特表2024-536166 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

▶ イーライ　リリー　アンド　カンパニーの特許一覧

特表2024-536166潰瘍性大腸炎における腸切迫感に関与する遺伝子の抗ＩＬ－２３Ｐ１９抗体による調節

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2A
2B
2C
2D
3A
3B

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】潰瘍性大腸炎における腸切迫感に関与する遺伝子の抗ＩＬ－２３Ｐ１９抗体による調節

(51)【国際特許分類】

G01N 33/53 20060101AFI20240927BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20240927BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20240927BHJP

G01N 33/543 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D

A61P1/04

A61K39/395 D

A61K39/395 N

G01N33/53 M

G01N33/543 581A

G01N33/543 551A

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519376

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-04-11

(86)【国際出願番号】 US2022077345

(87)【国際公開番号】W WO2023056417

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/250,596

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライリリーアンドカンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山英二

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野真美

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田渉

(72)【発明者】

【氏名】シャン，ミンヤン

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

(57)【要約】

本開示は、一般に、潰瘍性大腸炎を治療する方法に関する。本方法は、腸切迫感を有する、潰瘍性大腸炎を有する患者の特定のサブグループにおける腸切迫感を治療するのに特に好適である。
【選択図】図２Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記方法が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項2】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項3】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項4】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項１～３のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項5】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項１～４のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項6】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項１～５のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項7】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項１～６のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項8】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項9】

前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項10】

前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、請求項９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有する疑いのある患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項11】

前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、請求項９又は１０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項12】

前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項13】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項９～１２のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項14】

前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、請求項１３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項15】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１３又は１４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項16】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１３又は１４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項17】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、請求項７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項18】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔、又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、請求項１７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項19】

各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項１８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項20】

各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項１８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項21】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、請求項７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項22】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、請求項７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項23】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、請求項７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。

【請求項24】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法であって、前記方法が、前記患者から試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記試料を分析することと、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記分析に基づいて、前記患者を腸切迫感に対する前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定することと、を含む、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項25】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項２４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項26】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項２５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項27】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項28】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項29】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項30】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項２９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。

【請求項31】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法であって、前記方法が、（ａ）前記患者から得られた試料中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを決定することと、（ｂ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記決定された発現レベルを、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの参照発現レベルと比較することと、（ｃ）前記患者における前記バイオマーカーの発現レベルが、前記参照発現レベルと比較して変化している場合、前記患者が腸切迫感のリスクがあると特定することと、を含む、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。

【請求項32】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項３１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。

【請求項33】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項３２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。

【請求項34】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。

【請求項35】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。

【請求項36】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法であって、前記方法が、前記患者から第１の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記試料を分析することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記第２の試料を分析することと、を含み、前記少なくとも１つのバイオマーカーの変化が、腸切迫感の低減を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項37】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項38】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項３７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項39】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項40】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項41】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項42】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項43】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項44】

前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項４３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項45】

前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、請求項４４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有する疑いのある患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項46】

前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、請求項４４又は４５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項47】

前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項48】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項49】

前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、請求項４８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項50】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項４８又は４９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項51】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項４８又は４９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項52】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、請求項４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項53】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、請求項５２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項54】

各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項５３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項55】

各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項５３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項56】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、請求項４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項57】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、請求項４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項58】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、請求項４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。

【請求項59】

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法であって、前記方法が、前記患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受ける前に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、前記患者が前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、前記患者が前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が検出された場合、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる前記患者における前記腸切迫感が低減されていると決定することと、を含む、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項60】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項５９に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項61】

ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項５９又は６０に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項62】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項63】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項64】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項65】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項66】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項６５に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。

【請求項67】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体であって、前記治療が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項68】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項６７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項69】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項６８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項70】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項71】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項72】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項73】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項74】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項75】

前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項７４に記載の潰瘍性結腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項76】

前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、請求項７５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項77】

前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、請求項７５又は７６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項78】

前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項79】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の潰瘍性結腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項80】

前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、請求項７９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項81】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項７９又は８０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項82】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項７９又は８０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項83】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、請求項７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項84】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、請求項８３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項85】

各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項８４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項86】

各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項８４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項87】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、請求項７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項88】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、請求項７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項89】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、請求項７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項90】

潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体であって、治療が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項91】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項９０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項92】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項９１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項93】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項94】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項９０～９３のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項95】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項９０～９４のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項96】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項９０～９５のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項97】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項98】

前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項９７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項99】

前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、請求項９８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項100】

前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、請求項９８又は９９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項101】

前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、請求項９８～１００のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項102】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項９８～１０１のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項103】

前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、請求項１０２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項104】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項１０２又は１０３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項105】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項１０２又は１０３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項106】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、請求項９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項107】

前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、請求項１０６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項108】

各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項１０７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項109】

各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、請求項１０７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項110】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、請求項９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項111】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、請求項９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項112】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、請求項９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。

【請求項113】

Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、ＣＸＣＬ８、ＡＱＰ９、ＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、ＴＲＥＭ１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、ＴＣＮ１、ＤＵＯＸ２、ＤＵＯＸＡ２、ＳＬＣ６Ａ１４、ＶＮＮ１、ＡＢＣＡ１２、ＲＥＧ１Ｂ、Ｃ４ＢＰＡ、ＧＵＣＡ２Ｂ、ＯＴＯＰ２、ＡＱＰ８、ＳＬＣ２６Ａ２、ＡＤＨ１Ｃ、ＭＭＰ３、ＲＥＧ３Ａ、ＤＭＢＴ１、ＲＥＧ１Ｐ、Ｓ１００Ａ８、ＩＧＫＶ２Ｄ－４０、ＰＩ３、ＴＮＩＰ３、ＲＥＧ１Ａ、ＩＤＯ１、ＮＯＳ２、ＭＭＰ１０、ＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２、ＡＢＣＧ２、ＨＭＧＣＳ２、ＴＭＩＧＤ１、ＧＵＣＡ２Ａ、ＬＯＣ１０１９２８４０５、ＭＳ４Ａ１２、ＵＧＴ２Ａ３、ＴＲＰＭ６、ＮＸＰＥ４、ＳＬＣ１６Ａ９、ＡＤＨ１Ｃ、ＰＣＫ１、ＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＭＥＭ２３６、ＣＤ１７７Ｐ１、ＳＬＣ１７Ａ４、及びＺＧ１６から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、バイオマーカーパネル。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

本開示は、一般的に、医薬品に関する。より具体的には、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療及び特定する方法に関する。本方法はまた、治療に対する患者の応答を決定するために有用である。

【0002】

潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis、ＵＣ）は、結腸及び直腸の、慢性再発性の免疫媒介性炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease、ＩＢＤ）である。ＵＣは、下痢、直腸出血、及び腸切迫感の症状をもたらす結腸の粘膜炎症を特徴とする。患者はこれらの全てを同時に経験することが多いが、腸切迫感は、医療提供者によって頻繁に見落とされるか、又は排便回数（stool frequency、ＳＦ）若しくは下痢と混同される、明確で非常に破壊的な症状である。排便回数とは、特に、所与の期間にわたる便、粘液、及び／又は血液の通過を伴うトイレへの往復回数を指し、下痢とは、軟らかい水様便を指す。腸切迫感とは、突然の即時の排便の必要性を指す。これらの用語が混同されると、医療提供者及び患者の両方の一部に混乱をもたらす可能性があり、ＵＣを有する患者に対する腸切迫感の影響が覆い隠される可能性がある。

【0003】

ＵＣを有する患者の７５～９０％超が、腸切迫感の経験があると報告している。最大でＵＣを有する患者の半数が、１日あたり少なくとも１回の腸切迫感を報告している。患者は、腸切迫感が、排便回数及び直腸出血とは異なる、ＵＣの重要な症状であると報告している。実際、最近の調査では、腸切迫感は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療決定の属性のリストの中で最も関連性が高いとランク付けされており、ＵＣを有する患者は、腸切迫が直腸出血又は排便回数よりも関連性が高く重要な症状であると考えている。腸切迫感の根底にある機構は、完全には解明されていない。しかし、腸切迫感は、慢性炎症と関連付けられており、これは、平滑筋の緊張の変化、過敏性、及び直腸における収縮応答の増加、並びに粘膜下線維症の発症を引き起こす。腸切迫感の有病率、及びＵＣを有する患者に対するその重要性にもかかわらず、この症状が生活の質（quality of life、ＱｏＬ）及び臨床転帰に及ぼす影響に関する情報は不足しており、腸切迫感が通常臨床試験に含まれる転帰ではなかった。

【0004】

ミリキズマブ（ＬＹ３０７４８２８）は、ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンＧ４（immunoglobulin G4、ＩｇＧ４）－バリアントモノクローナル抗体であり、したがって、ＩＬ－２３と共通のｐ４０サブユニットを共有するＩＬ－１２を標的としない。ＩＬ－２３受容体結合は、ＪＡＫ（主にＴＹＫ２及びＪＡＫ２）並びに転写因子３及び４（ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ４）のシグナル伝達変換器及び活性化因子をもたらし、下流の標的遺伝子の転写を誘発する。ＩＬ－２３は、複数の炎症促進性サイトカイン（例えば、インターフェロン－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ及びＩＬ－２２）を同時に産生する集団を含む病原性Ｔ細胞系統の分化、維持及び安定化、並びに先天性リンパ系細胞のエフェクタ機能の活性化及び誘導を促進する。

【0005】

実質的な罹患率及び生活の質の低下は、下痢、直腸出血、及び切迫感などの典型的な症状から生じる。治療目的としては、症状制御（臨床的寛解）を達成すること、粘膜治癒（内視鏡的寛解）をもたらすように腸炎症を抑制すること、及び腸機能を維持することが挙げられる。現在の治療選択肢としては、５－アミノサリチレート、グルココルチコイド、チオプリン、ヤヌス関連キナーゼ（Janus-Associated Kinase、ＪＡＫ）阻害物質トファシチニブ、並びにＴＮＦα、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３のｐ－４０サブユニット、及びａ４ｂ７インテグリンに拮抗する生物学的製剤が挙げられる。しかしながら、患者の３分の１までは誘導治療に応答せず、最初に恩恵を受けた患者の約４０％は、その後応答を失う。抗ＴＮＦ療法は、潜在的に重篤な副作用を伴うことが、最近示された。インテグリンシグナル伝達を遮断し、それによって、腸粘膜へのリンパ球輸送を減少させ、粘膜炎症を減少させる、新しい部類の生物学的製剤は、より好ましい安全性プロファイルを表す。最近の治験において、α４β７インテグリン遮断薬であるベドリズマブは、中等度から重度のＵＣに対して、ＴＮＦ阻害物質アダリムマブよりも有効であることが示された。

【0006】

インターロイキン－２３（Interleukin-23、ＩＬ－２３）は、ＩＢＤにおける新規の治療標的であり、ＩＬ－１２と共有するｐ１９サブユニット及びｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－２３受容体結合は、ＪＡＫ（主にＴＹＫ２及びＪＡＫ２）並びに転写因子３及び４（ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ４）のシグナル伝達変換器及び活性化因子をもたらし、下流の標的遺伝子の転写を誘発する。ＩＬ－２３は、複数の炎症促進性サイトカイン（例えば、インターフェロン－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ及びＩＬ－２２）を同時に産生する集団を含む病原性Ｔ細胞系統の分化、維持及び安定化、並びに先天性リンパ系細胞のエフェクタ機能の活性化及び誘導を促進する。ｐ４０の治療的遮断は、ＵＣ及びＣＤの両方において有効であり、ｐ１９を標的とする薬物は、ＵＣ及びＣＤの両方について研究されている。

【0007】

単一細胞ＲＮＡＳｅｑ研究からのデータは、炎症を起こした粘膜線維芽細胞、組織常在性単核細胞、及び樹状細胞が、抗ＴＮＦに応答するＵＣ患者と比較して、抗ＴＮＦ耐性（ＴＮＦ^Ｒ）療法において濃縮されることを示唆している。これらの研究において、Ｓｍｉｌｌｉｅらが、抗ＴＮＦ療法に対する６０人の応答者及び５７人の非応答者からのバルク発現データのメタ分析に基づいて、ＴＮＦ^Ｒの遺伝子シグネチャ（gene signatures、遺伝子の発現パターン特性）及び感受性について、細胞サブセットをスコアリングした。ＴＮＦ^Ｒは、免疫関連線維芽細胞（Immune Associated Fibroblasts、ＩＡＦ）、炎症性単核細胞、及びＤＣ２細胞において濃縮された遺伝子と、強く関連していた。対照的に、抗ＴＮＦ療法に対する好ましい応答は、寛解期のＵＣ患者において優勢な健康な粘膜を表す上皮細胞におけるトランスクリプトームシグネチャにおいて明らかであった。

【0008】

腸切迫感などの潰瘍性大腸炎の症状を診断及び治療するための代替的な組成物及び方法が、依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、一般に、潰瘍性大腸炎を有する患者を治療及び診断する方法に関する。本方法は、潰瘍性大腸炎を有する患者の特定のサブグループを治療するのに特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療及び特定するのに特に好適である。

【0010】

一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法に関する。本方法は、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（fecal calprotectin、ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0011】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を、腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法に関する。本方法は、患者から試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて試料を分析することと、少なくとも１つのバイオマーカーの分析に基づいて、患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定することと、を含む。

【0012】

【0013】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者において、腸切迫感のリスクを特定するための方法に関する。本方法は、（ａ）患者から得られた試料中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを決定することと、（ｂ）少なくとも１つのバイオマーカーの決定された発現レベルを、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの参照発現レベルと比較することと、（ｃ）患者におけるバイオマーカーの発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、患者が腸切迫感のリスクがあると特定することと、を含む。一実施形態では、患者由来のバイオマーカーが参照発現レベルと比較して変化している場合、患者は、腸切迫感のリスクがあると特定される。別の実施形態では、バイオマーカーが参照発現レベルと比較して変化していない場合、患者は、腸切迫感のリスクがないと特定される。

【0014】

別の態様では、本開示は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減を決定する方法を対象とする。本方法は、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受ける前に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が検出された場合、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されていると決定することと、を含む。

【0015】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するための抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を対象とし、治療が、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0016】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するための抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を対象とし、本治療は、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0017】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するための医薬品の製造における抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の使用を対象とし、治療が、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0018】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するための医薬品の製造のための抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の使用を対象とし、治療が、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0019】

別の態様では、本開示は、バイオマーカーパネルに関する。バイオマーカーパネルには、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド８（ＣＸＣＬ８；またインターロイキン８及びＩＬ－８）、アクアポリン９（Aquaporin 9、ＡＱＰ９）、インターロイキン１ベータ（Interleukin 1 beta、ＩＬ１Ｂ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９）、骨髄細胞で発現されるトリガー受容体１（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1、ＴＲＥＭ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（Matrix Metallopeptidase 12、ＭＭＰ１２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１（Matrix Metallopeptidase 1、ＭＭＰ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ７（Matrix Metallopeptidase 7、ＭＭＰ７）、トランスコバラミン１（ＴＣＮ１）、デュアルオキシダーゼ２（Dual Oxidase 2、ＤＵＯＸ２）、デュアルオキシダーゼ成熟因子２（ＤＵＯＸＡ２）、溶質輸送体ファミリー６メンバー１４（ＳＬＣ６Ａ１４）、バニン１（ＶＮＮ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー１２（ATP Binding Cassette Subfamily A Member 12、ＡＢＣＡ１２）、再生ファミリーメンバー１ベータ（ＲＥＧ１Ｂ）、補体成分４結合タンパク質アルファ（Complement Component 4 Binding Protein Alpha、Ｃ４ＢＰＡ）、グアニル酸シクラーゼ活性化因子２Ｂ（Guanylate Cyclase Activator 2B、ＧＵＣＡ２Ｂ）、オトペトリン２（ＯＴＯＰ２）、アクアポリン８（Aquaporin 8、ＡＱＰ８）、溶質輸送体ファミリー２６メンバー２（ＳＬＣ２６Ａ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ１Ｃ（クラスＩ）、ガンマポリペプチド（ＡＤＨ１Ｃ）、マトリックスメタロペプチダーゼ３（Matrix Metallopeptidase 3、ＭＭＰ３）、再生ファミリーメンバー３アルファ（ＲＥＧ３Ａ）、悪性脳腫瘍で欠失１（Deleted In Malignant Brain Tumors 1、ＤＭＢＴ１）、再生ファミリーメンバー１ガンマ、偽遺伝子（ＲＥＧ１Ｐ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ８（Ｓ１００Ａ８）、免疫グロブリンカッパ可変２Ｄ－４０（Immunoglobulin Kappa Variable 2D-40、ＩＧＫＶ２Ｄ－４０）、ペプチダーゼ阻害因子３（Peptidase Inhibitor 3、ＰＩ３）、腫瘍壊死因子アルファ誘導タンパク質３（ＴＮＩＰ３）、再生ファミリーメンバー１アルファ（ＲＥＧ１Ａ）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）、一酸化窒素シンターゼ２（Nitric Oxide Synthase 2、ＮＯＳ２）、マトリックスメタロペプチダーゼ１０（Matrix Metallopeptidase 10、ＭＭＰ１０）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＸＣＬ１）、プロスタグランジンＥシンターゼ２（ＰＴＧＳ２）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ジュニア血液型）（ＡＢＣＧ２）、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡシンターゼ２（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Synthase、ＨＭＧＣＳ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有１（Transmembrane And Immunoglobulin Domain Containing 1、ＴＭＩＧＤ１）、グアニル酸シクラーゼ活性化因子２Ａ（Guanylate Cyclase Activator 2A、ＧＵＣＡ２Ａ）、長鎖遺伝子間非タンパク質コードＲＮＡ２０２３（ＬＯＣ１０１９２８４０５）、膜貫通４ドメインＡ１２（ＭＳ４Ａ１２）、ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー２メンバーＡ３（ＵＧＴ２Ａ３）、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー６（ＴＲＰＭ６）、ニューレキソフィリン及びＰＣ－エステラーゼドメインファミリーメンバー４（ＮＸＰＥ４）、溶質輸送体ファミリー１６メンバー９（ＳＬＣ１６Ａ９）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ１（ＰＣＫ１）、ＥＮＳＧ０００００２６６４４６新規転写物、センスイントロンＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１（ＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１）、膜貫通タンパク質２３６（ＴＭＥＭ２３６）、ＣＤ１７７分子偽遺伝子１（ＣＤ１７７Ｐ１）、溶質輸送体ファミリー１７メンバー４（ＳＬＣ１７Ａ４）、及びチモーゲン顆粒タンパク質１６（ＺＧ１６）を含む少なくとも１つのバイオマーカーが含まれる。

【0020】

本特許書類又は本出願書類には、彩色で作成された少なくとも１つの図面が含まれる。色彩図面を含む、本特許又は本特許出願公開書のコピーは、要求と必要な手数料の支払いに応じて、特許庁によって提供される。

【0021】

以下の詳細な説明を考慮すると、本開示はよりよく理解され、上記以外の特徴、態様、及び利点が明らかになるであろう。このような詳細な説明では、以下の図面が参照される。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】１２週目の炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）測定における変動に対する切迫状態又はＭａｙｏサブスコアの相対的重要性を示す。腸切迫感、直腸出血、又は排便回数の状態を含むＡＮＣＯＶＡモデルから部分Ｒ^２値を計算して、モデルへの各症状の追加から得られたＱｏＬの変動の割合を比較した。より明るい緑色は、より強い寄与を示し、一方、赤色は、より弱い寄与を示す。

【図2A】腸切迫感を有する又は有さない患者におけるベースラインＣＲＰ又はｆＣＬＰからの変化を示す。１２週目（図２Ａ～２Ｂ）及び５２週目（図２Ｃ～図２Ｄ）の、それらの時点での切迫感の存在又は切迫感の不在を有する患者におけるＣＲＰ及びｆＣＬＰのベースラインからの平均変化±ＳＥ。

【図2B】腸切迫感を有する又は有さない患者におけるベースラインＣＲＰ又はｆＣＬＰからの変化を示す。１２週目（図２Ａ～２Ｂ）及び５２週目（図２Ｃ～図２Ｄ）の、それらの時点での切迫感の存在又は切迫感の不在を有する患者におけるＣＲＰ及びｆＣＬＰのベースラインからの平均変化±ＳＥ。

【図2C】腸切迫感を有する又は有さない患者におけるベースラインＣＲＰ又はｆＣＬＰからの変化を示す。１２週目（図２Ａ～２Ｂ）及び５２週目（図２Ｃ～図２Ｄ）の、それらの時点での切迫感の存在又は切迫感の不在を有する患者におけるＣＲＰ及びｆＣＬＰのベースラインからの平均変化±ＳＥ。

【図2D】腸切迫感を有する又は有さない患者におけるベースラインＣＲＰ又はｆＣＬＰからの変化を示す。１２週目（図２Ａ～２Ｂ）及び５２週目（図２Ｃ～図２Ｄ）の、それらの時点での切迫感の存在又は切迫感の不在を有する患者におけるＣＲＰ及びｆＣＬＰのベースラインからの平均変化±ＳＥ。

【図3A】腸切迫感を有する又は有さない患者における症候性応答及び寛解までの時間を示す。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析は、患者がベースライン時、又は４週目、８週目、及び１２週目に切迫感の不在（青線）を達成するにつれて、症候性寛解（ＲＢ＝０、ＳＦ＝０若しくは１；図２Ａ）又は症候性応答（≧１のＲＢ減少又はＲＢ＝０若しくは１のいずれかを伴うベースラインからの≧３５％の減少；図２Ｂ）に達するまでの時間がどのように変化するのかを示す。

【図3B】腸切迫感を有する又は有さない患者における症候性応答及び寛解までの時間を示す。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析は、患者がベースライン時、又は４週目、８週目、及び１２週目に切迫感の不在（青線）を達成するにつれて、症候性寛解（ＲＢ＝０、ＳＦ＝０若しくは１；図２Ａ）又は症候性応答（≧１のＲＢ減少又はＲＢ＝０若しくは１のいずれかを伴うベースラインからの≧３５％の減少；図２Ｂ）に達するまでの時間がどのように変化するのかを示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実践又は試験に使用し得るが、好ましい方法及び材料を、以下に説明する。

【0024】

本明細書で使用される場合、「必要とする対象」は、特定疾患、障害、又は状態を有する、有することが疑われる、罹患しやすい、及びそのリスクがある対象を指す。より具体的には、本開示において、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法及びバイオマーカーをスクリーニングする方法は、潰瘍性大腸炎による腸切迫感を有する対象、それを有することが疑われる対象、それに罹患しやすい対象、及びそれを経験するリスクが高い対象のサブセットに使用される。このような対象としては、潰瘍性大腸炎による腸切迫感を有する対象、それを有することが疑われる対象、それに罹患しやすい対象、及びそのリスクがある対象が挙げられ得るが、これらに限定されない。対象は、家族歴、年齢、環境、及び／又は生活様式に起因して、潰瘍性大腸炎による腸切迫感を有する、それを有することが疑われる、それに罹患しやすい、及びそのリスクがある。

【0025】

上記に基づいて、本開示の方法の実施形態のいくつかは、特定された対象の特定のサブセット又はサブクラス（すなわち、本明細書に記載の１つ以上の特定の状態に対処する際の支援を「必要とする」対象のサブセット又はサブクラス）に関するので、全ての対象が、本明細書に記載の治療を必要とする対象のサブセット又はサブクラスに含まれるわけではない。

【0026】

本明細書で使用される場合、「罹患しやすい」及び「リスクがある」とは、特定の疾患、障害又は状態に対してほとんど抵抗性を有さないこと（遺伝的素因があること、疾患、障害又は状態の家族歴を有すること、及び／又は疾患、障害又は状態の症状を有することを含む）を指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態、若しくは疾患の進行若しくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、若しくは逆転させること、又は状態の臨床症状及び／若しくは兆候を緩解させることを指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか又は検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の低減、疾患又は障害の安定化（すなわち、疾患又は障害が悪化していない場合）、疾患又は障害の進行の遅延又は減速、疾患又は障害の改善又は緩和、及び疾患又は障害の寛解（部分的であるか又は全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗体模倣物を含むか、あるいは一本鎖抗体及びそれらの断片を含む、抗体又はその特定の断片若しくは部分の構造及び／又は機能を模倣する抗体の部分を含む、抗体、それらの消化断片、特定の部分、及びバリアントを包含することが更に意図される。機能的断片には、ヒトＩＬ－２３に結合する抗原結合断片が含まれる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）_２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再凝集による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片を含むが、これらに限定されない、ＩＬ－１２／２３又はその一部分に結合することができる抗体断片が、本発明によって包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９４－２００１）を参照）。このような断片は、当該技術分野で知られているように、かつ／又は本明細書に記載されるように、酵素的切断、合成、又は組み換え技術によって生成され得る。抗体はまた、１回以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２重鎖部分をコードする組み合わせ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計され得る。抗体の様々な部分は、従来の技術によって化学的に接合され得るか、遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質として調製され得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、「抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体」は、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合するが、ヒトＩＬ－２３のｐ４０サブユニットには結合しない抗体を指す。したがって、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ヒトＩＬ－２３に結合するが、ヒトＩＬ－１２には結合しない。本発明の方法で使用され得る抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の好適な例としては、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、ミリキズマブ、及びブラジクマブが挙げられる。ＣＡＳ登録番号１３５０２８９－８５－８のグセルクマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する完全ヒトＩｇＧ_１ラムダモノクローナル抗体である。この抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。ＣＡＳ登録番号１３２６２４４－１０－３のチルドラキズマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパ（κ）モノクローナル抗体である。この抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，２９３，８８３号に記載されている。ＣＡＳ登録番号１６１２８３８－７６－２のリサンキズマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパ（κ）モノクローナル抗体である。この抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，７７８，３４６号に記載されている。ＣＡＳ登録番号１８８４２０１－７１－１のミリキズマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ_４カッパモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第９，０２３．３５８号に記載されている。ＣＡＳ登録番号１６１０３５３－１８－８のブラジクマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ_２ラムダモノクローナル抗体である。この抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，７２２，０３３号に記載されている。

【0030】

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、又はそれを含む医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は経皮）によって投与され得る。本発明の方法で使用するための抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬組成物は、当該技術分野でよく知られている方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅａ／Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５），Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｔａｌ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．）によって調製され得、本明細書に開示される抗体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。

【0031】

本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、生体試料又は生体試料が得られる対象を特徴付けるために使用され得る、生体試料中に見出される任意の分子又は分子の群を指す。例えば、バイオマーカーは、その存在、不在、又は相対的存在量が、特定の細胞若しくは組織の種類若しくは状態の特徴、及び／又は特定の病理学的状態若しくは状態の特徴、及び／又は病理学的状態の重症度、病理学的状態の進行若しくは退行の可能性、及び／又は病理学的状態が特定の処置に応答する可能性を示す分子又は分子群であってもよい。別の例として、バイオマーカーは、細胞型若しくは微生物（細菌、マイコバクテリウム、真菌、ウイルスなど）、又はその置換分子若しくは分子群であってもよい。本明細書で提供されるバイオマーカーは、潰瘍性大腸炎の存在を検出及び／又は確認するために使用され得る診断バイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーは、潰瘍性大腸炎の状態を評価するために連続的に分析され得るモニタリングバイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーはまた、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体処置に対する患者の応答を決定するために使用され得る、薬力学的バイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーはまた、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体処置からの好ましい効果又は好ましくない効果を経験する可能性がより高い個体又は個体群を予測又は同定するために使用され得る、予測バイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーはまた、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する毒性の可能性、存在、又は程度を示すために、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与の前及び／又は後に測定される、安全性バイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーはまた、潰瘍性大腸炎の進行及び／又は再発を同定するための、予後バイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーは、潰瘍性大腸炎による腸切迫感を発症するが、潰瘍性大腸炎による腸切迫感を有すると診断されていない、かつ／又は潰瘍性大腸炎による腸切迫感を経験したことがない個体の可能性を示し得る感受性／リスクバイオマーカーであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカーはまた、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体処置後の臨床転帰を説明する、代理バイオマーカーであり得る。

【0032】

本明細書で使用される場合、「バイオマーカーの発現レベル」とは、当業者に既知であるように、バイオマーカーをコードする遺伝子から遺伝子産物が合成されるプロセスを指す。遺伝子産物は、例えば、ＲＮＡ（ribonucleic acid、リボ核酸）及びタンパク質であり得る。発現レベルは、例えば、ノーザンブロット法、増幅、ポリメラーゼ連鎖反応、マイクロアレイ分析、タグ系技術（例えば、遺伝子発現の連続分析及び全トランスクリプトームショットガン配列決定又はＲＮＡ－Ｓｅｑなどの次世代配列決定）、ウエスタンブロット法、酵素結合免疫吸着アッセイ（Enzyme Linked Immunosorbent Assay、ＥＬＩＳＡ）、及びこれらの組み合わせなどの当業者に周知の方法によって、定量的に測定され得る。

【0033】

本明細書で使用される場合、バイオマーカー又は遺伝子転写物の「参照発現レベル」とは、潰瘍性大腸炎を有する腸切迫感を有さない対象について確立されたバイオマーカーの発現レベル、本明細書に記載される確立された方法を使用して医療専門家及び／若しくは研究専門家によって決定される潰瘍性大腸炎を有さない腸切迫感を有さない正常／健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、並びに／又は文献から得られるバイオマーカーの周知の発現レベルを指す。バイオマーカーの参照発現レベルはまた、潰瘍性大腸炎を有するが腸切迫感を有さない対象、潰瘍性大腸炎を有さない対象、潰瘍性大腸炎を有さない正常／健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、及び試料が対象から得られた時点では潰瘍性大腸炎を有さないが、後に潰瘍性大腸炎を有さない対象についてのバイオマーカーの発現レベルなどの、対象の任意の組み合わせについて確立された、バイオマーカーの発現レベルを指し得る。バイオマーカーの参照発現レベルはまた、本方法が適用される対象から得られたバイオマーカーの発現レベルを指し得る。したがって、来診毎の対象内の変化は、潰瘍性大腸炎による腸切迫感のリスクの増加又は減少を示し得る。例えば、バイオマーカーの複数の発現レベルは、同じ対象から得られた複数の試料から得られ得るが、各試料における複数の発現レベル間の差異を同定するために使用され得る。したがって、一部の実施形態では、同じ対象から得られた２種以上の試料は、血液バイオマーカーの発現レベル及び血液バイオマーカーの参照発現レベルを提供し得る。参照発現レベルはまた、「プラセボ応答者」におけるバイオマーカーの発現レベルを指し得る。本明細書で使用される場合、「プラセボ応答者」は、本明細書に記載される確立された方法を使用して医療専門家及び／又は研究専門家によって決定される潰瘍性大腸炎による腸切迫感を有し、臨床的改善を示すが、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与されていない対象である。理論に束縛されるものではないが、プラセボ応答者は、潰瘍性大腸炎の診断及び／又はカウンセリング及び／又は医学的経過観察に応答して、プラセボ応答者によってなされた生活様式の変化に起因して、改善を示すと考えられる。

【0034】

特に好適な抗ＩＬ－２３ｐ１９は、ミリキズマブ（本明細書では「ｍｉｒｉ」とも称される）である。ミリキズマブは、ｐ１９特異的インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）モノクローナルである。

【0035】

本明細書で使用される場合、「用量」、「投薬」、又は「投与量」は、治療目的（例えば、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療）を達成するための物質（例えば、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体）の投与を指す。好適な抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体誘導投与量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇを含む。特に好適な用量は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の３００ｍｇの誘導用量である。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の誘導用量は、好適には、静脈内投与される。適切には、５０ｍｇ～６００ｍｇ、好ましくは、３００ｍｇの誘導用量を、４週間毎に１２週間、患者に投与する。誘導用量の後に、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは２００ｍｇの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の、少なくとも１回の維持用量が続いてもよい。特に好適な投薬量は、２００ｍｇの維持用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体である。好適には、１５０ｍｇ～４００ｍｇの維持用量を、４週間毎又は１２週間毎、患者に投与する。誘導期間中に、必要とする患者に少なくとも１回の誘導用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与することは、所望の治療効果を誘導するように意図されており、所望の治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び／又は症候性寛解である。誘導期間の終了時に患者が所望の治療効果を達成した場合、その後、患者は、誘導期間中に得られた治療効果のうちの少なくとも１つを維持するために、少なくとも１回の維持用量を投与され、治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び／又は症候性寛解である。誘導期間の最小持続期間又は最大持続期間はないが、典型的には、持続期間は、４週間、８週間、又は１２週間であり、誘導期間の終了は、典型的には、最後の誘導用量が投与された４週間又は８週間後に行われる誘導終了評価である。患者が初期誘導期間の終わりに臨床応答を達成しない場合、初期誘導用量と区別するために、誘導用量の投与を延長し得るが、これを「延長誘導用量」と呼ぶ。患者が延長誘導期間の終了時に臨床反応を達成した場合、臨床的寛解、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び／又は症候性寛解などの臨床反応又は他の所望の治療効果を維持するために、少なくとも１回の維持用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が投与される。最初の維持用量は、最後の延長誘導用量が患者に投与された４～１２週間後に投与される。４～１２週間の期間は、最後の延長誘導用量の投与と延長誘導終了評価との間の期間の変動に対応する。維持用量は、最初の維持用量の投与後、４週間、８週間、又は１２週間間隔で投与される。維持用量は、皮下注射によって投与され得る。患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、１回、２回、又は３回の臨時追加用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された４～１２週間後に患者が臨床反応を達成した場合、１回以上の更なる維持用量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、患者に投与され、反応の喪失は、（ａ）排便回数（ＳＦ）スコア及び直腸出血（rectal bleeding、ＲＢ）スコアの組み合わせにおけるベースラインからの２ポイント超の増加、（ｂ）クロストリジウム・ディフィシル試験（Clostridium difficile testing）の陰性の確認を伴う、７日間超の空いた２回の連続した来診時の４超のＳＦスコア及びＲＢスコアの組み合わせ、並びに（ｃ）２又は３の内視鏡サブスコア（endoscopic subscore、ＥＳ）として定義され、臨床反応は、直腸出血（ＲＢ）サブスコアの１兆の減少又はＲＢサブスコアが０若しくは１のいずれかを有する、９ポイントの改変Ｍａｙｏスコア（Modified Mayo Score、ＭＭＳ）のサブスコアの２ポイント超の減少及びベースラインからの３０～３５％超の減少を達成するものとして、定義される。

【0036】

本明細書に開示される方法は、患者から３種以上の試料を得ることを、更に含み得る。バイオマーカーの発現レベルが変化するか、経時的に変化したままであるか、経時的に維持されるかなどを決定するための試料の分析のために、患者、参照対象、及びプラセボ応答者から、複数の試料を得ることが、特に好適である。

【0037】

好適な試料としては、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせが挙げられる。特に好適な組織生検試料は、潰瘍の縁から得られた生検、びらんの縁から得られた生検、罹患した粘膜全体にわたって間隔を空けて得られた生検、及びこれらの組み合わせを含む。

【0038】

試料は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与の約４週間後、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与の約１２週間後、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与の約５２週間後、及びこれらの組み合わせで得られる。試料は更に、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与の５２週間後に得られ得る。試料は更に、毎日、毎週、毎月、及び毎年を含むその他の間隔で得られ得る。

【0039】

発現（及び発現レベル）は、マイクロアレイ分析によって決定され得る。発現を決定するためのその他の好適な方法としては、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット法、サザンブロット法、原位置ハイブリッド形成、ウエスタンブロット法を含む免疫学的検定、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（Enzyme-Linked Fluorescence Aassay、ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

【0040】

本明細書に開示される方法は、組織病理学を使用して組織試料を分析することを、更に含み得る。組織試料を処理し、Ｈ＆Ｅ染色、ロマノフスキー染色、更には未染色組織試料を使用して、明視野観察法のために染色し得る。組織試料はまた、検出されるバイオマーカーに特異的に結合する抗体を使用して、染色され得る。抗体は、蛍光標識などの標識を含み得るが、組織は、組織試料を紫外線に曝露することによって調査され得る。バイオマーカー抗体は、蛍光標識で直接標識するか、又はバイオマーカー抗体に特異的に結合する蛍光標識された第２の抗体を使用して検出され得る。組織試料を標識して、単一のバイオマーカー又は複数のバイオマーカーを検出し得る。組織ｍＲＮＡの細胞内局在を決定するために、空間的トランスクリプトミクスを使用して、組織試料もまた分析し得る。

【0041】

一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者において、腸切迫感を治療する方法に関する。本方法は、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0042】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体を対象とし、治療が、患者から第１の試料を得ることと、第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、第１の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、第２の試料において検出された少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す。

【0043】

【0044】

特に好適なバイオマーカーとしては、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、バイオマーカーは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療後に減少し、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）のうちの少なくとも１つを含む。

【0045】

一実施形態では、第１の試料において検出された発現からの第２の試料において検出された発現の変化は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与が継続されるべきであることを示す。発現の変化は、第１の試料における発現と比較した、第２の（又は後続の）試料における発現の減少であり得る。発現の変化はまた、第１の試料における発現と比較して、第２の（又は後続の）試料における増加であり得る。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与された患者から得られた試料における発現レベルの変化は、健常な対象（潰瘍性大腸炎を有することが疑われないか又は潰瘍性大腸炎を有する対象）から得られた試料における発現レベル、及び腸切迫感を経験せずかつ抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与されていない潰瘍性大腸炎を有するか又は潰瘍性大腸炎を有することが疑われる患者から得られた試料における発現レベルのうちの１つと、更に比較され得る。

【0046】

別の実施形態では、第１の試料において検出された発現レベルからの第２の試料において検出された発現レベルの変化は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体投与が中断されるべきであることを示す。発現レベルの変化は、第１の試料における発現レベルと比較した、第２の（又は後続の）試料における発現レベルの増加であり得る。発現レベルの変化はまた、第１の試料における発現レベルと比較した、第２の（又は後続の）試料における減少であり得る。抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与された患者から得られた試料における発現レベルの変化は、健常な対象（潰瘍性大腸炎を有することが疑われないか又は潰瘍性大腸炎を有する対象）から得られた試料における発現レベル、及び腸切迫感を経験せずかつ抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与されていない潰瘍性大腸炎を有するか又は潰瘍性大腸炎を有することが疑われる患者から得られた試料における発現レベルのうちの１つと、更に比較され得る。

【0047】

一実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせである。

【0048】

別の実施形態では、試料は、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰは、血清試料中で検出され、ｆＣＬＰは、糞便試料中で検出される。

【0049】

別の実施形態では、ＣＲＰは、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって試料中で検出される。

【0050】

別の実施形態では、ＣＲＰは、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰは、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される。

【0051】

別の実施形態では、第１の試料は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与前又は投与と同時に採取され、第２の試料は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される。

【0052】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである。

【0053】

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。

【0054】

別の実施形態では、ミリキズマブを患者に投与することは、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを患者に投与することであって、誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを患者に投与することであって、維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。

【0055】

別の実施形態では、誘導用量のミリキズマブは、約１２週間、約４週間毎に投与される。

【0056】

別の実施形態では、誘導用量のミリキズマブが静脈内投与される。

【0057】

別の実施形態では、少なくとも１回の維持用量が皮下投与される。

【0058】

別の実施形態では、本方法／治療は、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。

【0059】

別の実施形態では、第１の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４週間後に投与される。

【0060】

別の実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。

【0061】

別の実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。

【0062】

代替的な好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、グセルクマブである。

【0063】

別の実施形態では、本方法／治療は、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。

【0064】

別の実施形態では、各誘導用量は、２００ｍｇのグセルクマブを含む。

【0065】

別の実施形態では、各誘導用量は、４００ｍｇのグセルクマブを含む。

【0066】

代替的な実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、レブリキズマブである。

【0067】

代替的な実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、チルドラキズマブである。

【0068】

代替的な実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ブラジクマブである。

【0069】

本方法は、修正Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）、総Ｍａｙｏスコア、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity、ＵＣＥＩＳ）合計スコア、潰瘍性大腸炎疾患活動性指数（Ulcerative Colitis Disease Activity Index、ＵＣＤＡＩ）、Ｇｅｂｏｅｓスコア、Ｒｏｂａｒｔｓ組織病理学指数（Robarts Histopathology Index、ＲＨＩ）、及びこれらの組み合わせを含む臨床測定基準を分析することを更に含み得る。

【0070】

Ｍａｙｏスコアは、以下の４個のサブスコアから構成される複合的な計測手段である。
（ｉ）排便頻度（ＳＦ）：ＳＦサブスコアは、患者が報告する測定値である。この項目は、同じ期間のその患者の通常の排便数と比較して、２４時間の排便数を４ポイントのスケールで報告する。排便とは、患者が便通を有したとき、又は血液のみ、血液及び粘液、又は粘液のみを排泄するときのいずれかにトイレへ行くことと定義される。２４時間の期間内で排泄された排便の合計数が、患者によって記録される。その患者の参照「正常な」ＳＦは、典型的には、研究の開始時又は観察期間に記録される。その患者の正常なＳＦは、患者が寛解したときに報告されたＳＦであるか、患者が寛解を達成したことがない場合は、ＵＣの兆候及び症状が最初に発現する前に報告されたＳＦである。

【0071】

【表1】

（ｉｉ）直腸出血（ＲＢ）：ＲＢサブスコアは、患者が報告する測定値である。この項目は、所与の日に経直腸的に排泄された最も重篤な血液量を、４ポイントスケールで報告する。

【0072】

【表2】

（ｉｉｉ）内視鏡サブスコア（Endoscopic Subscore、ES）：ＥＳは、医師が報告する測定値であり、軟性Ｓ状結腸鏡検査又は結腸鏡検査における粘膜の最悪の外観を、４ポイントスケールで報告する。現在の臨床診療と一致して、脆弱性は、１のＥＳの定義から除外される。

【0073】

【表3】

（ｉｖ）医師総合評価（Physician’s Global Assessment）（ＰＧＡ）：ＰＧＡは、医師が報告する測定値であり、患者のＵＣ疾患活動性の評価を、４ポイントスケールで要約する。

【0074】

【表4】

【0075】

【表5】

【0076】

各サブスコアは、０～３の範囲の４ポイントスケールでスコア付けされ、最大Ｍａｙｏスコアは、１２になる。

【0077】

ＭＭＳは、元のＭａｙｏ指標参照に対して行われた修正であり（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒｅｔａｌ．，ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄ，３１７（２６）：１６２５－１６２９，１９８７年）、Ｍａｙｏスコアの４つのサブスコアのうちの３つを含む。医師総合評価は含まれていない。ＭＭＳは、３個のサブスコアを評価し、各々０～３のスケールで、最大合計スコアは９である。以下の表は、スコア付けのためにそれぞれのＭＭＳサブスケールを要約している。

【0078】

Ｍａｙｏスコアが６～１２又はＭＭＳが４～９で、各々ＥＳが２以上の患者は、中程度～重度の活動性潰瘍性大腸炎を有するものとして定義される。

【0079】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法に関する。本方法は、患者から試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて試料を分析することと、少なくとも１つのバイオマーカーの分析に基づいて、患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定することと、を含む。

【0080】

一実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせである。

【0081】

【0082】

【0083】

【0084】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである。

【0085】

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。

【0086】

【0087】

一実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせである。

【0088】

【0089】

【0090】

【0091】

本方法は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与前及び抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与後に得られた試料を分析することを更に含み得る。

【0092】

本方法は、ＣＸＣＬ８、ＡＱＰ９、ＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、ＴＲＥＭ１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、ＴＣＮ１、ＤＵＯＸ２、ＤＵＯＸＡ２、ＳＬＣ６Ａ１４、ＶＮＮ１、ＡＢＣＡ１２、ＲＥＧ１Ｂ、Ｃ４ＢＰＡ、ＧＵＣＡ２Ｂ、ＯＴＯＰ２、ＡＱＰ８、ＳＬＣ２６Ａ２、ＡＤＨ１Ｃ、ＭＭＰ３、ＲＥＧ３Ａ、ＤＭＢＴ１、ＲＥＧ１Ｐ、Ｓ１００Ａ８、ＩＧＫＶ２Ｄ－４０、ＰＩ３、ＴＮＩＰ３、ＲＥＧ１Ａ、ＩＤＯ１、ＮＯＳ２、ＭＭＰ１０、ＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２、ＡＢＣＧ２、ＨＭＧＣＳ２、ＴＭＩＧＤ１、ＧＵＣＡ２Ａ、ＬＯＣ１０１９２８４０５、ＭＳ４Ａ１２、ＵＧＴ２Ａ３、ＴＲＰＭ６、ＮＸＰＥ４、ＳＬＣ１６Ａ９、ＡＤＨ１Ｃ、ＰＣＫ１、ＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＭＥＭ２３６、ＣＤ１７７Ｐ１、ＳＬＣ１７Ａ４、及びＺＧ１６から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを分析することを更に含み得る。

【0093】

本方法は、修正Ｍａｙｏスコア（ＭＭＳ）、総Ｍａｙｏスコア、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数（ＵＣＥＩＳ）合計スコア、Ｇｅｂｏｅｓスコア、Ｒｏｂａｒｔｓ組織病理学指数（ＲＨＩ）、及びこれらの組み合わせを含む臨床測定基準を分析することを更に含み得る。

【0094】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者において、腸切迫感を診断する方法に関する。本方法は、患者から第１の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて試料を分析することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、患者に投与することと、患者から第２の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて第２の試料を分析することと、を含む。

【0095】

【0096】

【0097】

一実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせである。

【0098】

【0099】

【0100】

【0101】

【0102】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである。

【0103】

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。

【0104】

【0105】

別の実施形態では、誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される。

【0106】

別の実施形態では、誘導用量のミリキズマブが静脈内投与される。

【0107】

別の実施形態では、少なくとも１回の維持用量が皮下投与される。

【0108】

【0109】

別の実施形態では、第１の維持用量は、最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される。

【0110】

別の実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される。

【0111】

別の実施形態では、その後の維持用量のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される。

【0112】

代替的な好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、グセルクマブである。

【0113】

別の実施形態では、本方法は、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む。

【0114】

別の実施形態では、各誘導用量は、２００ｍｇのグセルクマブを含む。

【0115】

別の実施形態では、各誘導用量は、４００ｍｇのグセルクマブを含む。

【0116】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、リサンキズマブである。

【0117】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、チルドラキズマブである。

【0118】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ブラジクマブである。

【0119】

【0120】

潰瘍性大腸炎の症状は、腹痛／腹部不快感、血便、大便中の膿、発熱、体重減少、直腸出血、頻繁な下痢、再発下痢、倦怠感、食欲減退、及びしぶり腹（切迫感）のうちの少なくとも１種を含む。

【0121】

【0122】

別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して低減されているかどうかを決定する方法を対象とする。本方法は、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受ける前に、患者から得られた試料を、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて分析することと、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルの変化が検出される場合、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体処置に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有する疑いのある患者において、腸切迫感が低減されていると決定することと、を含む。

【0123】

別の実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組み合わせである。

【0124】

別の実施形態では、ＣＲＰは、血清試料中で検出され、ｆＣＬＰは、糞便試料中で検出される。

【0125】

【0126】

【0127】

【0128】

別の実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである。

【0129】

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。

【0130】

本方法は、Ｃ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンを含む少なくとも１つのバイオマーカーについて、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けなかった潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者から得られた試料を分析することを更に含み得る。

【0131】

本方法は、Ｃ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンを含む少なくとも１つのバイオマーカーを分析することを更に含み得、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療後のＣ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンのうちの少なくとも１つの発現レベルが、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与される患者における抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療前のＣ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンのうちの少なくとも１つの発現レベルと比較して、減少する。

【0132】

本方法は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与されていない患者におけるＣ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンを含む少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを分析することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を投与されていない患者における少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を投与された患者におけるＣ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンのうちの少なくとも１つの発現レベルと比較することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を投与された患者におけるバイオマーカーの発現レベルが、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けていない患者におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して減少している場合、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を投与された患者で腸切迫感が低減されていると決定することとを、更に含み得る。

【0133】

【0134】

別の態様では、本開示は、バイオマーカーパネルに関する。バイオマーカーパネルは、Ｃ反応性タンパク質及び糞便中カルプロテクチンを含む少なくとも１つのバイオマーカーを含む。

【実施例】

【0135】

材料及び方法
研究設計及び参加者
切迫感は、多施設、無作為化、二重盲検、平行群、プラセボ対照試験の一部として評価した。試験は、１４カ国の７５施設で行った。患者は、２０１６年１月から２０１７年９月まで登録された。

【0136】

試験は、良好な臨床診療に関する調和国際会議（International Conference on Harmonisation、ＩＣＨ）ガイドラインに準拠した。全てのインフォームドコンセント用紙及びプロトコールは、試験の開始前に好適な倫理審査委員会によって承認された。全ての患者は、試験薬を受ける前に、書面によるインフォームドコンセントを提出した。

【0137】

手順及び結果
患者は、患者が評価した腸切迫状態（腸切迫感の存在又は不在）を含む毎日の症状を電子日記で報告した。

【0138】

誘導治療は、０週目、４週目、及び８週目に、５０、２００、又は６００ｍｇのミリキズマブ又はＰＢＯをＩＶ投与することから構成された。１２週目に、臨床応答（ベースラインから≧２ポイント及び≧３５％を含む、９ポイントの修正Ｍａｙｏスコア［直腸出血、排便回数、及び内視鏡検査］の減少、並びに≧１の直腸出血サブスコアの減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれか）を達成した患者は、維持期間に入るのに適格であり、患者にミリキズマブ２００ｍｇを４週間毎（Ｑ４Ｗ）又は１２週間毎（Ｑ１２Ｗ）に皮下（ＳＣ）投与するために、再無作為化された。トリートスルー（treat-through）試験設計において、試験の盲検性を維持するために、誘導期間にＰＢＯが投与され、１２週目に臨床応答を達成した患者には、ＰＢＯ（ＳＣ、Ｑ４Ｗ）を投与し続けた。維持中に、ＰＢＯへのランダム化治療中止はなかった。

【0139】

糞便中カルプロテクチンは、ＢｕｈｌｍａｎｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｃｈｏｎｅｎｂｕｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）による酵素免疫アッセイを使用することによって、患者が採取した糞便試料で測定し、ＣｏｖａｎｃｅＣｅｎｔｒａｌＬａｂｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）によって試験された。採取された血清試料中のＣＲＰは、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイ（ＳｉｅｍｅｎｓＢＮＩＩ；ＳｉｅｍｅｎｓＨｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、ＣｏｖａｎｃｅＣｅｎｔｒａｌで測定された。

【0140】

結果
この試験の最初の転帰尺度は、患者が報告した腸切迫感状態であった。１２週目及び５２週目の切迫感の不在は、ベースライン時の腸切迫状態にかかわらず、各予定来診の前に日誌に記録された、連続３日間切迫感がないことの報告として定義された。腸切迫感の転帰は、事後に定義された。

【0141】

他の事前に指定された転帰尺度には、臨床的寛解（直腸出血（ＲＢ）については０、排便回数についてはベースラインから１ポイントの減少を伴う０又は１、及びセントラルリーディング内視鏡検査については０又は１のＭａｙｏサブスコア）、臨床応答（ベースラインから≧２ポイント及び≧３５％を含む、９ポイントの修正Ｍａｙｏスコア［直腸出血、排便回数、及び内視鏡検査］の減少、並びに≧１の直腸出血サブスコアの減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれか）、内視鏡的寛解（０のＭａｙｏ内視鏡サブスコア）、内視鏡的治癒（０又は１の内視鏡サブスコア）、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）におけるベースラインからの変化、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）におけるベースラインからの変化、が含まれた。排便回数の寛解及び直腸出血の寛解の転帰は、臨床的寛解の定義のそれぞれの成分から導出された。症候性応答及び寛解は、それぞれ、臨床応答及び寛解のＲＢ成分及びＳＦ成分からなる。分析は、ベースライン時の腸切迫状態にかかわらず、全ての患者において実施した。

【0142】

ＩＢＤＱは、対象の生活の４つの側面：原発性腸障害に直接関連する症状、全身症状、感情機能、及び社会的機能を測定する３２項目の対象が記入する質問票である。≧１７０ポイントの総ＩＢＤＱスコアは、治験におけるＩＢＤＱ寛解の閾値とみなされ、臨床的に意味のある最小変化量（ＭＣＩＤ）は、総ＩＢＤＱスコアにおける≧１６ポイントの改善として定義された。

【0143】

ＳＦ－３６（３６項目ＩｔｅｍＳｈｏｒｔＦｏｒｍＨｅａｌｔｈＳｕｒｖｅｙｖｅｒｓｉｏｎ２）は、身体機能、日常役割機能－身体（role-physical）、日常役割機能－精神（role-emotional）、体の痛み、活力、社会的機能、精神的健康、及び全体的健康感の領域における健康の簡潔で多目的な評価であるように設計された３６項目の対象が記入する尺度である。精神的健康及び身体的健康の２つの包括的な領域は、精神的及び身体的成分要約スコア（それぞれ、ＭＣＳ及びＰＣＳ）によって捕捉される。≧５ポイントの改善（減少）を、この治験におけるＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアについてのＭＣＩＤとして定義した。ＳＦ－３６は、ＵＣ患者で使用した場合、有効性及び信頼性が実証されている。

【0144】

統計分析
全ての無作為化された患者を含む治療意図（intention-to-treat、ＩＴＴ）集団を使用して、１２週目まで転帰を評価した。維持期間については、分析集団は、ＩＴＴ集団のサブセットからなり、２つの維持ミリキズマブ群のうちの１つに再無作為化された患者、又は１２週目に臨床応答を示した後に皮下プラセボを継続した患者が含まれた。全ての分析は、１２週目の分析のための治療群にわたるＩＴＴ集団の患者、及び５２週目の分析のための１２週目に臨床応答を経験したＩＴＴ集団の患者を一緒にプールすることによって行った。

【0145】

カテゴリー転帰尺度を、モデルにおける治療群、地理的地域、以前の生物製剤経験（以前の生物製剤経験対以前の生物製剤ナイーブ）、及び来院（該当する場合）によるロジスティック回帰分析を使用して分析した。治療、来院、地理的地域、以前の生物製剤経験、治療対来院の相互作用、並びにモデルに含まれるベースライン値及びベースライン値対来院の相互作用項の連続固定共変量を用いた混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）技術を使用して、連続エンドポイントを分析した。１２週目（誘導）又は５２週目（維持）の内視鏡評価を受ける前に試験を中止した患者については、非応答者インピュテーション（ＮＲＩ）を利用した。

【0146】

共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して、各ＱＯＬ尺度（ＩＢＤＱ及びＳＦ－３６）についてのベースラインから１２週目までの変化、及び腸切迫状態に対するバイオマーカー値のベースラインからの変化を、地理的地域、以前の生物製剤経験、年齢、性別、及びモデルに含まれるＱｏＬ尺度のベースライン値と比較した。次いで、ＩＢＤＱ及びＳＦ－３６について、モデルに直腸出血及び排便回数を更に含めて分析を繰り返し、このモデルからＩＩＩ型二乗偏相関係数を計算して、各症状をモデルに加えることによって得られたＱｏＬの変動の割合を比較した。これは、カテゴリー変数及び連続変数の両方について不変であった。

【0147】

同様のモデルを使用して、臨床応答を示し、維持期間まで継続するＩＴＴ集団のうち、ベースラインから５２週目までの変化を調べた。最小二乗平均のためのＩＩＩ型検定を、治療群間の統計的比較のために使用した。切迫感のデータがない患者（１２週目ｎ＝９、５２週目ｎ＝６）は、切迫感を経験した患者として補完した。ベースライン値による欠測値の補完（modified baseline observation carried forward、ｍＢＯＣＦ）を使用して、欠損したＱｏＬ値を補完し、ＡＥのために中止した患者については、ベースライン観察を評価のために対応するエンドポイントに繰越した。任意の他の理由で中止した患者については、評価のために、中止前の最後の欠損していないベースライン後の観察を対応するエンドポイントに繰越した。

【0148】

ロジスティック回帰モデルを使用して、臨床的寛解、応答、又はＭａｙｏ寛解の個々の成分の達成と、１２週目及び５２週目における切迫感の不在又は存在との間の関連性を、地理的地域、以前の生物製剤経験、年齢、及び性別をモデルに含めて評価した。

【0149】

切迫感の不在の達成と他の症状（ＳＦ及びＲＢ）の改善との間の関連性を更に評価するために、本発明者らは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線及びログランク検定を使用して、ベースライン時、並びに４週目、８週目、及び１２週目に切迫感がある患者と切迫感がない患者との間で、症候性寛解及び応答までの時間を比較した。

【0150】

本研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、番号ＮＣＴ０２５８９６６５に登録された。

【0151】

結果
ベースライン人口統計及び疾患特性
ベースライン人口統計及び疾患特性を、１２週目及び５２週目における腸切迫状態別によってグループ分けし、ベースライン時の切迫状態にかかわらず全ての患者を含めた。腸切迫感は、ベースライン時、２４９人のうち２７人（１０．８％）の患者に存在しなかった。一般に、排便回数、直腸出血、及び内視鏡検査のＭａｙｏスコア成分を含むベースライン特性は、１２週目及び５２週目に切迫感の不在及び存在の両方の患者で同様であった。１２週目に切迫感がなかった患者は、より低い平均疾患期間（切迫感なし６．９±５．７年、切迫感あり９．０±９．１年、ｐ＜０．０５）、より高い平均ベースラインＳＦ－３６ＰＣＳ及び総ＩＢＤＱスコア（ＳＦ－３６ＰＳＣ：切迫感なし４３．９±６．８、切迫感あり４０．８±７．３、ＩＢＤＱ：切迫感なし１３３．６±３３．７切迫感あり１２１．５±３０．２、両方ともｐ＜０．０５））を有し、１２週目に切迫感を有する患者と比較して、ベースライン時に切迫感を有する可能性が低かった（切迫感なし：ＢＬで７９％切迫感、切迫感の存在：ＢＬで９５％切迫感、ｐ＜０．０５）。５２週目に切迫感の不在を達成した患者は、５２週目に切迫感を有する患者と比較して、ベースライン時に、平均体重がより低く（切迫感なし７１．３±１６．６ｋｇ、切迫感あり７８．７±１８．５ｋｇ、ｐ＜０．０５）、平均総ＩＢＤＱスコアがより高かった（切迫感なし１２８．９±３０．３、切迫感あり１１５．７±２８．０、ｐ＜０．０５）（表１）。

【0152】

【表6】

【0153】

ＩＢＤＱ
総ＩＢＤＱスコア及び総ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの変化率（％ΔＢＬ）は、１２週目に切迫感の不在を達成した患者では、切迫感があった患者と比較して有意に大きかった。同様のパターンが、４つのＩＢＤＱサブスコアについて観察され、これは、ＢＬからの変化率（％ΔＢＬ）に相当し、切迫感がない患者では、切迫感がある患者と比較して２倍超大きかった。ＩＢＤＱスコアにおけるこれらの差は、ＲＢ及びＳＦについて調整した場合も非常に有意なままであった。これは、腸切迫感が、疾患活動性とは無関係に、ＩＢＤに関連する生活の質と有意に関連していることを示す（表２）。

【0154】

【表7】

【0155】

ＳＦ－３６
ＩＢＤＱスコアと同様に、ＳＦ－３６精神的成分スコア（ＭＣＳ）及び身体的成分スコア（ＰＣＳ）、並びにＭＣＳ及びＰＣＳの両方における％ΔＢＬは、１２週目に切迫感がない患者において有意に高かった。しかしながら、これらのスコアをＲＢ及びＳＦについて調整すると、５２週目のＰＣＳのみが、切迫感のない患者において有意に高かった（表２）。

【0156】

１２週目の切迫感、ＲＢ、及びＳＦと、ＩＢＤＱとの間の相関
ＱｏＬにおける分散に対する各症状の寄与を比較するために、ベースラインＩＢＤＱスコア、並びに１２週目の切迫感状態、ＲＢサブスコア、及びＳＦサブスコア（図１）を含むＡＮＣＯＶＡモデルを使用して、１２週目のＩＢＤＱ及び症状成分（ＲＢ、ＳＦ、切迫感の不在）について、ＩＩＩ型二乗偏相関係数を計算した。予想通り、ＢＬＩＢＤＱスコアは、１２週目の総ＩＢＤＱスコアと最も密接に相関していた。３つの症状のうち、ＲＢはＩＢＤＱと最も密接に相関しており、部分Ｒ２値は精神機能についての０．１０１から腸症状についての０．２１８までの範囲であった。ＲＢのものよりも低いが、腸切迫感の不在についての部分Ｒ２値は、腸症状を除く全てのカテゴリーにおいてＳＦのものよりも高く、ここで部分Ｒ２の大きさは同様であった。これは、腸切迫感が、ＩＢＤＱの改善に対してＳＦと同じくらい重要な寄与因子であったことを示唆している。

【0157】

炎症性バイオマーカー
１２週目に、切迫感のない患者は、切迫感のある患者と比較して、ＣＲＰ及びｆＣＬＰの両方において有意に大きいΔＢＬを有した（ＣＲＰ：切迫感なし－７．３４±１．５７；切迫感あり－３．０６±１．４９、ｐ＝０．０２５；ｆＣＬＰ：切迫感なし－１６１４．０７±４１５．５４；切迫感あり－１０９．２４±３８８．３５、ｐ＝０．００３）。５２週目では、切迫感のある患者間又は切迫感のない患者間で、ＣＲＰ又はｆＣＬＰのΔＢＬに統計的有意差はなかったが、ＣＲＰ及びｆＣＬＰのレベルは、１２週目から５２週目まで減少し続けた（表３、図２）。

【0158】

【表8】

【0159】

臨床転帰（１２週目）
１２週目では、切迫感のない患者は、切迫感のある患者と比較して、調べた全ての臨床転帰において有意に高い改善率を有した（表４）（臨床的寛解：９１人中２２人［２４．２％］の切迫感のない患者に対して、１５８人中１２人［７．６％］の切迫感のある患者［ｐ＝０．００１９］、臨床的応答：９１人中６４人［７０．３％］の切迫感のない患者に対して、１５８人中４２人［２６．６％］の切迫感のある患者［ｐ＜０．０００１］、排便回数の寛解：９１人中６２人［６８．１％］の切迫感がない患者に対して、１５８人中４８人［３０．４％］の切迫感がある患者［ｐ＜０．０００１］、直腸出血の寛解：９１人中７４人［８１．３％］の切迫感のない患者に対して、１５８人中５７人［３６．１％］の切迫感のある患者［ｐ＜０．０００１］、内視鏡的治癒：９１人中２９人［３１．９％］の切迫感がない患者に対して、１５８人中１７人［１０．８％］の切迫感がある患者［ｐ＝０．０００４］）。１２週目に臨床的寛解を達成した患者のうち３５％が、依然として切迫感を経験していたが、内視鏡的治癒を達成した患者の３７％は、依然として切迫感を経験していた。

【0160】

【表9】

【0161】

５２週目の臨床転帰
同様に、５２週目の切迫感の不在は、５２週目に調べた全ての臨床転帰における有意に高い改善率と関連していた（表４）。（臨床的寛解：６６人中３５人［５３．０％］の切迫感のない患者、４０人中５人［１２．５％］の切迫感のある患者［ｐ＜０．０００１］；臨床的応答：６６人中６２人［９３．９％］の切迫感のない患者、４０人中１９人［４７．５％］の切迫感のある患者［ｐ＜０．０００１］；排便回数の寛解：６６人中６０人［９０．９％］の切迫感がない患者、４０人中１６人［４０．０％］の切迫感がある患者［ｐ＜０．０００１］；直腸出血の寛解：６６人中５９人［８９．４％］の切迫感がない患者、４０人中２２人［５５．０％］の切迫感がある患者［ｐ＝０．０００４］；内視鏡的治癒：６６人中４０人［６０．６％］の切迫感のない患者、４０人中１１人［２７．５％］の切迫感のある患者［ｐ＝０．０００５］）。５２週目では、依然として切迫感を経験していた臨床的寛解の患者の割合は５％に減少したが、依然として切迫感を経験していた内視鏡的治癒の患者は２２％に減少した。

【0162】

腸切迫感と症候性応答又は寛解までの時間との間の関連性
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析では、ベースライン時に切迫感の不在を報告する患者、又は４週目、８週目、若しくは１２週目に切迫感の不在を達成した患者は、それらの時点で腸切迫感を依然として経験している患者よりも、症候性寛解までの時間が早いことが示された（図３ａ）。同様に、４週目、８週目、又は１２週目に切迫感の不在を達成した患者は、切迫感がある患者よりも症候性応答までの時間が早かった（図３ｂ）。

【0163】

考察
ＵＣを有する患者におけるミリキズマブの第２相試験の結果のこの分析において、本発明者らは、腸切迫感の不在が、ＱｏＬ尺度の改善、炎症バイオマーカーのレベルの減少、及び臨床転帰の改善と関連することを示す。疾患活動性（例えば、排便回数及び直腸出血）について調整した場合、この関連性は、全てのＩＢＤＱサブカテゴリーについて強いままであり、これが腸切迫感の独立した効果であることを示している。これはＳＦ－３６の場合には当てはまらなかったが、ＳＦ－３６は、一般的な生活の質調査であり、したがって、腸切迫感に直接対処できない可能性が最も高い。一方、ＩＢＤＱは、ＩＢＤに特異的である。ＩＢＤＱサブカテゴリーの中で、切迫感の不在は、１２週目の腸症状の改善、続いて社会的機能の改善と最も強く相関していた。一方、５２週目の切迫感の不在は、腸症状の改善、続いて全身症状の改善と最も強く相関していた。切迫感の不在は、測定された全ての臨床転帰と強く関連していた。注目すべきことに、５２週目では、臨床的寛解にある患者のうちの５％のみが切迫感を報告した。

【0164】

切迫感の不在は、ミリキズマブによる誘導治療の１２週間後の、ＣＲＰ及びｆＣＬＰの両方のレベルの減少と強く関連していた。これは、切迫感の不在に関連する結腸炎症の減少を示唆している。５２週目までミリキズマブを受けた全ての患者の誘導応答者サブグループの中で、バイオマーカーのレベルは、５２週目まで切迫感のある患者及び切迫感のない患者の両方で減少し続け、１２週目の応答者集団では、切迫感があるにもかかわらず、炎症が経時的に低下するが、より大きな初期の低下は切迫感の不在に関連することを実証した。腸切迫感の予測不可能かつ制御不可能な性質は、ＵＣを有する患者に多大な不安、パニック、及びストレスをもたらす可能性があり、炎症とは無関係に、不安と腸切迫感（例えば、切迫感関連「ＰＴＳＤ」）との間には関連性があり得る。

【0165】

１２週目に切迫感の不在を達成した患者は、１２週目に切迫感のある患者と比較して、疾患期間が有意により短く、ベースライン総ＩＢＤＱスコアがより高く、並びにベースライン時に切迫感がない患者の割合がより高かった。疾患期間もベースライン時の腸切迫感の存在も、５２週目に切迫感の不在を達成した患者と達成しなかった患者との間で有意な差はなかった。したがって、ＩＢＤＱによって測定される疾患期間のより高いＱｏＬは、治療で誘発される腸切迫感の迅速な解消の早期指標であり得るが、必ずしも長期応答を示すものではない。興味深いことに、Ｍａｙｏスコア成分によって測定される疾患活動性は、切迫感のある患者又は切迫感のない患者においてベースラインでは有意な差はなかった。

【0166】

腸切迫感の存在は、患者の生活の質に重大な影響を及ぼし、身体的及び社会的活動への参加を制限し、職場へ往復する能力に影響し、重大なストレス、不安、社会的孤立感、及び不名誉をもたらすことが以前に報告されている。全てのＩＢＤＱドメインスコアが、疾患活動性について調整した後でも、切迫感のある患者と比較して、切迫感のない患者において有意に改善されたという知見は、これらの以前の研究と一致し、更にこれを支持する。これは、腸切迫感がＵＣ患者の生活の質に及ぼす強い影響を実証し、腸切迫感の不在がＱｏＬ尺度の大まかな代用として使用され得ることを示唆している。

【0167】

所与の臨床転帰を達成する患者の割合は、評価された全ての臨床転帰について、患者における切迫感の不在と強く関連していた。しかしながら、臨床的寛解又は内視鏡的治癒（したがって、直腸出血がなく、排便回数が正常）を有する多くの患者は、依然として腸切迫感を経験しており、この関連性が、疾患活動性を評価するための標準的な方法とは無関係であることを示している。更に、本発明者らの分析は、腸切迫感のより早期の解消が、症候性応答及び寛解までの時間がより短いことに関連していることを示す（図３）。切迫感の改善と迅速な治療応答との関連性、並びに切迫感の改善と炎症マーカーの変化との関連性を考慮すると、臨床医は、予想される治療応答の迅速性について患者に伝えるための代用マーカーとして、直腸出血や排便回数とともに、腸切迫感を使用することができる可能性がある。

【0168】

腸切迫感に関して医療提供者と患者との間にコミュニケーションギャップが残っているが、この研究は、臨床的観点から腸切迫感の重要性を強調している。患者にとって腸切迫感が重要であるため、ＩＢＤ患者の臨床評価に腸切迫感を含めることが推奨され、治療計画に含めることが検討されている。最近のＡＣＧガイドラインは、ＵＣの初期治療は正常な排便回数の回復、並びに出血及び切迫感の主要症状の制御に焦点を当てるべきであると述べている。本発明者らが観察した腸切迫状態と生活の質及び臨床転帰の両方との間の高い相関は、臨床現場で腸切迫感を評価することの重要性、及び治療目標として腸切迫感の解消を含めることの重要性を支持する。

【0169】

上記を考慮すると、本開示のいくつかの利点が達成され、その他の有利な結果が得られることが分かるであろう。本開示の範囲から逸脱することなく、上記の方法において様々な変更を行い得るので、上記の説明に含まれ、添付の図面に示される全ての事項は、例示的なものとして解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことが意図される。

【0170】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

潰瘍性大腸炎を有する患者における腸切迫感の治療に使用するための、ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む組成物であって、前記治療が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び胎児カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び胎児カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、組成物。

【請求項2】

前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、請求項２～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、請求項２～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項２～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記治療が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、請求項９又は１０に記載の組成物。

【請求項12】

その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、請求項９又は１０に記載の組成物。

【請求項13】

Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、胎児カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、ＣＸＣＬ８、ＡＱＰ９、ＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、ＴＲＥＭ１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、ＴＣＮ１、ＤＵＯＸ２、ＤＵＯＸＡ２、ＳＬＣ６Ａ１４、ＶＮＮ１、ＡＢＣＡ１２、ＲＥＧ１Ｂ、Ｃ４ＢＰＡ、ＧＵＣＡ２Ｂ、ＯＴＯＰ２、ＡＱＰ８、ＳＬＣ２６Ａ２、ＡＤＨ１Ｃ、ＭＭＰ３、ＲＥＧ３Ａ、ＤＭＢＴ１、ＲＥＧ１Ｐ、Ｓ１００Ａ８、ＩＧＫＶ２Ｄ－４０、ＰＩ３、ＴＮＩＰ３、ＲＥＧ１Ａ、ＩＤＯ１、ＮＯＳ２、ＭＭＰ１０、ＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２、ＡＢＣＧ２、ＨＭＧＣＳ２、ＴＭＩＧＤ１、ＧＵＣＡ２Ａ、ＬＯＣ１０１９２８４０５、ＭＳ４Ａ１２、ＵＧＴ２Ａ３、ＴＲＰＭ６、ＮＸＰＥ４、ＳＬＣ１６Ａ９、ＡＤＨ１Ｃ、ＰＣＫ１、ＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＭＥＭ２３６、ＣＤ１７７Ｐ１、ＳＬＣ１７Ａ４、及びＺＧ１６から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、バイオマーカーパネル。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0169】

本開示又はその様々なバージョン、実施形態若しくは態様の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１つ以上の要素が存在することを意味することが意図されている。「備える（comprising）」、「含む（including）」及び「有する（having）」という用語は、包括的であることが意図されており、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記方法が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
３．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
４．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記１～３のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
５．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記１～４のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
６．前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、上記１～５のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
７．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記１～６のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
８．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
９．前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１０．前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、上記９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有する疑いのある患者における腸切迫感を治療する方法。
１１．前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、上記９又は１０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１２．前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、上記９～１１のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１３．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記９～１２のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１４．前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、上記１３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１５．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、上記１３又は１４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１６．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、上記１３又は１４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１７．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、上記７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１８．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔、又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、上記１７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
１９．各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、上記１８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２０．各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、上記１８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２１．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、上記７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２２．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、上記７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２３．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、上記７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
２４．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法であって、前記方法が、前記患者から試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記試料を分析することと、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記分析に基づいて、前記患者を腸切迫感に対する前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定することと、を含む、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
２５．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記２４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
２６．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記２５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
２７．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記２４～２６のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
２８．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記２４～２７のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
２９．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記２４～２８のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
３０．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記２９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者を腸切迫感に対する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けるための候補患者として特定する方法。
３１．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法であって、前記方法が、（ａ）前記患者から得られた試料中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを決定することと、（ｂ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記決定された発現レベルを、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの参照発現レベルと比較することと、（ｃ）前記患者における前記バイオマーカーの発現レベルが、前記参照発現レベルと比較して変化している場合、前記患者が腸切迫感のリスクがあると特定することと、を含む、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。
３２．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記３１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。
３３．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記３２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。
３４．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記３１～３３のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。
３５．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記３１～３４のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感のリスクを特定するための方法。
３６．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法であって、前記方法が、前記患者から第１の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記試料を分析することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーについて前記第２の試料を分析することと、を含み、前記少なくとも１つのバイオマーカーの変化が、腸切迫感の低減を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
３７．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記３６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
３８．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記３７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
３９．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記３６～３８のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４０．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記３６～３９のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４１．前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、上記３６～４０のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４２．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記３６～４１のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４３．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４４．前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記４３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４５．前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、上記４４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有する疑いのある患者における腸切迫感を低減する方法。
４６．前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、上記４４又は４５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４７．前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、上記４４～４６のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４８．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記４４～４７のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
４９．前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、上記４８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５０．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、上記４８又は４９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５１．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、上記４８又は４９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５２．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、上記４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５３．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、上記５２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５４．各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、上記５３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５５．各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、上記５３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５６．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、上記４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５７．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、上記４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５８．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、上記４２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する方法。
５９．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法であって、前記方法が、前記患者が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受ける前に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、前記患者が前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）を含む少なくとも１つのバイオマーカーについて患者から得られた試料を分析することと、前記患者が前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療を受けた後に、前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が検出された場合、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる前記患者における前記腸切迫感が低減されていると決定することと、を含む、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６０．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記５９に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６１．ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記５９又は６０に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６２．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記５９～６１のいずれかに記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６３．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記５９～６２のいずれかに記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６４．前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、上記５９～６３のいずれかに記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６５．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記５９～６４のいずれかに記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６６．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記６５に記載の、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感が低減されているかどうかを決定する方法。
６７．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体であって、前記治療が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
６８．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記６７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
６９．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記６８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７０．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記６８～７０のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７１．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記６８～７０のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７２．前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、上記６８～７１のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７３．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記６８～７２のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７４．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７５．前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記７４に記載の潰瘍性結腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７６．前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、上記７５に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７７．前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、上記７５又は７６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７８．前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、上記７５～７７のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
７９．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記７５～７８のいずれかに記載の潰瘍性結腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８０．前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、上記７９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８１．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、上記７９又は８０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８２．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、上記７９又は８０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８３．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、上記７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８４．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、上記８３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８５．各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、上記８４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８６．各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、上記８４に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８７．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、上記７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８８．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、上記７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
８９．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、上記７３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９０．潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体であって、治療が、前記患者から第１の試料を得ることと、前記第１の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を、前記患者に投与することと、前記患者から第２の試料を得ることと、前記第２の試料を分析して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを検出することと、を含み、前記第１の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルからの、前記第２の試料において検出された前記少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対する応答を示す、潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９１．前記試料が、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びそれらの組み合わせである、上記９０に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９２．前記試料が、血清試料と糞便試料との組み合わせであり、ＣＲＰが、前記血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、前記糞便試料中で検出される、上記９１に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９３．ＣＲＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出され、ｆＣＬＰが、マイクロアレイ分析、増幅（ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、インサイツハイブリダイゼーション、ウエスタンブロットを含むイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、免疫比濁アッセイ、免疫沈降、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせによって前記試料中で検出される、上記９０～９２のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９４．ＣＲＰが、ＣＲＰＨＳ免疫比濁アッセイによって血清試料中で検出され、ｆＣＬＰが、ＥＬＩＳＡによって糞便試料中で検出される、上記９０～９３のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９５．前記第１の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第２の試料が、前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の最初の投与の少なくとも２週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に採取される、上記９０～９４のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９６．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、上記９０～９５のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９７．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ミリキズマブである、上記９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９８．前記患者にミリキズマブを投与することが、
ａ）少なくとも１回の誘導用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記誘導用量が、５０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の誘導用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを前記患者に投与することであって、前記維持用量が、１５０～４００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記９７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
９９．前記誘導用量のミリキズマブが、約１２週間、約４週間毎に投与される、上記９８に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１００．前記誘導用量のミリキズマブが、静脈内投与される、上記９８又は９９に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０１．前記少なくとも１回の維持用量が、皮下投与される、上記９８～１００のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０２．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のミリキズマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、３００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のミリキズマブを４週間又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与され、各維持用量が、２００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、上記９８～１０１のいずれかに記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０３．前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された４～６週間後に投与される、上記１０２に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０４．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、４週間間隔で投与される、上記１０２又は１０３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０５．その後の維持用量のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、１２週間間隔で投与される、上記１０２又は１０３に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０６．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、グセルクマブである、上記９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０７．前記方法が、
ａ）３回の誘導用量のグセルクマブを４週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、１００～５００ｍｇのグセルクマブを含む、投与することと、
ｂ）維持用量のグセルクマブを２週間間隔、４週間間隔、６週間間隔、８週間間隔又は１２週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された２～８週間後に投与される、投与することと、を含む、上記１０６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０８．各誘導用量が、２００ｍｇのグセルクマブを含む、上記１０７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１０９．各誘導用量が、４００ｍｇのグセルクマブを含む、上記１０７に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感を低減する治療に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１１０．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、リサンキズマブである、上記９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１１１．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、チルドラキズマブである、上記９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１１２．前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、ブラジクマブである、上記９６に記載の潰瘍性大腸炎を有するか又は有することが疑われる患者における腸切迫感の低減に使用するためのＩＬ－２３ｐ１９抗体。
１１３．Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便中カルプロテクチン（ｆＣＬＰ）、ＣＸＣＬ８、ＡＱＰ９、ＩＬ１Ｂ、Ｓ１００Ａ９、ＴＲＥＭ１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、ＴＣＮ１、ＤＵＯＸ２、ＤＵＯＸＡ２、ＳＬＣ６Ａ１４、ＶＮＮ１、ＡＢＣＡ１２、ＲＥＧ１Ｂ、Ｃ４ＢＰＡ、ＧＵＣＡ２Ｂ、ＯＴＯＰ２、ＡＱＰ８、ＳＬＣ２６Ａ２、ＡＤＨ１Ｃ、ＭＭＰ３、ＲＥＧ３Ａ、ＤＭＢＴ１、ＲＥＧ１Ｐ、Ｓ１００Ａ８、ＩＧＫＶ２Ｄ－４０、ＰＩ３、ＴＮＩＰ３、ＲＥＧ１Ａ、ＩＤＯ１、ＮＯＳ２、ＭＭＰ１０、ＣＸＣＬ１、ＰＴＧＳ２、ＡＢＣＧ２、ＨＭＧＣＳ２、ＴＭＩＧＤ１、ＧＵＣＡ２Ａ、ＬＯＣ１０１９２８４０５、ＭＳ４Ａ１２、ＵＧＴ２Ａ３、ＴＲＰＭ６、ＮＸＰＥ４、ＳＬＣ１６Ａ９、ＡＤＨ１Ｃ、ＰＣＫ１、ＣＤＫＮ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＭＥＭ２３６、ＣＤ１７７Ｐ１、ＳＬＣ１７Ａ４、及びＺＧ１６から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、バイオマーカーパネル。

【手続補正書】

【提出日】2024-08-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0169】

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７０

【補正方法】変更