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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-04
(54)【発明の名称】ブプレノルフィンの安定な製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/485 20060101AFI20240927BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20240927BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240927BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240927BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
A61K31/485
A61K9/70 401
A61K47/18
A61P25/04
A61K9/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519651
(86)(22)【出願日】2022-09-30
(85)【翻訳文提出日】2024-04-04
(86)【国際出願番号】 US2022045421
(87)【国際公開番号】W WO2023056043
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】63/250,723
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/348,962
(32)【優先日】2022-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516001834
【氏名又は名称】エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｅｌａｎｃｏ ＵＳ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100106080
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 晶子
(72)【発明者】
【氏名】ホステトラー，スコット
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA72
4C076BB31
4C076BB34
4C076DD37
4C076DD51
4C076FF34
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB23
4C086GA01
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA63
4C086ZA08
4C086ZA89
4C086ZC61
(57)【要約】
ブプレノルフィン又はその塩を含む製剤を投与することによって、動物、例えば、ネコに疼痛緩和を提供する方法が記載される。ブプレノルフィン又はその塩と、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの組み合わせから選択される添加剤と、を含む製剤、並びにそのような製剤の保存方法及び使用方法も提供される。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
外科手技に関連する術後疼痛の治療を必要とするネコにおいて外科手技に関連する術後疼痛を治療する方法であって、治療有効量のブプレノルフィン又はその塩を含む液体医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記組成物が、経皮的に投与され、前記ネコの背側頸部に適用される、方法。
【請求項2】
関連する疼痛の治療を必要とする動物において関連する疼痛を治療する方法であって、治療有効量のブプレノルフィン又はその塩を含む液体医薬組成物を前記動物に経皮投与することを含む、方法。
【請求項3】
前記液体医薬組成物が、ブプレノルフィン又はその塩と、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含む製剤、を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
ブプレノルフィン又はその塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５ｍｇ／ｍＬ以上、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４０ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ブプレノルフィン又はその塩の濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ブプレノルフィン又はその塩が、塩酸ブプレノルフィンを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記製剤が、浸透促進剤を更に含む、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記浸透促進剤の濃度が、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約４０ｍｇ／ｍＬ以上、約５０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約６０ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記浸透促進剤の濃度が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
前記浸透促進剤がパジメートОを含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記製剤が溶媒を更に含む、請求項３～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒が揮発性溶媒である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記溶媒が、イソプロパノール、エタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項14】
前記溶媒がエタノールを含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記製剤は、２５℃で最大３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、又は２４ヶ月間保存した後に、前記製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、ＢＨＡ及び／又はＢＨＴを含有しないがそれ以外の点では同一である製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度よりも低くなるように、安定である、請求項３～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
２５℃で３ヶ月間保存した後の前記組成物中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
３０℃で３ヶ月間保存した後の前記組成物中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項３～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
４０℃で３ヶ月間保存した後の前記組成物中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約２．５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１．５ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．９０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．８０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．７０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．６０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．４０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．３０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
２５℃で１２ヶ月間保存した後の前記組成物中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ブプレノルフィン分解産物が、ブプレノルフィンのポリマーを含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ブプレノルフィン分解産物が、ブプレノルフィンの二量体及び／又はその位置異性体を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記少なくとも１つの添加剤の濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．６ｍｇ／ｍＬ以上、約０．８ｍｇ／ｍＬ以上、約０．９ｍｇ／ｍＬ以上、約１．０ｍｇ／ｍＬ以上、約１．１ｍｇ／ｍＬ以上、約１．２ｍｇ／ｍＬ以上、約１．３ｍｇ／ｍＬ以上、約１．４ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．５ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記少なくとも１つの添加剤の濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、又は約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記製剤がＢＨＡを含む、請求項３～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記製剤がＢＨＴを含む、請求項３～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記製剤が、ＢＨＡ及びＢＨＴを含むか、又は前記製剤中の抗酸化剤が、ＢＨＡ及びＢＨＴからなるか、若しくはそれらから本質的になる（すなわち、抗酸化剤の総量の９０重量％超、又は更には９５重量％超を構成する）、請求項３～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
ＢＨＡの濃度が、０．０４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項３～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
ＢＨＡの濃度が、約０．０４ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬのＢＨＡである、請求項３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ＢＨＴの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項３～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ＢＨＴの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬである、請求項３～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比が、約１．１：１以上、約２：１以上、約５：１以上、又は約１０：１以上である、請求項３～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記製剤が、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの塩酸ブプレノルフィンと、
約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬのパジメートОと、
約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬのＢＨＡ及びＢＨＴの組み合わせであって、ＢＨＴ対ＢＨＡの前記重量比が約１：１以上である、組み合わせと、
エタノールを含む溶媒と、を含む、請求項３～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記製剤が、単位用量として包装される、請求項３～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記単位用量が、アルミニウム及びポリマーラミネートチューブに含まれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記単位用量が、約０．５ｍｌ～約１．０ｍｌである、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項36】
前記単位用量が、約１．０ｍｌである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記組成物が、約５℃～約２５℃、約１０℃～約２５℃、又は約１５℃～約２５℃の温度で投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記組成物は、投与前に前記製剤が保存される温度の５℃以内の温度で投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記組成物は、投与前に前記組成物が保存されるのとほぼ同じ温度で投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記組成物が、投与前に加熱されない、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，７２３号及び２０２２年６月３日に出願された米国仮出願第６３／３４８，９６２号の優先権を主張する国際特許出願であり、その開示全体が本明細書に組み込まれる。
本特許出願は、２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，７２３号及び２０２２年６月３日に出願された米国仮出願第６３／３４８，９６２号の優先権を主張する国際特許出願であり、その開示全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ブプレノルフィン又はその塩を含有する製剤、方法、使用、及びデバイスに関する。本開示は、動物、例えば、ネコに疼痛緩和を提供する方法を提供する。本開示は、ブプレノルフィン又はその塩の安定な製剤に関する。本開示は、ブプレノルフィン又はその塩の安定な製剤を保存及び出荷する方法、並びにネコの外科手技に関連する術後疼痛等の疼痛を治療又は制御するための関連する使用方法を更に提供する。
【背景技術】
【0003】
ブプレノルフィンは、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、硬膜外、髄腔内、又は舌下を含む多数の異なる投与経路によって送達された場合、広範囲の患者の疼痛を制御するのに有効であることが示されている、μオピオイド受容体の強力な部分アゴニストである。
【0004】
ＺＯＲＢＩＵＭ（ブプレノルフィン経皮溶液）は、例えば、ネコの外科手技に関連する術後疼痛を制御するのに有用な、ブプレノルフィンの長時間作用型経皮製剤である。ＺＯＲＢＩＵＭの初期の製剤には、活性成分（塩酸ブプレノルフィン）の分解を防止するために冷蔵保存（５℃）が必要であった。たとえ冷蔵保存であっても、貯蔵寿命は約６ヶ月に制限される。医薬品のコールドチェーン保存及び流通は、不便でコストがかかるだけでなく、適切な保存機器を有し、製品のための十分な保存スペースを有する場所に製品の流通の範囲を制限する可能性がある。したがって、流通及び保存のために冷蔵を必要としないブプレノルフィンを含有する製剤に対する必要性が存在する。更に、室温及び／又は高温での保存条件下であっても、向上した貯蔵寿命（例えば、６ヶ月以上）を示すブプレノルフィンを含有する安定な製剤に対する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【0005】
本発明の一態様は、ブプレノルフィン又はその塩と、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含む製剤である。
【0006】
本発明の別の態様は、５℃を超える温度で製剤を保存することを含む、製剤を保存するための方法である。
【0007】
本発明の更に別の態様は、５℃を超える温度で製剤を出荷することを含む、製剤を出荷するための方法である。
【0008】
本発明の更なる態様は、製剤を対象に投与することを含む、疼痛の軽減を必要とする哺乳動物対象の疼痛を軽減するための方法である。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）及びＭＳ（質量分析）パラメータを示す。
【図2】温度ストレス下でのブプレノルフィン製剤のＵＰＬＣクロマトグラフを示しており、ピークＡ及びＢとしてその分解産物を含む。
【図3】温度ストレス下でのブプレノルフィン製剤のＵＰＬＣクロマトグラフを示しており、ピークＡ及びＢとしてその分解産物を含む。
【図4A】ピークＡのＭＳスペクトルを示す。
【図4B】ピークＡのＭＳスペクトルを示す。
【図4C】より低い強度でｍ／ｚ９３３のイオンが抽出された、ピークＡのＭＳスペクトルを示す。
【図5】ピークＢのＭＳスペクトルを示す。
【図6】製剤Ｋについて、２５℃及び３０℃での２４ヶ月にわたる全分解の変化を示す。
【図7】製剤Ｋについて、２５℃及び３０℃での添加剤の長期安定性を示す。
【図8】製剤Ｋについて、２５℃及び３０℃での２４ヶ月にわたる重量損失に応じて調整された力価の変化を示す。
【図9】製剤Ａ～Ｐで使用されるＢＨＡ及びＢＨＴの量のコード化レベルに対する、２５℃での３６ヶ月にわたる力価の予測変化を示す。
【図10】製剤Ａ～ＰにおけるＢＨＡ及びＢＨＴの総標的量（重量／重量％）に対する力価の予測変化を示す。
【図11】各チューブタイプ（ＰＦ１１３又はＰＦ４１３）について、製剤Ａ～ＰにおけるＢＨＡ及びＢＨＴの総標的量（重量／重量％）に対する力価の予測変化を示す。
【図12】製剤Ａ、Ｂ、Ｎ及びＯについて、窒素に対する力価の予測変化（あり（Ｙ）又はなし（Ｎ））を示し、チューブタイプ（ＰＦ１１３又はＰＦ４１３）と重ね合わせたものである。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本開示は、ブプレノルフィン又はその塩を含有する製剤、方法、使用、及びデバイスに関する。本開示は、動物、例えば、ネコに疼痛緩和を提供する方法を提供する。本開示は、ブプレノルフィンの安定な製剤に関する。本開示は、ブプレノルフィンの安定な製剤を保存及び出荷する方法、並びにネコの外科手技に関連する術後疼痛等の疼痛を治療又は制御するための関連する使用方法を更に提供する。
【0011】
様々な使用方法は、疼痛の治療、制御、及び／又は予防を必要とする動物（特にネコ）における疼痛の治療、制御、及び／又は予防に関する。これらの方法は、治療有効量のブプレノルフィン又はその塩を含む医薬組成物を動物に投与することを含み得る。医薬組成物は、液体製剤として製剤化することができる（かつ、例えば、好ましくはパッチの形態ではない）。投与は、本明細書に記載されるように経皮的であり得る（例えば、動物の背側頸部に適用される）。更に、治療、制御、及び／又は予防される疼痛は、（例えば、ネコにおける）外科手技に関連する術後疼痛であり得る。
【0012】
出願人は、ブプレノルフィンを低濃度の特定の添加剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、又はそれらの組み合わせ）とともに製剤化することが、活性成分の分解を有利に低減又は排除し、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、又は少なくとも２４ヶ月の長期的な製剤安定性を提供することを、予想外かつ驚くべきことに発見した。これらの添加剤の組み合わせが、冷蔵されずに室温（約２５℃）条件で保存された場合でも、長期的な製剤安定性を提供することが更に予想外に見出された。したがって、本発明は、大幅に改良された貯蔵寿命を有し、コールドチェーン保存及び出荷を必要としない、改善されたブプレノルフィンの製剤を提供する。ブプレノルフィンを含む本開示の製剤は、長期間にわたって周囲温度及びより高い温度で安定であることが示されている。
【0013】
製剤は、任意の好適な量のブプレノルフィン又はその塩を含み得る。例えば、ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５ｍｇ／ｍＬ以上、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。いくつかの実施形態において、ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである。更なる実施形態において、ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ブプレノルフィンは、塩として、例えば、塩酸ブプレノルフィンとして存在する。
【0014】
ブプレノルフィン製剤は、特に経皮投与を意図する製剤において、浸透促進剤を任意選択的に含んでもよい。浸透促進剤は、皮膚脂質の充填を破壊し、したがって、角質層のバリア機能を変化させ、角質層－表皮界面における薬物の分配を変更し、かつ／又は薬物の熱力学的特性を変化させることによって、その効果を発揮し得る。
【0015】
浸透促進剤は、任意の好適な量で存在し得る。例えば、浸透促進剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約４０ｍｇ／ｍＬ以上、約５０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約６０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。いくつかの実施形態において、浸透促進剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、浸透促進剤の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬである。好適な浸透促進剤の例は、パジメートОを含むことができる。
【0016】
いくつかの実施形態において、ブプレノルフィン製剤は、標準的な室温及び圧力では液体である。このことは、対象の皮膚への製剤の経皮投与だけでなく、他の投与経路においても役立つ。
【0017】
液体製剤は、典型的には溶媒を含む。例えば、揮発性溶媒を用いて、経皮投与中に製剤の適用及び吸収を補助してもよい。好適な揮発性溶媒としては、イソプロパノール、エタノール、及びそれらの組み合わせ等のアルコールが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール（脱水アルコール）である。
【0018】
本発明によれば、ブプレノルフィン製剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される特定の添加剤のうちの少なくとも１つを含む。これらの添加剤のうちの１つ以上の添加は、長期保存安定性を向上させること、及び／又は安定性を維持するための冷蔵保存の必要性を排除することが見出されている。いくつかの実施形態において、製剤は、ＢＨＡ及びＢＨＴの組み合わせを含有する。いくつかの実施形態において、製剤中の抗酸化剤は、ＢＨＡ及びＢＨＴからなるか、又はそれらから本質的になる（すなわち、抗酸化剤の総量の９０重量％超、又は更には９５重量％超を構成する）。この添加剤の組み合わせは、広範囲の温度及び保存条件にわたって優れた製剤安定性を提供する。
【0019】
少なくとも１つの添加剤（ＢＨＡ及び／又はＢＨＴ）の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．６ｍｇ／ｍＬ以上、約０．８ｍｇ／ｍＬ以上、約０．９ｍｇ／ｍＬ以上、約１．０ｍｇ／ｍＬ以上、約１．１ｍｇ／ｍＬ以上、約１．２ｍｇ／ｍＬ以上、約１．３ｍｇ／ｍＬ以上、約１．４ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．５ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの添加剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、又は約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬである。
【0020】
ＢＨＡの濃度は、典型的には、０．０４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上である。例えば、いくつかの実施形態において、ＢＨＡの濃度は、約０．０４ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬのＢＨＡである。
【0021】
ＢＨＴの濃度は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上である。例えば、いくつかの実施形態において、ＢＨＴの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬである。
【0022】
ＢＨＡ及びＢＨＴ添加剤の両方を含有する製剤では、ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比は、約１．１：１以上、約２：１以上、約５：１以上、又は約１０：１以上であり得る。実施例１で詳細に説明されるように、ＢＨＡ及びＢＨＴの両方の存在は、特に、ＢＨＴがＢＨＡと少なくとも同等の量で存在する場合、これらの化合物の両方の減少速度を低下させ、非常に優れた製剤安定性を提供する。いくつかの実施形態において、ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比は、約１：１である。
【0023】
いくつかの実施形態において、製剤は、塩酸ブプレノルフィン、パジメートО、エタノール、並びにＢＨＡ及びＢＨＴ添加剤の組み合わせを含む。そのような実施形態において、塩酸ブプレノルフィンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬであり、パジメートОの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬであり、ＢＨＡ及びＢＨＴの組み合わせの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬであり、ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比は、約１：１以上であり、溶媒はエタノールを含む。
【0024】
本発明の製剤中のブプレノルフィンの安定性は、ブプレノルフィン分解産物の濃度における相対的減少を決定することによって評価することができる。これらのブプレノルフィン分解産物を同定し、実施例１に更に記載する。具体的には、ブプレノルフィン分解産物は、偽ブプレノルフィン（ブプレノルフィンの二量体）及び／又はその位置異性体である。
【0025】
いくつかの実施形態において、製剤は、２５℃及びより高い温度で最大３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、又は２４ヶ月間保存した後に、製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、ＢＨＡ及び／又はＢＨＴを含有しないがそれ以外の点では同一である製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度よりも低くなるように、安定である。
【0026】
これらのような様々な実施形態において、２５℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。この実施形態及び他の実施形態において、３０℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。更なる実施形態において、４０℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約２．５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１．５ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．９０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．８０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．７０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．６０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．４０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．３０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。更に別の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。
【0027】
本発明の製剤は、単位用量として包装することができる。単位用量は、任意の体積であり得る。例えば、単位用量は、約０．５ｍＬ～約１．０ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、単位用量は約０．７ｍＬである。他の実施形態において、単位用量は約１．０ｍＬである。
【0028】
単位用量は、任意の適切な容器に含まれ得る。いくつかの実施形態において、容器は、チューブである。いくつかの実施形態において、チューブは、アルミニウム及びポリマーラミネートチューブ、例えば、Ｎｅｏｐａｃ ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）のＰＦ１１３チューブである。
【0029】
ブプレノルフィンの投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0030】
本開示はまた、５℃を超える温度で製剤を保存することを含む、本明細書に記載の製剤を保存するための方法を対象とする。製剤は、有利には、約５℃～約２５℃の温度で保存され得る。製剤は、最大６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、又はそれ以上保存することができる。
【0031】
本開示の別の態様は、５℃を超える温度で製剤を出荷することを含む、本明細書に記載の製剤を出荷するための方法である。製剤は、約５℃～約２５℃の温度で出荷されてもよい。たとえ冷蔵の非存在下であっても、長期間の保存及び出荷操作中に安定性及び有効性を維持する製剤を提供することにより、製剤の取り扱い及び投与が簡素化される。
【0032】
本開示は、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む、疼痛の軽減を必要とする哺乳動物対象の疼痛を軽減するための方法を更に対象とする。疼痛は、外科手技に関連する術後疼痛であり得る。哺乳動物対象は、任意の哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ネコ又はイヌ等の伴侶動物である。
【0033】
本製剤は、典型的には、それが保存される温度と同様の又はほぼ同じ温度、例えば、約５℃～約２５℃、約１０℃～約２５℃、又は約１５℃～約２５℃で投与される。例えば、製剤は、投与前に製剤が保存される温度の５℃以内の温度で投与されてもよい。本明細書に記載の製剤は、広範囲の温度にわたって安定であり、冷蔵を必要としないため、投与前に製剤を加熱する必要がない。本発明は、９ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、又はそれ以上のより長い貯蔵寿命を有し、コールドチェーン保存及び出荷を必要としない（例えば、約２５℃で保存することができる）、改善されたブプレノルフィンの製剤を提供する。
【0034】
本製剤は、経皮的、静脈内、筋肉内、皮下、硬膜外、髄腔内、又は舌下に投与され得る。いくつかの実施形態において、製剤は、経皮的に投与される。
【0035】
本発明の製剤は、製剤を収容するためのリザーバと、製剤を対象に適用するためのアプリケータチップと、を備えるアプリケータ内に包装されてもよい。アプリケータチップは、適用箇所を剃毛する必要なく、製品が毛を通って皮膚に到達しやすくなるように設計され得る。本発明の製剤は、単位用量パックに包装されてもよい。パッケージは、製剤の単回用量を含むことが好ましい。包装は、溶媒の揮発又は酸素の侵入を防止するアルミニウムポリマーラミネートチューブ等の任意の好適な材料であり得る。本開示は、伴侶動物の疼痛を治療する方法に使用するためのデバイスを提供する。上記デバイスは、本明細書に記載されるＴＢＳ製剤を室温で保存するためのリザーバと、上記動物の皮膚に製剤を投与するためのアプリケータと、を備える。アプリケータは、好ましくは、伴侶動物の被毛を通して製剤を適用するように適合される。
【0036】
治療薬は、背側頸部（頭蓋骨の基部）に局所的に投与され得る。例えば、必要に応じて毛をかき分けることによって、アプリケータチューブの先端を適用部位の皮膚上に直接配置することができ、全投与容量が単一の場所で投与される。代替的に、投与容量は、２つ以上の部位にわたって分布されてもよい。製剤は、適用中の震え又は摩擦を防ぐために、対象（例えば、ネコ）を優しく保持することによって適用されてもよい。アプリケータを皮膚と接触させ、内容物を分注する。毛との接触を回避しながら、適用部位からアプリケータを除去する。製剤が乾燥する間（投与後約３０分）、適用部位との接触を回避するべきである。
【0037】
定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。好ましい方法及び材料は、以下に記載されるが、本明細書に記載される方法及び材料と同様又は同等の方法及び材料は、本発明の実践又は試験で使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び例は、例解的であるにすぎず、限定的であることを意図しない。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。好ましい方法及び材料は、以下に記載されるが、本明細書に記載される方法及び材料と同様又は同等の方法及び材料は、本発明の実践又は試験で使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び例は、例解的であるにすぎず、限定的であることを意図しない。
【0038】
「約」という用語は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、変数の示された値、及び示された値の実験誤差内又は示された値の±１０パーセント内（いずれか大きい方）にある変数の全ての値を指す。
【0039】
「有効量」という用語は、対象に所望の利益をもたらし、治療及び制御の両方のための投与を含む量を指す。この量は、個々の対象によって異なり得、対象の全体的な身体状態及び治療される状態の根本的な原因の重症度、併用治療、並びに有益なレベルで所望の応答を維持するために使用される本開示の化合物の量を含む、いくつかの因子に依存する。
【0040】
有効量は、当業者として、既知の技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、主治医によって容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際に、限定されないが、患者の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康状態、関与する特定の状態、障害、感染、若しくは疾患、状態、障害、若しくは疾患の程度若しくは関与若しくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製剤のバイオアベイラビリティ特徴、選択される用量レジメン、併用医薬の使用、及び他の関連する状況を含め、いくつかの因子が、主治医によって考慮される。本開示の有効量、活性成分の治療投与量は、例えば、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であってもよい。具体的な量は、当業者によって決定することができる。これらの投与量は、約１ｋｇ～約２０ｋｇの質量を有する対象に基づいているが、診断医は、質量がこの重量範囲外になる対象のための適切な用量を決定することができるであろう。本開示の有効量、活性成分の治療投与量は、例えば、対象の０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。投薬レジメンは、１日１回、週１回、又は月１回の投与であると予想される。
【0041】
「対象」及び「患者」という用語は、非ヒト哺乳動物動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタを指す含む。より具体的な対象は、イヌ及びネコ、更にはマウス、ラット、モルモット、フェレット、及びウサギ等の哺乳動物ペット又は伴侶動物である。
【0042】
「治療すること」、「治療するために」、「治療される」又は「治療」という用語は、限定されないが、既存の症状の進行若しくは重症度の抑制、遅延、停止、軽減、緩和、逆転、又は障害、状態若しくは疾患の予防を含む。治療薬は、治療的に適用又は投与され得る。
【0043】
当業者は、本開示の特定の化合物が異性体として存在することを理解するであろう。任意の比率の、幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを含む本開示の化合物の全ての立体異性体は、本開示の範囲内であることが企図される。当業者はまた、本開示の特定の化合物が互変異性体として存在することも理解するであろう。本開示の化合物の全ての互変異性体形態は、本開示の範囲内であることが企図される。
【0044】
本明細書の数値範囲の列挙のために、同じ程度の精度でその間に介在する各数が、明示的に企図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数字７及び８が企図され、６．０～７．０の範囲について、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０が明示的に企図される。
【0045】
ある実施形態において、製剤は、ブプレノルフィン又はその塩と、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含むことができる。
【0046】
ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５ｍｇ／ｍＬ以上、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬであり得る。ブプレノルフィン又はその塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0047】
ブプレノルフィン又はその塩は、塩酸ブプレノルフィンを含むことができる。
【0048】
製剤は、浸透促進剤を更に含むことができる。浸透促進剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、約４０ｍｇ／ｍＬ以上、約５０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約６０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。浸透促進剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬであり得る。浸透促進剤の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬであり得る。浸透促進剤は、パジメートОを含むことができる。
【0049】
製剤は、溶媒を更に含むことができる。溶媒は、揮発性溶媒であり得る。溶媒は、イソプロパノール、エタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。溶媒は、エタノールを含むことができる。
【0050】
製剤は、２５℃で最大３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、又は２４ヶ月間保存した後に、製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度が、ＢＨＡ及び／又はＢＨＴを含有しないがそれ以外の点では同一である製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度よりも低くなるように、安定であり得る。
【0051】
２５℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。
【0052】
３０℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。
【0053】
４０℃で３ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約２．５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１．５ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．９０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．８０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．７０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．６０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．４０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．３０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。
【0054】
２５℃で１２ヶ月間保存した後の製剤中のブプレノルフィン分解産物の濃度は、約０．２０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１０ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０２ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００９ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００７ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００６ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００４ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００２ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であり得る。
【0055】
ブプレノルフィン分解産物は、ブプレノルフィンのポリマーを含むことができる。
【0056】
ブプレノルフィン分解産物は、ブプレノルフィンの二量体及び／又はその位置異性体を含むことができる。
【0057】
少なくとも１つの添加剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．６ｍｇ／ｍＬ以上、約０．８ｍｇ／ｍＬ以上、約０．９ｍｇ／ｍＬ以上、約１．０ｍｇ／ｍＬ以上、約１．１ｍｇ／ｍＬ以上、約１．２ｍｇ／ｍＬ以上、約１．３ｍｇ／ｍＬ以上、約１．４ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．５ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。
【0058】
少なくとも１つの添加剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、又は約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0059】
製剤は、ＢＨＡを含むことができる。製剤は、ＢＨＴを含むことができる。製剤は、ＢＨＡ及びＢＨＴを含むことができるか、又は製剤中の抗酸化物質は、ＢＨＡ及びＢＨＴからなるか、若しくはそれらから本質的になる（すなわち、抗酸化剤の総量の９０重量％超、又は更には９５重量％超を構成する）。ＢＨＡの濃度は、０．０４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。ＢＨＡの濃度は、約０．０４ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬのＢＨＡであり得る。ＢＨＴの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、約０．２ｍｇ／ｍＬ以上、約０．３ｍｇ／ｍＬ以上、約０．４ｍｇ／ｍＬ以上、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上、約０．７ｍｇ／ｍＬ以上、又は約１．０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。ＢＨＴの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0060】
ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比は、約１．１：１以上、約２：１以上、約５：１以上、又は約１０：１以上であり得る。
【0061】
製剤は、
約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの塩酸ブプレノルフィンと、
約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬのパジメートОと、
約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬのＢＨＡ及びＢＨＴの組み合わせであって、ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比が約１：１以上である、組み合わせと、
エタノールを含む溶媒と、を含むことができる。
約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの塩酸ブプレノルフィンと、
約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬのパジメートОと、
約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬのＢＨＡ及びＢＨＴの組み合わせであって、ＢＨＴ対ＢＨＡの重量比が約１：１以上である、組み合わせと、
エタノールを含む溶媒と、を含むことができる。
【0062】
製剤は、単位用量として包装することができる。単位用量は、アルミニウム及びポリマーラミネートチューブに含めることができる。単位用量は、約０．５ｍｌ～約１．０ｍｌであり得る。単位用量は、約１．０ｍｌであり得る。
【0063】
ある実施形態において、本明細書に記載の製剤を保存するための方法は、５℃を超える温度で製剤を保存することを含み得る。製剤は、約５℃～約２５℃の温度で保存することができる。製剤は、最大１２ヶ月、２４ヶ月、又は３６ヶ月保存することができる。製剤は、約２５℃で保存することができる。
【0064】
ある実施形態において、本明細書に記載の製剤を出荷するための方法は、５℃を超える温度で製剤を出荷することを含み得る。製剤は、約５℃～約２５℃の温度で出荷することができる。製剤は、約２５℃で出荷することができる。
【0065】
ある実施形態において、疼痛の軽減を必要とする哺乳動物対象の疼痛を軽減するための方法は、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含み得る。製剤は、経皮的、静脈内、筋肉内、皮下、硬膜外、髄腔内、又は舌下に投与され得る。製剤は、経皮的に投与され得る。
【0066】
疼痛は、外科手技に関連する術後の疼痛であり得る。
【0067】
対象は、ネコであり得る。
【0068】
製剤は、約５℃～約２５℃、約１０℃～約２５℃、又は約１５℃～約２５℃の温度で投与され得る。
【0069】
製剤は、投与前に製剤が保存され得る温度の５℃以内の温度で投与することができる。
【0070】
製剤は、投与前に製剤を保存され得る温度とほぼ同じ温度で投与することができる。
【0071】
製剤は、投与前に加熱することができない。
【実施例】
【0072】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される、複数の態様を有する。
【0073】
実施例１
様々な量の添加剤ＢＨＡ及びＢＨＴを含有するブプレノルフィンＨＣｌの１６個の製剤バッチ（２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン、１チューブ当たり８ｍｇ／０．４ｍＬ）を、以下の表１及び表２に記載される実験計画法（ＤＯＥ）に従って調製した。各製剤は、５０ｍｇ／ｍＬのパジメートО（浸透促進剤）及び脱水エタノール溶媒（適量）も含有していた。
調製された製剤バッチを、以下の表３に示される試験計画に従って安定性について評価した。
様々な量の添加剤ＢＨＡ及びＢＨＴを含有するブプレノルフィンＨＣｌの１６個の製剤バッチ（２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン、１チューブ当たり８ｍｇ／０．４ｍＬ）を、以下の表１及び表２に記載される実験計画法（ＤＯＥ）に従って調製した。各製剤は、５０ｍｇ／ｍＬのパジメートО（浸透促進剤）及び脱水エタノール溶媒（適量）も含有していた。
【表1】
【表2】
【表3】
【0074】
各時点で、表４に示される特性を収集し、評価に使用した。０ヶ月のデータは、包装後に最初に収集され、それらの結果は、全ての温度／相対湿度での保存条件の一般的な初期時間の結果として使用される。
【表4】
【0075】
（表４に記載されるように）測定される関連物質は、製品が酸化条件に曝露されたときに経時的に増加することが示されている最も顕著な２つのピーク（「分解産物１」及び「分解産物２」）である。以下で更に説明するように、これらのピークは、偽ブプレノルフィン及び偽ブプレノルフィンの位置異性体と一致する２つの分解産物に対応する。この例で分析に使用された全関連物質は、これら２つの個々の関連物質の合計である。
【0076】
「分解産物１」及び「分解産物２」をＵＰＬＣ－ＭＳ法により同定した（図１）。ブプレノルフィンを含有するが、ＢＨＡ又はＢＨＴを含有しない対照製剤に、５０℃で３日間ストレスを加えた。５０μＬの製剤を、ＵＰＬＣ及びＡｌｉｇｅｎｔ ＴＯＦ ＭＳのための５０／５０水／アセトニトリル９５０μＬで希釈することによって、分析のために試料を調製した。ＵＰＬＣクロマトグラムのピークＡ及びＢは、それぞれ「分解産物１」及び「分解産物２」に対応する（図２～３）。ピークＡのＭＳスペクトルは、ｍ／ｚ４６７の二重に帯電したイオン及びｍ／ｚ９３３のイオンであった（図４Ａ～４Ｂ）。より正確な質量値を得るために、ｍ／ｚ９３３のイオンをより低い強度で抽出した（図４Ｃ）。
【0077】
分析後、適合した最良の経験式はＣ５８Ｈ８０Ｎ２Ｏ８であった。ピークＡは、Ｃ５８Ｈ８０Ｎ２Ｏ８の化学式及び９３２．５９１５の正確な質量を有するブプレノルフィンの二量体である偽ブプレノルフィンと一致する。偽ブプレノルフィンの構造を以下に示す。
【化1】
【0078】
ピークＢは、そのＭＳスペクトルに基づいてピークＡと異性体であると考えられる（図５）。ピークＢは、偽ブプレノルフィンの位置異性体と一致する。
【0079】
比較のために、ブプレノルフィンは、４６７．３０３６の正確な質量を有するＣ２９Ｈ４１ＮＯ４の化学式を有し、その構造を以下に示す：
【化2】
【0080】
表２に列挙されるブプレノルフィン製剤のバッチ当たり４０個のチューブをチャンバ内に配置し（保存条件当たり１０個のチューブ）、経時的な安定性を監視し、分析方法及び安定性試験計画に従って、力価（すなわち、ブプレノルフィンの濃度）及び分解産物について分析した（表３）。安定性データを以下の表５～８に示す。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【表8-4】
【0081】
標的製剤の長期安定性分析
表５～８の製剤Ｋについての２４ヶ月にわたるデータを図６～８に示す。分析のこの部分は、この製剤に焦点を当てている（製剤バッチＫ、０．５％／０．５％重量／重量のＢＨＡ／ＢＨＴを含有）。力価の結果に予想外の上昇傾向が観察されたが、全分解産物の結果は、２５℃及び３０℃の両方で良好な製品品質の許容範囲内である（図６）。ＢＨＴは優先的に酸化され、ＢＨＡよりも速く消費されるが、ＢＨＡ及びＢＨＴの総量は、開始時のＢＨＡ及びＢＨＴレベルの１０％をはるかに上回ったままである（図７）。
表５～８の製剤Ｋについての２４ヶ月にわたるデータを図６～８に示す。分析のこの部分は、この製剤に焦点を当てている（製剤バッチＫ、０．５％／０．５％重量／重量のＢＨＡ／ＢＨＴを含有）。力価の結果に予想外の上昇傾向が観察されたが、全分解産物の結果は、２５℃及び３０℃の両方で良好な製品品質の許容範囲内である（図６）。ＢＨＴは優先的に酸化され、ＢＨＡよりも速く消費されるが、ＢＨＡ及びＢＨＴの総量は、開始時のＢＨＡ及びＢＨＴレベルの１０％をはるかに上回ったままである（図７）。
【0082】
観察された力価の増加の潜在的な原因を更に理解するために、チューブ重量データを調べた（表８を参照）。このデータは、力価の増加と相関する重量の傾向を示す。具体的には、重量の傾向は、ＰＦ１１３チューブでの重量減少、及びＰＦ４１３チューブでの重量増加のいくつかの証拠があることを示す。
【0083】
ＰＦ１１３チューブからの顕著な液体の漏れは観察されなかった。この試験のために、全てのチューブを手動で充填して密封したが、ＰＦ１１３パッケージ材料の減少傾向の潜在的な原因の１つは、チューブのキャップが密閉された又は持続的なシールを有しておらず、エタノール蒸気の蒸発により製剤がゆっくりと体積及び質量を失ったことである。別の可能性は、手動による最適化されていないシールのために、チューブの密封された端部からエタノール溶媒が漏れたことである。製剤バッチＫの重量損失がエタノールの蒸発損失によるものであると仮定して、調整された力価（ＥｔＯＨ損失の体積に対して補正された）を図８に示す。調整された力価の結果に有意な傾向は認められない。
【0084】
開始時の力価は、２０ｍｇ／ｍＬの標的力価を顕著に上回っており、そのため、調整された結果は、２１．０ｍｇ／ｍＬの現在承認されている規制上限許容限界に非常に近いと考えられる。これは、これらの製剤バッチの手動充填に起因する可能性があり、チューブに充填する前にエタノール（ＥｔＯＨ）のいくらかの蒸発損失が生じていた可能性があるため、この材料の商業的生産は、より制御された条件下で自動充填ラインを使用するであろう。
【0085】
窒素雰囲気内での充填による安定性の潜在的な改善、及び２つのチューブタイプ間の違いも評価されたが、いずれも安定性に影響を及ぼす重要な要因ではないことが判明した。
【0086】
結果の考察
表５からの関連データの要約を以下の表９に示す。表９の全ての製剤は、充填中に窒素ブランケットを使用せず、チューブタイプＰＦ１１３を使用した。表９において、「０」は、０ｍｇ／ｍＬのＢＨＡ及び／又はＢＨＴを示し、「Ｌ」は、ＢＨＡでは０．０４０４ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．１６２ｍｇ／ｍＬを示し、「Ｍ」は、ＢＨＡでは０．１６２ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．４０４ｍｇ／ｍＬを示し、「Ｈ」は、ＢＨＡでは０．４０４ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．７２７ｍｇ／ｍＬを示す。表９に報告された全活性（塩酸ブプレノルフィン）分解産物の値は、所与の保存温度（２５℃、３０℃、又は４０℃）及び相対湿度で３ヶ月又は１２ヶ月で測定された全分解産物から初期（０ヶ月）の全分解産物を差し引いて計算した。
表５からの関連データの要約を以下の表９に示す。表９の全ての製剤は、充填中に窒素ブランケットを使用せず、チューブタイプＰＦ１１３を使用した。表９において、「０」は、０ｍｇ／ｍＬのＢＨＡ及び／又はＢＨＴを示し、「Ｌ」は、ＢＨＡでは０．０４０４ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．１６２ｍｇ／ｍＬを示し、「Ｍ」は、ＢＨＡでは０．１６２ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．４０４ｍｇ／ｍＬを示し、「Ｈ」は、ＢＨＡでは０．４０４ｍｇ／ｍＬ及びＢＨＴでは０．７２７ｍｇ／ｍＬを示す。表９に報告された全活性（塩酸ブプレノルフィン）分解産物の値は、所与の保存温度（２５℃、３０℃、又は４０℃）及び相対湿度で３ヶ月又は１２ヶ月で測定された全分解産物から初期（０ヶ月）の全分解産物を差し引いて計算した。
【表9】
【0087】
チューブを２５℃及び６０％の相対湿度で１２ヶ月間保存した場合、ＢＨＡ単独（製剤Ｉ）、ＢＨＴ単独（製剤Ｄ）、又はＢＨＡ及びＢＨＴの両方（製剤Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ及びＭ）を含有する試験製剤の全塩酸ブプレノルフィン分解産物は、０．００１８～０．１３２２ｍｇ／ｍＬの範囲であった。対照的に、製剤Ｎ（ＢＨＡ又はＢＨＴを含有しない）は、２５℃で３ヶ月直後に２．１９０１ｍｇ／ｍＬの全分解産物を含有していた。したがって、室温では、ＢＨＡ又はＢＨＴのうちの少なくとも１つを含有する製剤は、室温での保存期間のわずか４分の１（３ヶ月）後のＢＨＡ又はＢＨＴを含まない製剤Ｎと比較して、たとえ１年の保存後であっても、有意に低い濃度の分解産物を予期せず示した（すなわち、より高い塩酸ブプレノルフィン安定性を示した）。
【0088】
製剤安定性におけるこの驚くべき改善は、より高い保存温度及び相対湿度（両方とも安定性に悪影響を及ぼす可能性がある）でも観察された。３０℃及び６５％の相対湿度で３ヶ月後、ＢＨＡ及びＢＨＴのうちの少なくとも１つを含有する試験製剤Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ及びＭの全塩酸ブプレノルフィン分解産物の濃度は、０．００１３～０．０６ｍｇ／ｍＬの範囲であった。対照的に、製剤Ｎは、４．３２６８ｍｇ／ｍＬの全塩酸ブプレノルフィン分解産物を含有していた。同様に、４０℃及び７５％の相対湿度で３ヶ月後、試験製剤Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ及びＭの全分解産物の濃度は、０．０１８８～１．９９０５ｍｇ／ｍＬの範囲であり、一方、製剤Ｎは、８．１９９３ｍｇ／ｍＬの全分解産物を含有していた。このように、３０℃又は４０℃の高い保存温度で３ヶ月後、ＢＨＡ又はＢＨＴのうちの少なくとも１つを含む製剤は、驚くべきことに、ＢＨＡ又はＢＨＴを含まない製剤Ｎと比較して、塩酸ブプレノルフィン分解産物の有意により低い濃度を示した。
【0089】
更に、高（Ｈ）レベル又は中（Ｍ）レベルのＢＨＡ及びＢＨＴの両方を含有する製剤（製剤Ｈ、Ｋ、及びＬ）は、ＢＨＡ及びＢＨＴのうちの１つのみを含有する製剤（製剤Ｄ及びＩ）、並びに低（Ｌ）レベルのＢＨＡ又はＢＨＴを含有する製剤（製剤Ｇ及びＭ）と比較して、更に安定であった。製剤Ｈ、Ｋ、及びＬは、２５℃では１２ヶ月後に、２５℃、３０℃、及び４０℃では３ヶ月後に、蓄積した全分解産物が最も少なかった。
【0090】
表７のＢＨＡ／ＢＨＴ安定性データは、これらの予期しなかった結果を更に強調する。例えば、２５℃で１２ヶ月後、ＢＨＡの残留濃度は、大（Ｈ）量のＢＨＴを含有する製剤ＬのＢＨＡの残留濃度（元のＢＨＡの９９．２７％）と比較して、ＢＨＴを含有しない製剤Ｉでは低い（元のＢＨＡの７７．９７％）。同様に、２５℃で１２ヶ月後、ＢＨＴの残留濃度は、大（Ｈ）量のＢＨＡを含有する製剤ＬのＢＨＴの残留濃度（元のＢＨＴの８６．９５％）と比較して、ＢＨＡを含有しない製剤Ｄで低い（元のＢＨＴの６２．７３％）。２５℃で１２ヶ月後に高（Ｈ）レベルのＢＨＡ及び中（Ｍ）レベルのＢＨＴを含有する製剤Ｋを調べると、ＢＨＴレベルは、ＢＨＡレベル（元のＢＨＴの９８．８１％）と比較して更に低下している（元のＢＨＡの７９．３７％）。同様に、２５℃で１２ヶ月後に高（Ｈ）レベルのＢＨＡ及びＢＨＴの両方を含有する製剤Ｌを調べると、ＢＨＴレベルは、ＢＨＡレベル（元のＢＨＡの９９．２７％）よりも更に低下している（元のＢＨＴの８６．９５％）。したがって、ＢＨＴレベルは、概して、ＢＨＡレベルよりも高い速度で減少するが、ＢＨＡ及びＢＨＴの両方の存在は、これらの化合物の両方の減少速度を低下させ、非常に優れた製剤安定性を提供する。
【0091】
要約すると、これらの結果は、比較的低い濃度の添加剤ＢＨＡ及び／又はＢＨＴ、更により好ましくはＢＨＡ及びＢＨＴが、予想外に大幅に増強された長期保存安定性を提供することを示す。更に、この結果は、たとえ製剤が高い温度及び相対湿度で保存された場合でも、冷蔵なしで増強された長期保存安定性を達成できることを示している。
【0092】
実施例２
３６ヶ月安定性分析
この試験の設計は、温度の関数としての経時変化率の評価及びモデリングを提供した。アレニウスの時間スケール最小二乗（ＡＴＬＳ）方法論をこのデータに適用して、所望の市販の保存条件（基準温度＝２５℃）での予測変化率及び所望の市販の貯蔵寿命（３６ヶ月）にわたる予測総変化率を推定した。Ｒａｕｋ ｅｔ ａｌ．，“Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｓｃａｌｅｄ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅｓ：Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｒｏｂｕｓｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０３：２２７８－２２８６，２０１４，ＤＯＩ １０．１００２／ｊｐｓ．２４０６３を参照されたい。この分析でデータを適合させるために使用されるモデルは、線形トレンドモデル又は二次トレンドモデルのいずれかである。
Ｙｂａｔｃｈ（ｔｒｅｆ）＝θｂａｔｃｈ＋αｂａｔｃｈｔｒｅｆ （１）
又は
Ｙｂａｔｃｈ（ｔｒｅｆ）＝θｂａｔｃｈ＋αｂａｔｃｈｔｒｅｆ＋βｂａｔｃｈｔ２ ｒｅｆ （２）
式中、
及びＴｒｅｆ＝２９８．１５Ｋ（２５℃に相当する）。
３６ヶ月安定性分析
この試験の設計は、温度の関数としての経時変化率の評価及びモデリングを提供した。アレニウスの時間スケール最小二乗（ＡＴＬＳ）方法論をこのデータに適用して、所望の市販の保存条件（基準温度＝２５℃）での予測変化率及び所望の市販の貯蔵寿命（３６ヶ月）にわたる予測総変化率を推定した。Ｒａｕｋ ｅｔ ａｌ．，“Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｓｃａｌｅｄ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅｓ：Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｒｏｂｕｓｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０３：２２７８－２２８６，２０１４，ＤＯＩ １０．１００２／ｊｐｓ．２４０６３を参照されたい。この分析でデータを適合させるために使用されるモデルは、線形トレンドモデル又は二次トレンドモデルのいずれかである。
Ｙｂａｔｃｈ（ｔｒｅｆ）＝θｂａｔｃｈ＋αｂａｔｃｈｔｒｅｆ （１）
又は
Ｙｂａｔｃｈ（ｔｒｅｆ）＝θｂａｔｃｈ＋αｂａｔｃｈｔｒｅｆ＋βｂａｔｃｈｔ２ ｒｅｆ （２）
式中、
【数1】
【0093】
このモデルは、アレニウスの速度モデルを使用して時間スケールｔｒｅｆを変更することによって、温度の上昇に伴う変化率の加速度の影響をキャプチャする。データに最も良好に適合するモデル（アレニウスの時間スケールの線形（１）又は二次（２）のいずれか）が選択される。モデルにおいて推定される重要なパラメータは、活性化エネルギーＥａであり、これは、モデル予測のための二乗誤差の和を最小化する値を見つけることによって選択される。各バッチは、推定されるインターセプト、θｂａｔｃｈ、線形スロープ、αｂａｔｃｈを有し、二次モデルが選択される場合、曲率項βｂａｔｃｈを有する。このモデルは、選択された基準温度及び所与の保存時間における各バッチの経時的な変化の予測を行うことを可能にする。計算は、ＪＭＰ Ｖｅｒｓｉｏｎ１４．１．０で稼働するＪＭＰ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｏｏｌ（Ｅｌａｎｃｏ Ｒ＆Ｄ バージョン１．０）を使用して行った。
【0094】
２５℃の保存条件で３６ヶ月にわたる力価の予測変化を、各製剤バッチについて決定した（以下の表１０を参照）。大幅な予測変化（＞１５％）を示した製剤バッチを特定した（製剤バッチＦ、Ｃ、Ｎ、Ａ、Ｂ、及びＯ）。この初期スクリーニング分析の結果、製剤バッチＦ、Ｃ、Ｎ、Ａ、Ｂ、及びＯを安定性に関する更なる分析から除外した。
【表10】
【0095】
９ヶ月の加速安定性データに基づくＡＴＬＳ加速予測安定性モデリングからの予測品質属性を、以下の表に示す。基準温度を２５℃に設定し、標的保存期間を３６ヶ月に選択した。
【表11】
【0096】
各製剤バッチで使用されるＢＨＡ及びＢＨＴの量のコード化レベルに対して２５℃での３６ヶ月にわたる予測変化をプロットすること（図９）により、使用される添加剤の量における強い相関が示される。製剤中のＢＨＡ及びＢＨＴの合計量（重量／重量％）に対して予測変化をプロットすること（図１０）によっても強い関係が示され、添加剤の少なくとも０．０５％重量／重量の合わせた量が、経時的に非常に小さい予測変化をもたらす。図１１にチューブタイプごとにこの関係の別個のプロットを示しており、使用されるチューブのタイプによって変化率の差が非常に小さいことを示している。
【0097】
充填に窒素ブランケットを使用した環境を用いることの影響を比較するために、全体的な実験計画の下位計画（バッチ、Ａ、Ｂ、Ｎ、及びＯ）を考慮した。これらの４つのバッチは全て、ＢＨＡ及び／又はＢＨＴ添加剤を使用せずに生成された。図１２は、窒素に対する予測変化（Ｙ又はＮ）を示し、チューブタイプと重ね合わせたものである。窒素又はチューブタイプによる統計的に有意な影響の兆候はない。加えて、これらの製剤の全てが、非常に低い安定性を有すると同定された。そのため、窒素下での充填のみの使用は、分解に対する適切な保護を提供しないと考えられる。チューブタイプによって見かけ上の差があるが、その差は統計的に有意ではなかった。しかしながら、ＰＦ１１３チューブは、より良好な見かけ上の安定性を有する（経時的な変化が少ない）。
【0098】
実施例３
経皮ブプレノルフィン溶液を、以下の表１２に示されるように配合した。製剤は、脱水アルコール（エタノール）に可溶化された２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィンを（塩酸塩として）含有する。この溶液はまた、皮膚浸透促進剤として賦形剤パジメートО（５０ｍｇ／ｍＬ）、並びにＢＨＡ（０．３９ｍｇ／ｍＬ）及びＢＨＴ（０．３９ｍｇ／ｍＬ）を含有する。製剤は、０．４ｍＬ又は１．０ｍＬの投与容量を有する単位用量のアルミニウム及びポリマーラミネートチューブを使用して包装することができる。これにより、単回用量の製剤をネコの皮膚に直接適用することができる。
経皮ブプレノルフィン溶液を、以下の表１２に示されるように配合した。製剤は、脱水アルコール（エタノール）に可溶化された２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィンを（塩酸塩として）含有する。この溶液はまた、皮膚浸透促進剤として賦形剤パジメートО（５０ｍｇ／ｍＬ）、並びにＢＨＡ（０．３９ｍｇ／ｍＬ）及びＢＨＴ（０．３９ｍｇ／ｍＬ）を含有する。製剤は、０．４ｍＬ又は１．０ｍＬの投与容量を有する単位用量のアルミニウム及びポリマーラミネートチューブを使用して包装することができる。これにより、単回用量の製剤をネコの皮膚に直接適用することができる。
【表12】
【0099】
実施例４
薬物動態（ＰＫ）を評価するために、経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）を、２５ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン（遊離塩基として計算）、透過促進剤として５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО、及びエタノールを含有するように配合した。製剤を調製するために、ブプレノルフィンＨＣｌ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）を少量のエタノール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）に溶解し、パジメートО（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して混合した。製剤を、エタノールを用いて所定の体積とし、使用するまで、ゴム栓及びアルミニウム圧着トップで密封された１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに等分した。試験のバイオアベイラビリティ相では、製剤を同じ方法で調製したが、最終的なブプレノルフィン濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。試験のバイオアベイラビリティ部分のための対照物品は、塩酸ブプレノルフィン注射液（Ｂｕｐｒｅｎｅｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）であった。
薬物動態（ＰＫ）を評価するために、経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）を、２５ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン（遊離塩基として計算）、透過促進剤として５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО、及びエタノールを含有するように配合した。製剤を調製するために、ブプレノルフィンＨＣｌ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）を少量のエタノール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）に溶解し、パジメートО（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して混合した。製剤を、エタノールを用いて所定の体積とし、使用するまで、ゴム栓及びアルミニウム圧着トップで密封された１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに等分した。試験のバイオアベイラビリティ相では、製剤を同じ方法で調製したが、最終的なブプレノルフィン濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。試験のバイオアベイラビリティ部分のための対照物品は、塩酸ブプレノルフィン注射液（Ｂｕｐｒｅｎｅｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）であった。
【0100】
本試験の第１のＰＫ相では、１歳～４歳の範囲の体重２．３５～６．３５ｋｇの、ヒトに慣れた短毛の成猫１２匹（去勢した雄７匹及び無傷の雌５匹）を使用した。本試験の第２のバイオアベイラビリティ相では、９～１３ヶ月の範囲の体重４．２０～６．３５ｋｇの、ヒトに慣れた短毛の成猫雄１２匹（去勢した６匹及び無傷の６匹）を使用した。
【0101】
１０、３０、又は５０ｍｇ（ｎ＝４／群）の単回用量のＴＢＳを投与するように動物を無作為化した。無作為化は、用量群間のバランスを維持するために、体重によってブロックを作った。動物は、治療薬投与前に絶食させなかった。無針注射器の先端を使用して、背側頸部（頭蓋骨の基部）の毛刈りされていない皮膚にＴＢＳを局所投与した。注射器の先端を適用部位の皮膚上に直接配置し、注射器を移動させることなく、単一の位置で全投与容量を投与した。投与されたＴＢＳの体積は、１０、３０、又は５０ｍｇ用量群で、それぞれ０．４、１．２、及び２ｍＬであった。溶液が乾燥する間にネコが震える又は毛繕いするのを防ぐために、投与後２分間ネコを優しく拘束した。血漿ブプレノルフィンアッセイのための血液試料（約１ｍＬ／試料）を、投与前、並びに投与後２、４、１２、２４、４８、７２、及び１６８時間に、全てのネコから収集した。試料を、注射器及び針を使用して頸静脈穿刺によって収集し、直ちにＫ２ＥＤＴＡチューブに移し、４℃で１５分間、１５００ｇで遠心分離することによって血漿処理するまで氷上に置いた。血漿試料を、分析まで－２０℃以下で凍結保存した。動物の行動学的影響及び散瞳（０＝なし、１＝あり）を評価し、用量を投与する前、並びに投与後２、４、１２、２４、４８、７２、及び１６８時間に直腸体温を測定した。行動は、以下のように５点スケールでスコア化した。０：正常、１：鎮静（従順で大人しい。徴候には就眠、尾を腹側に巻き付ける、及び喉を鳴らすことが含まれる；人間との交流にはあまり反応しない）；２：多幸感（誇張された社交的及びはしゃいだ行動。徴候には、ニャーと鳴く、ローリング、前足でのニーディング、甘噛み、及びケージに頭や体を擦り付けることが含まれる）；３：軽度に不快（落ち着きがなく、不協和の状態。徴候には、放心状態での凝視、過敏反応、体を揺らす、及び／又は啼鳴が含まれ、自発運動の増加を伴う場合がある。明白な恐怖又は混乱の徴候はなく、攻撃性の徴候もない。最初は鎮静しているように見える場合があるが、突然驚愕する、すなわち過敏反応を示す）；４－不快（不安又は興奮の状態。徴候には、存在しない物体を凝視する、過敏反応、突然の動き、及び／又は啼鳴が含まれ、自発運動の増加を伴う場合がある。ネコは明らかに混乱しているか怯えており、攻撃的になる場合がある）。
【0102】
バイオアベイラビリティを評価するために、２０ｍｇの単回用量のＴＢＳ（１ｍＬ）又は０．０５ｍｇのＩＶブプレノルフィン（ｎ＝６／群）を投与するように無作為化した。無作為化は、用量群間のバランスを維持するために、体重によってブロックを作った。動物は、治療薬投与前に絶食させなかった。経皮ブプレノルフィン溶液を、試験の第１相と同じ様式で、すなわち、背側頸部に局所投与した。注射用ブプレノルフィンをボーラスとしてＩＶ投与した。ＩＶ薬物送達を確実にするために、４０μｇ／ｋｇの筋肉内用デクスメデトミジン塩酸塩（Ｄｅｘｄｏｍｉｔｏｒ，Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）による鎮静下で、一時的な橈側皮静脈カテーテルを各ネコに配置した。カテーテル留置後及びブプレノルフィン注射前に、０．２ｍｇ／ｋｇの筋肉内用アチパメゾール（Ａｎｔｉｓｅｄａｎ，Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．）を投与することによって鎮静作用を逆転させた。ブプレノルフィンのＩＶ投与後、カテーテルを滅菌食塩水で洗い流し、動物から除去した。血漿ブプレノルフィンアッセイのための血液試料（約２ｍＬ／試料）を、投与前、並びに投与後１、２、４、１２、２４、４８、９６、１６８、及び２４０時間に、ＴＢＳで治療したネコから、投与前、並びに投与後５分及び１５分、１、２、４、１２、及び２４時間に、ＩＶブプレノルフィンを投与したネコから収集した。この試験の第１相で説明されるように試料を収集して保存した。
【0103】
試験の第１のＰＫ相では、検証済みの液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、血漿試料をブプレノルフィン濃度について分析した。ブプレノルフィンＨＣｌ（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ（登録商標）、Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ，ＴＸ，ＵＳＡ）の１００μｇ／ｍＬストック溶液を５０：５０メタノール（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｂｕｒｄｉｃｋ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｍｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＮＪ，ＵＳＡ）：水に希釈して、０．５００～１２５０ｎｇ／ｍＬの範囲の作業標準溶液、並びに３．００、３７５、及び１０００ｎｇ／ｍＬの品質管理（ＱＣ）作業溶液を作製した。同様に、内部標準（ＩＳ）ブプレノルフィン－ｄ４（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ（登録商標）、Ｒｏｕｎｄ Ｒｏｃｋ，ＴＸ，ＵＳＡ）の１００μｇ／ｍＬストック溶液をアセトニトリルに希釈して、１０ｎｇ／ｍＬの作業ＩＳ溶液を作製した。次いで、１０．０μＬの適切な作業標準溶液又はＱＣ作業溶液を、対照であるブランクネコ血漿５０．０μＬに添加することによって較正及びＱＣ標準を調製した。同様に、１０．０μＬの５０：５０のメタノール：水を、５０．０μＬの全ての試験試料、ブランク、及びゼロ対照に添加した。続いて、２５０μＬのＩＳ作業溶液を全ての較正標準、ＱＣ、試験、及びゼロ対照試料に添加し、２５０μＬのアセトニトリルを全てのブランクに添加した。試料を２分間ボルテックス混合し、次いで１０分間遠心分離した。５０（５０．０）μＬの上清を、２５０μＬの逆浸透水を含む９６ウェルの溶出プレートに移し、２分間ボルテックス混合した。水希釈試料は、Ａｎａｌｙｓｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．５．１（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）データ取得システムを使用して実施されたピーク面積積分を用いて、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ ＴＭインターフェース（ＡＢ ＳＣＩＥＸ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を備えたＡＰＩ ５０００ＴＭトリプル四重極型質量分析計を使用して定量化した。ＨＰＬＣ分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５０×３ｍｍ、５μｍ粒径）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒｒａｎｃｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、０．７００ｍＬ／分に設定された流速及び３０μＣのカラム温度で達成した。移動相Ａは、水中０．１％のギ酸で構成され、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１１％のギ酸で構成された。移動相勾配は、０．０～０．５分に１０％移動相Ｂで始まり、０．５～２．０分に１０％から８０％移動相Ｂに切り替わり、３．０～３．１分に８０％から１０％移動相Ｂに戻った。注入体積は５μＬであり、質量分析計検出は、正イオン化モードを使用して、ブプレノルフィンについては４６８．５ｍ／ｚ→３９６．３ｍ／ｚへの遷移、ＩＳブプレノルフィン－ｄ４については４７２．５ｍ／ｚ→４００．３ｍ／ｚへの遷移をモニタリングすることによって実施した。両方の分析物は、典型的には、１．８２分でカラムから溶出した。標準曲線は、Ｅｘｃｅｌ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １１、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）を使用して、１／ｘ２の重み付けを用いた線形回帰を使用して決定し、ｘは公称試料濃度であり、０．９９７７～０．９９９３の典型的な二乗相関係数（Ｒ２）値であった。全ての濃度計算は、ＩＳに対するブプレノルピンのピーク面積比に基づくものであった。ブプレノルフィンの較正濃度範囲は０．１００～２５０ｎｇ／ｍＬであり、定量下限（ＬＬＯＱ）は０．１００ｎｇ／ｍＬであった。アッセイ内及びアッセイ間精度（すなわち、変動係数）は≦５．９５％であり、正確性（すなわち、相対誤差）は０．００％～２．６７％の範囲であった。同様の検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を、修正を加えて試験の第２のバイオアベイラビリティ相に使用した。ブプレノルフィンの較正濃度範囲は０．２００～１００ｎｇ／ｍＬであり、定量下限（ＬＬＯＱ）は０．２００ｎｇ／ｍＬであった。ブプレノルフィン代謝産物ノルブプレノルフィンは、血漿ブプレノルフィンの定量を妨げないことが実証された。アッセイ内及びアッセイ間精度（すなわち、変動係数）は≦８．２％であり、正確性（すなわち、相対誤差）は－４．３％～７．５％の範囲であった。
【0104】
血漿ブプレノルフィン濃度＜ＬＬＯＱを要約統計の計算から除外した。ＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．２（Ｂｕｉｌｄ ６．２．０．４９５，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）－Ａ Ｃｅｒｔａｒａ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を用いて、非コンパートメントＰＫ分析法を用いて各対象について計算した。血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の計算には線形台形規則を使用した。ＴＢＳの絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を、体重に応じて投与量を調整したＡＵＣの幾何平均の比率として計算した。
【0105】
試験の第１相では、１０、３０、及び５０ｍｇ群において体重ベースで投与された用量の範囲は、それぞれ、１．５７～４．３５、４．７２～１３．０３、及び７．８７～２１．７３ｍｇ／ｋｇであった。３つの血漿ブプレノルフィン濃度は、外れ値とみなされた。３０ｍｇ群から２つの濃度を除外した：１２時間試料は５４．６ｎｇ／ｍＬであり、４８時間試料は７２．６ｎｇ／ｍＬであった。１０ｍｇ治療群の２４時間時点から除外された単一濃度は２４．８ｎｇ／ｍＬであった。これらの外れ値が観察された理由は、試験監査によって決定されなかったが、測定された濃度は再アッセイによって確認された。その後、これら３つの観察結果を除去し、血漿中濃度の要約統計及びＰＫ分析を再計算することによって、血漿中ブプレノルフィン濃度について感度分析を行った。除去した外れ値との差はなく、したがって、試料は以下の分析から除外されたままであった。試験の第１相では、血漿ブプレノルフィンは、投与後２～４時間にピーク平均濃度に達し、全ての試料は、投与後１６８時間にわたってＬＬＯＱを上回ったままであった。５０ｍｇのＴＢＳ群における平均血漿ブプレノルフィン濃度は、３０ｍｇ用量群における濃度と比較して時にわずかに高かったか、又は同じであった。平均（範囲）Ｃｍａｘ値は、１０、３０、及び５０ｍｇのＴＢＳ投与後、それぞれ１０．５（３．０２～１８．１）、１８．６（１０．６～２７．６）、及び２２．５（１９．５～２９．０）ｎｇ／ｍＬであった。Ｃｍａｘ発生期間（ｔｍａｘ）は、１０ｍｇ用量群における７２時間の単一の値を除いて、２～１２時間の範囲であった。平均末端半減期（ｔ１／２）は、７８．３～９１．２時間の範囲であった。外挿されたＡＵＣの平均パーセンテージは、用量群にわたって２１．８％～２４．９％の範囲であった。時間０から無限大までの曲線下の平均（範囲）面積（ＡＵＣ０－∞）は、１０、３０、及び５０ｍｇ用量の後、それぞれ、５７８（２１８～９６７）、１５９０（６５８～３３１０）、及び２０７０（１５００～２７１０）ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであった。３０及び５０ｍｇ用量群では、それぞれ、１０ｍｇ群と比較して、ＡＵＣ０－∞に２．８倍及び３．６倍の増加が見られた。一過性の鎮静作用及び多幸感は、投与後２時間以内に始まるのが観察された。１０ｍｇ群では、ネコの２５～５０％に２４時間鎮静作用が認められた（行動スコア＝１）。３０及び５０ｍｇ群では、４８時間にわたって２５～５０％のネコに鎮静作用が観察され、７２時間後には影響は観察されなかった。多幸感（行動スコア＝２）は、全ての用量群のネコの２５～７５％に２４時間にわたって観察され、７２時間を超えると多幸感は観察されなかった。軽度の不快感（行動スコア＝３）も不快感（行動スコア＝４）も、試験のいずれの時点でも観察されなかった。平均直腸体温は、投与後１２時間でピークに達し、３０及び５０ｍｇのＴＢＳ用量群（それぞれ３８．９及び３９．１℃）では１０ｍｇ用量群（３８．５℃）よりも高かった。平均温度は、投与後１６８時間にわたって、ベースライン（３７．４～３７．８℃）よりも０．６～０．９℃高いままであった。散瞳は、投与後４～１２時間に、各用量群のネコの７５％～１００％に観察された。１０及び３０ｍｇのＴＢＳ用量群のいずれのネコにおいても、投与後４８時間以降には散瞳は観察されなかった。散瞳は、投与後７２時間にわたって、５０ｍｇのＴＢＳを投与されたネコの少なくとも５０％に観察された。７２時間の観察を超えると、いかなるネコにも散瞳は観察されなかった。試験の第２相では、体重ベースで、ＩＶ及びＴＢＳ投与後の平均（範囲）ブプレノルフィン投与量は、それぞれ、０．００９７２（０．００７８７～０．０１１２）及び３．９５（３．３３～４．７６）ｍｇ／ｋｇであった。
【0106】
ＩＶ群からの血漿ブプレノルフィン濃度は、投与後５分での平均１３．６ｎｇ／ｍＬから、投与後４時間までには０．２３１ｎｇ／ｍＬに急速に低下し、４時間を超えるとＬＬＯＱであった。対照的に、ＴＢＳ群からの平均血漿ブプレノルフィン濃度は、１時間でピークに達し、徐々に減少した；平均濃度は、投与後１、２４、９６、及び２４０時間に、それぞれ、１１．６、７．１１、１．８６、及び０．５１３ｎｇ／ｍＬであった。ＴＢＳ投与後のＣｍａｘ及びｔｍａｘは、それぞれ１５．１（４．８２～２５．６）ｎｇ／ｍＬ及び７．３３（１～２４）時間であり、ＩＶ投与後の初期濃度（Ｃ０）は１８．４（１４．２～２７．５）ｎｇ／ｍＬであった。ＩＶ投与後のクリアランス（Ｃｌ）は１６．７（１２．４～２３．２）ｍＬ／分・ｋｇであった。ＩＶ及びＴＢＳ投与後のｔ１／２は、それぞれ０．８２（０．５９～０．９７）及び６４．９（３９．１～８５．７）時間であった。外挿されたパーセントＡＵＣは、全ての対象で＜２０％であった。ＴＢＳの推定絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）は１６．０％（９０％ＣＩ：［１１．８％～２１．７％］）であった。
【0107】
本試験における様々なＴＢＳ用量の局所適用の後、平均血漿ブプレノルフィン濃度が、３つ全ての用量で２時間のサンプリング時間に２．３ｎｇ／ｍＬを超えたことから、迅速な作用の開始が示唆される。１０、３０、及び５０ｍｇのＴＢＳ用量にわたる平均末端半減期は、７８．３～９１．２時間の範囲であり、持続時間の延長を支持するものであった。ブプレノルフィンの平均濃度は、３０及び５０ｍｇの用量で１６８時間にわたって２．３ｎｇ／ｍＬを超え、４８時間のサンプリングポイントを除いて、１０ｍｇの用量で７２時間にわたって２．３ｎｇ／ｍＬを超えていた。薬理学的効果を更に支持するように、血漿ブプレノルフィン濃度は、一過性の鎮静作用、多幸感、散瞳、及び直腸体温の上昇を含む、オピオイド曝露と一致する行動学的及び生理学的効果と時間的に関連していた。
【0108】
２～７２時間のサンプリングポイントでの平均血漿ブプレノルフィン濃度は、１０、３０、及び５０ｍｇのＴＢＳ投与後に、それぞれ、１．６３～８．３、４．６１～１７．１、及び７．９０～２２．３ｎｇ／ｍＬの範囲であった。バイオアベイラビリティは１６％（１２．４～２３．５％）であり、これは推定標的に近く、ネコにおけるパッチからのブプレノルフィンのバイオアベイラビリティの推定値と同様であった。
【0109】
これらの結果は、ＴＢＳの単回投与が、全ての試験用量で複数日間の鎮痛を提供する可能性が高い血漿ブプレノルフィン濃度をもたらしたことを示しているが、その鎮痛有効性を決定するために、様々な用量にわたるＴＢＳの更なる試験が保証されている。ＴＢＳの製品特性は、制限された作用期間、反復投与の必要性、制御物質の分注、投与間隔の突出痛を含む、ネコに使用される他の承認された又は調合されたブプレノルフィン製品の制限を克服する可能性を有し、院内での、心配のない、ストレスのない投与、及び作用期間の延長を提供する。加えて、ＴＢＳは、診療所での予防的疼痛管理鎮痛プロトコルに容易に含めることができる。
【0110】
実施例５
ネコの術後疼痛の制御のための経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）の投与量を選択するために、前向き、二重マスク化、プラセボ対照、多施設の第２相臨床試験を実施した。ＴＢＳを、１６及び２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン（遊離塩基として計算）、５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО、及びエタノールを含有する２つの強度に配合した。陰性対照の獣医学的製品は、５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО及びエタノールを含有するプラセボ経皮溶液であった。経皮溶液を、使用するまで、ゴム栓及びアルミニウム圧着トップで密封された１０ｍｌの琥珀色ガラス血清バイアルに包装した。
ネコの術後疼痛の制御のための経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）の投与量を選択するために、前向き、二重マスク化、プラセボ対照、多施設の第２相臨床試験を実施した。ＴＢＳを、１６及び２０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン（遊離塩基として計算）、５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО、及びエタノールを含有する２つの強度に配合した。陰性対照の獣医学的製品は、５％ｗ／ｖ（５０ｍｇ／ｍＬ）のパジメートО及びエタノールを含有するプラセボ経皮溶液であった。経皮溶液を、使用するまで、ゴム栓及びアルミニウム圧着トップで密封された１０ｍｌの琥珀色ガラス血清バイアルに包装した。
【0111】
１１５（１１５）匹のネコを、前肢抜爪術と併せた外科的不妊手術の前に、プラセボ溶液、低ＴＢＳ投与量（１．９１～２．０７ｍｇ／ｋｇ）又は高ＴＢＳ投与量（４．２７～４．８８ｍｇ／ｋｇ）の単回局所用量に無作為化した。投与される用量は、体重範囲に適合するネコの単位投与量に基づいていた。低ＴＢＳ用量に割り当てられたネコの場合、より小さいネコ（１．２～３ｋｇ）には４ｍｇを投与し、より大きいネコ（＞３～７．５ｋｇ）には１０ｍｇを投与した。１６ｍｇ／ｍＬのＴＢＳ製剤を低ＴＢＳ群に使用し、より小さいネコ及びより大きいネコで、それぞれ、０．２５及び０．６２５ｍＬの投与容量であった。高ＴＢＳ用量に割り当てられたネコの場合、より小さいネコ（１．２～３ｋｇ）には８ｍｇを投与し、より大きいネコ（＞３～７．５ｋｇ）には２０ｍｇを投与した。２０ｍｇ／ｍＬの溶液を高ＴＢＳ群に使用し、より小さいネコ及びより大きいネコで、それぞれ、０．４及び１ｍＬの投与容量であった。経皮ブプレノルフィン溶液を、低ＴＢＳ用量に割り当てられたものについては手術の２～４時間前、高ＴＢＳ用量に割り当てられたものについては手術の１～２時間前に投与した。マスク化を維持するために、無作為化に従って、経皮プラセボ溶液を手術の１～２時間又は２～４時間前に投与した。治療薬投与に割り当てられた単一の人物が、無針注射器を使用して、背側頸部（頭蓋骨の基部）に治療薬を局所的に投与した。必要に応じて、毛をかき分けることによって、注射器の先端を適用部位の皮膚上に直接配置し、注射器を移動させることなく、単一の位置で全投与容量を投与した。
【0112】
インタラクティブな疼痛評価及び生理学的変数は、麻酔回復後９６時間を通して定量化され、鎮痛が不十分であると考えられたときはいつでもレスキュー鎮痛が行われた。一般化線形混合効果モデル解析から推定された全体的な治療成功率は、プラセボ、低ＴＢＳ、及び高ＴＢＳ用量群で、それぞれ０．１０（９５％ＣＩ：［０．０２～０．３６］）、０．５６（９５％ＣＩ：［０．２５～０．８３］）、０．７１（９５％ＣＩ：［０．３８～０．９１］）であった。両方のＴＢＳ治療群の成功率は、プラセボよりも優れていた。全ての治療群において有害事象は稀であったが、試験期間中の術後体温は、プラセボと比較して、低ＴＢＳ用量及び高ＴＢＳ用量のネコで、それぞれ平均０．３１（９５％ＣＩ：［０．０８～０．５５］）℃及び０．３０（９５％ＣＩ：［０．０５～０．５３］）℃高かった。低ＴＢＳ投与量及び高ＴＢＳ投与量の両方が、安全かつ効果的であることが見出された。
【0113】
実施例６
ネコの術後疼痛の制御のために実施例５で使用された経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）の安全性及び有効性を評価するために、前向き、二重マスク化、プラセボ対照、多施設の第３相臨床試験を実施した。米国の１２の治験実施施設からの合計２２８匹のネコが、登録基準を満たし、そのうち１０７匹のプラセボで治療したネコ及び１１２匹のＴＢＳで治療したネコが、プロトコルごとの有効性分析に含まれた。ＴＢＳの用量は、１．２～３キログラムのネコに対して８ｍｇ（０．４ｍｌ）、＞３～７．５キログラムのネコに対して２０ｍｇ（１ｍｌ）であり、前肢抜爪術と併せた待機的外科的不妊手術を受ける１～２時間前に、背側の毛刈りされていない頸部の皮膚に局所的に適用した。インタラクティブな疼痛評価及び生理学的変数は、麻酔からの回復後９６時間を通して定量化され、疼痛制御が不十分であると評価されたときはいつでもレスキュー鎮痛が投与された。治療成功率は、プラセボ群とＴＢＳ群でそれぞれ０．４０（９５％信頼区間［ＣＩ］：［０．２８～０．５３］）と０．８１（９５％ＣＩ：［０．７０～０．８９］）であり、差は有意であった（＜ｐ．０５）。有害事象は同様の頻度で発生したが、いずれの治療群でも臨床的に有意ではなかった。この試験期間中の術後の体温は、ＴＢＳで治療したネコのベースラインよりも平均０．３５（９５％ＣＩ：［０．２０－０．５０］）℃高く、臨床的に有意ではなく、ネコにおけるオピオイドに典型的な観察であった。これらの結果は、手術の１～２時間前に単回の局所用量を適用した場合、ＴＢＳが、ネコの整形外科的及び軟部組織の術後疼痛の制御に安全かつ有効であるという実質的な証拠として役立つ。
ネコの術後疼痛の制御のために実施例５で使用された経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）の安全性及び有効性を評価するために、前向き、二重マスク化、プラセボ対照、多施設の第３相臨床試験を実施した。米国の１２の治験実施施設からの合計２２８匹のネコが、登録基準を満たし、そのうち１０７匹のプラセボで治療したネコ及び１１２匹のＴＢＳで治療したネコが、プロトコルごとの有効性分析に含まれた。ＴＢＳの用量は、１．２～３キログラムのネコに対して８ｍｇ（０．４ｍｌ）、＞３～７．５キログラムのネコに対して２０ｍｇ（１ｍｌ）であり、前肢抜爪術と併せた待機的外科的不妊手術を受ける１～２時間前に、背側の毛刈りされていない頸部の皮膚に局所的に適用した。インタラクティブな疼痛評価及び生理学的変数は、麻酔からの回復後９６時間を通して定量化され、疼痛制御が不十分であると評価されたときはいつでもレスキュー鎮痛が投与された。治療成功率は、プラセボ群とＴＢＳ群でそれぞれ０．４０（９５％信頼区間［ＣＩ］：［０．２８～０．５３］）と０．８１（９５％ＣＩ：［０．７０～０．８９］）であり、差は有意であった（＜ｐ．０５）。有害事象は同様の頻度で発生したが、いずれの治療群でも臨床的に有意ではなかった。この試験期間中の術後の体温は、ＴＢＳで治療したネコのベースラインよりも平均０．３５（９５％ＣＩ：［０．２０－０．５０］）℃高く、臨床的に有意ではなく、ネコにおけるオピオイドに典型的な観察であった。これらの結果は、手術の１～２時間前に単回の局所用量を適用した場合、ＴＢＳが、ネコの整形外科的及び軟部組織の術後疼痛の制御に安全かつ有効であるという実質的な証拠として役立つ。
【0114】
実施例７
経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）を、体重１．２～３ｋｇのネコには８ｍｇの単位用量として、体重３～７．５ｋｇ超のネコには２０ｍｇの＞単位用量として投与した。これは、体重ベースで２．７～６．７ｍｇ／ｋｇの投与量に相当する。この安全性試験では、１Ｘ用量を６．７ｍｇ／ｋｇと定義した。３２匹のネコ（雄１６匹、雌１６匹）を、プラセボに無作為に割り当て、１、２、及び３ＸのＴＢＳを、４日ごとに３回用量で背側頸部皮膚に局所投与した。各用量投与の前（０時間）、並びに各治療の１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、及び７２時間後、並びに１２日目又は１３日目の安楽死の前に、臨床観察、行動スコア、散瞳スコア（あり／なし）、及び生理学的変数を評価又は測定した。臨床病理のための血液試料を、１日目、４日目、８日目、及び安楽死の前に収集した。呼吸器、心臓血管、又は消化管への影響の証拠はほとんど見られなかった。呼吸数は、全ての群で基準範囲を上回り、３回目の投与間隔中、３Ｘ群においてプラセボと比較して１０呼吸／分低かった。心拍数に差はなかった。プラセボ及びＴＢＳで治療したネコにおいて、便秘は、ほぼ等しい数で一過性に観察された。行動スコアは、１回目の投与間隔では鎮静作用又は多幸感が一過性であったが、投与間隔ごとにより長くなったことを示した。散瞳は、１回目の投与間隔で延長され、遠近調節と一致して３回目の投与間隔までには減少した。ＴＢＳで治療したネコにおける平均体温は、プラセボで治療したネコよりも最大０．６℃（１．８°Ｆ）高かった。血清化学、血液学、又は尿検査の結果に臨床的に関連する変化はなく、ＴＢＳに起因する肉眼的又は顕微鏡的な観察もなかった。これらのデータは、ＴＢＳが、承認された用量及び期間の倍数で１６週齢のネコに投与された場合、安全で十分に忍容性があり、ブプレノルフィン代謝の遅延、投薬ミス、又は投薬レジメンの変更の場合に臨床的安全性を支持することを実証する。
経皮ブプレノルフィン溶液（ＴＢＳ）を、体重１．２～３ｋｇのネコには８ｍｇの単位用量として、体重３～７．５ｋｇ超のネコには２０ｍｇの＞単位用量として投与した。これは、体重ベースで２．７～６．７ｍｇ／ｋｇの投与量に相当する。この安全性試験では、１Ｘ用量を６．７ｍｇ／ｋｇと定義した。３２匹のネコ（雄１６匹、雌１６匹）を、プラセボに無作為に割り当て、１、２、及び３ＸのＴＢＳを、４日ごとに３回用量で背側頸部皮膚に局所投与した。各用量投与の前（０時間）、並びに各治療の１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、及び７２時間後、並びに１２日目又は１３日目の安楽死の前に、臨床観察、行動スコア、散瞳スコア（あり／なし）、及び生理学的変数を評価又は測定した。臨床病理のための血液試料を、１日目、４日目、８日目、及び安楽死の前に収集した。呼吸器、心臓血管、又は消化管への影響の証拠はほとんど見られなかった。呼吸数は、全ての群で基準範囲を上回り、３回目の投与間隔中、３Ｘ群においてプラセボと比較して１０呼吸／分低かった。心拍数に差はなかった。プラセボ及びＴＢＳで治療したネコにおいて、便秘は、ほぼ等しい数で一過性に観察された。行動スコアは、１回目の投与間隔では鎮静作用又は多幸感が一過性であったが、投与間隔ごとにより長くなったことを示した。散瞳は、１回目の投与間隔で延長され、遠近調節と一致して３回目の投与間隔までには減少した。ＴＢＳで治療したネコにおける平均体温は、プラセボで治療したネコよりも最大０．６℃（１．８°Ｆ）高かった。血清化学、血液学、又は尿検査の結果に臨床的に関連する変化はなく、ＴＢＳに起因する肉眼的又は顕微鏡的な観察もなかった。これらのデータは、ＴＢＳが、承認された用量及び期間の倍数で１６週齢のネコに投与された場合、安全で十分に忍容性があり、ブプレノルフィン代謝の遅延、投薬ミス、又は投薬レジメンの変更の場合に臨床的安全性を支持することを実証する。
【0115】
前述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないことが理解される。
【0116】
開示される実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤、又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないかかる変更及び修正は、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。
【0117】
本明細書では、特定の例、態様、実施形態等について言及されているが、そのような例、態様、実施形態等の様々な要素を互いに組み合わせることは、本開示の範囲内である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】