特表 2024-536320 ループスの処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】ループスの処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240927BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240927BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P37/02

A61P17/02

A61P29/00

A61P1/00

A61P9/00

A61P3/02

A61P25/00

A61K31/573

A61P43/00 121

A61K39/395 N

C07K14/705 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520049

(86)(22)【出願日】2022-10-03

(85)【翻訳文提出日】2024-05-27

(86)【国際出願番号】 EP2022077438

(87)【国際公開番号】W WO2023057369

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/262,039

(32)【優先日】2021-10-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】トゥマラ，ラジェンドラ

(72)【発明者】

【氏名】モランド，エリック

(72)【発明者】

【氏名】アブレウ，ガブリエル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA08

4C084ZA21

4C084ZA36

4C084ZA66

4C084ZA89

4C084ZB05

4C084ZC21

4C084ZC42

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB31

4C085BB36

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA21

4C086ZA36

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZB05

4C086ZC21

4C086ZC42

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳＬＥを患う対象を目標達成に向けて処置する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、前記対象においてＳＬＥを処置する方法。

【請求項2】

前記目標は、前記対象におけるループス低疾患活動性状態（ＬＬＤＡＳ）であり、前記対象においてＬＬＤＡＳを達成する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、又は１２週目までに達成される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を解消する方法。

【請求項5】

ＳＬＥ疾患活動性を解消することは、ＢＩＬＣＡ応答を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＳＬＥ疾患活動性を解消することは、完全ＢＩＬＣＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記ｃｒＢＩＬＣＡ応答は、処置の２８週目までに得られる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を解消することは、前記対象におけるＬＬＤＡＳの達成を含む、請求項４～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、又は１２週目までに達成される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＬＬＤＡＳは、少なくとも２週間持続する、請求項１～３、８、又は９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

痛みの処置を必要とする対象において痛みを処置する方法であって、前記対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、前記対象はＳＬＥを患っており、前記対象において痛みを緩和する方法。

【請求項12】

前記痛みは身体の痛みである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記痛みは、腹痛、頭痛、及び／又はレイノー現象と関連した痛みである、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記対象において疲労感を引き下げる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記対象の気分を向上させる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象の身体機能を向上させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ＳＬＥ疾患活動性の前記引下げは、ＢＩＬＣＡ及び／又はＳＲＩ（４）応答を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象へのステロイドの投与を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象においてステロイドを控えることを含み、前記対象に投与される前記ステロイドの用量は、ベースラインの控える前の用量から控えた後の用量まで漸減する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記控えた後の用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記控える前の用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項２０又は２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ステロイドは、グルココルチコイドを含む、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ステロイドは、経口グルココルチコイドを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルバート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン２１－リン酸塩、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ステロイドはプレドニゾンである、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記患者は、中程度～重度のＳＬＥを患う、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

第ＩＩＩ相治験において実証された、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、場合によっては、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
ｄ）アミノ酸配列配列番号６を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
ｅ）アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
ｆ）アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記抗体は、Ｆｃ領域内に、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスによる付番としてＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含み、前記抗体は、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して、非修飾抗体と比較して、引き下げられた親和性を示す、請求項２９又は３０に記載の方法。

【請求項32】

前記抗体は、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域と；
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域と；
ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域と；
ｄ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域と
を含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

固定用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

約３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントを約３００～約１０００ｍｇの用量にて４週毎（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントが、静脈内に投与される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントを前記患者に１０５ｍｇ超１５０ｍｇ未満の用量にて投与することを含み、場合によっては、アニフロルマブ又はその機能的バリアントは皮下に投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項40】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントを前記患者に１週あたり約１２０ｍｇの用量にて投与することを含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記対象は、処置前にＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象を、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与前に、ＩＦＮＧＳ検査で高値の患者として特定することを含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法に使用される医薬組成物。

【請求項44】

請求項４３に記載の医薬組成物を含む注射デバイス。

【請求項45】

前記注射デバイスは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）である、請求項４４に記載の注射デバイス。

【請求項46】

前記注射デバイスは、アクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）である、請求項４５に記載の注射デバイス。

【請求項47】

前記注射デバイスは、オートインジェクタである、請求項４４に記載の注射デバイス。

【請求項48】

請求項４４～４７のいずれか一項に記載の注射デバイスと、使用指示書とを含むキット。

【請求項49】

前記使用指示書は、前記医薬組成物の皮下投与についての指示書を含む、請求項４８に記載のキット。

【請求項50】

パッケージングを含み、前記パッケージングは、前記注射デバイス及び前記使用説明書を保持するように構成されている、請求項４８又は４９に記載のキット。

【請求項51】

前記使用説明書は、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法を明記する、請求項４８～５０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項52】

前記使用説明書は、前記医薬組成物が、ＳＬＥを患う対象を目標達成に向けて処置する方法、及び／又は痛みの処置を必要とする対象において痛みを処置する方法に使用されることを明記しており、前記対象はＳＬＥを患っている、請求項４８～５０のいずれか一項に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

１ 背景
１．１ 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の多臓器の身体障害性の慢性自己免疫リウマチ疾患である。特に、疾患が中程度又は重度の対象におけるＳＬＥの処置においては、満たされていない実質的な医学的必要性が存在する。多数の対象において、長期予後は不良のままである。

【0002】

ＳＬＥの処置に関連する大きな課題は、ＳＬＥの種々雑多な臨床症状である^{非特許文献１}。ＳＬＥでは、あらゆる臓器が冒される虞があり、皮膚、関節、及び腎臓が最も共通して巻き込まれる^{非特許文献２～非特許文献４}。不十分な疾患制御は、進行性臓器障害、クオリティ・オブ・ライフの不良、及び死亡率増大を引き起こし、ＳＬＥを患う全患者の約半数は、診断から１０年以内に臓器障害を発症する^{非特許文献５、非特許文献６}。多臓器系にわたるＳＬＥ疾患活動性を改善するような医学的介入が未だ必要とされている。

【0003】

ＳＬＥの臨床症状として、以下に限定されないが、全身症状、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、及び他の神経系障害が挙げられる。増加する入院、及び慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）が挙げられる医薬品の副作用、及び他の免疫抑制処置が、ＳＬＥにおいて疾患負荷を増している^{非特許文献７～非特許文献９}。

【0004】

ＳＬＥの処置に現在用いられている治療法は全て、周知の有害作用プロファイルがあり、新たな標的療法、特に、コルチコステロイド及び細胞傷害剤の要件を減らし得る剤を特定するという医学的必要性が存在する。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びＳＬＥでの使用に認可されてから約５０年以内に、ＳＬＥのための２つの新しい処置（ベリムマブ及びアニフロルマブ）が、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）によって唯一認可されている。しかしながら、ベリムマブは、あらゆる場合に認可されるわけでなく、摂取は少量である。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸等のＳＬＥを処置するのに現在用いられている多くの剤は、当該疾患に認可されていない。さらに、これらの薬剤は全て、十分に文書化された安全性の課題があり、ループスの全徴候について、全ての患者において有効であるわけでない。抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）及びコルチコステロイドを用いて、関節痛、関節炎、及び発疹を制御する場合がある。他の処置として、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；発熱、関節痛、及び関節炎用の鎮痛薬；並びに光線過敏を最小限に抑えるための局所日焼け止めが挙げられる。長期罹患率の原因となり、且つ早期心血管死亡率に寄与し得るコルチコステロイドを、疾患が中程度又は重度の対象から漸減させて完全になくすことは、困難であることが多い^{非特許文献８、非特許文献１０}。たとえ５～１０ｍｇの少ない１日用量のプレドニゾンの長期使用であっても、白内障、骨粗鬆症、及び冠動脈疾患等の副作用のリスク増大を伴う^{非特許文献８}。

【0005】

１．２ ＳＬＥ用の処置を見出す困難
新薬の臨床開発は、成功の可能性が低い、長い期間を要する高コストプロセスである。臨床開発に進む分子について、最終的に１０％未満が健康規制当局によって認可されることとなる^{非特許文献１１}。さらに、生物学的治療薬の早期臨床開発は、小分子の場合よりもはるかに長い期間を要する。

【0006】

第ＩＩ相治験が、対象疾患を患う少数のボランティアにおいて実施されている。当該ボランティアは、安全性、薬物動態、及び薬力学を試験するように設計される。第ＩＩ相治験は、薬物有効性の予備的な証拠を提供し得る。しかしながら、第ＩＩ相治験内での少数の参加者及び主要な安全性への懸念が通常、有効性を確立する力を制限する。第ＩＩＩ相治験は、臨床候補の有効性及び安全性を実証することが求められる。決定的に、多くの臨床候補は、第ＩＩ相にて見込みを示していても、第ＩＩＩ相にて不合格になる。第Ｉ相治験に入る９０％を超える新規な処置薬は、主に有効性又は安全性における不合格が理由で、臨床開発中に不合格になる。第ＩＩ相の合格に続く第ＩＩＩ相での合格の確率は、５０％未満である^{非特許文献１２}。

【0007】

薬物開発のプロセスは、特にＳＬＥについて、困難である。これは、ＳＬＥがとりわけ複雑であり、且つ十分に理解されていない疾患であることが理由である。ＳＬＥの遺伝学への理解が未発達であるだけでなく、大部分の臨床症状の病態形成への洞察もまた、他の疾患と比較して、依然として相対的に限られている。

【0008】

ＳＬＥの複雑性は、新しい処置薬の開発を望んでいても、患者集団に大規模な不均質性があるという課題を提示している^{非特許文献１３}。これにより、ＳＬＥにおける治験のための、例えば、組入れ基準並びにプライマリエンドポイント及びセカンダリエンドポイントの選択に関してのプロトコル設計が一層困難となる。各患者において疾患経過を予測することは、さらに困難である。これは、不可避的に、治験の検定力を引き下げるバックグラウンドノイズを増大させる。高いプラセボ応答率が、試験された新薬が有効性シグナルを示し得る範囲を制限し、治験の実施及び解釈を一層困難なものにする。

【0009】

ＳＬＥ用の有効な処置薬を開発する困難は、他の適応症用の処置薬と比較して、治験におけるこの分野での処置薬のさらに高い不合格率を導く。ゆえに、ＳＬＥの処置用の新規な処置薬の開発は、極めて困難であることがわかっている。第ＩＩ相での見込みを示したが、以降の相又は第ＩＩＩ相治験において有効性及び／又は安全性を示さなかった臨床候補の例が多く存在する。

【0010】

１．３ ＳＬＥ治験において臨床的意味があるエンドポイント
ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）は双方とも、グローバルＳＬＥ疾患活動性の臨床的に意味がある要素を評価する。しかしながら、それらの基本的な測定基準特性の差異により、所与の患者の応答が、これらの結果尺度によって一貫性を示さずに分類され得ると認識されている。ＢＩＣＬＡが固定されるＢＩＬＡＧ－２００４指数は、重篤度及び処置する医師の意図に従って、各徴候を等級分けする；また、徐々に増大する、臨床的に意味がある向上又は悪化を捕捉する。対照的に、ＳＲＩ（４）が固定されるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、重篤度から独立した各徴候の二分スコア（存在又は不在）からなり、且つ個々の項目に異なる数の点を割り当てて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ要素の差分重さ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｗｅｉｇｈｔ）が生じる。ＢＩＣＬＡ応答者であるには、患者は、全ての重度の（ＢＩＬＡＧ－２００４Ａ）、又は中程度の（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ）臨床症状の少なくとも部分的な改善が、ベースラインにて影響されなければならないが、ＳＲＩ（４）応答者であるには、患者は、十分な徴候の完全解消が、ベースラインにて影響されて、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを≧４ポイント引き下げる必要がある。

【0011】

さらに、ＳＬＥの新しい有効な治療法を見出すのをさらに複雑にしているのは、ＳＬＥ疾患活動性及び損傷、例えばＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の臨床尺度及びラボ尺度が、患者の日常生活に及ぼすＳＬＥの疾患関連の影響及び処置関連の影響を評価しないことである。多くの場合、ＳＬＥにおける疾患活動性の臨床尺度と、疾患及びその、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）に及ぼす影響の患者の認識との間に、不一致が存在し得る^{非特許文献１４}。治験環境にあるＳＬＥ患者における、ＰＲＯによる直接的処置利益の測定は、困難且つ複雑である。ＰＲＯと疾患活動性指数との間の不十分な相関、及び患者と、疾患活動性の医師の評価との間の不一致は双方とも、ＳＬＥにおいて非常によく知られている。バックグラウンド薬物、グルココルチコイド使用、紅斑、及び共存症が挙げられる多数の要因が、処置応答を混乱させて、ＨＲＱｏＬに大きく影響を与え得る。

【0012】

１．４ ベリムマブ
ベリムマブは、ＳＬＥ患者の処置に認可されている抗ＢＡＦＦ抗体である。ベリムマブは、約６０年間、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって認可されているＳＬＥ用の唯一の新しい処置のままである。また、ベリムマブは、ＳＬＥの処置に認可されている唯一の生物製剤である。しかしながら、ベリムマブは、活動性ＳＬＥを患う成人患者における３つの第３相マルチセンター二重盲検５２週研究（ＢＬＩＳＳ－５２、ＢＬＩＳＳ－７６、及びＢＬＩＳＳ－ＳＣ）によって評価して、ステロイドを控えることを許可していない^{非特許文献１５～非特許文献１７}。これらの治験では、ベリムマブを受ける患者が持続ステロイドを控えると（ＩＶ又はＳＣ）、統計的有意性を達成しなかった^{非特許文献１５～非特許文献１７}。例えば、＞７．５ｍｇ／日のプレドニゾンをベースラインにて受けている患者において、１２～１３％のプラセボレシピエントと比較して、ベリムマブ１０ｍｇ／ｋｇのレシピエントの僅か１８～１９％しか、プレドニゾン用量を≧２５％引き下げて１２週間で≦７．５ｍｇ／日にできなかった^{非特許文献１５}。ＢＬＩＳＳ－５２及びＢＬＩＳＳ－７６データセットについての事後分析では、全てのコルチコステロイドへの全体的な曝露が、ベリムマブ処置群及びプラセボ処置群の双方について、平均で実際に増大した^{非特許文献１８}。

【0013】

１．５ Ｉ型ＩＦＮ及びアニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対して向けられるヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。これは、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成され、全体の分子量は約１４８ｋＤａである。アニフロルマブは、Ｉ型ＩＦＮの、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）への結合を阻害して、全てのＩ型ＩＦＮの生物学的活性を阻害する。

【0014】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、ＳＬＥの病態形成に関与しているサイトカインであり、ＳＬＥを患うほとんどの患者においてＩＦＮ刺激遺伝子発現が増大するという知見に基づいている。中程度～重度のＳＬＥを患う患者におけるアニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－２治験では、処置応答（イギリス諸島ループス評価群［ＢＩＬＡＧ］に基づく複合ループス評価［ＢＩＣＬＡ］を用いて評価された）が、５２週目のプラセボと比較して、アニフロルマブを受けている有意に多くの患者によって達成された^{非特許文献１９}。この複合エンドポイントと類似した結果が、第２相ＭＵＳＥ及び第３相ＴＵＬＩＰ－１治験において観察された^{非特許文献２０、非特許文献２１}。重要なことに、ＢＩＣＬＡ及びＳＬＥ応答者指数（ＳＲＩ）等の、ＳＬＥ治験に用いられる複合エンドポイントは、異なる臓器ドメインにわたる疾患活動性の変化を、バイナリー応答者対非応答者の結果に二分する。このアプローチは、有効性の決定的証明にとって有益である一方で、ＳＬＥを患う患者を潜在的に冒す多くの臓器ドメインにわたって処置有効性を解釈する能力を制限する。

【0015】

これらの治験では、応答は、ＢＩＣＬＡ複合指数及びＳＲＩ（４）複合指数の双方を用いて評価された^{非特許文献１９～非特許文献２１}。ＳＲＩ（４）ベースの結果は、ＭＵＳＥにおけるプライマリエンドポイントであった。ロバストな結果があれば、当初、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の双方についてのプライマリエンドポイントとして選択された。その後、ＢＩＣＬＡ（ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－１においてもロバストな結果を出したセカンダリエンドポイント）は、ＴＵＬＩＰ－２データセットの非盲検化前のＴＵＬＩＰ－２におけるプライマリエンドポイントと示された^{非特許文献２２}。ＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブ３００ｍｇは、５２週目にＢＩＣＬＡ応答及びＳＲＩ（４）応答の双方によって測定されたプラセボと比較して、統計学的に有意な利益を実証した；類似した結果が、ＭＵＳＥにおいても観察された^{非特許文献１９～非特許文献２２}。ＴＵＬＩＰ－１において、ＢＩＣＬＡ応答に及ぼすアニフロルマブ３００ｍｇの効果は、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥにおいて見られるのと類似したマグニチュードのものであった；しかしながら、ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－２において見られるように、ＳＲＩ（４）によるアニフロルマブとプラセボとの処置差異は、統計学的有意性を達成しなかった。

【0016】

１．６ ＳＬＥにおける目標達成に向けた処置（Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－ｔａｒｇｅｔ）
目標達成に向けた処置は、予め定義された処置目的（臨床状態、ラボマーカー、又は双方の組合せ）を達成且つ維持するように治療を開始且つ調整するプロセスを包含する^{非特許文献２３}。新しい標的療法が高い率の寛解又は低い疾患活動性をもたらす他のリウマチ症状と比較して、ＳＬＥの治療法の効果の大きさは、これまで比較的小さかった。ゆえに、目標達成に向けた処置（Ｔ２Ｔ）に用いることができる治療法が、全身性エリテマトーデス患者についての結果を改善するのに必要とされる。

【0017】

ループス低疾患活動性状態（ＬＬＤＡＳ）が挙げられる低疾患活動性及び寛解の形態のＴ２Ｔエンドポイントが、ＳＬＥにおいて最近開発された。しかしながら、ベリムマブを受けている患者において、５２週目のＬＬＤＡＳは、ＢＬＩＳＳ－５２において患者の１０．０％、ＢＬＩＳＳ－７６において７．１％しか達成されず、ベリムマブ１０ｍｇ／ｋｇを受けた患者内のパーセンテージは、ＢＬＩＳＳ－５２において、プラセボを受けた患者と比較して、より大きかった（１１．９％対６．２％；ｐ＝０．０３０）が、ＢＬＩＳＳ－７６ではそうならならなかった（８．３％対６．４％；ｐ＝０．４７３）^{非特許文献２４}。

【0018】

１．７ ＳＬＥにおける痛み
痛みは、ＳＬＥにおいて頻繁に起こる自己報告の徴候であり、多くの場合、疾患の最初の徴候の１つである^{非特許文献２５}。ＳＬＥにおける痛みは、筋骨格痛、頭痛、腹痛、及び／又はレイノー現象に起因する痛みであり得る^{非特許文献２６}。

【0019】

１．８ 結論
本発明は、上記課題の１つ以上を解決する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】Ｐｏｎｓ－Ｅｓｔｅｌ，Ｇ．Ｊ．；Ａｌａｒｃｏｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｃｏｆｉｅｌｄ，Ｌ．；Ｒｅｉｎｌｉｂ，Ｌ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０；３９（４）：２５７－２６８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｓｅｍａｒｔｈｒｉｔ．２００８．１０．００７．

【非特許文献2】ＭｃＣａｕｌｉｆｆｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ ２００１，２０（１），１４－２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５３／ｓｄｅｒ．２００１．２３０９１．

【非特許文献3】Ｕｖａ，Ｌ．；Ｍｉｇｕｅｌ，Ｄ．；Ｐｉｎｈｅｉｒｏ，Ｃ．；Ｆｒｅｉｔａｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｍａｒｑｕｅｓ Ｇｏｍｅｓ，Ｍ．；Ｆｉｌｉｐｅ，Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓ ２０１２，２０１２，８３４２９１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１２／８３４２９１．

【非特許文献4】Ｚａｙａｔ，Ａ．Ｓ．；Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ，Ｍ．Ｙ．；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｊ．；Ｃｏｎａｇｈａｎ，Ｐ．Ｇ．；Ｅｍｅｒｙ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２０１６，５５（３），４８５－４９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｖ３４３．

【非特許文献5】Ｓａ，Ｃ．；Ｅ，Ａ．；Ａ，Ｒ．；Ｄ，Ｉ．Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ ｆｏｒ ｏｖｅｒ １０ ｙｅａｒｓ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／１９３５９３４３／（ａｃｃｅｓｓｅｄ ２０２１－０２－０８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｐ０６２．

【非特許文献6】Ｍｕｒｉｍｉ－Ｗｏｒｓｔｅｌｌ，Ｉ．Ｂ．；Ｌｉｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｎａｂ，Ｈ．；Ｋａｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｏｎａｓａｎｙａ，Ｏ．；Ｔｉｅｒｃｅ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｄｅｓｔａ，Ｂ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｅ．Ｒ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｏｒｇａｎ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ２０２０，１０（５），ｅ０３１８５０．ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｂｍｊｏｐｅｎ－２０１９－０３１８５０．

【非特許文献7】Ｄｏｒｉａ，Ａ．；Ｂｒｉａｎｉ，Ｃ．Ｌｕｐｕｓ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２００８，１７（３），１６６－１７０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０７０８７６１２．

【非特許文献8】Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ ２００１，７（１６ Ｓｕｐｐｌ），Ｓ４８０－４８５．

【非特許文献9】Ｚｏｎａｎａ－Ｎａｃａｃｈ，Ａ．；Ｂａｒｒ，Ｓ．Ｇ．；Ｍａｇｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０００，４３（８），１８０１－１８０８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／１５２９－０１３１（２００００８）４３：８＜１８０１：：ＡＩＤ－ＡＮＲ１６＞３．０．ＣＯ；２－Ｏ．

【非特許文献10】Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；Ｂｏｏｋｍａｎ，Ａ．Ａ．；Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｈ．Ａ．；Ｏｇｒｙｚｌｏ，Ｍ．Ａ．Ｔｈｅ Ｂｉｍｏｄａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９７６，６０（２），２２１－２２５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０００２－９３４３（７６）９０４３１－９．

【非特許文献11】Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．；Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｌｅｖｅｓｑｕｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｕｎｄｙ，Ｊ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ２ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ：Ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｕｃｃｅｓｓ ａｎｄ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１４０（３），６８５－６８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．０４．０２９．

【非特許文献12】Ｄｏｗｄｅｎ，Ｈ．；Ｍｕｎｒｏ，Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｕｃｃｅｓｓ Ｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｆｏｃｕｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１９，１８（７），４９５－４９６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｄ４１５７３－０１９－０００７４－ｚ．

【非特許文献13】Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．ＷＨＹ ＣＡＮ’Ｔ ＷＥ ＦＩＮＤ Ａ ＮＥＷ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＳＬＥ？ Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００９，３２（３－４），２２３－２３０．ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２００９．０２．００６．

【非特許文献14】Ｇｏｍｅｚ，Ａ．；Ｑｉｕ，Ｖ．；Ｃｅｄｅｒｌｕｎｄ，Ａ．；Ｂｏｒｇ，Ａ．；Ｌｉｎｄｂｌｏｍ，Ｊ．；Ｅｍａｍｉｋｉａ，Ｓ．；Ｅｎｍａｎ，Ｙ．；Ｌａｍｐａ，Ｊ．；Ｐａｒｏｄｉｓ，Ｉ．Ａｄｖｅｒｓｅ Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｄｅｓｐｉｔｅ Ａｄｅｑｕａｔｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２１，８，４７１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０２１．６５１２４９．

【非特許文献15】Ｂｌａｉｒ，Ｈ．Ａ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｓ．Ｔ．Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｄｒｕｇｓ ２０１８，７８（３），３５５－３６６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ４０２６５－０１８－０８７２－ｚ．

【非特許文献16】Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｇａｌｌａｃｈｅｒ，Ａ．Ｅ．；Ｈａｌｌ，Ｓ．；Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ａ．；Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｒ．Ｅ．；Ｌｉ，Ｅ．Ｋ．－Ｍ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｈ．－Ｙ．；Ｌｅｏｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｔａｎａｓｅｓｃｕ，Ｃ．；Ｎａｓｏｎｏｖ，Ｅ．；Ｌａｎ，Ｊ．－Ｌ．；Ｐｉｎｅｄａ，Ｌ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ，Ｗ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；ＢＬＩＳＳ－５２ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７（９７６７），７２１－７３１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１０）６１３５４－２．

【非特許文献17】Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｚａｍａｎｉ，Ｏ．；Ｃｅｒｖｅｒａ，Ｒ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｔｅｇｚｏｖａ，Ｄ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｓｃｈｗａｒｔｉｎｇ，Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｃｈａｔｈａｍ，Ｗ．Ｗ．；Ｓｔｏｈｌ，Ｗ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｈｏｕｇｈ，Ｄ．Ｒ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ，Ｗ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；ＢＬＩＳＳ－７６ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ，ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈａｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１１，６３（１２），３９１８－３９３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３０６１３．

【非特許文献18】ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｒｏｔｈ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｌｔａ，Ｃ．Ｔ．；Ｈａｍｍｅｒ，Ａ．Ｅ．；Ｔａｎｇ，Ｙ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｄｏｓｅ Ｏｖｅｒ Ｆｉｆｔｙ－Ｔｗｏ Ｗｅｅｋｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｐｏｏｌｅｄ Ａｎａｌｙｓｅｓ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６，６８（９），２１８４－２１９２．ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９６８２．

【非特許文献19】Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｄ．；Ｒｉｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｐｉｎｅｄａ，Ｌ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０，３８２（３），２１１－２２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１２１９６．

【非特許文献20】Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．ｊ．）２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．

【非特許文献21】Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ，Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＴＵＬＩＰ－１）：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９，１（４），ｅ２０８－ｅ２１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．

【非特許文献22】Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｕｎｉｔ １，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｆｒｏｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，０（０），１－１２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８０／１４３９７５９５．２０２０．１８１２２０１．

【非特許文献23】Ｇｏｌｄｅｒ，Ｖ．；Ｔｓａｎｇ－Ａ－Ｓｊｏｅ，Ｍ．Ｗ．Ｐ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ＳＬＥ： Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔａｔｅ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，５９（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿５），ｖ１９－ｖ２８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅａａ４２０．

【非特許文献24】Ｐａｒｏｄｉｓ，Ｉ．；Ｅｍａｍｉｋｉａ，Ｓ．；Ｇｏｍｅｚ，Ａ．；Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，Ｉ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈａｔｚｉｄｉｏｎｙｓｉｏｕ，Ｋ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ Ｚｅｒｏ Ｍａｙ Ｂｅ ａ Ｐｒａｇｍａｔｉｃ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅ ｉｎ ＳＬＥ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１９，１９（２），１５７－１６８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８０／１４７１２５９８．２０１９．１５６１８５６．

【非特許文献25】Ｗａｌｄｈｅｉｍ，Ｅ．；Ａｊｅｇａｎｏｖａ，Ｓ．；Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｓ．；Ｆｒｏｓｔｅｇａｒｄ，Ｊ．；Ｗｅｌｉｎ，Ｅ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）： Ａ ７－Ｙｅａｒ Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８，３７（７），１８２５－１８３４．ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１００６７－０１８－４０７９－１．

【非特許文献26】Ｇｒｅｃｏ，Ｃ．Ｍ．；Ｒｕｄｙ，Ｔ．Ｅ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ２００３，４（１），３９－５０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０４６／ｊ．１５２６－４６３７．２００３．０３００１．ｘ．

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0021】

２ 概要
本発明は、ＳＬＥを患う対象を目標達成に向けて処置する方法であって、対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象においてＳＬＥを処置する方法に関する。本発明は、とりわけ、本明細書中で初めて示されるデータによって支持され、これは、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤（アニフロルマブ）は、対象（例えばループス低疾患活動性状態）において疾患活動性の解消を達成するのに用いることができるので、目標達成に向けた処置方法に用いることができることを実証している。

【0022】

また、本発明は、痛みの処置を必要とする対象において痛みを処置する方法であって、対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象はＳＬＥを患っており、対象において痛みを緩和する方法に関する。本発明は、とりわけ、本明細書中で初めて示されるデータによって支持され、これは、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤（アニフロルマブ）の投与が、ＳＬＥ患者において痛みを処置することを実証している。痛みの緩和は、数値評価スコア（ＮＲＳ）を用いて測定され得る。

【図面の簡単な説明】

【0023】

３．図面の簡単な説明

【図1】ＩＦＮトランスクリプトスコアの分布。

【図2】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２においてベースラインにてグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を受けている患者における投薬量に対するグルココルチコイド応答及び変化（プールしたデータ）。図２Ａ、図２Ｂ：５２週目の、≦７．５ｍｇ／日（図２Ａ）及び≦５ｍｇ／日（図２Ｂ）への持続経口グルココルチコイド投薬量引下げを達成した患者。エラーバーは９５％ＣＩを表す。図２Ｃ：処置群あたりの５２週を通しての経口グルココルチコイドＡＵＣ。エラーバーは、ＳＥを表す。図２Ｄ：グルココルチコイド応答者及び非応答者についての５２週を通しての経口グルココルチコイドＡＵＣ。エラーバーは、ＳＥを表す。グルココルチコイド応答者は、ベースライングルココルチコイド投薬量が≧１０ｍｇ／日である患者において４０週目から５２週目まで投薬量増大のない、４０週目までの≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイド投薬量引下げと定義した。ＡＵＣ、曲線下面積；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差。

【図3】ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２治験でのＳＬＥ患者における５２週目の組合せＢＩＣＬＡ及びＳＩＲ（４）応答、並びにストリンジェントＢＩＣＬＡ応答の定義。プラセボに対する、アニフロルマブ３００ｍｇを選好する応答率差異を、ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２にわたって全５つのストリンジェントＢＩＣＬＡエンドポイントについて観察した。率、差異、９５％Ｃｉ、及び名目Ｐ値を、層化コクラン・マンテル・ヘンツェルアプローチ（スクリーニング時の層化因子ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目のＧＣ用量、及びスクリーニング時のＩＦＮＧＳ検査状況）を用いて算出した。全てのエンドポイントについての応答は、治験処置中断なし、及びプロトコル制限付き薬物療法の使用なしを必要とした。ＢＩＣＬＡ応答、ｖベースライン：全ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインの向上（Ａ及びＢスコアからそれぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄ）、ＢＩＬＡＧ－２００４ドメイン悪化なし、ＳＲＩ（４）応答悪化；ＰＧＡ悪化（≧０．３ポイント）なし。ｃｒＢＩＣＬＡ応答基準を、表８－１に定義する。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。＊名目Ｐ＜０．０５；＊＊名目Ｐ＜０．０１；＊＊＊名目Ｐ＜０．００１。

【図4】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ応答者による、非応答者に対する、ＳＦ－３６におけるベースライン及び５２週目のドメインスコアのスパイダグラム（ｓｐｙｄｅｒｇｒａｍ）（プールしたデータ）。５２週目に、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＰＣＳ、ＭＣＳ、及び全８つのＳＦ－３６ドメインの、非応答者よりも大きな向上を報告した（全ての名目ｐ＜０．００１）。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。Ａ／Ｇ標準、年齢がマッチし、且つ性別がマッチした規範値、ＢＩ、身体の画像；ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＢＬ、ベースライン；ＢＰ、身体の痛み；ＢＴＯ、他者への負担；ＥＨ、感情の健康；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法－疲労感の機能評価；ＦＧ、疲労感；ＧＨ、健康状態；ＩＲ、親密な関係；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＭＨ、メンタルヘルス；ＭＭＲＭ、反復尺度についての混合モデル；ＰＡＩＮ、痛み；ＰＦ、身体機能；ＰＨ、身体的健康；ＰＬＡＮ、プランニング；ＲＥ、感情の役割；ＲＰ、身体の役割；ＳＦ、社会的機能；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ；ＶＴ、活力。年齢及び性別がマッチした規範スコアを、ＳＦ－３６ドメインについて示す。スパイダグラムを、ドメイン生スコア（範囲：０～１００）を用いて生成した；米国の年齢－性別標準が、ベンチマーク比較として研究集団にマッチした。ＳＦ－３６スコア又はＬｕｐｕｓＱｏＬスコアが高いほど、ポジティブな健康状態及びベースラインからの大きなポジティブ変化を示す。組み合わせたベースライン平均は、全ての患者（ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者）を含む。名目Ｐ値は、ＢＩＣＬＡ応答者と非応答者との間の最小二乗平均差に基づいた、方法の節において概説される固定効果によるＭＭＲＭから導き出される。ＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬの全てのドメインは、応答者対非応答者において、名目上有意である。

【図5】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ応答者による、非応答者に対する、ＬｕｐｕｓＱｏＬにおけるベースライン及び５２週目のドメインスコアのスパイダグラム（プールしたデータ）。５２週目に、ＢＩＣＬＡ応答者は、全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメインのより大きな向上を報告した（全ての名目ｐ＜０．００１；親密な関係、名目ｐ＝０・００５）。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。Ａ／Ｇ標準、年齢がマッチし、且つ性別がマッチした規範値、ＢＩ、身体の画像；ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＢＬ、ベースライン；ＢＰ、身体の痛み；ＢＴＯ、他者への負担；ＥＨ、感情の健康；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法－疲労感の機能評価；ＦＧ、疲労感；ＧＨ、健康状態；ＩＲ、親密な関係；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＭＨ、メンタルヘルス；ＭＭＲＭ、反復尺度についての混合モデル；ＰＡＩＮ、痛み；ＰＦ、身体機能；ＰＨ、身体的健康；ＰＬＡＮ、プランニング；ＲＥ、感情の役割；ＲＰ、身体の役割；ＳＦ、社会的機能；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ；ＶＴ、活力。年齢及び性別がマッチした規範スコアを、ＳＦ－３６ドメインについて示す。スパイダグラムを、ドメイン生スコア（範囲：０～１００）を用いて生成した；米国の年齢－性別標準が、ベンチマーク比較として研究集団にマッチした。ＳＦ－３６スコア又はＬｕｐｕｓＱｏＬスコアが高いほど、ポジティブな健康状態及びベースラインからの大きなポジティブ変化を示す。組み合わせたベースライン平均は、全ての患者（ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者）を含む。名目Ｐ値は、ＢＩＣＬＡ応答者と非応答者との間の最小二乗平均差に基づいた、方法の節において概説される固定効果によるＭＭＲＭから導き出される。ＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬの全てのドメインは、応答者対非応答者において、名目上有意である。

【図6】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２でのＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者におけるＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬ比較ドメインの経時的なベースラインからのＬＳ平均変化（プールしたデータ）。ＳＦ－３６（身体機能、身体の痛み、活力、及びメンタルヘルス）（図６Ａ）及びＬｕｐｕｓＱｏＬ（身体的健康、痛み、疲労感、及び感情の健康）（図６Ｂ）の比較可能なドメインにおいて、ＢＩＣＬＡ応答者によって報告されるベースラインからの向上が、最初の処置後評価にて起こって、５２週目まで維持された。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。

【図7】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ応答者による、非応答者に対する向上≧Ａ）ＳＦ－３６、Ｂ）ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＣ）ＦＡＣＩＴ－Ｆの５２週目のＭＣＩＤを報告する患者の割合（プールしたデータ）。 ５２週目に、非応答者と比較してより大きな割合のＢＩＣＬＡ応答者が、臨床的に意味がある向上≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメイン（図７Ａ）、並びに全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメイン（図７Ｂ）のＭＣＩＤを報告した。非応答者と比較して、ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合が、ＦＡＣＩＴ－Ｆ向上≧５２週目のＭＣＩＤを報告した（図７Ｃ）。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。

【図8】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ応答者による、非応答者に対する、スコア≧Ａ）ＳＦ－３６及びＢ）ＦＡＣＩＴ－Ｆにおけるベースライン及び５２週目の規範値を報告する患者の割合（プールしたデータ）。スコア≧ベースラインでの規範値を報告するＢＩＣＬＡ応答者の割合は、概して、ＢＩＣＬＡ非応答者と比較して、とりわけＳＦ－３６ ＭＣＳ、並びに身体の痛み、活力、及び社会的機能ドメインスコアにおいて、より高かった。５２週目に、非応答者と比較して、ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合が、スコア≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメインにおける規範値を報告した。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＢＰ、身体の痛み；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法－疲労感の機能評価；ＧＨ、健康状態；ＭＣＳ、精神コンポーネントサマリ；ＭＨ、メンタルヘルス；ＰＣＳ、身体コンポーネントサマリ；ＰＦ、身体機能；ＲＥ、感情の役割；ＲＰ、身体の役割；ＳＦ、社会的機能；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ；ＶＴ、活力。ＳＦ－３６ ＰＣＳ及びＭＣＳについての規範値：５０；ＳＦ－３６ドメインについての年齢及び性別がマッチした標準：ＰＦ：８３・２５、ＲＰ：８２・９６、ＢＰ：７２・７５、ＧＨ：６９・９５、ＶＴ：５５・８２、ＳＦ：８３・３０、ＲＥ：８６・６８、及びＭＨ：７３：３４。ＦＡＣＩＴ－Ｆ規範値は、４３・６である。一部のドメインについて、ベースラインと比較して、より少ないＢＩＣＬＡ応答者が、スコア≧５２週目の規範値を報告した。

【図9】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における処置群によるＡ）ＳＦ－３６及びＢ）ＬｕｐｕｓＱｏＬ比較ドメインの経時的なベースラインからのＬＳ平均変化（プールしたデータ）。経時的に、アニフロルマブ処置患者は、プラセボと比較して、４つのＳＦ－３６ドメイン（身体機能、身体の痛み、活力、及びメンタルヘルス；８週目）及びＬｕｐｕｓＱｏＬ比較可能ドメイン（身体的健康、痛み、疲労感、及び感情の健康；１２週目）において、最初の評価時に、ベースラインからの数値的により大きなＬＳ平均変化を報告した。これらの差異は、ＬｕｐｕｓＱｏＬ身体的健康ドメイン及び感情の健康ドメインを除いて、５２週目まで維持された。ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。

【図10】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における処置群によるＡ）ＳＦ－３６及びＢ）ＬｕｐｕｓＱｏＬ比較ドメインの経時的なベースラインからのＬＳ平均変化（プールしたデータ）。５２週目に、プラセボと比較して数値的により大きな割合のアニフロルマブ処置患者が、臨床的に意味がある向上≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメイン、全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメイン、並びにＦＡＣＩＴ－ＦのＭＣＩＤを報告した。ＬＳ、最小二乗；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。

【図11】処置、臨床尺度、及びＰＲＯの仮定構造方程式（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｅｑｕａｔｉｏｎ）パスモデル。ベースライン後に、処置が、ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧ－２００４、及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答の臨床尺度に及ぼす直接的な効果を有すると仮定して、グルココルチコイド投薬量の引下げをもたらすと予測した。加えて、処置がＢＩＣＬＡ応答及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／ＢＩＬＡＧ－２００４スコアの向上をもたらすならば、グルココルチコイド投薬量の引下げとも関連するはずであると、臨床尺度とグルココルチコイド引下げとの相関（両矢印）を予測した。ＢＩＬＡＧ、イギリス諸島ループス評価群；ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５レベル；ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ視覚的アナログスケール；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法－疲労感の機能評価；ＨＲＱｏＬ、健康関連クオリティ・オブ・ライフ；ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ループスクオリティ・オブ・ライフ；ＮＲＳ、数値的評価スケール；ＰＨＱ－８、８項目の患者健康アンケート抑うつスケール；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ；Ｔｘ、処置。

【図12】２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ及びグルココルチコイド漸減数（プールしたデータ）。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの複合ループス評価；ＨＲＱｏＬ、健康関連クオリティ・オブ・ライフ；Ｔｘ、処置。１．０よりも大きなベータは数学的に可能性があり、モデルがおかしいことを示さない。図１２Ａは、８週目から２４週目までのＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量漸減数を含んだ、２４週目のプールしたデータについてのモデルを臨床尺度として示す。図１２Ｂは、５２週目のプールしたデータについてのモデルを示す。

【図13】２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ及びグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージ（プールしたデータ）。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの複合ループス評価；ＣＦＢ、ベースラインからの変化；ＨＲＱｏＬ、健康関連クオリティ・オブ・ライフ；Ｔｘ、処置。１．０よりも大きなベータは数学的に可能性があり、モデルに問題があることを示さない。図１３Ａ：２４週目；図１３Ｂ：５２週目。

【図14】２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＣＬＡ及びグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージ（プールしたデータ）。図１４Ａ：２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＬＡＧ－２００４及びグルココルチコイド漸減数（プールしたデータ）。図１４Ｂ：２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びグルココルチコイド漸減数（プールしたデータ）。図１４Ｃ：２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＢＩＬＡＧ－２００４及びグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化（プールしたデータ）。図１４Ｄ：２４週目及び５２週目：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化（プールしたデータ）。ＢＩＬＡＧ－２００４、イギリス諸島ループス評価群２００４；ＣＦＢ、ベースラインからの変化；ＨＲＱｏＬ、健康関連クオリティ・オブ・ライフ；Ｔｘ、処置。Ｐ≦０．０５にて有意なパスのみが示される。係数は、標準化された回帰係数（ベータ）に等しい。Ｔｘ＝処置アーム（１＝アニフロルマブ；２＝プラセボ）。１．０よりも大きなベータは数学的に可能性があり、モデルに問題があることを示さない。

【図15】ＴＵＬＩＰ－１治験及びＴＵＬＩＰ－２治験でのＳＬＥ患者における無作為化処置によるＬＬＤＡＳ応答率。応答率を、スクリーニング時の層化因子又はＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、１日目グルココルチコイド投薬量、スクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ、及び研究による層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。名目Ｐ値を、ＣＭＨアプローチについてと同じ因子とのロジスティック回帰を用いて算出した。＊名目Ｐ＜０．０５；＊＊名目Ｐ＜０．０１；＊＊＊名目Ｐ＜０．００１。ＣＭＨ、コクラン・マンテル・ヘンツェル；ＬＬＤＡＳ、ループス低疾患活動性状態；ＳＥ、標準誤差。

【図16】ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及び（％）における５２週目のＢＩＣＬＡ結果とＳＲＩ（４）結果とについての患者応答者状況間の一致。ＴＵＬＩＰ－１において、ＢＩＣＬＡ応答者及びＳＲＩ（４）応答者の双方（二重応答者）である患者の割合は、アニフロルマブ群について４２．２％、プラセボ群について２７．７％であった。この処置差は、統計学的に有意であり、ＴＵＬＩＰ－２において、ＭＵＳＥにおいて観察された差異と一致した。各研究におけるより小さな割合の患者のＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果が一致しなかった。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＳＲＩ（４）、全身性エリテマトーデス応答者指数≧４。

【図17】ＴＵＬＩＰ－１においてＢＩＣＬＡ／ＳＲＩ（４）応答によって層化した、ベースラインにて≧１０ｍｇ／日を受けている患者間の、４０週目から５２週目までの≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイドの持続漸減あり、及びなしの患者の割合。また、≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイド漸減を達成する患者の割合は、アニフロルマブ３００ｍｇ群におけるよりもプラセボ群において低かった。この分析に含まれる全ての患者は、ベースラインにてグルココルチコイド（プレドニゾン又は等価物）≧１０ｍｇ／日を受けていた。ＢＩＣＬＡ－及びＳＲＩ（４）－は、非応答者を指す；ＢＩＣＬＡ＋及びＳＲＩ（４）＋は、応答者を指す。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＧＣ、グルココルチコイド；ＳＲＩ（４）、全身性エリテマトーデス応答者指数≧４。

【図18】ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者間のＴＵＬＩＰ－１における５２週目のＳＲＩ（４）応答及びＢＩＣＬＡ非応答の理由。ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者間のＴＵＬＩＰ－１における５２週目のＳＲＩ（４）応答（図１８Ａ）及びＢＩＣＬＡ非応答（図１８Ｂ）の理由。ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、プラセボ群の患者の大多数（２２／２８、７８．６％）は、関節炎応答の結果としての、ＳＲＩ（４）応答に必要とされるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの４ポイント引下げを達成した。ＢＩＣＬＡ－及びＳＲＩ（４）－は、非応答者を指す；ＢＩＣＬＡ＋及びＳＲＩ（４）＋は、応答者を指す。ＢＩＣＬＡ－及びＳＲＩ（４）－は、非応答者を指す；ＢＩＣＬＡ＋及びＳＲＩ（４）＋は、応答者を指す。ＢＩＣＬＡ、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価；ＳＲＩ（４）、全身性エリテマトーデス応答者指数≧４。

【図19】ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答患者間のベースラインから５２週目までの駆動関節（ａｃｔｉｖｅ ｊｏｉｎｔ）カウントの変化。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答があったプラセボ群の２２／２８人のＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者の間で、１１人の患者（５０．０％）が、このサブグループの２／６人（３３．３％）のアニフロルマブ処置患者と比較して、ベースラインにて関節腫脹が＜６、圧痛関節が＜６であった。駆動関節は、関節腫脹及び圧痛関節の双方であった。パネルＡの破線は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答に必要とされる＜２の駆動関節への引下げの閾値を表す。

【図20】送達デバイス。アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図２０Ａ）又はオートインジェクタ（ＡＩ）（図２０Ｂ）等の注射デバイス［１］［９］によって投与される。

【図21】オートインジェクタ。分解図（図２１Ａ）、アセンブル状態（図２１Ｂ）、及び原薬を充填した場合（図２１Ｃ）におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与するためのオートインジェクタ。

【図22】アクセサライズドプレフィルドシリンジ。アニフロルマブ又はその機能的バリアントのためのアクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）。基本となるチューブが、アセンブリ形態（図２２Ａ）及び分解図（図２２Ｂ）に示される。その追加部品を有するＡＰＦＳが、アセンブリ形態（図２２Ｃ）及び分解図（図２２Ｄ）に示される。

【図23】送達デバイス用のパッケージング。

【発明を実施するための形態】

【0024】

４．１ 処置方法
本発明は、ＳＬＥを患う対象を目標達成に向けて処置する方法であって、対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象においてＳＬＥを処置する方法に関する。目標は、対象におけるループス低疾患活動性状態（ＬＬＤＡＳ）であり得、方法は、対象においてＬＬＤＡＳを達成する。ＬＬＤＡＳは、２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも１２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも１６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２０週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも３２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも３６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４０週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも５２週間持続され得る。

【0025】

ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、又は１２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも４８週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも４４週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも３６週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも３２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２８週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２４週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２０週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも１６週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも１２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも１２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも１６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２０週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも２８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも３２週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも３６週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４０週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４４週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも４８週間持続され得る。ＬＬＤＡＳは、少なくとも５２週間持続され得る。

【0026】

また、本発明は、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象においてＳＬＥ疾患活動性を解消する方法に関する。ＳＬＥ疾患活動性を解消することは、ＢＩＬＣＡ応答を含み得る。ＳＬＥ疾患活動性を解消することは、完全ＢＩＬＣＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を含み得る。ｃｒＢＩＬＣＡ応答は、処置の２８週目までに得られ得る。対象においてＳＬＥ疾患活動性を解消することは、対象におけるＬＬＤＡＳの達成を含み得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２、４８、４４、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１６、又は１２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも５２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも４８週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも４４週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも３６週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも３２週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２８週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２４週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも２０週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも１６週目までに達成され得る。ＬＬＤＡＳは、処置の少なくとも１２週目までに達成され得る。対象においてＳＬＥ疾患活動性を解消することは、対象におけるＬＬＤＡＳの達成及びｃｒＢＩＬＣＡ応答を含み得る。ＬＬＤＡＳは持続され得る。

【0027】

また、本発明は、痛みの処置を必要とする対象において痛みを処置する方法であって、対象に、治療的に有効な量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象はＳＬＥを患っており、対象において痛みを緩和する方法に関する。痛みは、身体の痛みであり得る。痛みは、腹痛、頭痛、及び／又はレイノー現象と関連した痛みであり得る。

【0028】

本発明の方法は、対象において疲労感を引き下げ得る。

【0029】

本発明の方法は、対象の気分を向上させ得る。

【0030】

本発明の方法は、対象の身体機能を向上させ得る。

【0031】

本発明の方法は、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を引き下げ得る。ＳＬＥ疾患活動性の引下げは、ＢＩＬＣＡ及び／又はＳＲＩ（４）応答を含み得る。

【0032】

４．２ ＩＦＮＡＲ１阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロン－α及びインターフェロン－β等のＩ型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与に続き、好ましくは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣＩ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは少なくとも４つ）の薬力学的（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現の引下げを実現する。少なくとも４つの遺伝子は、適切には、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２であり得る。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。

【0033】

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を（受容体を阻害することによって）阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）適切な抗体又はその抗原結合断片の例として、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストがある。Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。加えて、又は代わりに、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えば、Ｉ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害用の）Ｉ型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であり得る。

【0034】

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。

【0035】

抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み得る。抗体は、アミノ酸配列配列番号を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

【0036】

抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み得る。抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含み得る。抗体は、Ｆｃ領域内に、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含み得、前記抗体は、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して、非修飾抗体と比較して、引き下げられた親和性を示す。抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖を含み得る。抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

【0037】

抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；（ｄ）アミノ酸配列配列番号６を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；（ｂ）アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；ｃ）アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

【0038】

抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖；及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

【0039】

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。

【0040】

４．３ 医薬組成物
また、本発明は、本発明の方法に用いられる医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。

【0041】

抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み得る。抗体は、アミノ酸配列配列番号を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）を含み得る。本抗体は、アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

【0042】

抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み得る。抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含み得る。抗体は、Ｆｃ領域内に、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含み得、前記抗体は、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して、非修飾抗体と比較して、引き下げられた親和性を示す。抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖を含み得る。抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

【0043】

抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；（ｄ）アミノ酸配列配列番号６を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；（ｂ）アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；ｃ）アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

【0044】

抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖；及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

【0045】

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。

【0046】

４．４ デバイス
また、本発明は、本発明のいずれかの使用のための医薬組成物を含む注射デバイスに関する。

【0047】

注射デバイス内の医薬品は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）且つ＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射デバイス内の医薬組成物の容量は、少なくとも約０．８ｍｌであり得る。医薬組成物の容量は、約０．８ｍｌであり得る。

【0048】

注射デバイス内の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、５０ｍＭのリシンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリシンＨＣｌを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。注射デバイス内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、５０ｍＭのリシンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

【0049】

別の態様において、本発明は、単位用量を含む注射デバイスに関する。単位用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち少なくとも１０５ｍｇ）且つ＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射デバイス内の単位用量は、＞１０５ｍｇ且つ＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射デバイス内の単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射デバイス内の単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射デバイス内の単位用量中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射デバイス内の単位用量の容量は、１ｍｌ未満であり得る。注射デバイス内の単位用量は、容量が約０．５～約１ｍｌであり得る。単位用量の濃度は、約０．８ｍｌであり得る。単位用量の容量は、０．８ｍｌであり得る。注射デバイス内の単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。注射デバイス内の単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭのトレハロース、及び０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０の製剤を含む。製剤は、ｐＨが約５．９であり得る。

【0050】

注射デバイスは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）であってもよい。注射デバイスは、アクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）であってもよい。注射デバイスは、オートインジェクタ（ＡＩ）であってもよい。

【0051】

４．５ 用量及び投与方法
方法は、静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを対象に投与することを含み得る。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、４週間毎に（Ｑ４Ｗ）投与され得る。

【0052】

方法は、皮下用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇ且つ＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は、約１２０ｍｇであり得る。皮下用量は、単回投与ステップで投与され得る。皮下用量は、６～８日の間隔にて投与され得る。皮下用量は、週１回投与され得る。皮下用量は、容量が約０．５～約１ｍであり得る。皮下用量は、容量が約０．８ｍｌであり得る。

【0053】

また、本発明は、本発明の方法に用いられる単位用量に関し、単位用量は、＞１０５ｍｇ且つ≦１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む。

【0054】

単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇ且つ＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。単位用量の容量は１ｍｌ未満であり得る。用量又は単位用量は、容量が約０．５～約１ｍｌであり得る。単位用量の濃度は、約０．８ｍｌであり得る。単位用量の容量は、０．８ｍｌであり得る。単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭのトレハロース、及び０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０の製剤を含む。製剤は、ｐＨが約５．９であり得る。

【0055】

用量又は単位用量の投与は、血漿１ｍｌあたり≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）の、患者におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度（すなわち≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約１０～１００μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約２０～８０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約３０～７０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち２０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち３０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち４０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約２０～１００μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約３０～８０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。用量又は単位用量の投与は、約４０～７０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。

【0056】

用量又は単位用量は、（Ｑ４Ｗ）毎に１回投与される３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントの静脈内用量の投与によって実現される治療効果と少なくとも同等である処置効果を対象において提供し得る。用量又は単位用量は、４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントの静脈内用量の投与によって実現されるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高い、対象におけるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度を実現し得る。アニフロルマブ又はその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリシンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、５０ｍＭのリシンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

【0057】

本発明の方法は、６～８日の間隔にて用量又は単位用量を投与することを含み得る。用量又は単位用量は、週１回（ＱＷ）投与され得る。用量又は単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得、方法は、当該用量を週１回（ＱＷ）単回投与ステップで投与することを含む。換言すれば、方法は、１２０ｍｇ ＱＷのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む。用量又は単位用量は、少なくとも約４週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約８週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１２週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１６週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２０週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２４週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２８週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約３２週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、約８週間、週１回投与され得る。用量又は単位用量は、単回皮下投与ステップで適切な送達が可能となる容量を有し得る。用量又は単位用量は、約０．５～約１ｍｌの容量を有し得る。用量又は単位用量は、１ｍｌ未満の容量を有し得る。用量又は単位用量は、約０．８ｍｌの容量を有し得る。

【0058】

４．６ 対象
対象は、ヒト対象であり得る。対象は、成体であり得る。対象は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャが上昇した患者であり得る。対象は、用量又は単位用量の投与前にＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）検査で高値である患者であり得る。対象は、全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の上昇があり得る。方法は、用量又は単位用量による処置前にＩＦＮＧＳ検査で高値である患者として対象を特定することを含んでもよい。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定することを含んでもよい。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現をＲＴ－ＰＣＲによって測定することを含んでもよい。

【0059】

対象は、中程度から重度のＳＬＥを患い得る。

【0060】

対象は、処置前にＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者であり得る。方法は、処置前にＩＦＮＧＳ検査で高値の患者として対象を特定することを含み得る。

【0061】

４．７ ステロイド
本発明の方法は、対象に標準治療（ＳＯＣ）を施すことを含んでもよい。本発明の方法は、対象にステロイドを投与することを含んでもよい。本発明の方法は、対象においてステロイドを控えることを含み得、対象に投与されるステロイドの用量は、ベースラインの控える前の用量から控えた後の用量まで漸減する。

【0062】

ＳＬＥを患う多くの患者は、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を受ける。しかしながら、コルチコステロイドは、臓器障害と関連がある。アニフロルマブは、ＳＬＥ患者においてコルチコステロイド（グルココルチコイド）の漸減（ステロイドを控えること）を可能にする。処置方法又は方法は、コルチコステロイドを対象に投与することを含んでもよく、場合によっては、コルチコステロイドは、経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与されるコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイドを控えること）を含み得る。方法は、第１の用量のコルチコステロイドを投与し、その後、第２の用量のコルチコステロイドを投与することを含んでもよく、第２の用量のコルチコステロイドは、第１の用量のコルチコステロイドよりも少ない。第２の用量のコルチコステロイドは、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。第２の用量のコルチコステロイドは、５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。方法又は処置方法は、第２の用量のコルチコステロイドを１日１回投与することを含んでもよい。第１の用量のコルチコステロイドは、約１０ｍｇのプレドニゾン等価量であり得る。方法は、患者に投与されるコルチコステロイドの用量を１日あたり１０ｍｇ以上から１日あたり１０ｍｇ未満に漸減することを含み得る。方法又は処置方法は、第２の用量のコルチコステロイドを１日１回投与することを含み得る。方法は、数週間維持されるコルチコステロイドの用量を引き下げた投与を可能にし得る。第２の用量のコルチコステロイドは、少なくとも２４週間投与され得る。第２の用量のコルチコステロイドは、少なくとも２８週間投与され得る。

【0063】

方法は、対象においてステロイドを控えることを含み得、対象に投与されるステロイドの用量は、ベースラインの控える前の用量から控えた後の用量まで漸減する。控えた後の用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。控える前の用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。ステロイドは、グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン（ｆｌｕａｎｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルバート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はそれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドはプレドニゾンであり得る。

【0064】

ＳＬＥを患う多くの患者は、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を受ける。しかしながら、コルチコステロイドは、臓器障害と関連がある。アニフロルマブは、ＳＬＥ患者においてコルチコステロイド（グルココルチコイド）の漸減（ステロイドを控えること）を可能にする。処置方法又は方法は、コルチコステロイドを対象に投与することを含んでもよく、場合によっては、コルチコステロイドは、経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイドを控えること）を含み得る。方法は、第１の用量のコルチコステロイドを投与し、その後、第２の用量のコルチコステロイドを投与することを含んでもよく、第２の用量のコルチコステロイドは、第１の用量のコルチコステロイドよりも少ない。第２の用量のコルチコステロイドは、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。第２の用量のコルチコステロイドは、５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。方法又は処置方法は、第２の用量のコルチコステロイドを１日１回投与することを含み得る。第１の用量のコルチコステロイドは、約１０ｍｇのプレドニゾン相当量であり得る。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を１日あたり１０ｍｇ以上から１日あたり１０ｍｇ未満に漸減することを含み得る。方法又は処置方法は、第２の用量のコルチコステロイドを１日１回投与することを含んでもよい。方法は、数週間維持されるコルチコステロイドの用量を引き下げた投与を可能にし得る。第２の用量のコルチコステロイドは、少なくとも２４週間投与され得る。第２の用量のコルチコステロイドは、少なくとも２８週間投与され得る。

【0065】

方法は、対象においてステロイドを控えることを含み得、対象に投与されるステロイドの用量は、ベースラインの控える前の用量から控えた後の用量まで漸減する。控えた後の用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。控える前の用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。ステロイドは、グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルバート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はそれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドはプレドニゾンであり得る。

【0066】

４．８ キット
また、本発明は、本発明の注射デバイス及び使用説明書を含むキットに関する。使用説明書は、医薬組成物の皮下投与についての使用説明書を含んでもよい。キットは、パッケージングを含んでもよく、パッケージングは、注射デバイス及び使用説明書を保持するように構成されている。使用説明書は、方法及び本発明の方法を明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物が、ＳＬＥを患う対象を目標達成に向けて処置する方法、及び／又は痛みの処置を必要とする対象において痛みを処置する方法であって、対象はＳＬＥを患っている、方法に用いられることを明記してもよい。

【0067】

また、本発明は、本発明のキットを製造する方法に関する。

【0068】

使用説明書は、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤がＳＬＥ患者での使用に認可されていることを明記してもよい。使用説明書は、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤が方法又は本発明の方法での使用に認可されていることを明記してもよい。

【0069】

４．９ 製剤
アニフロルマブ又はその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリシン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリシンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアント、５０ｍＭのリシンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

【0070】

対象への投与に適し、且つアニフロルマブを含む安定な製剤については、米国特許第１０１２５１９５Ｂ１号明細書（この文献は、その全体が本明細書に組み込まれる）に詳述されている。

【0071】

５ 定義
５．１ Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロン－α及びインターフェロン－β等のＩ型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与に続き、好ましくはＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣＩ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは少なくとも４つ）の薬力学的（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現の引下げを実現する。少なくとも４つの遺伝子は、適切には、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２であり得る。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。

【0072】

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を（受容体を阻害することによって）阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）適切な抗体又はその抗原結合断片の例として、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストがある。

【0073】

加えて、又は代わりに、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えば、Ｉ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害用の）Ｉ型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であり得る。

【0074】

Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。特に好ましいＩ型インターフェロン受容体阻害剤は、抗体アニフロルマブ又はその機能的バリアントである。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ１（α、β、及びωインターフェロンに対する受容体）を標的にするモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関する開示は、米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び米国特許第９，９８８，４５９号明細書において見出すことができ、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。

【0075】

５．１．１ アニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６、ａｎｉｆｒｏ、ＡＮＩ）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達を下方制御して、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関する開示は、米国特許第７６６２３８１号明細書及び米国特許第９９８８４５９号明細書において見出すことができ、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。アニフロルマブに関する配列情報は、表５－１：配列において記載されている。

【0076】

【表1】

【0077】

アニフロルマブは、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）；並びに配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）を含む免疫グロブリンである。アニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む免疫グロブリンである。

【0078】

アニフロルマブの定常領域は、非修飾抗体と比較して、少なくとも１つのＦｃリガンドに対するアニフロルマブの親和性が低下するように修飾されている。アニフロルマブは、Ｆｃ領域内に、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Ｆｃ領域内に、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域及び配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。

【0079】

アニフロルマブの機能性バリアントは、アニフロルマブと同じ機能を実行する配列バリアントである。アニフロルマブの機能性バリアントは、アニフロルマブと同じ標的に結合し、且つアニフロルマブと同じエフェクタ機能を有するバリアントである。機能的アニフロルマブバリアントとして、アニフロルマブの抗原結合断片、並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体が挙げられる。機能的バリアントとして、バイオシミラー及び互換性のある生成物が挙げられる。用語バイオシミラー及び互換性のある生成物は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義されている。用語バイオシミラーは、認可された（例えば、ＦＤＡで認可された）生物学的生成物（参照生成物、例えばアニフロルマブ）と構造の観点で高度に類似しており、且つ薬物動態、安全性、及び有効性の観点で参照生成物と臨床的に意味がある差異のない生物学的生成物を指す。バイオシミラーの臨床的に意味がある差異の存在は、ヒト薬物動態（曝露）及び薬力学的（応答）研究、並びに臨床免疫原性の評価において評価され得る。互換性のある生成物は、所与のあらゆる患者において参照生成物と同じ臨床結果をもたらすことが想定されるバイオシミラーである。

【0080】

例えば、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較した場合に最大で２つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0081】

参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較した場合に最大で１つのアミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えばＩＦＮＡＲ）に、場合によっては同じ親和性で結合する。

【0082】

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのＣＤＲあたり最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸の差異が存在することを条件として、ＣＤＲ全体で最大で５、４、又は３つのアミノ酸差異を有し得る。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのＣＤＲあたり最大で２つのアミノ酸の差異が存在することを条件として、ＣＤＲ全体で最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸差異を有し得る。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのＣＤＲあたり最大で１つのアミノ酸の差異が存在することを条件として、ＣＤＲ全体で最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸差異を有し得る。

【0083】

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのフレームワーク領域あたり最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸の差異が存在することを条件として、フレームワーク領域全体で最大で５、４、又は３つのアミノ酸差異を有し得る。場合によっては、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのフレームワーク領域あたり最大で２つのアミノ酸の差異が存在することを条件として、フレームワーク領域全体で最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸の差異を有する。場合によっては、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、１つのフレームワーク領域あたり最大で１つのアミノ酸の差異が存在することを条件として、フレームワーク領域全体で最大で２つ（場合によっては、最大で１つ）のアミノ酸の差異を有する。

【0084】

バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含み得、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合に最大で１４個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大で２つのアミノ酸の差異及び各フレームワーク領域内に最大で２つのアミノ酸の差異）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合に最大で１４個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大で２つのアミノ酸の差異及び各フレームワーク領域内に最大で２つのアミノ酸の差異）を有し；バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0085】

バリアント重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称され得る。バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含み得、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合に最大で７つのアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大で１つのアミノ酸の差異及び各フレームワーク領域内に最大で１つのアミノ酸の差異）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合に最大で７つのアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大で１つのアミノ酸の差異及び各フレームワーク領域内に最大で１つのアミノ酸の差異）を有し；バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0086】

５．２ ステロイド
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）として、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンが挙げられる。経口プレドニゾンの等価用量の例を、表５－２に示す。

【0087】

【表2】

【0088】

５．３ 治験
５．３．１ 第２相／第ＩＩ相／ピボタル研究
第ＩＩ相研究では、有効性に関する予備的データが収集される。第２相研究において、研究者らは、薬剤が開発されている疾患又は症状を患っている一群の患者に、薬物を投与する。典型的には数百人の患者が関係する当該研究は、薬物が有益かを示すほどには十分に大きくない。その代わりに、第２相研究は、研究者に追加的な安全性データを提供する。研究者は、これらのデータを用いて、リサーチクエスチョンを洗練させて、研究方法を開発して、新しい第３相リサーチプロトコルを設計する。

【0089】

５．３．２ 第３相／第ＩＩＩ相／ピボタル研究又は治験
研究者は、生成物が処置利益を特定の集団に提供するか否かを実証する第３相研究を設計する。時折ピボタル研究として知られている当該研究に、３００～３，０００人の参加者が関わる。第３相研究は、安全性データの大部分を提供する。以前の研究において、あまり一般的でない副作用が気付かれないままであったかもしれないことはあり得る。当該研究の持続期間がより大規模且つより長期であることから、結果は、長期にわたるか、又は稀な副作用を示す可能性がより高い。ＥＭＡ及びＦＤＡ等の規制機関は、通常、生成物が、新薬認可前に、安全であり、且つ利用可能な薬物療法と比べて（より良好でなくても）少なくとも有効であることを実証する第ＩＩＩ相治験を要求している。第ＩＩＩ相治験では、通常、たとえ第ＩＩ相治験の合格後であっても、不合格となる。

【0090】

５．４ 剤型
単位用量（単位用量形態、薬学的単位用量、又は薬学的単位用量形態とも称される）は、単一の単位から形成される用量である。単位用量（単位用量形態）は、単回投与ステップで対象に投与するのに適している。単位用量（単位用量形態）は、単回単位容器、例えば、単回使用のプレフィルドシリンジ又はオートインジェクタ内にパッケージされ得る。単位用量は、所定量の薬物を含有する単回用量単位としてオーダーし、パッケージし、取り扱い、且つ投与することができるという利点を提供する。単位用量は、投与ミスを減少させ、且つ廃棄物を減らす。

【0091】

５．５ ＰＫ／ＰＤ
ＳＣ投与及びＩＶ投与によって得ることができる血漿レベルは、薬物の用量の投与後に抗体への身体曝露を反映する血漿薬物濃度－時間曲線（ＡＵＣ）に基づいて比較することができる。例えば、臨床研究の間に、患者の血漿薬物濃度－時間プロファイルを、いくつかの時点にて血漿濃度を測定することによってプロットすることができる。インシリコモデリングアプローチを使用した場合、所与のあらゆる用量についての血漿薬物濃度－時間が予測され得る。次に、ＡＵＣ（曲線下面積）を、血漿薬物濃度－時間曲線の積分によって算出することができる。適切な方法論が、その全体が参照により本明細書中に組み込まれるＴｕｍｍａｌａ ｅｔ．ａｌ．^２７に記載されている。本明細書中に記載される実施例において、ＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ／６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）による非コンパートメント分析によって算出して、血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ、ＣＬ／Ｆ）、最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び最大血清濃度に達するまでの時間（ｔ_ｍａｘ）を含めた。全てのデータを、ＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ．９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）で分析した。

【0092】

好都合には、ＳＣ投与によって得ることができるＡＵＣの、ＩＶ投与によって得ることができるＡＵＣに対する比率（ＡＵＣ_ＳＣ／ＡＵＣ_ＩＶ）を算出することができ、投与経路によって提供されるバイオアベイラビリティの数値比較を実現することができる。本明細書における「ＡＵＣ比」への言及は、ＡＵＣ_ＳＣ／ＡＵＣ_ＩＶ比を意味する。統計的ロバスト性を提供するために、ＡＵＣ比は好ましくは、複数の反復実験（又は計算シミュレーション）から算出される平均値、中央値、又はモード値（例えば平均値）である。このアプローチを、実施例を参照して示す。平均値、中央値、又はモード値（好ましくは平均値）は、多数の患者（又は多数の計算シミュレーション）から得られたデータをプールすることによって導き出され得る。ゆえに、ＡＵＣ比は、多数の患者におけるＡＵＣの平均値、中央値、又はモード値（好ましくは平均値）を反映し得る。

【0093】

５．６ 薬物動態の用語集
曲線下面積（ＡＵＣ）：薬物曝露の尺度となる、時間に対する血漿薬物濃度の曲線下の面積。

【0094】

Ｃ_ａｖｅ：定常状態の平均濃度。

【0095】

Ｃ_ｍａｘ：血漿中の薬物の最大（又はピーク）濃度。

【0096】

Ｃ_ｍｉｎ：最小血漿中薬物濃度。

【0097】

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}：次の用量の投与直前の定常状態での血漿中薬物濃度。トラフ血漿濃度（定常状態での投与間隔の終了時［次回投与の直前にとった］の測定濃度）。

【0098】

ＬＬＯＱ：定量下限、適切な精度及び正確さで定量することができる試料中の分析物の最小量。

【0099】

線形薬物動態：血中又は血漿中の薬物濃度が用量の増大に比例して増大し、消失速度が濃度に比例する場合、薬物は線形薬物動態を示すと言われる。薬物のクリアランス及び分布容量は、用量に依存しない。

【0100】

非線形薬物動態：線形薬物動態とは対照的に、血中又は血漿中の薬物濃度は、用量の増大に比例して増大しない。これらのクリアランス及び分布容量は、投与される用量に応じて変動し得る。非線形性は、吸収、分布、及び／又は排泄プロセスのあらゆる構成要素と関連し得る。

【0101】

５．７ 送達デバイス
抗体の皮下投与を実現するだけでなく、自己投与する能力（例えば家庭用）は、アクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）、オートインジェクタ（ＡＩ）、又はそれらの組合せを介した皮下投与によってさらに増強され得る。そのようなデバイスは、皮下用量の抗体を投与するのに十分に耐容性があり、且つ信頼できることが見出されており、患者のケアを最適化するための更なるオプションを提供する。実際、そのようなデバイスは、患者にとっての頻繁な来診の負担を低減し得る。適切なＡＰＦＳデバイスの例が、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．^２８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0102】

本発明者らによって解明された用量は、ＡＰＦＳデバイスが典型的には１ｍｌの最大用量を投与するので、ＡＰＦＳ投与との関連でさらに利点を提供する。＞１０５ｍｇ～＜１５５ｍｇの範囲の用量を、約０．８ｍｌの容量によって容易に収容することができ、その結果、本発明の用量は、ＡＰＦＳ及びＡＩ投与に非常に適している。比較のため、アニフロルマブの粘度が原因で、より大きな用量（具体的には＞１５０ｍｇの用量）が、＞１ｍｌの容量で投与される必要があり（少なくとも２回のＳＣ注射を必要とするが、患者に不都合である）、複数のプレフィルドデバイスを必要とする。

【0103】

送達デバイスは、用量の手動によるＳＣ投与を可能にするように設計された、単回使用のディスポーザブルシステムであってもよい。

【0104】

５．８ エンドポイント
５．８．１ ＢＩＬＡＧ－２００４（イギリス諸島ループス評価群－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重篤度の変化を捕捉することができる９つの臓器系（全身、粘膜皮膚、精神神経病、筋骨格、心呼吸系、消化管、眼、腎臓、及び血液学）によるトランスレーショナルな指数である。これは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有さず；むしろ直近の４週を、これに先行する４週と比較することによって、異なる臓器系を通じた疾患活動性を一目で分かるように記録する。これは、医師の処置意図の原則に基づいており、疾患活動性をＡからＥの５つの異なるレベルにカテゴリ化する：
・グレードＡは、免疫抑制剤及び／又は＞２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン若しくはその等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア薬、又はＮＳＡＩＤを必要とする中程度の疾患活動性を表す
・グレードＣは、軽度の安定を示す
・グレードＤは、疾患活動性がないが、系が以前に冒されたことを意味する
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す

【0105】

ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置の意図の原則に基づいて開発されたが、処置は、スコアリング指数とは関連しない。活動性症状の存在のみがスコアリングに影響する。

【0106】

粘膜皮膚又は筋骨格臓器系におけるＢＩＬＡＧにより定義される改善は、それぞれ発疹又は関節炎を表した。

【0107】

５．８．２ ＢＩＣＬＡ（ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価）
ＢＩＣＬＡは、最初に疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって導かれた複合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリ時に疾患活動性が中程度又は重度の全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの向上の少なくとも１つのグラデーション（例えば、全Ａ（重病）スコアの、Ｂ（中程度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）への引下げ、及び全Ｂスコアの、Ｃ又はＤへの引下げ）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａの不在又は複数の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）総ＳＬＥＤＡＩスコアの、ベースラインからの悪化なし；（４）医師のグローバル評価の有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗なし（非プロトコル処置の開始）と定義される。

【0108】

特に、対象は、以下の基準が満たされるならば、ＢＩＣＬＡ応答者である：
ａ）１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は複数の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目によって定義される、全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａの、Ｂ／Ｃ／Ｄへの引下げ、及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの、Ｃ／Ｄへの引下げ、並びに他の臓器系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
ｂ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増大と定義されるような、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの悪化なし；
ｃ）３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象のループス疾患活動性のベースラインからの悪化なし；
ｄ）治験薬の中断又は評価前のプロトコルで許容された閾値を超える制限付き薬物療法の使用なし。

【0109】

完全解消（ｃｒＢＩＣＬＡ、修飾ＢＩＣＬＡ（ｍＢＩＣＬＡ）とも称される）応答は、全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全解消（全ベースラインＡ／ＢスコアからＤ；Ｃ又はＤスコアの悪化なし）を必要とする。

【0110】

５．８．３ ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重篤度指数炎症性疾患活動性）
皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重篤度指数（ＣＬＡＳＩ）は、ＣＬＥを患う患者における皮膚活動性及び損傷を特異的に追跡する手段として、２００５年に開発された^２９。ＣＬＡＳＩは、身体の各部分における皮膚疾患活動性及び損傷を別々に定量化する簡素なシングルページツールである^３０。ＣＬＡＳＩは、皮膚活動性のサマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）及び損傷のサマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ｄ）を特徴とする。

【0111】

５．８．４ ループス低疾患活動性状態（ＬＬＤＡＳ）
ループス低疾患活動性状態は、ＳＬＥにおける低疾患活動性状態の定義の必要性に応えて開発されて、当該疾患において試験されることとなる目標達成に向けた処置戦略が可能となった^３１。

【0112】

５．８．５ ＳＲＩ（全身性エリテマトーデス応答者指数≧４）
対象は、以下の基準が全て満たされれば、ＳＲＩ（４）を達成する。
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの引下げ；
・１以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２以上によって定義される、新たな冒された臓器系がない
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較される、ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし。

【0113】

ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、又は８）は、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される。
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの引下げ；
・１以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ若しくは２によって定義される、新たな冒された臓器系なし、又は
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較される、より多くのＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目；
・以下によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増大

【0114】

５．８．６ 患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
５．８．６．１ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）バージョン２（急性）
ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、健康の８つのドメイン：身体機能、身体的健康に起因する役割制限、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会的機能、感情の問題に起因する役割制限、及びメンタルヘルスを測定する多目的３６項目調査である。ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、これらの８つの健康ドメイン毎のスケールスコア、並びに身体的及び精神的な健康の集約尺度：身体コンポーネントサマリ及び精神コンポーネントサマリをもたらす。

【0115】

５．８．６．２ 慢性疾患療法－疲労感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）
ＦＡＣＩＴ－Ｆは、以前の７日にわたる疲労の影響を評価するための、対象が完成させる１３項目のアンケートである。応答は、０（Ｎｏｔ ａｔ Ａｌｌ）から４（Ｖｅｒｙ Ｍｕｃｈ）に及ぶ。最終スコアは、応答の合計であり、０から５２に及ぶ；スコアが高いほど、良好なＱｏＬを示す^３２。スコアの＞３ポイントの変化が、臨床的に意味があるとみなす。

【0116】

５．８．６．３ ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、以下の５つの側面：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつで構成される^３３。各側面は、増大する困難度のレベルを反映する５つの応答オプション（問題なし、僅かな問題、中程度の問題、重度の問題、及び無力な／極度の問題）を有する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ健康状態は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ Ｃｒｏｓｓｗａｌｋ Ｐｒｏｊｅｃｔ由来の値セットを用いて、単一の指数値に変換されることとなる。また、アンケートは、対象が自身の健康を０～１００のスケールで格付けすることが求められるＶＡＳ（ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ）を含み、０は考えられる最悪の健康状態であり、１００は考えられる最良の健康状態である。

【0117】

５．８．６．４ ループスクオリティ・オブ・ライフ（ＬｕｐｕｓＱｏＬ）
ＬｕｐｕｓＱｏＬは、ＭｃＥｌｈｏｎｅ ｅｔ ａｌ，２００７^３４によって開発されたループスに特有のＨＲＱｏＬアンケートであり、Ｊｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ，２０１０^３５によってさらに証明された。評価は、８つのドメイン：身体的健康、痛み、プランニング、親密な関係、他者への負担、感情の健康、身体の画像、及び疲労感にグループ化される３４項目からなる。項目応答が、５ポイントの口頭の応答スケール（０～４；常に～一度もない；及びスコア化されない該当なし応答）を用いて捕捉される。平均生ドメインが、ドメインにおける項目数で割られた項目応答の合計として算出される。続いて、平均生ドメインは、４で割られて、１００を乗算されて、０（最悪のＨＲＱｏＬ）から１００（最良のＨＲＱｏＬ）に及ぶ変換スコアとされる。

【0118】

５．８．６．５ 患者健康アンケート抑うつスケール（ＰＨＱ－８）
ＰＨＱ－８は、うつ病性障害のＤＳＭ－ＩＶ診断が基づく９つの基準のうちの８つからなる^３６。ＰＨＱ－８は、最近の２週にわたる抑うつの徴候を評価する。

【0119】

５．８．６．６ 痛み数値的評価スケール（ＮＲＳ）
数値的評価スケール（ＮＲＳ）において、患者は、痛み強度に最も合う０～１０、０～２０、又は０～１００の数字を円で囲むことを求められる^３７。ゼロは通常、「全く痛みなし」を表すのに対して、上限は、「これまでの最悪の痛み」を表す。

【0120】

５．８．７ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活動性指数は、各々が定義を有する臓器徴候のリストからなる。認定調査者又は指定医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了させて、各症状が直近の４週以内に「存在する」か「不在である」かを判定することとなる。また、評価は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのラボカテゴリの評価用の血液及び尿の収集を含む。

【0121】

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループス関連項目からなる。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は重み付け手段であり、そこでは記述子に対して特定臓器の「重み」が乗じられる。例えば、腎臓の記述子には４が乗じられ、中枢神経の記述子には８が乗じられ、これらの重み付けされた臓器徴候が、最終スコアに合計される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア範囲は０～１０５ポイントであり、０は無活動性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、ループス疾患活動性の有効で信頼できる高感度な臨床的評価である。臨床値及びラボ値のための来院に先立つ３０日の時間枠を用いて算出されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、ウィンドウが１０日のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋと類似することが示されている^３８。

【0122】

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の解消は、ベースラインでの発疹についてスコアが≧２である人々について、５２週目にてスコア０と定義される。

【0123】

５．９ Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥの病因において中心的役割を果たすと考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的にされる。Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答との関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるかを知ることが必須である。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮの直接的測定には、課題が残っている。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに及ぼす標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するための、転写物に基づくマーカーが開発された。当該マーカーの発現は、全血において容易に検出され、ＳＬＥにおける皮膚等の罹患組織における発現との相関を示す。ＳＬＥ対象についての転写物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ検査で高値の亜集団及び低値の亜集団を定義することを支援する（図１）。Ｉ型ＩＦＮ検査は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１０２８９３３Ａ１号パンフレットに記載されている。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャを用いて、対象がＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者又はＩＦＮＧＳ検査で低値の患者であることを識別し得る。ＩＦＮＧＳ検査は、対象の全血中で、３つの参照遺伝子；１８Ｓ、ＡＣＴＢ、及びＧＡＰＤＨと比較して、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定する。検査の結果は、ＩＦＮ誘導性遺伝子発現が低レベル又は高レベルの２群に患者を分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである（図１）。

【0124】

遺伝子の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって測定され得る。遺伝子の検出に適したプライマー及びプローブは、国際公開第２０１１０２８９３３号パンフレットにおいて見出され得る。ＩＦＮＧＳ検査に関する遺伝子発現を測定するのに適したキットは、Ｂｒｏｈａｗｎ ｅｔ ａｌ．^３９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＩＦＩＧｘ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキット（ＩＦＩＧｘキット）である。

【0125】

６ 実施例１：ＭＵＳＥ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１４３８４８９
ＭＵＳＥは、標準治療（ＳＯＣ）ＳＬＥに対する応答が不十分な慢性の中程度～重度の活動性ＳＬＥを患う成人参加者における２つの静脈内（ＩＶ）処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための第２相多国間マルチセンター無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究であった。治験薬（アニフロルマブ又はプラセボ）を４週（２８日）毎に固定用量として合計１３用量投与した。

【0126】

ＭＵＳＥは、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７^２０（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。

【0127】

７ 実施例２：ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９
ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩは、標準治療（ＳＯＣ）処置を受けながら、中程度～重度の活動性自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を患う対象において、プラセボと比較して２回用量のアニフロルマブの静脈内（ＩＶ）処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための第３相マルチセンター多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照研究であった。

【0128】

７．１．１ 制限付き薬物療法
対象が以下の１つを受けたならば、対象は、非応答者とみなした。スルファサラジン；ダナゾール；ダプソン；アザチオプリン＞２００ｍｇ／日又は０週目（１日目）よりも多い１日用量；ミコフェノール酸モフェチル＞２．０ｇ／日又はミコフェノール酸＞１．４４ｇ／日又は０週目（１日目）よりも多い１日用量；経口、ＳＣ、又は筋肉内メトトレキサート＞２５ｍｇ／週又は０週目（１日目）よりも多い１日用量；ミゾリビン＞１５０ｍｇ／日又は０週目（１日目）よりも多い１日用量；経口、ＳＣ、又は筋肉内メトトレキサートの投与経路の何らかの変化；静脈内コルチコステロイド＞４０ｍｇ／日であるが、≦１ｇｍ／日メチルプレドニゾロン又は等価物；筋肉内コルチコステロイド＞８０ｍｇ／日メチルプレドニゾロン又は等価物；皮下又は筋肉内コルチコステロイド前駆体；ＯＣＳ＞４０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物による処置；＞１４日の投与期間の１日目の用量を上回るＯＣＳによる処置；生体半減期が長いコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）；カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス［局所を含む］）又はレフルノミドが挙げられるがこれらに限定されない他の免疫抑制剤。シクロスポリン点眼薬は、研究での使用を許容した。

【0129】

ＴＵＬＩＰ Ｉは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９^２１にさらに詳細に記載されている。ＴＵＬＩＰ ＩＩの結果は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０^１９に示される。

【0130】

８ 実施例３：第２相及び第３相アニフロルマブ治験に使用される新規のストリンジェント結果尺度
８．１ 背景
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の処置は、疾患活動性を低下させ、且つ紅斑を予防しようとしており、考えられる最も低い用量のグルココルチコイド（ＧＣ）により維持されるべきである。イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）は、ＳＬＥ治験においてたびたび評価されるグローバル疾患活動性の評価である。ＢＩＣＬＡ応答は、ＢＩＬＡＧ－２００４によって評価される、ベースラインにて影響される全てのドメインの向上、他のＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの悪化なし、並びにＳＬＥ疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）及び医師のグローバル評価（ＰＧＡ）の双方のベースラインと比較して悪化なしを必要とする。

【0131】

Ｉ型インターフェロン受容体抗体であるアニフロルマブを受けた全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者は、第２相ＭＵＳＥ、並びに第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験において、５２週目（Ｗ）のプラセボと比較して、ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答率がより大きかった。また、アニフロルマブを受けている患者は、プラセボと比較して、紅斑がより少なく、より多くの患者は、グルココルチコイド（ＧＣ）を漸減させることができた。

【0132】

８．２ 目的
ＴＵＬＩＰ－２、ＴＵＬＩＰ－１、及びＭＵＳＥから、ＳＬＥ患者において、プラセボと比較してアニフロルマブ処置応答を評価するために、よりストリンジェントなＢＩＣＬＡ定義、並びに二重ＢＩＣＬＡ及びＳＬＥ応答者指数（ＳＲＩ［４］）応答を必要とする新規のエンドポイントを用いた。

【0133】

８．３ 方法
ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２は、標準治療にも拘わらず、中等度から重度のＳＬＥを患う患者における静脈アニフロルマブ（４８週間で４週毎）の無作為化プラセボ対照５２週治験であった。ベースラインにてＧＣ≧１０ｍｇ／日を受けている患者について、≦７．５ｍｇ／日への漸減は、Ｗ４０までに達成されて、Ｗ５２まで持続されたならば、持続されているとみなした。ベースラインにてＧＣ＜１０ｍｇ／日を受けている患者について、ＧＣ漸減は、Ｗ４０用量がベースライン用量以下であれば、Ｗ４０～Ｗ５２まで増大なく持続した。この事後分析において、５つの新規のエンドポイントについての応答率を、以下の患者について、アニフロルマブ３００ｍｇとプラセボ群との間で比較した：１）ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の双方の応答基準を満たした；２）ＧＣ漸減を持続しながらＷ５２ ＢＩＣＬＡ応答を達成した；３）Ｗ１２後に、Ｗ５２のＢＩＣＬＡ応答、及び紅斑（紅斑は、来院前と比較して≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアとして定義した）なしを達成した；４）Ｗ１２後にＧＣ漸減を持続しながら、且つ紅斑なしに、Ｗ５２ ＢＩＣＬＡ応答を達成した；５）全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全解消を必要とするＷ５２での修飾ＢＩＣＬＡ（ｍＢＩＣＬＡ、ｃｒＢＩＣＬＡ）応答（全ベースラインＡ／ＢスコアからＤ；Ｃ又はＤスコアの悪化なし）を達成した。

【0134】

８．３．１ 新規のストリンジェント結果尺度
この事後分析において、５つの新規のエンドポイントについての応答率を、以下の患者について、アニフロルマブ３００ｍｇとプラセボ群との間で比較した：１）ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の双方の応答基準を満たした；２）ＧＣ漸減を持続しながらＷ５２ ＢＩＣＬＡ応答を達成した；３）Ｗ１２後に、Ｗ５２のＢＩＣＬＡ応答、及び紅斑（紅斑は、来院前と比較して≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアとして定義した）なしを達成した；４）Ｗ１２後にＧＣ漸減を持続しながら、且つ紅斑なしに、Ｗ５２ ＢＩＣＬＡ応答を達成した；５）全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全解消を必要とするＷ５２での修飾ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答（全ベースラインＡ／ＢスコアからＤ；Ｃ又はＤスコアの悪化なし）を達成した（表８－１）。

【0135】

【表3】

【0136】

８．３．２ 統計分析
応答率、処置差異、９５％信頼区間（ＣＩ）、オッズ比、標準誤差、及び名目上のＰ値を、層化コクラン・マンテル・ヘンツェルアプローチ６（層化因子：スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのスコア、１日目ＧＣ投薬量、及びスクリーニング時のインターフェロン遺伝子シグネチャ［ＩＦＮＧＳ］状況）を用いて算出した。

【0137】

８．４ 結果
評価した患者は、アニフロルマブ３００ｍｇ（ＭＵＳＥ、ｎ＝９９；ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８０）又はプラセボ（ＭＵＳＥ、ｎ＝１０２；ＴＵＬＩＰ－１、ｎ＝１８４；ＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８２）を受けた。人口統計及びベースライン疾患特徴は、概して平衡した（表８－２）。

【0138】

プラセボに対してアニフロルマブ３００ｍｇを選好する応答率差異が、ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２にわたって、全５つのストリンジェントＢＩＣＬＡエンドポイントについて観察された（図３）。プラセボと比較して、より多くの患者が、アニフロルマブによりＷ５２でのＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の双方について、応答基準を満たした（処置差異、１４．３％～２８．６％；名目Ｐ≦０．００４）。プラセボと比較して、より大きな割合の患者が、アニフロルマブによりＷ５２にてＢＩＣＬＡ応答があり、ＧＣ漸減が持続していた。プラセボと比較して、より多くの患者が、アニフロルマブにより、Ｗ１２の後に紅斑なしで、Ｗ５２にてＢＩＣＬＡ応答があった。プラセボと比較して、より多くの患者が、アニフロルマブによりＷ５２にてＢＩＣＬＡ応答があり、ＧＣ漸減が持続し、且つＷ１２の後に紅斑なしであった（処置差異、１５．３％～１９．３％；名目Ｐ≦０．００６）。プラセボと比較して、より多くの患者が、アニフロルマブによりＷ５２にてｃｒＢＩＣＬＡ応答（ベースライン疾患活動性の完全解消を必要とする）を達成した（処置差異、１１．１％～１４．１％；名目Ｐ≦０．０１７）。

【0139】

プラセボに対してアニフロルマブ３００ｍｇを選好するオッズ比が、５２週目に全５つのエンドポイントについて観察された：
－ ＢＩＣＬＡ応答＋ＧＣ漸減の持続、範囲：１．７２～３．９７
－ ＢＩＣＬＡ応答＋１２週目の後の紅斑なし、範囲：２．３０～３．４７
－ ＢＩＣＬＡ応答＋１２週目の後の紅斑なし＋ＧＣ漸減の持続、範囲：２．６５～４．１６
－ 完全解消ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂスコアの完全解消を必要とする）、範囲：２．４５～２．７４
－ ＢＩＣＬＡ＋ＳＲＩ（４）応答、範囲：１．８９～３．７６

【0140】

ｃｒＢＩＣＬＡ応答について、プラセボに対してアニフロルマブを選好する陽性処置差異が、約３２週目から観察されて（ＴＵＬＩＰ－１において２８週目）、ＴＵＬＩＰ－２、ＴＵＬＩＰ－１、及びＭＵＳＥにおいて５２週目まで持続した（図３）。

【0141】

【表4】

【0142】

８．５ 結論
ＳＬＥ患者における第２相及び第３相の治験では、アニフロルマブ処置は、プラセボと比較して、５つの新規の、ストリンジェントＢＩＣＬＡベースのエンドポイント定義を用いて、ＧＣ漸減が持続し、且つ紅斑なしのＢＩＣＬＡ応答、ベースライン疾患活動性の完全解消を必要とするＢＩＣＬＡ応答、並びに二重ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答が挙げられる疾患制御の向上と一貫して関連した。全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂスコアの完全解消を必要とするｃｒＢＩＣＬＡ応答は、早くも２８週目から５２週目まで持続した。これらの結果は、グローバル疾患活動性を引き下げて、紅斑を制御して、ＧＣ使用を最小にする（ＳＬＥ患者における重要な処置目的）アニフロルマブの能力を支持している。

【0143】

９ 実施例４：患者報告アウトカムに関するＢＩＣＬＡ応答の臨床有意味性：アニフロルマブによる中程度～重度のＳＬＥの処置
９．１ 概要
９．１．１ 背景
イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治験における処置応答の証明されたグローバル尺度であるが、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を含まない。患者見込みからのＢＩＣＬＡ応答の臨床有意味性を理解するために、発明者らは、中等度から重度のＳＬＥを患う患者におけるアニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験由来のプールしたデータを用いて、ＢＩＣＬＡ応答によって、処置群によって、ＰＲＯを分析した。

【0144】

９．１．２ 方法
この事後分析は、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６－ｖ２）及びループスクオリティ・オブ・ライフ（ＬｕｐｕｓＱｏＬ）を用いて健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）を、慢性疾患療法－疲労感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、痛み数値的評価スケール、及び疾患活動性のＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰｔＧＡ）を用いて疲労感を評価した。ベースラインからの変化、並びにＰＲＯ向上≧最小臨床重要差（ＭＣＩＤ）及びスコア≧規範値を報告する患者の割合を、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者において、処置群によって比較した。

【0145】

９．１．３ 研究結果
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験における７２６人の患者のうち、２８３人がＢＩＣＬＡ応答者であり、４４３人がＢＩＣＬＡ非応答者であった。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＰｔＧＡ、ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、及び痛みにおいて、５２週目のベースラインからのより大きい平均向上を報告した（全ての名目ｐ＜０．００５）。非応答者と比較して、より多くのＢＩＣＬＡ応答者が、５２週目にて、向上≧ＭＣＩＤ［範囲４１～７０％（７７／１８７～１８４／２６４）対１１～１９％（３３／２８６～７６／３９８）］及びスコア≧規範値［範囲１７～４９％（４７／２８３～１３９／２８３）対７～３１％（３０／４４３～１３５／４４３）］を報告した。補足的分析として、アニフロルマブ処置患者は、プラセボと比較して、ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆのより大きな向上を報告した。

【0146】

９．１．４ 解釈
アニフロルマブにより処置したより多くのＳＬＥ患者は、ＢＩＣＬＡ応答を達成した。ＢＩＣＬＡ応答者は、非応答者と比較して、ＰｔＧＡ、ＨＲＱｏＬ、疲労感、及び痛みの統計学的に有意であり、且つ臨床的に意味がある改善を報告した。アニフロルマブを受けているＳＬＥ患者が、プラセボよりも多く、ＨＲＱｏＬ及び疲労感の改善を報告した。

【0147】

９．２ 文脈における研究
９．２．１ この研究前の証拠
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）無作為化対照治験（ＲＣＴ）におけるプライマリエンドポイントは、通常、臨床医が評価する複合尺度、例えば、中等度から重度のＳＬＥを患う患者におけるアニフロルマブのＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１（セカンダリエンドポイント）第３相ＲＣＴに用いられるイギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価（ＢＩＬＡＧ）である。現在まで、ＢＩＣＬＡが、＞２０件のＳＬＥ治験に利用されてきた。複合応答者指数、例えば、ＢＩＣＬＡ及びＳＬＥ応答者指数４（ＳＲＩ［４］）は、疾患グローバル改善を判定し、あらゆる臓器系において意味のある悪化がないことを確実にし、且つ医師のグローバル評価を含むが、患者の見解から疾患又はその処置の影響への洞察を提供しない。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、疾患の固有の態様を測定するが、患者の幸福の変化が、医師により評価される疾患活動性の改善によって直接反映されると仮定することができない。疾患活動性尺度とＰＲＯとの間の不一致が、治験において、臨床診療において繰り返し示されてきた。Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＯＭＥＲＡＣＴ）コンセンサスグループ及び米国食品医薬品局は、疾患活動性、臓器損傷、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）、有害事象、及びＳＬＥ ＲＣＴに利用される経済的コストの尺度を推奨してきた。ＢＩＣＬＡ応答の効果をＰＲＯと直接比較する以前の研究は、ＢＩＣＬＡ応答者の分析において、一般的なＰＲＯ測定のみを、又はＳＬＥに特有のＰＲＯ測定のみを含んだ。

【0148】

９．２．２ この研究の付加価値：
アニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ治験由来のプールしたデータの事後分析は、疾患及びその処置の患者の報告による影響を捕捉するための多次元アプローチ：ＨＲＱｏＬ、疲労感、痛み、及び疾患活動性の患者グローバル評価（ＰｔＧＡ）に基づいて、患者の見込みからＢＩＣＬＡ応答の臨床有意味性を評価した。全てのＰＲＯ尺度にわたって、ＢＩＣＬＡ応答者は、非応答者と比較して、統計学的に有意であり、且つ臨床的に意味がある、より大きな向上を報告した。アニフロルマブは、標準的なＳＬＥ療法に加えて、患者の報告による肉体的及び精神的な健康及び疲労感を改善した。

【0149】

９．２．３ 全ての入手可能な証拠の含意
ＢＩＣＬＡ応答は、患者の見込みからの意味がある結果である。ＢＩＣＬＡ応答者は、非応答者と比較して、疾患活動性が改善し、紅斑がより少なく、且つ累積グルココルチコイド投薬量がより低くなり、より良好なＨＲＱｏＬ、疲労感、痛み、及び疾患活動性の改善を報告する。プラセボと比較して、アニフロルマブにより処置されたより多くの患者が、ＢＩＣＬＡ応答者であった。応答は、ＨＲＱｏＬ、疲労感、痛み、及びＰｔＧＡの臨床的に意味がある改善を伴った。これらの結果は、中等度から重度のＳＬＥを患う患者のための有効な処置オプションとしてのアニフロルマブの使用を支持する。

【0150】

９．３ 緒言
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）に影響を与える再発性寛解型（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ，ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）慢性自己免疫疾患であり^４０、かなりの罹患率及び死亡率の増大と関連する^４１。ＳＬＥの多臓器性の、且つ異質な性質を考えると、Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＯＭＥＲＡＣＴ）国際コンセンサスエフォートは、ＳＬＥでの無作為化対照治験（ＲＣＴ）及び縦断観察研究における５つのコアセットドメイン：疾患活動性、臓器損傷、ＨＲＱｏＬ、有害事象、及び経済的コストの評価を推奨した^４２。

【0151】

患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、ＲＣＴ及び臨床診療において治療法を評価する重要な態様であり、ＳＬＥ患者における処置利益の重要な評価である^４２。ＳＬＥ疾患活動性及び損傷の臨床尺度及びラボ尺度は、患者の日常生活に及ぼすＳＬＥの疾患関連の影響及び処置関連の影響を評価しない。ＰＲＯは、情報、例えば、徴候重篤度、疾患の影響、及びＨＲＱｏＬの障害を捕捉し、実際に、且つＲＣＴにおいてＳＬＥ処置の有効性を評価する場合に、応答の複合尺度への重要な補足物となる。

【0152】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）受容体サブユニット１に対するヒトモノクローナル抗体であるアニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）治験におけるグローバル疾患活動性の改善を、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）を用いて評価した^{１９，２１}。アニフロルマブを受けているＢＩＣＬＡ応答者は、ＴＵＬＩＰ－１（セカンダリエンドポイント）及びＴＵＬＩＰ－２（プライマリエンドポイント）ＲＣＴにおいて、５２週目にてプラセボと統計学的に異なった。

【0153】

事後分析は、処置群割当てに関係なく、第３相ＴＵＬＩＰ ＲＣＴ由来のプールしたデータを用いて、対非応答者と比較して、ＢＩＣＬＡ応答者によって報告される上述のＰＲＯの向上を試験した。また、ＰＲＯを、処置群によって評価した。

【0154】

９．４ 方法
９．４．１ 患者及び研究設計
これは、５２週プラセボ無作為化対照治験（ＲＣＴ）ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２由来のプールしたデータの事後分析であった。治験の設計及び方法は、以前に詳述されている^{１９，２１}。簡潔に、標準療法にも拘わらず、中等度から重度のＳＬＥを患う患者を無作為化して、４８週間４週毎に静脈内にアニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボを受けさせた。全ての患者は、１８～７０歳であり、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）のＳＬＥ分類基準を満たした。活動性の重度のループス腎炎又は神経精神病学的ＳＬＥを患う患者は、除外した。

【0155】

９．４．２ 研究エンドポイント及び評価
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からプールした患者のデータを、２つのサブグループにおいて分析した：１）ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者（処置群割当てに関係なく５２週目のＢＩＣＬＡ応答）及び２）処置群（アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ）。ＴＵＬＩＰ－１治験における１５０ｍｇ処置群の患者は、この分析に含めなかった。ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ（他のＢＩＬＡＧ－２００４臓器系における悪化なし）；全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアの（ベースラインから５２週目までの）増大なし、又は医師のグローバル評価（ＰＧＡ）スコアの（ベースラインから≧３ポイントの）増大なし；研究処置の中止なし；並びにプロトコルで許容された閾値を超える制限付き薬物療法の使用なし。

【0156】

発明者らは、ＰｔＧＡ、ＨＲＱｏＬ（ＳＦ－３６バージョン２（急性）を用いる）及びＬｕｐｕｓＱｏＬ、疲労感（ＦＡＣＩＴ－Ｆを用いる）、並びに痛みを評価した。ＰｔＧＡを、０～１００ｍｍのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）により測定した。ＳＦ－３６は、８つのドメイン（身体機能、身体の役割、身体の痛み、健康状態、活力、社会的機能、感情の役割、及びメンタルヘルス）を測定する。ドメインスコアが標準化されて、０（最悪）から１００（最良）に及ぶ；スコアが高いほど良好なＨＲＱｏＬを示す。肉体的及び精神的なコンポーネントサマリ（ＰＣＳ及びＭＣＳ）スコアを、ドメインのｚ変換標準ベーススコアリングを重み付けすることによって算出する（平均５０、及び標準偏差１０）。ＬｕｐｕｓＱｏＬは、８つのドメイン：身体的健康、痛み、疲労感、感情の健康、プランニング、親密な関係、他者への負担、及び身体の画像を含有し、ＳＦ－３６に用いられるように設計される。８つのドメイン毎のスコアは、０（最悪）から１００（最良）に及ぶ。ＦＡＣＩＴ－Ｆは、疲労感の１３項目の患者報告尺度である。全ての項目を合計して、０から５２の範囲の単一の疲労感スコアを生じさせる；スコアが高いほど、良好な機能及び／又は少ない疲労感を表す１４，１５。０（痛みなし）から１０（考えられる最悪の痛み）までの１１ポイントのＮＲＳにより、患者の報告による痛みを捕捉した。

【0157】

９．４．３ ＢＩＣＬＡ応答（ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者）による分析
ＰｔＧＡ、ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、及び痛みＮＲＳの、ベースラインから５２週目までの変化を比較した。スパイダグラムを、ベースラインドメイン値、並びに年齢及び性別がマッチする健康なＵＳ対象（ＳＦ－３６のみ）と比較して、各ＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬドメインにおける５２週目スコアを示すように準備した。向上≧ベースラインから５２週目までの最小臨床重要差（ＭＣＩＤ）を報告する患者の割合を、ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆについて評価した。ＳＦ－３６ ＰＣＳ及びＭＣＳスコアについてのＭＣＩＤは、８つのＳＦ－３６ドメインにおいて、それぞれ≧２・５ポイント及び≧５・０ポイントの向上である１８。ＬｕｐｕｓＱｏＬのＭＣＩＤを、身体的健康において≧３・４、痛みにおいて≧８・５、疲労感において≧３・９、感情の健康において≧３・４、プランニングにおいて≧６・５、親密な関係において≧９・２、他者への負担において≧５・３、及び身体の画像において≧１・１のベースラインからの変化として定義した１９。ＦＡＣＩＴ－ＦのＭＣＩＤを、≧４・０ポイントの向上と定義する２０。

【0158】

スコア≧５２週目のＳＦ－３６及びＦＡＣＩＴ－Ｆにおける規範値を報告するＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者の割合を評価した。ＳＦ－３６ドメインについてのこのプロトコル集団にマッチする規範スコア年齢／性別は、身体機能（８３・２５）、身体の役割（８２・９６）、身体の痛み（７２・７５）、健康状態（６９・９５）、活力（５５・８２）、社会的機能（８３・３０）、感情の役割（８６・６８）、及びメンタルヘルス（７３・３４）を含む；ＦＡＣＩＴ－Ｆについての規範スコアは、４３・６である２１。

【0159】

疲労感（ＳＦ－３６の活力ドメイン、ＬｕｐｕｓＱｏＬ疲労感ドメイン、及びＦＡＣＩＴ－Ｆ）と痛み（ＳＦ－３６の身体の痛み、ＬｕｐｕｓＱｏＬの痛み、及び痛みＮＲＳ）のＰＲＯ測定値間の相関を、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者において５２週目に評価した。

【0160】

９．４．４ 処置群（アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ）による分析
ベースラインから５２週目までの変化、及び向上≧ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆの５２週目のＭＣＩＤを報告する患者（ＰＲＯ応答者）の割合を、処置群によって比較した。

【0161】

９．４．５ 統計分析
ＴＵＬＩＰ－１ ＲＣＴ及びＴＵＬＩＰ－２ ＲＣＴの類似した設計により、結果をプールすることができた。ＢＩＣＬＡ応答による、処置群による、ベースラインから５２週目までの変化の比較、９５％信頼区間（ＣＩ）、及び名目Ｐ値は、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアのベースライン値、群、来院、研究、及び層化因子、１日目経口グルココルチコイド投薬量、並びにスクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ試験状況についての固定された効果との反復尺度についての混合モデルを用いた。向上≧ＰＲＯのＭＣＩＤを報告する患者の割合、及び９５％ＣＩを、層化因子による層化コクラン・マンテル・ヘンツェルアプローチを用いて算出した。欠損データは、欠損データを伴う初回来院については次期に繰り越した最近の観察を用いて帰属させた；欠損データを伴うその後の来院は帰属させなかった。応答者分析について、変数のあらゆるコンポーネントを、ミッシングデータにより導き出すことができなければ、患者は、その来院について非応答者と分類した。プールしたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２データの評価について、ＴＵＬＩＰ－１データを、ＴＵＬＩＰ－２の制限付き薬物療法規則に従って分析した。ピアソン相関係数を、係数がゼロと等しいという仮説を検定する名目ｐ値と一緒に示す。これらの分析法は、多重比較について対照化せず、名目ｐ値と共に示す。

【0162】

９．５結果
９．５．１ ベースライン特徴
データを、ＴＵＬＩＰ－１ ＲＣＴ及びＴＵＬＩＰ－２ ＲＣＴにおいて、７２６人の患者からプールした。これらの７２６人の患者のうち、３６６人がプラセボを受け（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、それぞれ１８４人及び１８２人の患者）、３６０人がアニフロルマブ３００ｍｇを受けた（各治験において１８０人の患者）。合計で、処置群割当てに関係なく、２８３人のＢＩＣＬＡ応答者及び４４３人のＢＩＣＬＡ非応答者がいた。患者人口統計及びベースライン疾患特徴は、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者（表９－１）、並びにアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ群（表９－２）にわたって概して平衡したが、ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合が、ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目が≧１であり、且つより低い割合が、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアが≧１０であったことを除く。ＰｔＧＡ、ＳＦ－３６（ＰＣＳ、ＭＣＳ、及び８つのドメインを含む）、ＬｕｐｕｓＱｏＬドメイン、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、及び痛みについてのベースラインスコアは、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者（表９－１）、並びにアニフロルマブ群及びプラセボ群（表９－２）にわたって概して類似していた。

【0163】

【表5】

【0164】

【表6】

【0165】

９．５．２ ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者におけるＰＲＯ
ベースラインから５２週目までのＰｔＧＡスコアの、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも大きな向上が、ＢＩＣＬＡ応答者によって報告された（最小二乗［ＬＳ］平均－１６・１対－４・２、名目Ｐ＜０・０００１）（表９－３）。図４及び図５のスパイダグラムは、ベースライン及び５２週目にてＢＩＣＬＡ応答者対非応答者によって報告されるＬＳ平均ＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬドメインスコアを要約する。５２週目に、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＰＣＳ、ＭＣＳ、及び全８つのＳＦ－３６ドメインの（全ての名目ｐ＜０・００１）（図４及び表９－３）、全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメインの（全ての名目ｐ＜０・００１；密接な関係、名目ｐ＝０・００５）（図５及び表９－３）、非応答者よりも大きな向上を報告した。ＢＩＣＬＡ応答者によって報告されるＦＡＣＩＴ－Ｆスコア及び痛みＮＲＳスコアのＬＳ平均向上は、５２週目の非応答者よりも大きい（双方とも名目ｐ＜０・００１）（表９－３）。ＳＦ－３６（身体機能、身体の痛み、活力、及びメンタルヘルス）及びＬｕｐｕｓＱｏＬ（身体的健康、痛み、疲労感、及び感情の健康）の比較可能なドメインにおいて、ＢＩＣＬＡ応答者によって報告されるベースラインからの向上が、最初の処置後評価にて起こって、５２週目まで維持された（図６）。

【0166】

【表7】

【0167】

５２週目に、ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合（非応答者と比較）が、臨床的に意味がある向上≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメインのＭＣＩＤを報告し、５１～７０％（１４０／２７６［ＭＣＳ］～１８４／２６４［身体の役割］）対１５～１９％（６３／４１６［ＰＣＳ］～７６／３９８［身体の役割］）に及び（図７Ａ）、全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメインを報告した：４１～６６％（７７／１８７［親密な関係］～１５２／２３１［プランニング］）対１１～１８％（３３／２８６［親密な関係］～７４／４１０［疲労感］）（図７Ｂ）に及んだ。ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合（非応答者と比較）が、ＦＡＣＩＴ－Ｆ向上≧５２週目のＭＣＩＤを報告した：５６％（１５５／２７６）対１５％（６６／４３９）（図７Ｃ）。

【0168】

ベースラインにて、ＳＦ－３６及びＦＡＣＩＴ－Ｆスコア≧規範値を報告する患者の割合は、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者の双方において低かった（＜３５％）。しかしながら、スコア≧ベースラインでの規範値を報告するＢＩＣＬＡ応答者の割合は、概して、ＢＩＣＬＡ非応答者と比較して、とりわけＳＦ－３６ ＭＣＳ、並びに身体の痛み、活力、及び社会的機能ドメインスコアにおいて、より高かった（図８）。５２週目に、ＢＩＣＬＡ応答者のより大きな割合（非応答者と比較）が、スコア≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメインにおける規範値を報告した：１７～４９％（４７／２８３［健康状態］～１３９／２８３［メンタルヘルス］）対７～３１％（３０／４４３［健康状態］～１３５／４４３［メンタルヘルス］）及びＦＡＣＩＴ－Ｆ（図８）：２７％（７６／２８３）対１０％（４６／４４３）。スコア≧５２週目の規範値を報告するＢＩＣＬＡ応答者の割合は、４つの身体ＳＦ－３６ドメイン（身体機能、身体の役割、身体の痛み、及び健康状態）、及び活力ドメイン、並びに結果的にＰＣＳスコアにおいて、ベースラインから２倍超であったが、スコア≧５２週目の規範値を報告するＢＩＣＬＡ非応答者の割合は、社会的機能、感情の役割、及びメンタルヘルスドメイン、並びに結果的にＭＣＳスコアにおいて、ベースラインから低下した。

【0169】

患者の報告による疲労感の測定値の相関分析は、ＳＦ－３６活力ドメイン、ＬｕｐｕｓＱｏＬ疲労感ドメイン、及びＦＡＣＩＴ－Ｆが、ＢＩＣＬＡ応答者群の別なく、強く関連することを示し（相関係数＞０・７５、全ての名目ｐ＜０・０００１）、最も強い相関がＦＡＣＩＴ－ＦとＬｕｐｕｓＱｏＬ疲労感との間で明白であった（表９－４）。類似した結果が、患者の報告による痛みにおいて観察された。ＳＦ－３６の身体の痛みドメイン及びＬｕｐｕｓＱｏＬの痛みドメインは、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者の双方において、強く相関した（相関係数０・７２及び０・６７、双方の名目ｐ＜０・０００１）（表９－４）。痛みＮＲＳは、ＳＦ－３６の身体の痛みドメイン及びＬｕｐｕｓＱｏＬの痛みドメインと強く負に相関した（全ての名目ｐ＜０・０００１）。

【0170】

【表8】

【0171】

９．５．３ プラセボと比較した、アニフロルマブ３００ｍｇを受けた患者によって報告されるＰＲＯ
アニフロルマブを受けた患者において観察されるＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－ＦのベースラインからのＬＳ平均変化は、全てのドメインにわたって、プラセボと比較して、数値的により大きかった（表９－５）。経時的に、アニフロルマブ処置患者は、プラセボと比較して、４つのＳＦ－３６ドメイン（身体機能、身体の痛み、活力、及びメンタルヘルス；８週目）及びＬｕｐｕｓＱｏＬ比較可能ドメイン（身体的健康、痛み、疲労感、及び感情の健康；１２週目）において、最初の評価時に、ベースラインからの数値的により大きなＬＳ平均変化を報告した。これらの差異は、ＬｕｐｕｓＱｏＬ身体的健康ドメイン及び感情の健康ドメインを除いて、５２週目まで維持された（図９）。

【0172】

【表9】

【0173】

５２週目に、プラセボと比較して数値的により大きな割合のアニフロルマブ処置患者が、臨床的に意味がある向上≧ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＳＦ－３６の全８つのドメイン、全てのＬｕｐｕｓＱｏＬドメイン、並びにＦＡＣＩＴ－ＦのＭＣＩＤを報告した（図１０）。処置差は、ＬｕｐｕｓＱｏＬドメインよりもＳＦ－３６ドメインにおいて最も大きく、ＬｕｐｕｓＱｏＬの親密な関係ドメインにおいて最も小さかった。

【0174】

９．６．考察
ＳＬＥ患者は、ＨＲＱｏＬ及び持続性疲労感の重大な障害を報告する。第３相ＴＵＬＩＰ－１ ＲＣＴ及びＴＵＬＩＰ－２ ＲＣＴにおいて、ベースラインのＨＲＱｏＬスコア及び疲労感スコアは低く、ＰｔＧＡスコア及び痛みスコアは高かった。このことは、当該疾患の重要な影響を反映している。ＴＵＬＩＰ ＲＣＴにおける処置に対する応答を、疾患活動性の改善又は悪化を測定するための治験エンドポイントとしての使用用に開発された、複合応答者指数ＢＩＣＬＡを用いて測定したが、これはＰＲＯを含まない。ゆえに、所望の処置目標を満たす患者にとっての影響及び意味は、捕捉されない。プラセボと比較して、アニフロルマブで処置したより多くの患者が、ＴＵＬＩＰ ＲＣＴにおいてＢＩＣＬＡ応答者であった。ゆえに、これらの分析の目的は、ＢＩＣＬＡ応答者であることの臨床有意味性を患者の観点から評価することであった。疾患活動性の引下げに加えて、ここで報告される分析は、非応答者と比較して、ＴＵＬＩＰ ＲＣＴにおけるＢＩＣＬＡ応答者が、ＰｔＧＡ；ＳＦ－３６ ＰＣＳ、ＭＣＳ、及び全８つのドメイン；全ＬｕｐｕｓＱｏＬドメイン；ＦＡＣＩＴ－Ｆ；並びに臨床的に意味がある痛みスコアのより大きな向上を報告したことを示す。また、報告される向上≧ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－ＦのＭＣＩＤによって判定される、ＰＲＯ応答者と分類される患者の割合は、ＢＩＣＬＡ応答者において、非応答者よりも大きかった。最後に、５２週目に、非応答者と比較したより多くのＢＩＣＬＡ応答者は、スコア≧ＳＦ－３６ ＰＣＳ、ＭＣＳ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆにおける規範値、並びに全てのＳＦ－３６ドメインにおけるマッチする規範スコアを報告した。

【0175】

多くの場合、ＳＬＥにおける疾患活動性の臨床尺度と、疾患及びそのＨＲＱｏＬに及ぼす影響の患者の認識との間に、不一致が存在し得る。発明者らの分析は、患者の観点から、中等度から重度のＳＬＥを患う患者においてＢＩＣＬＡ応答者であることの臨床有意味性を支持し、且つ疾患活動性の改善のグローバル利益を反映する。

【0176】

ＯＭＥＲＡＣＴは、一般的であり（ＳＦ－３６）、且つ疾患に特有の（ＬｕｐｕｓＱｏＬ）ＨＲＱｏＬ手段及び疲労感手段が、ＲＣＴにおける補完的な評価、及びＳＬＥ患者における縦断観察研究として一緒に用いられることを推奨している。公開されている分析に基づいて、全３つの手段（ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆ）が、ＲＣＴに登録されたＳＬＥ患者の変化に対して、信頼性が高く、有効であり、応答性であり、且つ高感度であり、治験及びＬＯＳにおいて支えとなる尺度としての使用に推奨される。ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆは、ＳＬＥ患者に従う健康状況の知覚される変化に応答性であり、比較可能なドメインは、強く相関することが示された。発明者らの分析によって示されるように、ＢＩＣＬＡ応答者であった患者は、患者にとって臨床的に意味があるこれらのＰＲＯのより大きな向上を報告し、一般集団の健康に等しいか、又はそれを超えるレベルでのＨＲＱｏＬ及び疲労感の改善を報告する患者の割合の、ＢＩＣＬＡ応答者を選好する大きな差異があった。

【0177】

一般的なＳＦ－３６と対照的に、ＬｕｐｕｓＱｏＬは、ＳＬＥ患者にとって重要である健康状況の特定の態様を含み、例えば、身体の画像及び外観、自信、並びに社会的支援があり、これらは、４つのドメイン：プランニング、他者への負担、身体の画像、及び親密な関係に組み込まれる。非応答者よりも多くのＢＩＣＬＡ応答者が、ＬｕｐｕｓＱｏＬと相関する、ループスに特有のドメイン及びＳＦ－３６のドメインのより大きな向上及び応答を報告した。これらの向上は、処置開始の早くも４～１２週後にＢＩＣＬＡ応答者によって報告されて、経時的に概して増大した。

【0178】

疲労感及び痛みが、ＳＬＥの最も一般的な臨床症状であり、不十分な身体検査、及び日常生活に及ぼす影響が大きい精神機能と関連する。ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの平均向上は、非応答者よりもＢＩＣＬＡ応答者において大きかった。同様に、ＢＩＣＬＡ応答者はまた、ＳＦ－３６活力ドメインのより大きな向上を報告した。これは、ＦＡＣＩＴ－Ｆ１４及びＬｕｐｕｓＱｏＬ疲労感ドメインと相関する。発明者らの相関分析の結果は、患者の報告による疲労感のこれらの３つの測定値間の強い相関を示す。加えて、患者の報告による痛み尺度において、ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者によって報告される一貫した向上は、高度に相関した。アニフロルマブ処置により、中等度から重度のＳＬＥを患うより多くの患者が、双方のＴＵＬＩＰ ＲＣＴにおいてＢＩＣＬＡ応答を達成した。また、これらの分析では、ＢＩＣＬＡ応答者によって報告されるＨＲＱｏＬ及び疲労感の利益は、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置により観察された。処置差は、いくつかのドメインにおいて小さかったが、アニフロルマブにより処置したより多くの患者は、全３つのＰＲＯ手段（ＳＦ－３６、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、及びＦＡＣＩＴ－Ｆ）の臨床的に意味がある向上を報告した。

【0179】

結論として、中等度から重度のＳＬＥを患う患者において、ＢＩＣＬＡ応答者は、疾患活動性、ＨＲＱｏＬ、疲労感、及び痛みの改善を報告した。これらの結果は、患者の経験及び疾患の影響、並びに他の臨床応答、例えば、より少ない紅斑、持続する経口グルココルチコイド漸減、及びより少ない医学的資源利用に関するＢＩＣＬＡ応答者定義の重要性を支持する。また、これらのデータは、アニフロルマブ処置による疾患活動性の引下げが、患者の報告によるＨＲＱｏＬ、疲労感、及び痛みを改善することを示唆する。

【0180】

１０ 実施例５：全身性エリテマトーデス患者のためのアニフロルマブによる結果間の「原因となるカスケード」：処置、臨床因子、徴候、患者機能、及び健康関連クオリティ・オブ・ライフ間の直接的関係及び間接的関係の試験
１０．１ 概要
１０．１．１ 背景
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）をかなり損ない、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、疾患活動性によって捕捉されない疾患の固有の態様を測定する。治験環境にあるＳＬＥ患者における、ＰＲＯによる直接的処置利益の測定は、困難である。この事後分析では、構造式モデリングを用いて、第３相ＴＵＬＩＰ－１治験及びＴＵＬＩＰ－２治験由来のプールしたデータにおけるアニフロルマブ、疾患活動性、及びＰＲＯ間の相互作用の「原因となるカスケード」を試験した。

【0181】

１０．１．２ 方法
データを、ＴＵＬＩＰ－１治験（ｎ＝３６４）及びＴＵＬＩＰ－２治験（ｎ＝３６２）からプールした。これらは、静脈アニフロルマブ（４８週間４週毎に３００ｍｇ）の無作為化プラセボ対照５２週治験であった。発明者らは、仮定した相互作用モデルにおいて、４つの臨床尺度（ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧ－２００４、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びグルココルチコイド投薬量の変化）及び６つのＰＲＯ尺度（ＳＦ－３６、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＥＱ－５Ｄ、ＬｕｐｕｓＱｏＬ、ＰＨＱ－８、及び痛みＮＲＳ）の、ベースラインから２４週目及び５２週目までの変化を評価した。

【0182】

１０．１．３ 結果
発明者らの仮定モデルは、プールしたＴＵＬＩＰ治験データへの適合が許容可能であった。２４週目に、重要なパスが、プラセボと比較した場合に、アニフロルマブ処置が、ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧ－２００４、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びグルココルチコイド投薬量の変化によって測定した疾患活動性の改善に及ぼす直接的効果を有することを明らかにした。同様に、これらの臨床尺度は、痛みを緩和し、これにより、疲労感、身体機能、気分／感情、及びＨＲＱｏＬが改善した。モデルがグルココルチコイド投薬量の変化の尺度としてグルココルチコイド漸減数を組み込んだ場合に、グルココルチコイド漸減に及ぼすアニフロルマブの処置効果が、５２週目にて保持されていなかった。しかしながら、５２週目の処置が、ＢＩＣＬＡに及ぼす直接的効果により、ＨＲＱｏＬを間接的に向上させた。

【0183】

１０．１．４ 結論
アニフロルマブは、痛み、疲労感、気分、及び身体機能が挙げられるＨＲＱｏＬの態様の、患者の報告による有意な向上と関連する。これらの利益は、疾患活動性、及びグルココルチコイド投薬量の引下げに及ぼすアニフロルマブ処置の直接的効果に由来する。

【0184】

１０．２ 緒言
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、あらゆる臓器系を冒し得る複雑な、慢性の、且つ異質性の自己免疫疾患であり、ＳＬＥ患者は、種々の臨床症状を示す^４３。当該臨床症状は、大多数の患者について破壊的であり、身体機能の引下げ、雇用の損失、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）に及ぼす大きな影響、頻繁な入院、累積し、且つ不可逆性の臓器障害、及び早期の死亡率の原因となり得る。臓器障害は、ＳＬＥ疾患活動性それ自体から蓄積して、処置関連の悪影響は、グルココルチコイド及び他の免疫抑制剤の慢性使用と関連した。疾患活動性全体、並びにステロイド及び他の非特異的免疫抑制剤の付随する使用を減らす一方で、紅斑、共存症、及び長期の臓器障害を引き下げる、疾患に特有の作用機構によるＳＬＥの新規の処置について、医学的な必要性は実質的に満たされていないままである。

【0185】

新しい治療オプションを評価するほとんどのＳＬＥ臨床研究は、臓器に特有のグローバル疾患の臨床尺度及びラボ尺度で構成される複合エンドポイント、並びにプライマリエンドポイントとしての臨床医等級分け重篤度評価を含む。これらの臨床医評価結果の向上は、調査薬物の治療的価値を支持する証拠を提供するが、患者がどのように感じ、且つ機能するかを直接的に捕捉していない。したがって、ＳＬＥ処置の有効性を評価する場合に、ＰＲＯは、疾患活動性及び障害の複合尺度への重要な補足物である。

【0186】

本発明者らは、アニフロルマブによる処置が、疾患活動性の臨床評価の向上をもたらすように、効果の「原因となるカスケード」を仮定し、グルココルチコイドの使用を減らし、且つＨＲＱｏＬを向上させた。この仮定した「原因となるカスケード」において、考えられる作用機構、及び処置と患者機能との因果連鎖における媒介変数を考慮することは、重要である。ゆえに、処置とＨＲＱｏＬ間の有意な直接的関係があり得なくとも、これらの媒介変数を介した、処置とＨＲＱｏＬ間の有意な間接的関係があり得る。

【0187】

本分析の目的は、ＴＵＬＩＰ治験において、プラセボと比較して、アニフロルマブにより処置したＳＬＥ患者についての臨床評価、徴候、患者機能、及びＨＲＱｏＬ間で、原因となるカスケード（すなわち、直接的関係及び間接的関係）を試験することであった。

【0188】

１０．３ 方法
これは、第３相無作為化プラセボ対照二重盲検５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験由来のプールしたデータの事後分析であった。患者は、１８～７０歳であり、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）の改訂ＳＬＥ分類基準を満たした^４４。患者を無作為化して、標準治療に加えて、４８週間４週毎にプラセボ又はアニフロルマブ（３００ｍｇ）の静注を受けさせた。ベースラインにて経口グルココルチコイド≧１０ｍｇ／日（プレドニゾン又は等価物）を受けている患者について、８週～４０週の間に≦７．５ｍｇ／日に漸減させるプロトコル義務試行を必須とした；また、漸減を、ベースラインにて＜１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について容認した。安定した経口グルココルチコイド投薬量を、全ての患者において、４０週～５２週の間に必須とした。

【0189】

１０．３．１ 結果
発明者らは、４つの臨床尺度及び６つのＰＲＯ尺度を評価した。臨床尺度は、イギリス諸島ループス評価群ベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）^{４４，４５}、イギリス諸島ループス評価群－２００４（ＢＩＬＡＧ－２００４）^４６、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）^{４８，４９}、並びに２つの異なる方法：（１）グルココルチコイド投薬量漸減数及び（２）ベースラインからのグルココルチコイド投薬量変化パーセンテージで測定した、グルココルチコイド投薬量の変化を含んだ。ＰＲＯ尺度は、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）バージョン２（急性）、慢性疾患療法－疲労感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及び視覚的アナログスケール（ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ）^{４７，４８}、ループスクオリティ・オブ・ライフ（ＬｕｐｕｓＱｏＬ）^３４、８項目の患者健康アンケート抑うつスケール^３６、並びに痛み数値的評価スケール（ＮＲＳ）を含んだ。

【0190】

１０．３．２ 臨床尺度及びＰＲＯ尺度
１０．３．２．１ ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）
ＢＩＣＬＡ応答者と分類されることとなる患者について、向上（部分的であるか、又は完全な）が、ベースラインにて疾患によって冒された全てのＢＩＬＡＧ－２００４臓器系において必要とされた。具体的には、ＢＩＣＬＡ応答は、以下の基準が満たされるならば、達成された：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａの、Ｂ／Ｃ／Ｄへの、ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの、Ｃ／Ｄへの引下げ、及び他の臓器系におけるＢＩＬＡＧ悪化なし（１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は複数の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目と定義；＞０ポイントのベースラインからの増大と定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋでのベースラインからの悪化なし；医師のグローバル評価視覚的アナログスケール（スケール０～３）で≧０．３ポイントの増大によって定義される患者のループス疾患活動性のベースラインからの悪化なし；治験薬の中断なし；並びに評価前のプロトコルで許容された閾値を超える制限付き薬物療法の使用なし。

【0191】

１０．３．２．２ イギリス諸島ループス評価群－２００４（ＢＩＬＡＧ－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重篤度の変化を捕捉することができる９つの臓器系（全身、粘膜皮膚、精神神経病、筋骨格、心呼吸系、消化管、眼、腎臓、及び血液学）によるトランスレーショナルな指数である。これは、医師の処置意図の原則に基づいており、異なる臓器系の全体にわたる疾患活動性を、Ａ（重度）からＥ（現在又は以前の疾患活動性なし）までの５つの異なるレベルにカテゴリ化する。ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置の意図の原則に基づいて開発されたが、処置は、スコアリング指数とは関連しない；活動性症状の存在のみがスコアリングに影響する。

【0192】

１０．３．２．３ 全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、各々が定義を有する臓器徴候のリストからなる。認定調査者又は指定医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了させて、各症状が直近の４週以内に「存在する」か「不在である」かを判定することとなる。また、評価は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのラボカテゴリの評価用の血液及び尿の収集を含む。

【0193】

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループス関連項目からなる。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は重み付け手段であり、そこでは記述子に対して特定臓器の「重み」が乗じられる。例えば、腎臓の記述子には４が乗じられ、中枢神経の記述子には８が乗じられ、これらの重み付けされた臓器徴候が、最終スコアに合計される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア範囲は０～１０５ポイントであり、０は無活動性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、ループス疾患活動性の有効で信頼できる高感度な臨床的評価である。臨床値及びラボ値のための来院に先立つ３０日の時間枠を用いて算出されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、ウィンドウが１０日のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋと類似することが示されている。２８日のタイムフレームを、本研究に用いた。

【0194】

１０．３．２．４ グルココルチコイドの引下げ
ＴＵＬＩＰ治験における重要なセカンダリエンドポイントは、４０週目にて≦７．５ｍｇ／日の目標への、５２週目まで維持されるグルココルチコイド漸減であった。≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイド漸減が、全ての患者において試みられることとなり、ベースライングルココルチコイド投薬量は、１プロトコルあたり、８週目から４０週目まで≧１０ｍｇ／日であった。漸減させる試みを、グルココルチコイドを＜１０ｍｇ／日受けている患者において行うことができた。安定した経口グルココルチコイド投薬量を、４０週目から５２週目まで必須とした。現在の分析のために、治験の間のグルココルチコイド使用の変化は、２つの異なる方法：（１）８週目から２４週目、８週目から４０週目の間で患者が漸減した数のカウント、及び（２）ベースラインと２４週目の間の、ベースラインと５２週目の間のグルココルチコイド投薬量の、ベースラインからの変化パーセンテージで測定した。

【0195】

１０．３．２．５ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６バージョン２（急性形態；ＳＦ－３６－Ｖ２）
Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）（急性）は、健康の８つのドメイン：身体機能、身体的健康に起因する役割制限、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会的機能、感情的な問題に起因する役割制限、及びメンタルヘルスを測定する多目的３６項目調査である。ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、これらの８つの健康ドメイン毎のスケールスコア、並びに身体的及び精神的な健康の２つの集約尺度：身体コンポーネントサマリ（ＰＣＳ）及び精神コンポーネントサマリ（ＭＣＳ）をもたらす。ＳＦ－３６急性形態は、１週間の想起期間がある。

【0196】

１０．３．２．６ 慢性疾患療法－疲労感の機能評価
慢性疾患療法－疲労感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）は、以前の７日にわたる疲労の影響を評価するための、患者が完成させる１３項目のアンケートである。応答は、０（ｎｏｔ ａｔ ａｌｌ）から４（ｖｅｒｙ ｍｕｃｈ）に及ぶ。最終スコアは、最終項目スコアの合計として導き出され、０から５２に及ぶ；総スコアが高いほど、良好なＨＲＱｏＬを示す^３２。スコアの＞３ポイントの変化が、臨床的に意味があるとみなす^４９。

【0197】

１０．３．２．７ ＥｕｒｏＱｏｌ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
ＥｕｒｏＱｏＬ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、以下の５つの側面：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつで構成される^３３。側面毎に、患者は今日、健康を最もよく説明する１つの応答オプションを選択することが求められる。各側面は、増大する困難度のレベルを反映する５つの応答オプション（問題なし、僅かな問題、中程度の問題、重度の問題、及び無力な／極度の問題）を有する。また、アンケートは、患者が自身の健康を０～１００のスケールで格付けすることが求められるビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を含み、０は考えられる最悪の健康状態であり、１００は考えられる最良の健康状態である。

【0198】

１０．３．２．８ ループスクオリティ・オブ・ライフ（ＬｕｐｕｓＱｏＬ）
ＬｕｐｕｓＱｏＬは、３４項目の、ＳＬＥに特有のＨＲＱｏＬ尺度である。ＬｕｐｕｓＱｏＬは、ＳＬＥを患う成人に用いるために英国において開発されて^３４、米国においてさらに証明された。手段は、８つのドメイン（身体的健康［８項目］、痛み［３項目］、プランニング［３項目］、親密な関係［２項目］、他者への負担［３項目］、感情の健康［６項目］、身体の画像［５項目］、及び疲労感［４項目］）からなる。項目毎に、患者は、直近の４週間でどれくらいの頻度で感じたかについて、最も近い応答を選択するように求められる。

【0199】

１０．３．２．９ ８項目の患者健康アンケート抑うつスケール（ＰＨＱ－８）
抑うつを、標準化且つ証明されたＰＨＱ－８により捕捉した。これは、うつ病性障害のＤＳＭ－ＩＶ診断が基づく９つの基準のうちの８つからなる^３６。項目毎のスコアを合計して、０（抑うつ症状なし）から２４ポイント（重度の抑うつ）までの総スコアをもたらす（２週間の想起期間がある）。

【0200】

１０．３．２．１０ 痛み数値的評価スケール（痛みＮＲＳ）
患者の報告による痛み全体を、１１ポイントのＮＲＳ（０＝痛みなし；１０＝考えられる最悪の痛み）により捕捉した（１週間の想起期間があった）。

【0201】

１０．３．３ 患者の報告によるコンセプト
ＰＲＯをさらに、ＨＲＱｏＬ（痛み、疲労感、身体機能、気分／感情、及びＨＲＱｏＬ）の５つの重要な、患者の報告によるコンセプトに分けて、多重インジケータモデル化アプローチ（各々コンセプトの基礎をなす多重ＰＲＯ及びＰＲＯドメインが測定される）を用いて測定した（表１０－１）。ＳＦ－３６によって捕捉される８つのドメインのうち、身体機能、身体の役割、身体の痛み、活力、及びメンタルヘルスを重要なコンセプトに用いた。また、ＬｕｐｕｓＱｏＬは、８つのドメインを捕捉し、これらのうち、身体的健康、痛み、疲労感、及び感情の健康を重要なコンセプトに用いた。

【0202】

【表10】

【0203】

１０．３．４ 分析
構造式モデル化（ＳＥＭ）パス分析を用いて、臨床変数及びＰＲＯ変数の直接的及び間接的な効果を評価した。分析を最初に、各治験において別々に行い、３００ｍｇ及びプラセボアームの患者のみを含めた。ＴＵＬＩＰ－１は、この分析において含めなかったアニフロルマブ１５０ｍｇの群を含んだ。結果が各治験において類似していたならば、２件の治験をプールした。分析を、ベースラインの、２４週目及び５２週目のデータを用いて行った。なぜなら、これらの３つの時点が、全ての対象ＰＲＯを含んだからである。全てのＳＥＭ分析を、Ｍｐｌｕｓバージョン８．４（Ｍｕｔｈｅｎ ＆ Ｍｕｔｈｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を用いて行った。

【0204】

１０．３．５ 仮定モデル
図１１は、本分析の基礎であった仮定モデルを示す。ベースライン後に、処置が、ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧ－２００４、及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの応答の臨床尺度に及ぼす直接的な効果を有すると仮定して、グルココルチコイド投薬量の引下げをもたらすと予測した。加えて、処置がＢＩＣＬＡ応答及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／ＢＩＬＡＧ－２００４スコアの向上をもたらすならば、グルココルチコイド投薬量の引下げとも関連するはずであると、臨床尺度とグルココルチコイド引下げとの相関（両矢印）を予測した。

【0205】

このモデルにおいて、臨床尺度及びグルココルチコイド投薬量の引下げは、痛みに直接的に影響を与えると予想した。すなわち、予測されるように処置が機能するならば、臨床スコアの向上及びグルココルチコイド投薬量の引下げをもたらして、患者の報告による痛みの緩和に至る。患者の報告による痛みの緩和と共に、疲労感の引下げ及び身体機能の向上がある。より少ない疲労感及び身体機能の向上と共に、気分の向上及びＨＲＱｏＬの最終的向上が見られると予想した（図１１）。

【0206】

このモデルを、処置の差分効果を試験するために、２４週目及び５２週目のベースライン後来院に当て嵌める。ベースラインモデルも分析も、処置効果がベースラインにて観察されないので、示さない。適合度の４つの試験（モデルカイ二乗とその自由度及びＰ値、比較適合度指標［ＣＦＩ］^５０、近似値の二乗平均平方根誤差（ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｅｒｒｏｒ ｏｆ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）［ＲＭＳＥＡ］^５１、及び標準化した二乗平均平方根残差（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ）［ＳＲＭＲ］）を用いて、仮定モデルの、観察データへの対応を評価した。

【0207】

１０．４ 結果
合計で７２６人の患者をモデルに含め、ＴＵＬＩＰ－１から３６４人、ＴＵＬＩＰ－２から３６２人であった。これらの７２６人の患者のうち、３６６人はプラセボを受け（ＴＵＬＩＰ－１において１８４人、ＴＵＬＩＰ－２において１８２人）、３６０人はアニフロルマブ３００ｍｇを受けた（各治験において１８０人の患者）。プールした患者人口統計及び臨床的特徴は、個々の治験及びプールした患者データの双方において、処置群（アニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ）の全体にわたって概して平衡した（表１０－２）。ベースラインにてアニフロルマブ群及びプラセボ群において、患者の８０．８％及び８３．１％がそれぞれグルココルチコイドを受けており、５２．８％及び５０．５％がグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を受けていた。

【0208】

【表11】

【0209】

仮定モデルは、別々に治験毎のデータへの適合が許容可能であり、治験及び時点双方の全体にわたって一致しており、且つＣＦＩ、ＲＭＳＥＡ、及びＳＲＭＲの推定値に従う許容可能なサイズのものであった（ＣＦＩは０．９３１から０．９５３に及んだ；ＲＭＳＥＡは０．０６５から０．０８７に及んだ；ＳＲＭＲは０．０３６から０．０４９に及んだ）。加えて、構築体間の関係は、治験及び時点の全体にわたって一致していた。したがって、ＴＵＬＩＰ治験を、これらの分析用にプールした。プールされる分析について、適合統計は、ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド漸減数、並びにＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量の変化パーセンテージを含む２４週目及び５２週目のデータを用いて、モデルについて許容可能なサイズのものであった（表１０－３）。２４週目のＲＭＳＥＡは、ＣＦＩ及びＳＲＭＲと比較して、僅かに上昇した（好ましい値≦０．０８）（双方とも良好な適合を示した）（表１０－３）。

【0210】

【表12】

【0211】

表１０－４は、ベースライン（ＰＲＯのみ）、２４週目及び５２週目のモデル生成平均（ＳＤ）ＰＲＯスコア、グルココルチコイド漸減数、及びグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセントを示す。ＰＲＯスコアの最も大きな差異は、ベースラインから２４週目までに生じ、小さな漸進的変化だけがＰＲＯについて２４週目から５２週目までに生じた。

【0212】

【表13】

【0213】

１０．４．１ ＰＲＯの、ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量漸減数との関係
図１２Ａは、８週目から２４週目までのＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量漸減数を臨床尺度として含んだ、２４週目のプールしたデータについてのモデルを示す。有意である（Ｐ＜０．０５）パスのみを示す。モデルは、アニフロルマブアーム内の人々が、ＢＩＣＬＡ応答者である可能性が高く、この期間中にグルココルチコイド投薬量漸減がより多い可能性が高いことを示す。ＢＩＣＬＡ応答及びより高いグルココルチコイド投薬量漸減数の双方が、患者の報告による痛みをより低くした。

【0214】

痛みの緩和と共に、疲労感の引下げ（β＝０．８４）、身体機能の増大（β＝－０．４８）、及びＨＲＱｏＬの向上（β＝－０．５８）があった。患者の報告による疲労感が減ると、身体機能の対応する向上（β＝－０．４８）、患者の気分の向上（β＝－１．０３）、及びＨＲＱｏＬの向上（β＝－０．４２）があった。患者の身体機能が向上すると、ＨＲＱｏＬの向上（β＝０．３３）があった。最後に、気分が向上すると、ＨＲＱｏＬの向上（β＝０．５４）があった（図１２Ａ）。

【0215】

５２週目に、一部のパスは、２４週目に観察される有意性（処置とグルココルチコイド漸減数との間、又はＢＩＣＬＡとグルココルチコイド漸減数との間が挙げられる）を保持しなかった（図１２Ｂ）。加えて、ＨＲＱｏＬと身体機能と疲労感との間の有意な関係はもはやなかった。残りの有意なパスのうち、モデルは、２４週目と同様に、プラセボアームにおける患者と比較して、アニフロルマブで処置した患者が、ＢＩＣＬＡ応答者であり、痛みがより少なく、疲労感がより少なく、身体機能がより良好であり、且つ気分及びＨＲＱｏＬがより良好である可能性が高いことを示す。

【0216】

１０．４．２ ＰＲＯの、ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量の変化パーセンテージとの関係
ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量の変化パーセンテージを含んだ、プールしたデータにおける２４週目のモデルにおいて観察された有意なパスは、アニフロルマブアームにおける患者が、ＢＩＣＬＡ応答者である可能性が高く、ベースラインから２４週目までのグルココルチコイド投薬量の低下がより大きい可能性が高いことを示す（図１３Ａ）。加えて、ＢＩＣＬＡ応答とグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージとの間の相関は、ＢＩＣＬＡ応答者である人々もまた、この期間中のグルココルチコイド投薬量の低下がより大きいことを示す。ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量のより大きな低下の双方が、患者の報告による痛みをより低くした。

【0217】

痛みの緩和と共に、疲労感の引下げ（β＝０．８４）、身体機能の増大（β＝－０．４８）、及びＨＲＱｏＬの向上（β＝－０．５８）があった。患者の報告による疲労感が減ると、身体機能の対応する向上（β＝－０．４８）、患者の気分の向上（β＝－１．０３）、及びＨＲＱｏＬの向上（β＝－０．４３）があった。患者の身体機能が向上すると、ＨＲＱｏＬの向上（β＝０．３３）があった。最後に、気分が向上すると、ＨＲＱｏＬの向上（β＝０．５５）があった（図１３Ａ）。

【0218】

ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド投薬量漸減数を含むモデルと対照的に、５２週目に、処置とグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージとの間、ＢＩＣＬＡ応答とグルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージとの間に、有意な関係がある（図１３Ｂ）。しかしながら、ＨＲＱｏＬと身体機能と疲労感との間の有意な関係はもはやなかった。

【0219】

モデルパスの有意性のこれらの差異にも拘わらず、５２週目に、モデルは、プラセボアームにおける患者と比較して、アニフロルマブで処置した患者が、ＢＩＣＬＡ応答者であり、グルココルチコイド投薬量の低下がより大きく、痛みがより少なく、疲労感がより少なく、身体機能がより良好であり、且つ気分及びＨＲＱｏＬがより良好である可能性が高いことを示す（図１３Ｂ）。

【0220】

１０．４．３ ＰＲＯの、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋとの関係
また、発明者らは、グルココルチコイド漸減数及びグルココルチコイド投薬量の引下げパーセンテージの双方について、２４週目及び５２週目の仮定モデルにおいて、臨床尺度ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを評価した（図１３Ａ～図１３Ｄ）。モデル由来の結果は、ＢＩＣＬＡについて示されたものとほぼ同一であった（図１２及び図１３）（プラセボ群における患者と比較して、アニフロルマブにより処置した患者における、臨床応答と、より少ない痛みと、より少ない疲労感と、より良好な身体機能と、より良好な気分及びＨＲＱｏＬとの間の有意な間接的関係が挙げられる（図１４Ａ～図１４Ｄ））。

【0221】

１０．５ 考察
この分析では、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－１治験及びＴＵＬＩＰ－２治験に登録した中等度から重度のＳＬＥを患う患者のＨＲＱｏＬ及び徴候との処置及び疾患活動性の関係を理解しようとした。仮定モデルの評価は、一貫して、アニフロルマブによる処置と、疾患活動性の臨床尺度と、ＨＲＱｏＬの多数のドメインとの間で、効果の原因となるカスケードが存在することを示した。アニフロルマブ処置は、患者の報告による痛み又は患者の報告による疲労感、身体機能、気分、又はＨＲＱｏＬに及ぼす直接的な効果がなかった。その代わりに、１型ＩＦＮ経路に及ぼす効果を介した、アニフロルマブによる処置が、これらの変数に、疾患活動性の臨床尺度（ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧ－２００４、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びグルココルチコイド投薬量の変化）に及ぼす効果を介して、間接的に影響を与えた。

【0222】

ＴＵＬＩＰ治験は、疲労感（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、痛み（痛みＮＲＳ）、及び抑うつ（ＰＨＱ－８）が挙げられる患者の健康状況の完全補足物を捕捉するための、一般的であり、且つ特定のＨＲＱｏＬ尺度ＳＦ－３６及びＬｕｐｕｓＱｏＬ、並びに追加のＨＲＱｏＬ尺度を含んだ。これらの尺度を、アニフロルマブの患者の報告による有効性を評価するために、モデルにおける５つの重要な患者の報告によるコンセプトに組み込んだ。アニフロルマブ処置が臨床医評価疾患活動性及びＰＲＯの双方を向上させるという結果は、ＯＭＥＲＡＣＴによって推奨される処置有効性の多数の尺度の値を強調する。

【0223】

治験環境にあるＳＬＥ患者における、ＰＲＯによる直接的処置利益の測定は、困難且つ複雑である。ＰＲＯと疾患活動性指数との間の不十分な相関、及び患者と、疾患活動性の医師の評価との間の不一致は双方とも、ＳＬＥにおいて非常によく知られている。バックグラウンド薬物、グルココルチコイド使用、紅斑、及び共存症が挙げられる多数の要因が、処置応答を混乱させて、ＨＲＱｏＬに大きく影響を与え得る。ＴＵＬＩＰ治験における患者は、グルココルチコイド、免疫抑制剤、及び抗マラリア薬の組合せを含む標準療法を受ける一方、グルココルチコイドを漸減させようともしていた。５２週目までに、患者は、グルココルチコイドを漸減させる試みが平均約２回であった。加えて、アニフロルマブで処置した３３％及びプラセボ群の４３％の患者が、治験の間に１つ以上の紅斑を有した。ゆえに、これらの要因は、ＰＲＯに及ぼすアニフロルマブの処置効果の直接的評価に影響する可能性がある。これらの分析は、直接的及び間接的な処置効果の仮定モデルにより、処置とＰＲＯ間の関係の橋渡しをすることを試みた。２４週目及び５２週目にて観察される重要な経路は、アニフロルマブで処置した患者が、ＢＩＣＬＡ応答者である可能性が高いことを示した。プラセボ群における患者と比較して、経口グルココルチコイド投薬量の低下がより大きく、痛みがより少なく、疲労感がより少なく、身体機能がより良好であり、且つ気分及びＨＲＱｏＬがより良好である。効果は間接的にモデル化されているけれども、これらの結果は、アニフロルマブによる処置が、患者の報告による徴候を引き下げて、ＨＲＱｏＬを向上させる点で有効であることを示唆している。

【0224】

発明者らは、ＢＩＣＬＡ応答及びグルココルチコイド漸減数の双方の分析において、２４週目と比較して、５２週目に一部の重要な経路の損失を観察した。最も重要なのは、処置とグルココルチコイド漸減との間の経路の損失であった。しかしながら、重要な間接的効果が、ＢＩＣＬＡ応答と、痛み、気分、身体機能、及びＨＲＱｏＬとの間で残っていた。重要な経路におけるこれらの差異は、ほとんどの効果が起こったベースラインと２４週目との間よりも２４週目と５２週目との間のＰＲＯの平均変化のより小さな差異によっておそらく駆動される。ベースラインからの変化パーセンテージに関して経口グルココルチコイドの引下げを調査すると、５２週目に幾分ロバストな結果が得られた。処置と２４週目に提示されるグルココルチコイド投薬量の変化パーセンテージとの間の重要な経路は、５２週目にて保存されていた。これは、様々な方法でのグルココルチコイド投薬量変化の調査を支持する。

【0225】

この分析は、制限があった。グルココルチコイド投薬量のベースラインからの変化パーセンテージについての変数は、算出のためにベースライン並びに２４週目及び５２週目由来の投薬量情報のみを用いた；異なる時点間の投薬量の変化は考慮しなかった。同様に、グルココルチコイド投薬量漸減のカウントは、投薬量のいかなる増大も考慮しなかった（漸減のみ考慮した）。それでもなお、２つの異なるアプローチを介したグルココルチコイド使用の変化の測定は、アニフロルマブの作用機構の予想と一致する比較可能な結果をもたらした。これは、結果が真実であり、且つ意味があるという信頼度を与える。第２の制限は、仮定モデルが治験毎に同じように適合するかをチェックするのに、モデル不変性の形式経験的試験が行われなかったというものである。しかしながら、パラメータ推定値のサイズ及び比較可能な適合統計、並びに２件の治験にわたる結果の一貫性は、モデルが双方の治験集団について類似しており、治験をプールすることが正当化される信頼度を与えた。

【0226】

結論として、これらの分析において仮定モデルによって評価したＴＵＬＩＰ治験のＰＲＯ結果は、アニフロルマブが、痛み、疲労感、気分、及び身体機能が挙げられるＨＲＱｏＬの態様の報告された有意な向上と関連することを示す。これらの利益は、疾患活動性及びグルココルチコイド投薬量の引下げに及ぼすアニフロルマブ処置の直接的効果に由来する。これらの分析は、ＳＬＥの患者経験に関して処置利益を評価する場合に、徴候及びＨＲＱｏＬの近位の臨床尺度及びより遠位の尺度に及ぼす処置の効果を考慮する有用性を支持する。

【0227】

１１ 実施例６：２件の第３相治験におけるアニフロルマブに応答するループス低疾患活動性状態の達成
１１．１ 背景／目的
ループス低疾患活動性状態（ＬＬＤＡＳ）は、ＳＬＥについての目標達成に向けた処置（Ｔ２Ｔ）エンドポイントである。したがって、ＬＬＤＡＳ達成は、ＳＬＥ処置目的である。ＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）第３相治験において、アニフロルマブ（Ｉ型ＩＦＮ受容体ｍＡｂ）の有効性を、ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答を用いて実証した。これらの結果は、ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）において支持された。発明者らは、アニフロルマブ処置が、プールしたＴＵＬＩＰデータにおけるＬＬＤＡＳ達成の増大と関連するかを調査した。

【0228】

１１．２ 方法
ＴＵＬＩＰ－１／－２は、標準療法にも拘わらず中程度から重度のＳＬＥを患う、ＳＬＥについてのＡＣＲ １９９７基準を満たす適格患者における、ＩＶアニフロルマブ（Ｑ４Ｗ、４８週）の無作為化プラセボ対照５２週治験であった。アニフロルマブ３００ｍｇ群及びプラセボ群についてのプールしたデータを、ＬＬＤＡＳ達成についての時点によって分析した（以下の全てとして定義：主要な臓器活性なしでＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ＜４、新しい疾患活動性なし、医師のグローバル評価［０～３］＜１、プレドニゾン又は等価物＜７．５ｍｇ／日、及び十分に耐容性がある標準免疫抑制剤投与）。処置群間のＬＬＤＡＳの最初の達成までの時間を、Ｃｏｘ回帰モデルを用いて比較した一方、応答を、ロジスティック回帰を用いて比較した。全てのＰ値は名目である。

【0229】

１１．３ 結果
処置群を選ばない（ａｇｎｏｓｔｉｃ）分析では、１１４人（１３．９％）の患者が、５２週目にＬＬＤＡＳを達成した。また、これらの患者のうち、１０２人（８９．５％）がＢＩＣＬＡ応答者であった（分析は、ＴＵＬＩＰ－１アニフロルマブ１５０ｍｇの群を含んだ）。５２週目の３１８人のＢＩＣＬＡ応答者のうち、１０２人（３２．０％）がＬＬＤＡＳを達成した。このことは、ＢＩＣＬＡ応答なしでのＬＬＤＡＳ達成の可能性が低いことを示す。ＬＬＤＡＳ達成は、５２週の治験にわたって増大して、プラセボよりもアニフロルマブ３００ｍｇによってより早く達成された（図１５）（最初のＬＬＤＡＳまでの時間、ＨＲ １．７６、９５％ＣＩ １．３５～２．３０、Ｐ＜０．００１）。５２週目に、アニフロルマブ処置患者の１７．５％及びプラセボ患者の１０．６％が、ＬＬＤＡＳにあった（ＯＲ １．８、９５％ＣＩ １．２～２．８、Ｐ＝０．００８）。より多くの累積時間（Ｐ＜０．００１）及び時間のパーセンテージ（Ｐ＜０．００１）が、ＬＬＤＡＳにおいて、プラセボよりもアニフロルマブを受けている患者によって費やされ、≧２０％（ＯＲ １．８、９５％ＣＩ １．２～２．７、Ｐ＝０．００４）、≧５０％（ＯＲ １．９、９５％ＣＩ １．０～３．４、Ｐ＝０．０３５）のＬＬＤＡＳ閾値での累積時間が、アニフロルマブを支持した。アニフロルマブ処置患者は、≧３回の連続来院（１８．６％対１２．５％、ＯＲ １．６、９５％ＣＩ １．１～２．４、Ｐ＝０．０２４）、≧５回の連続来院（１１．２％対７．７％、ＯＲ １．５、９５％ＣＩ ０．９～２．６、Ｐ＝０．１０６）、又は≧７回の連続来院（６．８％対２．７％、ＯＲ ２．６、９５％ＣＩ １．２～５．６、Ｐ＝０．０１４）について、持続ＬＬＤＡＳにある可能性が高かった。

【0230】

１１．４ 結論
発明者らは、ＬＬＤＡＳが治験における達成可能なＴ２Ｔエンドポイントであることを実証する。驚くべきことに、ＬＬＤＡＳはＢＩＣＬＡよりもストリンジェントであるが、ＬＬＤＡＳ達成は、アニフロルマブによる処置後にＢＩＣＬＡ応答と高度に同時に起こることが示された。また、アニフロルマブ処置は、驚くべきことに、ＳＬＥ患者におけるより早期の、より頻繁な、より長期間にわたって持続するＬＬＤＡＳ達成と関連した。
１２ 実施例７：３つのアニフロルマブ第２／３相治験由来のデータを用いた、ＴＵＬＩＰ－１アニフロルマブ治験におけるＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）結果についての不一致の調査

【0231】

１２．１ 緒言
アニフロルマブは、第２ｂ相ＭＵＳＥ治験において、その後の２件の第３相治験、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、中等度から重度のＳＬＥを患う患者において調査したＩ型インターフェロン受容体に対するヒトモノクローナル抗体である^{１９～２１}。これらの治験では、応答を、ＢＩＣＬＡ複合指数及びＳＲＩ（４）複合指数の双方を用いて評価した^{１９～２１}。ＳＲＩ（４）ベースの結果は、ＭＵＳＥにおけるプライマリエンドポイントであった。ロバストな結果があれば、当初、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の双方についてのプライマリエンドポイントとして選択した。その後、ＢＩＣＬＡ（ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－１においてもロバストな結果を出したセカンダリエンドポイント）を、ＴＵＬＩＰ－２データセットの非盲検化前のＴＵＬＩＰ－２におけるプライマリエンドポイントと称した^２２。ＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブ３００ｍｇは、５２週目にＢＩＣＬＡ応答及びＳＲＩ（４）応答の双方によって測定して、プラセボと比較して、統計学的に有意な利益を実証した；類似した結果が、ＭＵＳＥにおいても観察された^{１９～２２}。ＴＵＬＩＰ－１において、ＢＩＣＬＡ応答に及ぼすアニフロルマブ３００ｍｇの効果は、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥにおいて見られるのと類似したマグニチュードのものであった；しかしながら、ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－２において見られるように、ＳＲＩ（４）によるアニフロルマブとプラセボとの処置差異は、統計学的有意性を達成しなかった。

【0232】

ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）は双方とも、グローバルＳＬＥ疾患活動性の臨床的に意味がある要素を評価する一方、それらの基本的な測定基準特性の差異により、所与の患者の応答が、これらの結果尺度によって一貫性を示さずに分類され得ると認識されている。ＢＩＣＬＡが固定されるＢＩＬＡＧ－２００４指数は、重篤度及び処置する医師の意図に従って、各徴候を等級分けする；また、徐々に増大する、臨床的に意味がある向上又は悪化を捕捉する。対照的に、ＳＲＩ（４）が固定されるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、重篤度から独立した各徴候の二分スコア（存在又は不在）からなり、且つ個々の項目に異なる数の点を割り当てて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ要素の差分重さが生じる。ＢＩＣＬＡ応答者であるには、患者は、全ての重度の（ＢＩＬＡＧ－２００４Ａ）、又は中程度の（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ）臨床症状の少なくとも部分的な改善が、ベースラインにて影響されなければならないが、ＳＲＩ（４）応答者であるには、患者は、十分な徴候の完全解消が、ベースラインにて影響されて、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを≧４ポイント引き下げる必要がある。

【0233】

ＴＵＬＩＰ－１治験においてアニフロルマブによる統計学的に有意なＳＲＩ（４）処置差異の欠如を理解するために、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験、並びにＭＵＳＥ治験にわたる患者毎のＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果の一致を調査した。

【0234】

１２．２ 患者及び方法
１２．２．１ 患者及び研究設計
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥのための詳細な方法が以前に報告されており、研究設計、組入れ及び除外基準、並びに患者の処分を含んだ^{１９～２１}。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥは、標準療法にも拘わらず自己抗体陽性の中程度から重度のＳＬＥを患う成人患者の無作為二重盲検５２週治験であった。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥは、アニフロルマブ３００ｍｇを評価した。アニフロルマブ１５０ｍｇ及び１０００ｍｇ用量群もまた、ＴＵＬＩＰ－１及びＭＵＳＥにおいてそれぞれ評価した。ここで、発明者らは、アニフロルマブ３００ｍｇ（静脈、４８週間４週毎）又はプラセボの目標用量を受けた患者由来のデータを分析した。

【0235】

ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、標的への経口グルココルチコイド（プレドニゾン又は等価物）を≦７．５ｍｇ／日に漸減させる試みが、８週目から４０週目の間で、ベースラインにて経口グルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を受けている患者に必須であり、漸減は、４０週目から５２週目まで維持されるならば、持続するとみなした。ＭＵＳＥにおいて、経口グルココルチコイドの漸減は、全ての患者に奨励されたが、調査者の裁量であった。

【0236】

１２．２．２ ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）のエンドポイント
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥ治験は、５２週目のＢＩＣＬＡ応答及びＳＲＩ（４）応答の分析を含んだ。ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びに≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアによって定義した他のＢＩＬＡＧ－２００４臓器系における悪化なし；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける（ベースラインからの）増大なし；医師のグローバル評価（ＰＧＡ）スコアの増大（ベースラインからの≧０．３ポイント）なし；プロトコル許可閾値を超える制限付き薬物療法の使用なし；並びに治験薬の中断なし。ＳＲＩ（４）応答を、以下の全てと定義した：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの≧４ポイント引下げ；＜１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ臓器ドメインスコア又は＜２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ臓器ドメインスコア；ＰＧＡの増大（ベースラインからの≧０．３ポイント）なし；プロトコル許可閾値を超える制限付き薬物療法の使用なし；並びに治験薬の中断なし。

【0237】

１２．２．３ ＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果に関する一致の評価
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥにおいて、５２週目のＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答者状況の評価を、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボを受けた全ての患者について実行した。患者は、ＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果での一致によってグループ化した。一致するサブグループは、ＢＩＣＬＡ応答者及びＳＲＩ（４）応答者（「二重」応答者）である患者、又はＢＩＣＬＡ非応答者及びＳＲＩ（４）非応答者である患者を含んだ。一致しないサブグループは、ＢＩＣＬＡ非応答者及びＳＲＩ（４）応答者、又はＢＩＣＬＡ応答者及びＳＲＩ（４）非応答者である患者を含んだ。

【0238】

一致するサブグループ及び一致しないサブグループをさらに、ベースライン人口統計及び臨床的特徴、治験の間のグルココルチコイド漸減、並びにＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの臓器ドメインにわたるベースラインから５２週目までの応答について評価した。また、ベースラインから５２週目までの関節カウント変化を評価した。

【0239】

１２．２．４ 統計分析
アニフロルマブ群において二重ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答を達成する患者の割合（並びに対応する処置差異、９５％信頼区間［ＣＩ］、及び名目Ｐ値）を、プラセボ群におけるものと、層化因子を制御するコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）アプローチを用いて比較した（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア［＜１０対≧１０］、１日目のグルココルチコイド１日用量［＜１０ｍｇ／日対≧１０ｍｇ／日］、及びスクリーニング時のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ状況［高対低］）（１８）。一致パーセンテージ及びコーエンのカッパ係数を、各研究におけるＢＩＣＬＡ応答とＳＲＩ（４）応答との一致の尺度として用いた。一致パーセンテージを、スコアの総数で割った一致スコアの数として算出した（ＭＵＳＥにおける一致パーセンテージは、ベースラインでのＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又はＢスコアが≧１の全患者に基づいた）。コーエンのカッパ係数（κ、理論最大値で割った、観察一致が見込み単独によって予想されるものを超える量と定義［１９］）を用いて、２つのエンドポイント間の一致／信頼性の程度を評価し：κ＜０は「一致なし」であり、κ＝０～０．２０は「わずかな一致」であり、κ＝０．２１～０．４０は「まずまずの一致」であり、κ＝０．４１～０．６０は「中程度の一致」であり、κ＝０．６１～０．８０は「かなりの一致」であり、κ＝０．８１～１．０は「完全な一致」である（２０）。

【0240】

１２．３ 結果
１２．３．１ 患者
ＴＵＬＩＰ－１（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８４）、ＴＵＬＩＰ－２（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８２）、及びＭＵＳＥ（アニフロルマブ、ｎ＝９９；プラセボ、ｎ＝１０２）におけるアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ群を評価した。患者人口統計及び臨床的特徴は、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥにわたって、個々の治験内で、処置群を比較した場合に、処置群の全体にわたって概して平衡した（表１２－１）。大部分の患者（全群において＞９１％）は女性であった。ベースラインにて、平均ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、１０．７から１１．５に及び、全ての処置群の約半分は、ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａスコアが≧１であった（４５．０％～５２．５％）。合計で、患者の７８．３％～８６．３％が、あらゆる用量の経口グルココルチコイドを受けており、４５．６％～６２．７％が、グルココルチコイド≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物を受けており、４５．１％～５３．５％が、免疫抑制剤を受けていた。

【0241】

【表14】

【0242】

１２．３．２ ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の一致
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥにおける患者についての５２週目のＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答者状況の一致を、図１６に要約する。３件の治験にわたって、患者の８５．４％（ＴＵＬＩＰ－１）、８３．７％（ＴＵＬＩＰ－２）、及び７８．０％（ＭＵＳＥ）のＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果が一致した。コーエンのカッパ分析は、結果間の実質的な一致を示した（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２：κ＝０．７、名目Ｐ＜０．００１；ＭＵＳＥ：κ＝０．６、名目Ｐ＜０．００１）。

【0243】

ＴＵＬＩＰ－１において、ＢＩＣＬＡ応答者及びＳＲＩ（４）応答者（二重応答者）の双方である患者の割合は、アニフロルマブ群について４２．２％、プラセボ群について２７．７％であった（図１６）。この処置差は、統計学的に有意であり（１４．３％；９５％ＣＩ：４．６、２４．０；名目Ｐ＝０．００４）、ＴＵＬＩＰ－２（アニフロルマブ４３．３％、プラセボ２６．４％；差異：１６．９％；９５％ＣＩ：７．２、２６．７；名目Ｐ＜０．００１）において、ＭＵＳＥ（アニフロルマブ４８．５％、プラセボ２０．８％、差異、２７．７％：９５％ＣＩ：１５．７、４１．５；名目Ｐ＜０．００１）において観察される差異と一致した。

【0244】

１２．３．３ ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の不一致
各研究におけるより小さな割合の患者のＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果が一致しなかった（図１６）。ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥにおいて、不一致のパターンは、処置群にわたって概して類似していた。しかしながら、ＴＵＬＩＰ－１において、この分析の重要な結果の１つは、アニフロルマブ３００ｍｇ群（ｎ＝１２、６．７％）よりも、プラセボ群（ｎ＝２８、１５．２％）におけるより多くの患者が、ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者であった；ゆえに、プラセボ群は、研究についてのＳＲＩ（４）処置効果全体を－８．５パーセントポイント引き下げた。このサブグループは、総ＴＵＬＩＰ－１集団の１１．０％（ｎ＝４０）を含み、更なる調査の根拠となった。

【0245】

１２．３．４ ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおける人口統計、臨床的特徴、及びグルココルチコイド使用
患者人口統計は、一致するサブグループ及びＴＵＬＩＰ－１集団全体と比較して、ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて類似していた（表１２－２）。ＴＵＬＩＰ－１において、プラセボを受けているより高い割合の患者（アニフロルマブと比較）が、東欧の出身であった（３８．０％対２８．９％）。これは、ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて最も顕著であり、ほぼ２９パーセントポイントのより大きなベースライン不均衡が存在した（プラセボ５３．６％対アニフロルマブ２５．０％）。

【0246】

【表15】

【0247】

ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、プラセボ群の患者は、アニフロルマブ３００ｍｇ処置患者よりもベースラインＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア及び関節カウントが低かった（表１２－２）。また、プラセボ群は、Ａなし、且つ２≧ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアの患者の割合が低かった。ベースライン疾患活動性のこれらの処置群不均衡は、ＴＵＬＩＰ－１の他のサブグループのいずれにおいても、また、ＴＵＬＩＰ－２におけるサブグループのいずれにおいても観察されなかった（表１２－３、表１２－４）。ベースラインでの臓器障害を表１２－５に示す。

【0248】

【表16】

【0249】

【表17】

【0250】

【表18】

【0251】

ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、プラセボ群及びアニフロルマブ群は、あらゆる用量の、又はベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者の割合が異ならなかった。しかしながら、ベースラインの平均１日グルココルチコイド用量は、アニフロルマブ群におけるよりもプラセボ群において低かったが、標準偏差は大きかった（平均［ＳＤ］、９．５［５．８］ｍｇ／日対１１．６［５．８］ｍｇ／日）（表１２－６）。また、≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイド漸減を達成した患者の割合は、プラセボ群において、アニフロルマブ３００ｍｇ群におけるよりも低かった（５３．３％対７１．４％）（図１７）。疾患活動性と同様に、研究の間のグルココルチコイド使用の程度における処置群間のこれらの不均衡は、一致ＴＵＬＩＰ－１サブグループにおいて観察されなかった。

【0252】

【表19】

【0253】

１２．３．５ ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおけるＳＲＩ（４）応答特徴
ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、プラセボ群の患者の大多数（２２／２８、７８．６％）は、関節炎応答の結果としての、ＳＲＩ（４）応答に必要とされるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの４－ポイント引下げを達成した（図１８Ａ、表１２－７）；注目すべきは、プラセボ群の患者の２５．０％（７／２８）は、関節炎ドメインにおいてのみ解消を達成したが、アニフロルマブ群の患者には、関節炎ドメインにだけ制限される応答はなかった（表１２－７）。アニフロルマブ３００ｍｇ群において、ＳＲＩ（４）応答に至るドメイン向上のはるかに大きな変動があった。

【0254】

【表20】

【0255】

上述の結果を考慮して、発明者らは、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答があった患者のベースライン関節カウントを求めた。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答があったプラセボ群の２２／２８人のＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者の間で、１１人の患者（５０．０％）が、このサブグループの２／６人（３３．３％）のアニフロルマブ処置患者と比較して、ベースラインにて関節腫脹が＜６、圧痛関節が＜６であった（図１９）。加えて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答があったプラセボ群の２２人の患者のうち、１２人がベースラインにて≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを受けていた。そのうち、５人（４１．６％）が、グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減させることができなかった。これに対し、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎を解消した６人のアニフロルマブ処置患者のうち、ベースラインにて≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを受けていた４人の患者のいずれも、グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減できなかった。

【0256】

１２．３．６ ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおけるＢＩＣＬＡ非応答の理由
また、ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの４ポイント引下げをもたらす項目に関する応答を達成した患者は、ＢＩＬＡＧ－２００４について同じ器官ドメインが向上した。しかしながら、このサブグループの患者は、ＢＩＣＬＡ非応答者であった。なぜなら、ＢＩＣＬＡ応答が、研究登録時に中程度又は重度であった全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４徴候の向上を必要とし、当該患者は、５２週目にて他の未解消の臓器障害があったからである。ＴＵＬＩＰ－１ ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおけるＢＩＣＬＡ非応答の最も共通する理由は、アニフロルマブ群（８／１２人、６６．７％）及びプラセボ群（２４／２８人、８５．７％）の双方において、ＢＩＬＡＧ－２００４発疹の改善を欠いていた（図１８Ｂ、表１２－８）。

【0257】

【表21】

【0258】

全体として、このサブグループにおいて、発疹に起因するＢＩＣＬＡ非応答、及び関節炎に起因するＳＲＩ（４）応答の組合せが、２０人（７１．４％）のプラセボ患者及び５人（４１．７％）のアニフロルマブ処置患者において出現した（表１２－９）。

【表22】

【0259】

１２．４ 考察
ＳＬＥ患者の処置のためのアニフロルマブ臨床開発計画では、アニフロルマブを選好する一致したＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（ＳＲＩ）（４）の結果が、ＴＵＬＩＰ－１治験においてではなくＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥ治験において観察された。ここで、発明者らは、全３件の治験にわたって個々の患者レベルにてＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の結果を研究して、双方の複合エンドポイント間での高いレベルの一致を見出した。ストリンジェントな「二重応答者」基準を満たす（すなわち、ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ［４］応答定義の双方を満たす）ＴＵＬＩＰ－１における患者の割合は、アニフロルマブを選好し（処置差１４．３％）、ＴＵＬＩＰ－２において見られる「二重応答者」についての効果サイズに類似していた（処置差１６．９％）。このことは、ＳＬＥ患者におけるグローバル疾患活動性に及ぼすアニフロルマブの有利な効果を支持する。

【0260】

一致しない結果が、全３件の治験における患者の小さな割合において観察された。ＴＵＬＩＰ－２治験及びＭＵＳＥ治験と対照的に、一致しない患者の割合が、アニフロルマブ処置群及びプラセボ処置群において概して類似していた場合、ＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者は、ＴＵＬＩＰ－１におけるプラセボ群において、より高頻度で観察された。患者のこのサブグループは、ＴＵＬＩＰ－１における有意なＳＲＩ（４）処置差の欠如をおそらく担った。

【0261】

ＴＵＬＩＰ－１におけるＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループにおいて、ＳＲＩ（４）応答の主たる理由は、関節炎のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ解消（重み４ポイント）であり、これはそれ自体、ＳＲＩ（４）応答を達成するのに十分であった。このシングルドメイン応答は、他の全てのベースライン臓器ドメイン活動性も改善しない限り、ＢＩＣＬＡ応答を達成するのに十分でない。また、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答を達成したＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループの患者は、同等のＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインが向上した。しかしながら、ＢＩＣＬＡ応答は、全ての中程度から重度のベースライン徴候の向上を必要とするので、ＢＩＣＬＡ応答についての基準を満たすほど十分に向上しなかった、追加の臨床症状、主に発疹を患う患者を、ＢＩＣＬＡ非応答者以外のＳＲＩ（４）応答者として分類した。

【0262】

ＳＲＩ（４）応答が関節炎解消単独によって駆動され得るので、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－１におけるＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者群においてＳＲＩ（４）応答を達成するのに解消された駆動関節がどれくらいの数かを評価して、ベースライン関節スコアがアニフロルマブ群におけるよりもプラセボ群においてより低い傾向があることを見出した。したがって、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎応答は、プラセボ群において、アニフロルマブ群よりも容易に達成することができた。このＴＵＬＩＰ－１サブグループにおける別の重要な観察は、≦７．５ｍｇ／日へのグルココルチコイド漸減を達成したアニフロルマブ群と比較して、プラセボ群における患者のより低い割合であった。したがって、ベースラインにて駆動関節が≦６の患者のより高い割合と結び付けた、より低い程度のグルココルチコイド漸減（より大きなグルココルチコイド曝露をもたらす）が、アニフロルマブ群と比較して、プラセボ群において、ＳＲＩ（４）応答のある患者の割合を上昇させた可能性がある。

【0263】

グルココルチコイド漸減の変動は、標準療法の使用の地域差異を反映し得る。ＴＵＬＩＰ－１の一致しないサブグループは、西欧と比較して、東欧由来の患者の割合がより高かった。以前の国際的な起始コホート研究において、グルココルチコイド投薬量要件に影響することが知られている患者要因の調整の後ですら、グルココルチコイド使用において有意なセンター間変動があった。ＴＵＬＩＰ－１の観察は、グルココルチコイド処方行動の医師の変動が、考慮されないならば、治験結果の不均衡を生み出し得るという考えを支持する。

【0264】

発明者らの分析は、個々の患者の間で一致しないＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果の可能性を強調する。エプラツズマブの第２相プラセボ対照研究において、プラセボ群におけるＳＲＩ（４）応答率は、活動性群におけるものよりも高く、ＢＩＣＬＡ応答率は、全ての処置群におけるＳＲＩ（４）応答率よりも低かった^５２。同様に、ウステキヌマブの第２相治験における類似したＳＲＩ（４）及びＢＩＣＬＡプラセボ応答率（３３％）にも拘わらず、ＳＲＩ（４）ウステキヌマブ応答率は６２％であったが、ＢＩＣＬＡ応答率は３５％であった^５３。特に、グローバルＳＬＥ疾患活動性の尺度としてＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）を比較する２つのレビューは、双方ともＳＬＥ研究における主たるエンドポイントとして用いるのに実行可能なツールである一方、研究中の集団の、研究設計の差異が、各尺度の結果に影響を与え得ると結論した^{５４，５５}。本明細書中で示されるＴＵＬＩＰ－１結果は、重要な活性臓器（すなわち、関節炎；４ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋポイントに値する）の重み付けにより、ＳＲＩ（４）応答が単一の臓器ドメイン解消単独によって満たされ得るならば、ＢＩＣＬＡ／ＳＲＩ（４）不一致が、活性臓器ドメインが２つ以上の患者において起こる可能性が高いことを示唆している。

【0265】

ＴＵＬＩＰ－１データのこのセカンダリ分析は、一部の重要な教えを将来のＳＬＥ治験設計に提供する。ベースラインでの活性臓器ドメイン数及び関節カウント、グルココルチコイド処方／漸減実施、並びに／又は治験への補充の地域の変動は全て、一致しないＢＩＣＬＡ結果及びＳＲＩ（４）結果のリスクを増大させ得る。これらの人口統計及びベースラインでの臨床要因の不均衡が、潜在的に、主要アウトカムを危うくする；したがって、全ての努力がなされて、治験へのエントリ時に、治験のランニングの間に、当該要因の十分な平衡化を確実にしなければならない。加えて、関節炎ドメイン内の駆動関節カウントについての最小閾値、並びに他の徴候、例えば、発疹、口腔潰瘍、及び脱毛症についての閾値を設定することで、ベースラインにて疾患活動性が低い患者において１つ又は２つの高度に重み付けされた臓器ドメインの向上によって混乱（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｄ）し得るＳＲＩ（４）等のエンドポイントのストリンジェンシが向上し得る。

【0266】

結論として、個々の患者レベルの分析において、発明者らは、アニフロルマブのＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥ治験における大部分の患者が、ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）に関して結果が一致することを見出した。全３件の治験において、ストリンジェントなＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）「二重応答者」基準を満たした患者の一部は、プラセボよりもアニフロルマブを選好した。一致しないＢＩＣＬＡ非応答者／ＳＲＩ（４）応答者サブグループが、全３件の治験において特定され、このサブグループは、ＴＵＬＩＰ－１のプラセボ群において過度に示された。不一致は、大部分は、ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又はＢスコアによる全てのドメインの向上についてのＢＩＣＬＡのストリンジェント要件と結び付けた単一の臓器（関節炎）向上に対するＳＲＩ（４）の感受性によって駆動された。一致しないプラセボ処置患者は、地域の補充変動を示し、ベースライン疾患活動性及び関節カウントがより低くなる傾向があり、グルココルチコイドを漸減させさそうになかった。ベースライン要因への細心の注意及びグルココルチコイド漸減の変動の最小化が、将来のＳＬＥ治験に必須である。

【0267】

１３ 実施例８：注射デバイス
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図２０Ａ）又はオートインジェクタ（ＡＩ）（図２０Ｂ）等の注射デバイス［１］［９］によって投与される。

【0268】

１３．１ オートインジェクタ
アニフロルマブは、オートインジェクタ［１］によって投与され得る。オートインジェクタを、分解図（図２１Ａ）及びアセンブル形態（図２１Ｂ、図２１Ｃ）で示す。ラベル［４］をオートインジェクタ［１］に巻き付かせて貼付する（図２２Ｃ）。オートインジェクタは、オートインジェクタハウジング［３］、キャップ、及びキャップリムーバ［２］、並びに駆動ユニット［５］を有する。液体のアニフロルマブ製剤単位用量［６］を、オートインジェクタハウジング［３］内に含める。単位用量［６］は、視界窓［７］を通じて見ることができる。

【0269】

１３．２ アクセサライズドプレフィルドシリンジ
アニフロルマブは、アクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与され得る。ＡＰＦＳ［８］は、図２２Ａにおけるアセンブル形態で、図２２Ｂにおける分解図で示す一次容器［９］内に含まれる単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャストッパ［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの名目上の充填容量［１７］を有するが、０．８ｍｌよりもやや多く含有し得る。一次容器［９］内の空間の残りは、気泡［１８］によって占められる。気泡［１８］は、サイズが３～５ｍｍ、場合によっては４ｍｍであり得る。一次容器［９］は、ストッパ位置［１９］が規定されている。

【0270】

アクセサライズドプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）の一次容器［９］は、ニードルガード［１２］、フィンガーフランジ［１１］、及びプランジャロッド［１３］を備えるＰＦＳアセンブリ［８］内に提供される（図２２Ｃ、図２２Ｄ）。ラベル［１４］は、ＰＦＳアセンブリ［８］内に一次容器［９］と共に提供される。ラベル［１４］は、ラベル配置位置［１５］においてシリンジ［９］周囲に巻き付けられている。

【0271】

１３．３ パッケージング
注射デバイス［１］［８］は、キット［２０］内に提供される（図２３）。ラベル［４］［１４］は、パッケージング内にＡＰＦＳ又はオートインジェクタと共に提供される。ラベルは、注射デバイス［１］、［８］の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。

【0272】

参考文献
本明細書中で言及される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
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（２０）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．ｊ．）２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（２１）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ，Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＴＵＬＩＰ－１）：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９，１（４），ｅ２０８－ｅ２１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．
（２２）Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｕｎｉｔ １，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｆｒｏｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，０（０），１－１２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８０／１４３９７５９５．２０２０．１８１２２０１．
（２３）Ｇｏｌｄｅｒ，Ｖ．；Ｔｓａｎｇ－Ａ－Ｓｊｏｅ，Ｍ．Ｗ．Ｐ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ＳＬＥ：Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔａｔｅ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，５９（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿５），ｖ１９－ｖ２８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅａａ４２０．
（２４）Ｐａｒｏｄｉｓ，Ｉ．；Ｅｍａｍｉｋｉａ，Ｓ．；Ｇｏｍｅｚ，Ａ．；Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，Ｉ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈａｔｚｉｄｉｏｎｙｓｉｏｕ，Ｋ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ Ｚｅｒｏ Ｍａｙ Ｂｅ ａ Ｐｒａｇｍａｔｉｃ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅ ｉｎ ＳＬＥ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１９，１９（２），１５７－１６８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８０／１４７１２５９８．２０１９．１５６１８５６．
（２５）Ｗａｌｄｈｅｉｍ，Ｅ．；Ａｊｅｇａｎｏｖａ，Ｓ．；Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｓ．；Ｆｒｏｓｔｅｇａｒｄ，Ｊ．；Ｗｅｌｉｎ，Ｅ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ａ ７－Ｙｅａｒ Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８，３７（７），１８２５－１８３４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１００６７－０１８－４０７９－１．
（２６）Ｇｒｅｃｏ，Ｃ．Ｍ．；Ｒｕｄｙ，Ｔ．Ｅ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ２００３，４（１），３９－５０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０４６／ｊ．１５２６－４６３７．２００３．０３００１．ｘ．
（２７）Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．；Ｒｏｕｓｅ，Ｔ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｌ．Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎＨｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０１８，５（１），ｅ０００２５２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１７－０００２５２．
（２８）Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．；Ｍａｎｓｕｒ，Ａ．Ｈ．；Ｊａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｊ．；Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｃ．；Ｔａｏ，Ｗ．；Ｗｕ，Ｙ．；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｚｅｄ Ｐｒｅ－Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｏｒＨｏｍｅ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１８，１１，６３－７２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＪＡＡ．Ｓ１５７７６２．
（２９）Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｄｕｌａｙ，Ｓ．；Ａｎｇ，Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ，Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ，Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ，Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｓ．；Ｔｒｅａｔ，Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ，Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ，Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００５，１２５（５），８８９－８９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（３０）Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｍｏｒｇａｎｒｏｔｈ，Ｐ．Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０１０，３６（１），３３－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｒｄｃ．２００９．１２．００１．
（３１）Ｆｒａｎｋｌｙｎ，Ｋ．；Ｌａｕ，Ｃ．Ｓ．；Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．；Ｌｏｕｔｈｒｅｎｏｏ，Ｗ．；Ｌａｔｅｅｆ，Ａ．；Ｈａｍｉｊｏｙｏ，Ｌ．；Ｗａｈｏｎｏ，Ｃ．Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｊｉｎ，Ｏ．；Ｍｏｒｔｏｎ，Ｓ．；Ｈｏｉ，Ａ．；Ｈｕｑ，Ｍ．；Ｎｉｋｐｏｕｒ，Ｍ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｌｕｐｕｓ Ｌｏｗ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔａｔｅ（ＬＬＤＡＳ）．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６，７５（９），１６１５－１６２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０７７２６．
（３２）Ｙｅｌｌｅｎ，Ｓ．Ｂ．；Ｃｅｌｌａ，Ｄ．Ｆ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｋ．；Ｂｌｅｎｄｏｗｓｋｉ，Ｃ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｅ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｆａｔｉｇｕｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｎｅｍｉａ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ １９９７，１３（２），６３－７４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｓ０８８５－３９２４（９６）００２７４－６．
（３３）ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ．ＥｕｒｏＱｏｌ－－ａ Ｎｅｗ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆＨｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ．Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ １９９０，１６（３），１９９－２０８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０１６８－８５１０（９０）９０４２１－９．
（３４）ＭｃＥｌｈｏｎｅ，Ｋ．；Ａｂｂｏｔｔ，Ｊ．；Ｓｈｅｌｍｅｒｄｉｎｅ，Ｊ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｈｍａｄ，Ｙ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｐｅｅｒｓ，Ｋ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｆｅｒｅｎｋｅｈ－Ｋｏｒｏｍａ，Ａ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；Ｍａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．；Ｔｅｈ，Ｌ．－Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＨｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｍｅａｓｕｒｅ，ｔｈｅ ＬｕｐｕｓＱｏｌ，ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００７，５７（６），９７２－９７９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２２８８１．
（３５）Ｊｏｌｌｙ，Ｍ．；Ｐｉｃｋａｒｄ，Ａ．Ｓ．；Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．；Ｍｉｋｏｌａｉｔｉｓ，Ｒ．Ａ．；Ｔｅｈ，Ｌ．－Ｓ．；ＭｃＥｌｈｏｎｅ，Ｋ．；Ｆｏｇｇ，Ｌ．；Ｂｌｏｃｋ，Ｊ．Ｌｕｐｕｓ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＨｅａｌｔｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ＵＳ Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｔｈｅ ＬｕｐｕｓＱｏＬ－ＵＳ Ｖｅｒｓｉｏｎ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１０，６９（１），２９－３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｒｄ．２００８．０９４７６３．
（３６）Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｋ．；Ｓｐｉｔｚｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｔｈｅ ＰＨＱ－９：Ａ Ｎｅｗ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｍｅａｓｕｒｅ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ ２００２，３２（９），５０９－５１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３９２８／００４８－５７１３－２００２０９０１－０６．
（３７）Ｈａｅｆｅｌｉ，Ｍ．；Ｅｌｆｅｒｉｎｇ，Ａ．Ｐａｉｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｅｕｒ Ｓｐｉｎｅ Ｊ ２００６，１５（Ｓｕｐｐｌ １），Ｓ１７－Ｓ２４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００５８６－００５－１０４４－ｘ．
（３８）Ｔｏｕｍａ，Ｚ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ｆｏｒ ａ ３０－Ｄａｙ Ｗｉｎｄｏｗ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０，１９（１），４９－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０９３４６５０５．
（３９）Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．
（４０）Ｄｒｅｎｋａｒｄ，Ｃ．；Ｂａｏ，Ｇ．；Ｄｅｎｎｉｓ，Ｇ．；Ｋａｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｊｈｉｎｇｒａｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｍｏｌｔａ，Ｃ．Ｔ．；Ｌｉｍ，Ｓ．Ｓ．Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｏｎ Ｅｍｐｌｏｙｍｅｎｔ ａｎｄ Ｗｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ：Ｄａｔａ ｆｒｏｍ ａ Ｌａｒｇｅ Ｃｏｈｏｒｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）２０１４，６６（６），８７８－８８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｃｒ．２２２４５．
（４１）Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｏ’Ｋｅｅｆｆｅ，Ａ．Ｇ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ｈａｎｌｙ，Ｊ．Ｇ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｓｕ，Ｌ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｒｏｍｅｒｏ－Ｄｉａｚ，Ｊ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ａ．Ｅ．；Ｂｅｒｎａｔｓｋｙ，Ｓ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ａｌａｒｃｏｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｆｅｓｓｌｅｒ，Ｂ．Ｊ．；Ｆｏｒｔｉｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｔｅｉｎｓｓｏｎ，Ｋ．；Ｄｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．；Ｚｏｍａ，Ａ．Ａ．；Ｓｔｕｒｆｅｌｔ，Ｇ．Ｋ．；Ｎｉｖｅｄ，Ｏ．；Ａｒａｎｏｗ，Ｃ．；Ｍａｃｋａｙ，Ｍ．；Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ，Ｍ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｒｕｉｚ－Ｉｒａｓｔｏｒｚａ，Ｇ．；Ｌｉｍ，Ｓ．；Ｋａｍｅｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｐｅｓｃｈｋｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｉｎａｎｃ，Ｍ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄａｍａｇｅ Ａｃｃｒｕａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ（ＳＬＩＣＣ）Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５，７４（９），１７０６－１７１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１７１．
（４２）Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．；Ｔｕｇｗｅｌｌ，Ｐ．Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ：Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ＯＭＥＲＡＣＴ ＩＶ．Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌｕｐｕｓ ２０００，９（５），３２２－３２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１９１／０９６１２０３００６７８８２８４２４．
（４３）Ｋａｕｌ，Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｃｒｏｗ，Ｍ．Ｋ．；Ｔｏｕｍａ，Ｚ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．；Ｒｕｉｚ－Ｉｒａｓｔｏｒｚａ，Ｇ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｇ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ ２０１６，２，１６０３９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄｐ．２０１６．３９．
（４４）Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｍ．Ｃ．Ｕｐｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９７，４０（９），１７２５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１７８０４００９２８．
（４５）ＳＴＵＬＬ，Ｄ．Ｅ．；ＫＥＲＣＨＥＲ，Ｋ．；ＫＯＳＬＯＳＫＩ，Ｋ．Ｄ．ＰｈｙｓｉｃａｌＨｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｃａｒｅ：Ａ Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ １９９６，３９（３），３１７－３３５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０００２７６４２９６０３９００３００８．
（４６）Ｙｅｅ，Ｃ．－Ｓ．；Ｆａｒｅｗｅｌｌ，Ｖ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｒａｈｍａｎ，Ａ．；Ｔｅｈ，Ｌ．－Ｓ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｂ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｈｍａｄ，Ｙ．；Ｐｒａｂｕ，Ａ．；Ａｋｉｌ，Ｍ．；ＭｃＨｕｇｈ，Ｎ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．Ａ．；Ｍａｄｄｉｓｏｎ，Ｐ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ ２００４ Ｉｎｄｅｘ Ｉｓ Ｖａｌｉｄ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００７，５６（１２），４１１３－４１１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２３１３０．
（４７）Ｈｕｒｓｔ，Ｎ．Ｐ．；Ｊｏｂａｎｐｕｔｒａ，Ｐ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｍ．；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｍ．；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ａ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ Ｅｕｒｏｑｏｌ－－ａ ＧｅｎｅｒｉｃＨｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ－－ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄＨｅａｌｔｈ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｂｒ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９４，３３（７），６５５－６６２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／３３．７．６５５．
（４８）Ｈｕｒｓｔ，Ｎ．Ｐ．；Ｋｉｎｄ，Ｐ．；Ｒｕｔａ，Ｄ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｍ．；Ｓｔｕｂｂｉｎｇｓ，Ａ．ＭｅａｓｕｒｉｎｇＨｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｖａｌｉｄｉｔｙ，Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＥｕｒｏＱｏｌ（ＥＱ－５Ｄ）．Ｂｒ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９７，３６（５），５５１－５５９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／３６．５．５５１．
（４９）Ｃｅｌｌａ，Ｄ．；Ｅｔｏｎ，Ｄ．Ｔ．；Ｌａｉ，Ｊ．－Ｓ．；Ｐｅｔｅｒｍａｎ，Ａ．Ｈ．；Ｍｅｒｋｅｌ，Ｄ．Ｅ．Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ａｎｃｈｏｒ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ Ｄｅｒｉｖｅ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）Ａｎｅｍｉａ ａｎｄ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅｓ．Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ ２００２，２４（６），５４７－５６１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｓ０８８５－３９２４（０２）００５２９－８．
（５０）Ｂｅｎｔｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｆｉｔ Ｉｎｄｅｘｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｂｕｌｌ １９９０，１０７（２），２３８－２４６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３７／００３３－２９０９．１０７．２．２３８．
（５１）Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ｊ．Ｈ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｍｏｄｅｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ａｎ Ｉｎｔｅｒｖａｌ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０，２５（２），１７３－１８０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２０７／ｓ１５３２７９０６ｍｂｒ２５０２＿４．
（５２）Ｔａｌｋ：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ ｉｎ ＥＭＢＬＥＭ，ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（２０１１ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ）ｈｔｔｐｓ：／／ａｃｒ．ｃｏｎｆｅｘ．ｃｏｍ／ａｃｒ／２０１１／ｗｅｂｐｒｏｇｒａｍ／Ｐａｐｅｒ２２２８４．ｈｔｍｌ（ａｃｃｅｓｓｅｄ ２０２１－０８－２５）．
（５３）ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｈａｈｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｔｓｏｋｏｓ，Ｇ．Ｃ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｌｉｐｓｋｙ，Ｐ．；Ｔｏｕｍａ，Ｚ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｚｈｏｕ，Ｂ．；Ｈｓｕ，Ｂ．；Ｃｈｅｖｒｉｅｒ，Ｍ．；Ｔｒｉｅｂｅｌ，Ｍ．；Ｊｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｏｓｅ，Ｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａｎ ＩＬ－１２ ａｎｄ ＩＬ－２３ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｈａｓｅ ２，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１８，３９２（１０１５５），１３３０－１３３９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１８）３２１６７－６．
（５４）Ｔｈａｎｏｕ，Ａ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，Ｅ．；Ｊａｍｅｓ，Ｊ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｉｃｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ＳＬＥ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｂｅｓｔ Ｒｅｆｌｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｕｄｇｍｅｎｔ？ Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０１４，１（１），ｅ０００００５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１３－０００００５．
（５５）Ｐｉｋｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．Ｄａｔａ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｔｒｉａｌｓ：Ｈｏｗ Ｃａｎ Ｔｈｉｓ Ｂｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ？ Ｃｕｒｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ ２０１２，１４（４），３２４－３３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１１９２６－０１２－０２６１－７．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12-1】

【図12-2】

【図13-1】

【図13-2】

【図14-1】

【図14-2】

【図14-3】

【図14-4】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【配列表】

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【国際調査報告】