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特表2024-536047２－フェニル－３，４－ジヒドロピロロ［２，Ｌ－Ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体の局所組成物及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-04
(54)【発明の名称】２－フェニル－３，４－ジヒドロピロロ［２，Ｌ－Ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体の局所組成物及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/53 20060101AFI20240927BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240927BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240927BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240927BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240927BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240927BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240927BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240927BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240927BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240927BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240927BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
A61K31/53
A61K9/08
A61K9/06
A61K47/34
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/10
A61P43/00 111
A61P17/00
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/12
A61P7/06
A61P7/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024518250
(86)(22)【出願日】2022-09-28
(85)【翻訳文提出日】2024-03-21
(86)【国際出願番号】 EP2022076952
(87)【国際公開番号】W WO2023052407
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】21199822.4
(32)【優先日】2021-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521225133
【氏名又は名称】トパデュール ファルマ アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】テノール、ヘルマン
(72)【発明者】
【氏名】ルディン、クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】ブヴェ、ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】クラコウスキー、ジャン リュック
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA11
4C076DD37
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE32
4C076EE37
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA27
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA54
4C086ZA55
4C086ZA89
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物、並びに対象、好ましくはヒトにおける、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害の処置のための、特に虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍の処置のための前記局所組成物の使用に関し、上記の全ては、好ましくは創傷治癒のための、前述の全てのうち好ましくは慢性創傷治癒のためのものである。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物、並びに対象、好ましくはヒトにおける、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害の処置のための、特に虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍の処置のための前記局所組成物の使用に関し、上記の全ては、好ましくは創傷治癒のための、前述の全てのうち好ましくは慢性創傷治癒のためのものである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む、局所組成物。
【請求項2】
式Ｉの前記化合物が、化合物１【化2】
である、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項3】
式Ｉの前記化合物、好ましくは前記化合物１が、前記局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０３％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、また更に好ましくは約０．０００５％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記局所組成物が液体局所組成物であり、好ましくは前記液体局所組成物が水性ゲルの形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項5】
前記局所組成物が溶媒を含み、前記溶媒がＰＥＧ ４００を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項6】
前記局所組成物が溶媒を含み、前記局所組成物が水性ゲルの形態であり、前記溶媒がＰＥＧ ４００及び水を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項7】
前記ＰＥＧ ４００の量が、前記局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である、請求項５又は請求項６に記載の局所組成物。
【請求項8】
前記局所組成物が増粘剤を含み、好ましくは、前記増粘剤が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項9】
前記局所組成物が酸化防止剤を含み、好ましくは前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項10】
前記局所組成物が保存剤を含み、好ましくは前記保存剤がベンジルアルコールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項11】
式Ｉの前記化合物が、化合物１【化3】
であり、
前記局所組成物が、前記化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの量で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
前記局所組成物が水性ゲルの形態であり、前記局所組成物が溶媒を含み、前記溶媒が、ＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、前記ＰＥＧ ４００の量が、前記局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
前記局所組成物が、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは前記水性緩衝液が約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、前記水性緩衝液が、前記局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースが、前記局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、前記ブチル化ヒドロキシトルエンが、前記局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエン、及び
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、好ましくは前記ベンジルアルコールが、前記局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコール
を含む、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項12】
対象、好ましくはヒトにおいて、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を局所的に処置する方法に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項13】
前記疾患又は障害が、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒のため、更に好ましくは慢性創傷治癒のためである、請求項１２に記載の使用のための局所組成物。
【請求項14】
前記疾患又は障害が全身性強皮症であり、好ましくは前記疾患又は障害が全身性強皮症の指潰瘍である、請求項１２又は請求項１３に記載の使用のための局所組成物。
【請求項15】
キットであって、（ｉ）請求項１～１１のいずれか一項に記載の局所組成物を含む第１のキット構成要素と、
（ｉｉ）前記局所組成物と対象の皮膚、好ましくはヒトの皮膚との間の接触を維持するのに適したパッチ、テープ、被覆材、シート又はデバイスを含む第２のキット構成要素と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Ｉの化合物、したがって２－フェニル－３，４－ジヒドロピロロ［２，ｌ－ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体を含む局所組成物に関する。本発明はまた、対象、好ましくはヒトにおけるＰＤＥ５及び／又はＮＯ関連内皮機能障害の阻害によって緩和される疾患又は障害の処置のための、特に血管疾患及び障害、特に創傷及び慢性創傷治癒を含む末梢血管疾患及び障害の処置のための当該局所組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
本開示の関連技術の以下の説明は、読者が本開示を理解するのを助けるために提供されるにすぎず、本開示の関連技術を記載又は構成することは認められない。
【0003】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解、したがって分解を触媒し、それによってセカンドメッセンジャーの細胞内レベルを調節する酵素である。ＰＤＥの阻害は、内因性ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰの細胞内濃度の増加をもたらす。したがって、ＰＤＥの阻害は、異なる細胞及び器官レベルで様々な生理学的機構を媒介することができる。ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）は、環状グアニル酸一リン酸（ｃＧＭＰ）を特異的に５’ＧＭＰに加水分解する。ＰＤＥ５の選択的阻害は関連するアプローチとして検証されており、ＰＤＥ５活性の阻害を促進することを目的とした戦略は、特に神経、血管及び心血管の疾患及び障害における治療ツールとして適用されている。さらに、ＰＤＥ５阻害剤の導入は、男性の勃起不全の処置に革命をもたらした（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＫＥ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１８）１７５：２５５４－２５６５；Ｄａｓ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．（２０１５）１４７：１２－２１；Ｄｏｂｈａｌ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２）１（３）：１３－２７）。ＰＤＥ５阻害剤の最も顕著な例は、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルであり、これらはとりわけ、例えば国際公開第９９／２４４３３号、国際公開第０１／６０８２５号、欧州特許第９９５’７５１号及び国際公開第２０１１／０７５６５５号に記載されている。最近、付加的な様式を超えるそのＰＤＥ５阻害に加えてＮＯを放出する二重薬理学を有する新規クラスのＰＤＥ５阻害剤が記載されている（国際公開第２０１７／０８５０５６号）。
【0004】
全身性強皮症（ＳＳｃ、ＩＣＤ－１０ Ｍ３４）は、皮膚、関節及び内臓（特に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及び嚥下障害を伴う食道、下部胃腸管、肺、心臓及び腎臓）における血管異常及びびまん性線維症を特徴とする、病因不明のまれな複雑な多臓器自己免疫性慢性結合組織疾患である。一般的な症状には、（二次的な）レイノー現象（ＲＰ）、指潰瘍（ＤＵ）、多発性関節痛、嚥下障害、胸やけ、及び腫脹、並びに最終的には指の皮膚のつっぱり（ｓｋｉｎ ｔｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）及び収縮が含まれる。肺、心臓及び腎臓の関与が、ほとんどの死亡の原因である（Ａｌｌａｎｏｒｅ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ（２０１５）１：１５００２；Ｐｅａｒｓｏｎ ＤＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１８）３６（４）：４５９－４７４；Ｄｅｎｔｏｎ ＣＰ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ Ｄ，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７）３９０：１６８５－１６９９）。近位指節間関節の指尖部又は伸筋領域にしばしば位置する指潰瘍（ＤＵ）、ＳＳｃにおける頻繁な臨床症状である。指潰瘍は、基底膜（真皮を表皮から分離する）の破断を伴う表皮被覆の喪失として定義される。ＳＳｃの臨床的指潰瘍は、目に見える血管、フィブリン、肉芽組織及び／又は下層のより深い構造（例えば、筋肉、靭帯、脂肪）を有する創傷として現れるか、又はデブリードマンに際して現れるであろう。指潰瘍は、全身性強皮症における疾患負荷に実質的に寄与するが、これはまた、一般に、それらが痛みを伴い、無力であり、ＨＲＱｏＬを制限するからである（Ａｍａｎｚｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）（２０１０）４９（７）：１３７４－１３８２；Ｌｉ Ｗ ａｎｄ Ｆｒｅｃｈ ＴＭ，Ｊ Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１７）２（２）：６９－７１；Ｈｕｇｈｅｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０２０）１６（４）：２０８－２２１）。指尖瘢痕（ＤＰＳ）に由来するＤＵは、ＤＰＳの角質増殖層の下に隠れている。指尖瘢痕は、慢性虚血に起因する皮膚鬱病（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を覆う小さな過角化病変として定義される。そのような潰瘍は、指尖部及び指の背側領域に好発部位があり、比較的小さく、表面的である（全層創傷ではない）。病巣周囲皮膚では、炎症及び浮腫の徴候がある。ＤＰＳに由来するＤＵは、自発痛に関連する。そのような表在性ＤＵは、治癒までの平均時間が１ヶ月未満であり、一般に、壊疽又は自然切断が起こらないため合併症を有する。虚血は、ＤＰＳに由来するＤＵを部分的に説明すると仮定される。
【0005】
ＳＳｃの皮膚徴候及び症状は、最も早く、最も頻繁で、最も特徴的な症状であり、全身症状発現の前に認識され、したがって管理及び処置の早期開始を可能にすることから、特に重要である（Ｐｅａｒｓｏｎ ＤＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１８）３６（４）：４５９－４７４；Ｈｅｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０２０）２９：１１４４－１１５３）。一般的なアプローチとして、患者は、第一選択処置としての患者教育等の非薬理学的介入、それに続く薬理学的及び外科的介入を使用して管理されるべきである。薬理学的介入に関して、全身血管作用療法は、ＤＵ及びＲＰ等のＳＳｃの病因に関与する根本的な要因に対処しようとする試みがしばしば第一選択療法として使用されるが、シルデナフィル等の経口ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤は、ＳＳｃ及びＳＳｃ関連指脈管障害の処置の初期にますます使用されている。しかしながら、全身血管作用療法及びＰＤＥ５阻害剤では、血管拡張性有害作用は珍しくない。例えば、経口シルデナフィルは、バイタルサイン、すなわち全身動脈圧、心拍数及びＥＣＧ等の一般的な薬物有害反応を示し、これらの薬物有害反応は、可能な低用量よりも高い可能な用量を受けている患者でより一般的であることは言うまでもない（Ｈｕｇｈｅｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０２０）１６（４）：２０８－２２）。さらに、ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルの最近のプラセボ対照試験では、プラセボとシルデナフィルとの間で潰瘍治癒の差は観察されなかった（Ｈａｃｈｕｌｌａｎ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．（２０１６）７５，１００９－１０１５）。
【0006】
ＳＳｃ指潰瘍又はレイノルズ現象（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）を局所的に処置するための治療法は、０．９％から最大２％の濃度の三硝酸グリセリルを使用した実験的臨床試験で調査された（Ｈｕｇｈｅｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１７）１１１：３２－３６；Ｈｕｍｍｅｒｓ ＬＫ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ（２０１３）７２：１９６２－１９６７）。使用した水性製剤中の賦形剤は、ラノリン又は５０％レシチンであった。局所製剤は、不快であると記載された。さらに、記載された三硝酸グリセリルの処置副作用は、頭痛、めまい、血管拡張性副作用及び疼痛であった。指潰瘍の局所処置のための他の実験的臨床試験は、非常に高濃度のＤ－α－トコフェリルアセタート（９６．０％）及び微粒子化シリカ（４．０％）の製剤をゲルとして使用するか、又は局所適用されるジメチルスルホキシド溶液を使用して記載された。しかしながら、これらの局所適用はいずれも規制当局によってＤＵの処置のために承認されておらず、又は全身性強皮症の処置のためのＥＵＬＡＲ推奨によって推奨されていない（Ｆｉｏｒｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９）２７（Ｓｕｐｐｌ ５４）：Ｓ５１－Ｓ５４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＥ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．（１９８５）２８（３）：３０８－１４；Ｋｏｗａｌ－Ｂｉｅｌｅｃｋａ Ｏ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．（２０１７）７６（８）：１３２７－１３３９）。
【0007】
したがって、血管疾患及び障害、特に創傷及び慢性創傷治癒を含む末梢血管疾患及び障害の処置に対する強く満たされていない医学的必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0008】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物及び組成物の局所的な創傷部処置が、皮膚潰瘍を有する全身性強皮症の疾患関連動物モデルであるｕＰＡＲ欠損マウスにおいて有効性及び改善された創傷治癒を実証したことを見出し、示した。更に驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１の生理学的水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）への事実上の非溶解性が示されているにもかかわらず、本発明の局所組成物、特に化合物１を含む本発明の局所組成物を提供することができた。さらに、本発明の局所組成物は、驚くべきことに非常に低濃度の式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１において、皮膚潰瘍を有する全身性強皮症の疾患関連動物モデルにおいて有効性及び改善された創傷治癒を示した。
【0009】
さらに、本発明の化合物の全身曝露ではなく局部及び局所投与が創傷治癒の改善を引き起こしたことが証明されている。先行技術の薬物の全身又は経口送達は、皮膚の血管異常及びびまん性線維症だけでなく、全身又は経口血管拡張薬で観察される薬物有害反応にも起因してその限界があるため、これは特に有利である。したがって、全身性動脈低血圧症等の全身性薬物曝露に関連する最適以下の薬物動態及び／又は薬力学は、本発明の化合物及び組成物の本発明の局所投与によって回避されるか、又は本発明の局所投与によって生じる可能性が非常に低い。さらに、主要な作用部位への直接局所投与により、有効な治療用量の本発明の化合物の適用を、全身投与又は経口投与と比較して有意に低くすることができ、したがって、最小限の全身曝露で創傷部で局所有効性を統合することができる。最後に、局所送達（在宅）は、静脈内投与又は経口投与（病棟）よりも便利な投与様式である。
【0010】
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物を提供する。
【0011】
別の態様では、本発明は、局所組成物、好ましくは創傷部投与のための局所組成物であって、
（ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）溶媒と、
（ｃ）任意に、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と、を含む局所組成物を提供する。
（ａ）式Ｉ
【化2】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）溶媒と、
（ｃ）任意に、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と、を含む局所組成物を提供する。
【0012】
本発明の局所組成物は、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される若しくはそれに起因する皮膚の疾患又は障害、特に虚血性皮膚潰瘍、例えば全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈性潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍の処置に使用することができ、上記の全ての好ましくは創傷治癒に使用することができ、前述の全ては、好ましくは創傷治癒のため、更に好ましくは慢性創傷治癒のためである。
【0013】
したがって、更なる態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおいて、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を局所的に処置する方法に使用するための本発明の局所組成物を提供する。好ましくは、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒のため、更に好ましくは慢性創傷治癒のためである。非常に好ましくは、当該疾患又は障害は、全身性強皮症であり、好ましくは、当該疾患又は障害は、全身性強皮症における指潰瘍である。
【0014】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトの疾患又は障害を局所的に処置する方法に使用するための本発明の局所組成物であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍である、局所組成物を提供する。
【0015】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおいて、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を処置する方法であって、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む方法を提供する。
【0016】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおける疾患又は障害を処置する方法であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍であり、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、方法を提供する。
【0017】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおける、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を局所的に処置するための医薬を調製するための本発明の局所組成物の使用であって、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、使用を提供する。
【0018】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトの疾患又は障害を局所的に処置するための医薬を調製するための本発明の局所組成物の使用であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍であり、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、使用を提供する。
【0019】
更なる態様では、本発明は、
（ｉ）本発明の局所組成物を含む第１のキット構成要素と、
（ｉｉ）当該局所組成物と対象の皮膚、好ましくはヒトの皮膚との間の接触を維持するのに適したパッチ、テープ、被覆材、シート又はデバイスを含む第２のキット構成要素と、を含む、キットを提供する。
（ｉ）本発明の局所組成物を含む第１のキット構成要素と、
（ｉｉ）当該局所組成物と対象の皮膚、好ましくはヒトの皮膚との間の接触を維持するのに適したパッチ、テープ、被覆材、シート又はデバイスを含む第２のキット構成要素と、を含む、キットを提供する。
【0020】
なお更なる態様では、本発明は、本発明の局所組成物を調製する方法であって、式Ｉの化合物を溶媒に溶解することを含み、好ましくは当該溶媒はＰＥＧ ４００を含み、更に好ましくは当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含む本発明の局所組成物を調製する方法を提供する。
【0021】
本発明の更なる態様及び実施形態は、この説明が続くにつれて明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1A】ｕＰＡＲ－／－マウス及び野生型（ＷＴ）マウス（混合Ｃ５７ＢＬ／６（７５％）×１２９（２５％）バックグラウンド）において、手術から１２～１４日間、全層切除皮膚創傷（２創傷／マウス）の治癒を追跡した。ビヒクル組成物Ａを創傷部に、創傷あたり２５μｌの体積で１日１回投与した。ｕＰＡＲ－／－マウスの結果は、最初は１２個の創傷、７匹のマウスに由来する。野生型（ＷＴ、ｕＰＡＲ＋／＋）マウスの結果は、最初は１１個の創傷、１１匹のマウスに由来する。
【図1B】局所組成物Ａ２又はビヒクル組成物Ａの創傷当たり２５μｌの体積の反復１日１回局所創傷部投与後、ｕＰＡＲ－／－マウスにおいて手術から１２～１４日間、全層切除皮膚創傷（２創傷／マウス）の治癒を追跡した。結果は、最初に１２個の創傷、６匹のマウス（局所組成物Ａ２）及び１２個の創傷、７匹のマウス（ビヒクル組成物Ａ）からのものである。創傷閉鎖％を、ｋ日目の潰瘍内径（０≦ｋ≦１４）と０日目の潰瘍内径（手術直後）との差を０日目の潰瘍内径で割ったパーセント比として計算した。結果を平均±ＳＥＭとして示す。統計分析は、混合効果分析、Ｓｉｄａｋの多重比較（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．０）によって行った。野生型（図１Ａ）又はビヒクル（図１Ｂ）に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ ｐ＜０．００１。創傷収縮を回避するために使用される無傷のシリコーンリング及び縫合糸を有する創傷のみが、経時的な評価の低い創傷を説明する分析に含まれた（表５）。ビヒクル群では、一部のマウスは、一方の創傷部にビヒクルを投与され、他方の創傷では偽処置されたが、これは、創傷の数が、登録されたマウスの数の２倍未満であり得ることを説明している。
【図2A】全てのｔについて、局所組成物Ａ２、局所組成物Ａ４又はビヒクル組成物Ａについての％ＢＳＬｔ（ΔＰＵ（潰瘍－ＣＴＲ））を、（ｉ）時点ｔでの潰瘍領域からのＰＵｔと対応する対照領域からのＰＵｔとの差（ΔＰＵｔ＝（ＰＵｔ（潰瘍）－ＰＵｔ（対照）））、及び（ｉｉ）時点０、すなわち、式％ＢＳＬｔ（ΔＰＵ（潰瘍－ＣＴＲ））＝ΔＰＵｔ／ΔＰＵ０＊１００％に従うΔＰＵ０との間の比として計算した。グラフは、潰瘍領域について群あたり８匹のマウスの％ＢＳＬｔ（ΔＰＵ（潰瘍－ＣＴＲ））からの平均値±ＳＥＭを示す。任意の所与のｔ（６≦ｔ≦２４０）について、局所組成物Ａ２及び局所組成物Ａ４に対する％ＢＳＬｔ（ΔＰＵ（潰瘍－ＣＴＲ））とビヒクル組成物Ａとの間に統計学的に有意な差はなかった（二元配置ＡＮＯＶＡ）。潰瘍は潰瘍の関心領域（ＲＯＩ）を意味し、ＣＴＲは対応する対照ＲＯＩを意味する。
【図2B】全てのｔについて、ΔΔΔＰＵｔ（ＴＮ５３ｃｏｒｒ－ＶＥＨｃｏｒｒ）を、（ｉ）局所組成物Ａ２及び局所組成物Ａ４、並びに（ｉｉ）潰瘍領域でのビヒクル組成物Ａについて計算したΔΔＰＵ（ｔ－０）＝ΔＰＵｔ－ΔＰＵ０の差として計算した。グラフは、潰瘍領域について群あたり８匹のマウスのΔΔΔＰＵｔ（Ｃｐｄ １ｃｏｒｒ－ＶＥＨｃｏｒｒ）からの平均±ＳＥＭを示す。２元配置ＡＮＯＶＡにより、ベースライン（０）から＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。下付き文字の「ｔ」は、局所組成物Ａ２及び局所組成物Ａ４又はビヒクル組成物Ａの投与後の時点ｔでの測定又は計算を意味する。対照（ＣＴＲ）領域の対応する値に対して補正された潰瘍領域の灌流単位（ＰＵ）値。
【図3】室温でのＰＥＧ ４００の濃度に対する化合物１の溶解度（ｘ軸上に示されるｍｇ／ｍＬで提供される）。
【発明を実施するための形態】
【0023】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0024】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は＋／－１０％の意味を有するものとする。例えば、約５０％は、４５％～５５％を意味するものとする。好ましくは、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、＋／－５％の意味を有するものとする。例えば、約５０％は、４７．５％～５２．５％を意味するものとする。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－１０％～＋１０％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－８％～＋８％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－７％～＋７％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－５％～＋５％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－４％～＋４％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－３％～＋３％の範囲の任意の値を指す。好ましい実施形態では、当該「約」という用語は、それが指す値の－２％～＋２％の範囲の任意の値を指す。
【0025】
本明細書で使用される場合、「値Ｘ～値Ｙ」という語句は、値Ｘ及び値Ｙ並びにそれらの間の任意の値を含むものとする。例えば、「０．０１μｍｏｌ～５０μｍｏｌ」という語句は、０．０１μｍｏｌ～５０μｍｏｌ及びその間の任意の値を指す。「約」という用語の変形を更に考慮に入れて、「約値Ｘ～約値Ｙ」という語句にも同じことが当てはまる。同様に、「値Ｘから値Ｙへ」という語句は、本明細書で使用される場合、値Ｘ及び値Ｙ並びにそれらの間の任意の値を含むものとする。例えば、「６５％～７５％」という語句は、６５％～７５％及びその間の任意の値を指す。「約」という用語の変形を更に考慮に入れて、「約値Ｘ～約値Ｙ」という語句にも同じことが当てはまる。
【0026】
本明細書で使用される場合、「％（ｗ／ｗ）」という用語は、（成分の質量／組成物の総質量）×１００を指す。例として、７０重量％のＰＥＧ ４００は、組成物１００ｇあたり７０ｇのＰＥＧ ４００である。
【0027】
「ａ」又は「ａｎ」という用語が本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「少なくとも１つ」を意味する。
【0028】
本明細書で使用される場合、「局所的に」及び「局所」という用語は、対象、好ましくはヒトの皮膚の表面への本発明の組成物の適用を指し、したがって、本明細書で使用される場合、「局所投与」という用語は、対象、好ましくはヒトの皮膚への投与、好ましくは創傷部投与を指す。
【0029】
本明細書で使用される場合、「局所組成物」という用語は、局所投与に適しており、対象、好ましくはヒトの皮膚に適用され得る組成物を指す。
【0030】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、「処置された」又は「処置すること」という用語は、予防及び／又は治療を指す。一実施形態では、「処置」、「処置する」、「処置された」又は「処置する」という用語は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「処置」、「処置する」、「処置された」又は「処置すること」という用語は、予防的処置を指す。好ましくは、当該処置の有益な又は所望の臨床結果としては、症状の緩和、疾患又は障害の程度の減弱、疾患又は障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患又は障害の進行の遅延又は減速、疾患又は障害状態の改善又は緩和が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を実現するのに必要又は十分な量を指す。好ましくは、「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患又は障害を処置又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患又は障害の１つ以上の症状を減弱、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の式Ｉの化合物の量を指す。式Ｉの本発明の化合物、又は当該局所組成物若しくは当該医薬組成物の有効量は、この選択された結果を達成する量であり、そのような量は、当業者が日常的に決定することができる。更に好ましくは、本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化させるのに、及び／又はＰＤＥ５の阻害を増加させるのに有効となる必要又は十分な量を指す。有効量は、適用される特定の組成物及び対象のサイズに応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の式Ｉの本発明の化合物、又は本発明の当該局所組成物若しくは当該医薬組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【0032】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び哺乳動物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、好ましくはヒトを指す。
【0033】
本明細書で使用される場合、「キット」という用語は、当該キットに含まれる構成要素が、異なる構成要素として互いに物理的に分離可能かつ区別可能に提供されるが、一緒に投与又は使用する目的で一緒に提供又は販売されることを意味する。
【0034】
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１の生理学的水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）への事実上の非溶解性が示されているにもかかわらず、本発明の局所組成物、特に化合物１を含む本発明の局所組成物を提供することができた。さらに、本発明の局所組成物は、驚くべきことに非常に低濃度の式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１において、皮膚潰瘍を有する全身性強皮症の疾患関連動物モデルであるｕＰＡＲ欠損マウスにおいて有効性及び改善された創傷治癒を示した。
【0035】
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物を提供する。
【化3】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む局所組成物を提供する。
【0036】
別の態様では、本発明は、
（ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）溶媒と、
（ｃ）任意に、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と、を含む局所組成物を提供する。
（ａ）式Ｉ
【化4】
（式中、
Ｒ１は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
Ｒ３は、エチル又はプロピル、好ましくはプロピルであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨであり、
ｎは、１又は２、好ましくはｎ＝１である）
の化合物、好ましくは有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）溶媒と、
（ｃ）任意に、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と、を含む局所組成物を提供する。
【0037】
本発明の局所組成物に含まれる式Ｉの化合物は、当該化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。特に、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機又は無機塩、特に酸付加塩を指す。例示的な塩には、塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の生理学的に許容され得る鉱酸の塩、又はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸等の有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の薬理学的に許容され得る塩の更なる例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムの塩、アンモニウム塩又は有機塩基の塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリン又はアルギニンの塩である。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩の更なる例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【0038】
一実施形態では、当該Ｒ１は、プロピルである。一実施形態では、当該Ｒ１は、エチルである。一実施形態では、当該Ｒ２は、メチルである。一実施形態では、当該Ｒ２は、エチルである。一実施形態では、当該Ｒ３は、プロピルである。一実施形態では、当該Ｒ３は、エチルである。一実施形態では、当該Ｘは、Ｎである。一実施形態では、当該Ｘは、ＣＨである。一実施形態では、当該ｎは、１である。一実施形態では、当該ｎは、２である。
【0039】
一実施形態では、式Ｉの当該化合物は、以下からなる群から選択される化合物である。
２－［１－（３－｛６－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル｝－４－プロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン－４－イル］エチルナイトラート（化合物１）；
（Ｅ）－２－（２－エトキシ－５－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルバルデヒドオキシム（化合物２）；
（Ｅ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルナイトラート（化合物３）；
（Ｅ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（５－エチル－６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルナイトラート（化合物４）；
（Ｅ）－２－（１－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）エチルナイトラート（化合物５）；及び
（Ｅ）－３－（４－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）プロピルナイトラート（化合物６）．
２－［１－（３－｛６－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル｝－４－プロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン－４－イル］エチルナイトラート（化合物１）；
（Ｅ）－２－（２－エトキシ－５－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルバルデヒドオキシム（化合物２）；
（Ｅ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルナイトラート（化合物３）；
（Ｅ）－２－（４－（（４－エトキシ－３－（５－エチル－６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチルナイトラート（化合物４）；
（Ｅ）－２－（１－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）エチルナイトラート（化合物５）；及び
（Ｅ）－３－（４－（（４－エトキシ－３－（６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）プロピルナイトラート（化合物６）．
【0040】
好ましい実施形態では、当該Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はプロピルであり、ＸはＣＨであり、ｎ＝１である。したがって、非常に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は、２－［１－（３－｛６－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル｝－４－プロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン－４－イル］エチルナイトラート（化合物１）である。好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は、化合物１である。
【化5】
【0041】
非常に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は、化合物１である。
【化6】
【0042】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０３％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0043】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０３％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００００６％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0044】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００１８％（ｗ／ｗ）～約０．００６％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００４％（ｗ／ｗ）～約０．００２％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００５％（ｗ／ｗ）～約０．００１％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００６％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００６％（ｗ／ｗ）～約０．００１％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0045】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００１８％（ｗ／ｗ）～約０．００６％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００４％（ｗ／ｗ）～約０．００２％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００５％（ｗ／ｗ）～約０．００１％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００６％（ｗ／ｗ）で存在する。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該化合物１は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０００６％（ｗ／ｗ）～約０．００１％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0046】
更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を、約０．０１μｍｏｌ～約５０μｍｏｌ、好ましくは約０．１μｍｏｌ～約２０μｍｏｌ、更に好ましくは約０．２μｍｏｌ～約１５μｍｏｌの量で含む。
【0047】
更に好ましい実施形態では、当ギア局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を、約０．１μＭ～約５３５μＭ、好ましくは約１μＭ～約２１４μＭ、更に好ましくは約２μＭ～約１６０μＭの濃度で含む。
【0048】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．０１μｍｏｌ～約５０μｍｏｌ、好ましくは約０．１μｍｏｌ～約２０μｍｏｌ、更に好ましくは約０．２μｍｏｌ～約１５μｍｏｌの量で含む。
【0049】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．１μＭ～約５３５μＭ、好ましくは約１μＭ～約２１４μＭ、更に好ましくは約２μＭ～約１６０μＭの濃度で含む。
【0050】
更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．２μｍｏｌ～約１５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約１２μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約１０μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．５μｍｏｌ～約１０μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．５μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約１μｍｏｌの量で含む。
【0051】
更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約２μＭ～約１６０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約３μＭ～約１３０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約３μＭ～約１１０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約３μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約５μＭ～約１１０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約５μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約７μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約８μＭ～約２２μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約１０μＭ～約１２μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は、式Ｉの当該化合物、好ましくは当該化合物１を約１１μＭの濃度で含む。
【0052】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．２μｍｏｌ～約１５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約１２μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約１０μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．３μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．５μｍｏｌ～約１０μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．５μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約１μｍｏｌの量で含む。
【0053】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約２μＭ～約１６５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約３μＭ～約１３０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約３μＭ～約１１０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約３μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約５μＭ～約１１０μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約５μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約７μＭ～約５５μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約８μＭ～約２２μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約１０μＭ～約１２μＭの濃度で含む。更に好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約１１μＭの濃度で含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、当該局所組成物は、異なる剤形、例えば、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、エマルジョン、フォーム及びゲルに製剤化することができる。
【0055】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、溶液又はゲルとして製剤化される。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ゲル、好ましくは水性ゲルの形態である。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ゲル、好ましくは水性ゲルである。
【0056】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、液体局所組成物である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は溶液又はゲルとして製剤化される。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は溶液として製剤化される。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物はゲルとして製剤化される。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水溶液として製剤化される。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水溶液として製剤化され、当該溶媒は水を含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水性ゲルとして製剤化される。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水性ゲルとして製剤化され、当該溶媒は水を含む。
【0057】
更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は溶液又はゲルの形態である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は溶液の形態である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物はゲルの形態である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水溶液の形態である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水溶液の形態であり、当該溶媒は水を含む。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水性ゲルの形態である。更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、当該液体局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒は水を含む。
【0058】
更に好ましい実施形態では、当該局所組成物は液体局所組成物であり、好ましくは、当該液体局所組成物は水性ゲルの形態である。
【0059】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はゲルの形態であり、当該局所組成物はＰＥＧ ４００を含む。
【0060】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はゲルの形態であり、当該局所組成物はＰＥＧ ４００を含む。
【0061】
好ましい実施形態では、当該溶媒は、ＰＥＧ ４００を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物の当該溶媒はＰＥＧ ４００を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、６０％～７５％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６５％～７５％（ｗ／ｗ）である。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、６８％～７２％（ｗ／ｗ）である。好ましい実施形態では、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。
【0062】
好ましい実施形態では、当該局所組成物の当該溶媒は、ＰＥＧ ４００を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はゲル、好ましくは水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００を含む。
【0063】
更に好ましい実施形態では、当該溶媒は、ＰＥＧ ４００を含む。
【0064】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００及び水を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含む。
【0065】
好ましい実施形態では、当該局所組成物の当該溶媒はＰＥＧ ４００を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ゲル、好ましくは水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。
【0066】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００及び水を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。
【0067】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ゲルの形態、好ましくは水性ゲルの形態であり、当該局所組成物は、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該局所組成物は水性リン酸緩衝液を含む。
【0068】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００及び水を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は水性リン酸緩衝液を含む。
【0069】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、約６．５～約７．５のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更により好ましくは約６．７のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はゲルの形態、好ましくは水性ゲルの形態であり、当該局所組成物は水性リン酸緩衝液を含み、好ましくは当該局所組成物は、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液、更に好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性リン酸緩衝液、更により好ましくは約６．７のｐＨの水性リン酸緩衝液を含む。
【0070】
好ましい実施形態では、当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有する。好ましい実施形態では、当該水性緩衝液は水性リン酸緩衝液であり、当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有する。
【0071】
好ましい実施形態では、当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい実施形態では、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0072】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、水性リン酸緩衝液、好ましくは約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液、更に好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性リン酸緩衝液、更により好ましくは約６．７のｐＨの水性リン酸緩衝液を含み、当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有する。
【0073】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、水性リン酸緩衝液、好ましくは約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液、更に好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性リン酸緩衝液、更により好ましくは約６．７のｐＨの水性リン酸緩衝液を含み、当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0074】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００及び水を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含み、当該局所組成物は、約６．５～約７．５のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性リン酸緩衝液、より好ましくは約６．７のｐＨの水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液を含む。
【0075】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ＰＥＧ ４００及び水を含む。非常に好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は水性リン酸緩衝液を含み、当該局所組成物は、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液、好ましくは約６．５～約７．０のｐＨの水性リン酸緩衝液、より好ましくは約６．７のｐＨの水性リン酸緩衝液を含む。
【0076】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、かつ当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含む。
【0077】
好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。
【0078】
好ましい実施形態では、溶媒は、局所組成物の総重量に基づいて、約９０％ｗ／ｗ～約９９％ｗ／ｗ、好ましくは約９５％ｗ／ｗ～約９９％ｗ／ｗ、より好ましくは約９７％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【0079】
一実施形態では、当該薬学的に許容され得る賦形剤は、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、キレート剤、油性材料、乳化剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗菌剤、乳白剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、保湿剤、界面活性剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、当該薬学的に許容され得る賦形剤は、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗菌剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0080】
一実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容され得る賦形剤は、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、キレート剤、油性材料、乳化剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗菌剤、乳白剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、保湿剤、界面活性剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容され得る賦形剤は、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗菌剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0081】
本発明の局所組成物に使用される薬学的に許容され得る賦形剤は、２つ以上の方法で作用することができる。例えば、増粘剤は、ゲル化剤としても機能し得る。
【0082】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは増粘剤である。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、増粘剤を含む。
【0083】
増粘剤は当業者に公知であり、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー及びそれらの混合物を含む。増粘剤は、特に局所組成物の最終粘度によって、例えば処置レジメン中の潰瘍の指尖部指尖部創傷での局所組成物の滞在を確実にし、滞在時間を増加させるのに役立ち得る。
【0084】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは増粘剤であり、当該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤を含み、当該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【0085】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー又はそれらの混合物から選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【0086】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【0087】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤を含み、好ましくは、当該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【0088】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは増粘剤であり、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである。好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤を含み、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである。
【0089】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容され得る賦形剤の１つは増粘剤であり、当該増粘剤はヒアルロン酸ナトリウムである。好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤を含み、当該増粘剤はヒアルロン酸ナトリウムである。
【0090】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当ギア薬学的に許容され得る賦形剤の１つはヒドロキシエチルセルロースである。
【0091】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容され得る賦形剤の１つはヒアルロン酸ナトリウムである。
【0092】
いくつかの実施形態では、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0093】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは増粘剤であり、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、当該ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．２５％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤であり、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、当該ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．２５％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0094】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは増粘剤であり、当該増粘剤はヒアルロン酸ナトリウムであり、当該ヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２％（ｗ／ｗ）～約０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５０％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい実施形態では、当該局所組成物は増粘剤を含み、当該増粘剤はヒアルロン酸ナトリウムであり、当該ヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２％（ｗ／ｗ）～約０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0095】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ヒドロキシエチルセルロースを含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はヒドロキシエチルセルロースであり、当該ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．２５％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0096】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ヒアルロン酸ナトリウムを含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物はヒアルロン酸ナトリウムを含み、当該ヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２％（ｗ／ｗ）～約０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５０％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0097】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは酸化防止剤である。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、酸化防止剤を含む。
【0098】
酸化防止剤は当業者に公知であり、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ルテイン、リコペン、パルミチン酸レチニル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム五水和物、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸プロピル、α－リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ユビキノン、セレン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【0099】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは酸化防止剤であり、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。好ましい実施形態では、当該局所組成物は酸化防止剤を含み、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。
【0100】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ルテイン、リコペン、パルミチン酸レチニル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム五水和物、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸プロピル、α－リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ユビキノン、セレン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【0101】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、酸化防止剤を含み、好ましくは当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。
【0102】
いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0103】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは酸化防止剤であり、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約０．００６％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい実施形態では、当該局所組成物は酸化防止剤を含み、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約０．００６％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0104】
好ましい実施形態では、当該局所組成物はブチル化ヒドロキシトルエンを含み、当該ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約０．００６％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0105】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは保存剤である。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、保存剤を含む。
【0106】
保存剤は当業者に公知であり、例えば、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、又はそれらの組み合わせを含む。
【0107】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容される賦形剤の１つは保存剤であり、当該保存剤はベンジルアルコールである。好ましい実施形態では、当該局所組成物は保存剤を含み、当該保存剤はベンジルアルコールである。
【0108】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の賦形剤を含む。好ましい実施形態では、当該局所組成物は、ベンジルアルコールを含む。
【0109】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は保存剤を含み、好ましくは当該保存剤はベンジルアルコールである。
【0110】
いくつかの実施形態では、保存剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0111】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は１つ以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み、当該薬学的に許容され得る賦形剤の１つは保存剤であり、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する。好ましい実施形態では、当該局所組成物は保存剤を含み、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0112】
好ましい実施形態では、当該局所組成物はベンジルアルコールを含み、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する。
【0113】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水との組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、好ましくは当該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択され、更に好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、より好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである、増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、好ましくは当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、好ましくは当該保存剤がベンジルアルコールである、保存剤と、を含む。
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、好ましくは当該増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンからなる群から選択され、更に好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、より好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである、増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、好ましくは当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、好ましくは当該保存剤がベンジルアルコールである、保存剤と、を含む。
【0114】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水との組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム又はポリビニルピロリドン、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、より好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールと、を含む。
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム又はポリビニルピロリドン、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、より好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールと、を含む。
【0115】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水との組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである、増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該参酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールである、保存剤と、を含む。
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースである、増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該参酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールである、保存剤と、を含む。
【0116】
好ましい実施形態では、当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水との組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールと、を含む。
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールと、を含む。
【0117】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、好ましくは増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、好ましくは当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、好ましくは当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化7】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、好ましくは増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、好ましくは当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、好ましくは当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0118】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、好ましくは増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、好ましくは当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、好ましくは当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化8】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、好ましくは増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、好ましくは当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、好ましくは当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0119】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、好ましくは当該ベンジルアルコールが、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化9】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、好ましくは当該ベンジルアルコールが、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0120】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、好ましくは当該ベンジルアルコールが、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化10】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性緩衝液、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は、約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性緩衝液、好ましくは当ギア水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液、更に好ましくはｐＨ約６．５～約７．５の水性緩衝液、好ましくは水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、好ましくはヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、好ましくは当該ベンジルアルコールが、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0121】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化11】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0122】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化12】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0123】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化13】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0124】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【化14】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）増粘剤であって、当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムであり、好ましくは当該増粘剤はヒドロキシエチルセルロースであり、増粘剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する増粘剤と、
（ｉｉｉ）酸化防止剤であって、当該酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、当該酸化防止剤は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、酸化防止剤と、
（ｉｖ）保存剤であって、当該保存剤はベンジルアルコールであり、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、保存剤と、を含む。
【0125】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化15】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．７μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量、好ましくは約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、更に好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0126】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化16】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約７μＭ～約５５μＭの濃度で、好ましくは約８μＭ～約２２μＭの濃度で、更に好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、また更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウム、好ましくはヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0127】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化17】
当該局所組成物は、当該化合物１を約０．８μｍｏｌ～約２μｍｏｌの量、好ましくは約１μｍｏｌの量で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００と水の組み合わせであり、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0128】
好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、
当該局所組成物は、当該化合物１を、約８μＭ～約２２μＭの濃度で、好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【化18】
当該局所組成物は、当該化合物１を、約８μＭ～約２２μＭの濃度で、好ましくは約１０μＭ～約１２μＭの濃度で、更に好ましくは約１１μＭの濃度で含み、
当該局所組成物は水性ゲルの形態であり、当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含み、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）であり、
当該局所組成物は、
（ｉ）約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液であって、好ましくは当該水性リン酸緩衝液は約１０～約１５ｍＭ、好ましくは約１２ｍＭのモル濃度を有し、当該水性リン酸緩衝液は、当該局所組成物の総重量に基づいて、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２２％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２７％（ｗ／ｗ）～約２８％（ｗ／ｗ）で存在する、約６．５～約７．５のｐＨの水性リン酸緩衝液と、
（ｉｉ）ヒドロキシエチルセルロースであって、ヒドロキシエチルセルロースは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）で存在する、ヒドロキシエチルセルロースと、
（ｉｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエンであって、ブチル化ヒドロキシトルエンは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．００２％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）で存在する、ブチル化ヒドロキシトルエンと、
（ｉｖ）ベンジルアルコールであって、当該ベンジルアルコールは、当該局所組成物の総重量に基づいて、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは約２％（ｗ／ｗ）で存在する、ベンジルアルコールと、を含む。
【0129】
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１の生理学的水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）への事実上の非溶解性が示されているにもかかわらず、本発明の局所組成物、特に化合物１を含む本発明の局所組成物を提供することができた。さらに、本発明の局所組成物は、驚くべきことに非常に低濃度の式Ｉの本発明の化合物、特に化合物１において、皮膚潰瘍を有する全身性強皮症の疾患関連動物モデルであるｕＰＡＲ欠損マウスにおいて有効性及び改善された創傷治癒を示した。
【0130】
例３に示されるように、化合物１は、生理学的水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で０．０ｍｇ／ｍｌの決定された溶解度、及び更に３．７９の計算されたｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ）値（Ｆａｌｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｅｒｔｌ Ｐ，Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．（２００７）５９（７）：５３３－５４５を参照）の非常に顕著な疎水性を有する不溶性薬物のプロファイルを示す。水溶性は、生物学的膜への薬物アクセスを支配する重要な因子であるため、薬物開発を成功させるための重要な分子特性である。典型的には、非常に可溶性の低い又は全く水溶性でないことは、特に非常に可溶性の低い又は可溶性でない薬物の溶解性挙動の予測不可能性のために、標準的な製剤開発によって補償することができない。不十分な水溶性は、２つの主な要因、すなわちｉ）高い親油性及びｉｉ）強い分子間相互作用によって引き起こされ、それは固体の可溶化をエネルギー的に費用がかかるものにする。
【0131】
例３において更に示されるように、化合物１の溶解度スクリーニングにより、驚くべきことに、ＰＥＧ ４００の有意な優位性が明らかにされ、これにより、特に非常に高濃度のＰＥＧ ４００において有意な優位性が明らかにされた。更に驚くべきことに、ポリソルベート８０及びポロキサマー４０７等の可溶化のための界面活性剤、典型的には親油性薬物のための良好な可溶化促進剤の使用は、１％で、両方の界面活性剤が溶解度の増加をもたらすが、溶解した薬物の量は直線的に増加しないか、又は高濃度の界面活性剤では全く増加しないという意味で「拮抗効果」を示した。これは非常にまれな知見である。
【0132】
さらに、例４に示すように、本発明の局所組成物は、ＤＵ処置における開放創に対する創傷治癒特性に対するいかなる悪影響も実証しなかった。これは、本発明の化合物、特に化合物１だけでなく、本明細書と組み合わせて使用される適用された賦形剤全体にも当てはまる。当該好ましい局所組成物は、関連当局によって局所処置、特にヒト使用のために承認された賦形剤のみを含むため、これは更に注目に値する。さらに、規制承認された賦形剤の当該使用も、許容された定義された濃度に従った。したがって、本発明者らは、許容された濃度内でヒト使用のために忍容され、許可された賦形剤のみを使用して有効な局所組成物を提供することができた。
【0133】
本発明の局所組成物は、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される若しくはそれに起因する皮膚の疾患又は障害、特に虚血性皮膚潰瘍、例えば全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈性潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍の処置に使用することができる。
【0134】
したがって、更なる態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおいて、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を局所的に処置する方法に使用するための本発明の局所組成物を提供する。好ましくは、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒のため、更に好ましくは慢性創傷治癒のためである。非常に好ましくは、当該疾患又は障害は、全身性強皮症であり、好ましくは、当該疾患又は障害は、全身性強皮症における指潰瘍である。
【0135】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトの疾患又は障害を局所的に処置する方法に使用するための本発明の局所組成物であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍である、局所組成物を提供する。
【0136】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおいて、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を処置する方法であって、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む方法を提供する。
【0137】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおける疾患又は障害を処置する方法であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍であり、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、方法を提供する。
【0138】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトにおける、ＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される疾患又は障害、好ましくはＰＤＥ５活性及び／又はＮＯ関連内皮機能障害によって媒介される皮膚の疾患又は障害を局所的に処置するための医薬を調製するための本発明の局所組成物の使用であって、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、使用を提供する。
【0139】
別の態様では、本発明は、対象、好ましくはヒトの疾患又は障害を局所的に処置するための医薬を調製するための本発明の局所組成物の使用であって、当該疾患又は障害は、虚血性皮膚潰瘍、全身性強皮症の指潰瘍（ＤＵ）、糖尿病性足潰瘍、下肢潰瘍、虚血性動脈潰瘍、リベド様血管症、マルトレル高血圧虚血性下肢潰瘍、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、鎌状赤血球下肢潰瘍から選択され、前述の全ては、好ましくは創傷治癒、更に好ましくは慢性創傷治癒のためのものであり、好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症であり、また更に好ましくは当該疾患又は障害は全身性強皮症の指潰瘍であり、当該方法は、本発明の局所組成物を当該対象、好ましくは当該ヒトに局所投与することを含む、使用を提供する。
【0140】
更なる態様では、本発明は、
（ｉ）本発明の局所組成物を含む第１のキット構成要素と、
（ｉｉ）当該局所組成物と対象の皮膚、好ましくはヒトの皮膚との間の接触を維持するのに適したパッチ、テープ、被覆材、シート又はデバイスを含む第２のキット構成要素と、を含む、キットを提供する。
（ｉ）本発明の局所組成物を含む第１のキット構成要素と、
（ｉｉ）当該局所組成物と対象の皮膚、好ましくはヒトの皮膚との間の接触を維持するのに適したパッチ、テープ、被覆材、シート又はデバイスを含む第２のキット構成要素と、を含む、キットを提供する。
【0141】
本発明の局所組成物と対象の皮膚との間の接触を維持するのに適したデバイスとしては、典型的に及び好ましくは、被覆材を含むパッチ、テープ、シート、接着剤若しくは非接着剤パッチ、又はマイクロニードル等の当業者に公知の任意の他の形態が挙げられる。例えば、本発明に適した被覆材、特に創傷被覆材、及び本明細書では好ましくは慢性創傷に適した被覆材が記載され、概説されており（Ｄａｂｉｒｉ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ（２０１６）５（１）：３２－４１；Ｓｈｉ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｅｎｇ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２０２０）８：１８２）、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0142】
局所用被覆材は、典型的には、局所送達に重点を置いてパッチを物理的に配置して設計される。局所用被覆材は、接着剤又は非接着剤パッチの形態で局所的な状態を緩和するために使用されるように設計されている。被覆材調製物の例は、親水性ポリマーのヒドロゲル三次元ネットワーク；合成ゴム及び粘着性材料と混合された親水コロイドヒドロゲル；褐藻由来の多糖類からなるアルギネート；ポリウレタンからなるフォーム、又は半透熱性断熱材を有するシリコーンベースのフォーム；典型的には接着剤、多孔質及び薄い透明ポリウレタンからなるフィルムである。被覆材調製物は、任意に、パッチの裏当ての片側に配置された活性化合物、すなわち本発明の式Ｉの化合物を含む。粘着剤又は非粘着性パッチは、皮膚に適合するのに十分な柔軟性を有し、皮膚刺激が低減され、高い安定性を有する。
【0143】
一実施形態では、当該第２のキット構成要素は、創傷被覆材を含む。
【0144】
なお更なる態様では、本発明は、本発明の局所組成物を調製する方法であって、式Ｉの化合物を溶媒に溶解することを含み、好ましくは当該溶媒はＰＥＧ ４００を含み、更に好ましくは当該溶媒はＰＥＧ ４００及び水を含む本発明の局所組成物を調製する方法を提供する。更に好ましい実施形態では、当該ＰＥＧ ４００の量は、局所組成物の総重量に基づいて、約６０％～約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約６５％～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約６８％～約７２％（ｗ／ｗ）である。別の好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．０１μｍｏｌ～約５０μｍｏｌ、好ましくは約０．１μｍｏｌ～約２０μｍｏｌ、更に好ましくは約０．２μｍｏｌ～約１５μｍｏｌの量で、更に好ましくは約０．３μｍｏｌ～約１２μｍｏｌの量で、また更に好ましくは約０．３μｍｏｌ～約１０μｍｏｌの量で、また更に好ましくは約０．３μｍｏｌ～約５μｍｏｌの量で含む。別の好ましい実施形態では、式Ｉの当該化合物は化合物１であり、当該局所組成物は、当該化合物１を約０．１μＭ～約５００μＭ、好ましくは約１μＭ～約２００μＭ、更に好ましくは約２μＭ～約１５０μＭの濃度で、更に好ましくは約３μＭ～約１２０μＭの濃度で、また更に好ましくは約３μＭ～約１００μＭの濃度で、また更に好ましくは約３μＭ～約５０μＭの濃度で含む。
【0145】
例
材料：以下の材料を使用して、本明細書に記載の例示的な組成物を調製したが、当該材料はいずれも当業者に公知であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（ｅｄｓ ＲＣ Ｒｏｗｅ，ＰＪ Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ ＭＥ Ｑｕｉｎｎ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００９）によって共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｈ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）；ベンジルアルコール（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ ＧｍｂＨ）；ＰＥＧ ４００（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ ＰＥＧ Ｅ ４００；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）；ヒアルロン酸ナトリウム（Ｆｉｄｉａ ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）；リン酸二水素ナトリウム無水物（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）；水酸化ナトリウム（ＰａｎＲｅａｃ）に更に詳細に記載されている。
材料：以下の材料を使用して、本明細書に記載の例示的な組成物を調製したが、当該材料はいずれも当業者に公知であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（ｅｄｓ ＲＣ Ｒｏｗｅ，ＰＪ Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ ＭＥ Ｑｕｉｎｎ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００９）によって共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｈ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）；ベンジルアルコール（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ ＧｍｂＨ）；ＰＥＧ ４００（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ ＰＥＧ Ｅ ４００；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）；ヒアルロン酸ナトリウム（Ｆｉｄｉａ ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）；リン酸二水素ナトリウム無水物（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）；水酸化ナトリウム（ＰａｎＲｅａｃ）に更に詳細に記載されている。
【0146】
式Ｉの化合物の合成：式Ｉの化合物及びそれらの合成は、国際公開第２０１７／０８５０５６号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、国際公開第２０１７／０８５０５６号の例３１、５５、６０、６３、７６及び８７は、式Ｉの好ましい化合物の調製の詳細な説明を含む。具体的には、国際公開第２０１７／０８５０５６号の例３１は、以下の例で使用される非常に好ましい式Ｉの化合物、２－［１－（３－｛６－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－５－メチル－４－オキソ－７－プロピル－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル｝－４－プロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン－４－イル］エチルナイトラート（化合物１）の合成を開示している。
【0147】
分析ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ－ＵＶを本明細書に記載の例示的な組成物の分析に使用した。組成物中の化合物１の含有量は、所定の許容範囲内であった。
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ３ ＳＲ３に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ３ ＳＲ３に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００
【0148】
分析条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×５０ｍｍ、カラム温度：４０℃、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分、注入量：２０μＬ（単回注入）、検出：波長２５０ｎｍ。
【表1】
【0149】
全ての例示的な組成物は、目視検査により透明なゲル様溶液であり、室温で少なくとも２週間安定であった。
【0150】
粘度測定：ゼロ粘度は、プラトーでの組成物の粘度を表し、これは静止時の粘度を表す。例２Ａ～２Ｄの例示的な組成物及び組成物ビヒクルのゼロ粘度は、０．８６８４［Ｐａ＊ｓ］の範囲内であり、記載される例示的な組成物及び例２Ｅ及び例２Ｆの組成物ビヒクルのゼロ粘度は、３．６７８４［Ｐａ＊ｓ］の範囲内であった。
【0151】
レオロジー手法：Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ ＭＣＲ １０２、ソフトウェア：Ｒｈｅｏｃｏｍｐａｓｓ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ）、コーンプレート形状（直径５０ｍｍ）、５分間の休止期。測定点の持続時間が変化する５０個の測定点（対数）：１００秒の開始値及び０．１秒の終了値。セグメント持続時間：７５９．８６２秒。
【0152】
例１
組成物ビヒクルの調製
Ａ．ビヒクル組成物Ａの調製
１００．０ｇのビヒクル組成物Ａについて、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
組成物ビヒクルの調製
Ａ．ビヒクル組成物Ａの調製
１００．０ｇのビヒクル組成物Ａについて、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0153】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。
【0154】
Ｂ．ビヒクル組成物Ｂの調製
１００．０ｇのビヒクル組成物Ｂについて、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇのビヒクル組成物Ｂについて、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0155】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。
【0156】
例２
本発明の組成物の調製
Ａ．局所組成物Ａ１の調製
１００．０ｇの局所組成物Ａ１について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００１８ｇ；０．３μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
本発明の組成物の調製
Ａ．局所組成物Ａ１の調製
１００．０ｇの局所組成物Ａ１について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００１８ｇ；０．３μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0157】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。いずれも、アルミニウム箔又は琥珀ガラス製品を使用して、最小限のＵＶ光曝露で、室内の光を避けて組成物を調製した。
【0158】
Ｂ．局所組成物Ａ２の調製
１００．０ｇの局所組成物Ａ２について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００６１ｇ；１μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇの局所組成物Ａ２について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００６１ｇ；１μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0159】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。いずれも、アルミニウム箔又は琥珀ガラス製品を使用して、最小限のＵＶ光曝露で、室内の光を避けて組成物を調製した。
【0160】
Ｃ．局所組成物Ａ３の調製
１００．０ｇの局所組成物Ａ３について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００１８ｇ；３μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇの局所組成物Ａ３について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００１８ｇ；３μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0161】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。いずれも、アルミニウム箔又は琥珀ガラス製品を使用して、最小限のＵＶ光曝露で、室内の光を避けて組成物を調製した。
【0162】
Ｄ．局所組成物Ａ４の調製
１００．０ｇの局所組成物Ａ４について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００６１ｇ；１０μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇの局所組成物Ａ４について、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ；０．２５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０．０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００６１ｇ；１０μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0163】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。いずれも、アルミニウム箔又は琥珀ガラス製品を使用して、最小限のＵＶ光曝露で、室内の光を避けて組成物を調製した。
【0164】
Ｅ．局所組成物Ｂ１の調製
１００．０ｇの局所組成物Ｂ１について、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００６１ｇ；１μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇの局所組成物Ｂ１について、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．０００６１ｇ；１μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0165】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。
【0166】
Ｅ．局所組成物Ｂ２の調製
１００．０ｇの局所組成物Ｂ２について、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００６１ｇ；１０μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
１００．０ｇの局所組成物Ｂ２について、ヒアルロン酸ナトリウム（０．５ｇ）を１２ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．７に小分けで添加し、増粘剤の溶解のために８℃未満で保存した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．００６ｇ）及びベンジルアルコール（２．０ｇ）をＰＥＧ ４００（７０ｇ）に添加し、５０℃に加熱し、溶解後に冷却した。化合物１（０．００６１ｇ；１０μｍｏｌ）をＰＥＧ ４００混合物に溶解した（５０℃に１５分間加熱し、室温で２時間撹拌した）。ＰＥＧ ４００混合物を水性ゲルに添加し（相併合で室温に平衡化し）、均質なゲルが得られるまでスパチュラで撹拌した。
【0167】
リン酸緩衝液の調製：１２ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．７）を、２．８３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４及び９．１７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４から構成され、脱塩水、滅菌水中で４０２ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４（ＭＷ １４２ｇ／ｍｏｌ）を１１００ｍｇのＮａＨ２ＰＯ４（ＭＷ １２０ｇ／ｍｏｌ）に最終容量１０００ｍｌまで添加することによって得た。
【0168】
調製した全ての組成物は透明で均一な低粘度ゲルであり、化合物１は完全に溶解していた。全ての組成物は、ポリマーベースのゲル組成物に典型的な剪断減粘挙動を示した。それらの稠度は、組成物の脱落を防止しながら、創傷部の容易な適用及び広がりを可能にする。
【0169】
例３
溶解度研究
Ａ．化合物１の水への溶解度。
本明細書では、５００ｍｇの化合物１を別々の１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに秤量した。５．０ｍｌの溶媒を各バイアルに添加して、約１００ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。試料を周囲実験室条件下で２４時間撹拌した。撹拌後、各懸濁液のアリコートを１．０μｍ ＰＴＦＥメンブレンフィルターで濾過し、０．５ｍＬの上清を別々の２５０ｍＬ琥珀色メスフラスコに正確に移した。フラスコをアセトニトリルで体積に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。各試料溶液中の化合物１の濃度をＨＰＬＣにより測定した。各溶液について、ＨＰＬＣシステムを使用して化合物１の濃度（ｍｇ／ｍＬ）を決定し、観察された溶解度を希釈係数に基づいて逆算した。
溶解度研究
Ａ．化合物１の水への溶解度。
本明細書では、５００ｍｇの化合物１を別々の１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに秤量した。５．０ｍｌの溶媒を各バイアルに添加して、約１００ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。試料を周囲実験室条件下で２４時間撹拌した。撹拌後、各懸濁液のアリコートを１．０μｍ ＰＴＦＥメンブレンフィルターで濾過し、０．５ｍＬの上清を別々の２５０ｍＬ琥珀色メスフラスコに正確に移した。フラスコをアセトニトリルで体積に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。各試料溶液中の化合物１の濃度をＨＰＬＣにより測定した。各溶液について、ＨＰＬＣシステムを使用して化合物１の濃度（ｍｇ／ｍＬ）を決定し、観察された溶解度を希釈係数に基づいて逆算した。
【0170】
緩衝液の調製は以下の通りであった：
リン酸緩衝液（ｐＨ７）：１００ｍＬの０．１Ｍオルトリン酸二水素カリウムを５８．２ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。緩衝液のｐＨは７．００であった。
リン酸緩衝液（ｐＨ７）：１００ｍＬの０．１Ｍオルトリン酸二水素カリウムを５８．２ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。緩衝液のｐＨは７．００であった。
【0171】
リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）：１００ｍＬの０．１Ｍオルトリン酸二水素カリウムを５８．２ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。緩衝液のｐＨは７．５１であった。
【0172】
リン酸緩衝液（ｐＨ８．５）：１００ｍＬの０．１Ｍオルトリン酸二水素カリウムを９３．４ｍＬの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。緩衝液のｐＨは８．５０であった。
【0173】
分析ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ－ＭＳを、以下の分析条件：カラム：Ｈａｌｏ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７μｍを用い、機器としてＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ ＵＶシステムを使用して、本明細書に記載の化合物１の溶解度の分析に使用した。カラム温度：４０℃、移動相Ａ：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９５／５／０．１：ｖ／ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５／９５／０．０５：ｖ／ｖ／ｖ）、注入量：５μＬ、検出：波長２５０ｎｍ。
【表2】
【表3】
【0174】
化合物１は、生理学的水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で０．０ｍｇ／ｍｌの決定された溶解度、及び更に３．７９の計算されたｌｏｇＰ（ｃｌｏｇＰ）値（Ｆａｌｌｅｒ Ｂ ａｎｄ Ｅｒｔｌ Ｐ，Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．（２００７）５９（７）：５３３－５４５を参照）の非常に顕著な疎水性を有する不溶性薬物のプロファイルを示す。
【0175】
Ｂ．種々の溶媒／溶媒系における化合物１の溶解度スクリーニング。
化合物１の溶解度スクリーニングを行った。表３は、列挙された溶媒又は溶媒系における化合物１の決定された溶解度を示す。一般に、ｉ）極性有機共溶媒、ｉｉ）界面活性剤による可溶化、及びｉｉｉ）特にエマルジョンゲルの基礎として機能し得る油を包含する３つの可能性のあるアプローチ。低モル濃度のｐＨ６．５のリン酸緩衝液をこの塩として使用し、ｐＨは創傷部への適用に適している。スクリーニングした系の得られたｐＨは約７．３であることに留意されたい。
化合物１の溶解度スクリーニングを行った。表３は、列挙された溶媒又は溶媒系における化合物１の決定された溶解度を示す。一般に、ｉ）極性有機共溶媒、ｉｉ）界面活性剤による可溶化、及びｉｉｉ）特にエマルジョンゲルの基礎として機能し得る油を包含する３つの可能性のあるアプローチ。低モル濃度のｐＨ６．５のリン酸緩衝液をこの塩として使用し、ｐＨは創傷部への適用に適している。スクリーニングした系の得られたｐＨは約７．３であることに留意されたい。
【表4】
【0176】
確認されるように、化合物１は、顕著な疎水性を有する不溶性又は非常に難溶性の薬物のプロファイルを示す。驚くべきことに、ＰＥＧ ４００のみが許容され得る溶解度データをもたらした。ポリソルベート８０及びポロキサマー４０７等の可溶化のための界面活性剤の使用を、親油性薬物に対するその典型的に良好な可溶化能のために使用した。１％では、両方の界面活性剤が溶解度の増加をもたらし、このアプローチの可能性を強調している。しかし、驚くべきことに、溶解した薬物の量は直線的に増加しなかったか、又は高濃度の界面活性剤では全く増加しなかった。これは非常にまれな知見である。典型的には溶媒濃度と溶解度との間にシグモイド関係を示す共溶媒とは対照的に、界面活性剤は、典型的にはミセルを形成する濃度範囲において線形関係を示す。界面活性剤濃度とともに溶解度が増加しないという観察された現象は、異なる種類の共溶媒及び／又は界面活性剤の明らかな「拮抗作用」とも呼ばれる。これは、示されるように、非常にまれな所見であり、非常にまれにしか見られない。
【0177】
Ｃ．ＰＥＧ ４００を含む溶媒系における化合物１の溶解度研究
様々な濃度のＰＥＧ ４００を含む溶媒系における化合物１の溶解度研究を行った。表４は、ＰＥＧ ４００を含む種々の溶媒系による化合物１の決定された溶解度を示す。
様々な濃度のＰＥＧ ４００を含む溶媒系における化合物１の溶解度研究を行った。表４は、ＰＥＧ ４００を含む種々の溶媒系による化合物１の決定された溶解度を示す。
【表5】
【0178】
結果は、より高い濃度のＰＥＧ ４００での化合物１の溶解度の非常に急激な増加を実証している。得られた非常に急な溶解度曲線を図３に示す。
【0179】
例４
本発明の化合物の局所、創傷部投与、及びインビボでのｕＰＡＲ－／－マウスの全層切除皮膚創傷の治癒に対するその効果
ＳＳｃ（皮膚）脈管障害及び線維症の基本的な特徴を再現するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体欠損（ｕＰＡＲ－／－）マウスは、疾患に関連すると考えられている全身性強皮症の動物モデルである。ｕＰＡＲ－／－マウスは、皮膚内皮細胞のアポトーシス、皮膚の肥厚、コラーゲンの蓄積、皮膚線維症を反映する筋線維芽細胞数の増加を伴う脈管障害を反映する皮膚微小血管の密度の減少及び内皮から間葉への移行を統合する。ｕＰＡＲ－／－は、皮膚及び肺の線維症を誘導及び発症する（Ｍａｎｅｔｔｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．（２０１４）７３：１７００－１７０９；Ｍａｎｅｔｔｉ Ｍ ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．（２０１７）７６：９２４－９３４；Ｓｃｈｎｉｅｒｉｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｕｌｃｅｒｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｍａｔｕｃｃｉ－Ｃｅｒｉｎｉｃ Ｍ ａｎｄ Ｄｅｎｔｏｎ ＣＰ（ｅｄｓ）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈａｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｐｐ．２７－３７）。
本発明の化合物の局所、創傷部投与、及びインビボでのｕＰＡＲ－／－マウスの全層切除皮膚創傷の治癒に対するその効果
ＳＳｃ（皮膚）脈管障害及び線維症の基本的な特徴を再現するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体欠損（ｕＰＡＲ－／－）マウスは、疾患に関連すると考えられている全身性強皮症の動物モデルである。ｕＰＡＲ－／－マウスは、皮膚内皮細胞のアポトーシス、皮膚の肥厚、コラーゲンの蓄積、皮膚線維症を反映する筋線維芽細胞数の増加を伴う脈管障害を反映する皮膚微小血管の密度の減少及び内皮から間葉への移行を統合する。ｕＰＡＲ－／－は、皮膚及び肺の線維症を誘導及び発症する（Ｍａｎｅｔｔｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．（２０１４）７３：１７００－１７０９；Ｍａｎｅｔｔｉ Ｍ ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．（２０１７）７６：９２４－９３４；Ｓｃｈｎｉｅｒｉｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｕｌｃｅｒｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｍａｔｕｃｃｉ－Ｃｅｒｉｎｉｃ Ｍ ａｎｄ Ｄｅｎｔｏｎ ＣＰ（ｅｄｓ）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈａｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｐｐ．２７－３７）。
【0180】
ｕＰＡＲ－／－マウスをヘテロ接合体（ｕＰＡＲ＋／－；ドイツ、ミューンスター大学トランスレーショナル神経科及び神経科クリニックから入手）の交配から飼育した。仔マウスを遺伝子型分類し、ｕＰＡＲ－／－マウスをメンデル頻度で得た。背側正中線に対して対称的に、２つの全層切除皮膚創傷（２８．３ｍｍ２の面積に対応する直径６ｍｍ）を作製した。この目的のために、手術の前日に、マウスをイソフルランで麻酔し、Ｖｅｅｔ（登録商標）脱毛クリーム及びバリカンを使用してその背部を剃毛した。翌日、術前鎮痛を、０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン及び５ｍｇ／ｋｇのケトプロフェンからなる手術の３０分前に投与した。動物をイソフルランで麻酔した。生検パンチと、背部正中線から左右に少なくとも１０ｍｍの同一の距離を有するハサミとを使用して、それぞれ直径６ｍｍの全層創傷（表皮、真皮、皮下組織、皮筋層（ｐａｎｎｉｃｕｌｕｓ ｃａｒｎｏｓｕｓ）を含む；深さ約５００μｍ）を２つ作製した。創傷収縮を最小限に抑えるために、シリコンスプリント（Ｇｒａｃｅ Ｂｉｏ－Ｌａｂｓシリコーン創傷スプリント、縫合部位で赤色、外径×内径×厚さ１４ｍｍ×７ｍｍ×０．５ｍｍ）を用いて創傷をスプリントした。スプリントを、６つの中断された外科用縫合糸（６／０ポリアミド－エチロン）及びＳｕｐｅｒｇｌｕｅ（エチル２－シアノアクリレート接着剤）（Ｐａｒｋ ＳＡ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．（２０１４）２２（３）：３６８－３８０；Ｐａｒｋ ＳＡ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．（２０１５）２３（２）：２５１－２６１）を使用して所定の位置に保った。
【0181】
皮膚潰瘍及びスプリントを、不織接着剤被覆材（Ｈｙｐａｆｉｘ（登録商標）（Ｓｍｉｔｈ＆Ｎｅｐｈｅｗ））及び半閉塞接着性透明被覆材（Ｔｅｇａｄｅｒｍ（商標）、（３Ｍ（商標）））を使用して維持したプラスチックカバーを使用して保護した。ケトプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）及びブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を３日間投与し、次いで、必要に応じてブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。皮膚潰瘍の推定体積は、２８．３ｍｍ２面積×０．５ｍｍ深さ＝１４．１５ｍｍ３又は１４．１５μｌであった。
【0182】
この計算に基づいて、創傷領域が元のサイズの＞５０％であった場合に創傷あたり２５μｌの用量体積が適切であり、この用量体積は、元のサイズの５０％以下になった日から１２．５μｌに減少された。マウスあたり約２０ｇの平均体重を考慮すると、体重あたりの用量は、創傷サイズが少なくとも半分になったとき、最初に０．７５μｇ／ｋｇの化合物１（局所組成物Ａ２の形態）、並びにビヒクル組成物Ａ、続いて０．３７μｇ／ｋｇの化合物１（局所組成物Ａ２の形態）、並びにビヒクル組成物Ａであった。
【0183】
本発明の組成物及び組成物ビヒクルを、短いイソフルラン全身麻酔下で個々のマウスの両方の創傷に同一の処置で１日１回投与した。この目的のために、被覆材を除去した後、生理食塩水を使用して潰瘍を洗浄し、フィブリン組織又は痂皮を除去した。本発明の組成物及び組成物ビヒクルをソフトピペッティングによって添加し、創傷を前述の被覆材を使用して直ちに閉じた。
【0184】
群は、（ｉ）ビヒクル組成物ＡによるｕＰＡＲ＋／＋（野生型）マウス、（ｉｉ）ビヒクル組成物ＡによるｕＰＡＲ－／－マウス、（ｉｉｉ）局所組成物Ａ２によるｕＰＡＲ－／－マウスであった。
【0185】
処置を、０日目として定義される手術の日に開始し、１２～１４日目に創傷閉鎖まで１日１回継続した。潜在的な処置効果を記録するために、ステレオ顕微鏡に固定されたデジタルカメラ（Ｓｏｎｙ ６４００）を使用して創傷部を毎日撮影した。創傷部１つあたり１日に３枚の高解像度写真を撮影した。創傷領域を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアによって記録された高解像度写真からオフラインで測定した。各潰瘍の画像Ｊ分析を少なくとも２回分析した。創傷部及び手術後の観察日ごとに、１つの潰瘍領域について合計４～６回のＩｍａｇｅ Ｊ分析を行った。
【0186】
４～６つの値の平均を最終的な要約分析に含め、以下の式（Ｐａｒｋ ＳＡ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．（２０１４）２２（３）：３６８－３８０）に従って創傷閉鎖％の計算に使用した：
（式中、ＵＡ０は観察０日目の潰瘍領域であり、ＵＡｋは観察日ｋ（０≦ｋ≦１４）の潰瘍領域である）。
【数1】
（式中、ＵＡ０は観察０日目の潰瘍領域であり、ＵＡｋは観察日ｋ（０≦ｋ≦１４）の潰瘍領域である）。
【0187】
反復投薬後、１日１回の創傷部投与で、局所組成物Ａ２及びビヒクル組成物Ａの両方が安全で忍容性が高かった。１２～１４日間の処置期間にわたって処置下で発現する局所的又は全身的な有害作用は観察されず、０日目と比較した体重変化に関して、８日目までの局所組成物Ａ２とビヒクル組成物Ａの群間に有意差はなかった。
【0188】
【0189】
計算された創傷閉鎖％は、両方とも１日１回、ビヒクル組成物Ａで創傷部処置したｕＰＡＲ－／－野生型マウスと比較して、ｕＰＡＲ＋／＋マウスでは少なかった。ｕＰＡＲ－／－マウスとｕＰＡＲ＋／＋マウスとの間の創傷閉鎖％のこの差は、観察３日目～８日目で有意であった。創傷治癒が遅延した。例えば、ｕＰＡＲ＋／＋マウスでは５日目に約４６％の創傷閉鎖が観察されたが、ｕＰＡＲ－／－マウスでは７日目に観察された。ｕＰＡＲ＋／＋マウスでは約６０％の創傷閉鎖が６日目に見出されたのに対し、ｕＰＡＲ－／－マウスでは８日目に見出された。
【0190】
ｕＰＡＲ－／－マウスへの局所組成物Ａ２の反復投薬、１日１回、局所、創傷部投与の後（最初に２５μｌ、次いで創傷サイズが元のサイズの５０％以下の日から１２．５μｌの用量体積で）、創傷閉鎖％は、ビヒクル組成物Ａと比較した場合、観察５日目から８日目まで有意に改善された。５日目から８日目までの創傷閉鎖％の平均に基づいて、創傷閉鎖は、ビヒクルに対して化合物１で約１日加速されたように見えた（表５）。
【表6】
【0191】
【0192】
ＡＵＥＣを、図１の表５に示されるデータに基づいて計算した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．０）。簡潔には、０日目と７日目の間のＡＵＥＣを、Ｒ－Ｓｔｕｄｉｏを使用して各創傷について計算した（ＡＵＥＣ計算は、群あたり少なくとも６つの創傷からの個々のＡＵＥＣ曲線が分析に含まれることを保証するために０日目～７日目に限定した）。群ごとにＱＱｐｌｏｔｓ及びＳｈａｐｉｒｏ検定を使用して正常性の仮定を評価し（ｕＰＡＲ－／－、局所組成物Ａ２；ｕＰＡＲ－／－、ビヒクル組成物Ａ；ｕＰＡＲ＋／＋、ビヒクル組成物Ａについて、それぞれ、ｐ．値０．１９３３；０．３６３３；０．０７）、Ｌｅｖｅｎｅ検定を使用して分散の均一性の仮定を行った（ｐ．値＝０．７０２）。ＡＮＯＶＡは統計学的に有意であったＦ（２．２６）＝１１．７６５、ｐ＜０．００１。事後検定を、ボンフェローニ補正を使用して補正した（ｎ＝３）。（ｉ）ｕＰＡＲ＋／＋、ビヒクルとｕＰＡＲ－／－、ビヒクルとの間、及び（ｉｉ）ｕＰＡＲ－／－、ビヒクルとｕＰＡＲ－／－、局所組成物Ａ２との間の比較について表６に示すＰ値は、ボンフェローニ補正による事後試験からのものである。
【0193】
創傷閉鎖％のＡＵＥＣは、ｕＰＡＲ－／－マウスと比較してｕＰＡＲ＋／＋マウスで有意に低く、ｕＰＡＲ欠損マウスの創傷治癒の遅延と一致していた。第２に、ビヒクルと比較して、化合物１は、ｕＰＡＲ－／－マウスにおいて創傷閉鎖％についてＡＵＥＣの有意な増加をもたらし、化合物１によって引き起こされる創傷治癒の改善を確認した。数値的には、ｕＰＡＲ欠損に関連する創傷閉鎖遅延の約半分が化合物１によって回復した（表６）。
【0194】
化合物１の局所、創傷部投与後の全身曝露に対処するために、サテライト研究において、化合物１の血漿中濃度を測定した。この目的のために、８匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１２週齢、体重２６．８±０．４ ｇ（平均±ＳＤ））に、上記と同一の手順で、１つの全層切除皮膚創傷を作製するための手術を行った。ｕＰＡＲ－／－マウスの入手可能性が限られているため、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで試験を行った。前述のように、化合物１（局所組成物Ａ２の形態）を２５μｌの用量体積で単回用量として創傷に添加した。体重に関連する用量は約０．５６５μｇ／ｋｇ（マウスあたり合計２５μｌの１μＭ化合物１から）であった。末梢静脈血を、化合物１の投与後（分）１、５、１５、３０、６０の時点で４匹のマウスにおいて、及び化合物１の投与後（時間）１、２、４、６、２４の時点で別の４匹のマウスにおいて尾先端から（又は最終サンプリングのための心臓穿刺によって）サンプリングした。血漿を生成し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって化合物１を測定した。化合物１のＬＬＯＱは、１．３２ｎＭに相当する８００ｐｇ／ｍｌであった。血漿化合物１は、全ての時点及びマウスにおいてＬＬＯＱ（すなわち、＜１．３２ｎＭ）未満のままであった。化合物１について０．０８％の非結合画分（ｆｕ）を有するマウスにおける化合物１の血漿タンパク質結合を考慮すると、非結合血漿中濃度は、化合物１については１．０６ｐＭ未満であるべきであり、これは、用量直線性の仮定の下で、主要有効性試験において行われたように、マウスあたり２つの創傷への投与に外挿された場合の化合物１については２．１２ｐＭ未満に相当する。これらの値は、化合物１のＩＣ５０値（１．１８ｎＭ）及びラット大動脈リングの弛緩のためのＩＣ４０値（化合物１、８ｐＭでのＩＣ４０）よりもはるかに小さい。これらの知見に基づいて、全身曝露ではなく局所曝露は、この試験で観察された局所、創傷部化合物１の創傷治癒の改善を説明するはずである。
【0195】
結論として、ＳＳｃの疾患関連動物モデルとして認められているｕＰＡＲ－／－マウスでは、ｕＰＡＲ＋／＋野生型マウスと比較して遅延した全層切除皮膚創傷の治癒は、局所組成物Ａ２の形態の化合物１の１日１回の局所投与によって改善された。全身曝露ではなく局所曝露は、局所化合物１処置後の創傷治癒の改善を説明する。
【0196】
例５
インビボでのＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの全層切除皮膚創傷における潰瘍コア灌流に対する本発明の化合物の局所投与及びその効果
Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの全層切除皮膚創傷の潰瘍コアの灌流に投与した場合の単回用量の局所組成物Ａ２、局所組成物Ａ４、及びビヒクル組成物Ａの効果を調べた。したがって、局所組成物Ａ２及びＡ４を創傷部あたり２５μｌの用量体積で適用した。各個々のマウスは、直径８ｍｍのパンチ生検デバイスを使用して、背側正中線に対して対称に位置する２つの創傷の手術を受けた。
インビボでのＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの全層切除皮膚創傷における潰瘍コア灌流に対する本発明の化合物の局所投与及びその効果
Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの全層切除皮膚創傷の潰瘍コアの灌流に投与した場合の単回用量の局所組成物Ａ２、局所組成物Ａ４、及びビヒクル組成物Ａの効果を調べた。したがって、局所組成物Ａ２及びＡ４を創傷部あたり２５μｌの用量体積で適用した。各個々のマウスは、直径８ｍｍのパンチ生検デバイスを使用して、背側正中線に対して対称に位置する２つの創傷の手術を受けた。
【0197】
局所組成物Ａ２及びＡ４、又はビヒクル組成物Ａを、盲検プロトコルの下で一方又は他方の創傷にランダムに投与した。この手順は、化合物１とその組成物ビヒクルとの間の個体内比較を可能にした。潰瘍コア並びに潰瘍周囲領域の灌流を、Ｐｅｒｉｍｅｄデバイスを使用してレーザスペックルコントラストイメージング（ＬＳＣＩ）／レーザスペックルコントラスト分析（ＬＡＳＣＡ）によって別々に測定した。ＳＳｃにおける指潰瘍のＬＡＳＣＡ創傷灌流測定値は、治癒までの時間と相関することが以前に示された（Ｂａｒｓｏｔｔｉ Ｓ ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０２０）３９（１）：６９－７５）。
【0198】
詳細には、局所組成物Ａ２及びＡ４又はビヒクル組成物Ａの単回適用（それぞれ、創傷あたり２５μｌの体積）を、８ｍｍのパンチ生検によって及び背側正中線に対して対称的に作製したマウスあたり２つの全層皮膚創傷の右側又は左側のいずれかに、手術の２４時間後にランダムに投与した。灌流をＬＳＣＩによって測定し、局所組成物Ａ２及びＡ４又はビヒクル組成物Ａの投与前に任意の灌流単位（ＰＵ）として記録して、ベースライン（ＰＵ０）並びに投与後６分から３３分の時点（ｔ）で３分間隔で灌流を決定し、続いて６０分、１２０分及び２４０分で測定した（６≦ｔ≦２４０のＰＵｔ）。
【0199】
２種類のデータ解析の結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。適用された全ての組成物は忍容性が高かった。局所又は全身の有害事象は報告されなかった。全ての分析において、化合物１組成物、すなわち局所組成物Ａ２及びＡ４による優れた潰瘍コア灌流は、測定のほぼ全ての時点でビヒクル組成物Ａと比較して傾向があった。ΔΔΔＰＵ（Ｃｐｄ １ｃｏｒｒ－ＶＥＨｃｏｒｒ）分析では、それぞれ６０分及び３０分で試験した化合物１組成物の両方について、ｔ０に対する有意性が見出されたが、効果曲線下面積又は潰瘍周囲領域からの面積の計算を含む他のいかなる分析でも見出されなかった。まとめると、これらの所見は、ビヒクル組成物Ａに製剤化された化合物１の局所、創傷部投与が、健康なＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける（急性）全層切除皮膚創傷からの潰瘍コアの灌流を増加させることを実証している。
【0200】
例６
本発明の局所組成物を使用した７日間の回復を伴うＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタにおける７日間の皮膚創傷ＧＬＰ毒性研究
７日間の回復を伴う７日間の皮膚創傷ＧＬＰ毒性試験において、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタを、ビヒクル組成物Ａ中に配合された化合物１（６μＭ、２４μＭ及び９６μＭの濃度）、及びビヒクル組成物Ａ単独（対照として）で処置する。本明細書では、本発明の局所組成物及びビヒクル組成物を、７日間にわたって１日１回、経皮的に局所適用し、続いて作製された創傷部位及び無傷の皮膚部位（８つの処置部位）に７日間の回復期間を適用する。
本発明の局所組成物を使用した７日間の回復を伴うＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタにおける７日間の皮膚創傷ＧＬＰ毒性研究
７日間の回復を伴う７日間の皮膚創傷ＧＬＰ毒性試験において、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタを、ビヒクル組成物Ａ中に配合された化合物１（６μＭ、２４μＭ及び９６μＭの濃度）、及びビヒクル組成物Ａ単独（対照として）で処置する。本明細書では、本発明の局所組成物及びビヒクル組成物を、７日間にわたって１日１回、経皮的に局所適用し、続いて作製された創傷部位及び無傷の皮膚部位（８つの処置部位）に７日間の回復期間を適用する。
【0201】
麻酔／精神安定／鎮痛薬。動物には、創傷作製前に鎮痛剤を事前に投与する。動物を注射麻酔薬で鎮静させ、必要に応じてフェイスマスクを介して投与されるイソフルランで補充してもよい。手術後、麻酔用拮抗薬を投与してもよい。鎮痛薬は、創傷作製の日の後に最大５回投与され、処置期間中に必要に応じて投与される。鎮痛薬には、オピオイド及び／又はＮＳＡＩＤが含まれてもよい。感染の可能性を低減するための適切な抗生物質を、１日目に創傷作製前に投与し、３日目及び５日目に再び投与する。処置の開始前に、全層創傷を各動物に作製する（創傷タイプ＝１ｃｍのパンチ生検）。皮膚適用後、創傷部位を包帯で覆う。用量投与時に包帯を交換する。
【0202】
評価及び測定。死亡率／罹患率（１日２回）；ケージ側観察（毎日）；詳細な観察（投薬の１週間前開始して毎週）；ドレイズ皮膚スコアリング（毎日）；体重（毎週）；食物消費量（毎日、定性的）。創傷部評価（各用量の前及び終了時）。創傷領域を、炎症の存在、肉芽組織、創傷部測定値、創傷部周囲の皮膚の状態、及び／又は滲出液の存在について、各被覆材交換時に評価する。炎症は、修正ドレイズスコアリング基準に従ってスコア化される。写真撮影（各投与前及び終了時）。各試験動物の試験部位のデジタル写真を個別に撮影する。各写真に関連する研究番号、動物番号、試験部位及び研究間隔は、日付とともに写真の領域内のケージカード又はラベルに表示される。デジタルカメラを、カメラを保持するスタンドを使用して、全ての動物を同じ距離、同じ向き、同じ解像度で写真内のミリメートルのルーラで撮影して、画像の拡大のためのゲージを提供するように位置決めする。カメラレンズから各ミニブタのパンチ穴部位までの距離を記録する。
【0203】
毒物動態学的試料収集。１日目及び７日目：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ、単一の分析物及び２つの代謝産物に対する用量比例性及び単一用量経路等の毒物動態学的パラメータの評価。６つの時点で全ての動物から試料を採取する。
【0204】
評価。８日目（主）又は１５日目（回復）。肉眼検査、臓器重量及び組織保持。さらに、組織病理検査（主及び回復）－全ての動物（処置及び未処置皮膚部位を含む標準組織）。形態測定：各ミニブタの各パンチの測定を行い、標準パラメータを使用してパンチ穴のおおよそのサイズ（開放領域の周囲、開放パンチ穴の最長直径、及び最長直径に垂直な直径を測定することを含む）を決定する。特に、写真の時点で開いたままである創傷部位の面積（ｍｍ２）が決定される。測定されたパンチ穴面積の減少は、１日目の測定値に対して計算され、各時点での各部位の閉鎖パーセントとして表される。群平均を、処置群によって、並びに測定及び計算されたパラメータについての時点によって計算する。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3】
【国際調査報告】