特表 2024-536328 ＰＴＰＮ１１阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】ＰＴＰＮ１１阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/513 20060101AFI20240927BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

A61K31/513

A61K45/00

A61K31/519

A61K31/496

A61K31/517

A61K31/416

A61K31/4375

A61K31/4985

A61P35/00

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520076

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-28

(86)【国際出願番号】 US2022045391

(87)【国際公開番号】W WO2023056020

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/250,883

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520427136

【氏名又は名称】ナビール ファーマ，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100225598

【弁理士】

【氏名又は名称】桐島 拓也

(72)【発明者】

【氏名】ペドロ ベルトラン

(72)【発明者】

【氏名】カール ダムコウスキ

(72)【発明者】

【氏名】ジャスティン リム

(72)【発明者】

【氏名】アンナ ウェイド

(72)【発明者】

【氏名】エリ ウォレス

(72)【発明者】

【氏名】ユイティン スン

(72)【発明者】

【氏名】ナンシー コール

(72)【発明者】

【氏名】ブルック マイヤーズ

(72)【発明者】

【氏名】カースティン シンケビシウス

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ スティス

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド バン ベーンホイゼン

(72)【発明者】

【氏名】ローレン ウッド

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーナ トゥワイマン－セント ビクター

(72)【発明者】

【氏名】リナ ティン

(72)【発明者】

【氏名】エリック モーリス

(72)【発明者】

【氏名】ユイ リウ

(72)【発明者】

【氏名】マシュー マイヤー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC37

4C086BC42

4C086BC46

4C086BC50

4C086CB09

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は対象のがんを治療する方法を提供する。ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）によって表わされる）、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせ（ただし添え字ａとｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、ならびにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１３は、本明細書に提示されている通りである）を前記対象に投与することを含む前記方法。特に本開示は、ＫＲＡＳ内に１つ以上の変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃなど）を持つ対象の固形腫瘍（例えば進行した非小細胞肺がん）を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物（すなわち６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチルピリミジン-４（３Ｈ）-オン）を治療に有効な量で用いて治療する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象のがんを治療する方法であって、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）：

【化1】

によって表わされる）、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせを前記対象に投与することを含み（ただし
添え字ａは０または１であり；
添え字ｂは０または１であり；
Ｙ_１は直接的結合またはＣＲ_１７Ｒ_１８であり；
Ｙ_２は、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ-、Ｃ_１－４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、および５～１０員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；Ｒ_１の前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群から独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０、およびＲ_１１は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、水素、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、ハロ、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_７は、水素、アミド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されている）からなる群から選択され；
あるいはＲ_６とＲ_７は、その両方が結合する炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される０～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ３～７員の飽和環または不飽和環を形成し；添え字ｍは０、１、または２であり；Ｒ_６とＲ_７によって形成される前記の飽和環または不飽和環は、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_１１のうちの任意の２つの基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環頂点として持つ５～６員の環を形成することができ；
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、およびＲ_１０のうちの任意の２つの基は、直接的結合、または１または２個の原子炭素架橋を形成することができ；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、-ＮＨ-ＮＨＲ_１９、-ＮＨＲ_１９、-ＯＲ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＲ_２１、-Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、Ｃ_３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）、およびヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）からなる群から選択され；添え字ｑは０～６の整数であり；Ｒ_１３のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ_２、-ＯＲ_２１、ハロ、シアノ、およびオキソからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_１４、Ｒ_１５、およびＲ_１６は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１７とＲ_１８は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣF_３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１９とＲ_２０は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
それぞれのＲ_２１は、水素、-ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立に選択される）、
前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）：

【化2】

によって表わされるときには、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブではないことが条件である方法。

【請求項2】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤の選択が、

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

からなる群からなされる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が、６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル) -３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２-メチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンという名称を持つ式（２ｂ）：

【化3】

によって表わされる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が、６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンという名称を持つ式（１０ｂ）：

【化4】

によって表わされる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６であり、前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）によって表わされるときには、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ以外であることが条件である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤がアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記がんがＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記がんが固形腫瘍を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、尿路上皮癌、胃がん、中皮腫、またはこれらの組み合わせである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記がんが結腸直腸がんである、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する内因性抵抗性および／または獲得抵抗性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記がんが、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記がんが、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記がんが、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

白金に基づく二剤併用化学療法および／または抗ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１療法を含んでいてそのそれぞれが単剤療法として与えられるか、その両方が併用療法として与えられた以前の少なくとも１回の全身療法のラインのとき、またはその後に、前記がんが進行するか再発している、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２)、またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中に活性化変異を持たない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が以前にＰＴＰＮ阻害剤で治療されていない、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が以前に式（Ｉ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されている、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が以前に式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されている、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が以前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されていない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が以前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記対象がヒトである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を同時に投与する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む医薬組成物として投与する、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を逐次的に投与する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤を、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与する前に投与する、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤を、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与した後に投与する、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤および／または前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を経口投与する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を共同して治療に有効な量で提供する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を相乗的に有効な量で提供する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、単独で使用するときとは異なる用量で使用する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤を、単独で使用するときよりも少ない用量で使用する、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤を、単独で使用するときよりも多い用量で使用する、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、単独で使用するときよりも少ない用量で使用する、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、単独で使用するときよりも多い用量で使用する、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記治療が１つ以上の治療サイクルを含み；１つ以上の治療サイクルのそれぞれは約２８日間の継続期間を持ち；前記ＰＴＰＮ１１阻害剤および／または前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を毎日投与する、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与が、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物および／または前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与が、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性（ＤＬＴ）率が約１９．７％未満であるとき、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量漸増を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性率が約２９．８％超であるとき、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量漸減を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性率が約２１．９％～約２９．８％の範囲であるとき、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量維持を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項44】

前記治療が用量漸増期間を含み、その用量漸増期間の後、前記治療は用量拡大／最適化期間をさらに含み；式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を、用量漸増期間の間に決めた投与計画で投与する、請求項３９～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記用量拡大／最適化期間の間、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の前記投与が１回以上の用量調節を含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇの１日総用量である、請求項４～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約７００ｍｇの１日総用量である、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な前記量が、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの１日総用量である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な前記量が、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

式（１０ｂ）の化合物と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤をそれぞれ経口投与する、請求項４～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤および／または前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を1日に１回、２回、３回、または４回投与する、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤および／または前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を1日に１回投与する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた前記治療が、前記がんまたは固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減らす、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた前記治療が前記がんまたは固形腫瘍を安定化させる、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

対象のがんを治療するため、
ａ）治療に有効な量の請求項１～４のいずれか１項に記載のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とを、
医薬として許容可能な基剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。

【請求項57】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６であり、前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）によって表わされるときには、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ以外であることが条件である、請求項５６に記載の医薬組成物。

【請求項58】

対象のがんを治療するため、
ａ）治療に有効な量の請求項１～４のいずれか１項に記載のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤とを、
有効な投与のための指示とともに含むキット。

【請求項59】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６であり、前記ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）によって表わされるときには、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ以外であることが条件である、請求項５８に記載のキット。

【請求項60】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が同時投与のために製剤化されている、請求項５８または５９に記載のキット。

【請求項61】

前記ＰＴＰＮ１１阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が逐次投与のために製剤化されている、請求項５８又は５９のいずれか１項に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連する出願の相互参照
本出願は２０２１年９月３０日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第６３／２５０,８８３号の優先権を主張するものであり、その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている。

【0002】

連邦が資金援助した研究開発のもとでなされた発明の権利に関する宣言
適用なし。

【0003】

コンパクトディスクで提出された「配列リスト」、表、またはコンピュータプログラムのリストの付録への参照
適用なし。

【背景技術】

【0004】

分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、さまざまな細胞活性（細胞増殖、生存、分化、および移動が含まれる）の調節において極めて重要な役割を果たしている。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によって媒介される。ＭＡＰＫ経路の調節異常は全悪性腫瘍の三分の一超で起こっている。古典的ＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ（全動物細胞系譜と臓器で発現する関連タンパク質の１つのファミリー）、Ｒａｆ（レトロウイルスがん遺伝子に関係する３つのセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼの１つのファミリー）、ＭＥＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ）、およびＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）からなり、細胞表面受容体で発生した増殖シグナルを順次、細胞質シグナル伝達を通じて核へとリレーする。ＲＴＫと、ＭＡＰＫ経路（ＲＡＳやＲＡＦなど）の構成要素はヒトがんの中の変異によって活性化されることがしばしばあり、その結果として構成的経路活性化が起こる。ＲＴＫとＭＡＰＫ経路のいくつかの阻害剤（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、およびＭＡＰＫ阻害剤が含まれる）が、これら経路の活性化が発がんドライバーである固形腫瘍の治療に関して承認されている。

【0005】

ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ）はＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の一部である。ＫＲＡＳは多彩なヒトがんにおける最も一般的ながん遺伝子の１つである。発がん性ＫＲＡＳが腫瘍形成を促進するという有力な証拠が存在するが、変異ＫＲＡＳを標的とする取り組みは長年にわたって行き詰っている。最近、肺腺癌の約１５％と他のがんの０％～８％に存在するＧ１２Ｃ変異を持つＫＲＡＳを特徴とするがんに対する治療剤の開発に進歩が見られた。初期段階の臨床試験からの結果は、このサブグループの多くのがん患者が、これら新規な治療剤から有意な利益を得られる可能性があることを示している。最初のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブは、ＦＤＡ承認試験によって判断され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃが変異した局所的に進行または転移したＮＳＣＬＣを持っていて以前に全身療法を少なくとも１回受けた成人患者の治療に関してアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）による迅速承認を受けた。別のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるアダグラシブは同じ適応に関してＦＤＡ画期的治療薬指定を受けた。追加のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤も検討中である。

【0006】

ＲＴＫの阻害剤とＭＡＰＫ経路の阻害剤の進歩にもかかわらず、これら経路阻害剤に対する抵抗性が臨床研究と非臨床研究の両方で観察されてきた。このような抵抗性はこの経路の他の構成要素の活性化または上方調節によって駆動される可能性がある。したがってＲＴＫとＭＡＰＫ経路の阻害剤を含む単剤療法は、承認された経路阻害剤に対する抵抗性が発達しているか発達させる可能性のある腫瘍の治療には十分でない可能性がある

【0007】

プロテイン-チロシンホスファターゼ非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１、Ｓｒｃホモロジー-２ホスファターゼ(ＳＨＰ２)としても知られる）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体プロテインチロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２はＲＴＫを媒介とするＭＡＰＫシグナル伝達経路において鍵となる役割を果たす。このＰＴＰは、２つのタンデム型Ｓｒｃホモロジー-２（ＳＨ２）ドメイン（ホスホ-チロシン結合ドメインとして機能する）、触媒ドメイン、およびＣ末端尾部を含有する。基底状態では、このタンパク質は典型的には不活性な自己阻害立体配座で存在し、Ｎ末端ＳＨ２ドメインが活性部位をブロックする。サイトカインと増殖因子によって媒介されるシグナル伝達、ＳＨ２ドメインへのリン酸化されたタンパク質の結合によって刺激されて自己阻害が緩和されたとき、活性部位をＰＴＰＮ１１基質の脱リン酸化に利用できるようになる（MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30。KS Grossmann, Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89。W.Q. Huang et. al. Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588。C. Gordon et. al. Cancer Metastasis Rev. 2008, 27, 179-192。）。

【0008】

生殖細胞系と体細胞のＰＴＰＮ１１内の変異がいくつかのヒト疾患（ヌーナン症候群とレオパード症候群のほか、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、および乳房、肺、および大腸のがんなどの多くのがんが含まれる）で触媒活性の機能獲得をもたらすことが報告されている（MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30）。最近の研究により、単一のＰＴＰＮ１１変異がマウスにおいてヌーナン症候群、ＪＭＭＬ様骨髄増殖性疾患、および急性白血病を誘導できることが実証された。これら変異はＮ-ＳＨ２ドメインと触媒部位の間の自己阻害を破壊し、基質が酵素の触媒部位に構成的にアクセスすることを可能にする（E. Darian et al, Proteins, 2011, 79, 1573-1588。Z-H Yu et al, JBC, 2013, 288, 10472。W Qiu et al BMC Struct. Biol. 2014, 14, 10）。

【0009】

ＰＴＰＮ１１は大半の組織で広く発現しており、多彩な細胞機能（増殖、分化、細胞周期維持、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、分裂促進因子活性化、代謝制御、転写調節、および細胞移動が含まれる）にとって重要なさまざまな細胞シグナル伝達イベントにおいて、多くのシグナル伝達経路（Ｒａｓ-ＭＡＰＫ、ＪＡＫ-ＳＴＡＴ、またはＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路が含まれる）を通じて調節の役割を果たす（Tajan, M. et. al. Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525。Prahallad, A. et. al. Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985）。

【0010】

それに加え、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２は腫瘍形成の間の免疫回避に関与しているため、ＳＨＰ２阻害剤はがん患者における免疫応答を促進する可能性があるという証拠が増えつつある（Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):508-18。T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201。S Amarnath Sci Transl Med. 2011, 3, 111ra120。T Okazaki, PNAS 2001, 98:24, 13866-71）。

【0011】

がんはＲＴＫとＭＡＰＫ経路の阻害剤（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む）に対する抵抗性を持つ可能性、または発達させる可能性があるため、がんを治療するために有効で安全な治療剤（組み合わせて使用できる薬剤を含む）が相変わらず必要とされている。

【発明の概要】

【0012】

本開示により、ＰＴＰＮ１１阻害剤（例えば本明細書に記載されている式（Ｉ）（式（１０ｂ）など）によって表わされる化合物）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の両方を投与することによって疾患と障害（例えばがん）を治療する方法が提供される。

【0013】

第１の側面では、本開示により対象のがんを治療する方法が提供され、この方法は、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）：

【化1】

によって表わされる）、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせを前記対象に投与することを含む（ただし添え字ａとｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１３は本明細書に示されている通りである）。

【0014】

第２の側面では、本開示により対象の固形腫瘍（例えば進行した非小細胞肺がん）を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要とする対象に、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化2】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせと；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
を投与することを含む（ただし前記対象は（例えば本明細書に記載されている）ＫＲＡＳ変異を持つ）。いくつかの実施形態では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブではない。

【0015】

第３の側面では、本開示により、対象のがんを治療するため、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、
医薬として許容可能な基剤または賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は、本明細書に規定され記載されている式（Ｉ）によって表わされる）。

【0016】

第４の側面では、本開示により、対象の疾患または障害（例えばがん）を治療するためのキットが提供され、このキットは、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、
有効な治療のための指示とともに含む（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は、本明細書に定義され記載されている式（Ｉ）によって表わされる）。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1-1】図１Ａ～図１Ｅは、化合物Ａ（すなわち６-フルオロ-７-（２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル）-１-［４-メチル-２-（プロパン-２-イル）ピリジン-３-イル］-４-［（２Ｓ）-２-メチル-４-（プロプ-２-エノイル）ピペラジン-１-イル］ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-２（１Ｈ）-オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ-Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、および１Ｄは、ノギスによって隔週でモニタした腫瘍体積を示す。図１Ｃと１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＤを表わす。図１Ｂ～１ＥではＮ＝８匹のマウス／群、図１ＡではＮ＝１０匹のマウス／群。

【図1-2】図１Ａ～図１Ｅは、化合物Ａ（すなわち６-フルオロ-７-（２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル）-１-［４-メチル-２-（プロパン-２-イル）ピリジン-３-イル］-４-［（２Ｓ）-２-メチル-４-（プロプ-２-エノイル）ピペラジン-１-イル］ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-２（１Ｈ）-オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ-Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、および１Ｄは、ノギスによって隔週でモニタした腫瘍体積を示す。図１Ｃと１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＤを表わす。図１Ｂ～１ＥではＮ＝８匹のマウス／群、図１ＡではＮ＝１０匹のマウス／群。

【図1-3】図１Ａ～図１Ｅは、化合物Ａ（すなわち６-フルオロ-７-（２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル）-１-［４-メチル-２-（プロパン-２-イル）ピリジン-３-イル］-４-［（２Ｓ）-２-メチル-４-（プロプ-２-エノイル）ピペラジン-１-イル］ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-２（１Ｈ）-オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ-Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、および１Ｄは、ノギスによって隔週でモニタした腫瘍体積を示す。図１Ｃと１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＤを表わす。図１Ｂ～１ＥではＮ＝８匹のマウス／群、図１ＡではＮ＝１０匹のマウス／群。

【図2】図２Ａおよび図２Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で、またはソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）と組み合わせて用いて治療したときの、ＮＣＩ-Ｈ３５８皮下細胞系由来の腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積と体重の変化を示す。

【図3】図３Ａおよび図３Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で、またはソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）と組み合わせて用いて治療したときの、ＮＣＩ-Ｈ２１２２皮下細胞系由来の腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積と体重の変化を示す。

【図4-1】図４Ａ～図４Ｄは、ＮＣＩ-Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおける式（１０ｂ）の化合物とソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に関するインビトロ生存率データを示す。図４Ａ：式（１０ｂ）がさまざまな濃度であるときの３Ｄ生存率。図４Ｂ：ＡＭＧ ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせに関するブリスエナジースコア。

【図4-2】図４Ａ～図４Ｄは、ＮＣＩ-Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおける式（１０ｂ）の化合物とソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に関するインビトロ生存率データを示す。図４Ｃ：ＤＵＳＰ６のレベルにおける倍数変化。図４Ｄ：ＳＰＲＹ４のレベルにおける倍数変化。図４Ｃ～４Ｄに示されているように、ＡＭＧ ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせは、いずれかの単独の薬剤と比べてＤＵＳＰ６とＳＰＲＹ４のレベルを抑制した。

【図5-1】図５Ａ～図５Ｅは、ＭｉａＰａｃａ-２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図５Ａ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図５Ｂ：用量-応答行列と、図５Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図５Ｄ～５Ｅ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図5-2】図５Ａ～図５Ｅは、ＭｉａＰａｃａ-２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図５Ａ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図５Ｂ：用量-応答行列と、図５Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図５Ｄ～５Ｅ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図5-3】図５Ａ～図５Ｅは、ＭｉａＰａｃａ-２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図５Ａ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図５Ｂ：用量-応答行列と、図５Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図５Ｄ～５Ｅ：ＭｉａＰａｃａ-２細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図6-1】図６Ａ～図６Ｅは、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図６Ａ：ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。

【図6-2】図６Ａ～図６Ｅは、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図６Ｂ：用量-応答行列と、図６Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図６Ｄ～６Ｅ：ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図6-3】図６Ａ～図６Ｅは、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系における３Ｄ増殖アッセイを示す。図６Ｄ～６Ｅ：ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図7-1】図７Ａ～図７Ｅは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持つＣＲＣ患者由来オルガノイドモデルＳ００２３７５における３Ｄ増殖アッセイを示す。図７Ａ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図７Ｂ：用量-応答行列と、図７Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図７Ｄ～７Ｅ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図7-2】図７Ａ～図７Ｅは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持つＣＲＣ患者由来オルガノイドモデルＳ００２３７５における３Ｄ増殖アッセイを示す。図７Ａ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図７Ｂ：用量-応答行列と、図７Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図７Ｄ～７Ｅ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図7-3】図７Ａ～図７Ｅは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持つＣＲＣ患者由来オルガノイドモデルＳ００２３７５における３Ｄ増殖アッセイを示す。図７Ａ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の単剤増殖阻害。アダグラシブと化合物（１０ｂ）の段階希釈の組み合わせを用いて細胞を５日間処理した。細胞生存率を評価するためＣＴＧアッセイを実施した（データは平均±ＳＤを表わす、ｎ＝３）。図７Ｂ：用量-応答行列と、図７Ｃ：相乗モデル分析によって８×８行列から生成させた相乗スコア。図７Ｄ～７Ｅ：Ｓ００２３７５細胞に対するアダグラシブと式（１０ｂ）の薬組み合わせの用量-応答曲線。

【図8】図８は、実施例５に記載されているように、ＫＲＡＳ変異を持つ進行した非小細胞肺がんがある患者における、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた化合物（１０ｂ）の臨床研究の全体設計を示す。

【図9】図９は、ＢＯＩＮ設計を利用して実施した試験のためのフローチャートを示す。略号：ＢＯＩＮ＝ベイズ最適間隔設計；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＭＴＤ＝最大耐量。注：λｅ＝１９．７％とλｄ＝２９．８％。実際には６人の患者／コホートであり、ＤＬＴ率が１／６以下の場合には用量を漸増させ、ＤＬＴ率が２／６以上の場合には、用量を漸減させる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

Ｉ．概要
本開示により、対象の疾患または障害（例えばがん（固形腫瘍など）)を治療するための併用療法が提供される。この方法は、対象に、ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与することを含む（ただしＰＴＰＮ１１阻害剤は、本明細書に規定され記載されている式（Ｉ）によって表わされる（例えば式（１０ｂ）によって表わされる化合物））。特にがんは、ＫＲＡＳ変異（Ｑ６１Ｘ変異以外の変異など、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異）を特徴とする。いくつかの場合には、がんは固形腫瘍（進行または転移した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）など）である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、少なくとも部分的にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃキナーゼを阻害することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として、（例えばＧ１２Ｃ変異を持つＫＲＡＳに対し、別の変異（Ｇ１２Ｄ変異など）を持つＫＲＡＳに対するよりもより大きい選択性を持つ）選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として、（例えばシステイン１２の共有結合型改変が可能な）共有結合型阻害剤が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として非コルバネット阻害剤が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型に結合することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの活性（「ＧＴＰ」）型に結合することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型と活性（「ＧＴＰ」）型の両方に結合することができる。その医薬組成物とそのキットも対象の疾患または障害（例えばがん）を治療するために提供される。

【0019】

II．定義
本明細書では、下記の用語は示されている意味を持つ。

【0020】

「含む（Comprise）」、「含む（include）」、および「持つ」と、これらの派生語は、本明細書では、包括的で数量の制限がない用語として交換可能に使用される。例えば「含んでいる（comprising）」、「含んでいる（including）」、または「持っている」の使用は、含まれる、持つ、または含まれるどのような要素も、この動詞を含有する句の対象によって包含されるのがその要素だけではないことを意味する。

【0021】

値の範囲が開示されていて、「ｎ_１～ｎ_２」または「ｎ_１とｎ_２の間」という表記が使用されるとき（ただしｎ_１とｎ_２は数である）、特に断わらない限り、この表記は、それらの数そのものと、その間の範囲を含むことが想定されている。この範囲として、整数、または末端値の間の連続数が可能であり、末端値が含まれる。例えば範囲「２～６個の炭素」は、炭素が整数単位であるために２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが想定されている。例えば１μＭ、３μＭ、および任意の数の有効数字までのその間のすべて（例えば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが想定される範囲「１～３μＭ（マイクロモル）」と比較されたい。

【0022】

「約」は、本明細書では、この用語が修飾する数値を大まかにすることが想定されており、そのような値が誤差の範囲内で変動することを示す。誤差の範囲（データの図または表に与えられている平均値に対する標準偏差など）が具体的に記載されていないとき、「約」という用語は、記載されている値を包含すると考えられる範囲と、有効数字を考慮してその数字に切り上げまたは切り下げることによって含まれると考えられる範囲も意味すると理解すべきである。

【0023】

「アシル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または他の任意の部分に付着したカルボニルを意味するは、カルボニルに付着した原子であったは炭素である。「アセチル」基は-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通じて親分子部分に付着したアルキル基を意味する。このような基の例に含まれるのは、メチルカルボニルとエチルカルボニルである。アシル基の例に含まれるのは、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルである。

【0024】

「アルケニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、１つ以上の二重結合を持っていて２～２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。ある実施形態では、前記アルケニルは２～６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、２つ以上の位置で付着した炭素-炭素二重結合系（エテニレン [(-ＣＨ＝ＣＨ-)、(-Ｃ：：Ｃ-)]など）を意味する。適切なアルケニル基の例に含まれるのは、エテニル、プロペニル、２-メチルプロペニル、１，４-ブタジエニルなどである。特に断わらない限り、「アルケニル」という用語に「アルケニレン」基を含めることができる。

【0025】

「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を持つとともに、示されている数の炭素原子（すなわちＣ_２－６は２～６個の炭素を意味する）を持つ直鎖炭化水素または分岐炭化水素のいずれかを意味する。アルキニルは任意の数の炭素を含むことができる（Ｃ_２、Ｃ_２－３、Ｃ_２－４、Ｃ_２－５、Ｃ_２－６、Ｃ_２－７、Ｃ_２－８、Ｃ_２－９、Ｃ_２－１０、Ｃ_３、Ｃ_３－４、Ｃ_３－５、Ｃ_３－６、Ｃ_４、Ｃ_４－５、Ｃ_４－６、Ｃ_５、Ｃ_５－６、およびＣ_６など）。アルキニル基の非限定的な例に含まれるのは、アセチレニル、プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、ブタジイニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、イソペンチニル、１，３-ペンタジイニル、１，４-ペンタジイニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、１，３-ヘキサジイニル、１，４-ヘキサジイニル、１，５-ヘキサジイニル、２，４-ヘキサジイニル、および１，３，５-ヘキサトリイニルである。

【0026】

「アルコキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルキルエーテル基を意味する（ただしアルキルという用語は下に定義する通りである）。適切なアルキルエーテル基の例に含まれるのは、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ｓ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどである。

【0027】

「アルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、1～２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ある実施形態では、前記アルキルは１～１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは１～８個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で規定されているように、置換されていないか、置換されている。アルキル基の例に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどである。「アルキレン」という用語は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、２つ以上の位置で付着した直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基（メチレン（-ＣＨ_２-）など）を意味する。特に断わらない限り、「アルキル」という用語に「アルキレン」基を含めることができる。

【0028】

「アルキルアミノ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アミノ基を通じて親分子部分に付着したアルキル基を意味する。適切なアルキルアミノ基はモノアルキル化またはジアルキル化することができ、例えばＮ-メチルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ-エチルメチルアミノなどの基を形成する。

【0029】

「アルキルチオ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルキルチオエーテル（Ｒ-Ｓ-）基を意味する（ただしアルキルという用語は上に定義した通りであり、硫黄は一重または二重に酸化されていることが可能である）。適切なアルキルチオエーテル基の例に含まれるのは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、ｓ-ブチルチオ、ｔ-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどである。

【0030】

「アミド」と「カルバモイル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、カルボニル基を通じて親分子部分に付着した下記のアミノ基、またはその逆を意味する。「アミド」基は、本明細書では、「Ｃ-アミド」と「Ｎ-アミド」基を含む。「Ｃ-アミド」という用語は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｃ（Ｏ）Ｎ(ＲＲ’)基を意味し、ＲとＲ’は、本明細書に規定されている通りであるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって規定されている通りである。いくつかの実施形態では、「アミド」基に含まれるのは、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキルアミド、およびジ（Ｃ_１－４アルキル）アミドである。「Ｃ_１－４アルキルアミド」という用語は、本明細書では、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）を意味する（ただしＣ_１－４アルキルは本明細書に定義されている通りである）。「Ｎ-アミド」という用語は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、ＲＣ（Ｏ）Ｎ(Ｒ’)-基を意味し、ＲとＲ’は、本明細書に規定されている通りであるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって規定されている通りである。「アシルアミノ」という用語は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アミノ基を通じて親部分に付着したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例はアセチルアミノ（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ-）である。

【0031】

「アミノ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＮＲＲ’を意味し、ＲとＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、そのいずれも、それ自身は置換されていないか、置換されていることが可能である。それに加え、ＲとＲ’は合わさってヘテロシクロアルキルを形成することができ、そのどちらかは、置換されていないか、置換されている。

【0032】

「アリール」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、１、２、３個の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、そのような多環系は互いに縮合している。「アリール」という用語は芳香族基（フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなど）を包含する。

【0033】

「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルケニル基を通じて親分子部分に付着したアリール基を意味する。

【0034】

「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルコキシ基を通じて親分子部分に付着したアリール基を意味する。

【0035】

「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルキル基を通じて親分子部分に付着したアリール基を意味する。

【0036】

「アリールオキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、オキシを通じて親分子部分に付着したアリール基を意味する。

【0037】

「カルバメート」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、カルバミン酸のエステル（-ＮＨＣＯＯ-）を意味し、それは、窒素または酸末端のいずれかからの親分子部分に付着させることができて、本明細書に規定されているように置換されていないか、置換されている。

【0038】

「Ｏ-カルバミル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0039】

「Ｎ-カルバミル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’-基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0040】

「カルボニル」は、本明細書では、単独ではホルミル［-Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせでは-Ｃ（Ｏ）-基である。

【0041】

「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書では、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩におけるように対応する「カルボン酸塩」アニオンを意味する。「Ｏ-カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ-基を意味し、Ｒは本明細書に規定されている通りである。「Ｃ-カルボキシ」基は-Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に規定されている通りである。

【0042】

「シアノ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＣＮを意味する。

【0043】

「シクロアルキル」または「炭素環」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、飽和または部分的に飽和した単環、二環、または三環のアルキル基を意味し（ただしそれぞれの環部分は３～１２個の炭素原子環原子を含有する）、それは場合により、本明細書に規定されているように置換されていないか、置換されているベンゾ縮合環系が可能である。「シクロアルケニル」という用語は、１または２つの二重結合を持つシクロアルキル基を意味する。ある実施形態では、前記シクロアルキル（またはシクロアルケニル）は５～７個の炭素原子を含むことになる。そのような基の例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３-ジヒドロ-１Ｈ-インデニル、アダマンチルなどである。「二環」と「三環」は、本明細書では、縮合環系（デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなど）と、多環（多中心）の飽和または部分的不飽和型の両方を含むことが想定されている。後者のタイプの異性体の一般的な例は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンである。

【0044】

「エステル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、炭素原子の位置で連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。

【0045】

「エーテル」は、本明細書では、単独または組み合わせで、炭素原子の位置で連結された２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。

【0046】

「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

【0047】

「ハロアルコキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、酸素原子を通じて親分子部分に付着したハロアルキル基を意味する。

【0048】

「ハロアルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、上に定義した意味を持つアルキル基を意味し、その中の１つ以上の水素がハロゲンで置換されている。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、この基の中にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を持つことができる。ジハロ基とポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせを持つことができる。ハロアルキル基の例に含まれるのは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルである。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で付着したハロアルキル基を意味する。例に含まれるのは、フルオロメチレン（-ＣＦＨ-）、ジフルオロメチレン（-ＣＦ_２-）、クロロメチレン（-ＣＨＣｌ-）などである。

【0049】

「ヘテロアルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、完全に飽和しているか１～３度の不飽和を含有し、記載されている数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖、またはその組み合わせを意味する（ただしＮ原子とＳ原子は場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい）。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。２個までのヘテロ原子が連続していてもよい（例えば-ＣＨ_２-ＮＨ-ＯＣＨ_３など）。

【0050】

「ヘテロアリール」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有する３～１５員の不飽和ヘテロ単環、または縮合した単環、二環、または三環の環系であって、縮合環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。ある実施形態では、前記ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を環原子として含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは１～２個のヘテロ原子を環原子として含む。ある実施形態では、前記ヘテロアリールは５～７個の原子を含む。本用語は、縮合多環基であって、複素環基がアリール環と縮合しているもの、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合しているもの、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合しているもの、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合しているものも包含する。ヘテロアリール基の例に含まれるのは、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどである。代表的な三環複素環基に含まれるのは、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどである。

【0051】

「ヘテロシクロアルキル」と、それと交換可能な「複素環」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、それぞれ、少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有する飽和、部分的不飽和、または完全不飽和（だが非芳香族）の単環、二環、または三環の複素環基を意味し、その中のそれぞれの前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択することができる。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは１～４個のヘテロ原子を環原子として含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは１～２個のヘテロ原子を環原子として含む。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３～８個の環原子をそれぞれの環の中に含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３～７個の環原子をそれぞれの環の中に含む。さらに別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは５～６個の環原子をそれぞれの環の中に含む。「ヘテロシクロアルキル」と「窒素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環原子のＮ-オキシド、および炭素環縮合環系とベンゾ縮合環系を含むことが想定されている；それに加え、両方の用語には、複素環基が本明細書に規定されているアリール基、または追加の複素環基に縮合した系も含まれる。複素環基の例に含まれるのは、アジリジニル、アゼチジニル、１，３-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５-ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３-ジオキサニル、１，４-ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどである。複素環基は、具体的に禁止されていない限り、置換されていないか、置換されている。

【0052】

「ヒドラジニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、単結合によって結合された２つのアミノ基、すなわち-Ｎ-Ｎ-を意味する。

【0053】

「ヒドロキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＯＨを意味する。

【0054】

「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、アルキル基を通じて親分子部分に付着したヒドロキシ基を意味する。

【0055】

「イミノヒドロキシ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、＝Ｎ(ＯＨ)と＝Ｎ-Ｏ-を意味する。

【0056】

「低級アミノ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＮＲＲ’を意味し、ＲとＲ’は水素と低級アルキルから独立に選択され、そのいずれかは置換されていないか、置換されている。

【0057】

「メルカプチル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、ＲＳ-基を意味し、Ｒは本明細書に規定されている通りである。

【0058】

「ニトロ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＮＯ_２を意味する。

【0059】

「オキシ」または「オキサ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｏ-を意味する。

【0060】

「オキソ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、＝Ｏを意味する。

【0061】

「ペルハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。

【0062】

「ペルハロアルキル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。

【0063】

「環（Ring）」、またはそれと同等の「環（cycle）」は、本明細書において化学構造またはその一部に関して使用されるとき、全原子が共通環構造の原子である基を意味する。環は飽和または不飽和が可能であり（特に断わらない限り、その中に芳香族が含まれる）、３員と９員の間が可能である。環が窒素環である場合には、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_ｍから選択される１個と４個の間のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有することができる。具体的に禁止されない限り、環は置換されていないか、置換されている。

【0064】

「スルホン酸塩」、「スルホン酸」、および「スルホン」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、スルホン酸が塩の形成に使用されるので-ＳＯ_３Ｈ基とそのアニオンを意味する。

【0065】

「スルファニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｓ-を意味する。

【0066】

「スルフィニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｓ（Ｏ）- を意味する。

【0067】

「スルホニル」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｓ（Ｏ）_２-を意味する。

【0068】

「Ｎ-スルホンアミド」はＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ’-基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0069】

「Ｓ-スルホンアミド」は-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’、基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0070】

「チア」と「チオ」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-Ｓ-基、または酸素が硫黄で置換されたエーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルとスルホニルは、チアとチオの定義に含まれる。

【0071】

「チオール」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、-ＳＨ基を意味する。

【0072】

「チオカルボニル」は、本明細書では、単独ではチオホルミル-Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは-Ｃ（Ｓ）-基である。

【0073】

「Ｎ-チオカルバミル」はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’-基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0074】

「Ｏ-チオカルバミル」は-ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’、基を意味し、ＲとＲ’は本明細書に規定されている通りである。

【0075】

「チオシアナト」は-ＣＮＳ基を意味する。

【0076】

本明細書の中のどの定義も、他の任意の定義と組み合わせて複合構造基を記述するのに使用できる。慣例により、任意のそのような定義の後続要素は、親部分に付着する要素である。例えば複合基であるアルキルアミドは、アミド基を通じて親分子に付着したアルキル基を表わすと考えられ、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通じて親分子に付着したアルコキシ基を表わすと考えられる。

【0077】

「結合」が２個の原子または２つの部分の間の共有結合を意味するのは、その結合によって接合された原子がより大きな下部構造の一部と見なされるときである。結合は、特に断わらない限り、単結合、二重結合、または三重結合が可能である。分子の図の中の２個の原子の間の点線は、追加の結合がその位置に存在または不在である可能性があることを示す。

【0078】

「塩」は、本開示の化合物の酸塩または塩基塩を意味する。医薬として許容可能な酸添加塩の実例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩と、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。医薬として許容可能な塩基添加塩の例に含まれるのは、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、または同様の塩である。医薬として許容可能な塩は非毒性であると理解されている。医薬として許容可能な適切な塩に関する追加情報を見いだすことができるのは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985であり、参照によって本明細書に組み込まれている。

【0079】

「溶媒和物」は、本明細書に提示されている化合物、またはその塩を意味し、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む。

【0080】

「水和物」は、水分子との複合体になった化合物を意味する。本開示の化合物は、１／２個の水分子、または１～１０個の水分子との複合体になることができる。

【0081】

不斉中心が本明細書に開示されている化合物に存在する。これら中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定される。本開示は、あらゆる立体化学異性体形態（ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマーの形態が含まれる）のほか、ｄ-異性体とｌ-異性体、およびこれらを混合したものを包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成して調製すること、または鏡像異性体生成物の混合物を調製した後に分離すること（ジアステレオマーの混合物に変換した後、分離または再結晶化、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでの鏡像異性体の直接的分離、または他の任意の適切な方法）により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市場で入手できるか、さまざまな技術によって製造して分離することができる。それに加え、本明細書に開示されている化合物は幾何異性体として存在することができる。本開示には、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体のほか、その適切な混合物が含まれる。それに加え、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本開示によって提供される。それに加え、本明細書に開示されている化合物は、非溶媒和物形態のほか、医薬として許容可能な溶媒（水、エタノールなど）との溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と同等であると見なされる。

【0082】

「互変異性体」は、本明細書において単独または組み合わせで使用されるとき、素早く相互変換する２つ以上の異性体の１つを意味する。一般に、この相互変換は十分に速いため、個々の互変異性体が別の互変異性体なしの状態で単離されることはない。互変異性体の量の比は、溶媒組成、イオン強度、およびｐＨのほか、他の溶液パラメータに依存する可能性がある。互変異性体の量の比は、特別な溶液の中と、その溶液中の生体分子結合部位の微小環境の中では異なる可能性がある。互変異性体の例に含まれるのは、ケト／エノール、エナミン／イミン、およびラクタム／ラクチム互変異性体である。互変異性体の追加例には、２-ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）-ピリドンと２-アミノピリジン／２（１Ｈ）-イミノピリドン互変異性体も含まれる。

【0083】

配座異性体は、本明細書に開示されている化合物として存在する。Ｒ_１が式：

【化3】

の中のアリールまたはヘテロアリールであるとき、そのアリール基またはヘテロアリール基は、

【化4】

によって表わされるように、ピリミジノン部分に対して異なる立体配置の向きで存在することが可能である。これらの配置は、ピリミジノン部分に対するアリール基またはヘテロアリール基の立体配置に応じて記号「Ｓ_ａ」または「Ｒ_ａ」によって指定される。「Ｓ_ａ」配置と「Ｒ_ａ」配置の例は国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号の実施例１～２０に見いだすことができる（その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている）。式（１０ｂ）の化合物は実質的に「Ｒ_ａ」配置である。

【0084】

「医薬として許容可能な」は、患者の組織と接触させて用いるのに適していて過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答がなく、合理的なベネフィット／リスク比であり、想定する用途にとって有効である化合物（塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体など）を意味する。本明細書に開示されている化合物は、本明細書に規定され記載されているように、医薬として許容可能な塩として存在することができる。

【0085】

「併用療法」は、本開示に記載されている治療状態または障害を治療するため２つ以上の治療剤を投与することを意味する。このような投与は、これら治療剤を、例えば、固定された比の活性成分を持つ単一のカプセル、またはそれぞれの活性成分のための複数の別々のカプセルに入れて実質的に同時に共投与することを包含する。それに加え、このような投与は、各タイプの治療剤を逐次的に使用することも包含する。いずれの場合にも、治療計画は、本明細書に記載されている状態または障害の治療において薬の組み合わせの有益な効果を提供することになろう。

【0086】

「ＰＴＰＮ１１阻害剤」は、本明細書では、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３に全体が記載されているＰＴＰＮ１１アッセイで測定したとき（例えば実施例２１の組み換えヒトＰＴＰＮ１１タンパク質の酵素活性）、ＰＴＰＮ１１活性に関して約１００マイクロモル（μＭ）以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ_５０を示す化合物を意味するのに使用される。「ＩＣ_５０」は、酵素の活性を最大値の半分のレベルに低下させる阻害剤（例えばＰＴＰＮ１１）の濃度である。ある実施形態では、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３に開示されている化合物は、本明細書に記載されているＰＴＰＮ１１アッセイで測定したとき、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１０μＭ以下のＩＣ_５０を示し；さらなる実施形態では、化合物はＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１μＭ以下のＩＣ_５０を示し；さらに別の実施形態では、化合物はＰＴＰＮ１１の阻害に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し；さらに別の実施形態では、化合物はＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し；さらに別の実施形態では、化合物はＰＴＰＮ１１の阻害に関して約５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。ある実施形態では、式（２ｂ）の化合物はＰＴＰＮ１１（例えばＰＴＰＮ１１-Ｅ７６Ｋ変異酵素）の阻害に関して１５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。ある実施形態では、式（１０ｂ）の化合物はＰＴＰＮ１１（例えばＰＴＰＮ１１-Ｅ７６Ｋ変異酵素）の阻害に関して５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0087】

「治療に有効な量」は、特定された疾患または状態の治療または改善に有用であるか、検出可能な治療効果または阻害効果を示すのに有用な化合物または医薬組成物の量を意味する。正確な量は治療の目的によるであろうし、当業者が既知の技術を利用して確認できるであろう（例えばLieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照されたい）。

【0088】

「治療する」、「治療している」、および「治療」は、損傷、病状、または状態の治療または改善が成功したことの任意の指標（任意の客観的または主観的なパラメータ、例えば弱化すること；寛解すること；症状が減少すること、または損傷、病状、または状態を患者にとってより耐忍できるようにすること；悪化または衰弱の速度を遅延させること；悪化の最終地点での衰弱をより少なくすること；および／または患者の肉体的または精神的なウエルビーイングを改善することが含まれる）を意味する。症状の治療または改善は客観的または主観的なパラメータに基づくことができ；その中には身体検査、神経精神検査、および／または精神医学的評価の結果が含まれる。

【0089】

「投与する」は、化合物またはその１つの形態を経口投与または静脈内投与などによって対象に治療として提供することを意味する。

【0090】

「患者」または「対象」は、本明細書に提示されている医薬組成物の投与によって治療が可能な疾患または状態に苦しんでいるか、なりやすい生物を意味する。非限定的な例に含まれるのは、ヒト、非ヒト霊長類（例えばサル）、ヤギ、ブタ、ヒツジ、乳牛、シカ、ウマ、ウシ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、および他の非哺乳類動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は成人である（例えば年齢が少なくとも１８歳）。

【0091】

「組成物」は、本明細書では、指定された成分を指定された量で含む生成物のほか、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが想定されている。「医薬として許容可能な」とは、基剤、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合していて、そのレシピエントに対して有害ではない必要があることを意味する。

【0092】

「医薬として許容可能な賦形剤」は、対象への活性剤の投与と対象による活性剤の吸収を助ける物質を意味する。本開示で有用な医薬用賦形剤の非限定的な例に含まれるのは、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味剤、香料、および着色剤である。他の医薬用賦形剤が本開示において有用である可能性がある。

【0093】

「錠剤」は、コーティングあり、またはなしの固体医薬製剤を意味する。「錠剤」という用語は、１、２、３、またはより多くの層を持つ錠剤も意味し、前記のタイプの錠剤のそれぞれは、コーティングなし、または１つ以上のコーティングありが可能である。いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、ローラー圧縮によって、または本分野で知られている他の適切な手段によって調製することができる。「錠剤」という用語は、ミニ錠、溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、および口腔内崩壊錠も含む。錠剤は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と１つ以上の医薬用賦形剤（例えば充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤など）を含む。オプションとして、被覆剤も含めることができる。錠剤製剤の重量％を計算する目的では、被覆剤の量は計算に含めない。すなわち本明細書に報告されている重量％は被覆されていない錠剤のものである。

【0094】

特に断わらない限り、例えば錠剤製剤の中の式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の含量は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を無塩かつ無水に換算して規格化した重量に基づいて計算される。すなわち式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の中の塩および／または水の含量は計算に含まれない。

【0095】

「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書では、Ｇ１２Ｃ変異したＫＲＡＳの中の変異システイン１２を選択的に変化させることによりＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ）の合成または生物活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを少なくとも部分的に阻害することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として、（例えばＧ１２Ｃ変異を持つＫＲＡＳに対し、別の変異（Ｇ１２Ｄ変異など）を持つＫＲＡＳに対してよりも大きい選択性を持つ）選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が可能である。これらの場合には、選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対して大きな効力を持つとともに、他のＫＲＡＳ変異に対して低親和性を持つことができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として（例えばシステイン１２の共有結合型改変が可能な）共有結合型阻害剤が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として非コルバネット阻害剤が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型に結合することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの活性（「ＧＴＰ」）型に結合することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型と活性（「ＧＴＰ」）型の両方に結合することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の例に含まれるのは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６である。

【0096】

「ＫＲＡＳ陽性がん」は、再構成された、変異した、または増幅されたＫＲＡＳ遺伝子を持つがんを意味する。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がん」は、再構成された、変異した、または増幅されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ遺伝子を持つがんを意味する。

【0097】

「ＫＲＡＳ阻害剤に対して抵抗性のがん」および／または「ＫＲＡＳ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ陽性がんであるがん」は、ＫＲＡＳ阻害剤を用いた以前の治療に対して好ましい応答をしないか、その代わりにＫＲＡＳ阻害剤に対して好ましい応答をした後にぶり返すか再発するがんまたは腫瘍を意味する。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のがん」および／または「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんであるがん」は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた以前の治療に対して好ましい応答をしないか、その代わりにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して好ましい応答をした後にぶり返すか再発するがんまたは腫瘍を意味する。

【0098】

「共同して治療に有効な量」は、本明細書では、治療剤が別々に（時間的にずらして、特に順番特異的に）温血動物（特に治療するヒト）に与えられたときに（加算的、しかし好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示す量を意味する。それが当てはまるかどうかは特に、血中レベルを追跡し、治療するヒトの血液中に両方の化合物が少なくともある時間の間は存在することを示すことによって判断できる。

【0099】

「相乗効果」は、本明細書では、少なくとも２つの治療剤（すなわち本明細書に規定されているＰＴＰＮ１１阻害剤と、本明細書に規定されているＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）の効果を意味し、それは、投与されたそれぞれの薬それ自体の効果の単なる和よりも大きい。効果として、例えば増殖性疾患（がんなど、特に肺がん（例えば非小細胞肺がん））またはその症状の症状進行遅延が可能である。同様に、「相乗的に有効な量」は、相乗効果を得るのに必要な量を意味する。

【0100】

「１つの（a）」、「１つの（an）」、または「１つの（a（n））」は、本明細書の置換基群または「置換基」に関して使用されるときには、少なくとも１つを意味する。例えば化合物が「１つの」アルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換されている（ただしそれぞれのアルキルおよび／またはアリールは場合により異なる）。別の一例では、化合物が「１つの」置換基で置換されている場合、その化合物は少なくとも１つの置換基で置換されている（ただしそれぞれの置換基は場合により異なる）。

【0101】

III．併用療法
第１の側面では、本開示により、対象のがんを治療する方法が提供される。この方法は、その対象に、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）：

【化5】

によって表わされる）、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせを投与することを含む（ただし
添え字ａは０または１であり；
添え字ｂは０または１であり；
Ｙ_１は直接的結合またはＣＲ_１７Ｒ_１８であり；
Ｙ_２は、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ-、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、および５～１０員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；Ｒ_１の前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群から独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０、およびＲ_１１は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、水素、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、ハロ、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_７は、水素、アミド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されている）からなる群から選択され；
あるいはＲ_６とＲ_７は、その両方が結合する炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される０～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ３～７員の飽和環または不飽和環を形成し；添え字ｍは０、１、または２であり；Ｒ_６とＲ_７によって形成される前記の飽和環または不飽和環は、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_１１のうちの任意の２つの基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環頂点として持つ５～６員の環を形成することができ；
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、およびＲ_１０のうちの任意の２つの基は、直接的結合、または１または２個の原子炭素架橋を形成することができ；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、-ＮＨ-ＮＨＲ_１９、-ＮＨＲ_１９、-ＯＲ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＲ_２１、-Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、Ｃ_３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）、およびヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）からなる群から選択され；添え字ｑは０～６の整数であり；Ｒ_１３のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ_２、-ＯＲ_２１、ハロ、シアノ、およびオキソからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_１４、Ｒ_１５、およびＲ_１６は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１７とＲ_１８は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣF_３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１９とＲ_２０は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
それぞれのＲ_２１は、水素、-ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立に選択される）。

【0102】

III-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
式（Ｉ）によって表わされるＰＴＰＮ１１阻害剤をセクションIV．化合物に従ってさらに記述する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIV．化合物に記載されている実施形態の任意の１つである。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は、６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２-メチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンという名称を持つ式（２ｂ）：

【化6】

によって表わされる。

【0104】

いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は、６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンという名称を持つ式（１０ｂ）：

【化7】

によって表わされる。

【0105】

式（Ｉ）、式（２ｂ）、および式（１０ｂ）のいずれか１つの化合物は医薬として許容可能な塩の形態または中和形態にすることができ、そのそれぞれは場合により、溶媒和物または水和物の形態である。

【0106】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（２ｂ）、および式（１０ｂ）のいずれか１つの化合物は、医薬として許容可能な塩の形態である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の医薬として許容可能な酸添加塩は、式（１０ｂ-ＨＸ）：

【化8】

によって表わされる（ただしＨＸは医薬として許容可能な酸添加である）。

【0107】

許容可能な酸添加塩の例に含まれるのは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸など）に由来する塩のほか、有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩である。

【0108】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（２ｂ）、および式（１０ｂ）のいずれか１つの化合物は中性形態である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は中性形態である。

【0109】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、式（１０ｂ）：

【化9】

に示されている立体化学を持つ６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）の実質的な部分を持つ。

【0110】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は実質的に、式（１０ｂ）：

【化10】

に示されているようにＲ_ａ立体配置である。

【0111】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、６-（（６Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒ_ａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンの名称を持つ式：

【化11】

によって表わされる。

【0112】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、それぞれ式：

【化12】

によって表わされるように、１つ以上の対応する鏡像異性体、ジアステレオマー、および／または配座異性体を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求めると少なくとも約９５面積％の純度を持つ。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求めると約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、または約９８面積％～約９９面積％の純度を持つ。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は約９８面積％～約９９面積％の純度を持つ。

【0114】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、上記の式によって表わされる１つ以上の対応する鏡像異性体、ジアステレオマー、および／または配座異性体を含み；前記１つ以上の異性体の合計は、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求めると約５面積％以下である。

【0115】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の対応する鏡像異性体、ジアステレオマー、および／または配座異性体は式（１０ｂ）の化合物の中に存在するは以下の受け入れ基準を満たす：鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）≦１．２面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，4Ｒ，Ｒ_ａ）≦０．５面積％；およびジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％（これらのそれぞれは、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求まる）。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は少なくとも約９５面積％の純度を持ち、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）＜１．２面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；およびジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらのそれぞれは、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求まる。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、または約９８面積％～約９９面積％の純度を持ち、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）＜１．２面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；およびジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらのそれぞれは、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求まる。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は約９８面積％～約９９面積％の純度を持ち、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，S_ａ）は検出されず；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）は約０．８６面積％であり；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）は検出されず；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）は約０．０７面積％であり；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）は検出されず；ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）は検出されず；ジアステレオマー（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）は検出されず、これらのそれぞれは、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって求まる。

【0116】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（２ｂ）、式（１０ｂ）、および式（１０ｂ-ＨＸ）のいずれか１つの化合物は溶媒和物および／または水和物の形態である。

【0117】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として、がんの治療における使用について記載されている阻害剤が可能である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃキナーゼを少なくとも部分的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は（例えばＧ１２Ｃ変異を持つＫＲＡＳに対し、別の変異（Ｇ１２Ｄ変異など）を持つＫＲＡＳに対してよりも大きい選択性を持つ）選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は（例えばシステイン１２の共有結合型改変が可能な）共有結合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は非コルバネット阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの活性（「ＧＴＰ」）型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型と活性（「ＧＴＰ」）型両方の阻害剤である。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）の化合物であるとき、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）ではない。

【0119】

いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（２ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（２ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（２ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（２ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）によって表わされ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。

【0121】

III-２：がん／固形腫瘍
がんとして、ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えばソトラシブまたはアダグラシブ）の治療に応答する任意のがんが可能である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異など）によって起こる、および／またはＫＲＡＳ変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｘ 変異以外のＫＲＡＳ変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんはＫＲＡＳ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がん（例えばＫＲＡＳ内のＧ１２Ｃ変異を特徴とするがん）である。

【0122】

がんは固形腫瘍または液体腫瘍を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、がんは液体腫瘍を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、尿路上皮癌、胃がん、中皮腫、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異など）を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質はＧ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳの中のＧ１２Ｃ変異を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の中の変異を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲまたは未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の中の変異を特徴としないＮＳＣＬＣである。

【0124】

いくつかの実施形態では、がんはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである（例えばＫＲＡＳの中のＧ１２Ｃ変異を特徴とするがん）。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんは、非小細胞肺がん、小腸がん、虫垂がん、結腸直腸がん、原発不明のがん、子宮内膜がん、混合タイプのがん、膵臓がん、肝胆道がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、胚細胞がん、卵巣がん、胃腸神経内分泌がん、膀胱がん、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部がん、食道胃接合部がん、軟組織肉腫、中皮腫、甲状腺がん、白血病、または黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、小腸がん、虫垂がん、子宮内膜がん、肝胆道がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、胚細胞腫瘍、卵巣がん、胃腸神経内分泌腫瘍、膀胱がん、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部がん、食道胃接合部がん、軟組織肉腫、中皮腫、甲状腺がん、白血病、または黒色腫である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、虫垂がん、子宮内膜がん、原発不明のがん、膨大部がん、胃がん、小腸がん、副鼻腔がん、胆管がん、または黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、進行または転移したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍（例えば肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、尿路上皮癌、胃がん、中皮腫、またはこれらの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、がんは、進行または転移したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、進行または転移したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍だが、その固形腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）以外である。

【0125】

がんとして、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に対して抵抗性の任意のがんも可能である。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に規定され記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）型の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳの活性（「ＧＴＰ」）型の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ不活性（「ＧＤＰ」）型と活性（「ＧＴＰ」）型両方の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。

【0126】

いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に規定され記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に規定され記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ 阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に規定され記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。

【0127】

いくつかの実施形態では、がんは、別の療法（ＫＲＡＳモジュレータ、白金に基づく療法、またはタキサン療法など）に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。

【0128】

いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんはソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。

【0129】

固形腫瘍として、ＰＴＰＮ１１阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えばソトラシブまたはアダグラシブ）の治療に応答する任意の固形腫瘍が可能である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、再構成された、変異した、または増幅された１つ以上の遺伝子をＫＲＡＳの中に持つ腫瘍だが、その腫瘍が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中の１つ以上の追加活性化変異によって起こるのとは異なる腫瘍であることが条件である。

【0130】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ内の変異によって起こる進行または転移した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ内の変異によって起こる進行または転移した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）だが、 その腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中の１つ以上の追加活性化変異によって起こるのとは異なる腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行または転移したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0131】

固形腫瘍として、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えばソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６)の治療に対して抵抗性のあらゆる腫瘍も可能である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、本明細書に規定され記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して内因性抵抗性および／または獲得抵抗性であることを特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に対して抵抗性のＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性のＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、およびＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。

【0132】

いくつかの実施形態では、がん（例えば固形腫瘍）は、ＭＡＰＫ経路の中の１つ以上の変異（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ-１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、またはこれらの組み合わせの中の１つ以上の変異など）を特徴とする。

【0133】

いくつかの実施形態では、がんまたは固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における合成、発現、または生物活性を標的とする、低下させる、または阻害する阻害剤（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ-１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体の１つ以上、またはこれらの組み合わせを標的とする阻害剤など）の治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんまたは固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における合成、発現、または生物活性を標的とする、低下させる、または阻害する阻害剤（ＫＲＡＳ ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ-１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体の１つ以上、またはこれらの組み合わせを標的とする阻害剤など）に対する内因性抵抗性および／または獲得抵抗性を特徴とする。ＭＥＫ阻害剤の例に含まれるのは、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、ミルダメチニブ、およびセルメチニブである。ＢＲＡＦ阻害剤の例に含まれるのは、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、およびダブラフェニブである。ＥＧＦＲ阻害剤の例に含まれるのは、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アミバンタマブ（ＪＮＪ-６１１８６３７２）、モボセルチニブ（ＴＡＫ-７８８）、ＢＬＵ-９４５、バルリチニブ、タルロキシチニブ、ポジオチニブ、およびラパチニブである。

【0134】

実施形態の任意の１つでは、本明細書に記載されているように、標準治療または治癒的療法をがんまたは固形腫瘍の治療に利用できない。

【0135】

III-３：対象
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は医療専門家（医師など）の治療下にある。いくつかの実施形態では、対象はがんと診断されている。いくつかの実施形態では、対象は再発している。いくつかの実施形態では、対象は以前に寛解に至った。いくつかの実施形態では、対象は、単剤療法の治療コースを以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、免疫療法を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、白金に基づく化学療法を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳモジュレータ（例えばＫＲＡＳ阻害剤）の投与を含む治療計画を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１阻害剤（例えばチェックポイント阻害剤）の投与を含む治療計画を以前に受けたことがある、現在受けている、または受けることになっている。

【0136】

対象は、臨床で検証された適切な試験および／またはＦＤＡが承認した適切な試験を利用した分子診断によって評価したとき、（例えば本明細書に記載されている）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持つ進行した（例えば原発、転移、または再発）固形腫瘍を持つ一方で、利用可能な標準治療または治癒的療法がないという可能性がある。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されている治療への受け入れ前の少なくとも二（２）年以内に、臨床で検証された適切な試験および／またはＦＤＡが承認した適切な試験を利用した分子診断によって評価したとき、（例えば本明細書に記載されている）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持つ。

【0137】

いくつかの実施形態では、対象は、（例えば本明細書に記載されている）ＫＲＡＳ内の１つ以上の変異を特徴とするがんを持つが、そのがんはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ変異を特徴としないＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とするがんを持つ。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異とコドン１３の追加変異（例えばＧ1３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、およびＧ１３Ｖ変異）を特徴とするがんを持つ。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異とコドン６１の追加変異を特徴とするがんを持つ。

【0138】

いくつかの実施形態では、対象はＭＡＰＫ経路内に１つ以上の変異を持つ。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＫ経路内の前記１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外の１つ以上の変異だが、対象はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も持つ。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ-１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、およびＭｕＳＫ受容体の中の１つ以上の変異からなる群から選択される１つ以上の変異をＭＡＰＫ経路内に持つが、その対象はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も持つ。いくつかの実施形態では、対象はＮＲＡＳ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＨＲＡＳ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＣＲＡＦ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＢＲＡＦ内の変異を持つ（Ｖ６００Ｘ変異は除く）。いくつかの実施形態では、対象はＮＲＡＦ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＭＡＰＫ／ＥＲＫ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＮＦ１内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＩＧＦＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＰＤＧＦＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＶＥＧＦＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＦＧＦＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＣＣＫＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＮＧＦＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＥｐｈＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＡＸＬＲ内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＴＩＥ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＲＹＫ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＤＤＲ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＲＥＴ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＲＯＳ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＬＴＫ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＲＯＲ受容体内の変異を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＭｕＳＫ受容体内の変異を持つ。

【0139】

いくつかの実施形態では、対象はＥＧＦＲ内の変異を持つが、その対象はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も持つ。いくつかの実施形態では、対象はＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲエキソン１９欠失、エキソン２０挿入、Ｌ８５８Ｘ変異、Ｔ７９０Ｘ変異、Ｃ７９７Ｘ変異、Ｇ７１９Ｘ変異、Ｌ８６１Ｘ変異、Ｓ７６８Ｘ変異、Ｅ７０９Ｘ変異、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる）を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲエキソン１９欠失および／またはエキソン２０挿入が含まれる）を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＥＧＦＲエキソン１９欠失を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＥＧＦＲエキソン２０挿入を持つ。

【0140】

いくつかの実施形態では、対象はＰＴＰＮ１１内に変異（Ｅ７６Ｋ変異など）を持たない。

【0141】

いくつかの実施形態では、対象は、以前の少なくとも１回の全身療法のライン（白金に基づく二剤併用化学療法および／または抗ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１療法が含まれ、そのそれぞれが単剤療法として与えられるか、その両方が併用療法として与えられる）のとき、またはその後に進行するか再発した固形腫瘍を持つ。

【0142】

いくつかの実施形態では、対象は、固形腫瘍の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従う測定可能な疾患を持つ。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた対象の治療が、ＲＥＣＩＳＴに従う疾患状態の測定可能な変化を引き起こす。

【0143】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた治療を開始する前の少なくとも約四（４）週間、または介入的臨床研究に用いる薬剤の五（５）半減期のどちらかより短い期間以内前に介入的臨床研究に参加したことがない。

【0144】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療を開始する前に、放射線療法または陽子線治療（それに含まれるのは、ｉ）約一（１）週間の期間以内の緩和のための限定された領域の照射、またはii）約四（４）週間の期間以内の骨髄の約３０％超への照射、または広い範囲の照射である）を受けたことがない。

【0145】

いくつかの実施形態では、対象が摂取したことがないか、摂取中でないのは、ａ）式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療を開始する前の約１４日間または五（５）半減期の期間のどちらかより長い期間以内前のＣＹＰ３Ａ４および／またはＰ-ｇｐの誘導剤または阻害剤（グレープフルーツジュース、スターフルーツ、またはセビリアオレンジを含有するハーバルサプリメントまたは食品が含まれる）の強力な、または中程度の誘導剤または阻害剤の１つ以上；ｂ）式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせる治療を開始する前の約１４日間または五（５）半減期の期間のどちらかより長い期間以内のＣＹＰ３Ａ４、Ｐ-ｇｐ、多剤と毒素の排出タンパク質（ＭＡＴＥ）１、および／またはＭＡＴＥ２-Ｋトランスポータの既知の基質である薬；および／または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせる治療を開始する前の約１４日間または五（５）半減期の期間のどちらかより長い期間以内の１つ以上の酸還元剤（プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）またはＨ２受容体アンタゴニストなど）である。

【0146】

いくつかの実施形態では、対象は、下に規定する不十分な臓器機能を持たない（十分な血液学的機能、腎臓機能、肝臓機能、および凝固機能であることが含まれる）：
血液学
ａ．絶対好中球カウントが１，５００／μＬ未満；
ｂ．血小板が１００，０００／μＬ未満；および
ｃ．２週間以下の輸血、または６週間以下の赤血球生成刺激剤（例えばＥｐｏ、Ｐｒｏｃｒｉｔ）なしでヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ未満。
腎臓
ｄ．血清クレアチニンが１．５×ＵＬＮ超（ただし（測定するか、コッククロフト-ゴールトの式を用いて計算して）クレアチニンクリアランスが４０ｍＬ以上／分である場合は除く）
肝臓
ｅ．患者がジルベール症候群または溶血性貧血の診断を治験責任医師によって確認された場合には、血清全ビリルビンが１．５×施設内基準値上限（ＵＬＮ)以上、または３．０×施設内ＵＬＮ以上；および
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が２．５×ＵＬＮ超。
凝固
ｇ．患者が抗凝固剤療法を受けていて、ＰＴまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が抗凝固剤の想定される用途の治療域内にある場合を除き、国際標準化比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）が１．５×ＵＬＮ超；および
ｈ．患者が抗凝固剤療法を受けていて、ＰＴまたはａＰＴＴが抗凝固剤の想定される用途の治療域内にある場合を除き、活性化部分トロンボプラスチン時間が１．５×ＵＬＮ超。

【0147】

いくつかの実施形態では、対象は、測定可能なウイルス量を持つ活性なＢ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を持たない。

【0148】

いくつかの実施形態では、対象は、生命を脅かす病気、医学的症状、活性な制御されない感染、または臓器系機能不全（例えば腹水、血液凝固障害、または脳症）を持つ持たない。

【0149】

いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の心臓関連の疾患または知見を持たない：
ａ）治療開始前の最後の６ヶ月以内に有意な心血管疾患（例えば脳血管障害、心筋梗塞、または不安定狭心症）の既往歴；
ｂ）臨床的に有意な心疾患（ニューヨーク心臓協会のクラスII以上の心不全が含まれる）；
ｃ）治療開始前の過去１２ヶ月以内に左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満の前歴；
ｄ）提供されたＥＣＧ機械を用いた３つの心電図（ＥＣＧ）からの平均として導出した安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が４７０ミリ秒超；および／または
ｅ）安静時ＥＣＧのリズム、伝導、または形態における臨床的に有意なあらゆる異常（例えば第３度心ブロック、モビッツ２型心ブロック、心室性不整脈、制御されない心房細動）。

【0150】

いくつかの実施形態では、対象は、過去３年以内に追加の浸潤性悪性腫瘍を診断されたことがない（ただしその追加の浸潤性悪性腫瘍は、治癒的治療をされた非黒色腫皮膚がん、表在性尿路上皮癌、上皮内子宮頸がん、または治癒的治療をされていて式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療のコースの間に再発に関して治療を必要とすることが予想されない他の任意の悪性腫瘍以外である）。

【0151】

いくつかの実施形態では、対象は、非脳腫瘍からの１つ以上の未治療脳転移を持たない。

【0152】

いくつかの実施形態では、脳転移が切除されているか、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療を開始する（例えばサイクル１の１日目）少なくとも４週間前に終了する放射線療法を受けた対象が適格だが、その対象が治療の開始前に以下の基準のすべてを満たすことが条件である：ａ）ＣＮＳ治療グレード≦２に関係する残留神経症状；ｂ）適用可能な場合には、サイクル１の１日目の前に少なくとも２週間にわたって毎日安定な用量または減らしていく用量の≦1０ｍｇのプレドニゾン（または等価物）を投与された；およびc）サイクル１の１日目の前４週間以内の追跡磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が新たな病巣の出現を示さない。

【0153】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療への登録の前４週間以内に大きな外科手術を受けたことがない（ただしその外科手術または手続きは、末梢挿入式中心ラインカテーテル留置、胸腔穿刺、穿刺、生検、または膿瘍ドレナージ以外である）。

【0154】

いくつかの実施形態では、対象は、どの組み合わせをその対象が投与される可能性があるかに応じ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物に対して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の活性または不活性な賦形剤に対して、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と似た化学構造またはクラスの薬に対して過敏の前歴を持たない。

【0155】

いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、および／またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中に１つ以上の追加活性化変異を持たない。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、および／またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中に１つ以上の追加活性化変異を有する腫瘍を持たない。

【0156】

いくつかの実施形態では、対象は（例えば本明細書に記載されている）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象はソトラシブまたはアダグラシブを用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象はソトラシブを用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象はアダグラシブを用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いて以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象はソトラシブを用いて以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、ソトラシブ以外のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いて以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、アダグラシブを用いて以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１阻害剤（例えばＳＨＰ２阻害剤）を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１阻害剤（例えばＳＨＰ２阻害剤）を用いて以前に治療されていない（ただしそのＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物以外である）。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＯ-１５５、ＲＭＣ-４６３０、ＲＬＹ-１９７１、ＪＡＢ-３０６８、ＪＡＢ-３３１２、ＰＦ-０７２８４８９２、およびＥＲＡＳ６０１からなる群から選択されるＰＴＰＮ１１阻害剤を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＯ-１５５、ＲＭＣ-４６３０、ＲＬＹ-１９７１、ＪＡＢ-３０６８、ＪＡＢ-３３１２、ＰＦ-０７２８４８９２、ＥＲＡＳ６０１、および式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物のいずれか１つを含むＳＨＰ２阻害剤を用いて以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を用いて以前に治療されたことがある。

【0157】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の吸収を不可能にする可能性のある胃腸病（例えば胃切除後、短腸症候群、制御されないクローン病、絨毛萎縮を伴うセリアック病、または慢性胃炎）を持たない。

【0158】

いくつかの実施形態では、対象は透析を受けていない。

【0159】

いくつかの実施形態では、対象は同種異系骨髄移植の前歴を持たない。

【0160】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療の利益を受ける可能性のある対象（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせたＳＨＰ２阻害化合物（１０ｂ）の臨床研究に登録された対象など）に関するさらなる選択基準と除外基準が実施例５に記載されている。

【0161】

いくつかの実施形態では、対象は、実施例５に記載されている選択基準１）～１１）のすべてを満たす。いくつかの実施形態では、対象は実施例５に記載されている選択基準１）～１１）のすべてを満たすが、その対象は実施例５に記載されている除外基準１）～１７）のどの１つも満たさない。

【0162】

III-４：治療サイクルと用量調節
式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いる治療は、１回以上の治療サイクル（例えば少なくとも１、２、３回、またはより多数回の治療サイクル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療は、１回以上の治療サイクル（例えば少なくとも１、２、３回、またはより多数回の治療サイクル）を含む。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも２、３回、またはより多数回の治療サイクルを含む。いくつかの実施形態では、治療は２～３回の治療サイクルを含む。いくつかの実施形態では、治療は３回の治療サイクルを含む。いくつかの実施形態では、治療は４回以上の治療サイクルを含む。

【0163】

いくつかの実施形態では、１回以上の治療サイクルのそれぞれは約２８日間の継続期間を持ち；式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物が毎日投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の治療サイクルのそれぞれは約２８日間の継続期間を持ち；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が毎日投与される。いくつかの実施形態では、1回以上の治療サイクルのぞれぞれは約２８日間の継続期間を持ち；式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物が毎日投与されるとともに；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が毎日投与される。

【0164】

治療は用量漸増期間を含むことができ、その間には、直前の治療サイクルの後に、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の用量を調節すること（例えば用量漸増または用量漸減）または維持することができる。用量調節は、少なくとも一部が安全性評価（例えば用量制限毒性（ＤＬＴ）評価）に基づくことができる。

【0165】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた治療を第１の化合物用量レベルと第１のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルで開始し、その後、第２の化合物用量レベルと第２のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルで治療される（ただし第２の化合物用量レベルは第１の化合物用量レベルとは異なる、および／または第２のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルは第１のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルとは異なる）。いくつかの実施形態では、第２のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルは第１のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルよりも低い。いくつかの実施形態では、第２のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルは第１のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤用量レベルよりも高い。いくつかの実施形態では、第２の化合物用量レベルは第１の化合物用量レベルよりも低い。いくつかの実施形態では、第２の化合物用量レベルは第１の化合物用量レベルよりも高い。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤および／または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増（例えば用量増加）、用量維持、または用量漸減（例えば用量減少）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の１回以上の用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の１回以上の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸減（例えば用量減少）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増（例えば用量増加）を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤および／または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増（例えば用量増加）、用量維持、または用量漸減（例えば用量減少）を含み、そのそれぞれは、（例えば対象のコホートに関する）安全性または用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって判断される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と組み合わせた投与は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含み、そのそれぞれは、実施例５と図９に記載されているように、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって判断される。

【0166】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性（ＤＬＴ）率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約１９．７％未満であるとき、直前の治療サイクルの後の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性（ＤＬＴ）率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約１９．７％未満であるとき、第１の治療サイクルの後の第２の治療サイクルにおける用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性（ＤＬＴ）率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約１９．７％未満であるとき、第２の治療サイクルの後の第３の治療サイクルにおける用量漸増を含む。

【0167】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約２９．８％超であるとき、直前の治療サイクルの後の用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約２９．８％超であるとき、第１の治療サイクルの後の第２の治療サイクルにおける用量維持を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると例えば約２９．８％超であるとき、第２の治療サイクルの後の第３の治療サイクルにおける用量維持を含む。

【0168】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると約２１．９％～約２９．８％の範囲であるとき、直前の治療サイクルの後の用量維持を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると約２１．９％～約２９．８％の範囲であるとき、第１の治療サイクルの後の第２の治療サイクルにおける用量維持を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量制限毒性率が（例えば対象のコホートに関する）ＤＬＴ評価によって求めると約２１．９％～約２９．８％の範囲であるとき、第２の治療サイクルの後の第３の治療サイクルにおける用量維持を含む。

【0169】

用量漸増期間の後、治療は用量拡大／最適化期間をさらに含む。用量拡大／最適化期間のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物が、用量漸増期間の間に決定された投与計画（例えば投与計画１または投与計画２）で投与される。

【0170】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は１回以上の用量調節を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量拡大／最適化期間中の１回以上の用量調節を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の投与は、用量拡大／最適化期間中の１回以上の用量調節を含み；その１回以上の用量調節は、安全審査委員会（ＳＲＣ）によって安全性評価に従って判断される。

【0171】

本明細書に記載されている実施形態の任意の１つでは、１日総用量の中のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は調節されない（例えばいかなる用量漸増および／または用量漸減も治療中は許されない）。

【0172】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与の調節、遅延、および中止は実施例５の基準にさらに基づく。

【0173】

III-５：治療に有効な量／投与
式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、共同して治療に有効な量または相乗的に有効な量で提供すること、またはそのそれぞれを、それぞれが単独で使用されるときとは異なる用量で使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、共同して治療に有効な量で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は相乗的に有効な量で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、（例えば単剤療法治療におけるように）単独で使用されるときとは異なる用量で使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、それぞれが単独で使用されるときとは異なる用量で使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、それぞれが単独で使用されるときよりも少ない用量で使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、単独で使用されるときよりも少ない用量で使用される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、単独で使用されるときよりも少ない用量で使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、単独で使用されるときよりも多い用量で使用される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、単独で使用されるときよりも多い用量で使用される。

【0174】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、同時に、または逐次的に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を同時に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を逐次的に投与する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与する前に式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与した後に式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を投与する。

【0175】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量として、無塩かつ無水に換算して約２０００ｍｇ以下の１日総用量が可能である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２０００ｍｇ以下の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。

【0176】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。

【0177】

式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量として、無塩かつ無水に換算して約２０００ｍｇ以下の１日総用量が可能である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２０００ｍｇ以下の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。

【0178】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。

【0179】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約７００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５5０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約８０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１５０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約７００ｍｇの１日総用量である。

【0180】

いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は約２０００ｍｇ以下の１日総用量である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約５００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７２０ｍｇ、または約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である。

【0181】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２０００ｍｇ以下の１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約４８０ｍｇ～約１２００ｍｇの１日総用量である。

【0182】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約９6０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約９６０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約９６０ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇであり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約６００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約６００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量であり；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に有効な量は、約６００ｍｇの１日総用量である。

【0183】

一般に、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は経口投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤の中の式（１０ｂ）の化合物は経口投与される。

【0184】

一般に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は経口投与することができる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は経口投与される。

【0185】

一般に、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は１日に１回または複数回（例えば２、３、４、またはより多数回）投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は１日に１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合は１日に１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物はは１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物はは２日に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、４日間投与と３日間休み（例えば化合物は４日連続して投与された後、３日連続して投与されない）、５日間投与と２日間休み、２日間投与と５日間休み、１週間投与と１週間休み、２週間投与と１週間休み、３週間投与と１週間休み、または同様のスケジュールで投与される。

【0186】

一般に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回、２回、または複数回（例えば２、３、４、またはより多数回）投与することができる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与される。

【0187】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はそれぞれ経口投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はそれぞれ経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与される。

【0188】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、１つ以上の製剤濃度の経口剤型にすることができ、その中では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物が、無塩かつ無水に換算して少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、1０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、経口剤型は、１つ以上の製剤濃度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、または５～１００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約３０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。

【0189】

式（１０ｂ）の化合物は１つ以上の製剤濃度の経口剤型にすることができ、その中では、式（１０ｂ）の化合物が、無塩かつ無水に換算して少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、1０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、経口剤型は、１つ以上の製剤濃度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、または５～１００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約５ｍｇ、1０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約３０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約３０ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約５０ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、無塩かつ無水に換算して約１００ｍｇの量で各錠剤の中に存在する。

【0190】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、式（１０ｂ）の化合物約２０００ｍｇ以下の１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの１日総用量を提供する。

【0191】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、式（１０ｂ）の化合物約２０００ｍｇ以下の１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与されて、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与されて、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、または約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与されて、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に１回投与されて、約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。

【0192】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、式（１０ｂ）の化合物約２０００ｍｇ以下の１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与されて、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与されて、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、（例えば本明細書に記載されているように）式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与されて、約１２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与されて、約１２００ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与されて、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの１日総用量を提供し；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与されて、約６００ｍｇの１日総用量を提供する。

【0193】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、式（１０ｂ）の化合物は、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、式（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はそれぞれ、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、式（１０ｂ）の化合物は、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は１日に２回投与される。

【0194】

一般に、式（１０ｂ）の化合物は、対象に食事抜きで投与することが推奨される（例えば一晩（最低８時間）絶食した後に用量を摂取し、その後２時間絶食）。対象は、投与の前と後の一（１）時間の間を除いて水を飲むことが許され、対象は投与時に水（例えば２４０ｍＬ）を与えられる。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は対象に、投与前の少なくとも約８時間と投与後の少なくとも約２時間は食事抜きにして投与される。

【0195】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物を投与してから約５分後にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を１日に１回投与する。

【0196】

III-６：有効性
ＰＴＰＮ阻害剤（例えば式（１０ｂ）によって表わされる化合物）をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた臨床研究を実施し、この組み合わせが対象のがん（例えば固形腫瘍を含むがん)を縮小または安定化させることの安全性、忍容性、および有効性を評価することができる。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む固形腫瘍を持つ。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＫＲＡＳ変異を特徴とするＮＳＣＬＣを持つ。

【0197】

さまざまな実施形態では、対象は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２１ヶ月、または少なくとも２３ヶ月、例えば１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、または２４ヶ月にわたって前記療法を投与される。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも１ヶ月にわたって前記療法を投与される。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも３ヶ月にわたって前記療法を投与される。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも６ヶ月にわたって前記療法を投与される。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも８ヶ月にわたって前記療法を投与される。

【0198】

対象は前記療法に応答することができ、それは固形腫瘍の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１プロトコルによって判断される少なくとも安定な疾患（ＳＤ）によって測定される（Eisenhauer, et al., Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247）。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１は下記の実施例に詳細に論じられている。少なくとも安定な疾患は、安定な疾患、部分奏功（ＰＲ）を示した疾患、または完全奏功（ＣＲ）を示した疾患である（すなわち「少なくともＳＤ」＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲであり、しばしば疾患制御と呼ばれる）。さまざまな実施形態では、安定な疾患は、部分奏功（ＰＲ）と認定される十分な縮小でも、進行疾患（ＰＤ）と認定される十分な増加でもない。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも部分奏功を示す（すなわち「少なくともＰＲ」＝ＰＲ＋ＣＲであり、しばしば客観的奏功と呼ばれる）。

【0199】

応答は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制または減少、標的または腫瘍病巣の減少、進行までの時間遅延、新たな腫瘍または病巣の不在、新たな腫瘍形成の減少、生存率または無増悪生存率（ＰＦＳ）の増加、および無転移のうちの１つ以上によって測定することができる。さまざまな実施形態では、対象の疾患進行は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線、超音波、またはこれらのいくつかの組み合わせを利用して対象を評価することにより、腫瘍のサイズ、腫瘍の病巣、または新たな腫瘍または病巣の形成を測定することによって評価することができる。

【0200】

無増悪生存（ＰＦＳ）はＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルに記載されているようにして評価することができる。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも１ヶ月のＰＦＳを示す。さまざまな実施形態では、対象は少なくとも３ヶ月のＰＦＳを示す。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す。

【0201】

治療に有効な量の式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた投与は、対象のがんまたは固形腫瘍を縮小させること、または実質的に排除することができる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍を実質的に消失させる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれよりも多く減らす。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍の体積を約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約９０％、約４０％～約８０％、約４０％～約７０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、約５０％～約９０％、約５０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約６０％～約９０％、約６０％～約８０％、約６０％～約７０％、約７０％～約９０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％の範囲、またはその中の任意の範囲減らす。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減らす。

【0202】

治療に有効な量の式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた投与は、対象のがんまたは固形腫瘍を安定化させることができる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍を安定化させる。

【0203】

治療に有効な量の式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた投与は、対象のがんまたは固形腫瘍の縮小または安定化をある期間（例えば１～１２ヶ月)にわたって維持することができる。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を治療に有効な量で用いると少なくとも約１ヶ月の期間にわたって縮小または安定化する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物を治療に有効な量で用いると少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月の期間にわたって縮小または安定化する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、約１～約１２ヶ月、約１～約６ヶ月、約１～約３ヶ月、または約１～約２ヶ月の期間にわたって縮小または安定化する。

【0204】

いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の試験によってさらに評価されて全体評価（血漿の薬物動態および／または薬力学のプロファイルが含まれる）が提供される。

【0205】

いくつかの実施形態では、対象は１つ以上のバイオマーカーを評価されて、前記１つ以上のバイオマーカーと抗腫瘍応答の相関が明らかにされる。

【0206】

III-７：式（１０ｂ）とアダグラシブの併用療法
１つの側面では、本開示により、対象のがんを治療する方法が提供される。この方法は、その対象に、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化13】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせと；
ｂ）治療に有効な量のアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）
を投与することを含む。

【0207】

別の１つの側面では、本開示により、ＮＳＣＬＣを治療する方法が提供される。この方法は、対象に、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化14】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせと；
ｂ）治療に有効な量のアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）
を投与することを含む。

【0208】

別の１つの側面では、本開示により、結腸直腸がんを治療する方法が提供される。この方法は、対象に、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化15】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせと；
ｂ）治療に有効な量のアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）
を投与することを含む。

【0209】

式（１０）の化合物は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と、セクションIV．化合物に従って記述される。いくつかの実施形態では、式（１０）の化合物は、セクションIII-１に記載されている実施形態の任意の１つである。

【0210】

がんおよび／または固形腫瘍は、セクションIII-２：がん／固形腫瘍に従って記述される。いくつかの実施形態では、がんおよび／または固形腫瘍は、セクションIII-２：がん／固形腫瘍に記載されている実施形態の任意の１つである。

【0211】

いくつかの実施形態では、がんまたは固形腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、 固形腫瘍は、進行または転移したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いた治療に対して抵抗性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）を用いた治療に対して抵抗性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いた治療に対して抵抗性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いた治療に対して抵抗性の結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）を用いた治療に対して抵抗性の結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いた治療に対して抵抗性の結腸直腸がんである。

【0212】

対象は、セクションIII-３：対象に従って記述される。いくつかの実施形態では、対象は、セクションIII-３：対象に記載されている実施形態の任意の１つである。いくつかの実施形態では、対象は、セクションIII-３：対象に記載されている実施形態のいずれか１つである（ただしＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、適用可能であるときにはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である）。

【0213】

いくつかの実施形態では、対象は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物に対して、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物の活性または不活性な賦形剤に対して、またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）または式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物と似た化学構造またはクラスの薬に対して過敏の前歴を持たない。

【0214】

いくつかの実施形態では、対象は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を用いて以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）以外のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いて以前に治療されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１阻害剤（例えばＳＨＰ２阻害剤）を用いて以前に治療されていない（ただし前記ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）の化合物以外である）。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＯ-１５５、ＲＭＣ-４６３０、ＲＬＹ-１９７１、ＪＡＢ-３０６８、ＪＡＢ-３３１２、ＰＦ-０７２８４８９２、およびＥＲＡＳ６０１からなる群から選択されるＰＴＰＮ１１阻害剤を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、式（１０ｂ）の化合物を用いて以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＯ-１５５、ＲＭＣ-４６３０、ＲＬＹ-１９７１、ＪＡＢ-３０６８、ＪＡＢ-３３１２、ＰＦ-０７２８４８９２、ＥＲＡＳ６０１、および式（１０ｂ）の化合物のいずれか１つを含むＳＨＰ２阻害剤を用いて以前に治療されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を用いて以前に治療されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤を用いて以前に治療されたことがある。

【0215】

治療サイクルと用量調節は、セクションIII-４：治療サイクルと用量調節に従って記述される。いくつかの実施形態では、治療サイクルと用量調節は、セクションIII-４：治療サイクルと用量調節に記載されている実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、治療サイクルと用量調節は、セクションIII-４：治療サイクルと用量調節に記載されている実施形態のいずれか１つである（ただしＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、適用可能なときにはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。

【0216】

治療に有効な量および／または投与は、セクションIII-５：治療に有効な量／投与に従って記述される。いくつかの実施形態では、彼、治療に有効な量および／または投与は、セクションIII-５：治療に有効な量／投与に記載されている実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、彼、治療に有効な量および／または投与は、セクションIII-５：治療に有効な量／投与に記載されている実施形態のいずれか１つである（ただしＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、適用可能なときにはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である）。

【0217】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）は共同して治療に有効な量で提供される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）は相乗的に有効な量で提供される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物および／またはアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）はそれぞれ、それぞれが単独で使用されるときよりも少ない用量で使用される。

【0218】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）は（本明細書に記載されているように)同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）は（本明細書に記載されているように)逐次的に投与される。

【0219】

いくつかの実施形態では、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）の治療に有効な量は、約２０００ｍｇ以下の１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、またはその中の任意の有用な範囲の１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である。

【0220】

いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、アダグラシブ約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、アダグラシブ約６００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、アダグラシブの治療に有効な量は、アダグラシブ約１２００ｍｇの１日総用量である。

【0221】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５５０ｍｇの１日総用量であり；アダグラシブの治療に有効な量は、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇの１日総用量であり；アダグラシブの治療に有効な量は約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量であり；アダグラシブの治療に有効な量は約１２００ｍｇの１日総用量である。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、無塩かつ無水に換算して、式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量であり；アダグラシブの治療に有効な量は約１２００ｍｇの１日総用量である。

【0222】

いくつかの実施形態では、アダグラシブは経口投与される。

【0223】

いくつかの実施形態では、アダグラシブは１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アダグラシブは１日に２回投与される。

【0224】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブはそれぞれ経口投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され；アダグラシブは１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は１日に１回投与され；アダグラシブを１日に２回投与される。

【0225】

いくつかの実施形態では、アダグラシブは１日に１回または２回投与され、ソトラシブ約２０００ｍｇ以下の１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、アダグラシブは１日に２回投与されて約１５００ｍｇ以下の１日総用量を提供する。いくつかの実施形態では、アダグラシブは１日に２回投与されて約１２００ｍｇの１日総用量を提供する。

【0226】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に式（１０ｂ）の化合物が１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間にアダグラシブが１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているように、１回以上の治療サイクルのそれぞれの間に式（１０ｂ）の化合物が１日に１回投与され、アダグラシブが１日に２回投与される。

【0227】

有効性は、セクションIII-６：有効性に従って記述される。いくつかの実施形態では、彼、治療に有効な量および／または投与は、セクションIII-６：有効性に記載されている実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、彼、治療に有効な量および／または投与は、セクションIII-６：有効性に記載されている実施形態のいずれか１つである（ただしＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、適用可能であるときにはアダグラシブ (ＭＲＴＸ-８４９）である。

【0228】

アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物の臨床研究を実施し、この組み合わせが対象のがん（例えば固形腫瘍を含むがん)を縮小または安定化させることの安全性、忍容性、および有効性を評価することができる（例えば実施例５の臨床プロトコルと同様）。いくつかの実施形態では、対象は固形腫瘍（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または結腸直腸がんが含まれる）を持つ。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を持つ。いくつかの実施形態では、対象はＫＲＡＳ変異を特徴とするＮＳＣＬＣを持つ。いくつかの実施形態では、対象は結腸直腸がんを持つ。

【0229】

いくつかの実施形態では、アダグラシブと組み合わせた式（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減らす。

【0230】

いくつかの実施形態では、アダグラシブと組み合わせた式（１０ｂ）の治療に有効な量は、固形腫瘍を安定化させる。

【0231】

IV．化合物
本開示により、セクションIII：併用療法に記載されているように、対象の疾患または障害（例えばがん）を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）によって表わされるＰＴＰＮ１１阻害剤、セクションV：組成物に記載されているように、対象の疾患または障害（例えばがん）を治療するための医薬組成物；およびセクションVI：キットに記載されているように、対象の疾患または障害（例えばがん）を治療するためのキットが提供される。ＰＴＰＮ１１阻害剤は、ＷＯ２０２０／０３３８２８に規定され記載されている通りである（その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている）。

【0232】

ＰＴＰＮ１１阻害剤は、式（Ｉ）：

【化16】

によって表わされるか、その医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせである（ただし
添え字ａは０または１であり；
添え字ｂは０または１であり；
Ｙ_１は直接的結合またはＣＲ_１７Ｒ_１８であり；
Ｙ_２は、Ｃ_１－４アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ-、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、および５～１０員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；Ｒ_１の前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群から独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０、およびＲ_１１は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、水素、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、ハロ、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_７は、水素、アミド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されている）からなる群から選択され；
あるいはＲ_６とＲ_７は、その両方が結合する炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される０～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ３～７員の飽和環または不飽和環を形成し；添え字ｍは０、１、または２であり；Ｒ_６とＲ_７によって形成される前記の飽和環または不飽和環は、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_１１のうちの任意の２つの基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個のヘテロ原子を環頂点として持つ５～６員の環を形成することができ；
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、およびＲ_１０のうちの任意の２つの基は、直接的結合、または１または２個の原子炭素架橋を形成することができ；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、-ＮＨ-ＮＨＲ_１９、-ＮＨＲ_１９、-ＯＲ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１９、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ_１９、-ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ(ＣＨ_２)_ｑＲ_２１、-Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、Ｃ_３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）、およびヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１～５個のヘテロ原子を環頂点として持つ）からなる群から選択され；添え字ｑは０～６の整数であり；Ｒ_１３のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ_２、-ＯＲ_２１、ハロ、シアノ、およびオキソからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_１４、Ｒ_１５、およびＲ_１６は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１７とＲ_１８は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣF_３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_１９とＲ_２０は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
それぞれのＲ_２１は、水素、-ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から独立に選択される）。

【0233】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙ_１は直接的結合である。いくつかの実施形態では、Ｙ_１はＣＲ_１７Ｒ_１８である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１７とＲ_１８は、水素、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１７とＲ_１８はそれぞれ独立に水素またはＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１は-ＣＨ_２である。

【0234】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙ_２はＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ_２はメチルである。

【0235】

いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）：

【化17】

によって表わされる（ただし添え字ａとｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１３は、本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0236】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：

【化18】

によって表わされる（ただし添え字ａとｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１３は、本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0237】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：

【化19】

によって表わされる（ただし添え字ａとｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、およびＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１３は、本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0238】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、添え字aとbはそれぞれ１である。

【0239】

（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３または６員のヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を環頂点として持つ）からなる群から選択され；その中のヘテロシクリルとシクロアルキルは、Ｃ_１－４アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ_２、-ＯＲ_２１、ハロ、シアノ、およびオキソからなる群から独立に選択される０～３個の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、-ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、および-ＣＨＦＯＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、Ｃl、Ｂｒ、メチル、およびＣF_３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＣlである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＣＦ_３である。

【0240】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリールと、５～９員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）R_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）R_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、S（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群から独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されている。

【0241】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリールと、５～９員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群から独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４、Ｒ_１５、およびＲ_１６は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、アミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0242】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_６－１０アリールと、５～９員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子基を環頂点として持つ）からなる群から選択され；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルケニル、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）Ｒ_１４、ＮＲ_１５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１４、ＯＲ_１４、ＳＲ_１４、S（Ｏ）Ｒ_１４、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１４からなる群からそれぞれ独立に選択される１～５個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４、Ｒ_１５、およびＲ_１６は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0243】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されている。

【0244】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、アミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0245】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0246】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、Ｃ_６－１０アリールと５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0247】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、Ｃ_６－１０アリールと５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0248】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。

【0249】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0250】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0251】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミドとＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。

【0252】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されている。

【0253】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０、およびＲ_１１は、独立に水素またはＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０、およびＲ_１１はそれぞれ水素である。

【0254】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、独立に水素またはＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９はそれぞれ水素である。

【0255】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子または基を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、およびＲ_９は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から独立に選択される。

【0256】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＲ_１１はそれぞれ水素である。

【0257】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（II）：

【化20】

によって表わされる（ただしＲ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_１３は、本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0258】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ_７は、水素、アミド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ_７は、水素、アミド、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている）からなる群から選択される。

【0259】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびメチルアミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノまたはＣ_１－４アミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６は、アミノ、アミノメチル、またはメチルアミノである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノまたはアミノメチルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルである。

【0260】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されている）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_１－４ヒドロキシアルキルである。ある実施形態では、Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_７はメチルである。ある実施形態では、Ｒ_７はエチルである。

【0261】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６はＣ_１－４アミノアルキルであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されている）からなる群から選択される。

【0262】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される。

【0263】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシ）からなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されている）。

【0264】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される。

【0265】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はＣ_１－４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７はエチルである。

【0266】

上記の実施形態のいずれでも、Ｒ_７のアミドとして特に-Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２が可能である。

【0267】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0268】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、およびＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0269】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員の飽和環を形成する。

【0270】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、およびＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員の飽和環を形成する。

【0271】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、ＮとＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員の飽和環を形成する。

【0272】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員のシクロアルキル環を形成する。

【0273】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員のシクロアルキル環を形成する。

【0274】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており；Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ_７は、水素、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、アミド、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリール（そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている）からなる群から選択される。

【0275】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基によって置換されており；Ｒ_６はアミノまたはアミノメチルであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。

【0276】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0277】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基によって置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、およびＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0278】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員のシクロアルキル環を形成する。

【0279】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ_７は、水素、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、アミド、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。

【0280】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_６はアミノまたはアミノメチルであり；Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。

【0281】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0282】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、およびＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子または基を環頂点として持つとともに、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された４～６員の飽和または不飽和の環を形成する。

【0283】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール基（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２基で置換されており；Ｒ_６とＲ_７は、その両方が付着している炭素原子と合わさって、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１-_４アルキル、Ｃ_１-_４アルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換された３～７員のシクロアルキル環を形成する。

【0284】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、および１，２，４-トリアジニルからなる群から選択され；置換されていないか、１、２、または３個のＲ_１２で置換されており（ただしそれぞれのＲ_１２は本明細書に規定され記載されている通りである）、いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および１，２，４-トリアジニルからなる群から選択され；置換されていないか、１、２、または３個のＲ_１２で置換されている（ただしそれぞれのＲ_１２は本明細書に規定され記載されている通りである）。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり；置換されていないか、１、２、または３個のＲ_１２で置換されている（ただしそれぞれのＲ_１２は本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0285】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および１，２，４-トリアジニルからなる群から選択され；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２で置換されている。

【0286】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および１，２，４-トリアジニルからなる群から選択され；置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２で置換されている。

【0287】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２で置換されている。

【0288】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２、または３個のＲ_１２で置換されている。

【0289】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。

【0290】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１はピリジルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はピリジルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はピリジルであり、置換されていないか、１～３個のＲ_１２で置換されており、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。

【0291】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化21】

からなる群からなされる（ただしそれぞれのＲ_１２は本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0292】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化22】

からなる群からなされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される（ただしＲ_１４は本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0293】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化23】

からなる群からなされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択される。

【0294】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化24】

からなる群からなされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。

【0295】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化25】

からなる群からなされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。

【0296】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１の選択は、

【化26】

からなる群からなされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。

【0297】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される。

【0298】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化27】

からなる群から独立に選択される。

【0299】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化28】

からなる群から選択され；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される（ただしＲ_１４は本明細書に規定され記載されている通りである）。

【0300】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；Ｒ_１４は、

【化29】

からなる群から選択される。

【0301】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化30】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２はＣｌである。

【0302】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化31】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は独立にＣｌまたはＢｒである。

【0303】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１４はＣ_６－１０アリールと５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はＣ_６－１０アリールと５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はＣ_６－１０アリールと５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。

【0304】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１４は独立に、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は独立に、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は独立に、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。

【0305】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、Ｃ_１－４アルキルアミドで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、Ｃ_１－４アルキルで置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、メチルで置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はＮ-メチルピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はピラゾリルである。

【0306】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化32】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アミノアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基によって置換されている。

【0307】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化33】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；Ｒ_１４は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を環頂点として持つ）であり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基によって置換されている。

【0308】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化34】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基によって置換されている。

【0309】

式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、および（II）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

【化35】

によって表わされ；それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；Ｒ_１４は、フェニル、Ｃ_１－４アルキルアミドで置換されたフェニル、ピラゾリル、およびＣ_１－４アルキルで置換されたピラゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択され；Ｒ_１４は、フェニル、ＭｅＮＨＣ（Ｏ）-フェニル、ピラゾリル、およびＮ-メチルピラゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２はＣｌであり；Ｒ_１４は、フェニル、ＭｅＮＨＣ（Ｏ）-フェニル、ピラゾリル、およびＮ-メチルピラゾリルからなる群から選択される。

【0310】

ある実施形態では、化合物は、式（II）：

【化36】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される1～３個の置換基で置換されている；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基で置換されている）。

【0311】

ある実施形態では、化合物は、式（III）：

【化37】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、C_１－４アルコキシ、C_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_６は、アミノ、Ｃ_１－４アミノアルキル、およびＣ_１－４アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、アミド、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択されるか、C_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのいずれも、置換されていないか、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される1～３個の置換基で置換されており；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる1または２個の基によって置換されている）。

【0312】

ある実施形態では、化合物は、式（IV）：

【化38】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される）。

【0313】

ある実施形態では、化合物は、式（Ｖ）：

【化39】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される）。

【0314】

ある実施形態では、化合物は、式（VI）：

【化40】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される）。

【0315】

ある実施形態では、化合物は、式（VII）：

【化41】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される）。

【0316】

ある実施形態では、化合物は、式（VIII）：

【化42】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される）。

【0317】

ある実施形態では、化合物は、式（IX）：

【化43】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
Ｒ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される）。

【0318】

ある実施形態では、化合物は、式（Ｘ）：

【化44】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される）。

【0319】

ある実施形態では、化合物は、式（XI）：

【化45】

によって表わされるか、その塩、エステル、またはプロドラッグである（ただし、
Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは０～３個のＲ_１２で置換されており；
それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ_１３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_１４はフェニルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれは、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される1または２個の基によって置換されており；
それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１-_４アルキルアミノ、およびＣ_１-_４アミノアルキルからなる群から独立に選択される）。

【0320】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、上記の選択された実施形態のいずれか１つ以上の中に示されている意味を持つことができる。

【0321】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－６ジヒドロキシアルキル、およびＣ_３－８シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびＣＦ_３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３はＣＦ_３である。

【0322】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは１～３個のＲ_１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はフェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは２または３個のＲ_１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は２または３個のＲ_１２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は２個のＲ_１２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は３個のＲ_１２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は２個のＲ_１２で置換されたピリジルである。

【0323】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＯＲ_１４からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_１－４アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される。

【0324】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化46】

からなる群から独立に選択される。

【0325】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は２個のＲ_１２で置換されたフェニルであり；それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は２個のＲ_１２で置換されたフェニルであり；それぞれのＲ_１２はＣｌである。

【0326】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は３個のＲ_１２で置換されたフェニルであり；それぞれのＲ_１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化47】

からなる群から独立に選択される。

【0327】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｒ_１は３個のＲ_１２で置換されたフェニルであり；第１と第２のＲ_１２はそれぞれＣｌであり；第３のＲ_１２はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は３個のＲ_１２で置換されたフェニルであり；第１と第２のＲ_１２はそれぞれＣｌであり；第３のＲ_１２は、

【化48】

からなる群から独立に選択される。

【0328】

式（II）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、Ｃ_１－４アルキルアミドで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、置換されていないか、Ｃ_１－４アルキルアミド、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、Ｃ_１－４アルキルで置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４は、メチルで置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はＮ-メチルピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１４はピラゾリルである。

【0329】

式（II）または（III）のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノまたはＣ_１－４アミノアルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノまたはアミノメチルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルである。

【0330】

式（II）または（III）のいくつかの実施形態では、Ｒ_７は、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_１－４ヒドロキシアルキルである。ある実施形態では、Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_７はメチルである。ある実施形態では、Ｒ_７はエチルである。

【0331】

式（II）または（III）のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノであり；Ｒ_７はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７はＣ_１－４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ_６はアミノメチルであり；Ｒ_７はメチルである。

【0332】

式（IV）～（XI）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、それぞれのＲ^ａは、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびＣ_１－４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ^ａは独立に、アミノまたはＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ^ａは独立に、アミノまたはメチルである。

【0333】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、

【化49-1】

【化49-2】

【化49-3】

からなる群から選択される式によって表わされる。

【0334】

上記の任意の実施形態をこれら実施形態の任意の１つ以上と組み合わることのできる実施形態も提供されるが、その組み合わせが互いに排他的でないことが条件である。

【0335】

本明細書では、２つの実施形態が「互いに排他的である」のは、一方が他方とは異なる何かであると規定されるときである。例えば２つの基が合わさってシクロアルキルを形成する一実施形態は、一方の基がエチルであり他方の基が水素である一実施形態と互いに排他的である。同様に、１つの基がＣＨ_２である一実施形態は、同じ基がＮＨである一実施形態と互いに排他的である。

【0336】

本明細書に開示されている化合物は、医薬として許容可能な塩として存在することができる。本開示は塩の形態になった上に列挙した化合物を含み、その中に含まれるのは酸添加塩である。適切な塩に含まれるのは、有機酸と無機酸の両方とで形成される塩である。そのような酸添加塩は通常は医薬として許容可能であろう。しかし医薬として許容可能でない塩の塩が問題の化合物の調製と精製に有用である可能性がある。塩基添加塩も形成することができて医薬として許容可能である可能性がある。

【0337】

「医薬として許容可能な」という表現は、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答なく患者の組織に接触させて用いるのに適していて、合理的なベネフィット／リスク比であり、想定する用途に有効な化合物（または塩、互変異性体、双性イオン形態など）を意味する。

【0338】

「医薬として許容可能な塩」という用語は、本明細書では、水溶性または油溶性または分散可能で本明細書に規定されているように医薬として許容可能な本明細書に開示の化合物の塩または双性イオン形態を表わす。塩は、化合物の最終的な単離と精製の間に調製すること、または遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸添加塩に含まれるのは、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩塩、マロン酸塩、ＤＬ-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、（ｐ-トシル酸）、およびウンデカン酸塩である。また、本明細書に開示されている化合物の中の塩基性の基を、塩化、臭化、およびヨウ化したメチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化したデシル、ラウリルミリスチル、およびステリル；および臭化ベンジルと臭化フェネチルで四級化することができる。医薬として許容可能な添加塩の形成に使用できる酸の例に含まれるのは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸など）と有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸など）である。塩は、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類のイオンの配位によって形成することもできる。したがって本開示では、本明細書に開示されている化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などを考慮する。

【0339】

塩基添加塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にカルボキシ基を適切な塩基（金属カチオンの水酸化物、カルボン酸塩、または重炭酸塩など）と、またはアンモニア、または有機第一級、第二級、または第三級アミンと反応させることによって調製することができる。医薬として許容可能な塩のカチオンに含まれるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムのほか、非毒性第四級アミンのカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’-ジベンジルフェネチルアミン、１-エフェナミン、およびＮ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミンなど）である。塩基添加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンに含まれるのは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンである。

【0340】

化合物の塩は遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって作製できる。

【0341】

Ｖ．組成物
式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を含む経口剤型は、医薬として許容可能な１つ以上の基剤および／または賦形剤を含む任意の経口剤型にすることができる。経口調製物に含まれるのは、患者によって摂取されるのに適した錠剤、ピル、粉末、ドラジェ、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などである。

【0342】

式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を含む経口剤型を調製するには、医薬として許容可能な基剤は固体または液体のどちらかが可能である。固体形態調製物は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、座薬、および分散可能な顆粒を含む。固体基剤は１つ以上の物質であることが可能であり、それは、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能することができる。製剤化と投与のための技術に関する詳細は学術文献と特許文献によく記述されており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA（「Remington’s」）の最新版を参照されたい。

【0343】

粉末では、基剤は細かく分割した固体であり、それは、細かく分割した活性成分との混合物になっている。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を持つ基剤と適切な割合で混合し、望む形とサイズに圧縮する。

【0344】

粉末、カプセル、および錠剤は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を５％～７０％含有するか、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を約１０％～約７０％含有することが好ましい。適切な基剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物を、カプセルを提供する基剤としての封入材料とともに含む製剤を含むことが想定されている（カプセルの中では、活性成分が、他の賦形剤あり、またはなしで基剤によって取り囲まれているため、基剤は活性成分に付随する）。同様に、カシェとロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ、およびロゼンジを経口投与に適した固体剤型として使用できる。

【0345】

適切な固体賦形剤の非限定的な例に含まれるのは、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカントゴム；低融点ワックス；カカオバター；炭水化物：糖（その非限定的な例に含まれるのは、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン）；セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；およびゴム（アラビアゴムとトラガカントゴムが含まれる）のほか、タンパク質（その非限定的な例に含まれるのはゼラチンとコラーゲンである）である。望むのであれば崩壊剤または可溶剤を添加することができ、それは例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）である。

【0346】

適切なコーティング（濃縮糖溶液など）を持つドラジェコアが提供され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物も含有することができる。染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに添加して生成物を同定すること、または活性化合物の量（すなわち用量）を特徴づけることができる。この剤型の医薬調製物は、例えばゼラチン製の押し嵌め式カプセルのほか、ゼラチンとコーティング（グリセロールまたはソルビトールなど）でできた軟質密封カプセルを用いて経口で用いることもできる。押し嵌め式カプセルは、充填剤または結合剤（ラクトースまたはデンプンなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および場合により安定剤と混合した式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を含有することができる。軟質カプセルの中では、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を、適切な液体（脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど）の中に安定剤あり、またはなしで溶解または懸濁させることができる。

【0347】

座薬を調製するため、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解させ、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物をその中に、例えば撹拌することによって均一に分散させる。融解した均一な混合物をその後便利なサイズの鋳型の中に注ぎ、放置して冷却し、そのことによって固化させる。

【0348】

液体形態調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルション（例えば水、または水／プロピレングリコール溶液）が含まれる。

【0349】

経口で用いるのに適した水溶液は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を水に溶かし、望むときには適切な着色剤、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口で用いるのに適した水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を水の中に、粘性材料（天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなど）、および分散剤または湿潤剤（天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）とともに分散させることによって作製することができる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピルなど）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（スクロース、アスパルタム、またはサッカリンなど）も含有することができる。製剤の浸透圧を調節することができる。

【0350】

経口投与のため使用する少し前に液体形態調製物に変換することが想定される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態に含まれるのは、溶液、懸濁液、およびエマルションである。これら調製物は、活性成分に加え、着色剤、香料、安定剤、バッファ、人工と天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶剤などを含有することができる。

【0351】

油懸濁液は、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油など）、または鉱物油（液体パラフィンなど）；またはこれらを混合したものの中に懸濁させることによって製剤にすることができる。油懸濁液は増粘剤（蜜蝋、硬いパラフィン、またはセチルアルコールなど）を含有することができる。甘味剤（グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなど）を添加して口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これら製剤は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を添加して保存することができる。注射可能な油ビヒクルの一例として、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物を含む医薬製剤は、水中油型エマルションの形態にすることもできる。油相として、上記の植物油または鉱物油、またはこれらを混合したものが可能である。適切な乳化剤に含まれるのは、天然ゴム（アカシアゴムとトラガカントゴムなど）、天然ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、およびこれら部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）である。エマルションは、シロップとエリキシルの製剤におけるように、甘味剤と着香剤も含有することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、または着色剤も含有することができる。

【0352】

別の１つの側面では、本開示により、対象のがんを治療するための医薬組成物が提供され、この組成物は、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、
医薬として許容可能な基剤または賦形剤とともに含む（ただしＰＴＰＮ１１阻害剤は、本明細書に規定され記載されている式（Ｉ）によって表わされる）。

【0353】

がんおよび／または固形腫瘍はセクションIII-２：がん／固形腫瘍に従って記述される。いくつかの実施形態では、がんおよび／または固形腫瘍は、セクションIII-２：がん／固形腫瘍に記載されている実施形態のいずれか１つである。

【0354】

対象は、セクションIII-３：対象に従って記述される。いくつかの実施形態では、対象は、セクションIII-３：対象に記載されている実施形態のいずれか１つである。

【0355】

式（Ｉ）によって表わされるＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIII-1：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に従って記述される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIII-1：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に記載されている実施形態のいずれかである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）の化合物である。

【0356】

式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIV．化合物に従ってさらに記述される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIV．化合物に記載されている実施形態のいずれかである。

【0357】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に従って記述される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に記載されている実施形態のいずれかである。

【0358】

いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）によって表わされるとき、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ以外である。

【0359】

（式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む）本開示の組成物は、多彩な経口、非経口、および局所の剤型で調製することができる。経口調製物に含まれるのは、患者による摂取に適した錠剤、ピル、粉末、ドラジェ、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などである。本開示の組成物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載されている組成物は吸入によって投与することができる（例えば鼻腔内）。それに加え、本開示の組成物は経皮投与することができる。本開示の組成物は、眼内、膣内、および直腸内の経路によって投与することもでき、その中に含まれるのは、座薬、吹送、粉末、およびエアロゾル製剤である（ステロイド吸入剤の例については、Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995を参照されたい）。

【0360】

（式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む）本開示の医薬組成物を調製するため、医薬として許容可能な基剤は、固体または液体のどちらかが可能である。固体形態調製物は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、座薬、および分散可能な顆粒を含む。固体基剤は１つ以上の物質であることが可能であり、それは、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能することができる。製剤化と投与のための技術に関する詳細は学術文献と特許文献によく記述されており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA（「Remington’s」）の最新版を参照されたい。

【0361】

粉末では、基剤は細かく分割した固体であり、それは、細かく分割した活性成分との混合物になっている。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を持つ基剤と適切な割合で混合し、望む形とサイズに圧縮する。

【0362】

粉末、カプセル、および錠剤は、活性化合物を５％～７０％含有するか、活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）を約１０％～約７０％含有することが好ましい。適切な基剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物を、カプセルを提供する基剤としての封入材料とともに含む製剤を含むことが想定されている（カプセルの中では、活性成分が、他の賦形剤あり、またはなしで基剤によって取り囲まれているため、基剤は活性成分に付随する）。同様に、カシェとロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ、およびロゼンジを経口投与に適した固体剤型として使用できる。

【0363】

適切な固体賦形剤の非限定的な例に含まれるのは、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカントゴム；低融点ワックス；カカオバター；炭水化物：糖（その非限定的な例に含まれるのは、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン）；セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；およびゴム（アラビアゴムとトラガカントゴムが含まれる）のほか、タンパク質（その非限定的な例に含まれるのはゼラチンとコラーゲンである）である。崩壊剤または可溶剤を添加することができ、それは例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）である。

【0364】

適切なコーティング（濃縮糖溶液など）を持つドラジェコアが提供され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物も含有することができる。染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに添加して生成物を同定すること、または活性化合物の量（すなわち用量）を特徴づけることができる。本開示の医薬調製物は、例えばゼラチン製の押し嵌め式カプセルのほか、ゼラチンとコーティング（グリセロールまたはソルビトールなど）でできた軟質密封カプセルを用いて経口で用いることもできる。押し嵌め式カプセルは、充填剤または結合剤（ラクトースまたはデンプンなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および場合により安定剤と混合した活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）を含有することができる。軟質カプセルの中では、活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）を、適切な液体（脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど）の中に安定剤あり、またはなしで溶解または懸濁させることができる。

【0365】

座薬を調製するため、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解させ、活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤) をその中に、例えば撹拌することによって均一に分散させる。融解した均一な混合物をその後便利なサイズの鋳型の中に注ぎ、放置して冷却し、そのことによって固化させる。

【0366】

液体形態調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルション（例えば水、または水／プロピレングリコール溶液）が含まれる。非経口注射のため、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の中の溶液に製剤化することができる。

【0367】

経口で用いるのに適した水溶液は、本明細書に規定され記載されている活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤)を水に溶かし、オプションの適切な着色剤、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口で用いるのに適した水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を水の中に、粘性材料（天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなど）、および分散剤または湿潤剤（天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）とともに分散させることによって作製することができる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピルなど）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（スクロース、アスパルタム、またはサッカリンなど）も含有することができる。製剤の浸透圧を調節することができる。

【0368】

経口投与のため使用する少し前に液体形態調製物に変換することが想定される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態に含まれるのは、溶液、懸濁液、およびエマルションである。これら調製物は、活性成分に加え、着色剤、香料、安定剤、バッファ、人工と天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶剤などを含有することができる。

【0369】

油懸濁液は、活性化合物（例えば式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）を植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油など）、または鉱物油（液体パラフィンなど）；またはこれらを混合したものの中に懸濁させることによって製剤にすることができる。油懸濁液は増粘剤（蜜蝋、硬いパラフィン、またはセチルアルコールなど）を含有することができる。甘味剤（グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなど）を添加して口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これら製剤は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を添加して保存することができる。注射可能な油ビヒクルの一例として、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。本開示の医薬製剤は、水中油型エマルションの形態にすることもできる。油相として、上記の植物油または鉱物油、またはこれらを混合したものが可能である。適切な乳化剤に含まれるのは、天然ゴム（アカシアゴムとトラガカントゴムなど）、天然ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、およびこれら部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）である。エマルションは、シロップとエリキシルの製剤におけるように、甘味剤と着香剤も含有することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、または着色剤も含有することができる。

【0370】

（式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む）本開示の組成物は適切な任意の手段（経口、非経口、および局所の方法が含まれる）によって送達することができる。局所経路による経皮投与法は、塗布棒、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、およびエアロゾルとして製剤化することができる。

【0371】

（式（Ｉ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む）本開示の組成物はマイクロスフェアとして送達して体内でゆっくり放出させることもできる。例えばマイクロスフェアは、生物分解性で注射可能なゲル製剤として（例えばGao Pharm. Res. 12:857-863, 1995参照）；または経口投与のためのマイクロスフェアとして（例えばEyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997参照）、皮内注射を通じて薬含有マイクロスフェアを投与するための製剤にすることができ；皮下でゆっくり放出する（Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995。経皮経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月にわたる一定した送達を提供する。

【0372】

別の一実施形態では、本開示の組成物は、非経口投与（静脈内（ＩＶ）投与など）のための製剤、または体腔または臓器の内腔への投与のための製剤にすることができる。投与するための製剤は一般に、医薬として許容可能な基剤の中に溶かした本開示の組成物の溶液を含むことになる。許容可能なビヒクルと使用可能な溶媒に含まれるのは、水とリンゲル液（等張塩化ナトリウム）である。それに加え、減菌不揮発性油を溶媒または懸濁培地として用いることができる。この目的のため、任意の非刺激性不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を用いることができる。それに加え、脂肪酸（オレイン酸など）を同様に注射可能な調製物で使用することができる。これら溶液は殺菌されており、望ましくない物質を一般に含まない。これら製剤はさまざまな殺菌技術によって殺菌することができる。製剤は、生理学的状態を近似するのに必要な医薬として許容可能な補助物質（ｐＨの調節剤と緩衝剤、毒性調節剤（例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）など）を含有することができる。これら製剤の中の本開示の組成物の濃度は広く変化する可能性があり、選択される投与の具体的な様式と患者の必要性に応じ、主に流体の体積、粘性、体重などに基づいて選択されることになる。ＩＶ投与のためには、製剤は減菌された注射可能な調製物（注射可能な水性または油性の減菌懸濁液など）であることが可能である。この懸濁液は、これらの適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて製剤にすることができる。減菌された注射可能な調製物は、非毒性で非経口が許容される希釈剤または溶媒（１，３-ブタンジオールの溶液など）の中の減菌された注射可能な溶液または懸濁液であることも可能である。

【0373】

別の一実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかエンドサイトーシスを受けるリポソームを利用して送達すること、すなわちリポソームに付着するかオリゴヌクレオチドに直接付着していて細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、その結果としてエンドサイトーシスを起こすリガンドを用いて送達することができる。リポソームを利用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に対して特異的なリガンドを有する場合、またはそうでなく特定の臓器へと優先的に向かわせる場合には、標的細胞への本開示の組成物の生体内送達に焦点と当てることができる。（例えばAl-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989参照）。

【0374】

脂質に基づく薬物送達システムに含まれるのは、脂質溶液、脂質エマルション、脂質分散液、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、および自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）である。特にＳＥＤＤＳとＳＭＥＤＤＳは、脂質、界面活性剤、および共界面活性剤の等方性混合物であり、水性媒体の中に自発的に分散して細かいエマルション（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルション（ＳＭＥＤＤＳ）を形成することができる。本開示の製剤の中で有用な脂質に含まれるのは任意の天然または合成の脂質であり、その非限定的な例に含まれるのは、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、ピーナツ油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびPｅｃｅｏｌ（登録商標）である。

【0375】

本開示の医薬製剤は塩として提供することができ、多くの酸（その非限定的な例に含まれるのは、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などである）を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒の中により多く溶ける傾向がある。他の場合には、調製物として、例えば１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、０．１％～２％のスクロース、２％～７％のマンニトールの中でｐＨ４．５～５．５の範囲にて凍結乾燥させた粉末が可能であり、使用前にバッファと組み合わされる。

【0376】

本開示の医薬製剤は塩として提供することができ、塩基を用いて形成することができる。すなわち塩は、カチオン性塩、例えばアルカリ金属とアルカリ土類金属（ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）の塩のほか、アンモニウム塩（アンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩など）である。

【0377】

VI．キット
別の１つの側面では、本開示により、対象の疾患または障害（例えばがん）を治療するためのキットが提供され、このキットは、
ａ）治療に有効な量のＰＴＰＮ１１阻害剤と；
ｂ）治療に有効な量のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を、
有効な投与のための指示とともに含む（ただしＰＴＰＮ１１阻害剤は、本明細書に規定され記載されている式（Ｉ）によって表わされる）。

【0378】

がんおよび／または固形腫瘍は、セクションIII-２：がん/固形腫瘍に従って記述される。いくつかの実施形態では、がんおよび／または固形腫瘍は、セクションIII-２：がん/固形腫瘍に記載されている実施形態のいずれかである。

【0379】

対象は、セクションIII-３：対象に従って記述される。いくつかの実施形態では、対象は、セクションIII-３：対象に記載されている実施形態のいずれかである。

【0380】

式（Ｉ）によって表わされるＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に従って記述される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に記載されている実施形態のいずれかである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）の化合物である。

【0381】

式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIV．化合物に従って記述される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、セクションIV．化合物に記載されている実施形態のいずれかである。

【0382】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に従って記述される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、セクションIII-１：ＰＴＰＮ１１阻害剤および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に記載されている実施形態のいずれかである。

【0383】

いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ-６０３６、ＪＡＢ-２１８２２、ＢＩ １８２３９１１、ＭＫ-１０８４、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）である。いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１阻害剤が式（１０ｂ）によって表わされるとき、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はソトラシブ以外である。

【0384】

いくつかの実施形態では、キットは、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与するための指示を含む。いくつかの実施形態では、キットは、式（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与するための指示を含む。いくつかの実施形態では、そのような指示は、安全性の規定に関する指示のほか、式（Ｉ）または（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与するタイミングと量を含む。いくつかの実施形態では、そのような指示は、安全性の規定に関する指示のほか、式（１０ｂ）の化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与するタイミングと量を含む。いくつかの実施形態では、そのような指示は、安全性の規定に関する指示のほか、式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）を投与するタイミングと量を含む。

【0385】

本明細書に記載の式（Ｉ）または（１０ｂ）によって表わされるＰＴＰＮ１１阻害剤と本明細書に記載のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、同時投与または逐次投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）のＰＴＰＮ１１阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は同時投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）のＰＴＰＮ１１阻害剤とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は逐次投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与する前に投与する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（１０ｂ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を投与した後に投与する。

【0386】

VII．実施形態
実施形態１。対象のがんを治療する方法であって、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化49】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせと；
ｂ）治療に有効な量のアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）
を前記対象に投与することを含む方法。

【0387】

実施形態２。式（１０ｂ）の化合物が、６-（（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）-３-（Ｒａ）-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチルピリミジン-４（３Ｈ）-オンという名称を持つ

【化50】

によって表わされる、実施形態１に記載の方法。

【0388】

実施形態３。前記がんがＫＲＡＳ変異を特徴とする、実施形態１または２に記載の方法。

【0389】

実施形態４。前記がんがＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする、実施形態３に記載の方法。

【0390】

実施形態５。前記がんが固形腫瘍を含む、実施形態１～４のいずれか１項に記載の方法。

【0391】

実施形態６。前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、尿路上皮癌、胃がん、中皮腫、またはこれらの組み合わせである、実施形態１～５のいずれか１項に記載の方法。

【0392】

実施形態７。前記がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態６に記載の方法。

【0393】

実施形態８。前記がんが結腸直腸がんである、実施形態６に記載の方法。

【0394】

実施形態９。前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、実施形態１～８のいずれか１項に記載の方法。

【0395】

実施形態１０。前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する内因性抵抗性および／または獲得抵抗性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、実施形態１～９のいずれか１項に記載の方法。

【0396】

実施形態１１。前記がんが、アダグラシブに対して抵抗性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性がんである、実施形態１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【0397】

実施形態１２。白金に基づく二剤併用化学療法および／または抗ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１療法を含んでいてそのそれぞれが単剤療法として与えられるか、その両方が併用療法として与えられた以前の少なくとも１回の全身療法のラインのとき、またはその後に、前記がんが進行するか再発している、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【0398】

実施形態１３。前記対象が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中に活性化変異を持たない、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【0399】

実施形態１４。前記対象が以前にＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されていない、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【0400】

実施形態１５。前記対象が以前に式（１０ｂ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されている、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【0401】

実施形態１６。前記対象が以前に式（１０ｂ）の化合物で治療されている、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【0402】

実施形態１７。前記対象が以前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されていない、実施形態１～９と１１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【0403】

実施形態１８。前記対象が以前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されている、実施形態１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【0404】

実施形態１９。前記対象が以前にアダグラシブで治療されている、実施形態１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【0405】

実施形態２０。前記対象が実施例５による１）～１１）の選択基準のすべてを満たすが、実施例５による１）～１７）の除外基準のいずれか１つを満たさない、実施形態１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【0406】

実施形態２１。前記対象がヒトである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0407】

実施形態２２。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブを同時に投与する、実施形態１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【0408】

実施形態２３。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブを逐次的に投与する、実施形態１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【0409】

実施形態２４。式（１０ｂ）の化合物を、アダグラシブを投与する前に投与する、実施形態２３に記載の方法。

【0410】

実施形態２５。式（１０ｂ）の化合物を、アダグラシブを投与した後に投与する、実施形態２３に記載の方法。

【0411】

実施形態２６。式（１０ｂ）の化合物またはアダグラシブを経口投与するか、アダグラシブと式（１０ｂ）の化合物のそれぞれを経口投与する、実施形態１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【0412】

実施形態２７。式（１０ｂ）の化合物を経口投与する、実施形態１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【0413】

実施形態２８。アダグラシブを経口投与する、実施形態１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【0414】

実施形態２９。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブを、合わせて治療に有効な量で提供する、実施形態１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【0415】

実施形態３０。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブを、相乗的に有効な量で提供する、実施形態１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【0416】

実施形態３１。式（１０ｂ）の化合物および／またはアダグラシブを、単独で使用するときとは異なる用量で使用する、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【0417】

実施形態３２。式（１０ｂ）の化合物を、単独で使用するときよりも少ない用量で使用する、実施形態３１に記載の方法。

【0418】

実施形態３３。式（１０ｂ）の化合物を、単独で使用するときよりも多い用量で使用する、実施形態３１に記載の方法。

【0419】

実施形態３４。アダグラシブを、単独で使用するときよりも少ない用量で使用する、実施形態３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【0420】

実施形態３５。アダグラシブを、単独で使用するときよりも多い用量で使用する、実施形態３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【0421】

実施形態３６。前記治療が１つ以上の治療サイクルを含み；１つ以上の治療サイクルのそれぞれは約２８日間の継続期間を持ち；式（１０ｂ）の化合物および／またはアダグラシブを毎日投与する、実施形態１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【0422】

実施形態３７。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブの投与が、式（１０ｂ）の化合物および／またはアダグラシブの１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む、実施形態１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【0423】

実施形態３８。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブの投与が、式（１０ｂ）の化合物の１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減を含む、実施形態３７に記載の方法。

【0424】

実施形態３９。式（１０ｂ）の化合物の前記１回以上の用量漸増、用量維持、または用量漸減が、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される、実施形態３８に記載の方法。

【0425】

実施形態４０。ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性（ＤＬＴ）率が約１９．７％未満であるとき、式（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量漸増を含む、実施形態３９に記載の方法。

【0426】

実施形態４１。ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性率が約２９．８％超であるとき、式（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量漸減を含む、実施形態３９に記載の方法。

【0427】

実施形態４２。ＤＬＴ評価によって求めた用量制限毒性率が約２１．９％～約２９．８％の範囲であるとき、式（１０ｂ）の化合物の投与が、直前の治療サイクルの後の用量維持を含む、実施形態３９に記載の方法。

【0428】

実施形態４３。前記治療が用量漸増期間を含み、その用量漸増期間の後、前記治療は用量拡大／最適化期間をさらに含み；式（１０ｂ）の化合物を、用量漸増期間の間に決めた投与計画で投与する、実施形態３６～４２のいずれか１項に記載の方法。

【0429】

実施形態４４。前記用量拡大／最適化期間の間、式（１０ｂ）の化合物の投与が１回以上の用量調節を含む、実施形態４３に記載の方法。

【0430】

実施形態４５。アダグラシブの治療に有効な前記量が、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日総用量である、実施形態１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【0431】

実施形態４６。アダグラシブの治療に有効な前記量が約１２００ｍｇの１日総用量である、実施形態４５に記載の方法。

【0432】

実施形態４７。式（１０ｂ）の化合物の治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇの１日総用量である、実施形態１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【0433】

実施形態４８。治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの１日総用量である、実施形態４７に記載の方法。

【0434】

実施形態４９。治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５５０ｍｇの１日総用量である、実施形態４８に記載の方法。

【0435】

実施形態５０。治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（１０ｂ）の化合物約２５０ｍｇの１日総用量である、実施形態４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【0436】

実施形態５１。治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（１０ｂ）の化合物約４００ｍｇの１日総用量である、実施形態４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【0437】

実施形態５２。治療に有効な前記量が、無塩かつ無水に換算して式（１０ｂ）の化合物約５５０ｍｇの１日総用量である、実施形態４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【0438】

実施形態５３。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブをそれぞれ経口投与する、実施形態１～５２のいずれか１項に記載の方法。

【0439】

実施形態５４。式（１０ｂ）の化合物を１日に１、２、３回、または４回投与する、実施形態１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【0440】

実施形態５５。式（１０ｂ）の化合物を１日に１回投与し；アダグラシブを１日に２回投与する、実施形態５４に記載の方法。

【0441】

実施形態５６。式（１０ｂ）の化合物を錠剤製剤で提供する、実施形態１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【0442】

実施形態５７。前記治療が、前記がんまたは固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減らす、実施形態１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【0443】

実施形態５８。前記治療が前記がんまたは固形腫瘍を安定化させる、実施形態１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【0444】

実施形態５９。前記対象で抗腫瘍応答と相関する１つ以上のバイオマーカーをさらに評価する、実施形態１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【0445】

実施形態６０。対象のがんを治療するため、
ａ）治療に有効な量の式（１０ｂ）：

【化51】

によって表わされる化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、または組み合わせ、または式：

【化52】

によって表わされる化合物と；
ｂ）治療に有効な量のアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）
を、有効な投与のための指示とともに含むキット。

【0446】

実施形態６１。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブが同時投与のために製剤化されている、実施形態６０に記載のキット。

【0447】

実施形態６２。式（１０ｂ）の化合物とアダグラシブが逐次投与のために製剤化されている、実施形態６０に記載のキット。
VIII．略号のリスト

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0448】

IX．実施例
実施例１：式（１０ｂ）と化合物Ａの生体内有効性
Ａ．材料
試験製品＃１ - 式（１０ｂ）：

【0449】

化学名：６-［（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチル-３，４-ジヒドロピリミジン-４-オン

【0450】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２

【0451】

分子量：４３７．３７

【0452】

試験製品＃２ - 化合物Ａ：

【0453】

化学名：６-フルオロ-７-（２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル）-１-［４-メチル-２-（プロパン-２-イル）ピリジン-３-イル］-４-［（２Ｓ）-２-メチル-４-（プロプ-２-エノイル）ピペラジン-１-イル］ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-２（１Ｈ）-オン

【0454】

ＣＡＳ＃：２５２４０３-５６-６

【0455】

分子式：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３

【0456】

分子量：５６０．６

【0457】

細胞系。ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞系をＡＴＣＣから購入した。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのヘテロ接合性変異を有するヒトＮＳＣＬＣ細胞系である。これら細胞を、５％ＣＯ２にした３７℃の組織培養インキュベータ（Ｔｈeｒmｏ Ｆｉｓｈｅｒ）の中の、グルタミン（Ｔｈeｒmｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃２２４００-０８９）＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｔｈeｒmｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃１００９９-１４１）を含有するＲＰＭＩ １６４０の中で培養した。

【0458】

試験動物。雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（北京安凱毅博生物技術有限公司）をこの実験で使用した。動物は異種移植片移植時に６～８週齢であった。この研究における動物のケアと使用に関するプロトコルとあらゆる修正または手続きは、実行前にＣｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査されて承認された。研究中、動物のケアと使用を実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って実施した。

【0459】

全マウスを、中国北京市昌平区火炬街２１号の中関村科技園の昌平セクタ、Ｌｉｇｈｔ Ｍｕｌｌｅｒ ＢｕｉｌｄｉｎｇにあるＡＡＡＬＡＣに認証されたＣｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｅｉｊｉｎｇの動物研究施設に収容した。すべての動物を、包括的かつうまく考えられた健康管理プログラムを監督する動物施設の獣医の管理とケアのもとで維持した。

【0460】

マウスは最大で５匹をポリスルホン製ＩＶＣケージ（３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍ）に収容し、１２時間明／１２時間暗にして餌と水に自由にアクセスさせた。全動物が、照射標準齧歯類用飼料である大鼠和小鼠生長繁殖飼料という餌（北京科奥協力飼料有限公司）を自由に摂取した。マウスは毎日モニタし、ケージは２週間に１回変えた。

【0461】

Ｂ．実験手続き
製剤。式（１０ｂ）を０．５％メチルセルロースの中で調製した。０．５％メチルセルロース溶液を調製するため、メチルセルロース粉末（４００ｃＰ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ０２６２）を８０℃に加熱した減菌水に添加した。この溶液を８０℃で撹拌しながら３～４時間にわたってインキュベートした後、４℃で連続的に撹拌しながら１８時間にわたってインキュベートした。最終体積を減菌Ｈ２Ｏで調節した後、溶液を４℃でさらに３０分間撹拌した後、０．４５μＭの殺菌フィルタを用いて濾過した。将来使用するため、調製した０．５％メチルセルロース溶液を４℃で保管した。

【0462】

式（１０ｂ）投与懸濁液を０．５％メチルセルロースの中で調製するため、計量した化合物をガラス製バイアルの中に入れ、０．５％メチルセルロース溶液を注射器でバイアルに添加した。３０秒間撹拌した後、バイアルを「高」設定の水浴超音波処理器（上海科導超声波器有限公司、モデルＳＫ２５１０ＨＰ）の中で室温にて約２０分間にわたって超音波処理すると、目に見える固体がない灰白色の懸濁液が得られた。調製した投与懸濁液を軽く連続的に撹拌しながら４℃で保管した。新鮮な投与懸濁液を週に１回調製した。

【0463】

化合物ＡをＬａｂｒａｓｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＃３０７４）の中で調製した。化合物Ａ投与溶液を調製するため、計量した化合物をガラス製バイアルに入れ、Ｌａｂｒａｓｏｌをバイアルに添加した。この混合物を３０秒間撹拌し、水浴超音波処理器（上海科導超声波器有限公司、モデルＳＫ２５１０ＨＰ）の中で約５分間にわたって超音波処理すると、淡い黄色の溶液が得られた。この投与溶液を軽く連続的に撹拌しながら４℃で保管した。新鮮な投与溶液を週に１回調製した。動物に化合物Ａを投与する直前、投与溶液を同体積の減菌ｄｄＨ２Ｏと混合し、撹拌した後、室温で１０分間インキュベートした。その時点で均一な溶液が形成されたため、マウスに投与するのに使用した。希釈した投与溶液は水の添加後１時間以内に使用した。

【0464】

生体内モデリング、治療、およびデータ分析。ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞を用いた異種移植片研究のため、５００万個の細胞を５０％マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃３５６２３４）とともに含む減菌ＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＃ＳＨ３０２５６．０１）を１００μＬの体積で雌６～８週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（北京安凱毅博生物技術有限公司）の右脇腹に皮下注射した。腫瘍のサイズ測定をノギスで実施し、標準的な式：長さ×幅^２／２（ただし長さと幅は腫瘍のそれぞれ長径と短径であった）を用いて計算した。

【0465】

平均腫瘍体積が２５０ｍｍ^３に到達したとき、マウスを腫瘍体積と体重の両方に基づいて無作為化して８つの群にした。無作為化は、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒソフトウエアバージョン３．１．３９９．１９（ＳｔｕｄｙＬｏｇ）の中の「一致した分布」法／「層化」法に基づいて実施した。次いでマウスの処理を、下に示すように、強制経口投与（ＰＯ）を通じ、ビヒクルを用いて、化合物Ａだけを３つの用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、および1０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）の１つを用いて、式（１０ｂ）だけを２つの用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤと５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）の１つを用いて、またはこれら２つの化合物の組み合わせを用いて実施した。式（１０ｂ）を午前に投与し、化合物Ａを午後に投与したが、午前と午後の投与は６時間離した。

【表2】

【0466】

投与は腫瘍細胞を皮下移植してから約２週間後に開始した。投与体積は、式（１０ｂ）については５ｍＬ／ｋｇ、化合物Ａについては６ｍＬ／ｋｇであり、隔週の測定からの個々のマウスの体重に基づいて調節した。腫瘍体積は１週間に２回測定した。体重と腫瘍体積はＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒソフトウエアバージョン３．１．３９９．１９（ＳｔｕｄｙＬｏｇ）に取り込んだ。投与を２１日間（1０ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）以外のすべての用量レベル）または２９日間（１０ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ））にわたって実施した後、血漿サンプルを、化合物Ａの最終投与の２時間後（式（１０ｂ）の最終投与の８時間後）に、下記の血液回収法に従って回収した。

【0467】

Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌとＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を用いてデータを分析した。０日目は、治療開始日の前日であった。体重変化と腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を以下の式に基づいて計算した。
体重変化％＝（ＢＷ_ｉ-ＢＷ_０）／ＢＷ_０×１００％
ＢＷ_ｉとＢＷ_０はそれぞれ、測定日Ｉと０日目の個々のマウスの体重である。
ＴＧＩ％＝（Ｃ_ｉ-Ｔ_ｉ）／（Ｃ_ｉ-Ｃ_０）×１００％
Ｔ_ｉとＣ_ｉはそれぞれ、測定日の治療群とビヒクル群の平均腫瘍体積であり；Ｃ_０は０日目のビヒクル群の平均腫瘍体積である。

【0468】

薬物動態を分析するための血液回収。薬物動態（ＰＫ）分析のため、生きた動物から後眼窩静脈叢を通じて血液を取得した。マウスを耳の後ろでしっかりと掴んで一方の側に少し回転させ、使い捨て殺菌マイクロキャピラリチューブを眼球の裏側に挿入してからそっと回転させて副鼻腔を破れるようにした。血液が毛細管を通ってＫ_２ＥＤＴＡ管（江蘇康健医療用品有限公司＃０４４０２２）に直接流入し、１００μＬの体積になった。管の中の血液を数回反転させてＥＤＴＡを均一に分布させた。血漿を分離するため、管をベンチトップ遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、モデル５４２４Ｒ）の中で５分間にわたって８０００ｒｐｍで中断することなく遠心分離した。上清（血漿）を微量遠心管に注意深く移し、ドライアイスの上に置いた後に-８０℃で保管した。

【0469】

マウス血漿中の式（１０ｂ）と化合物ＡのＬＣ-ＭＳ／ＭＳ定量。検証されたＬＣ-ＭＳ／ＭＳ法を利用してマウス血漿中の式（１０ｂ）と化合物Ａの濃度を定量した。血漿サンプルを分析するため、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ（１００ｎｇ／ｍＬ）を内部標準として含有する２００μＬのアセトニトリルを用いて２０μＬの各サンプルを沈殿させた。この懸濁液を１分間撹拌し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、８０μＬの抽出液をＬＣ-ＭＳ／ＭＳ分析のため等分した。ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ分析を、ポジティブモード（ＥＳＩ＋）で作動するＳｃｉｅｘ ６５００ ＴＱ-Ｓトリプル四重極質量分析器（ＭＳ／ＭＳ）にカップルした島津Ｎｅｘｅｒａ ＵＨＰＬＣシステムで実施した。質量分析源の条件は以下に示したように設定した：イオンスプレー電圧（５５００ボルト）、ＣＡＤ（８）、ＣＵＲ（３５）、ＴＥＭ（４５０）、ＧＳ１（６０）、ＧＳ２（６０）、ＥＰ（１０）、ＣＸＰ（１２）、ＣＥＭ（２０００）に加え、式（１０ｂ）については：ＤＰ（４０）、ＣＥ（６５）、化合物Ａについては：ＤＰ（４０）、ＣＥ（４７）、内部標準については：ＤＰ（３５）、ＣＥ（２０）。式（１０ｂ）と化合物ＡをＷａｔｅｒｓ Ｘ-Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を用いて分離し、多重反応モニタリング遷移によって検出した（式（１０ｂ）についてはｍ／ｚ ４３７．１０＞１８６．１０、化合物Ａについてはｍ／ｚ ５６１．２０＞１３４．２０、内部標準についてはｍ／ｚ ４４６．２０＞３２１．１０）。注入体積は２μＬであった。ＬＣ移動相Ａは、１ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する０．０２５％ギ酸-水であり、Ｂは、５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有する１００％メタノールであった。勾配（％Ｂ）は、２％（０～０．４分）、２～６５％（０．４～１．７分）、６５～９０％（０．７～１．３分）、９０％（１．３～１．９分）、９０～２％（１．９～１．９１分）、２％（１．９１～２．５分）であった。流速は０．６ｍＬ／分であった。カラムの温度は６０℃であった。これらの条件下で、保持時間は、式（１０ｂ）については１．４２分、化合物Ａと内部標準については１．４４分であった。この方法は、未治療のＣＤ-１マウス血漿において式（１０ｂ）と化合物Ａの両方について３～３，０００ｎＭの分析範囲で検証された。

【0470】

Ｃ．結果
ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を特異的に標的とするＫＲＡＳ共有結合型阻害剤である。これは、固形腫瘍（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＳＣＬＣが含まれる）を持つ患者で単剤応答を示した。具体的には、ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １００研究において、ＮＳＣＬＣを持つサブグループは、確認された客観的奏功率（完全奏功または部分奏功）が３２．２％、疾患制御率（客観的奏功または安定な疾患）が８８．１％であり；無増悪生存期間中央値は６．３ヶ月であった。Hong et al., N. Engl. J. Med. 2020; 383:1207-1217。偏りのない機能ゲノミクスのアプローチにより、ＳＨＰ２がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害下で脆弱であることも特定された。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害は、ＳＨＰ２を通じてシグナルを伝達する多くのＲＴＫを通じ、ＭＡＰＫ経路の適応フィードバック活性化を誘導する。この研究は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有するヒトＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である化合物Ａと組み合わせたＳＨＰ２阻害剤式（１０ｂ）の効果を生体内で評価する設計にした。

【0471】

式（１０ｂ）と化合物Ａの組み合わせを用いた治療の結果、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有するＮＳＣＬＣの皮下モデルにおいて腫瘍の増殖が阻害された。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有するＮＣＩ-Ｈ３５８細胞を皮下移植してマウス腫瘍異種移植片モデルを開発し、化合物Ａと組み合わせた式（１０ｂ）の抗腫瘍応答を生体内で調べるのに使用した。確立されたＮＣＩ-Ｈ３５８皮下腫瘍を有するマウスを無作為化しし、ビヒクル、化合物Ａだけ、式（１０ｂ）だけ、またはこれら２つの化合物の組み合わせを経口で送達して２１日間治療した。式（１０ｂ）は毎日午前に投与し、化合物Ａは毎日午後に投与したが、午前と午後の投与は６時間離した。腫瘍体積をノギスによって隔週でモニタするとともに、体重を記録した。図１Ａ～１Ｅに示されているデータは平均±ＳＥＭを表わし、図１Ｂ～１ＥについてはＮ＝８匹のマウス／群、図１Ａについては１０匹である。

【0472】

図１Ａは、式（１０ｂ）、化合物Ａ、または両方の試験物の組み合わせのいずれかを示されている用量レベルで１～２８日目に毎日経口投与した後の、ＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍を有する雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの平均（±ＳＥＭ）腫瘍体積（ｍｍ^３）を示す。

【0473】

図１Ａ、１Ｂ、および１Ｄと表１および２に示されているように、式（１０ｂ）だけを用いた治療は用量に依存してＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍の増殖を抑制し、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤと５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで研究の２１日目に腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が８９％と４６％になった。化合物Ａだけを用いた治療もＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍の増殖を用量に依存して抑制し、１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、および1０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで腫瘍退縮が観察された。注目すべきことに、1０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ａと１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの式（１０ｂ）の組み合わせは、いずれかの薬剤だけと比べて腫瘍増殖をより強力に抑制し、腫瘍退縮を引き起こした（図１Ａ）。１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの式（１０ｂ）を３０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤいずれかの化合物Ａと組み合わせたとき（図１Ｂと１Ｄ）、おそらく化合物Ａからのロバストな単剤応答に起因して抗腫瘍活性の注目すべき増強が観察された。すべての投与条件が、研究中のマウスの体重維持によって示されるように、よく忍容されたと見なされた（図１Ｃと１Ｅ）。この研究ではマウスのランダムな死が観察されたが、用量依存性がないためマウスの死は治療に関係するとは見なされなかった（表３）。

【表3】

【表4】

ＴＧＩ％＝（Ｃ_ｉ-Ｔ_ｉ）／（Ｃ_ｉ-Ｃ_０）×１００％。Ｔ_ｉとＣ_ｉは測定日における治療群とビヒクル群の平均腫瘍体積であり；Ｃ_０は、０日目におけるビヒクル群の平均腫瘍体積である。血漿濃度については、データは平均±ＳＤを表わす。Ｎ＝４匹のマウス／群。ＢＱＬ、定量限界未満（３ｎＭ）。

【0474】

化合物Ａを最後に投与してから２時間後に薬物動態分析（表２）を実施した。これは、式（１０ｂ）を最後に投与してから８時間後であった。血漿中で化合物Ａが高濃度で検出され、最後に投与してから２時間後に、３０ｍｇ／ｋｇでは２．０μＭ、１００ｍｇ／ｋｇでは８．８μＭになった。化合物Ａの血漿濃度は式（１０ｂ）を用いた治療の影響を置けなかった。１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）は、単剤（７．５μＭ）として、および化合物Ａ（５～１０μＭ）との組み合わせとして投与したとき、投与の８時間後に同様の高い血漿濃度を生じさせた。５０ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）を投与しても、単剤（４．４μＭ）として、および化合物Ａ（５．５μＭ）との組み合わせとして投与したとき、投与の８時間後に同様に高い血漿濃度になった。データは、マウスでは化合物Ａと式（１０ｂ）の間に薬-薬相互作用がないことを示唆する。

【表5】

各事象（マウスの死）は１匹のマウスの死を示しており、日は、マウスを研究から取り除いた投与日を示す。ＢＷＬ、体重減少；ＱＤ、毎日１回投与。

【0475】

Ｄ．結論
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＣＩ-Ｈ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルでは、式（１０ｂ）を化合物Ａと組み合わせて用いた治療は腫瘍増殖をロバストに阻害した。詳細には、単剤として1０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ａを用いた治療の結果として腫瘍の増殖が阻害され、式（１０ｂ）との組み合わせの結果として腫瘍が退縮した。単剤として化合物Ａをより大きな用量（３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたは１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）で用いた治療はロバストな腫瘍退縮を引き起こしたが；式（１０ｂ）との組み合わせが腫瘍体積をさらに顕著に抑制することはなかった。式（１０ｂ）を１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤで用いる単剤療法を利用した治療は、腫瘍をほぼ静止状態にする。マウスモデルでは、調べた全治療条件がよく忍容される。

【0476】

実施例２：式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせの生体内有効性
Ａ．材料
試験製品＃１ - 式（１０ｂ）：

【0477】

化学名：６-［（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチル-３，４-ジヒドロピリミジン-４-オン

【0478】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２

【0479】

分子量：４３７．３７

【0480】

試験製品＃２ - ソトラシブ：

【0481】

ＣＡＳ＃：２２９６７２９-００-３

【0482】

分子式：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３

【0483】

分子量：５６０．６

【0484】

Ｂ．実験手続き
腫瘍細胞系培養。５％ＣＯ_２にした３７℃のチャンバーの中で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１００９９-１４１Ｃ）を補足したＲＰＭＩ-１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログＣ２２４００５００ＢＴ）を用いてヒトＮＳＣＬＣＮＣＩ-Ｈ３５８細胞系（中国科学院の上海生物科学研究所）をインビトロで維持した。９継代のＮＣＩ-Ｈ３５８細胞を解凍し、増殖させ、１３継代の細胞を接種のため回収した。５％ＣＯ_２にした３７℃チャンバーの中で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１００９１-１４８）を補足したＲＰＭＩ-１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログＣ２２４００５００ＢＴ）を用いてヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ２１２２細胞系（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関）をインビトロで維持した。６継代のＮＣＩ-Ｈ２１２２細胞を解凍し、増殖させ、１４継代の細胞を接種のため回収した。

【0485】

動物の接種と無作為化。全実験が実行前にＣｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査されて承認され、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って実施された。ＮＣＩ-Ｈ３５８研究のため、１：１の比にしたＰＢＳとマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５４２３４）の中にＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍細胞（５×１０^６個の細胞／マウス）を懸濁させ、７５匹の６～８週齢の雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（北京安凱毅博生物技術有限公司）の右前脇腹領域の皮下にマウス１匹につき０．１ｍＬの体積で接種した。細胞接種の１３日後に平均腫瘍体積が１６０ｍｍ^３になったとき、マウスを無作為化し、腫瘍体積（サイズｍｍ^３）によって４つの群（１０匹のマウス／群）に分けた。ＮＣＩ-Ｈ２１２２研究のため、１：１の比にしたＰＢＳとマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３４）の中にＮＣＩ-Ｈ２１２２腫瘍細胞（１×１０^７個の細胞／マウス）を懸濁させ、８０匹の６～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）の右前脇腹領域の皮下にマウス１匹につき０．１ｍＬの体積で接種した。細胞接種の９日後に平均腫瘍体積が１８０ｍｍ^３になったとき、マウスを無作為化し、腫瘍体積（サイズｍｍ^３）によって４つの群（１０匹のマウス／群）に分けた。

【0486】

投与。ＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍を有する雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（１０匹の動物／群）の４つの群に以下の治療計画の１つを投与した：１）ビヒクル、２）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）、３）ソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、または４）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを１日に１回、強制経口投与によって２８日間の期間。ＮＣＩ-Ｈ２１２２腫瘍を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹の動物／群）の４つの群に以下の治療計画の１つを投与した：１）ビヒクル、２）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）、３）ソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）、または４）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを１日に１回、強制経口投与によって２１日間の期間。

【0487】

式（１０ｂ）の製剤。望む量のメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログＭ０２６２、粘度４００ｃＰ）を計量してガラス瓶に入れることによって式（１０ｂ）製剤バッファ（０．５％ｖ／ｖのメチルセルロースを含む減菌脱イオン水）を調製した。想定する最終体積の７５％ｖ／ｖに等しい減菌脱イオン水を撹拌棒で連続的に磁気撹拌しながら添加し、完全に溶解するまで室温で撹拌した。次いでこのバッファを減菌脱イオン水で最終体積にした。純度（９７．７％）に合わせるため１．０２５という補正因子を式（１０ｂ）の製剤に適用した。

【0488】

１０ｍｇ／ｍＬ（補正因子付きで１０．２５ｍｇ／ｍＬ）の式（１０ｂ）作業懸濁液を調製し、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で強制経口投与によってマウスに１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。式（１０ｂ）の製剤を調製するため、化合物を正確に計量してガラス製バイアルに入れた。想定する最終体積の７０％ｖ／ｖに等しい式（１０ｂ）製剤バッファを、薬物質を含有するガラス製バイアルに添加し、目に見える大きな塊／粒子のない均一な懸濁液になるまで１／４インチのプローブを用いて４～９分間にわたってよく混合した。懸濁ビヒクルの残量を添加し、想定する最終体積の薬物質含有分散液にした。懸濁液を３０分間にわたってよく撹拌し、４℃で１週間保管した後、毎日の投与前と投与中によく混合した。

【0489】

ソトラシブ製剤。望む量のＨＰＭＣ（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログH３７８５）とＴｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログP４７８０）を計量してガラス瓶に入れることによってソトラシブ製剤バッファ（２％ｖ／ｖのＨＰＭＣ／１％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０を含む減菌脱イオン水）を調製した。想定する最終体積の８０％ｖ／ｖに等しい減菌脱イオン水を、撹拌棒を用いて連続的に磁性撹拌しながら添加し、完全に溶解するまで室温で撹拌した。次いで減菌脱イオン水を用いてこのバッファを最終体積にした。

【0490】

１ｍｇ／ｍＬと1０ｍｇ／ｍＬのソトラシブ作業懸濁液を調製し、１０ｍＬ/ｋｇの投与体積で強制経口投与によってマウスにそれぞれ1０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。ソトラシブ製剤を調製するため、化合物を正確に計量してガラス製バイアルに入れた。想定する最終体積の１００％ｖ／ｖに等しいソトラシブ製剤バッファを、薬物質を含有するガラス製バイアルに添加し、目に見える大きな塊／粒子のない均一な懸濁液になるまでよく混合した。この懸濁液をよく混合し、この作業懸濁液をできるだけ早く投与した。懸濁液は毎日調製し、投与前と投与中によく混合した。

【0491】

腫瘍と体重の測定。無作為化後、ノギスを用いて２方向で腫瘍の体積を週に２回測定し、式：腫瘍体積＝（長さ×幅×幅）／２（ただし長さは腫瘍の最長サイズと定義され、幅は、長さに対して垂直な腫瘍の最長サイズと定義される）を用いて体積をｍｍ^３で表わした。投与のほか、腫瘍と体重の測定は層流キャビネットの中で実施した。それぞれの群に関する個々のマウスの腫瘍体積（と平均腫瘍体積（±平均値の標準誤差（ＳＥＭ））を記録した。治療（Ｔ）群と対照（Ｃ）群のそれぞれについて、１日目（０）と、示されている測定日（ｉ）の平均腫瘍体積の測定値を用い、抗腫瘍有効性の１つの指標である腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、式：ＴＧＩ（％）＝（１-（Ｔi-Ｔ０）／（Ｃi-Ｃ０））×１００を利用して計算した。連続的な毎日の投与の最終日（２９日目）の翌日にＴＧＩを計算し、１００％以下である場合にだけ報告した。腫瘍退縮（ＲＥＧ）も評価し、研究の示されている日に、投与の初日である１日目よりも小さい腫瘍体積を持つ腫瘍と定義した。ＴＧＩが１００％超であった場合には平均腫瘍退縮を代わりに報告し、投与の初日である１日目と比べた示されている連続的な毎日の投与の最終日の翌日の腫瘍退縮の平均的なパーセントを求めることによって計算した。

【0492】

体重（ＢＷ）も週に２回記録した。個々のマウスの体重と体重変化（パーセントで表示）を、各動物について、投与の初日である１日目（０）の体重と、投与してから示されている（ｉ）日が経過した後の体重を用い、以下の式：ＢＷ変化（％）＝（（ＢＷｉ／ＢＷＯ）×１００）-１００を利用して計算した。平均体重変化（±ＳＥＭ）を群について記録した。治療が忍容されたと見なさなかったのは、群内のマウスの２０％超で２０％以上の体重減少がある場合、または群内のマウスの２０％超が自然に死ぬか、安楽死を必要とする苦痛の何らかの臨床徴候を示した場合である。

【0493】

Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウエア（バージョン３．１．３９９．１９）を用いて動物の腫瘍と体重の測定データを記録して保存した。すべての分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（バージョン９）を用いて実施するか、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌの生データから計算した。

【0494】

統計分析。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（バージョン９）を用いて統計分析を実施した。ビヒクル群を他のすべての群と比較する統計分析のため、平均の二元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続けて事後テューキー多重比較検定を、示されている数の日に適用した。単剤療法群と組み合わせ群を比較する統計分析のため、示されている日の数でのそれぞれの単剤療法群の平均と組み合わせ群の平均の間で二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。０．０５未満のp値を統計的に有意と見なした。

【0495】

実験エンドポイント。動物の健康を、行動観察と体重チェックを通じて週に少なくとも２回モニタした。腫瘍を接種した後、動物の罹患率と死亡率を毎日チェックした。定型的なモニタリングの間、動物の行動（移動、餌と水の消費、体重増／減、目／毛のつや、および他のあらゆる異常など）に対する腫瘍増殖と治療のあらゆる効果をチェックした。
研究のエンドポイントは、動物が安楽死のための以下の基準の１つに達したときと決めた：１日目と比べて任意の時点で体重が２０％以上減少した、７２時間で１日目と比べて体重が１５％以上減少した、個々の腫瘍体積が３０００ｍｍ^３以上になった、または平均腫瘍体積が２０００ｍｍ^３以上に達したときに各群の全マウスを安楽死させた。ＮＣＩ-Ｈ３５８研究では、全群の動物を３４日目または３５日目に安楽死させ、ＮＣＩ-Ｈ２１２２研究では、全群の動物を２１日目または２２日目に安楽死させた

【0496】

Ｃ．結果
ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を特異的に標的とするＫＲＡＳ共有結合型阻害剤である。これは、固形腫瘍（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＳＣＬＣが含まれる）を持つ患者で単剤応答を示した。具体的には、ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １００研究において、ＮＳＣＬＣを持つサブグループは、確認された客観的奏功率（完全奏功または部分奏功）が３２．２％、疾患制御率（客観的奏功または安定な疾患）が８８．１％であり；無増悪生存期間の中央値は６．３ヶ月であった。Hong et al., N. Engl. J. Med. 2020; 383:1207-1217。細胞系の研究から、現世代のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤はＫＲＡＳ Ｇ１２ＣのＧＤＰ結合型だけを阻害するのに対し、ＳＨＰ２阻害剤はＫＲＡＳ-ＧＤＰ占有率を増加させ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の有効性を増強することが示された。偏りのない機能ゲノミクスのアプローチにより、ＳＨＰ２がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害下で脆弱であることも特定された。変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを標的とする治療剤にＳＨＰ２阻害を付加すると有効性がいくつかのやり方で改善する可能性がある。変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃはこれら２つの状態間のある程度のレベルの循環を保持しているため、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣのＧＴＰ結合型は、ソトラシブの存在下でＥＲＫシグナル伝達を相変わらず活性化させることができる。ＳＨＰ２の阻害はＲＡＳのＳＯＳ１依存性ＧＴＰローディングを減少させ、 それがＲＡＳ-ＧＤＰのレベル上昇につながり、したがってソトラシブの有効性を増強することができる。それに加え、ＲＴＫ／ＭＡＰＫ経路の上流または下流いずれかのメディエータの補償的バイパスシグナル伝達フィードバック活性化が臨床前と臨床の両方でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の有効性を低下させることが実証されているため、ＳＨＰ２の阻害はこのフィードバック活性化を阻害する可能性がある。

【0497】

ＳＨＰ２阻害は、転帰が特に悪かった分子サブタイプを持つ患者でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の抗腫瘍活性を増強する可能性もある。例えば腫瘍サプレッサであるケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）内の変異がＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣの約２０％で見いだされており、ＫＲＡＳとＫＥＡＰ１の共変異は、より悪い予後および臨床転帰と関係している。

【0498】

２つの研究を実施し、式（１０ｂ）のＳＨＰ２阻害剤とソトラシブの組み合わせがいずれかの単独の薬剤よりも抗腫瘍活性を増強するかどうかを調べた。研究は、（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する）ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞系由来異種移植片モデルと、 （ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＥＡＰ１、およびＳＴＫ１１の共変異を有する）ＮＳＣＬＣＮＣＩ-Ｈ２１２２細胞系由来異種移植片モデルを用いて実施した。

【0499】

式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせを用いた治療の結果、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８皮下異種移植片モデルにおいて腫瘍が退縮した。生体内研究を実施し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブと組み合わせた式（１０ｂ）が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞系由来ＮＣＩ-Ｈ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルを持つ雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腫瘍体積に及ぼす影響を評価した。雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１６０ｍｍ^３の平均サイズに到達したとき、マウスを無作為化して治療群（ｎ＝１０匹／群）に分け、強制経口投与によって毎日１回、示されているレベルのビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）、1０ｍｇ／ｋｇのソトラシブ、または１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）と１００ｍｇ／ｋｇのソトラシブの組み合わせを１日目から２８日目まで投与した。マウスの腫瘍体積を３４日目まで週に２回測定した。結果は２９日目まで示されている。

【0500】

図２Ａと表４に示されているように、式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせは、いずれかの試験物を単剤療法として用いた治療よりも有意に大きい抗腫瘍活性を示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせた１日１回の経口投与の後、この組み合わせ群では両方の単剤療法群と比べて統計的に有意な腫瘍体積の減少が観察され（図２Ａと表４）、２９日目の平均腫瘍退縮は８３％へと有意に増加した（表４）。結果は、式（１０ｂ）とソトラシブの両方が、調べた用量レベルで単剤療法の抗腫瘍活性を持つことも示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）またはソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の１日１回の経口投与の後、ビヒクル群と比べて腫瘍体積の統計的に有意な減少が両方の治療群で観察され（図２Ａと表４）、２９日目の平均腫瘍退は、式（１０ｂ）とソトラシブの単剤療法群についてそれぞれ１４％と１３％であった。

【表6】

略号：ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ＮＯＤ／ＳＣＩＤ＝非肥満糖尿病／重症複合免疫不全症；ｎ＝数；ＲＥＧ＝退縮；ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
注：毎日の経口投与を１日目から２８日目まで実施し、最後の腫瘍測定は３４日目に実施した。統計分析については、ビヒクル群比較のため群平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを５日目から２９日目まで実施した後、事後テューキー多重比較検定を実施し＊、組み合わせ群比較のため単剤療法群と組み合わせ群の平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを５日目から２９日目まで実施した＊＊。

【0501】

図２Ｂに示されているように、体重に対するこれら治療の影響はなく、全治療がマウスモデルにおいてよく忍容された。

【0502】

式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせを用いた治療の結果、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＥＡＰ１、およびＳＴＫ１１の共変異を有するＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ２１２２皮下異種移植片モデルで腫瘍の増殖が阻害された。生体内研究を実施し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブと組み合わせた式（１０ｂ）が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞系由来のＮＣＩ-Ｈ２１２２ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルを持つＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの腫瘍体積に及ぼす影響を評価した。このモデルは、いくつかの共発生変異（ＫＥＡＰ１とＳＴＫ１１の機能喪失を引き起こすＫＥＡＰ１の中のフレームシフト挿入（ＫＥＡＰ１ Ａ２０３ｆｓ）とＳＴＫ１１の中のフレームシフト欠失（ＳＴＫ１１ Ｇ２７９ｆｓ）が含まれる）も持つ。腫瘍が１８０ｍｍ^３の平均サイズに到達したとき、マウスを無作為化して治療群（ｎ＝１０匹／群）に分け、示されているレベルのビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）、１００ｍｇ／ｋｇのソトラシブ、または１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）と１００ｍｇ／ｋｇのソトラシブの組み合わせを毎日１回、強制経口投与によって１日目から２１日目まで投与した。マウスの腫瘍体積と体重を２１日目まで週に２回測定した。

【0503】

図３Ａと表５に示されているように、式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせは、単剤療法としてのいずれかの試験物を用いた治療よりも有意に大きい抗腫瘍活性を示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを１日に１回経口投与した後、統計的に有意な腫瘍体積減少が、両方の単剤療法群と比べて組み合わせ群で観察され（図３Ａと表５）、２１日目の腫瘍増殖阻害は９６％まで有意に増加した（表５）。結果は、式（１０ｂ）とソトラシブの両方が、調べた用量レベルで単剤療法の抗腫瘍活性を持つことも示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）またはソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）を１日に１回経口投与した後、腫瘍体積の統計的に有意な減少がビヒクル群と比べて両方の治療群で観察され（図３Ａと表５）、２１日目には式（１０ｂ）とソトラシブそれぞれの単剤療法群で腫瘍増殖阻害が５８％と７２％であった（表５）。

【表7】

略号：ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ＢＡＬＢ＝バッグ・アルビノ；ｎ＝数；ＳＥＭ＝平均の標準誤差；ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害。
注：毎日の経口投与を１日目から２１日目まで実施し、最後の腫瘍測定は２１日目に実施した。統計分析については、ビヒクル群比較のため群平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを３日目から２１日目まで実施した後、事後テューキー多重比較検定を実施し＊、組み合わせ群比較のため単剤療法群と組み合わせ群の平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを３日目から２１日目まで実施した＊＊。

【0504】

図３Ｂに示されているように、ソトラシブ単剤療法または併用療法が体重に影響を与えることはなく、これら治療はマウスモデルでよく忍容された。意外なことに、式（１０ｂ）単剤療法群の中の何匹かのマウスは体重減少が１０％超であり、したがってこの群の動物は１１日目～２１日目にダイエットゲルを与えられた（図３Ｂ）。この体重減少の原因は不明であり、以前の研究ではこの用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ)で観察されなかった。重要なことだが、式（１０ｂ）は式（１０ｂ）とソトラシブの併用群において同じ用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ）で投与され、この組み合わせはよく忍容された（図３Ｂ）。

【0505】

Ｄ．結論
これら２つの生体内研究からの結果は、ソトラシブと組み合わせた式（１０ｂ）がよく忍容されることを実証しており、変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞系に由来する異種移植片モデルと、変異ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣとＫＥＡＰ１ Ａ２０３ｆｓ ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ２１２２細胞系に由来する異種移植片モデルにおいて有意な抗腫瘍の利益を示した。これらの生体内研究は、前記組み合わせの臨床評価をサポートするとともに、ＳＨＰ２阻害がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の応答を強化し、共変異（ＫＥＡＰ１またはＳＴＫ１１など）あり、またはなしの変異ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを持つためソトラシブと組み合わせた潜在的な治療法としての式（１０ｂ）からの利益を得られる可能性がある患者の数を増やせることを示している。

【0506】

実施例３：式（１０ｂ）とアダグラシブの組み合わせの有効性（インビトロ）
Ａ．方法
腫瘍細胞系培養。５％ＣＯ_２にした３７℃チャンバーの中で、１０％熱不活化ウシ胎仔結（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１６１４００７１）を補足したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１９９５０６５）を用いてヒト膵臓がんＭｉａＰａｃａ-２細胞系をインビトロで維持した。５継代のＭｉａＰａｃａ-２細胞を接種のため回収した。５％ＣＯ_２にした３７℃チャンバーの中で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１６１４００７１）を補足したＲＰＭＩ-１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ２１８７５０３４）を用いてヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞系をインビトロで維持した。１４継代のＮＣＩ-Ｈ３５８細胞を接種のため回収した。細胞外マトリックスを持つ三次元（３Ｄ）がんオルガノイド構造は生理学的に重要なモデルであることが実証されている。したがって３Ｄ細胞生存アッセイを利用してさまざまなＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がん細胞系（ＭｉａＰａｃａ-２とＮＣＩ-Ｈ３５８が含まれる）でアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）と式（１０ｂ）の組み合わせを調べた。３Ｄ増殖アッセイのため、１，５００個の細胞／ウエルを１００％ＣＵＬＴＲＥＸ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ３７００-１００-０１）と混合し、腫瘍微小環境を模倣するためオルガノイド増殖培地を補足した９６ウエルのプレートに播種した。以下の成分をアドバンストＤＭＥＭ／Ｆ-１２に添加することによりＭｉａＰａｃａ-２の完全オルガノイド増殖培地を調製した。その成分は、Ｒ-スポンジン-１（１００ｎｇ／ｍＬ）、ノギン（１００ｎｇ／ｍｌ）、ガストリン（１０ｎＭ）、ＦＧＦ １０（１００ｎｇ／ｍｌ）、ＥＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）、Ａ８３-０１（５００ｎＭ）、Ｂ２７サプリメント（１×）、Ｎ-アセチルシステイン（１ｍＭ）、ニコチンアミド（１０ｍＭ）、ＧｌｕｔａＭａｘ（１×）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ペニシリン-ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ-１００μｇ／ｍｌ）、およびＰｒｉｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）である。以下の成分をアドバンストＤＭＥＭ／Ｆ-１２に添加することによりＮＣＩ-Ｈ３５８の完全オルガノイド培地を調製した。その成分は、Ｒ-スポンジン-１（１００ｎｇ／ｍｌ）、ノギン（１００ｎｇ／ｍｌ）、ＦＧＦ ７（２５ｎｇ／ｍｌ）、ＦＧＦ １０（１００ｎｇ／ｍｌ）、Ａ８３-０１（５００ｎＭ）、Ｙ-２７６３２（５μＭ）、ＳＢ２０２１９０（１μＭ）、Ｂ２７サプリメント（１×）、Ｎ-アセチルシステイン（１．２５ｍＭ）、ニコチンアミド（１０ｍＭ）、ＧｌｕｔａＭａｘ（１×）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ペニシリン-ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ-１００μｇ／ｍｌ）、およびＰｒｉｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）である。播種の２４時間後、表６に示されているように段階希釈を用いて細胞を異なる最終濃度のアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）と式（１０ｂ）で処理した。

【表8】

【0507】

５日間インキュベートした後、３Ｄ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログＧ９６８３）アッセイを実施して細胞生存率とＩＣ５０値を求め、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．４．０の中の用量応答アルゴリズムを用いてデータをフィットさせた。ＨＳＡ応答行列とＬｏｅｗｅモデル分析を用いて相乗効果を評価した。

【0508】

患者由来のオルガノイドの確立、培養、および特徴づけ。以前に治療されていないＣＲＣ患者からインフォームドコンセントのもとで外科的に切除した腫瘍組織を取得した（ＭＴ Ｇｒｏｕｐ）。病理医が検討した後、正常な隣接組織を除去した。機械的破壊と酵素消化の組み合わせによってＣＲＣ腫瘍細胞を単離した。全エクソームシークエンシングのためゲノムＤＮＡを腫瘍オルガノイドから単離し、腫瘍特異的体細胞変異を同定した。ＣＲＣ Ｓ００２３７５オルガノイドを確立し、増殖させ、マトリゲル／ＣＵＬＴＲＥＸを含む完全オルガノイド培地の中で維持した。以下の成分をアドバンストＤＭＥＭ／Ｆ-１２に添加することにより完全オルガノイド培地を調製した。その成分は、Ｒ-スポンジン-１ (２００ｎｇ／ｍｌ）、ノギン（１００ｎｇ／ｍｌ）、ガストリン（１０ｎＭ）、ＥＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）、Ａ８３-０１（５００ｎＭ）、ＳＢ２０２１９０（１μＭ）、Ｂ２７サプリメント（１×）、Ｎ-アセチルシステイン（１．２５ｍＭ）、ニコチンアミド（１０ｍＭ）、ＧｌｕｔａＭａｘ（１×）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ペニシリン-ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ-１００μｇ／ｍｌ）、およびＰｒｉｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）である。３Ｄ増殖アッセイのため、１，０００個の細胞／ウエルを１０％ＣＵＬＴＲＥＸ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ３７００-１００-０１）と混合し、オルガノイド増殖培地を補足した３８４ウエルのＵＬＡプレートに播種した。播種の２４時間後、表６に示されているように段階希釈を用いて細胞を異なる最終濃度のアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）と式（１０ｂ）で処理した。インキュベーションの５日後、３Ｄ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログＧ９６８３）アッセイを実施して細胞生存率とＩＣ５０値を求め、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．４．０の中の用量応答アルゴリズムを用いてデータをフィットさせた。ＨＳＡ応答行列とＬｏｅｗｅモデル分析を用いて相乗効果を評価した

【0509】

Ｂ．結果
ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣとＳＨＰ２の阻害の併用療法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がん細胞において単剤療法よりも強い抗腫瘍活性を及ぼす。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞系は、表７、図５Ａ、および図６Ａに示されているように、アダグラシブと式（１０ｂ）による阻害に対して優れた感受性を示した。図５Ｂ～５Ｅと図６Ｂ～６Ｅに示されているように、併用治療は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害単剤療法またはＳＨＰ２阻害単剤療法よりも強い細胞傷害効果を与えた。患者由来のオルガノイド（ＰＤＯ）が原発腫瘍の形態、遺伝子型、および表現型の特徴を再現して腫瘍不均一性を模倣する能力が、それらオルガノイドを疾患生物学に関するわれわれの理解を深めるための、がんをモデル化するためドライバー遺伝子の機能を調べるための、生体外個別化薬スクリーニングのため個々の患者からの試料を評価するための強力なツールにしている。表７と図７Ａ～７Ｅに示されているように、アダグラシブと式（１０ｂ）の相乗効果をＣＲＣ ＰＤＯにおいてさらに確認した。まとめると、インビトロと生体外のデータは、アダグラシブと式（１０ｂ）による阻害の併用療法が、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、およびＣＲＣにおいてそれぞれの単剤療法よりも強い抗腫瘍応答を誘導することを実証した。

【表9】

【0510】

実施例４：式（１０ｂ）とアダグラシブの組み合わせの有効性（生体内）
Ａ．材料
試験製品＃１ - 式（１０ｂ）：

【0511】

化学名：６-［（３Ｓ，４Ｓ）-４-アミノ-３-メチル-２-オキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）-２，５-ジメチル-３，４-ジヒドロピリミジン-４-オン

【0512】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２

【0513】

分子量：４３７．３７

【0514】

試験製品＃２ - アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）：

【0515】

ＣＡＳ番号２３２６５２１-７１-３

【0516】

分子式：Ｃ_３２Ｈ_３５ＣｌＦＮ_７Ｏ_２

【0517】

分子量：６０４．１３

【0518】

細胞系。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＭｉａＰａｃａ（膵臓がん）、ＮＣＩ-Ｈ２１２２（肺がん）、およびＳＷ８３７（結腸直腸がん）細胞系を用いる。ＳＷ８３７細胞はＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎仔血清の中で培養し、ＭｉａＰａｃａ-２細胞はＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清の中で培養し、ＮＣＩ-Ｈ２１２２細胞はＲＰＭＩ-１６４０＋１０％ウシ胎仔血清の中で培養する。全３つの細胞系を５％ＣＯ２にした３７℃の組織培養インキュベータの中で培養する。

【0519】

試験動物。雌免疫不全マウスをこれらの実験で用いる。動物は異種移植片移植時に５～１２週齢である。この研究における動物のケアと使用に関するプロトコルとあらゆる手続きは、研究開始前に動物実験委員会によって審査されて承認された。

【0520】

全動物を獣医学のスタッフの管理とケアのもとで維持する。毎日モニタリングする。マウスは１２時間明／１２時間暗で標準飼料と水に自由にアクセスできる。

【0521】

Ｂ．実験手続き
製剤。式（１０ｂ）を０．５％メチルセルロースの中で調製し、将来使用するため４℃で保管する。

【0522】

アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）を以前に記載されているようにして例えば遊離塩基として製剤化し、１０％のＣａｐｔｉｓｏｌと５０ミリモル／Lのクエン酸塩バッファ、ｐＨ５．０の中の溶液として再懸濁させる。

【0523】

生体内増殖、治療、およびデータ分析。異種移植片の研究のため、減菌細胞を、５０％のマトリゲルを含有できる減菌した培地またはＰＢＳに懸濁させる。５０～２００μＬの体積を５～１２週齢の雌マウスの脇腹に皮下注射する。腫瘍のサイズをノギスで測定し、標準式（例えば：長さ×幅^２／２（ただし長さと幅は、腫瘍のそれぞれ長径と短径である）を用いて計算した。

【0524】

平均腫瘍体積が約１００～３００ｍｍ^３に到達したとき、マウスを腫瘍体積と体重の両方に基づいて無作為化して複数の群に分ける。次いでマウスを下記の表の中の以下の治療の１つに割り当てる。組み合わせのため、腫瘍を静止状態にする１～１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤの範囲の用量のアダグラシブを選択する。

【表10】

【0525】

投与は、腫瘍体積がほぼ１００と３００ｍｍ^３の間に到達すると開始する。計画した用量（ｍｇ／ｋｇ）を実現するため、投与する化合物の量は個々のマウスの体重に基づく。腫瘍体積は１週間に２回測定する。体重と腫瘍体積を研究記録に取り込む。投与と体重と腫瘍体積のデータ回収は、ビヒクル対照群の腫瘍体積が少なくとも１，０００ｍｍ^３になるまで続ける。

【0526】

グラフ作成と統計分析の市販のソフトウエアパッケージを用いてデータを分析する。体重変化と腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を記録する。

【0527】

実施例５：固形腫瘍を持つ患者における、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせたＳＨＰ２阻害化合物（１０ｂ）の臨床研究
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えばソトラシブ以外のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害化合物（１０ｂ）の臨床研究を実施することができる。研究の対象は固形腫瘍（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）など）を持つ。場合によりそのＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ変異（例えばＱ６１変異（コドン１２または１３の変異など）以外のＫＲＡＳ変異を特徴とする。対象は以前に標準治療を終えていてもよい。

【0528】

臨床研究は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いるときの化合物（１０ｂ）の安全性、忍容性、および第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を評価するための用量漸増相を含むことができる。用量漸増研究の追加の目的に含めることができるのは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた化合物（１０ｂ）の抗腫瘍活性の予備的評価（固形腫瘍の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価される客観的奏功率［ＯＲＲ、完全奏功（ＣＲ）率＋部分奏功（ＰＲ）率］、応答の持続期間［ＤＯＲ］、および無増悪生存［ＰＦＳ］と、全生存［ＯＳ］によって規定される）；化合物（１０ｂ）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の組み合わせで与えられる化合物（１０ｂ）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の薬物動態（ＰＫ）の特徴づけ（例えば血漿または血清濃度-時間データからの曲線下面積［ＡＵＣ］、最大薬濃度［Ｃ_ｍａｘ］、Ｃ_ｍａｘまでの時間［Ｔ_ｍａｘ］、半減期））；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた化合物（１０ｂ）の循環中と腫瘍内の標的関与（target engagement）（薬力学活性）の特徴づけ（例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた化合物（１０ｂ）の活性の循環中と腫瘍内の標的関与バイオマーカーにおける生の、規格化した、および／またはベースライン調整した分析物シグナル）；および化合物（１０ｂ）と組み合わせて与えられたときのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の免疫原性の特徴づけである。末梢と腫瘍内のバイオマーカーも評価することができる。用量漸増相は例えば５～１０人の患者を含むことができる。

【0529】

臨床研究は、対象（例えばＫＲＡＳ変異がある進行したＮＳＣＬＣを持っていて標準治療が失敗した対象）でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて使用されるとき、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従う（治験責任医師による）ＯＲＲによって規定される化合物（１０ｂ）の抗腫瘍活性を評価するため用量拡大／最適化期間も含むことができる。用量拡大／最適化研究の追加の目的に含めることができるのは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わされた化合物（１０ｂ）の抗腫瘍活性の追加測定の評価（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によって規定される（盲検独立中央判定［ＢＩＣＲ］による）ＯＲＲと、（治験責任医師とＢＩＣＲによる）ＤＯＲおよびＰＦＳ、ならびにＯＳ）；ＲＰ２Ｄの化合物（１０ｂ）をＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせたときの安全性と忍容性の評価；組み合わせで与えられる化合物（１０ｂ）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤のＰＫの特徴づけ；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせた化合物（１０ｂ）の循環中と腫瘍内の標的関与（薬力学活性）の特徴づけ；および化合物（１０ｂ）と組み合わせて与えられたときのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の免疫原性の特徴づけである。末梢と腫瘍内のバイオマーカーも評価することができる。用量拡大／最適化相には例えば１０～３０人の患者を含めることができる。

【0530】

臨床研究で使用するＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤として、例えばアダグラシブ（ＭＲＴＸ-８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ-８５３、ＡＲＳ-１６２０、ＪＮＪ-７４６９９１５７（ＡＲＳ-３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、またはＬＹ３４９９４４６が可能である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は経口投与することができる。

【0531】

化合物（１０ｂ）は本明細書に記載されている通りである。化合物（１０ｂ）は例えば５０と１００ｍｇの経口カプセルとして投与することができる。

【0532】

研究に含まれる対象は、以前に、白金に基づく二剤併用化学療法と抗ＰＤ-（Ｌ）１療法を含む少なくとも１回の治療ラインを、１回の治療ラインとして、または複数の個別の治療ラインとして与えられて受けた受けたことがあってもよい。この研究の対象は、固形腫瘍（ＫＲＡＳ変異（例えば本明細書に記載されているコドン１２または１３の中の変異）を特徴とする固形腫瘍など）を持っている可能性がある。例えばこの研究の対象は、ＫＲＡＳ変異を持つＮＳＣＬＣを有する可能性がある。

【0533】

選択基準
臨床研究に参加する患者は、下に列挙した選択基準（適用可能なとき）を満たすものとする：
１．スクリーニング来院時に署名したインフォームドコンセントを提出する意思があってそれを提出できるほか、研究終了まですべての研究来院と研究条件に従うことができる１８歳以上の個人。
２．スクリーニングの前２年以内に回収された腫瘍または液体生検のサンプルを検査した地方または中央の検査室からのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の文書があり、標的にできる以前に同定された他のドライバー変異（すなわち上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］、未分化リンパ腫キナーゼ［ＡＬＫ］、ＲＯＳ１)を持たない。
３．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患を持つ。
４．治験責任医師の判断によれば、研究治療の開始後に最低１２週間超の余命がある。
５．子どもを持つ可能性のある女性は、スクリーニング中と投与開始後４８時間以内は血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン試験が陰性であること、または子宮摘出、両側卵管切除、または両側卵巣摘出を経験していること、または閉経していること（１２ヶ月連続の無月経と定義され、追跡ホルモンレベル評価によって確認されている）が必要とされる。
６．子どもを持つ可能性のある患者は、研究期間中と、女性患者については研究治療を最後に投与した後の少なくとも９０日間、または男性患者については研究治療を最後に投与した後の１０５日間にわたって（個々の患者についてどちらか長いほう）２つの避妊法を利用せねばならない。女性患者は、本研究の間は妊娠または授乳の状態になってはならない。女性と男性の患者は、研究治療を最後に投与した後のそれぞれ少なくとも９０日間または１０５日間にわたり、生殖を目的とした卵子（卵細胞、卵母細胞）または精子の提供に同意してもならない。受け入れ可能な避妊法は付録２に十分に記載されている。
７．患者は、アメリカ合衆国東海岸がん臨床研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）０～１（付録１参照）であって、直前２週間にわたって悪化がない必要がある。
第１ａ相用量漸増だけ
８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤治療が初めてであるかどうかに関係なく、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を持ち、組織学的記録があって、局所的に進行して切除不能な、または転移した固形腫瘍を持つ。
９．利用可能なあらゆる標準治療のとき、またはその後に進行または疾患再発がある。
第１ｂ相用量増加／最適化だけ
１０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた治療が初めてであるかどうかに関係なく、組織学的記録があって、局所的に進行して切除不能な、または転移したＮＳＣＬＣを持つ。
１１．少なくとも１回の全身療法のラインのとき、またはその後に進行または疾患再発している（白金に基づく二剤併用化学療法または抗ＰＤ-（Ｌ）１療法、または両方がまとめて１回のラインとして、または複数の個別の治療ラインとして与えられねばならない）。

【0534】

除外基準
下に列挙した除外基準のいずれかに合致する患者は研究への参加の適格でないとする。
１．サイクル１の１日目の来院の直前４週間以内に、または適用可能な場合には研究血球薬の５回半減期以内に（どちらか短いほう）、介入臨床研究に参加したことがある。患者は常に、下記のウォッシュアウト期間に関する特定の併用薬に適用される他の適格基準を守らねばならない。
２．緩和のため研究治療の開始前１週間以内に限定された照射野の放射線療法または陽子線治療を受けた、または研究治療の開始前４週間以内に骨髄の３０％超への照射、または広い範囲の照射を受けた。
３．以下のいずれかを摂取した：
ａ．サイクル１の１日目から１４日以内または５半減期以内（どちらかより長いほう）に、強力な、または中程度のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の誘導剤または阻害剤、またはＰ-糖タンパク質（Ｐ-ｇｐ）誘導剤（グレープフルーツジュース、スターフルーツ、またはセビリアオレンジを含有するハーバルサプリメントまたは食品が含まれる）、および／または
ｂ．研究１日目の前１４日以内、または薬またはその主要な活性代謝産物の５半減期以内（どちらかより長いほう）に、既知のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４とＰ-糖タンパク質（Ｐ-ｇｐ）感受性基質（狭い治療濃度域を持つ）を使用、および／または
ｃ．サイクル１の１日目の前１４日以内、または５半減期以内（どちらかより長いほう）に、酸還元剤（プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）またはＨ２受容体アンタゴニストなど）。
４．下に規定するように不十分な臓器機能を持つ：
血液学
ａ．絶対好中球カウントが１，５００／μＬ未満；
ｂ．血小板が１００，０００／μＬ未満；および
ｃ．２週間以下の輸血、または６週間以下の赤血球生成刺激剤（例えばＥｐｏ、Ｐｒｏｃｒｉｔ）なしでヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ未満。
腎臓
ｄ．血清クレアチニンが１．５×ＵＬＮ超（ただし（測定するか、コッククロフト-ゴールトの式を用いて計算して）クレアチニンクリアランスが４０ｍＬ以上／分である場合は除く）
肝臓
ｅ．患者がジルベール症候群または溶血性貧血の診断を治験責任医師によって確認された場合には、血清全ビリルビンが２×施設内基準値上限（ＵＬＮ)以上、または３．０×施設内ＵＬＮ以上；および
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が２．５×ＵＬＮ超。
凝固
ｇ．患者が抗凝固剤療法を受けていて、ＰＴまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が抗凝固剤の想定される用途の治療域内にある場合を除き、国際標準化比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）が１．５×ＵＬＮ超；および
ｈ．患者が抗凝固剤療法を受けていて、ＰＴまたはａＰＴＴが抗凝固剤の想定される用途の治療域内にある場合を除き、活性化部分トロンボプラスチン時間が１．５×ＵＬＮ超。
５．測定可能なウイルス量を持つ活性なＢ型肝炎感染（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］またはＢ型肝炎ウイルス［ＨＢＶ］ＤＮＡの存在によって明確にされる）、Ｃ型肝炎感染(Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体と陽性ＨＣＶ ＤＮＡの存在によって明確にされる）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を持つ。
６．生命を脅かす病気、医学的症状、活性な制御されない感染、または臓器系機能不全（例えば腹水、血液凝固障害、または脳症）、または（治験責任医師の見解では、参加している患者の安全を損なう可能性、または研究転帰の完全性を妨げるか損なう可能性のある）他の理由がある。
７．以下の心臓関連の問題または知見のいずれかを持つ：
ａ．研究治療開始前の最後の６ヶ月以内に有意な心血管疾患（例えば脳血管障害、心筋梗塞、または不安定狭心症）の既往歴；
ｂ．臨床的に有意な心疾患（ニューヨーク心臓協会のクラスII以上の心不全が含まれる）；
ｃ．研究治療開始前の過去１２ヶ月以内に左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満の前歴；
ｄ．研究目的のスポンサーによって提供されたＥＣＧ機械を用いた３つの心電図（ＥＣＧ）からの平均として導出した安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が４７０ミリ秒超；および／または
ｅ．安静時ＥＣＧのリズム、伝導、または形態における臨床的に有意なあらゆる異常（例えば第３度心ブロック、モビッツ２型心ブロック、心室性不整脈、制御されない心房細動）。
８．インフォームドコンセントの時点から過去３年以内に、治癒的治療をされた非黒色腫皮膚がん、表在性尿路上皮癌、上皮内子宮頸がん、または治癒的治療をされるか注意深くモニタされていて研究のコース中に再発または進行の治療を必要とすることが予想されない他の任意の悪性腫瘍とは別の浸潤性悪性腫瘍の診断を持つ。
９．非脳腫瘍からの未治療の脳転移を持つ。脳転移が切除されているか、サイクル１の１日目の少なくとも４週間前に終了する放射線療法を受けた患者が適格だが、研究薬を最初に投与する前にその患者が以下の基準のすべてを満たすことが条件である：ａ）２以下のＣＮＳ治療グレードに関係する残留神経症状；ｂ）サイクル１の１日目の前に少なくとも２週間にわたって毎日安定な用量または減らしていく用量の1０ｍｇ以下のプレドニゾン（または等価物）を投与された；およびc）サイクル１の１日目の前４週間前以内の追跡磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が新たな病巣の出現を示さない。
１０．研究登録の４週間前以内に大きな外科手術を受けた。
注：これは、末梢挿入式中心ラインカテーテル留置、胸腔穿刺、穿刺、生検、または膿瘍ドレナージなどの手続きを受けたことがある患者を含まない。
１１．どの組み合わせを患者が投与される可能性があるかに応じ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤または化合物（１０ｂ）に対して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤または化合物（１０ｂ）の活性または不活性な賦形剤に対して、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤または化合物（１０ｂ）と似た化学構造またはクラスの薬に対して過敏の前歴を持つ。
１２．ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２)、またはＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘの中に既知の活性化変異を有する腫瘍を持つ。
１３．以前にＳＨＰ２阻害剤（例えばＴＮＯ-１５５、ＲＭＣ-４６３０、ＲＬＹ-１９７１、ＪＡＢ-３０６８、ＪＡＢ-３３１２、またはＰＦ-０７２８４８９２)を受けたことがある。
１４．治験責任医師の見解では、化合物（１０ｂ）および／またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の吸収を不可能にする可能性のある胃腸病（例えば胃切除後、短腸症候群、制御されないクローン病、絨毛萎縮を伴うセリアック病、または慢性胃炎）を持つ。
１５．透析中である。
１６．同種異系骨髄移植の前歴を持つ。
１７．経口薬（カプセル、錠剤）を、製品の剤型を噛むこと、壊すこと、潰すこと、開くこと、またはそれ以外のやり方で変化させることなく飲み込むことができない。

【0535】

研究設計
研究は、初期スクリーニング期間（例えば３０日のスクリーニング期間）と、その後の複数の連続した治療サイクルとそれに続く治療後の追跡期間を含む治療期間を含むことができる。投与は1年以上続く可能性があるが、患者が研究治療を中断するか、研究から離脱する場合は別である。

【0536】

臨床研究の用量漸増相はベイズ最適間隔（ＢＯＩＮ）設計に従うことができる。３つの用量レベルの化合物（１０ｂ）を用量漸増研究で利用することができる（２５０ｍｇ、４００ｍｇ、および５５０ｍｇなど）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物（１０ｂ）と組み合わせて適切な用量（アメリカ食品医薬品局によって承認された用量など）で投与されることになる。このような用量は、例えば１日に約１０と２０００ｍｇの間が可能である。用量漸増相を利用して研究の用量漸増相で用いられるＲＰ２Ｄが決定される。

【0537】

臨床研究の用量拡大／最適化相では、対象は、化合物（１０ｂ）を用量漸増相からのＲＰ２ＤでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて投与される。拡大／最適化相の結果に応じ、異なる用量レベルでの化合物（１０ｂ）の投与を含む１つ以上の追加コホートを利用することができる。

【0538】

化合物（１０ｂ）またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与は、例えば薬関連有害事象が発生した際には調節することができる。

【0539】

図８は、固形腫瘍を持つ患者における、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と組み合わせたＳＨＰ２阻害化合物（１０ｂ）の臨床研究を示す。研究設計は用量漸増と用量拡大／最適化を含む。

【0540】

図９は、ＢＯＩＮ設計を利用して実施した試験のためのフローチャートを示す。略号：ＢＯＩＮ＝ベイズ最適間隔設計；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＭＴＤ＝最大耐量。注：λｅ＝１９．７％とλｄ＝２９．８％。実際には６人の患者／コホートであり、ＤＬＴ率が１／６以下の場合には用量を漸増させ、ＤＬＴ率が２／６以上の場合には、用量を漸減させる。

【0541】

これまでの開示は、理解を明確にする目的で図解と実施例によっていくらか詳細に記述してきたが、当業者は、ある変更と改変を添付の請求項の範囲内で実施できることがわかるであろう。それに加え、本明細書に提示されている各参考文献は、その全体が、各参考文献が参照によって個別に組み込まれているかのように同じ程度で参照によって組み込まれている。本出願と本明細書に提示されている参考文献の間に齟齬が存在する場合には、本出願が優先する。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】