の指示がない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づく。
【0031】
本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の開放原子価は、他に別段の指示がない限り、水素の存在を示す。
【0032】
本明細書において使用される一般用語の定義は、その用語が個別に又はまたは他の群と組み合わせて示されるかにかかわらず、下記のとおりである。
【0033】
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が、発生してもしなくてもよいこと、ならびに記載が、事象または状況が発生する実例、およびそれが発生しない実例を含むことを意味する。
【0034】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子の基を表す。
【0035】
「置換された」という用語は、規定される基が１個以上の置換基を持つことを表す。
【0036】
任意の基が、複数の置換基を持っていてもよく、各種の可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。
【0037】
「無置換の」という用語は、規定される基が置換基を持たないことを意味する。
【0038】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、規定される基の任意の原子が、無置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されることを意味する。置換基の数が示される場合、「１個以上」という用語は、１個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから最大ですべての水素の置き換えを意味する。可能な置換基としては、限定されるものではないが、Ｃ１－４アルキル、オキソなどが挙げられる。
【0039】
「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、直鎖または分枝鎖の、単一または多重分枝鎖の炭化水素ラジカルを指し、１～６個の炭素原子からなる。好ましくは、アルキル基は、１～４個の炭素原子からなる。例としては、これらに限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル（イソプロピル）基、ｎ－ブチル基、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）基またはｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）基が挙げられる。Ｃ１－２アルキル基がより好ましい。メチル基が最も好ましい。
【0040】
「アルコキシ」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義された通りである。好ましくは、アルコキシ基は、アルキル基が１～４個の炭素原子からなる－Ｏ－アルキル基である。例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシまたはｔ－ブトキシが挙げられる。Ｃ１－２アルコキシ基がより好ましい。メトキシ基が最も好ましい。
【0041】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）またはヨード（ヨウ素）を指す。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【0042】
「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、前記アルキルの任意の炭素原子上で、１個以上の同一または異なるハロゲンで置換された上記に定義されるアルキルを指し、同様にビシナルおよび／またはジェミナルのハロ置換、例えば、パーハロアルキル基を含む。「パーハロアルキル」という用語は、すべての水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルキルを指す。例としては、これらに限定されるものではないが、トリハロ、ジハロまたはモノハロアルキル基、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、ハロアルキル基は、ハロ－Ｃ１－２アルキル基、より好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【0043】
「シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素環原子を含む、一価の単環式飽和炭素環基を指す。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、４～６個の炭素環原子を含む。最も好ましくは、シクロアルキルは、シクロブタンまたはシクロペンタンである。
【0044】
「複素環」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋またはスピロ環系を指す。単環式複素環の例は、アジリジン、２Ｈ－アジリン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン－２－オン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、ジヒドロオキサゾール、イソキサゾリジン、オキサチオラン、スルホラン、チアゾリジン、チアゾリジンジオン、スクシンイミド、オキサゾリドン、ヒダントイン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジオキサン、チアン、ジチアン、１，１－ジオキソ－チアン、モルホリン、チオモルホリン、１，１－ジオキソ－チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ホモピペラジン、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐｎａｙｌ）などである。好ましくは、複素環は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環を指す。より好ましくは、複素環は、単独でまたは他の基と組み合わせて、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環を指す。最も好ましくは、複素環は、単独でまたは他の基と組み合わせて、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～６個の環原子の一価の飽和単環式環、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランを指す。
【0045】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式または二環式環系を指す。ヘテロアリールについての例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、イソベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、カルバゾール、またはアクリジンである。好ましくは、ヘテロアリールは、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系を指す。より好ましくは、ヘテロアリールは、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系を指す。最も好ましくは、ヘテロアリールは、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎである１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンを指す。
【0046】
「この発明の化合物」「本発明の化合物」、「上記に定義される式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体を指す。
【0047】
「塩」という用語は、薬学的に許容される塩または薬学的に許容されない塩を指す。
【0048】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保存し、好適な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基と形成され得る、従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸に由来する塩、ならびにさまざまな有機酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、ナフタレンジスルホン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などに由来する塩が挙げられる。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来する塩である。
【0049】
「薬学的に許容されない塩」は、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために好ましいことがあり、したがって、本発明の範囲内でもある。
【0050】
「プロドラッグ」という用語は、それら自身は治療効果を有さないが、インビボでの化学分解または代謝分解（生体内変化）後に治療効果の原因となる「生物学的に活性な代謝産物」になるそのような基を含有する、本発明による式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。
【0051】
光学異性体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を使用して、ジアステレオマー塩を形成することにより、または共有結合性のジアステレオマーを形成することにより、ラセミ混合物を分割することによって、調製することができる。好適な酸としては、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーまたは分別結晶化などの当業者に公知に方法によって、それらの物理的および／または化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するさまざまな方法としては、エナンチオマーの分離を最大化する目的で誘導体化によって場合により使用されてもよいキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）が挙げられる。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、所望により、日常的に選択することができる。適用可能である場合、誘導体化によって行われる酵素分離も使用され得る。光学活性な一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化反応条件なしのキラル合成を使用して、光学活性な出発物質を使用して、調製することもできる。
【0052】
キラル化合物の絶対配置は、例えば、旋光、ＶＣＤ（振動円二色性分光法）および／もしくは単結晶Ｘ線回折分析、またはキラル化合物から合成された化合物のジアステレオマー対の１Ｈ ＮＭＲ分光学的アッセイによって決定することができる。
【0053】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな多形形態で存在していてもよい。当技術分野において公知であるように、多形は、２つ以上の結晶形態、すなわち、多形形態で結晶化する化合物の能力である。特定の化合物の多形形態は、同一の化学式または組成によって定義することができ、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、それらの化学構造において相違し得る。
【0054】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、溶媒和物または水和物として存在していてもよく、これも本発明の範囲内である。「溶媒和物」という用語は、溶媒および溶質の非共有結合性の化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。「水和物」という用語は、水および溶質の非共有結合性の化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。
【0055】
本発明は、活性成分として上記に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0056】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１つ以上の他の活性成分の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単一の剤形にまたは別々に、少なくとも１つの本発明の化合物を１つ以上の他の活性成分と一緒に含んでいてもよい。組み合わせ組成物は、同時に、別々にまたは連続して投与されてもよい。
【0057】
「医薬組成物」（または「組成物」）という用語は、治療有効量の活性成分を、それを必要とする対象、例えばヒトに投与される薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、混合物または溶液を指す。
【0058】
本発明は、医薬組成物の調製にも関する。
【0059】
本発明の医薬組成物は、さまざまな医薬製剤、例えば、限定されるものではないが、錠剤（例えば、頬側、舌下、発泡性、チュアブル、経口分散性）、カプセル剤、丸剤、経口分散性フィルム、顆粒剤、散剤などの固形経口剤形；液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、点滴剤などの液体製剤；静脈内注射剤、筋肉内注射剤、皮下注射剤などの非経口剤形；点眼薬、半固形眼科用調製物、半固形皮膚用調製物（軟膏、クリーム、ペーストなど）、経皮治療システム、坐剤、直腸カプセル剤、直腸液剤、乳剤および懸濁剤などの他の形態の医薬などに製剤化されてもよい。
【0060】
本発明の医薬組成物は、さまざまな方法、例えば、限定されるものではないが、経口、直腸、粘膜、経皮または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに関節内、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射および点眼薬を含む非経口投与で投与されてもよい。
【0061】
あるいは、化合物は、例えば、多くの場合に、放出調整製剤で、腎臓または心臓への化合物の直接注射によって、全身的ではなく局所的に投与されてもよい。加えて、薬物は、標的化キャリアシステム、例えば、組織特異的抗体封入リポソームで投与されてもよい。
【0062】
医薬組成物は、さまざまな方法およびさまざまな薬学的形態で投与されてもよい。本発明の化合物は、単回投与または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。
【0063】
単純な投与のために、医薬組成物が、１回、または少数の複数回、または半分、３分の１、４分の１投与される活性成分の量を含有する投薬単位からなることが好ましい。そのような投薬単位は、例えば、活性成分の必要量を秤量するために、錠剤の半分または４分の１分割を容易にするように、半分または４分の１の溝が付けられ得る錠剤である。
【0064】
本発明による活性成分を含有する医薬組成物は、一般に、投薬単位あたり０．００１～５００ｍｇの活性成分を含有する。当然ながら、それぞれの製剤中の活性成分の量が、上記の制限を上または下のいずれかで超えることも可能である。
【0065】
本発明は、限定されるものではないが、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、懸濁剤の調製のための散剤、分散可能または発泡性錠剤、チュアブル錠剤、口内崩壊錠剤または顆粒剤、錠剤またはコーティング錠剤、発泡性散剤または顆粒剤、カプセル剤などの小児使用における使用のための医薬組成物にも関する。
【0066】
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、マイクロカプセル化、凍結乾燥、押出および球形化、積層、フィルムコーティング、造粒、封入、ペレット化または圧縮などの自体公知の方法によって調製されてもよい。
【0067】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される医薬形態への活性成分の組込みを促進する１つ以上の生理学的にまたは薬学的に許容される賦形剤を使用する通常の方法で製剤化されてもよい。「生理学的にまたは薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療活性を有さず、非毒性の医薬製品の製剤化において使用される任意の成分を表す。適した製剤は、選択される投与の様式に依存する。当技術分野において周知の技法および賦形剤のいずれかを使用することができる。
【0068】
調製において適用可能な賦形剤は、以下のカテゴリー、例えば、これらに限定されるものではないが、錠剤およびカプセル剤の増量剤、錠剤およびカプセル剤の結合剤、薬物放出調整剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、コーティング材料、界面活性剤、安定剤、保存剤または抗酸化剤、緩衝剤、錯化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、凍結乾燥賦形剤、マイクロカプセル化剤、軟膏材料、浸透増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤材料、懸濁化剤から選択され得る。
【0069】
上記に記載の賦形剤、およびさまざまな調製の方法は、代表例にすぎない。当技術分野において公知の他の材料および加工技法も使用され得る。
【0070】
「他の活性成分」という用語は、限定されるものではないが、５－ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（レコゾタン、ＮＬＸ １０１、サリゾタンなど）；５－ＨＴ１Ｂおよび５－ＨＴ１Ｄアゴニスト（リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンおよびスマトリプタンなど）；５－ＨＴ２アンタゴニスト；５－ＨＴ４アゴニスト（ＰＲＸ－０３１４０など）；５－ＨＴ６アンタゴニスト（ＧＳＫ ７４２４６７、ＳＧＳ－５１８、ＦＫ－９６２、ＳＬ－６５．０１５５、ＳＲＡ－３３３およびキサリプロデンなど）；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ－０８９など）；ＡＤＡＭ－１０リガンド；アルファアドレナリン受容体アゴニスト；ＡＭＰＡアゴニストまたはモジュレーター（ＣＸ－７１７、ＬＹ ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ－１８９８６など）；アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＦＸ ０１など）；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体（バピネオズマブ、ＡＣＣＯＯｌ、ＣＡＤ １０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；抗コリン薬（ビペリデンなど）；抗けいれん薬（アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ラコサミド、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、ルフィナミド、スチリペントール、トピラマート、バルプロエートなど）；抗炎症性化合物（（Ｒ）－フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ－１２５１、ＶＰ－０２５、ＨＴ－０７１２、およびＥＨＴ－２０２など）；ＡｐｏＥ４コンフォメーションモジュレーター；非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、ブリラロキサジン、カリプラジン、イロペリドン、ロキサピン、ルマテペロントシル酸塩、ルラシドン塩酸塩、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリドおよびジプラシドンなど）；バルビツレート；ベータ－セクレターゼ阻害剤（ベルベセスタット、およびＡＺＤ３２９３など）およびガンマ－セクレターゼ阻害剤（ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ ０７０など）またはモジュレーター；Ａβオリゴマー形成の遮断剤；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト（ＳＳＲ２４０６１２、ＮＶＰＳＡＡ１６４、またはＷＯ２００７／０７２０９２Ａ２、ＷＯ２００８／０６８５４０Ａ１、ＷＯ２００８／０５０１６７Ａ１、ＷＯ２００８／０５０１６８ Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ブチロフェノン（ハロペリドールなど）；カルシウムチャネル遮断剤（ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など）；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（ドリナバント、カンナビジオールなど）；ＣＢ－２アゴニスト（ＧＷ－８４２１６６ＸおよびＳＡＢ３７８など）またはＣＢモジュレーター（カンナビジバリン、Ｔ１／Ｃ２０、テトラヒドロカンナビノールコンジュゲート、ＺＹＮ－００２）；コリン作動剤；フェノチアジン（クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジンなど）；チオキサンテン（クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；シクロピロロン；ジフェニルブチルピペリジン（ピモジドなど）およびインドロン（モリンドロンなど）クラスの神経遮断剤；ＤＮＡ指向性ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（スラミンナトリウムなど）；ドーパミンアゴニストおよびパーシャルアゴニスト（プラミペキソール、ロピニロールなど）；ドーパミン前駆体（カルビドパ、レボドパなど）；ドーパミン輸送阻害剤；酵素モジュレーターまたは補充剤（ＣＭ－ＡＴ、ＣＭ－４６１２およびＣＭ－１８２など）；脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤（ＪＮＪ ４２１６５２７９など）；脂肪酸またはトリグリセリド補充剤（トリヘプタノインなど）；フェナメート化合物（ＡＳＤ－００２など）；ＧＡＢＡＡ遮断剤（Ｓ４４８１９、ＮＧＤ ９７－１、α５ＩＡ、α５ＩＡ－ＩＩ、ＭＲＫ－０１６、バスミサニル、またはＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５８２０８に記載の任意の化合物など）；ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（アカンプロサートなど）；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（ＡＺＤ－７３２５、ＰＦ－０６３７２８６５、Ｌ－８３８，４１７、ＴＰＡ－０２３、ブレキサノロン、ズラノロン、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタニドなど）；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（アルバクロフェン、またはＷＯ２０１８／１６７６２９Ａ１もしくはＷＯ２０１８／１６７６３０Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ガバペンチノイド（プレガバリン、ガバペンチンなど）；グルタミン酸モジュレーター（ＡＭＯ ０４など）；グリシン輸送阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β阻害剤（チデグルシブ、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５など）；成長ホルモン分泌促進剤（イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなど）；ＨＤＡＣ阻害剤；複素環式ジベンザゼピン（クロザピンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（Ｓ３８０９３、ＡＢＴ－８３４、ＡＢＴ ８２９、ＧＳＫ １８９２５４、ＣＥＰ１６７９５またはＷＯ２０１４／１３６０７５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤；イミダゾピリジン（ゾルピデムなど）；免疫モジュレーター（ＩＭＭ－１２４Ｅなど）；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＬＸＲ βアゴニスト；リジン特異的デメチラーゼ１阻害剤（バフィデムスタットなど）；Ｍ１またはＭ４ ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ；ＭＡＲＫリガンド；メラトニン作動剤；メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト；メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）遺伝子補充療法（ＡＶＸＳ ２０１など）；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたはモジュレーター；ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーター（ＡＤＸ－８８１７８、フォリラックスなど）；ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（ＨＴＬ－１４２４２、ＡＺＤ９２７２、マボグルラントなど）；マイクロバイオームモジュレーター（ＡＢ－２００４、ＣＰ－１０１、ＳＢ－１２１など）；マイナートランキライザー；ＭＭＰ阻害剤；α７ ｎＡＣｈＲアゴニストまたは正のアロステリックモジュレーター（ＡＢＴ－１２６、ＡＺＤ０３２８、ＥＶＰ－６１２４、ＡＶＬ－３２８８、ＰＮＵ－１２０５９６、またはＷＯ２０２０／０１２４２２Ａ１、ＷＯ２０２０／０１２４２３Ａ１もしくはＷＯ２０２０／０１２４２４Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）またはアンタゴニスト（メカミルアミン塩酸塩など）；神経ペプチド受容体モジュレーター（トロフィネチド、ダブネチド、ＮＮＺ－２５９１など）；好中球阻害因子；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、ＡＺＤ４２８２、ＢＨＶ ５０００など）；ノルアドレナリン輸送阻害剤；ノルエピネフリンモジュレーター；ＮＯＳ阻害剤（ＳＤ６０１０および２７４１５０など）；ＮＱＯ１モジュレーター（バチキノンなど）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト（ラジプロジルなど）；ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンなど）；オピオイド鎮痛薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど）；オレキシンアンタゴニストおよびアゴニスト；オキシトシン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＰＤＥ１０阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤（ＨＴ０７１２など）；ＰＤＥ９阻害剤（ＢＩ４０９３６など）；ＰＩ３ＫＢ阻害剤（ＢＢＰ－４７２など）；カリウムチャネル開口薬；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト；ピラゾロピリミジン；コリン作動性／代謝調節型グルタミン酸受容体をモジュレートするピロリドン化合物（ファソラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、ピラセタムなど）；シグマ－１受容体アゴニスト（ブラルカメシンなど）；ナトリウムチャネル遮断剤およびアンタゴニスト（ラモトリジン、ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など）；スフィンゴシン１リン酸受容体モジュレーター（フィンゴリモド、オザニモド、シポニモド、ポネシモドなど）；ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ（フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン；またはデスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシンなど）；スルホンアミド（ゾニサミドなど）；タウリン酸化阻害剤；血栓溶解剤；トリアゾロピリジン；ベンゾジアゼピン；三環式抗うつ薬；Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；チロシン水酸化酵素阻害剤（Ｌ１－７９など）；バソプレシン；Ｖ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタン、ＢＴＲＸ－３２３５１１、またはＷＯ２０１９／１１６３２４Ａ１もしくはＷＯ２０１９／１１６３２５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ビタミンＥ；ＶＲ－１アンタゴニスト（ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、ＶＩ １４３８０およびＡ４２５６１９など）、あるいは本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増加させるか、または望まれない副作用もしくは毒性を低減する、受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物を含む治療剤を指す。
【0071】
一つの実施形態において、他の活性成分は、５－ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（レコゾタン、ＮＬＸ １０１、サリゾタンなど）；非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、ブリラロキサジン、カリプラジン、イロペリドン、ロキサピン、ルマテペロントシル酸塩、ルラシドン塩酸塩、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリドおよびジプラシドンなど）；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（ドリナバント、カンナビジオールなど）；ＣＢ－２アゴニスト（ＧＷ－８４２１６６ＸおよびＳＡＢ３７８など）またはＣＢモジュレーター（カンナビジバリン、Ｔ１／Ｃ２０、テトラヒドロカンナビノールコンジュゲート、ＺＹＮ－００２）；ＤＮＡ指向性ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（スラミンナトリウムなど）；脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤（ＪＮＪ ４２１６５２７９など）；脂肪酸またはトリグリセリド補充剤（トリヘプタノインなど）；ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（アカンプロサートなど）；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（ＡＺＤ－７３２５、ＰＦ－０６３７２８６５、Ｌ－８３８，４１７、ＴＰＡ－０２３、ブレキサノロン、ズラノロン、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタニドなど）；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（アルバクロフェン、またはＷＯ２０１８／１６７６２９Ａ１もしくはＷＯ２０１８／１６７６３０Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；グルタミン酸モジュレーター（ＡＭＯ ０４など）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β阻害剤（チデグルシブ、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５など）；リジン特異的デメチラーゼ１阻害剤（バフィデムスタットなど）；メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）遺伝子補充療法（ＡＶＸＳ ２０１など）；マイクロバイオームモジュレーター（ＡＢ－２００４、ＣＰ－１０１、ＳＢ－１２１など）；神経ペプチド受容体モジュレーター（トロフィネチド、ダブネチド、ＮＮＺ－２５９１など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、ＡＺＤ４２８２、ＢＨＶ ５０００など）；ＮＱＯ１モジュレーター（バチキノンなど）；オキシトシン；コリン作動性／代謝調節型グルタミン酸受容体をモジュレートするピロリドン化合物（ファソラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、ピラセタムなど）；シグマ－１受容体アゴニスト（ブラルカメシンなど）；スフィンゴシン１リン酸受容体モジュレーター（フィンゴリモド、オザニモド、シポニモド、ポネシモドなど）；ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ（フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン；またはデスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシンなど）；チロシン水酸化酵素阻害剤（Ｌ１－７９など）；バソプレシン；またはＶ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタン、ＢＴＲＸ－３２３５１１、またはＷＯ２０１９／１１６３２４Ａ１もしくはＷＯ２０１９／１１６３２５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）を指す。
【0072】
「モジュレーター」という用語は、標的受容体と相互作用する分子を指し、ここで、相互作用は、例えば、アゴニスト性、アンタゴニスト性またはインバースアゴニスト性であり得る。
【0073】
「阻害剤」という用語は、特定の受容体に対する特定のリガンドの結合と競合、低減もしくは予防するか、または特定のタンパク質の機能の阻害を低減もしくは予防する、分子を指す。
【0074】
「アゴニスト」という用語は、受容体の結合部位に対する親和性を有し、受容体が媒介する応答の活性を増強する化合物を指す。「フルアゴニスト」は、完全な応答をもたらし、「パーシャルアゴニスト」は、全受容体集団を占有する場合でさえ完全未満の活性化をもたらす。
【0075】
「インバースアゴニスト」という用語は、同じアゴニスト結合部位に結合することによってアゴニストの効果と反対の効果を生じるか、または異なるアロステリック結合部位での結合によってアゴニストの効果を低減する、化合物を指す。
【0076】
「アンタゴニスト」という用語は、別の化合物もしくは受容体部位の作用を減退または防止するか、あるいはアゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、このようにしてアゴニストの作用を遮断する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック部位に結合して、受容体の活性化を防止する。「可逆的アンタゴニスト」の受容体への結合は、非共有結合性であるが（ウォッシュアウトできる）、「不可逆的アンタゴニスト」の結合は、共有結合性である（ウォッシュアウトできない）。
【0077】
「アロステリックモジュレーター」という用語は、アゴニスト結合部位とは異なる部位、すなわち、アロステリック部位で、受容体に結合する化合物を指し、ここで、受容体におけるコンフォメーション変化を誘導することによって、内因性リガンドまたはアゴニストに対する受容体の親和性および／または活性が変わる。「正のアロステリックモジュレーター」または「ＰＡＭ」は、親和性および／または活性を増加させる一方で、「負のアロステリックモジュレーター」または「ＮＡＭ」は、受容体の親和性および／または活性を減少させる。上記に定義される式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックモジュレーターである。
【0078】
「阻害定数」（Ｋｉ）という用語は、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を指す。これは、競合的結合アッセイを使用して測定され、チェン・プルソフの関係：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［Ｌ］／ＫＤ）］（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体結合部位に対する標識リガンドの親和性である）を使用して、競合するリガンドが存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の半分を占有するであろう濃度（ＩＣ５０）から計算される。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数変換することができ（－ｌｏｇＫｉ）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い効力を示す。
【0079】
「最大下有効濃度」という用語は、最大の特定の効果の１０％を得るために必要な特定の化合物の濃度を指す。
【0080】
「状態」、「欠陥」、「欠損」、「身体障害」、「障害」、「疾患」または「疾患状態」という用語は、任意の疾患、状態、症状、症候群、障害または兆候を表すために互換的に使用される。
【0081】
「ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患」という用語は、疾患の１つの症状および／または複数の症状の１つがＧＡＢＡＡ α５受容体に関連し得る中枢神経系の疾患、状態または障害を指す。そのような疾患としては、限定されるものではないが、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、または他の疾患が挙げられる。
【0082】
ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患は、互いに併存疾患を示してもよい。併存疾患は、患者における別の状態と同時であるが独立して存在する病状、または同じ患者において別の状態を引き起こす、それによって引き起こされる、もしくはそうでなければそれに関連する患者における病状を示す。しかしながら、精神医学的、心理学的またはメンタルヘルス疾患において、併存疾患は、必ずしも複数の疾患の存在を意味しないが、代わりに、すべての症状の主な原因となる単一の診断を我々が現在提供することができないことを反映し得る。
【0083】
「神経発達障害」という用語は、限定されるものではないが、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群またはダウン症を含む。
【0084】
「神経変性障害」という用語は、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む。
【0085】
「神経認知障害」という用語は、限定されるものではないが、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症（またはアルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性および皮質下の混合型認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症、または炎症誘発性認知症などのそれらの異なる形態）、アルツハイマー病関連神経精神症状、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に生じるＣＮＳ状態、脳がん（限定されるものではないが、髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、またはＨＩＶ関連神経認知障害を含む。「統合失調症」という用語は、限定されるものではないが、異なる形態の統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知的症状、統合失調型障害および妄想性障害を含む。
【0086】
「疼痛性障害」という用語は、限定されるものではないが、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛または炎症性疼痛を含む。
【0087】
「気分障害」という用語は、限定されるものではないが、うつ病関連障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）など）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経期に関連するうつ症状、薬物乱用／離脱後のうつ病、双極性障害（寛解期の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソード）、物質（アルコールまたは薬物）誘発性または特定不能な気分障害（ＭＤ－ＮＯＳ）を含む。
【0088】
「他の疾患」という用語は、限定されるものではないが、注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥、他のストレス関連状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール使用障害、胎児アルコールスペクトラム障害、気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および気管支肺異形成症など）または肥満を含む。
【0089】
一つの実施形態において、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、ダウン症、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症またはその異なる形態、例えば、アルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性および皮質下の混合型認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症、または炎症誘発性認知症、アルツハイマー病関連神経精神症状、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に生じるＣＮＳ状態、脳がん（限定されるものではないが、髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能不全、ＨＩＶ関連神経認知障害；異なる形態の統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知的症状、統合失調型障害および妄想性障害；侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛または炎症性疼痛；うつ病関連障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）など）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経期に関連するうつ症状、薬物乱用／離脱後のうつ病、双極性障害（寛解期の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソード）、物質（アルコールまたは薬物）誘発性、特定不能な気分障害（ＭＤ－ＮＯＳ）；注意欠陥多動障害および成人の注意欠陥、他のストレス関連状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール使用障害、胎児アルコールスペクトラム障害、気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および気管支肺異形成症など）または肥満を指す。
【0090】
好ましい実施形態において、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症を指す。
【0091】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独で、または医薬製剤の形態で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、その治療または予防を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間に投与することを含む、方法を提供する。
【0092】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて、その治療または予防を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間に投与することを含む、方法を提供する。
【0093】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つを治療または予防する方法であって、疾患の１つの症状および／もしくは複数の症状の１つが、それらを患っている対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間において、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連し得る、方法を提供する。この治療の方法は、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、その治療または予防を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間に投与することを含む。治療の方法は、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、その治療を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間に投与することを含んでいてもよい。
【0094】
本発明は、それらを患っている対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、人間における、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つを治療または予防する方法であって、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0095】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0096】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための１つ以上の他の活性成分と組み合わされた上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0097】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つの治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0098】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つの治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0099】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0100】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、１つ以上の他の活性成分と組み合わされた上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0101】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つの治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0102】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー－ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの１つの症状および／もしくは複数の症状の少なくとも１つの治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0103】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【0104】
本発明は、ＧＡＢＡＡ α５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性成分とともに含む医薬組成物にも関する。
【0105】
「治療」という用語は、特定の病態の軽減、状態の１つ以上の症状の排除または低減、疾患状態の進行の遅延または排除、およびすでに疾患を患っているか、または疾患と診断されている患者または対象の病態の再発の予防または遅延を指す。「予防」（または疾患の作用の予防または遅延）は、典型的には、すでに発生した疾患または状態を有する患者に与えられたかのように、同じまたは類似の方法で薬物を投与することによって行われる。
【0106】
「治療有効量」という用語は、そのような量を受けなかった対応する対象と比較して、疾患もしくは疾患状態もしくは副作用の治療、治癒、予防または改善をもたらし、疾患または病態の進行を低減する、活性成分の量を指す。この用語は、正常な生理学的機能を増強する有効量も含む。治療における使用のために、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその任意の塩、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体は、原料の化学物質として治療有効量で投与されてもよい。加えて、活性成分は、医薬製剤として利用可能である。
【0107】
「対象」という用語は、脊椎動物を指す。ある特定の実施形態において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯動物を含む実験動物が挙げられる。ある特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。対象という用語は、特定の年齢または性別を表すものではない。
【0108】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
［式中、
Ａは、
によって表され；
ここで、任意の環Ａの部位「ａ１」は部位「ａ２」に結合し、任意の環Ａの部位「ｂ１」は部位「ｂ２」に結合し；Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義された通りである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化5】
Ａは、
【化6】
ここで、任意の環Ａの部位「ａ１」は部位「ａ２」に結合し、任意の環Ａの部位「ｂ１」は部位「ｂ２」に結合し；Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義された通りである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0109】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ａ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義された通りである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化7】
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0110】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ｂ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義された通りである］、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化8】
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0111】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－６アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0112】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系で場合に置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；Ｃ３－７シクロアルキル基；Ｃ１－６アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式もしくは二環式環系である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0113】
一つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系で場合に置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；Ｃ３－７シクロアルキル基；Ｃ１－６アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式もしくは二環式環系である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系で場合に置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；Ｃ３－７シクロアルキル基；Ｃ１－６アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１０個の環原子の一価の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋もしくはスピロ環系；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式もしくは二環式環系である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【0114】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0115】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0116】
一つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；あるいはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【0117】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－２アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0118】
一つの実施形態において、Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－２アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、もしくはＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0119】
一つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－２アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－２アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、もしくはＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、
式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－２アルキル基であり；
Ｒ２が、水素；－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－２アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、もしくはＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環で場合に置換されていてもよいＣ１－４アルキル基；Ｃ４－６シクロアルキル基；Ｃ１－４アルキルで場合により置換されていてもよい、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～７個の環原子の一価の飽和単環式環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、６個の環原子の一価の複素環式芳香族の単環式環系である、
式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0120】
一つの実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0121】
一つの実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0122】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0123】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、アルキル基、アルコキシ基、またはハロアルキル基であり；Ｒ２が、水素であり；Ｘが、ＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0124】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり；Ｒ２が、水素であり；Ｘが、ＣＨまたはＮである、式（Ｉ）の化合物の化合物に関する。
【0125】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基、またはハロ－Ｃ１－２アルキル基であり；Ｒ２が、水素であり；Ｘが、ＣＨまたはＮである、式（Ｉ－ａ）の化合物に関する。
【0126】
一つの実施形態において、本発明は、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（シクロブチルメチル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロペンチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（１－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
２－メチル－５－｛５－メチル－４－［（｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
３－｛［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－エチルオキセタン－３－イル）－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン、
５－［５－（｛［７－（シクロブチルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－２－メチルピリジン、および
５－｛５－［（｛７－シクロブチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－２－メチルピリジン
からなる群から選択される上記に定義される式（Ｉ）の化合物、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（シクロブチルメチル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロペンチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（１－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
２－メチル－５－｛５－メチル－４－［（｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、
３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
３－｛［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン、
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－エチルオキセタン－３－イル）－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン、
５－［５－（｛［７－（シクロブチルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－２－メチルピリジン、および
５－｛５－［（｛７－シクロブチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－２－メチルピリジン
からなる群から選択される上記に定義される式（Ｉ）の化合物、
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体もしくはそのジアステレオマー、および／またはその生物学的に活性な代謝産物もしくはそのプロドラッグもしくはその溶媒和物もしくはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0127】
式（Ｉ）の化合物の一般的な合成、生物学的アッセイ、中間体および実施例の記載において、以下の略語を使用した。
【0128】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、２、３、４および５に表される反応式に従って合成することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、２、３、４および５に表される反応式に従って合成することができる。
【0129】
Ｘ＝ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が上記に記載される実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ－ａ）の化合物は、スキーム１および２に従って調製することができる。
【化9】
【0130】
スキーム１に従って、式（ＩＩ）の化合物を塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の中間体を得る。式（ＩＩ）のヒドロキシ誘導体は、当技術分野において公知であるか（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１）、または従来の方法によって合成することができる。
【化10】
【0131】
スキーム２に従って、式（ＩＶ）のアルコールと式（ＩＩＩ）の中間体との間のエステル化は、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で達成して、式（Ｖ）の化合物を形成することができる。Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、酸、例えば、塩化水素で飽和された酢酸エチルまたはジクロロメタン中のＴＦＡを使用する式（Ｖ）の保護基の除去後に得られた。Ｒ２＝－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルまたは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；複素環である一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、アルキル化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。Ｒ２＝ヘテロアリールである一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、アリール化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。Ｒ２＝アルキルで場合により置換されていてもよい複素環である一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、ベンゾトリアゾールおよびカルボニル化合物を用いる縮合とそれに続くグリニャール試薬を使用する求核反応によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。式（ＩＶ）のアルコールは、購入することができるか、または従来の方法によって調製することができる。
【0132】
Ｘ＝Ｎであり、Ｒ１およびＲ２が上記に記載される実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ－ａ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【化11】
【0133】
スキーム３に従って、式（ＶＩ）のクロロ誘導体と式（ＩＩ）のヒドロキシ誘導体との間のエステル化は、好適な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でのパラジウム媒介プロセスによって行って、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、酸、例えば、塩化水素で飽和された酢酸エチルまたはジクロロメタン中のＴＦＡを使用する式（ＶＩＩ）の保護基の除去後に得られた。Ｒ２＝－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルまたは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；複素環である一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、アルキル化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。Ｒ２＝ヘテロアリールである一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、アリール化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。Ｒ２＝アルキルで場合により置換されていてもよい複素環である一般式（Ｉ－ａ）の化合物は、ベンゾトリアゾールおよびカルボニル化合物を用いる縮合とそれに続くグリニャール試薬を使用する求核反応によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ａ）の化合物から得られた。式（ＶＩ）のクロロ誘導体は、購入することができるか、または従来の方法によって調製することができる。
【0134】
Ｘ、Ｒ１およびＲ２が上記に記載される実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、スキーム４および５に従って調製することができる。
【化12】
【0135】
第１工程において、式（１）の化合物を、好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中、エチルアセトアセテートと反応させることにより、式（２）の化合物を得て、これを、ＫＩおよびＴＢＨＰの存在下、Ｎ－トシルヒドラジンとカップリングさせて、式（３）の化合物を得る（Ｈｕａｎｇら Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１８，３６０：３１１７－３１２３）。好適な溶媒、例えば、トルエン中での式（３）の化合物の還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ－Ｈによる処理により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。あるいは、式（１）の化合物は、ジアゾニウム塩に変換され、これを、トリメチルシリルアジドとさらに反応させ、式（４）の化合物を得る。式（４）の化合物を２－ブチン－１－オールと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【化13】
【0136】
スキーム５に従って、式（ＶＩ）のクロロ誘導体と式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ誘導体との間のエステル化を、好適な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でのパラジウム媒介プロセスによって行って、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ｂ）の化合物は、酸、例えば、塩化水素で飽和された酢酸エチルまたはジクロロメタン中のＴＦＡを使用する式（ＩＸ）の保護基の除去後に得られた。Ｒ２＝－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルまたは複素環で場合により置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；複素環である一般式（Ｉ－ｂ）の化合物は、アルキル化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ｂ）の化合物から得られた。Ｒ２＝ヘテロアリールである一般式（Ｉ－ｂ）の化合物は、アリール化によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ｂ）の化合物から得られた。Ｒ２＝アルキルで場合により置換されていてもよい複素環である一般式（Ｉ－ｂ）の化合物は、ベンゾトリアゾールおよびカルボニル化合物を用いる縮合とそれに続くグリニャール試薬を使用する求核反応によって、Ｒ２＝Ｈである一般式（Ｉ－ｂ）の化合物から得られた。式（ＶＩ）のクロロ誘導体は、購入することができるか、または従来の方法によって調製することができる。
【0137】
上記の反応に必要な試薬および詳細なプロセスの工程を、中間体および実施例に示す。
【0138】
そのため、本発明は、
工程（ｉ）以下からなる群から選択されるカップリング反応
（ａ－１）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ること（式中、Ｘ＝ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）；
（ａ－２）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得ること（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）；ならびに
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）
工程（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｖ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の脱保護（式中、Ａ、Ｘ、およびＲ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２は、水素である）、ならびに
工程（ｉｉｉ）場合により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素である）を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、ＸおよびＲ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合に置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基である）に変換すること
を含む、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
工程（ｉ）以下からなる群から選択されるカップリング反応
（ａ－１）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ること（式中、Ｘ＝ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）；
（ａ－２）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得ること（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）；ならびに
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）
工程（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｖ）、（ＶＩＩ）または（ＩＸ）の化合物の脱保護（式中、Ａ、Ｘ、およびＲ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２は、水素である）、ならびに
工程（ｉｉｉ）場合により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素である）を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、ＸおよびＲ１は、上記に定義される通りであり、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、シクロアルキルもしくは複素環で場合に置換されていてもよいアルキル基；シクロアルキル基；アルキルで場合により置換されていてもよい複素環基；またはヘテロアリール基である）に変換すること
を含む、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【0139】
ある態様において、本発明は、Ａ、Ｘ、およびＲ１が上記に定義される通りであり、Ｒ２が、アミノ保護基（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：第５版，第７章．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ，８９５－１１９３頁）、例えば、カルバメート（メチル、９－フルオレニルメチル、２，２，２－トリクロロエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（トリメチルシリル）エチル、アリル、ベンジル）、トリフルオロアセトアミド、ベンジルアミン、アリルアミン、またはトリチルアミン、好ましくは、カルバメート、最も好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基である、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスにおいて合成される式（Ｉ’’）の新規中間体を提供する。
【化14】
【0140】
さらなる態様において、本発明は、ＸがＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が上記に定義される通りである、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスにおいて合成される式（Ｖ）の新規中間体を提供するが、但し、化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、またはｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－５ ３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートではない。
【0141】
別のさらなる態様において、本発明は、ＸがＮであり、Ｒ１およびＲ２が上記に定義される通りである、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスにおいて合成される式（ＶＩＩ）の新規中間体を提供する。
【0142】
一つの実施形態において、本発明は、
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシレート、および
ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート
からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の中間体に関する。
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシレート、および
ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート
からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の中間体に関する。
【0143】
さらに別の態様において、本発明は、Ｘ、Ｒ１およびＲ２が上記に定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスにおいて合成される式（ＩＸ）の新規中間体を提供する。
【0144】
一つの実施形態において、本発明は、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、および
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
からなる群から選択される式（ＩＸ）の中間体に関する。
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、および
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
からなる群から選択される式（ＩＸ）の中間体に関する。
【実施例】
【0145】
本発明の式（Ｉ）の化合物のそれぞれの活性データは、下記に記載される方法によってインビトロで決定される。
【0146】
生物学的例１：結合アッセイ
受容体結合アッセイのために使用されるＧＡＢＡＡ α５β３γ２タンパク質は、ヒト組換えＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するＨＥＫ細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣＹＬ３０７３）から生成した膜に由来した。細胞は、供給業者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ）によって提供された指示に従って、保管およびインハウスで培養した。細胞ペレットを、１０倍の改変クレブスヘンゼライト緩衝液（膜調製緩衝液）：２０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２および２５ｍＭのＭｇＣｌ２ ｐＨ＝７．４中、４℃で、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）を使用して、最大スピードで１５秒間ホモジネートした。ホモジネートを、４０，０００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを、膜調製緩衝液中で洗浄した。ペレットを、膜調製緩衝液に再懸濁させ、アリコートの１．４ｍＬアンプルを、使用まで－７０℃で保管した。
受容体結合アッセイのために使用されるＧＡＢＡＡ α５β３γ２タンパク質は、ヒト組換えＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するＨＥＫ細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣＹＬ３０７３）から生成した膜に由来した。細胞は、供給業者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ）によって提供された指示に従って、保管およびインハウスで培養した。細胞ペレットを、１０倍の改変クレブスヘンゼライト緩衝液（膜調製緩衝液）：２０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２および２５ｍＭのＭｇＣｌ２ ｐＨ＝７．４中、４℃で、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）を使用して、最大スピードで１５秒間ホモジネートした。ホモジネートを、４０，０００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを、膜調製緩衝液中で洗浄した。ペレットを、膜調製緩衝液に再懸濁させ、アリコートの１．４ｍＬアンプルを、使用まで－７０℃で保管した。
【0147】
受容体結合アッセイを、ディープウェルプレート中、９６ウェルフォーマットで行った。それぞれの９６ウェルプレートについて、１アンプルの膜ホモジネートを解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ＝７．４、１００ｍＭのＫＣｌ）に希釈し、２００μＬをそれぞれのウェルに分注した。放射性リガンド［３Ｈ］Ｒｏ１５１７８８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ：ＮＥＴ７５７２５０ＵＣ）を、結合緩衝液中で調製し、５０μＬの体積でそれぞれのウェルに添加して、０．５ｎＭの最終濃度を得た。適切な濃度の試験化合物を、追加の５０μＬ中で添加した。最終アッセイ体積は３００μＬであった。インキュベーションを、４℃で６０分間行った。非特異的結合のために、１０μＭの非標識化ジアゼパムを使用した。インキュベーション後、試料を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）上で濾過し、５×１ｍＬの結合緩衝液で洗浄した。プレートを、４０℃で１時間乾燥させ、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカクテルを、それぞれのウェルに添加した。プレートを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。
【0148】
特異的放射性リガンド結合（ＳＢ）を、総結合（Ｔｏｔ）と非特異的結合（ＮＳＢ）との間の差として定義した。結果を、目的の化合物の存在下で得られた特異的結合の阻害パーセントとして表す。
【0149】
ＩＣ５０およびＫｉの決定のために、最低６つの薬物濃度を三反復で使用した。ＩＣ５０値（すなわち、特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ ７．５ソフトウェアを使用して、シグモイドフィッティングによる濃度－変位曲線から計算した。Ｋｉ値（すなわち、阻害定数）は、チェン－プルソフの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対する標識リガンドの親和性である）を使用して、計算した。ＫＤは、飽和分析から決定した。
【0150】
本発明の化合物を、上記に記載されるアッセイにおいて試験し、すべて、ＧＡＢＡＡ α５受容体に対する高い親和性を有することが見出された（Ｋｉ＜１５０ｎＭ）。
【0151】
【表1】
【0152】
生物学的例２：機能性アッセイ
ＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、ＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプシステムを使用する機能性アッセイにおいて使用した。
ＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、ＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプシステムを使用する機能性アッセイにおいて使用した。
【0153】
ヒト組換えＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体サブユニットを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＣＹＬ３０５３）を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたＤＭＥＭ中で培養し、週に２回継代し、ポリ－ｄ－リジンで事前にコーティングされたペトリ皿にプレーティングした。
【0154】
自動ホールセルパッチクランプの記録を、プレーティング２～４日後、細胞から行った。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）処理（３７℃で０．２５％トリプシン中２分）を使用して、剥離させ、次いで、遠心分離（１２５ｇ、３分、２回）後、１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×ペニシリン－ストレプトマイシン－アンフォテリシン（ＳｉｇｍａＭｉｘ）およびダイズトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ、０．０４ｍｇ／ｍｌ）を含有する無血清ベースの培地（Ｇｉｂｃｏ、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ－ＩＩ）に再懸濁させた。
【0155】
細胞懸濁液、ならびに細胞外溶液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５．１ｍＭのＨＥＰＥＳ、４．９ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび０．１％のＤＭＳＯ、ｐＨ＝７．３５～７．４）および細胞内溶液（８０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＫＦ、３６ｍＭのＫＯＨ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＣａＣｌ２、４ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、１４ｍＭのクレアチンリン酸、５０Ｕ／ｍｌのクレアチン－ホスホキナーゼ、０．３ｍＭのＧＴＰ、ｐＨ＝７．２５～７．３）を、単細胞モードで、室温でＱＰａｔｃｈ－ＨＴＸ自動パッチクランプシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）に添加した。内向き電流を、－８０ｍＶの保持電位で、最初に濃度が一致したＤＭＳＯ（０．１または０．３％）対照溶液中で５回、２～４分の間隔で、１μＭでの対照アゴニストＧＡＢＡの３秒の長い適用によって、次いで、試験化合物の存在下で４回、最後に再び対照溶液中で３回（ウォッシュアウト）、誘発した。実験の最後に、１００μＭのＧＡＢＡを適用して、ＧＡＢＡ応答を飽和させ、対照ＧＡＢＡ適用の有効性を評価した。電流シグナルを、１００Ｈｚでローパスフィルター処理し、１ｋＨｚのサンプリングレートで記録した。
【0156】
モジュレーションのパーセンテージを、試験化合物の存在下および非存在下でのＧＡＢＡ誘発ピーク電流の振幅の比較から計算した。
【0157】
本発明の化合物は、上記に記載されるアッセイにおいて、１μＭで試験し、すべて、ＧＡＢＡＡ α５の正のアロステリックモジュレーター活性を持つことが見出された。
【0158】
【表2】
【0159】
本発明を、本発明の範囲を以下の中間体および実施例に限定することなく、以下の中間体および実施例によってさらに説明する。上記の記載から、ならびに中間体および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特色を確認してもよく、その本質および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな適用および条件に適合させるために、ある特定の変更および改変を行ってもよい。結果として、本発明は、以下の実例に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって決定される範囲に限定される。
【0160】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業者の通常の一般的な知識、ならびに／または作業実施例および／もしくは中間体について記載される方法に従って、調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、および／または文献の手順に従って当業者によって容易に調製され得る。化合物の調製の間に、コンビナトリアル技法を、例えば、中間体がこれらの方法の使用のために好適である場合、使用することができる。
【0161】
中間体１
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン
１．００ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を、３０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解した。反応混合物を１１５℃で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。酢酸エチルを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、０．９５ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン
【化15】
【0162】
中間体２
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体１と同様に、｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を、表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
【化16】
【0163】
中間体３
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
方法Ａ
ａ：メチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート
３０ｍＬのエタノール中の１．００ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンおよび１．４０ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）のエチルアセトアセテートの混合物に、１．６７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムおよび０．１０ｍＬ（１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。反応混合物を１０時間還流した。冷却後、無機物の濾過および濾液の減圧下での濃縮により、残渣を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
【化17】
ａ：メチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート
３０ｍＬのエタノール中の１．００ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンおよび１．４０ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）のエチルアセトアセテートの混合物に、１．６７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムおよび０．１０ｍＬ（１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。反応混合物を１０時間還流した。冷却後、無機物の濾過および濾液の減圧下での濃縮により、残渣を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0164】
ｂ：エチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
７０ｍＬのＤＭＳＯ中の８．３１ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート、８．４３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメチルベンゼンスルホンヒドラジド、６．２６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に、７．３１ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のＴＢＨＰ（水中の７０％溶液）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター）、３００ｍＬの水に溶解された１４０ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：６．３５ｇ（６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７０ｍＬのＤＭＳＯ中の８．３１ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート、８．４３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメチルベンゼンスルホンヒドラジド、６．２６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に、７．３１ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のＴＢＨＰ（水中の７０％溶液）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター）、３００ｍＬの水に溶解された１４０ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：６．３５ｇ（６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0165】
ｃ：［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
６．３５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のエチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを、８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０３ｍＬのＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液）をアルゴン下で滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷却後、それを、７１ｍＬの水でクエンチし、１３５ｍＬの１ＭのＨＣｌを用いて酸性化した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：３．４２ｇ、（６５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６．３５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のエチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを、８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０３ｍＬのＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液）をアルゴン下で滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷却後、それを、７１ｍＬの水でクエンチし、１３５ｍＬの１ＭのＨＣｌを用いて酸性化した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：３．４２ｇ、（６５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0166】
方法Ｂ
ａ：５－アジド－２－メチルピリジン
５．０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンを、１４ｍＬの濃ＨＣｌおよび１４ｍＬの水の混合物に溶解し、０℃に冷却した。１２ｍＬの水に溶解された３．１９ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、１０．６ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｙｌｉｌ ａｚｉｄｅ）をゆっくりと滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。終了後、７０ｍＬの酢酸エチルを添加し、３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液および水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
ａ：５－アジド－２－メチルピリジン
５．０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンを、１４ｍＬの濃ＨＣｌおよび１４ｍＬの水の混合物に溶解し、０℃に冷却した。１２ｍＬの水に溶解された３．１９ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、１０．６ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｙｌｉｌ ａｚｉｄｅ）をゆっくりと滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。終了後、７０ｍＬの酢酸エチルを添加し、３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液および水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
【0167】
ｂ：［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
５．８１ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の５－アジド－２－メチルピリジンを３．２４ｍＬ（４３．３ｍｍｏｌ）の２－ブチン－１－オールに溶解し、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４０～８０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．３０ｇ（２６％）、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５．８１ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の５－アジド－２－メチルピリジンを３．２４ｍＬ（４３．３ｍｍｏｌ）の２－ブチン－１－オールに溶解し、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４０～８０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．３０ｇ（２６％）、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0168】
中間体４
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
化合物を、工程ａにおいて市販の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを使用して、中間体３について記載された手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
【化18】
【0169】
中間体５
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
化合物を、工程ａにおいて市販の６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを使用して、中間体３について記載された手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
【化19】
【0170】
中間体６
［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
化合物を、工程ａにおいて市販の６－メトキシピリジン－３－アミンを使用して、中間体３について記載された手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
【化20】
【0171】
実施例１
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
１．９６ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）、および２．２０ｍｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを、１２０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。次いで、３．６５ｍｇ（２６．４０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを溶液に添加し、懸濁液を還流下で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：１、シリカプレート）によって追跡した。反応が完了した後、混合物を濾過し、蒸発させて、油状の粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：１）によって精製した。収率：６４０ｍｇ（１６．６％） 白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩
【化21】
１．９６ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）、および２．２０ｍｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを、１２０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。次いで、３．６５ｍｇ（２６．４０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを溶液に添加し、懸濁液を還流下で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：１、シリカプレート）によって追跡した。反応が完了した後、混合物を濾過し、蒸発させて、油状の粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：１）によって精製した。収率：６４０ｍｇ（１６．６％） 白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0172】
Ｂ：６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩
９７．９７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを、１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１４８９ｍｇ（１３．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発させて、表題化合物を得た。収率：９０ｍｇ（９１％） 黄色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．９６－９．０７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
９７．９７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを、１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１４８９ｍｇ（１３．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸発させて、表題化合物を得た。収率：９０ｍｇ（９１％） 黄色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．９６－９．０７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【0173】
実施例２
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、工程ａにおいて５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２－９．０３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、３．３１－３．３８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩
【化22】
【0174】
実施例３
２－メチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
４５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例１）を飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた塩基を２ｍＬの水および２４０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解し、１２２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（水中３７％）および１３１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を添加した。反応混合物を３０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をアンモニア溶液を用いて中和し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：５９．３ｍｇ（１６．９％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化23】
【0175】
実施例４
２－シクロブチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
４ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール中の２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例１）の溶液に、１１２ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を添加し、３０分間撹拌し、次いで、３２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のシクロブタノンを一度に添加し、反応混合物を４５℃まで温めた。そのようにして得られた溶液を５分間撹拌し、次いで、１６．８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：２８．１ｍｇ（１６．１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロブチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化24】
【0176】
実施例５
２－（シクロブチルメチル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販のシクロブタンカルボアルデヒドを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（シクロブチルメチル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化25】
【0177】
実施例６
２－シクロペンチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販のシクロペンタノンを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロペンチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化26】
【0178】
実施例７
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例２）および市販のテトラヒドロピラン－４－オンを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化27】
【0179】
実施例８
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例２）および市販の３－オキソテトラヒドロフランを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化28】
【0180】
実施例９
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販の３－オキソテトラヒドロフランを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化29】
【0181】
実施例１０
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販の３－オキセタノンを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化30】
【0182】
実施例１１
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販の４－オキソテトラヒドロピランを使用して、実施例４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化31】
【0183】
実施例１２
２－（１－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
１８３．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例２）を、飽和Ｎａ２ＣＯ３の溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた塩基を、１ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール（ｔｒｉｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ）中の４９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルアセトンの撹拌溶液に、室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。８４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルシリコンをシリンジによって添加し、それに続いて５７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の塩化インジウム（ＩＩＩ）を添加した（Ｌｅｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２２，８８２９－８８３７）。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了したら、混合物を１ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：２１ｍｇ（１１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（１－メタンスルホニルプロパン－２－イル）－６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化32】
【0184】
実施例１３
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
２８３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（実施例１）を２ｍＬの２－フルオロピリジンに溶解し、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。収率：５０ｍｇ（１９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化33】
【0185】
実施例１４
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、６６０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、５００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、１５９５ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、９８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、５５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：３４２ｍｇ（３２％）、白色、アモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン
【化34】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、６６０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、５００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、１５９５ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、９８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、５５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：３４２ｍｇ（３２％）、白色、アモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0186】
Ｂ：２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン
３４２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシレートを５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１７８２ｍｇ（１５．６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１３２ｍｇ（５０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３４２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシレートを５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、１７８２ｍｇ（１５．６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１３２ｍｇ（５０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
実施例１５
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、６６８ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、６３９ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、１６１４ｍｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、９９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：３９５ｍｇ（３２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
【化35】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、６６８ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、６３９ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、１６１４ｍｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、９９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：３９５ｍｇ（３２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
Ｂ：５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
３９５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレートを２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、９１６ｍｇ（８．０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１７５ｍｇ（５６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３９５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレートを２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、９１６ｍｇ（８．０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１７５ｍｇ（５６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
実施例１６
２－メチル－５－｛５－メチル－４－［（｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピリジン
５ｍＬのメタノール中の７４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン（実施例１４）の溶液に、２７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（水中３７％）を添加し、反応混合物を５０℃まで温め、次いで、９３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを一度に添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：４０ｍｇ（５２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－５－｛５－メチル－４－［（｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピリジン
【化36】
【0190】
実施例１７
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
表題化合物を、５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５）を使用して、実施例１６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
【化37】
【0191】
実施例１８
５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジンヘミナパジシル酸塩
Ａ：遊離塩基の合成
５ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール中の１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５）の溶液に、２９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３－オキソテトラヒドロフランおよび１３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、遊離塩基を油状物として得た。収率：２３ｍｇ（１５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジンヘミナパジシル酸塩
【化38】
５ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール中の１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５）の溶液に、２９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３－オキソテトラヒドロフランおよび１３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、遊離塩基を油状物として得た。収率：２３ｍｇ（１５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0192】
Ｂ：ヘミナパジシル酸塩の合成
２３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを２ｍＬのエタノールに溶解し、１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１７ｍｇ（５６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１０．０５－１０．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．３４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．９１－４．０６（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．７４（ｂｒ ｍ、５Ｈ）、３．００－３．１８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１２－２．４３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：２）シグナル：８．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、約１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
２３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキソラン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを２ｍＬのエタノールに溶解し、１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１７ｍｇ（５６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１０．０５－１０．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４０－４．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．３４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．９１－４．０６（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．７４（ｂｒ ｍ、５Ｈ）、３．００－３．１８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１２－２．４３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：２）シグナル：８．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、約１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【0193】
実施例１９
３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン酒石酸塩
Ａ：遊離塩基の合成
マイクロ波管中、１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次いで、６６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび５４．６ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の３－ブロモメチルテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、３時間、１００℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、３４ｍｇの生成物を油状物として得た。収率：３８ｍｇ（２８．４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオン酒石酸塩
【化39】
マイクロ波管中、１００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の５－［５－メチル－４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（実施例１５）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、次いで、６６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび５４．６ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の３－ブロモメチルテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、３時間、１００℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、３４ｍｇの生成物を油状物として得た。収率：３８ｍｇ（２８．４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
Ｂ：酒石酸塩の合成
１１．２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオンを１ｍＬのエタノールに溶解し、３．２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）のＬ－（＋）－酒石酸を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１２．５ｍｇ（８６．７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１１．４０－１３．６０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、１Ｈ）；酒石酸塩（酸／塩基比１：１）シグナル：４．２８（ｓ、２Ｈ）。
１１．２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の３－｛［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオンを１ｍＬのエタノールに溶解し、３．２ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）のＬ－（＋）－酒石酸を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１２．５ｍｇ（８６．７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１１．４０－１３．６０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、１Ｈ）；酒石酸塩（酸／塩基比１：１）シグナル：４．２８（ｓ、２Ｈ）。
【0195】
実施例２０
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、５０４ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、３８３ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）、１２２０ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、７４．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、４２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ ３０～７０％のグラジエント）によって精製した。収率：２８７ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化40】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、５０４ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、３８３ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）、１２２０ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、７４．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、４２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ ３０～７０％のグラジエント）によって精製した。収率：２８７ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0196】
Ｂ：６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
２８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１２ｍＬの酢酸エチルに溶解した。１２ｍＬの塩化水素で飽和された酢酸エチルを溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。形成した白色沈殿を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：７８ｍｇ（３５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１２ｍＬの酢酸エチルに溶解した。１２ｍＬの塩化水素で飽和された酢酸エチルを溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。形成した白色沈殿を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：７８ｍｇ（３５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
実施例２１
２－メチル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）を使用して、実施例１６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化41】
【0198】
実施例２２
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）および市販のアセトンを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化42】
【0199】
実施例２３
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、９１．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、８１．６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）、２２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、１３．８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、７．８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：２）によって精製した。収率：９０ｍｇ（５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化43】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、９１．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、８１．６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）、２２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、１３．８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、７．８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：２）によって精製した。収率：９０ｍｇ（５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
Ｂ：６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、６５２ｍｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：２８．４ｍｇ（４０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、６５２ｍｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：２８．４ｍｇ（４０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0201】
実施例２４
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２３）を使用して、実施例１６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化44】
【0202】
実施例２５
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、５２１ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、５００ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）、１２６０ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、７７．２ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、４３．５ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および３０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。収率：７１０ｍｇ（７４．８％）、アモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化45】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、５２１ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、５００ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）、１２６０ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、７７．２ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、４３．５ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および３０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。収率：７１０ｍｇ（７４．８％）、アモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
Ｂ：６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
７１０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、３３００ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：３２０ｍｇ（５６．６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７１０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、３３００ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で２４時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：３２０ｍｇ（５６．６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0204】
実施例２６
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
５ｍＬの２，２，２－トリフルオロエタノール中の１６０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２５）の溶液に、２３．８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアセトンおよび１５．５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）による残渣の精製により、表題化合物を得た。収率：６１ｍｇ（３４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化46】
【0205】
実施例２７
２－メチル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２５、工程Ｂ）を使用して、実施例１６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化47】
【0206】
実施例２８
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２３）および市販のアセトンを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化48】
【0207】
実施例２９
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）および市販の３－オキソテトラヒドロフランを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化49】
【0208】
実施例３０
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２３）および市販の３－オキソテトラヒドロフランを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化50】
【0209】
実施例３１
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）および市販の３－オキセタノンを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化51】
【0210】
実施例３２
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販の３－オキソテトラヒドロフランを使用して、実施例２６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化52】
【0211】
実施例３３
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）および市販の４－オキソテトラヒドロピランを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化53】
【0212】
実施例３４
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、フラスコに、３００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、２４６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）、７２７ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、４４．５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：２００ｍｇ（３９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化54】
アルゴン雰囲気下、フラスコに、３００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、２４６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）、７２７ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、４４．５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍＬの無水トルエンを投入した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣ（溶離液としてシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）によってチェックした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：２００ｍｇ（３９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
Ｂ：６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを７ｍＬの酢酸エチルに溶解した。７ｍＬの塩化水素で飽和された酢酸エチルを溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。形成した白色沈殿を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１１５ｍｇ（７４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを７ｍＬの酢酸エチルに溶解した。７ｍＬの塩化水素で飽和された酢酸エチルを溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。形成した白色沈殿を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：１１５ｍｇ（７４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0214】
実施例３５
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、市販の４－オキソテトラヒドロピランを使用して、実施例２６について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化55】
【0215】
実施例３６
３－｛［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオンヘミナパジシル酸塩
表題化合物の遊離塩基を、６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２５）を使用して、実施例１９、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ヘミナパジシル酸塩を、実施例１８の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．４５－９．７０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３－７．９９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．５０－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．２９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．７６（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．５４（ｂｒ ｍ、５Ｈ）、３．００－３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．８４－３．００（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２９－２．４０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．９１（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：２）シグナル：８．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、約１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
３－｛［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］メチル｝－１ラムダ６－チオラン－１，１－ジオンヘミナパジシル酸塩
【化56】
【0216】
実施例３７
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩（ｎａｐａｄｙｓｉｌａｔｅ）
Ａ：遊離塩基の合成
マイクロ波管中、アルゴン雰囲気下で、２３９ｍｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）の６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２５）、１１７ｍｇ（０．７４１ｍｍｏｌ）の３－ブロモピリジン、１４１ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、３８ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン、１３．７ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および５ｍＬの無水トルエンを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、１時間、１２０℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１９ｍｇの生成物を油状物として得た。収率：１９ｍｇ（６．６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩（ｎａｐａｄｙｓｉｌａｔｅ）
【化57】
マイクロ波管中、アルゴン雰囲気下で、２３９ｍｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）の６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２５）、１１７ｍｇ（０．７４１ｍｍｏｌ）の３－ブロモピリジン、１４１ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、３８ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン、１３．７ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および５ｍＬの無水トルエンを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、１時間、１２０℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１９ｍｇの生成物を油状物として得た。収率：１９ｍｇ（６．６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
Ｂ：ナパジシル酸塩の合成
１９ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンを２ｍＬのメタノールに溶解し、１４．７ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。収率：１１ｍｇ（３６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：１）シグナル：８．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、約１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
１９ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－２－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンを２ｍＬのメタノールに溶解し、１４．７ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。収率：１１ｍｇ（３６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：１）シグナル：８．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、約１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【0218】
実施例３８
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンまたはエナンチオマー、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ １５０×２１，２ｍｍ）によるラセミ体６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２９）のエナンチオマーの分離により、エナンチオピュアな表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。酒石酸塩を、実施例１９の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンまたはエナンチオマー、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）
【化58】
【0219】
実施例３９
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンまたはエナンチオマー、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ １５０×２１，２ｍｍ）によるラセミ体６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２９）のエナンチオマーの分離により、エナンチオピュアな表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。酒石酸塩を、実施例１９の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンまたはエナンチオマー、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）
【化59】
【0220】
実施例４０
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンヘミナパジシル酸塩
表題化合物の遊離塩基を、６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例３４）および市販の４－オキソテトラヒドロピランを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ヘミナパジシル酸塩を、実施例１８の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、８００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．７０－９．７７（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．３５－５．４１（ＡＢ ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．６、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２６－３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０１－３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３－１．７３（ｍ、２Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：２）シグナル：８．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
６－｛［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンヘミナパジシル酸塩
【化60】
【0221】
実施例４１
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンヘミナパジシル酸塩
表題化合物の遊離塩基を、６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）および市販のイソブチルアルデヒドを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ヘミナパジシル酸塩を、実施例１８の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．２２－９．４０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９７－３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓｅｐ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：２）シグナル：８．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンヘミナパジシル酸塩
【化61】
【0222】
実施例４２
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩
Ａ：２－［３－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）オキセタン－３－イル］－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
３０ｍＬのＤＣＭ中の１０３０ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）の溶液に、２４３ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の３－オキセタノンおよび３８３ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の１Ｈ－ベンゾトリアゾールを添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１５４０ｍｇ（９８．７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩
【化62】
３０ｍＬのＤＣＭ中の１０３０ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン（実施例２０）の溶液に、２４３ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の３－オキセタノンおよび３８３ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の１Ｈ－ベンゾトリアゾールを添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：１５４０ｍｇ（９８．７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0223】
Ｂ：６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのＴＨＦ中の５２０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２－［３－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）オキセタン－３－イル］－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンの溶液を、５９３ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２％のＥｔ３Ｎ、３０～６０％のグラジエント）による残渣の精製により、表題化合物を得た。収率：１７７ｍｇ（４０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのＴＨＦ中の５２０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２－［３－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）オキセタン－３－イル］－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンの溶液を、５９３ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２％のＥｔ３Ｎ、３０～６０％のグラジエント）による残渣の精製により、表題化合物を得た。収率：１７７ｍｇ（４０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
Ｃ：６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－［３－（プロパン－２－イル）オキセタン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩
ヘミナパジシル酸塩を、実施例３６の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．６０－１０．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ＡＢ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ＡＢ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５－４．６１（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．８３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．１７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：１）シグナル：８．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ヘミナパジシル酸塩を、実施例３６の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．６０－１０．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ＡＢ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ＡＢ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５－４．６１（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．８３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．０４－３．１７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：１）シグナル：８．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【0225】
実施例４３
２－（３－エチルオキセタン－３－イル）－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩
表題化合物を、工程Ｂにおいてエチルマグネシウムブロミド溶液を使用して、実施例４２について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１０．５４－１０．９６（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４－４．４４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．５２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．０２－３．１８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．７８－１．９６（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ナパジシル酸塩（酸／塩基モル比１：１）シグナル：８．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
２－（３－エチルオキセタン－３－イル）－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジンナパジシル酸塩
【化63】
【0226】
実施例４４
２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン
Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
マイクロ波管中、アルゴン雰囲気下で、１３５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、１０２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）、１１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、１１．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１０ｍＬの無水トルエンを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、３時間、１２０℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：５７ｍｇ（２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン
【化64】
マイクロ波管中、アルゴン雰囲気下で、１３５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート、１０２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）、１１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、１１．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１０ｍＬの無水トルエンを添加した。管をマイクロ波反応器に設置し、撹拌しながら、３時間、１２０℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：５７ｍｇ（２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
Ｂ：２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン
１３８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、３６０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で４８時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：７７ｍｇ（７２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いで、３６０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を溶液に添加し、懸濁液を室温で４８時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：７７ｍｇ（７２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
実施例４５
５－［５－（｛［７－（シクロブチルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－２－メチルピリジン酒石酸塩
表題化合物の遊離塩基を、２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン（実施例４４）および市販のシクロブタンカルボキシアルデヒドを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。酒石酸塩を、実施例１９の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．００－２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．７３（ｍ、２Ｈ）；酒石酸塩（酸／塩基比１：１）シグナル：４．２８（ｓ、２Ｈ）。
５－［５－（｛［７－（シクロブチルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－２－メチルピリジン酒石酸塩
【化65】
【0229】
実施例４６
５－｛５－［（｛７－シクロブチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－２－メチルピリジン酒石酸塩
表題化合物の遊離塩基を、２－メチル－５－［４－メチル－５－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イルオキシ｝メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン（実施例４４）および市販のシクロブタノンを使用して、実施例１８、工程Ａについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。酒石酸塩を、実施例１９の工程Ｂについて記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｑｕｉ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０３－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．７１（ｍ、２Ｈ）；酒石酸塩（酸／塩基比１：１）シグナル：４．２８（ｓ、２Ｈ）。
５－｛５－［（｛７－シクロブチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－２－メチルピリジン酒石酸塩
【化66】
【0230】
医薬調製物例
以下の製剤例は、この発明の代表的な医薬組成物を説明する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
以下の製剤例は、この発明の代表的な医薬組成物を説明する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
【0231】
Ａ）固形経口剤形
Ｉ．錠剤
活性成分 ０．０１～９０％
増量剤 １～９９．９％
結合剤 ０～２０％
崩壊剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～１０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
ＩＩ．口内分散性フィルム
活性成分 ０．０１～９０％
フィルム形成剤 １～９９．９％
可塑剤 ０～４０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
Ｉ．錠剤
活性成分 ０．０１～９０％
増量剤 １～９９．９％
結合剤 ０～２０％
崩壊剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～１０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
ＩＩ．口内分散性フィルム
活性成分 ０．０１～９０％
フィルム形成剤 １～９９．９％
可塑剤 ０～４０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
【0232】
Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．経口懸濁剤
活性成分 ０．０１～５０％
液体媒体 １０～９９．９％
湿潤剤 ０～５０％
増粘剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
浸透圧性薬剤 ０～５０％
保存剤 適量
ＩＶ．シロップ剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
糖成分 １～２０％
香味剤 ０～１０％
ＩＩＩ．経口懸濁剤
活性成分 ０．０１～５０％
液体媒体 １０～９９．９％
湿潤剤 ０～５０％
増粘剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
浸透圧性薬剤 ０～５０％
保存剤 適量
ＩＶ．シロップ剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
糖成分 １～２０％
香味剤 ０～１０％
【0233】
Ｃ）非経口剤形
Ｖ．静脈内注射剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
共溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
Ｖ．静脈内注射剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
共溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
【0234】
Ｄ）他の剤形
ＶＩ．坐剤
活性成分 ０．０１～５０％
坐剤基剤 １～９９．９％
表面活性剤 ０～２０％
潤滑剤 ０～２０％
保存剤 適量
ＶＩ．坐剤
活性成分 ０．０１～５０％
坐剤基剤 １～９９．９％
表面活性剤 ０～２０％
潤滑剤 ０～２０％
保存剤 適量
【0235】
ＶＩＩ．点眼薬
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
緩衝剤 適量
保存剤 適量
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
緩衝剤 適量
保存剤 適量
【0236】
ＶＩＩＩ．点鼻薬またはスプレー
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
共溶媒 適量
緩衝剤 適量
保存剤 適量
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
共溶媒 適量
緩衝剤 適量
保存剤 適量
【国際調査報告】