特表 2024-536332 置換ピリミジン－４（３Ｈ）－オンとソトラシブを使用する併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】置換ピリミジン－４（３Ｈ）－オンとソトラシブを使用する併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/513 20060101AFI20240927BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

A61K31/513

A61P35/00

A61K31/519

A61P43/00 121

A61P11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520085

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-22

(86)【国際出願番号】 US2022045413

(87)【国際公開番号】W WO2023056037

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/250,883

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520427136

【氏名又は名称】ナビール ファーマ，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】524122602

【氏名又は名称】ブリッジバイオ サービシズ，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】500203709

【氏名又は名称】アムジェン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100196977

【弁理士】

【氏名又は名称】上原 路子

(72)【発明者】

【氏名】ペドロ ベルトラン

(72)【発明者】

【氏名】カール ダムコウスキ

(72)【発明者】

【氏名】ジャスティン リム

(72)【発明者】

【氏名】アンナ ウェイド

(72)【発明者】

【氏名】エリ ウォレス

(72)【発明者】

【氏名】ユイティン スン

(72)【発明者】

【氏名】ナンシー コール

(72)【発明者】

【氏名】ブルック マイヤーズ

(72)【発明者】

【氏名】カースティン シンケビシウス

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ スティス

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド バン ベーンホイゼン

(72)【発明者】

【氏名】ローレン ウッド

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、被験体の癌を治療する方法を提供する。この方法は、被験体にａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びｂ）治療有効量のソトラシブを投与することを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせで表される。特に、本開示は、被験体の固形腫瘍（例えば、進行性又は転移性の非小細胞肺癌）を治療有効量の式（１０ｂ）の化合物（すなわち、６－（（３Ｓ），４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン）をソトラシブと組み合わせて治療することを含み、ここで、被験体は、ＫＲＡＳに１つ又はそれ以上の変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験体における癌を治療する方法であって、被験体に以下を投与することを含む方法：
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化1】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせ、及び
ｂ）治療有効量のソトラシブ（ＡＭＧ５１０）。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物が、式（１０ｂ）：

【化2】

で表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンという名前を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記癌がＫＲＡＳ変異を特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記癌が、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、胃癌、中皮腫、又はこれらの組み合わせである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記癌が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記癌が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の耐性及び／又は獲得耐性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記癌が、ソトラシブに耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記癌が、白金ベースの２剤併用化学療法及び／又は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を含む全身療法の少なくとも１つの以前のライン中又はその後に増悪又は再発し、これらのそれぞれが単独療法で投与されるか又はこれらの両方が併用療法で投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記被験体が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ中に活性化変異を有さない、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記被験体が、過去にＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されていない、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記被験体が、過去に式（Ｉ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記被験体が、過去に式（Ｉ）の化合物で治療されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記被験体が、過去にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されていない、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記被験体が、過去にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されている、請求項１～８及び１０～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記被験体が、過去にソトラシブで治療されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記被験体が実施例３の１）～１１）の選択基準のすべてを満たすが、前記被験体は実施例３の１）～１７）の除外基準のいずれも満たさない、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記被験体がヒトである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが併用投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが連続的に投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物がソトラシブの投与前に投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物がソトラシブの投与後に投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物又はソトラシブが経口投与されるか、又はソトラシブと式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物のそれぞれが経口投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が経口投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記ソトラシブが経口投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが一緒に治療有効量で提供される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが相乗的に有効な量で提供される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブが、単独で使用される場合とは異なる用量で使用される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

ソトラシブが、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ソトラシブが、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記治療する工程が１回又はそれ以上の治療サイクルを含み、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれが約２８日間の持続期間を有し、そして式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブが毎日投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与が、式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブの１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減を含む、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与が、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減が、用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価によって決定される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約１９．７％未満である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が前の治療サイクル後の用量漸増を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約２９．８％超である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が前の治療サイクル後の用量漸減を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約２１．９％～約２９．８％の範囲である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が、前の治療サイクル後の用量保持を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

前記治療する工程が用量漸増期間を含み、ここで、用量漸増期間の後、治療する工程が用量拡大／最適化期間をさらに含み、そして、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が用量漸増期間中に決定された投与レジメンで投与される、請求項３５～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記用量拡大／最適化期間中に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が１回又はそれ以上の用量調整を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇである、方法。

【請求項47】

前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５５０ｍｇである、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約４００ｍｇである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約５５０ｍｇである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブがそれぞれ経口投与される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

式（１０ｂ）の化合物が１日１回、２回、３回、又は４回投与される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が１日１回投与され、ソトラシブが１日１回投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が錠剤で提供される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記治療する工程が、癌又は固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少させる、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記治療する工程が、癌又は固形腫瘍を安定化させる、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記被験体が、抗腫瘍奏功に相関する１つ又はそれ以上のバイオマーカーについてさらに評価される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

被験体における癌を治療するためのキットであって、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化3】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、若しくはこれらの組み合わせ、又は式（１０ｂ）で表される化合物：

【化4】

ｂ）治療有効量のソトラシブを、
効果的な投与のための説明書と共に含むキット。

【請求項60】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが併用投与用に製剤化される、請求項５９に記載のキット。

【請求項61】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが連続投与用に製剤化される、請求項５９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，８８３号に対する優先権を主張し、その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府の支援による研究開発の下で行われた発明の権利に関する声明
該当なし。

【0003】

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリストの付録への参照
該当なし。

【背景技術】

【0004】

背景
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、細胞増殖、生存、分化、及び運動性を含む多様な細胞活動の調節において重要な役割を果たしている。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によって媒介される。ＭＡＰＫ経路の調節異常は、すべての悪性腫瘍の３分の１以上で発生する。古典的なＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ（すべての動物細胞系統及び臓器で発現される関連タンパク質のファミリー）、Ｒａｆ（レトロウイルス癌遺伝子に関連する３つのセリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼのファミリー）、ＭＥＫ（マイトジェン－活性化プロテインキナーゼキナーゼ）、及びＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）からなり、細胞表面受容体で生成された増殖シグナルを細胞質シグナル伝達を介して核に連続して中継する。ＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路の構成要素（例えば、ＲＡＳやＲＡＦ）は、ヒトの癌における突然変異によって頻繁に活性化され、その結果、経路が構成的に活性化される。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、及びＭＡＰＫ阻害剤を含むいくつかのＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路阻害剤は、これらの経路の活性化が発癌ドライバーである固形腫瘍の治療に承認されている。

【0005】

ＫＲＡＳ（キルステン（Kirsten）ラット肉腫ウイルス２ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の一部である。ＫＲＡＳは、さまざまなヒトの癌において最も蔓延している癌遺伝子の１つである。発癌性ＫＲＡＳが腫瘍形成を促進するという説得力のある証拠があるにもかかわらず、変異型ＫＲＡＳを標的とする試みは長年にわたって停滞している。最近、肺腺癌の約１５％及びその他の癌の０％～８％に存在するＧ１２Ｃ変異を伴うＫＲＡＳを特徴とする癌に対する治療法の開発が進展している。初期段階の臨床治験の結果は、このサブグループの多くの癌患者がこれらの新規治療法から大きな恩恵を受ける可能性があることを示している。最初のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブ（sotorasib）は、過去に少なくとも１回の全身療法を受けたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異のある局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ（これは、食品医薬品局（ＦＤＡ）承認の検査で判定された）の成人患者の治療薬として、ＦＤＡにより早期承認を受けた。別のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるアダグラシブ（adagrasib）は、同じ適応症に対してＦＤＡの画期的治療薬の指定を取得した。追加のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤も研究中である。

【0006】

ＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路阻害剤の進歩にもかかわらず、これらの経路阻害剤に対する耐性が臨床試験及び非臨床試験の両方で観察されている。このような耐性は、経路の他の構成要素の活性化又はアップレギュレーションによって引き起こされている可能性がある。従って、ＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路阻害剤を含む単剤療法は、承認された経路阻害剤に対して耐性を発現したか又は発現し得る腫瘍の治療には十分ではない可能性がある。

【0007】

タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１、Ｓｒｃホモロジー２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）としても知られている）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、ＲＴＫ媒介ＭＡＰＫシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。このＰＴＰには２つのタンデムＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインが含まれ、これらは、ホスホチロシン結合ドメイン、触媒ドメイン、及びＣ末端テールとして機能している。基底状態では、このタンパク質は、典型的には活性部位をブロックするＮ末端ＳＨ２ドメインを有する不活性な自己阻害構造として存在する。サイトカインにより媒介されるシグナル伝達及びＳＨ２ドメインへのリン酸化タンパク質の成長因子の結合によって刺激されると、自己阻害が解除され、これにより活性部位が、ＰＴＰＮ１１基質の脱リン酸化に利用できるようになる（MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89. W.Q. Huang et. al. Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588. C. Gordon et. al. Cancer Metastasis Rev. 2008, 27, 179-192.）。

【0008】

ＰＴＰＮ１１の生殖系列変異及び体細胞変異は、触媒活性の機能獲得をもたらすいくつかのヒト疾患（ヌーナン症候群及びヒョウ症候群；並びに複数の癌、例えば若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、肺癌、結腸癌）において報告されている。（MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30）。最近の研究は、単一のＰＴＰＮ１１変異がマウスにおいてヌーナン症候群、ＪＭＭＬ様骨髄増殖性疾患、及び急性白血病を誘発する可能性があることを示している。これらの変異は、Ｎ－ＳＨ２ドメインと触媒部位の間の自己阻害を破壊し、酵素の触媒部位への基質の構成的アクセスを可能にする（E. Darian et al, Proteins, 2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu et al, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu et al BMC Struct. Biol. 2014, 14, 10）。

【0009】

ＰＴＰＮ１１は、ほとんどの組織で広く発現されており、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を含む複数のシグナル伝達経路を介する、増殖、分化、細胞周期維持、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、分裂促進活性化、代謝制御、転写制御、及び細胞遊走を含む多様な細胞機能の多様性にとって重要な様々な細胞シグナル伝達事象において調節的役割を果たしている（Tajan, M. et. al. Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525. Prahallad, A. et. al. Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985）。

【0010】

さらに、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２が腫瘍形成中の免疫回避に関与しており、従ってＳＨＰ２阻害剤が癌患者の免疫応答を刺激する可能性があるという証拠が増えている（Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):508-18. T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201. S Amarnath Sci Transl Med. 2011, 3, 111ra120. T Okazaki, PNAS 2001, 98:24, 13866-71）。

【0011】

置換ピリミン－４（３Ｈ）－オン化合物は、２０１９年８月９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に開示されているように、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２に対する阻害活性を有する化合物のクラスを指し、以下の式：

【化1】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせで表され、式中、下付き文字ａ及びｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１３はＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３に提供されている通りであり、これは、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。特に、置換ピリミン－４（３Ｈ）－オン化合物は、式（Ｉ）：

【化2】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせで表される。特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は化合物（１０ｂ）であり、式：

【化3】

で表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンという名前を有する。

【0012】

式（Ｉ）、特に式（１０ｂ）の化合物は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）媒介マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路において重要な役割を果たすチロシンホスファターゼ（Matozaki, 2009）であるＳｒｃホモロジー－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）（タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１）としても知られている）の、強力で選択的な経口活性アロステリック阻害剤である。ＭＡＰＫ経路の主要な構成要素には、低分子ＧＴＰａｓｅＲＡＳ、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＲＡＦ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外シグナル活性化キナーゼ（ＥＲＫ）が含まれる。細胞内では、ＳＨＰ２は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などのＲＴＫの細胞内ドメインにあるリン酸化チロシン残基に結合し、下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含むＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路阻害剤に対する耐性を有するか又は耐性を発現する可能性があるため、癌を治療するための、組み合わせて使用され得る薬剤を含む、有効かつ安全な治療薬の必要性が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0014】

要約
本開示は、様々な癌を治療するための方法を提供し、この方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ５１０としても知られているソトラシブ）及びＰＴＰＮ１１阻害剤（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）の投与を含む。本明細書で提供される併用療法は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を含む癌の治療に有用である。

【0015】

１つの態様において、本開示は、それを必要とする被験体における癌（例えば、進行性又は転移性の非小細胞肺癌）を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体に以下を投与することを含む：
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化4】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせ、及び
ｂ）治療有効量のソトラシブ。

【0016】

別の態様において、本開示は、被験体における癌を治療するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、及び
ｂ）治療有効量のソトラシブを、
医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と一緒に含み、
ここで、式（Ｉ）の化合物は本明細書に定義及び記載されている通りである。

【0017】

別の態様において、本開示は、被験体における癌を治療するためのキットを提供し、前記キットは、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、及び
ｂ）治療有効量のソトラシブを、
効果的な投与のための説明と一緒に含み、
ここで、式（Ｉ）の化合物は本明細書で定義及び記載されている通りである。

【0018】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（１０ｂ）：

【化5】

で表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンという名前を有する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1A】図１Ａ～１Ｅは、化合物Ａ（すなわち、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄは、ノギスによって隔週監視された腫瘍体積を示す。図１Ｃ及び１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂ～１Ｅについては、Ｎ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【図1B】図１Ａ～１Ｅは、化合物Ａ（すなわち、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄは、ノギスによって隔週監視された腫瘍体積を示す。図１Ｃ及び１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂ～１Ｅについては、Ｎ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【図1C】図１Ａ～１Ｅは、化合物Ａ（すなわち、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄは、ノギスによって隔週監視された腫瘍体積を示す。図１Ｃ及び１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂ～１Ｅについては、Ｎ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【図1D】図１Ａ～１Ｅは、化合物Ａ（すなわち、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄは、ノギスによって隔週監視された腫瘍体積を示す。図１Ｃ及び１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂ～１Ｅについては、Ｎ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【図1E】図１Ａ～１Ｅは、化合物Ａ（すなわち、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）と組み合わせた式（１０ｂ）の化合物が、マウスモデルにおいて耐用量でＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍の増殖を抑制することを示す。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄは、ノギスによって隔週監視された腫瘍体積を示す。図１Ｃ及び１Ｅは、記録された体重を示す。データは平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂ～１Ｅについては、Ｎ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【0020】

【図2A】図２Ａ及び２Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で又はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）と組み合わせて治療したときの、ＮＣＩ－Ｈ３５８皮下細胞株由来腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積及び体重の変化を示す。

【図2B】図２Ａ及び２Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で又はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）と組み合わせて治療したときの、ＮＣＩ－Ｈ３５８皮下細胞株由来腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積及び体重の変化を示す。

【0021】

【図3A】図３Ａ及び３Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で又はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）と組み合わせて治療したときの、ＮＣＩ－Ｈ２１２２皮下細胞株由来腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積及び体重の変化を示す。

【図3B】図３Ａ及び３Ｂは、式（１０ｂ）の化合物を単独で又はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）と組み合わせて治療したときの、ＮＣＩ－Ｈ２１２２皮下細胞株由来腫瘍を有するマウスにおける腫瘍体積及び体重の変化を示す。

【0022】

【図4A】図４Ａ～４Ｄは、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）モデルにおける式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブ（ＡＭＧ５１０）のインビトロ生存率データを示す。図４Ａ：式（１０ｂ）の様々な濃度における３Ｄ生存率。図４Ｂ：ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせのＢｌｉｓｓエネルギースコア化。図４Ｃ：ＤＵＳＰ６レベルの倍数変化。図４Ｄ：ＳＰＲＹ４レベルの倍数変化。図４Ｃ～４Ｄに示すように、ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４レベルを抑制した。

【図4B】図４Ａ～４Ｄは、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）モデルにおける式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブ（ＡＭＧ５１０）のインビトロ生存率データを示す。図４Ａ：式（１０ｂ）の様々な濃度における３Ｄ生存率。図４Ｂ：ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせのＢｌｉｓｓエネルギースコア化。図４Ｃ：ＤＵＳＰ６レベルの倍数変化。図４Ｄ：ＳＰＲＹ４レベルの倍数変化。図４Ｃ～４Ｄに示すように、ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４レベルを抑制した。

【図4C-4D】図４Ａ～４Ｄは、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）モデルにおける式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブ（ＡＭＧ５１０）のインビトロ生存率データを示す。図４Ａ：式（１０ｂ）の様々な濃度における３Ｄ生存率。図４Ｂ：ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせのＢｌｉｓｓエネルギースコア化。図４Ｃ：ＤＵＳＰ６レベルの倍数変化。図４Ｄ：ＳＰＲＹ４レベルの倍数変化。図４Ｃ～４Ｄに示すように、ＡＭＧ５１０と式（１０ｂ）の組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４レベルを抑制した。

【0023】

【図5】図５は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う固形腫瘍患者における、ソトラシブと組合わせた式（１０ｂ）の第１Ａ／１Ｂ相試験を示す。試験計画には、第１ａ相の用量漸増と第１ｂ相の用量拡大／最適化が含まれる。

【0024】

【図6】図６は、ＢＯＩＮデザインを使用して実施された試験のフローチャートを示す。略語：ＢＯＩＮ＝ベイズ最適区間デザイン（Bayesian optimal interval design）。ＤＬＴ＝用量制限毒性。ＭＴＤ＝最大耐用量。注：λｅ＝１９．７％、及びλｄ＝２９．８％。実際には、コホートあたり６人の患者で、ＤＬＴ率が≦１／６の場合は用量を増やし、ＤＬＴ率が≧２／６の場合は用量を減らす。

【発明を実施するための形態】

【0025】

詳細な説明
Ｉ．総論
本開示は、被験体における癌（例えば、固形腫瘍）の併用療法を提供する。この方法は、被験体に、ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物（ＰＴＰＮ１１阻害剤として）、及びｂ）治療有効量のソトラシブを投与することを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は本明細書に定義及び記載されているとおりである。特に、癌は、Ｑ６１Ｘ変異以外の変異などのＫＲＡＳ変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする。いくつかの例では、癌は固形腫瘍、例えば進行性又は転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。また、被験体における癌を治療するための医薬組成物及びそのキットも提供される。

【0026】

ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は示された意味を有する。

【0027】

「含む（comprise）」、「含む（include）」、及び「有する（have）」、並びにこれらの派生語は、本明細書では包括的で自由な用語として交換可能に使用される。例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、又は「有する（having）」の使用は、含まれている（comprised）、含まれている（had）、又は含まれている（included）いかなる要素も、その動詞を含む文節の主語に含まれる唯一の要素ではないことを意味する。

【0028】

値の範囲が開示されており、「ｎ_１・・・からｎ_２」又は「ｎ_１・・・とｎ_２の間」という表記が使用される場合、ｎ_１及びｎ_２は数字であり、特に指定のない限り、この表記は、数値自体と数値間の範囲を含むことを目的としている。この範囲は、最終値間の及びこれらを含む整数又は連続値になる場合がある。一例として、炭素は整数単位で表されるため、「２～６の炭素」の範囲は、２、３、４、５、及び６の炭素を含むことを意図している。例として、「１～３μＭ（マイクロモル）」という範囲を比較すると、これは、１μＭ、３μＭ、及びその間のすべてからの有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことを意図している。

【0029】

本明細書で使用される「約」は、それが修飾する数値を限定することを意図しており、そのような値が誤差の範囲内で可変であることを示す。データのグラフ又は表に示される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差範囲が言及されていない場合、「約」という用語は、記載された値、及び有効数字を考慮して、その数値を切り上げ又は切り下げて含めることもできるその範囲を包含する範囲を意味すると理解されるべきである。

【0030】

「塩」とは、本開示の化合物の酸塩又は塩基塩を指す。医薬的に許容し得る酸付加塩の具体例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。医薬的に許容し得る塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。医薬的に許容し得る塩は毒性がないことが理解される。適切な医薬的に許容し得る塩に関するさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0031】

「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を指す。

【0032】

「水和物」は、水分子と複合体を形成する化合物を指す。本開示の化合物は、１／２の水分子又は１～１０個の水分子と複合体を形成することができる。

【0033】

不斉中心は本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で指定される。本開示は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びエピマー形態、並びにｄ－異性体及びｌ－異性体、並びにそれらの混合物を含むすべての立体化学異性体形態を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、又は鏡像異性体生成物の混合物の調製とその後のジアステレオ異性体混合物への変換などの分離、その後の分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像異性体の直接分離によって、又はその他の適切な方法によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、さまざまな技術によって製造及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示には、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツズサメン（Ｚ）異性体、並びにそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの医薬的に許容し得る溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であると考えられる。

【0034】

本明細書で単独又は組み合わせて使用される「互変異性体」は、急速に相互変換する２つ以上の異性体の１つを指す。一般に、この相互変換は十分に速いため、別の互変異性体の非存在下で個々の互変異性体が単離されることはない。互変異性体の量の比率は、溶媒組成、イオン強度、ｐＨ、及びその他の溶液パラメーターに依存する可能性がある。互変異性体の量の比率は、特定の溶液中、及び前記溶液中の生体分子結合部位の微小環境で異なり得る。互変異性体の例には、ケト／エノール、エナミン／イミン、及びラクタム／ラクチム互変異性体が含まれる。互変異性体のさらなる例には、２－ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）－ピリドン及び２－アミノピリジン／２（１Ｈ）－イミノピリドン互変異性体も含まれる。

【0035】

本明細書に開示される化合物には立体構造異性体が存在する。式中、Ｒ_１がアリール又はヘテロアリールの場合：

【化6】

アリール又はヘテロアリール基は、以下で表されるように、ピリミジノン部分に関して異なるコンフォメーションに置くことができる：

【化7】

【化8】

これらの形態は、ピリミジノン部分に関するアリール又はヘテロアリール基のコンフォメーションに応じて、記号「Ｓ_ａ」又は「Ｒ_ａ」で指定される。「Ｓ_ａ」及び「Ｒ_ａ」形態の例は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号の実施例１～２０に見出すことができ、その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。式（１０ｂ）の化合物は、実質的に「Ｒ_ａ」形態である。

【0036】

「医薬的に許容し得る」とは、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を起こすことなく、患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比があり、意図された用途に対して有効な化合物（塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体など）を指す。本明細書に開示される化合物は、本明細書に定義及び記載されるように、医薬的に許容し得る塩として存在することができる。

【0037】

「併用療法」とは、本開示に記載の治療状態又は障害を治療するための2つ又はそれ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル剤又は有効成分ごとに複数の別個のカプセル剤などで、実質的に同時にこれらの治療薬を同時投与することを包含する。さらに、そのような投与にはまた、各タイプの治療薬を連続的に使用することも含まれる。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の治療において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。

【0038】

「ＰＴＰＮ１１阻害剤」は本明細書において、ＰＴＰＮ１１活性に関して、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に一般的に記載されているＰＴＰＮ１１アッセイ（例えば、実施例２１の組換えヒトＰＴＰＮ１１タンパク質の酵素活性）で測定した場合、約１００マイクロモル（μＭ）以下、及びより典型的には約５０μＭ以下のＩＣ_５０を示す化合物を指すために使用される。「ＩＣ_５０」は、酵素（例えば、ＰＴＰＮ１１）の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。特定の実施態様において、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３に開示される化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１０μＭ以下のＩＣ_５０を示す；さらなる実施態様において、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１μＭ以下のＩＣ_５０を示す；なおさらなる実施態様において、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す；なおさらなる実施態様において、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す；及びなおさらなる実施態様において、化合物は、本明細書に記載のＰＴＰＮ１１アッセイで測定した場合、ＰＴＰＮ１１の阻害に関して約５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。特定の実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ＰＴＰＮ１１（例えば、ＰＴＰＮ１１－Ｅ７６Ｋ変異体酵素）の阻害に関して５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0039】

「治療有効量」とは、特定された疾患又は状態を治療又は改善するのに、あるいは検出可能な治療効果又は阻害効果を示すのに有用な化合物又は医薬組成物の量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1 3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 及び Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。

【0040】

「治療する」、「治療している」、及び「治療」は、損傷、病状、又は状態の治療又は改善における成功のあらゆる兆候を指し、客観的又は主観的なパラメーター、例えば、症状の軽減；寛解；縮小；又は傷害、病理、状態を患者に対してより耐容性にすること；変性又は衰退の速度を遅くすること；変性の最終点の衰弱を軽減すること；及び／又は患者の身体的又は精神的健康を改善することを含む。症状の治療又は改善は、身体診療、神経精神医学的診療、及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができる。

【0041】

「投与する」とは、経口投与又は静脈内投与などによる、被験体への化合物又はその形態の治療的提供を指す。

【0042】

「患者」又は「被験体」は、本明細書に提供される医薬組成物の投与によって治療できる疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい生体を指す。非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル）、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、シカ、ウマ、ウシ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施態様において、被験体はヒトである。いくつかの実施態様において、被験体は成人（例えば、少なくとも１８歳）である。

【0043】

本明細書で使用される「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに特定の成分を特定の量で組み合わせることによって直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害であってはならないことを意味する。

【0044】

「医薬的に許容し得る賦形剤」とは、被験体への活性薬剤の投与及び被験体による吸収を助ける物質を指す。本開示において有用な医薬賦形剤には、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び着色剤が挙げられる。他の医薬賦形剤も本開示において有用であり得る。

【0045】

「錠剤」とは、コーティング剤を有するか又はコーティング剤を有しない固体の医薬製剤を指す。「錠剤」という用語はまた、１層、２層、３層、又はそれ以上の層を有する錠剤も指し、ここで、前述のタイプの錠剤のそれぞれは、１つ又はそれ以上のコーティング剤を有していても有していなくてもよい。いくつかの実施態様において、本開示の錠剤は、ローラー圧縮又は当技術分野で知られている他の適切な手段によって調製することができる。「錠剤」という用語はまた、ミニ錠、メルト錠、チュアブル錠、発泡錠、及び口腔内崩壊錠も含む。錠剤は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と１つ又はそれ以上の医薬賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤など）とを含む。任意選択的に、コーティング剤も含めることができる。錠剤の重量パーセントを計算する目的のため、コーティング剤の量は計算に含まれない。すなわち、本明細書で報告される重量パーセントは、コーティングされていない錠剤のものである。

【0046】

他に明記されない限り、例えば錠剤中の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の含有量は、無塩・無水ベースの式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の正規化重量に基づいて計算される。すなわち、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物中の塩及び／又は水分含有量は計算に含まれない。

【0047】

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ中の変異システイン１２を選択的に修飾することによって、ＫＲＡＳ（キルステンラット肉腫２ウイルス癌遺伝子ホモログ）の合成又は生物活性を標的とし、低下させ、又は阻害する化合物を指す。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを少なくとも部分的に阻害し得る。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、Ｇ１２Ｄ変異などの別の変異を伴うＫＲＡＳよりも、Ｇ１２Ｃ変異を伴うＫＲＡＳに対してより高い選択性を有する）であってもよい。このような場合、選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対しては高い効力を有するが、他のＫＲＡＳ変異に対しては親和性が低い可能性がある。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、共有結合阻害剤（例えば、システイン１２を共有結合的に修飾できる）であってもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、非共有結合阻害剤であってもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）形態に結合する可能性がある。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳの活性型（「ＧＴＰ」）に結合する可能性がある。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳの不活性型（「ＧＤＰ」）及び活性型（「ＧＴＰ」）の両方に結合し得る。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の例は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６を含む。

【0048】

「ＫＲＡＳ陽性癌」とは、ＫＲＡＳ遺伝子が再構成、変異、又は増幅された癌を指す。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌」とは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ遺伝子が再構成、変異、又は増幅された癌を指す。

【0049】

「ＫＲＡＳ阻害剤に耐性である癌」及び／又は「ＫＲＡＳ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ陽性癌である癌」とは、以前のＫＲＡＳ阻害剤による治療に良好に反応しない癌又は腫瘍を指すか、あるいはＲＡＳ阻害剤に良好に反応した後に繰り返されるか又は再発する癌又は腫瘍を指す。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性である癌」及び／又は「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である癌」とは、以前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃによる治療に良好に応答しない癌又は腫瘍を指すか。又は、あるいはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に良好に反応した後に繰り返されるか又は再発する癌又は腫瘍を指す。

【0050】

本明細書で使用される「共同治療有効量」とは、治療すべき温血動物、特にヒトに別々に（時系列的にずらして、特に配列特異的に）治療薬が投与される場合に、治療薬が（相加的だが、好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示す量を意味する。これに該当するかどうかは、特に血中濃度を監視することによって決定でき、両方の化合物が少なくとも特定の時間間隔で治療対象のヒトの血液中に存在することが示される。

【0051】

本明細書で使用される「相乗効果」とは、単独で投与される各薬剤の効果を単純に足し合わせるよりも大きい、少なくとも２つの治療薬［本明細書で定義されるＰＴＰＮ１１阻害剤と本明細書で定義されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤］の効果を指す。この効果は、例えば、癌、特に肺癌（例えば、非小細胞肺癌）などの増殖性疾患、又はその症状の症候性増悪を遅らせることができる。同様に、「相乗的に有効な量」とは、相乗効果を得るために必要な量を指す。

【0052】

「ａ」、「ａｎ」、又は「ａ（ｎ）」は、本明細書において置換基の群又は「置換基群」に関して使用される場合、少なくとも１つを意味する。例えば、ある化合物が「１つの」アルキル又はアリールで置換される場合、その化合物は少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで置換され、ここで、各アルキル及び／又はアリールは任意選択的に異なる。別の例において、化合物が「１つの」置換基で置換される場合、化合物は少なくとも１つの置換基で置換され、ここで、各置換基は任意選択的に異なる。

【0053】

ＩＩＩ．併用療法
１つの態様において、本開示は、被験体における癌を治療する方法を提供する。この方法は、被験体に以下を投与することを含む：
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化9】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせ；そして
ｂ）治療有効量のソトラシブ（ＡＭＧ５１０）。

【0054】

ＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容し得る塩の形態又は中性の形態でもよく、それぞれ任意選択的に溶媒和物又は水和物の形態でもよい。

【0055】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容し得る塩の形態である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、式（Ｉａ）で示される：

【化10】

式中、ＨＸは医薬的に許容し得る酸付加物である。

【0056】

許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。

【0057】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は中性の形態である。

【0058】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）の部分を有し、その立体化学は式（１０ｂ）に示される：

【化11】

【0059】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に式（１０ｂ）に示すようにＲ_ａ コンフォメーションである：

【化12】

【0060】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は式（１０ｂ）：

【化13】

で示され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンという名前を有する。

【0061】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は式（１０ｂ）の化合物は中性形態である。

【0062】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（１０ｂ）の１つ又はそれ以上の対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び／又は構造異性体を含み、それぞれ以下の式で示される：

【化14】

【0063】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定すると少なくとも約９５面積％の純度を有する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定すると、約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、又は約９８面積％～約９９面積％の純度を有する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、約９８面積％～約９９面積％の純度を有する。

【0064】

いくつかの実施態様において 式（Ｉ）の化合物は、上記の式で表される式（１０ｂ）の化合物の１つ又はそれ以上の対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び／又は構造異性体を含み、前記１つ又はそれ以上異性体の合計は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定すると、約５面積％以下である。

【0065】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物中に存在する式（Ｉ０ｂ）の化合物の対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び／又は構造異性体は、以下の許容基準を満たす：鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）≦１．２面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）≦０．５面積％；及びジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）≦０．５面積％であり、これらのそれぞれはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は少なくとも約９５面積％の純度を有し、ここで、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）＜１．２面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；及びジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらのそれぞれはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、又は約９８面積％～約９９面積％の純度を有し、ここで、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）＜１．２面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）＜０．５面積％；及びジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらのそれぞれはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、約９８面積％～約９９面積％の純度を有し、ここで、鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｓ_ａ）は検出されない；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｒ_ａ）は約０．８６面積％である；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｓ_ａ）は検出されない；ジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｒ，Ｒ_ａ）は約０．０７面積％である；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｓ，Ｓ_ａ）は検出されない；ジアステレオ異性体（３Ｓ，４Ｒ，Ｒ_ａ）は検出されない；及びジアステレオ異性体（３Ｒ，４Ｓ，Ｓ_ａ）は検出されず、これらのそれぞれはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される。

【0066】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（１０ｂ）の化合物は、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

【0067】

III－２．癌／固形腫瘍
癌は、ＰＴＰＮ１１阻害剤及び／又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ソトラシブ）の治療に応答する任意の癌であり得る。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などのＫＲＡＳ変異によって引き起こされ、及び／又は特徴付けられる。いくつかの実施態様において、癌は、Ｑ６１Ｘ変異以外のＫＲＡＳ変異を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌はＫＲＡＳ陽性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌（例えば、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ変異を特徴とする癌）である。

【0068】

癌は、固形腫瘍及び／又は液性腫瘍によって特徴づけることができる。いくつかの実施態様において、癌には固形腫瘍を含む。いくつかの実施態様において、癌は液性腫瘍を含む。

【0069】

いくつかの実施態様において、癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、胃癌、中皮腫、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施態様において、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などのＫＲＡＳ変異を特徴とするＮＳＣＬＣである。特定の実施態様において、ＫＲＡＳタンパク質はＧ１２Ｃ変異を含む。特定の実施態様において、癌は、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ変異を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施態様において、癌は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の変異を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施態様において、癌は、ＥＧＦＲ又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）における変異を特徴としないＮＳＣＬＣである。

【0070】

いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌（例えば、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ変異を特徴とする癌）である。いくつかの実施態様において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明の癌、子宮内膜癌、混合癌種、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施態様において、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞腫瘍、卵巣癌、消化管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施態様において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、原発不明の癌、乳頭癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である。いくつかの実施態様において、癌は、進行性又は転移性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍（例えば、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、胃癌、中皮腫、又はこれらの組み合わせ）である。いくつかの実施態様において、癌は進行性又は転移性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施態様において、癌は進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であるが、但し、固形腫瘍は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である。

【0071】

癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療に耐性である任意の癌であり得る。いくつかの実施態様において、癌は、本明細書に定義及び記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳの不活性型（「ＧＤＰ」）形態の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳの活性型（「ＧＴＰ」）の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳの不活性型（「ＧＤＰ」）及び活性型（「ＧＴＰ」）の両方の阻害剤であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。

【0072】

いくつかの実施態様において、本明細書に定義及び記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌は、本明細書に定義及び記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、本明細書に定義され記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的耐性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。

【0073】

いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳモジュレーター、白金ベースの治療法、又はタキサン療法などの別の治療法に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、癌は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。

【0074】

いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）又はアダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌はアダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）又はアダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である。

【0075】

固形腫瘍は、ＰＴＰＮ１１阻害剤及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ソトラシブ）の治療に応答する任意の固形腫瘍であり得る。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳの１つ又はそれ以上の遺伝子が再構成、変異、又は増幅された腫瘍であるが、但し、腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘにおける１つ又はそれ以上の追加の活性化変異によって引き起こされる。

【0076】

いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳの変異によって引き起こされる進行性又は転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳにおける変異によって引き起こされる進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であるが、但し、腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘにおける１つ又はそれ以上のさらなる活性化変異によって引き起こされるもの以外である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、進行性又は転移性のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0077】

固形腫瘍はまた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６）の治療に対して耐性である任意の腫瘍であり得る。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、本明細書に定義及び記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍はソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対して耐性である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍はアダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性であるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に耐性であるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に耐性であるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対して耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。

【0078】

いくつかの実施態様において、癌（例えば固形腫瘍）は、ＭＡＰＫ経路における１つ又はそれ以上の変異、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、又はこれらの組み合わせにおける１つ又はそれ以上の変異を特徴とする。

【0079】

いくつかの実施態様において、癌又は固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における合成、発現、又は生物活性を標的とする、減少させる、又は阻害する阻害剤、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、及びＭｕＳＫ受容体、又はこれらの組み合わせの１つ又はそれ以上を標的とする阻害剤の治療に対して耐性である。いくつかの実施態様において、癌又は固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における合成、発現、又は生物活性を標的とする、減少させる、又は阻害する阻害剤、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、又はこれらの組み合わせの１つ又はそれ以上を標的とする阻害剤に対する固有の及び／又は後天的な耐性を特徴とする。ＭＥＫ阻害剤の例には、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、ミルダメチニブ、及びセルメチニブが含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤の例には、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、及びダブラフェニブが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤の例には、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アミバンタマブ（ＪＮＪ－６１１８６３７２）、モボセルチニブ（ＴＡＫ－７８８）、ＢＬＵ－９４５、バルリチニブ、タルロキシチニブ、ポジオチニブ、及びラパチニブが含まれる。

【0080】

実施態様のいずれか１つにおいて、本明細書に記載されるように、標準治療又は治癒療法は、癌又は固形腫瘍を治療するために利用できない。

【0081】

ＩＩＩ－３：被験体
いくつかの実施態様において、被験体はヒトである。いくつかの実施態様において、被験体は医師などの医療従事者のケア下にある。いくつかの実施態様において、被験体は癌と診断されている。いくつかの実施態様において、被験体は再発している。いくつかの実施態様において、被験体は以前に寛解に入っている。いくつかの実施態様において、被験体は、単剤療法コースを以前に受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、以前に放射線療法を受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、以前に免疫療法を受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、以前に化学療法を受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、以前に白金ベースの化学療法を受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、ＫＲＡＳモジュレーター（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）の投与を含む治療レジメンを、以前に受けたか、受けているか、又は受ける予定である。いくつかの実施態様において、被験体は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤）の投与を含む治療レジメンを以前に受けたか、受けているか、又は受ける予定である。

【0082】

被験体は、適切な臨床的に検証された及び／又はＦＤＡ承認された検査を使用する分子診断によって、そして利用可能な標準治療や治癒療法なしで評価すると、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、本明細書に記載される）を有する進行性（例えば、原発性、転移性、又は再発性）固形腫瘍を有し得る。いくつかの実施態様において、被験体は、本明細書に記載の治療への入院前の少なくとも２年以内に、適切な臨床的に検証された及び／又はＦＤＡ承認された検査を使用する分子診断によって評価すると、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、本明細ｓ書に記載される）を有する。

【0083】

いくつかの実施態様において、被験体は、ＫＲＡＳにおける１つ又はそれ以上の変異（例えば、本明細書に記載される）を特徴とする癌を有するが、但し、癌はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする。いくつかの実施態様において、被験体は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ変異によって特徴付けられないＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする癌を有する。いくつかの実施態様において、被験体は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異及びコドン１３における追加の変異（例えば、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及びＧ１３Ｖ変異）を特徴とする癌を有する。いくつかの実施態様において、被験体は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異及びコドン６１における追加の変異を特徴とする癌を有する。

【0084】

いくつかの実施態様において、被験体はＭＡＰＫ経路に１つ又はそれ以上の変異を有する。いくつかの実施態様において、ＭＡＰＫ経路における１つ又はそれ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外の１つ又はそれ以上の変異であるが、但し、被験体はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も有する。いくつかの実施態様において、被験体は、ＭＡＰＫ経路に、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、及びＭｕＳＫ受容体における１つ又はそれ以上変異からなる群から選択される１つ又はそれ以上の変異を有するが、但し、被験体はまたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も有する。いくつかの実施態様において、被験体はＮＲＡＳに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＨＲＡＳに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＣＲＡＦに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＢＲＡＦに変異を有する（Ｖ６００Ｘ変異を除く）。いくつかの実施態様において、被験体は、ＮＲＡＦに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＭＡＰＫ／ＥＲＫに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＭＡＰＫＫ／ＭＥＫに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＮＦ１に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＩＧＦＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＰＤＧＦＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＶＥＧＦＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＦＧＦＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＣＣＫＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＮＧＦＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＥｐｈＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＡＸＬＲに変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＴＩＥ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＲＹＫ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＤＤＲ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＲＥＴ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＲＯＳ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＬＴＫ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＲＯＲ受容体に変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＭｕＳＫ受容体に変異を有する。

【0085】

いくつかの実施態様において、被験体はＥＧＦＲに変異を有するが、但し、被験体はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異も有する。いくつかの実施態様において、被験体は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、エクソン２０挿入、Ｌ８５８Ｘ変異、Ｔ７９０Ｘ変異、Ｃ７９７Ｘ変異、Ｇ７１９Ｘ変異、Ｌ８６１Ｘ変異、Ｓ７６８Ｘ変異、Ｅ７０９Ｘ変異、又はそれらの任意の組み合わせを含むＥＧＦＲ変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失及び／又はエクソン２０挿入を含むＥＧＦＲ変異を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＥＧＦＲエクソン１９欠失を有する。いくつかの実施態様において、被験体はＥＧＦＲエクソン２０挿入を有する。

【0086】

いくつかの実施態様において、被験体はＰＴＰＮ１１にＥ７６Ｋ変異などの変異を有さない。

【0087】

いくつかの実施態様において、被験体は、白金ベースの二重化学療法及び／又は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法（これらのそれぞれは単独療法で施されるか、又はこれらの両方は併用療法で施される）を含む少なくとも１つの以前の全身療法中又はその後に増悪又は再発した固形腫瘍を有する。

【0088】

いくつかの実施態様において、被験体は、固形腫瘍における奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って測定可能な疾患を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブによる被験体の治療は、ＲＥＣＩＳＴに従って疾患状態に測定可能な変化を引き起こす。

【0089】

いくつかの実施態様において、被験体は、ソトラシブと組み合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始前の、少なくとも約４週間以内、又は介入的臨床試験で使用される薬剤の５半減期以内のいずれか短い方の期間内に、過去に介入的臨床試験に参加したことがない。

【0090】

いくつかの実施態様において、被験体は、ソトラシブと組み合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始前の、ｉ）約１週間の期間以内に緩和のための限定された照射野の放射線、又はｉｉ）約４週間以内に、約３０％を超える骨髄に放射線を、又は広照射野の放射線を、含む放射線療法又は陽子線療法を受けていない。

【0091】

いくつかの実施態様において、被験体は、ａ）ソトラシブと組み合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始前の、１４日間又は５半減期のいずれか長い方の期間以内に、１つ又はそれ以上の強力な又は中程度のＣＹＰ３Ａ４の誘導物質若しくは阻害剤及び／又はＰ－ｇｐ誘導物質（ハーブサプリメント、又はグレープフルーツジュース、スターフルーツ、又はセビリアオレンジを含む食品を含む）（例えば、実施例３に記載のとおり）を；ｂ）ソトラシブと組み合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始前の、１４日間又は５半減期のいずれか長い方の期間以内に、ＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－ｇｐの既知の基質である薬物を；及び／又はソトラシブと組み合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始の３日以内に、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニストなどの１つ又はそれ以上の酸還元剤を、摂取しなかったか、又は摂取していない。

【0092】

いくつかの実施態様において、被験体は、不適切な器官機能は有しておらず、以下に定義されるように、適切な血液学的機能、腎機能、肝機能、及び凝固機能を含む：
血液
ａ．好中球絶対数＜１，５００／μＬ；
ｂ．血小板＜１００，０００／μＬ；そして
ｃ．ヘモグロビン＜９ｇ／ｄＬで、２週間以内の輸血、又は６週間以内の赤血球生成刺激剤（例えば、Ｅｐｏ、プロクリット（Procrit））なし。
腎臓
ｄ．血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ、但し、クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分でない場合（Cockcroft-Gault式を使用して測定又は計算）
肝臓
ｅ．血清総ビリルビン≧２×施設内正常上限値（ＵＬＮ）、又は治験責任医師により確認されたギルバート症候群若しくは溶血性貧血の診断がある場合は、≧３．０×施設内ＵＬＮ；そして
ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）＞２．５×ＵＬＮ。
凝固
ｇ．国際正規化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）＞１．５×ＵＬＮ。但し、患者が抗凝固療法を受けておらず、ＰＴ又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である場合；そして
ｈ．活性化部分トロンボプラスチン時間＞１．５×ＵＬＮ、但し、患者が抗凝固療法を受けておらず、ＰＴ又はａＰＴＴが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である場合。

【0093】

いくつかの実施態様において、被験体は、測定可能なウイルス量を伴う活動性Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有していない。

【0094】

いくつかの実施態様において、被験体は、生命を脅かす疾患、病状、制御されていない活動性感染症、又は器官系機能不全（例えば、腹水、凝固障害、又は脳症）を有していない。

【0095】

いくつかの実施態様において、被験体は、１つ又はそれ以上の心臓関連の疾患又は所見を有さない：
ａ）治療開始前の過去６か月以内の重大な心血管疾患の病歴（例えば、脳血管障害、心筋梗塞、又は不安定狭心症）；
ｂ）ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association ）クラスＩＩ以上の心不全を含む、臨床的に重大な心疾患；
ｃ）治療開始前の過去１２ヶ月以内の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％の病歴；
ｄ）安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）＞４７０ミリ秒、提供されたＥＣＧ装置を使用して、３つの心電図（ＥＣＧ）から平均して得られる；及び／又は
ｅ）安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は波形における臨床的に重大な異常（例えば、第３度心臓ブロック、モビッツＩＩ型心臓ブロック、心室不整脈、制御不能な心房細動）。

【0096】

いくつかの実施態様において、被験体は過去３年以内に追加の浸潤性悪性腫瘍と診断されていないが、但し、追加の浸潤性悪性腫瘍は、治癒的に処置された非黒色腫性皮膚癌、表在性尿路上皮癌、上皮内子宮頸癌、又はソトラシブと併用した式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物による治療中に再発の治療を必要とすると予想されない他の治癒的に処置された悪性腫瘍以外である。

【0097】

いくつかの実施態様において、被験体は、非脳腫瘍からの１つ又はそれ以上の未治療の脳転移を有さない。

【0098】

いくつかの実施態様において、ソトラシブと併用した式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の開始（例えば、サイクル１の１日目）の少なくとも４週間前に脳転移が切除されたか又は放射線療法を受けた被験体は適格であるが、但し、被験体は治療の開始前に以下の基準をすべて満たしているものとする：ａ）ＣＮＳ治療グレード≦２に関連する残存神経症状；ｂ）該当する場合、サイクル１の１日目前の少なくとも２週間、プレドニゾン（又は同等品）を１日あたり１０ｍｇ以下の安定用量又は減少用量で投与されている；及びｃ）サイクル１の１日目前の４週間以内の追跡調査磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が新たな病変の出現を示していない。

【0099】

いくつかの実施態様において、被験体は、ソトラシブと併用した式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療の登録前の４週間以内に大きな手術を受けていないが、但し、手術又は操作は、末梢に挿入された中心カテーテルラインの配置、胸腔穿刺、穿刺、生検、又は膿瘍ドレナージ以外である。

【0100】

いくつかの実施態様において、被験体は、ソトラシブ又は式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物、ソトラシブ又は式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物の活性若しくは不活性賦形剤、又は被験者がどの組み合わせを受けることができるかに応じて、ソトラシブ又は式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物のいずれかと同様の化学構造若しくはクラスを有する薬物、に対する過敏症の病歴を有さない。

【0101】

いくつかの実施態様において、被験体は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、及び／又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘに１つ又はそれ以上の追加の活性化変異を有さない。いくつかの実施態様において、被験体は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、及び／又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘにおける１つ又はそれ以上のさらなる活性化変異を伴う腫瘍を有さない。

【0102】

いくつかの実施態様において、被験体は、これまでにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるもの）で治療されていない。いくつかの実施態様において、被験体はこれまでにソトラシブで治療されていない。いくつかの実施態様において、被験体はこれまでにソトラシブで治療されたことがある。いくつかの実施態様において、被験体はこれまでにソトラシブ以外のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療された。いくつかの実施態様において、被験体は、これまでにＰＴＰＮ１１阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤）で治療されていないが、但し、ＰＴＰＮ１１阻害剤は式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物以外である。いくつかの実施態様において、被験体は、これまでに、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＰＦ－０７２８４８９２、及びＥＲＡＳ６０１からなる群から選択されるＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されていない。いくつかの実施態様において、被験体はこれまでに式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で治療されていない。いくつかの実施態様において、被験体は、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＰＦ－０７２８４８９２、ＥＲＡＳ６０１、及び式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で治療されたことがある。いくつかの実施態様において、被験体はこれまでに式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で治療された。いくつかの実施態様において、被験体は、これまでに式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療された。

【0103】

いくつかの実施態様において、被験体は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患（例えば、胃切除後、短腸症候群、制御不能なクローン病、絨毛萎縮を伴うセリアック病、又は慢性胃炎）を有していない。

【0104】

いくつかの実施態様において、被験体は透析を受けていない。

【0105】

いくつかの実施態様において、被験体は同種骨髄移植の病歴を有さない。

【0106】

ソトラシブと組合わせた式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療から利益を得る可能性がある被験体（例えば、ソトラシブと組合わせたＳＨＰ２阻害剤化合物（１０ｂ）の第１相試験に登録された被験体）に関するさらなる選択基準及び除外基準は、実施例３に記載されている。

【0107】

いくつかの実施態様において、被験体は、実施例３に記載の１）～１１）の選択基準のすべてを満たす。いくつかの実施態様において、被験体は、実施例３に記載の１）～１１）の選択基準のすべてを満たすが、但し、被験体は、実施例３に記載の１）～１７）の除外基準のいずれにも該当しない。

【0108】

ＩＩＩ－４：治療サイクルと用量の調整
ソトラシブと併用した式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による治療は、１回又はそれ以上の治療サイクル（例えば、少なくとも１、２、３回、又はそれ以上の治療サイクル）を含み得る。いくつかの実施態様において、治療は、１回又はそれ以上の治療サイクル（例えば、少なくとも１、２、３回、又はそれ以上の治療サイクル）を含む。いくつかの実施態様において、治療は少なくとも２、３回、又はそれ以上の治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、治療には２～３回の治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、治療には３回の治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、治療には３回を超える治療サイクルを含む。

【0109】

いくつかの実施態様において、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は毎日投与される。いくつかの実施態様において、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれは、約２８日の期間を有すし、ソトラシブは毎日投与される。いくつかの実施態様において、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は毎日投与され、及びソトラシブは毎日投与される。

【0110】

治療は、用量漸増期間を含んでもよく、その間、以前の治療サイクルの後、式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物又はソトラシブの用量を調節（例えば、用量漸増又は減少）するか又は保持することができる。用量調整は、少なくとも部分的に安全性評価（例えば、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価）に基づくことができる。

【0111】

いくつかの実施態様において、被験体は、第１の化合物用量レベルの第１のソトラシブ用量レベルで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物とソトラシブによる治療を開始し、続いて第２の化合物用量レベルと第２のソトラシブ用量レベルで治療され、ここで第２の化合物用量レベルは第１の化合物用量レベルと異なり、及び／又は第２のソトラシブ用量レベルは第１のソトラシブ用量レベルと異なる。いくつかの実施態様において、第２のソトラシブ用量レベルは第１のソトラシブ用量レベルよりも低い。いくつかの実施態様において、第２のソトラシブ用量レベルは第１のソトラシブ用量レベルよりも高い。いくつかの実施態様において、第２の化合物の用量レベルは第１の化合物の用量レベルよりも低い。いくつかの実施態様において、第２の化合物の用量レベルは第１の化合物の用量レベルよりも高い。

【0112】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、ソトラシブ及び／又は式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増（例えば、用量増加）、用量保持、又は用量漸減（例えば、用量低減）が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、ソトラシブの１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、ソトラシブの１回又はそれ以上の用量漸減が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、ソトラシブの１回又はそれ以上の用量漸増が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸減（例えば、用量低減）を含む。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増（例えば、用量増加）を含む。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、ソトラシブ及び／又は式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増（例えば、用量増加）、用量保持、又は用量漸減（例えば、用量漸減）が含まれ、これらのそれぞれは、（例えば、被験体のコホートに関連して）安全性又は用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物と組み合わせたソトラシブの投与には、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減が含まれ、これらのそれぞれは、実施例３及び図６に記載されるように、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される。

【0113】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与には、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約１９．７％未満である場合、前の治療サイクル後の用量漸増が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約１９．７％未満である場合、第１の治療サイクル後の第２の治療サイクルにおける用量漸増が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約１９．７％未満である場合、第２の治療サイクル後の第３の治療サイクルにおける用量漸増が含まれる。

【0114】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与には、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約２９．８％超である場合、前の治療サイクル後の用量漸減が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約２９．８％超である場合、第１の治療サイクル後の第２の治療サイクルにおける用量漸減が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性（ＤＬＴ）率が例えば約２９．８％超である場合、第２の治療サイクル後の第３の治療サイクルにおける用量漸減が含まれる。

【0115】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性率が約２１．９％～約２９．８％の範囲にある場合、前の治療サイクル後の用量保持が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性率が約２１．９％～約２９．８％の範囲にある場合、第１の治療サイクル後の第２の治療サイクルにおける用量保持が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、（例えば、被験体のコホートに関連して）ｃＤＬＴ評価によって決定される用量制限毒性率が約２１．９％～約２９．８％の範囲にある場合、第２の治療サイクル後の第３の治療サイクルにおける用量保持が含まれる。

【0116】

用量漸増期間の後、治療にはさらに用量拡大／最適化期間が含まれる。用量拡大／最適化期間のいくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、用量漸増期間中に決定された投与レジメン（例えば、投与レジメン１又は投与レジメン２）で投与される。

【0117】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与には、１回又はそれ以上の用量調整が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与には、用量拡大／最適化期間中の１回又はそれ以上の用量調整が含まれる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与には、任意選択的に、用量拡大／最適化期間中の１回又はそれ以上の用量調節が含まれ；そして、１回又はそれ以上の用量調整は、安全審査委員会（ＳＲＣ）による安全性評価に従って決定される。

【0118】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブの投与調整、遅延、及び中止は、さらに実施例３の基準に基づく。

【0119】

ＩＩＩ－５：治療有効量／投与
式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及び／又はそしてソトラシブは、併用して治療上有効な量又は相乗的に有効な量で提供することができ、又はこれらのそれぞれは、単独で使用される場合とは異なる用量で使用することができる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、併用して治療上有効な量で提供される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、相乗的に有効な量で提供される。

【0120】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブは、単独で使用される場合（例えば、単剤療法治療における場合のように）とは異なる用量で使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブはそれぞれ、それぞれが単独で使用される場合とは異なる用量で使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブはそれぞれ、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される。いくつかの実施態様において、ソトラシブは、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される。いくつかの実施態様において、ソトラシブは、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される。

【0121】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、同時又は連続的に投与することができる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは併用投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブを含む医薬組成物で投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは連続的に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ソトラシブの投与前に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ソトラシブの投与後に投与される。

【0122】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで約２０００ｍｇ以下の１日総用量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又はその中の任意の有用な範囲の、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物である。

【0123】

いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、又はその中の任意の有用な範囲の、式（Ｉ）又は（１０ｂ）である。

【0124】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、又は約１０００の式（１０ｂ）の化合物である。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩かつ無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩かつ無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩かつ無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩かつ無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物である。

【0125】

いくつかの実施態様において、ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約６００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４８０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇのソトラシブである。

【0126】

いくつかの実施態様において、ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇのソトラシブである。

【0127】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで１日総用量が約２０００ｍｇ以下であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇ以下である。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２０００ｍｇ以下であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇの式の化合物（１０ｂ）、又はその中の任意の有用な範囲であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９６０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８４０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約８４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約７２０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約６００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約６００ｍｇｍｇ、約４８０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇのソトラシブである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、又はその中の任意の有用な範囲の、式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、又はその中の任意の有用な範囲の、式（Ｉ０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇである。

【0128】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約８４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約８４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約８４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約７２０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約７２０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約７２０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約４８０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約４８０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約４８０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約３６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約３６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約３６０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約２４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約２４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約２４０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物であり、及びソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇである。

【0129】

一般に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は経口投与することができる。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は経口投与される。いくつかの実施態様において、錠剤中の式（１０ｂ）の化合物は経口投与される。

【0130】

一般に、ソトラシブは経口投与することができる。いくつかの実施態様において、ソトラシブは経口投与される。いくつかの実施態様において、錠剤中のソトラシブは経口投与される。

【0131】

一般に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日１回又は複数回（例えば、２、３、４回、又はそれ以上）投与することができる。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日２回投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日おきに投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、４日間投与して３日間休薬され（例えば、化合物を連続４日間投与し、その後連続３日間投与されない）、５日間投与して２日間休薬され、２日間投与して５日間休薬され、１週間投与して１週間休薬され、２週間投与して１週間休薬され、３週間投与して１週間休薬され、又は同様のスケジュールで投与される。

【0132】

一般に、ソトラシブは、１日１回、２回、又は複数回（例えば、２、３、４回、又はそれ以上）投与することができる。いくつかの実施態様において、ソトラシブは１日１回投与される。

【0133】

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブはそれぞれ経口投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブはそれぞれ経口投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与され、及びソトラシブは１日１回投与される。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与され、及びソトラシブは１日１回投与される。

【0134】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１つ又はそれ以上の投与強度の経口剤形であってもよく、ここで式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで、少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、１つ又はそれ以上の投与強度の錠剤である。錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで、各錠剤中に、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、又は５～１００ｍｇの量で存在する。

【0135】

錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで各錠剤中に約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で存在する。錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで各錠剤中に約３０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇの量で存在する。錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで各錠剤中に約３０ｍｇの量で存在する。錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで各錠剤中に約５０ｍｇの量で存在する。錠剤のいくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで各錠剤中に約１００ｍｇの量で存在する。

【0136】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、１日総用量が約２０００ｍｇ以下の式（１０ｂ）の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与され、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供する。

【0137】

ソトラシブは、１つ又はそれ以上の投与強度の経口剤形であってよい。いくつかの実施態様において、ソトラシブの経口剤形は、１つ又はそれ以上の投与強度の錠剤である。いくつかの実施態様において、ソトラシブは、各錠剤中に約１２０ｍｇのソトラシブを含む錠剤として提供される。いくつかの実施態様において、ソトラシブは、各錠剤中に約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、又はそれ以上のソトラシブを含む錠剤として提供される。

【0138】

いくつかの実施態様において、ソトラシブは１日１回投与されて、１日総用量が約２０００ｍｇ以下のソトラシブを提供する。いくつかの実施態様において、ソトラシブは１日１回投与されて、約９６０ｍｇ以下の１日総用量を提供する。いくつかの実施態様において、ソトラシブは１日１回投与されて、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。

【0139】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、１日総用量が約２０００ｍｇ以下の式（１０ｂ）の化合物を提供し、及びソトラシブは１日１回投与されて、約９６０ｍｇ以下の１日総用量を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供し、及びソトラシブは１日１回投与されて、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、無塩及び無水ベースで１日１回投与されて、１日総用量が約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供し、及びソトラシブは１日１回投与されて、約１２０ｍｇ～約９６０ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物を提供し、及びソトラシブは１日１回投与されて、約９６０ｍｇの１日総用量を提供する。

【0140】

いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、本明細書に記載されるように、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ソトラシブは、本明細書に記載されるように、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日１回投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるように、式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブはそれぞれ、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれの間に１日１回投与される。

【0141】

一般に、式（１０ｂ）の化合物は、食物なしで被験体に投与することが推奨される（例えば、一晩絶食（最低８時間）後、次に用量摂取後２時間絶食）。被験体には、投与の前後１時間を除いて水を摂取させ、投与時に水（例えば、２４０ｍＬ）が与えられる。いくつかの実施態様において、式（１０ｂ）の化合物は、投与の少なくとも約８時間前及び投与の少なくとも約２時間後に、食物なしで被験体に投与される。

【0142】

いくつかの実施態様において、ソトラシブは、式（１０ｂ）の化合物の投与後約５分以内に、１日１回投与される。

【0143】

ＩＩＩ－６：有効性
「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う進行性又は転移性非小細胞肺癌を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤ソトラシブと組合わせたＳＨＰ２阻害剤化合物（１０ｂ）の第１相試験」は、実施例３に要約されるように、被験体における固形腫瘍を軽減又は安定化するために、ソトラシブと組み合わせた式（１０ｂ）の化合物の安全性、耐容性、及び有効性を評価することができる。

【0144】

様々な実施態様において、被験体は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１５か月、少なくとも１８か月、少なくとも２１か月、又は少なくとも２３か月、例えば１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１５か月、１８か月、２１か月、又は２４か月治療を施される。様々な実施態様において、被験体は少なくとも１か月間治療を施される。様々な実施態様において、被験体は少なくとも３ヶ月間治療を施される。様々な実施態様において、被験体は少なくとも６ヶ月間治療を施される。様々な実施態様において、被験体は少なくとも８ヶ月間治療を施される。

【0145】

被験体は、固形腫瘍における奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１プロトコル（Eisenhauer, et al., Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247）によって決定される、少なくとも安定した疾患（ＳＤ）によって測定される治療に応答することができる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１については、以下の例で詳しく説明する。少なくとも安定した疾患とは、安定した疾患であり、部分奏功（ＰＲ）を示したか、又は完全奏功（ＣＲ）を示した疾患である（すなわち、「少なくともＳＤ」＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ、しばしば疾患制御と呼ばれる）。様々な実施態様において、安定した疾患は、部分奏功（ＰＲ）に適格となるのに十分な縮小も、進行性疾患（ＰＤ）に適格となるのに十分な増加も有さない。様々な実施態様において、被験体は少なくとも部分奏功を示す（すなわち、「少なくともＰＲ」＝ＰＲ＋ＣＲ、しばしば客観的奏功と呼ばれる）。

【0146】

奏功は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制又は減少、標的又は腫瘍病変の減少、増悪までの時間の遅延、新たな腫瘍又は病変なし、新たな腫瘍形成の減少、又は生存期間若しくは無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、及び転移がないことのうちの１つ又はそれ以上によって測定することができる。様々な実施態様において、被験体の疾患の増悪は、腫瘍サイズ、腫瘍病変、又は新たな腫瘍若しくは病変の形成を測定することによって、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線、超音波、又はこれらのいくつかの組み合わせを使用して被験体を評価することによって、評価することができる。

【0147】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＲＥＣＩＳＴ１．１プロトコルに記載されているように評価することができる。様々な実施態様において、被験体は少なくとも１ヶ月のＰＦＳを示す。様々な実施態様において、被験体は少なくとも３ヶ月のＰＦＳを示す。いくつかの実施態様において、被験体は少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す。

【0148】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を治療有効量のソトラシブと組み合わせて投与すると、被験体における癌又は固形腫瘍を軽減又は実質的に除去することができる。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）とソトラシブとの併用により、固形腫瘍が実質的に除去される。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）とソトラシブの併用は、固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上減少させる。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）とソトラシブの併用は、固形腫瘍の体積を、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約９０％、約４０％～約８０％、約４０％～約７０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、約５０％～約９０％、約５０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約６０％～約９０％、約６０％～約８０％、約６０％～約７０％、約７０％～約９０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、又はその中の任意の範囲のサイズで減少させる。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）とソトラシブの併用は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少させる。

【0149】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を治療有効量のソトラシブと組み合わせて投与すると、被験体における癌又は固形腫瘍を安定化することができる。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）とソトラシブとの併用により固形腫瘍が安定化される。

【0150】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を治療有効量のソトラシブと組み合わせて投与すると、被験体における癌又は固形腫瘍の減少又は安定化を一定期間維持することができる（例えば、１～１２か月）。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物をソトラシブと組み合わせて使用することにより、固形腫瘍は少なくとも約１ヶ月間減少又は安定化される。いくつかの実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物をソトラシブと組み合わせて使用することにより、固形腫瘍は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月の期間にわたって減少又は安定化される。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、約１～約１２ヶ月、約１～約６ヶ月、約１～約３ヶ月、又は約１～約２ヶ月の期間、減少又は安定化される。

【0151】

いくつかの実施態様において、被験体は、血漿薬物動態及び／又は薬動力学プロフィールを含む全体的な評価を提供するために、１つ又はそれ以上の検査（例えば、本明細書に記載されるもの）によってさらに評価される。このような検査の例は、例３に記載されている。

【0152】

いくつかの実施態様において、被験体は、１つ又はそれ以上のバイオマーカーについてさらに評価して、１つ又はそれ以上のバイオマーカーと抗腫瘍応答の相関が決定される。このような評価の例を実施例３に記載する。

【0153】

ＩＶ．組成物
式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の組成物
式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む経口剤形は、１つ又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体及び／又は賦形剤を含む任意の経口剤形であり得る。経口製剤には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが含まれる。

【0154】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む経口剤形を調製するために、医薬的に許容し得る担体は固体又は液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても機能し得る、１つ又はそれ以上の物質であり得る。製剤化及び投与技術の詳細は、科学文献及び特許文献に詳しく記載されている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (“Remington’s”) を参照されたい。

【0155】

粉末剤では、担体は微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

【0156】

粉末剤、カプセル剤、及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の医薬有効成分（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）又は約１０％～約７０％の医薬有効成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図し、ここで、活性成分は他の賦形剤の存在下又は非存在下で担体によって囲まれ、従って担体と会合している。同様に、カシェ剤とトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

【0157】

適切な固体賦形剤には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；カカオ脂；炭水化物；限定されるものではないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトール、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、又は他の植物からのデンプンを含む糖類；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；及びアラビアゴム及びトラガカントゴムを含むゴム；並びに、限定されるものではないが、ゼラチンやコラーゲンを含むタンパク質が含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。

【0158】

糖衣錠コアには、濃縮糖溶液などの適切なコーティング剤と共に提供され、これはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物も含み得る。生成物を識別するため又は活性化合物の量（すなわち、用量）を特性解析するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。剤形の医薬製剤はまた、例えばゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチン製の軟密封カプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティング剤を使用して経口的に使用することもできる。プッシュフィットカプセル剤は、乳糖又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択的に安定剤と混合された医薬有効成分を含むことができる。ソフトカプセル剤では、医薬有効成分を、安定剤の有無にかかわらず、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁することができる。

【0159】

坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶かし、その中に医薬有効成分を撹拌などによって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を適当な大きさの型に注ぎ、放冷し、それによって固化させる。

【0160】

液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、及びエマルション、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が含まれる。

【0161】

経口使用に適した水溶液は、医薬有効成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、細かく分割された活性成分を、粘稠物質、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）と共に、水中に分散させることによって製造することができる。水性懸濁剤はまた、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ－プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香味剤、及び１つ又はそれ以上の甘味剤、例えばショ糖、アスパルテーム又はサッカリンを含有することもできる。製剤は浸透圧を調整することができる。

【0162】

また、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤、及びエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

【0163】

油懸濁剤は、医薬有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物に懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、又はショ糖を添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで保存することができる。注射可能な油ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む医薬製剤はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記の植物油又は鉱油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然ゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物。例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。エマルションにはまた、シロップやエリキシル剤の配合と同様に、甘味剤や香味剤を含めることもできる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、又は着色剤を含むこともできる。

【0164】

本開示の組成物（式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む）は、多種多様な経口、非経口、及び局所剤形で調製することができる。経口製剤には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが含まれる。本開示の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載の組成物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本開示の組成物は経皮的に投与することができる。本開示の組成物はまた、眼内、膣内、及び直腸内経路によって投与することもでき、座薬、吸入剤、粉末剤、及びエアロゾル製剤を含む（ステロイド吸入剤の例については、Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995を参照）。

【0165】

本開示の医薬組成物（式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む）を調製するために、医薬的に許容し得る担体は固体又は液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても機能し得る、１つ又はそれ以上の物質であり得る。製剤化及び投与技術の詳細は、科学文献及び特許文献に詳しく記載されている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (“Remington’s”)）を参照されたい。

【0166】

粉末剤では、担体は微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤では、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、特定の形状及びサイズに圧縮される。

【0167】

粉末剤、カプセル剤、及び錠剤は、好ましくは約５％～約７０％の医薬有効成分（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）、又は約１０％～約７０％の医薬有効成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図し、ここで、活性成分は他の賦形剤の存在下又は非存在下で担体によって囲まれ、従って担体と会合している。同様に、カシェ剤とトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

【0168】

適切な固体賦形剤には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；カカオ脂；炭水化物；限定されるものではないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトール、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、又は他の植物からのデンプンを含む糖類；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；及びアラビアゴム及びトラガカントゴムを含むゴム；並びに、限定されるものではないが、ゼラチンやコラーゲンを含むタンパク質が含まれる。架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。

【0169】

糖衣錠コアには、濃縮糖溶液などの適切なコーティング剤が提供され、これはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物も含み得る。製品を識別するため、又は活性化合物の量（すなわち、用量）を特性解析するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠のコーティング剤に添加することができる。本開示の医薬製剤はまた、例えばゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチン製の軟密封カプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティング剤を使用して経口的に使用することもできる。プッシュフィットカプセル剤は、乳糖又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択的に安定剤と混合された活性化合物（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブ）を含むことができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブ）を、安定剤の有無にかかわらず、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁することができる。

【0170】

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性化合物（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）を撹拌などによって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を適当な大きさの型に注ぎ、放冷し、それによって固化させる。

【0171】

液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。

【0172】

経口使用に適した水溶液は、本明細書に定義され記載されている活性化合物（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）を水に溶解し、任意の適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、細かく分割された活性成分を、粘稠物質、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）と共に、水中に分散させることによって製造することができる。水性懸濁剤はまた、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ－プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香味剤、及び１つ又はそれ以上の甘味剤、例えばショ糖、アスパルテーム又はサッカリンを含有することもできる。製剤は浸透圧を調整することができる。

【0173】

また、使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤、及びエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

【0174】

油懸濁剤は、活性化合物（例えば、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物）を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物に懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、又はショ糖を添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで保存することができる。注射可能な油ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。本開示の医薬製剤はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、上記の植物油又は鉱油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然ゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物。例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。エマルションにはまた、シロップやエリキシル剤の配合と同様に、甘味剤や香味剤を含めることもできる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、又は着色剤を含むこともできる。

【0175】

本開示の組成物（式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む）は、経口、非経口、及び局所的方法を含む任意の適切な手段によって送達することができる。局所経路による経皮投与方法は、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末剤、及びエアロゾルとして製剤化することができる。

【0176】

本開示の組成物（式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む）は、体内で徐放するためのミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくり放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射による投与用に製剤化することができ、これは、皮内で（Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）、生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）、又は経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）ゆっくり放出する。経皮経路及び皮内経路の両方は、数週間又は数か月間の継続的送達を可能にする。

【0177】

別の実施態様において、本開示の組成物は、静脈内（ＩＶ）投与又は体腔若しくは器官の内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。投与用の製剤は、一般に、医薬的に許容し得る担体に溶解された本開示の組成物の溶液を含む。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、及び等張性塩化ナトリウムであるリンゲル液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的には、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドなどの刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、通常、望ましくない物質が含まれていない。これらの製剤は、さまざまな滅菌技術によって滅菌することができる。製剤は、生理的条件に近づけるために、必要に応じて、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの医薬的に許容し得る補助物質を含んでもよい。これらの製剤中の本開示の組成物の濃度は広範囲に変動することができ、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。ＩＶ投与の場合、製剤は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤などの滅菌注射用製剤であってもよい。この懸濁剤は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して配合することができる。無菌注射用調製物はまた、１，３－ブタンジオールの溶液などの、非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液剤又は懸濁剤であってもよい。

【0178】

別の実施態様において、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか又はエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを引き起こすリポソームに付着したリガンド、又はオリゴヌクレオチドに直接付着したリガンドを使用することによって、送達することができる。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持する場合、又はそうでなければ特定の器官に優先的に向けられる場合、リポソームを使用することにより、リガンドを本開示の組成物のインビボでの標的細胞への送達に集中することができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。

【0179】

脂質ベースの薬物送達システムには、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散体、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、及び自己マイクロ乳化性薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳ及びＳＭＥＤＤＳは、脂質、界面活性剤、及び共界面活性剤の等方性混合物であり、これは、水性媒体中に自発的に分散し、ファインエマルジョン（ＳＥＤＤＳ）又はマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成することができる。本開示の製剤において有用な脂質には、限定されるものではないが、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Labrafil（登録商標）、Labrasol（登録商標）、Cremophor（登録商標）、Solutol（登録商標）、Tween（登録商標）、Capryol（登録商標）、Capmul（登録商標）、Captex（登録商標）、及びPeceol（登録商標）を含む任意の天然又は合成脂質が含まれる。

【0180】

本開示の医薬製剤は、塩として提供することができ、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基型の水性又は他のプロトン性溶媒に可溶性になりやすい。他の場合には、調製物は、例えば、１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、０．１％～２％ショ糖、２％～７％マンニトール中のｐＨ範囲４．５～５．５の凍結乾燥粉末でもよく、これは、使用前に緩衝液と混合される。

【0181】

本開示の医薬製剤は、塩として提供することができ、塩基、すなわち、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩などのカチオン性塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにアンモニウム塩、例えばアンモニウム、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩などのカチオン性塩を用いて形成することができる。

【0182】

ソトラシブの組成物
いくつかの実施態様において、ソトラシブは、ソトラシブ、微結晶セルロース、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤で提供される。いくつかの実施態様において、錠剤はフィルムコーティングされている。いくつかの実施態様において、フィルムコーティング材料は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び黄色酸化鉄を含む。

【0183】

Ｖ．キット
別の態様において、本開示は、被験体における癌を治療するためのキットを提供し、キットは、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、及び
ｂ）治療有効量のソトラシブを、
効果的な投与のための説明書と併せて含み、
ここで、式（Ｉ）の化合物は本明細書に定義及び記載されているとおりである。

【0184】

癌及び／又は固形腫瘍は、「セクションＩＩＩ－２：癌／固形腫瘍」に従って記載される。いくつかの実施態様において、癌及び／又は固形腫瘍は、「セクションＩＩＩ－２：癌／固形腫瘍」に記載されている実施態様のいずれかである。

【0185】

被験体は、「セクションＩＩＩ－３：被験体」に従って記載される。いくつかの実施態様において、被験体は、「セクションＩＩＩ－３：被験体」に記載される実施態様のいずれかである。

【0186】

式（Ｉ）の化合物は、「セクションＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物」に従って記載される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、「セクションＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物」に記載される実施態様のいずれかである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）のＰＴＰＮ１１阻害剤は式（１０ｂ）の化合物である。

【0187】

いくつかの実施態様において、キットは、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与に関する説明書を含む。いくつかの実施態様において、キットは、式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与のための説明書を含む。いくつかの実施態様において、そのような説明書は、安全規定、並びに式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与のタイミング及び量に関する指示を含む。いくつかの実施態様において、そのような説明書は、安全規定、並びに式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与のタイミング及び量に関する指示を含む。

【0188】

本明細書に記載の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、同時投与又は連続投与用に製剤化することができる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、併用投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブは、連続投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ソトラシブの投与前に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ソトラシブの投与後に投与される。

【0189】

ＶＩ．実施態様
実施態様１． 被験体における癌を治療する方法であって、被験体に以下を投与することを含む方法：
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化15】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、又はこれらの組み合わせ；及び
ｂ）治療有効量のソトラシブ（ＡＭＧ５１０）。

【0190】

実施態様２． 式（Ｉ）の化合物が、式（１０ｂ）：

【化16】

で表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンという名前を有する、実施態様１に記載の化合物。

【0191】

実施態様３． 前記癌がＫＲＡＳ変異を特徴とする、実施態様１又は２に記載の方法。

【0192】

実施態様４． 前記癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特徴とする、実施態様３に記載の方法。

【0193】

実施態様５． 前記癌が固形腫瘍を含む、実施態様１～４のいずれか１つの方法。

【0194】

実施態様６． 前記癌が、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、胃癌、中皮腫、又はこれらの組み合わせである、実施態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

実施態様７． 前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施態様６に記載の方法。

【0196】

実施態様８． 前記癌が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、実施態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

【0197】

実施態様９． 前記癌が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する固有の耐性及び／又は獲得耐性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、実施態様１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0198】

実施態様１０． 前記癌が、ソトラシブに耐性であるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である、実施態様１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

実施態様１１． 前記癌が、白金ベースの２剤併用化学療法及び／又は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法を含む全身療法の少なくとも１つの以前のライン中又はその後に増悪又は再発し、これらのそれぞれが単独療法で投与されるか又はこれらの両方が併用療法で投与される、実施態様１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0200】

実施態様１２． 前記被験体が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、又はＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ中に活性化変異を有さない、実施態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0201】

実施態様１３． 前記被験体が、過去にＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されていない、実施態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

実施態様１４． 前記被験体が、過去に式（Ｉ）の化合物以外のＰＴＰＮ１１阻害剤で治療されている、実施態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0203】

実施態様１５． 前記被験体が、過去に式（Ｉ）の化合物で治療されている、実施態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0204】

実施態様１６． 前記被験体が、過去にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されていない、実施態様１～８及び１０～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0205】

実施態様１７． 前記被験体が、過去にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で治療されている、実施態様１～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0206】

実施態様１８． 前記被験体が、過去にソトラシブで治療されている、実施態様１～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0207】

実施態様１９． 前記被験体が実施例３の１）～１１）の選択基準のすべてを満たすが、前記被験体が実施例３の１）～１７）の除外基準のいずれかも満たさない、実施態様１～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0208】

実施態様２０． 前記被験体がヒトである、実施態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0209】

実施態様２１． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが併用投与される、実施態様１～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0210】

実施態様２２． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが連続的に投与される、実施態様１～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0211】

実施態様２３． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物がソトラシブの投与前に投与される、実施態様２２に記載の方法。

【0212】

実施態様２４． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物がソトラシブの投与後に投与される、実施態様２２に記載の方法。

【0213】

実施態様２５． 式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物又はソトラシブが経口投与されるか、又はソトラシブと式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物のそれぞれが経口投与される、実施態様１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0214】

実施態様２６． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が経口投与される、実施態様１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0215】

実施態様２７． ソトラシブが経口投与される、実施態様１～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0216】

実施態様２８． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが一緒に治療有効量で提供される、実施態様１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0217】

実施態様２９． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが相乗的に有効な量で提供される、実施態様１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0218】

実施態様３０． 式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブが、単独で使用される場合とは異なる用量で使用される、実施態様１～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0219】

実施態様３１． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される、実施態様３０に記載の方法。

【0220】

実施態様３２． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される、実施態様３０に記載の方法。

【0221】

実施態様３３． ソトラシブが、単独で使用される場合よりも低い用量で使用される、実施態様３０～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0222】

実施態様３４． ソトラシブが、単独で使用される場合よりも高い用量で使用される、実施態様３０～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0223】

実施態様３５． 前記治療する工程が１回又はそれ以上の治療サイクルを含み、１回又はそれ以上の治療サイクルのそれぞれが約２８日間の持続期間を有し、そして式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブが毎日投与される、実施態様１～３４のいずれか１つに記載の方法。

【0224】

実施態様３６． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与が、式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物及び／又はソトラシブの１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減を含む、実施態様１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0225】

実施態様３７． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブの投与が、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減を含む、実施態様３６に記載の方法。

【0226】

実施態様３８． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１回又はそれ以上の用量漸増、用量保持、又は用量漸減が、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される、実施態様３７に記載の方法。

【0227】

実施態様３９． 用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約１９．７％未満である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が前の治療サイクル後の用量漸増を含む、実施態様３８に記載の方法。

【0228】

実施態様４０． 用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約２９．８％超である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が前の治療サイクル後の用量漸減を含む、実施態様３８に記載の方法。

【0229】

実施態様４１． 用量制限毒性（ＤＬＴ）率がＤＬＴ評価により測定すると約２１．９％～約２９．８％の範囲である場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が、前の治療サイクル後の用量保持を含む、実施態様３８に記載の方法。

【0230】

実施態様４２． 前記治療する工程が用量漸増期間を含み、ここで、用量漸増期間の後、治療する工程が用量拡大／最適化期間をさらに含み、そして、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が用量漸増期間中に決定された投与レジメンで投与される、実施態様３５～４１のいずれか１つに記載の方法。

【0231】

実施態様４３． 前記用量拡大／最適化期間中に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与が１回又はそれ以上の用量調整を含む、実施態様４２に記載の方法。

【0232】

実施態様４４． 前記ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、又は約９６０ｍｇである、実施態様１～４３のいずれか１つに記載の方法。

【0233】

実施態様４５． 前記ソトラシブの治療有効量は、１日総用量が約９６０ｍｇである、実施態様４４に記載の方法。

【0234】

実施態様４６． 実施態様１～４５のいずれか１つに記載の方法であって、ここで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の治療有効量は、無塩及び無水ベースで、１日総用量が約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇである、方法。

【0235】

実施態様４７． 前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約７００ｍｇである、実施態様４６に記載の方法。

【0236】

実施態様４８． 前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５５０ｍｇである、実施態様４７に記載の方法。

【0237】

実施態様４９． 前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約２５０ｍｇである、実施態様４６～４８のいずれか１つに記載の方法。

【0238】

実施態様５０． 前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約４００ｍｇである、実施態様４６～４８のいずれか１つに記載の方法。

【0239】

実施態様５１． 前記治療有効量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の１日総用量が約５５０ｍｇである、実施態様４６～４８のいずれか１つに記載の方法。

【0240】

実施態様５２． 式（１０ｂ）の化合物及びソトラシブがそれぞれ経口投与される、実施態様１～５１のいずれか１つに記載の方法。

【0241】

実施態様５３． 式（１０ｂ）の化合物が１日１回、２回、３回、又は４回投与される、実施態様１～５２のいずれか１つに記載の方法。

【0242】

実施態様５４． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が１日１回投与され、ソトラシブが１日１回投与される、実施態様５３に記載の方法。

【0243】

実施態様５５． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が錠剤で提供される、実施態様１～５４のいずれか１つに記載の方法。

【0244】

実施態様５６． 前記治療する工程が、癌又は固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少させる、実施態様１～５５のいずれか１つに記載の方法。

【0245】

実施態様５７． 前記治療する工程が、癌又は固形腫瘍を安定化させる、実施態様１～５５のいずれか１つに記載の方法。

【0246】

実施態様５８． 前記被験体が、抗腫瘍奏功に相関する１つ又はそれ以上のバイオマーカーについてさらに評価される、実施態様１～５７のいずれか１つに記載の方法。

【0247】

実施態様５９．被験体における癌を治療するためのキットであって、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物：

【化17】

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、構造異性体、互変異性体、若しくはこれらの組み合わせ、又は式（１０ｂ）で表される化合物：

【化18】

ｂ）治療有効量のソトラシブを、
効果的な投与のための説明書と共に含むキット。

【0248】

実施態様６０． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが併用投与用に製剤化される、実施態様５９に記載のキット。

【0249】

実施態様６１． 式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及びソトラシブが連続投与用に製剤化される、実施態様５９に記載のキット。

【化19-1】

【化19-2】

【化19-3】

【0250】

ＶＩＩＩ．実施例
実施例１：式（１０ｂ）及び化合物Ａのインビボ有効性
Ａ．材料
試験物質＃１－ 式（１０ｂ）：

【0251】

化学名：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン

【0252】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２

【0253】

分子量：４３７．３７

【0254】

試験物質＃２－化合物Ａ：

【0255】

化学名：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ））－２－メチル－４－（プロプ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【0256】

ＣＡＳ番号：２５２４０３－５６－６

【0257】

分子式：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３

【0258】

分子量：５６０．６

【0259】

細胞株。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株はＡＴＣＣから購入した。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのヘテロ接合性変異を伴うヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。細胞を、グルタミン（Thermo Fisher ＃２２４００－０８９）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Thermo Fisher ＃１００９９－１４１）を含むＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ_２の３７℃の組織培養インキュベーター（Thermo Fisher）内で培養した。

【0260】

試験動物。
この実験にはメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（Beijing Anikeeper Biotech Co.,Ltd）を使用した。異種移植時の動物は生後６～８週齢であった。この試験における動物の管理と使用に関わるプロトコール及び修正又は手順は、実施前にCrown Bioscience Ltd.の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査され承認された。試験中、動物の管理と使用は、実験動物管理評価認定協会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care：ＡＡＡＬＡＣ）の規定に従って行われた。

【0261】

全てのマウスは、Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Beijing, China の Crown Bioscience BeijingにあるＡＡＡＬＡＣ認定動物試験施設で飼育された。すべての動物は、包括的かつ適切に実施された健康監視プログラムを監督する動物施設の獣医師の監督とケアの下で維持された。

【0262】

マウスをポリスルホンＩＶＣケージ（３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍ）に最大５匹ずつ収容し、１２時間点灯／１２時間消灯の状態で餌と水を自由に摂取させた。すべての動物に、放射線照射された標準齧歯動物用飼料－ラット及びマウスの成長及び繁殖飼料（Beijing Keao Xieli Feed Co., LTD）を自由に摂取させた。マウスは毎日監視され、ケージは２週間に１回交換された。

【0263】

Ｂ．実験手順
配合物。
式（１０ｂ）は、０．５％メチルセルロース中で調製された。０．５％メチルセルロース溶液を調製するために、メチルセルロース粉末（４００ｃＰ、Sigma ＃Ｍ０２６２）を８０℃に加熱した滅菌水に加えた。溶液を撹拌しながら８０℃で３～４時間インキュベートし、次に撹拌を続けながら４℃で１８時間インキュベートした。滅菌Ｈ_２Ｏで最終容量を調整した後、溶液を４℃でさらに３０分間撹拌し、０．４５μｍの滅菌フィルターを使用して濾過した。調製した０．５％メチルセルロース溶液は、将来の使用に備えて４℃で保存した。

【0264】

０．５％メチルセルロース中の式（１０ｂ）の投与懸濁液を調製するために、秤量した化合物をガラスバイアルに入れ、バイアルに０．５％メチルセルロース溶液をシリンジで加えた。３０秒間ボルテックス混合した後、バイアルを水浴超音波処理器（Shanghai Kudos Ultrasonic Instrument Co., LTD, モデルＳＫ２５１０ＨＰ）で「高」設定で室温で約２０分間、目に見える固体のないオフホワイトの懸濁液が得られるまで超音波処理した。調製した投与懸濁液を、穏やかに連続撹拌しながら４℃で保存した。新鮮な投与懸濁液を週に一度調製した。

【0265】

化合物Ａを、Labrasol（Gattefosse ＃３０７４）中で調製した。 化合物Ａの投与溶液を調製するために、秤量した化合物をガラスバイアルに入れ、そのバイアルにLabrasolを加えた。混合物を３０秒間ボルテックス混合し、淡黄色の溶液が得られるまで水浴超音波処理器（Shanghai Kudos Ultrasonic Instrument Co., LTD、モデルＳＫ２５１０ＨＰ）中で約５分間超音波処理した。投与溶液は、穏やかに連続撹拌しながら４℃で保存した。新鮮な投与溶液を週に一度調製した。化合物Ａを動物に投与する直前に、投与溶液を等量の滅菌ｄｄＨ_２Ｏと混合し、ボルテックス混合し、次に室温で１０分間インキュベートし、この時点で均一な溶液が形成され、これを使用してマウスに投与した。希釈した投与溶液は、水の添加後１時間以内に使用した。

【0266】

インビボモデル化、治療及びデータ解析。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を用いた異種移植試験では、滅菌ＰＢＳ（Hyclone Laboratories ＃ＳＨ３０２５６．０１）中の５０％マトリゲル（BD bioscience ＃３５６２３４）を含む５００万個の細胞を１００μＬの量で６～８週齢の雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（Beijing Anikeeper Biotech Co.,Ltd）の右脇腹に皮下注射した。腫瘍サイズの測定はノギスで実施し、標準式：長さｘ幅^２／２（式中、長さと幅はそれぞれ腫瘍の長径と短径である）を使用して計算した。

【0267】

平均腫瘍体積が２５０ｍｍ^３に達したとき、マウスを腫瘍体積と体重の両方に基づいて無作為に８匹の群に分けた。無作為化は、StudyDirectorソフトウェアバージョン３．１．３９９．１９（StudyLog）の「一致分布」法／「階層化」法に基づいて実施された。次に、マウスをビヒクル、３つの用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、及び１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）の１つの化合物Ａ単独、２つの用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）の１つの式（１０ｂ）単独で、又はこれらの２つの化合物の組み合わせで、以下に示すように、強制経口投与（ＰＯ）によって処理した。式（１０ｂ）を午前中に投与し、化合物Ａを午後に投与し、午前と午後の投与で６時間の間隔を空けた。

【化20】

【0268】

投与は、腫瘍細胞の皮下移植の２週間後に開始した。式（１０ｂ）の投与量は５ｍＬ／ｋｇであり、化合物Ａの場合は６ｍＬ／ｋｇであり、隔週の測定からの個々のマウスの体重に基づいて調整された。腫瘍体積は週に２回測定された。体重と腫瘍体積は、StudyDirectorソフトウェアバージョン３．１．３９９．１９（StudyLog）で取り込まれた。２１日間（１０ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）を除くすべての投与レベル）又は２９日間（１０ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ））の投与後、以下に記載する採血方法に従って、化合物Ａの最終投与の２時間後（式（１０ｂ）の最終投与の８時間後）に血漿試料を採取した。

【0269】

データは、Microsoft Excel 及び GraphPad Prism 8.0 を使用して解析された。０日目は治療開始の前日であった。体重変化及び腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は以下の式に基づいて計算された：
体重変化％＝（ＢＷ_ｉ－ＢＷ_０）／ＢＷ_０×１００％
ＢＷ_ｉ及びＢＷ_０は、それぞれ測定１日目及び０日目の個々のマウスの体重である。
ＴＧＩ％＝（Ｃ_ｉ－Ｔ_ｉ）／（Ｃ_ｉ－Ｃ_０）×１００％
Ｔ_ｉ及びＣ_ｉは、それぞれ測定日の治療群とビヒクル群の平均腫瘍体積である；Ｃ_０は、０日目のビヒクル群の平均腫瘍体積である。

【0270】

薬物動態分析のための採血。
薬物動態（ＰＫ）分析用の生きた動物からの血液は、眼窩後洞を介して採取された。マウスを耳の後ろでしっかりと掴み、わずかに片側に回転させて、使い捨ての滅菌微小毛細管を眼球の後ろに挿入し、ゆっくりと回転させて副鼻腔を破った。血液は毛細管を通って流れ、Ｋ_２ＥＤＴＡチューブ（Jiangsu KangJian Medical Apparatus Corporation #044022）に直接流れ込み、１００μＬの容量にした。チューブ内の血液を数回反転させて、ＥＤＴＡを均一に分配させた。血漿を分離するために、チューブを卓上遠心分離機（Eppendorf、モデル５４２４Ｒ）でブレーキをかけずに８０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清（血漿）を微量遠心チューブに慎重に移し、ドライアイス上に置いた後、－８０℃で保存した。

【0271】

マウス血漿中の式（１０ｂ）及び化合物ＡのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ定量。
マウス血漿中の式（１０ｂ）と化合物Ａの濃度を、検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して定量した。血漿試料分析では、各試料２０μＬを、内部標準としてグリピジド（Glipizide）（１００ｎｇ／ｍＬ）を含むアセトニトリル２００μＬで沈殿させた。この懸濁液を１分間ボルテックス混合し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その後８０μＬの抽出物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に分注した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析は、ポジティブモード（ＥＳＩ＋）で動作する Sciex 6500 TQ-S トリプル四重極質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせたShimadzu Nexera ＵＨＰＬＣシステムで実施した。質量分析源の条件は次のように設定された：イオン噴霧電圧（５５００ボルト）、ＣＡＤ（８）、ＣＵＲ（３５）、ＴＥＭ（４５０）、ＧＳ１（６０）、ＧＳ２（６０）、ＥＰ（１０）、ＣＸＰ（１２）、ＣＥＭ（２０００）、及び式（１０ｂ）の場合：ＤＰ（４０）、ＣＥ（６５）、化合物Ａの場合：ＤＰ（４０）、ＣＥ（４７）、内部標準の場合：ＤＰ（３５）、ＣＥ（２０）。式（１０ｂ）と化合物Ａを Waters X-Bridge BEH Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を使用して分離し、多重反応監視遷移によって検出した（式（１０ｂ）のｍ／ｚ ４３７．１０＞１８６．１０、化合物Ａのｍ／ｚ ５６１．２０＞１３４．２０、及び内部標準のｍ／ｚ ４４６．２０＞３２１．１０）。注入量は２μＬであった。ＬＣ移動相Ａは１ｍＭ酢酸アンモニウムを含む０．０２５％蟻酸－水で、Ｂは５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む１００％メタノールであった。勾配（％Ｂ）は、２％（０～０．４分）、２～６５％（０．４～１．７分）、６５～９０％（０．７～１．３分）、９０％（１．３～１．９分）、９０－２％（１．９～１．９１分）、２％（１．９１～２．５分）であった。流速は０．６ｍＬ／分であった。カラム温度は６０℃であった。これらの条件下で、保持時間は、式（１０ｂ）については１．４２分、化合物Ａ及び内部標準については１．４４分であった。この方法は、未処理のＣＤ－１マウス血漿中の式（１０ｂ）と化合物Ａの両方について、３～３，０００ｎＭの分析範囲で検証された。

【0272】

Ｃ．結果
ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を特異的に標的とするＫＲＡＳ共有結合阻害剤である。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴うＮＳＣＬＣを含む固形腫瘍患者において単剤反応が証明されている。具体的には、CodeBreaK 100試験では、ＮＳＣＬＣを有するサブグループの確認された客観的奏効率（完全奏効又は部分奏効）は３２．２％で、疾患制御率（客観的奏効又は疾患の安定）は８８．１％であった；無増悪生存期間の中央値は６．３か月であった。Hong et al., N. Engl. J. Med. 2020; 383:1207-1217。公平な機能ゲノミクスアプローチにより、ＳＨＰ２がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害下の脆弱性として特定された。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害は、ＳＨＰ２を介してシグナルを送る複数のＲＴＫを介するＭＡＰＫ経路の適応フィードバック活性化を誘導する。この試験は、インビボでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有するヒトＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である化合物Ａと組み合わせたＳＨＰ２阻害剤である式（１０ｂ）の効果を評価するように計画された。

【0273】

式（１０ｂ）と化合物Ａの組み合わせによる治療は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有するＮＳＣＬＣの皮下モデルにおいて腫瘍増殖阻害をもたらした。
マウス腫瘍異種移植モデルは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを保有するＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の皮下移植によって開発され、化合物Ａと組み合わせた式（１０ｂ）の抗腫瘍奏功をインビボで試験するために使用された。確立されたＮＣＩ－Ｈ３５８皮下腫瘍を有するマウスを無作為化し、ビヒクル、化合物Ａ単独、式（１０ｂ）単独、又はこれらの２つの化合物の組み合わせを、２１日間経口送達して治療した。式（１０ｂ）を毎日午前中に投与し、化合物Ａを毎日午後に投与し、午前と午後の投与で６時間の間隔を空けた。腫瘍体積をノギスで隔週監視し、体重を記録した。図１Ａ～１Ｅに示されるデータは平均±ＳＥＭを表し、図１Ｂ～１ＥについてはＮ＝８匹のマウス／群であり、及び図１ＡについてはＮ＝１０匹のマウス／群である。

【0274】

図１Ａは、式（１０ｂ）、化合物Ａ、又は両方の試験物質の組み合わせのいずれかを記載された用量レベルで１日目から２８日目まで毎日経口投与した後の、ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍担持雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの平均（±ＳＥＭ）腫瘍体積（ｍｍ^３）を示す。

【0275】

図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄ、並びに表１及び２に示すように、式（１０ｂ）単独による治療は、ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍の増殖を用量依存的に抑制し、試験２１日目に１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤでそれぞれ８９％及び４６％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらした。化合物Ａ単独による治療も用量依存的にＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍の増殖を抑制し、１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、及び１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで腫瘍退縮が観察された。注目すべきことに、化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤと式（１０ｂ）の１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤとの組み合わせは、いずれの薬剤単独と比較しても、より強力に腫瘍増殖を抑制し、腫瘍退縮を引き起こした（図１Ａ）。式（１０ｂ）１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤを３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ａのいずれかと組み合わせた場合、おそらくは化合物Ａからの強固な単剤奏功により、抗腫瘍活性の顕著な増強が観察された（図１Ｂ及び１Ｄ）。試験中のマウスの体重の維持によって示されるように（図１Ｃ及び１Ｅ）、すべての投与条件は耐容性が良好であると考えられた。この試験では無作為なマウスの喪失が観察されたが、用量依存性がないため、マウスの喪失は治療に関連しているとは見なされなかった（表３）。

【表1】

【表2】

ＴＧＩ％＝（Ｃ_ｉ－Ｔ_ｉ）／（Ｃ_ｉ－Ｃ_０）×１００％。Ｔ_ｉとＣ_ｉは、それぞれ測定日の治療群とビヒクル群の平均腫瘍体積である；Ｃ_０は、０日目のビヒクル群の平均腫瘍体積を示す。血漿濃度については、データは平均±ＳＤを表す。Ｎ＝４匹のマウス／群。ＢＱＬ、定量限界（３ｎＭ）未満。

【0276】

薬物動態分析（表２）は、化合物Ａの最終投与の２時間後に実施したが、これは式（１０ｂ）の最終投与の８時間後であった。血漿中の高濃度の化合物Ａが検出され、最終投与２時間後に３０ｍｇ／ｋｇでは２．０μＭ、１００ｍｇ／ｋｇでは８．８μＭとなった。化合物Ａの血漿濃度は、式（１０ｂ）による治療によって影響を受けなかった。式（１０ｂ）１００ｍｇ／ｋｇは、単剤（７．５μＭ）として投与した場合、及び化合物Ａ（５～１０μＭ）と組み合わせて投与した場合、投与８時間後に同様の高血漿濃度をもたらした。式（１０ｂ）の５０ｍｇ／ｋｇの投与も、単剤（４．４μＭ）として投与した場合及び化合物Ａ（５．５μＭ）と組み合わせて投与した場合、投与８時間後に同様の高血漿濃度をもたらした。このデータは、マウスにおいて化合物Ａと式（１０ｂ）との間に薬物間相互作用がないことを示唆している。

【表3】

各事象（マウスの喪失）は１匹のマウスの喪失を示し、日付はマウスが試験から除外された投与日を示す。ＢＷＬ、体重減少；ＱＤ、１日１回投与。

【0277】

Ｄ．結論
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴うＮＣＩ－Ｈ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおいて、化合物Ａと組み合わせた式（１０ｂ）による治療は、腫瘍増殖を強力に阻害した。詳細には、単剤としての化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤによる治療は腫瘍増殖阻害をもたらし、式（１０ｂ）との組み合わせは腫瘍退縮をもたらした。単剤としてのより高用量の化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ又は１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）による治療は、強力な腫瘍退縮を引き起こした；式（１０ｂ）との組み合わせは、腫瘍体積をさらに顕著に抑制することはなかった。１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの式（１０ｂ）単独療法による治療は、ほぼ腫瘍の停滞を引き起こす。試験したすべての治療条件は、マウスモデルにおいて十分に許容される。

【0278】

実施例２：式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせのインビボ有効性
Ａ．材料
試験物質＃１－式（１０ｂ）：

【0279】

化学名：６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチル－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン

【0280】

分子式：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２
分子量：４３７．３７

【0281】

試験物質＃２－ソトラシブ：

【0282】

ＣＡＳ番号：２２９６７２９－００－３

【0283】

分子式：Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３

【0284】

分子量：５６０．６

【0285】

Ｂ．実験手順
腫瘍細胞株の培養。
ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株（Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinese Academy of Sciences）を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Gibco、カタログ１００９９－１４１Ｃ）を補足したＲＰＭＩ－１６４０培地（Gibco、カタログＣ２２４００５００ＢＴ）でインビトロで、５％ＣＯ_２を含む３７℃のチャンバー内で維持した。第９継代のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を解凍して増殖させ、第１３継代の細胞を接種のために採取した。ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞株（American Type Culture Collection）を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Gibco、カタログ１００９１－１４８）を補足したＲＰＭＩ－１６４０培地（Gibco、カタログＣ２２４００５００ＢＴ）でインビトロで、５％ＣＯ_２を含む３７℃のチャンバー内で維持した。第６継代のＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞を解凍して増殖させ、第１４継代の細胞を接種のために採取した。

【0286】

動物の接種と無作為化。
すべての実験は、実施前にCrown Bioscience, Inc.の施設内動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee：ＩＡＣＵＣ）によって審査及び承認され、実験動物管理評価認定協会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care：ＡＡＡＬＡＣ）の規定に従って実施された。ＮＣＩ－Ｈ３５８試験では、６～８週齢の７５匹のＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウス（Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd）の右前脇腹領域に、マウス１匹あたり０．１ｍＬの量で１：１比のＰＢＳ：マトリゲル（Corning、カタログ３５４２３４）に懸濁したＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞（マウスあたり５ｘ１０^６細胞）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１６０ｍｍ^３であった細胞接種後１３日目に、マウスを腫瘍体積（サイズｍｍ^３）によって４つの群（１群当たり１０匹のマウス）に無作為化した。ＮＣＩ－Ｈ２１２２試験では、６～８週齢の８０匹のＢＡＬＢ／ｃ雌ヌードマウス（GemPharmatech Co., Ltd）の右前脇腹領域に、マウス１匹あたり０．１ｍＬの量で１：１比のＰＢＳ：マトリゲル（Corning、カタログ３５６２３４）に懸濁したＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍細胞（マウスあたり１ｘ１０^７細胞）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１８０ｍｍ^３であった細胞接種後９日目に、マウスを腫瘍体積（サイズｍｍ^３）によって４つの群（１群あたり１０匹のマウス）に無作為化した。

【0287】

投与。
４群のＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍担持雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（１群あたり１０匹）に、以下の投与レジメンの１つ：１）ビヒクル、２）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）、３）ソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、又は４）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、１日１回、２８日間強制経口投与した。４群のＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍担持雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１群あたり１０匹）に、以下の投与レジメンの１つ：１）ビヒクル、２）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）、３）ソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）、又は４）式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、１日１回、２１日間強制経口投与した。

【0288】

式（１０ｂ）配合物。
式（１０ｂ）配合物緩衝液（滅菌脱イオン水中０．５％ｖ／ｖメチルセルロース）を、所望量のメチルセルロース（Sigma-Aldrich、カタログＭ０２６２、粘度４００ｃＰ）をガラス瓶に秤量することによって調製した。意図した最終容量の７５％ｖ／ｖに相当する滅菌脱イオン水を、撹拌棒による連続磁気撹拌下で添加し、完全に溶解するまで室温で撹拌した。次に、滅菌脱イオン水で緩衝液を最終容量に調整した。補正係数１．０２５を式（１０ｂ）配合物に適用して、純度（９７．７％）に対応させた。

【0289】

１０ｍＬ／ｋｇの式（１０ｂ）の使用懸濁液（補正係数を用いて１０．２５ｍｇ／ｍＬ）を調製し、１００ｍｇ／ｋｇ用量のマウスに、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で強制経口投与した。式（１０ｂ）配合物を調製するために、化合物を正確にガラスバイアルに秤量した。意図した最終容量の７０％ｖ／ｖに相当する式（１０ｂ）配合物緩衝液を原薬の入ったガラスバイアルに加え、目に見える大きな凝集物／粒子がない均一な懸濁液が得られるまで、１／４インチのプローブを使用して４～９分間よく混合した。残りの懸濁ビヒクルを、原薬を含む分散液に意図した最終容量に達するまで添加した。懸濁液を３０分間よく混合し、４℃で１週間保存し、毎日の投与前及び投与中よく混合した。

【0290】

ソトラシブ配合物。
所望量のＨＰＭＣ（Sigma-Aldrich、カタログＨ３７８５）及びツイーン８０（Sigma-Aldrich、カタログＰ４７８０）をガラス瓶に秤量することによって、ソトラシブ配合物緩衝液（滅菌脱イオン水中２％ｖ／ｖ ＨＰＭＣ／１％ｖ／ｖツイーン８０）を調製した。意図した最終容量の８０％ｖ／ｖに相当する滅菌脱イオン水を、撹拌棒による連続磁気撹拌下で添加し、完全に溶解するまで室温で撹拌した。次に、緩衝液を滅菌脱イオン水で最終容量に調整した。

【0291】

１ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのソトラシブ使用懸濁液を調製し、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ用量のマウスに、強制経口投与により１０ｍＬ／ｋｇの用量で投与した。ソトラシブ配合物を調製するために、化合物を正確にガラスバイアルに秤量した。意図した最終容量の１００％ｖ／ｖに相当するソトラシブ配合物緩衝液を原薬の入ったガラスバイアルに加え、目に見える大きな凝集物／粒子のない均一な懸濁液が得られるまでよく混合した。懸濁液をよく混合し、使用懸濁液をできるだけ早く投与した。懸濁液は毎日調製され、投与前及び投与中よく混合した。

【0292】

腫瘍及び体重の測定。
腫瘍体積は、２次元で無作為化した後、ノギスを使用して週に２回測定し、次の式を使用して体積をｍｍ^３で表した：腫瘍体積＝（長さ×幅×幅）／２、ここで、長さは最長の腫瘍寸法として、幅は長さに垂直な腫瘍の最長寸法として定義された。投与並びに腫瘍及び体重の測定は、層流キャビネット内で実施した。各群の個々のマウスの腫瘍体積（及び平均腫瘍体積（±平均の標準誤差（ＳＥＭ））を記録した。抗腫瘍効果の指標である腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、各処理群（Ｔ）対対照群（Ｃ）について、１日目（０）及び示された測定日（ｉ）の腫瘍体積測定値を使用して、式：ＴＧＩ（％）＝（１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｃｉ－Ｃ０））×１００を用いて計算した。ＴＧＩは、毎日の連続投与の最後の日の翌日（２９日目）に計算され、１００％以下の場合にのみ報告された。腫瘍退縮（ＲＥＧ）も評価され、１日目の投与の最初の日と比較して、試験の指示された日の腫瘍体積がより小さい腫瘍として定義された。ＴＧＩが１００％を超える場合は、代わりに平均腫瘍退縮を報告し、１日目の最初の投与と比較して、示された毎日の連続投与の最後の日の翌日の腫瘍退縮の平均パーセントを決定することによって計算した。

【0293】

体重（ＢＷ）も週に２回記録された。個々のマウスの体重及び百分率で表した体重変化は、投与初日の１日目（０）体重と投与後の示された日（ｉ）の体重を使用して各動物について、以下の式を使用して計算した。：ＢＷ変化（％）＝（（ＢＷｉ／ＢＷ０）×１００）－１００。群の平均体重変化（±ＳＥＭ）が記録された。群内の２０％を超えるマウスが２０％以上の体重減少を示した場合、又は群内の２０％を超えるマウスが自然に死亡するか、又は安楽死を必要とする苦痛の臨床的兆候があった場合、処理は耐容性があるとみなされなかった。

【0294】

動物の腫瘍及び体重の測定データは、Study Director（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用して記録及び保存された。すべての分析は、GraphPad Prism ソフトウェア（バージョン９）を使用して実施されたか、Microsoft Excel 中で生データから計算された。

【0295】

統計解析。
統計解析は、GraphPad Prism ソフトウェア（バージョン９）を使用して実施された。ビヒクル群を他のすべての群と比較する統計解析では、二元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の平均値の事後Tukey多重比較検定を、指定された日数にわたって適用した。単独療法群と併用療法群を比較する統計解析では、示された日数にわたる各単独療法群の平均と併用群の平均の間で二元配置反復測定分散分析を実施した。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であるとみなされた。

【0296】

実験のエンドポイント。
動物の健康状態は、行動観察と体重チェックを通じて少なくとも週に２回監視された。腫瘍の接種後、動物の罹患率と死亡率を毎日チェックした。定期的な監視中に、動物の運動性、食物と水の摂取量、体重の増減、目と毛のつやの喪失、その他の異常などの行動に対する腫瘍の増殖と処理の影響についてチェックされた。

【0297】

試験のエンドポイントは、動物が以下の安楽死基準の１つに達したときと定義された：１日目と比較して任意の時点で≧２０％の体重減少、１日目と比較して７２時間で≧１５％の体重減少、個体の腫瘍体積≧３０００ｍｍ^３、又は各群のすべてのマウスは平均腫瘍体積が≧２０００ｍｍ^３に達した時点で安楽死された。ＮＣＩ－Ｈ３５８試験では、すべての群の動物が３４日目又は３５日目に安楽死され、ＮＣＩ－Ｈ２１２２試験では、すべての群の動物が２１日目又は２２日目に安楽死された。

【0298】

Ｃ．結果
ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を特異的に標的とするＫＲＡＳ共有結合阻害剤である。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴うＮＳＣＬＣを有する固形腫瘍患者において単剤奏功が証明されている。具体的には、CodeBreaK 100 試験では、ＮＳＣＬＣを有するサブグループの確認された客観的奏効率（完全奏効又は部分奏効）は３２．２％で、疾患制御率（客観的奏効又は疾患の安定）は８８．１％であった；無増悪生存期間の中央値は６．３か月であった。Hong et al., N. Engl. J. Med. 2020; 383:1207-1217。細胞株の試験では、現行世代のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤がＧＤＰ結合型のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのみを阻害するため、ＳＨＰ２阻害剤がＫＲＡＳ－ＧＤＰ占有率を増加させ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の有効性を高めることが示されている。公平な機能的ゲノミクスアプローチにより、ＳＨＰ２がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害下で脆弱性を有することが特定された。変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを標的とする治療薬にＳＨＰ２阻害を追加すると、いくつかの点で有効性が向上する可能性がある。変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃはこれら２つの状態の間である程度の循環を保持しているため、ＧＴＰ結合型のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、ソトラシブの存在下でもＥＲＫシグナル伝達を活性化することができる。ＳＨＰ２阻害は、ＲＡＳのＳＯＳ１依存性ＧＴＰ負荷を減少させ、これはＲＡＳ－ＧＤＰレベルの上昇につながり、従ってソトラシブの有効性を高める可能性がある。さらに、ＲＴＫ／ＭＡＰＫ経路の上流又は下流メディエーターの代償性バイパスシグナル伝達フィードバック活性化が、前臨床及び臨床の両方でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の有効性を低下させることが証明されており、ＳＨＰ２阻害がこのフィードバック活性化を阻害する可能性がある。

【0299】

ＳＨＰ２阻害はまた、転帰が特に不良である分子サブタイプを有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の抗腫瘍活性も増強する可能性がある。例えば、腫瘍抑制因子ケルチ（Kelch）様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）の変異は、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣの約２０％で見られ、ＫＲＡＳとＫＥＡＰ１の共変異は予後不良や臨床転帰と関連している。

【0300】

ＳＨＰ２阻害剤である式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせがいずれかの薬剤単独よりも抗腫瘍活性を増強するかどうかを決定するために、２つの試験を行った。試験は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴うＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株由来の異種移植片モデルと、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＥＡＰ１、及びＳＴＫ１１共変異を伴うＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞株由来の異種移植片モデルを用いて実施した。

【0301】

式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせによる処理は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴うＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８皮下異種移植モデルにおいて腫瘍退縮をもたらした。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う、細胞株由来ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルを有する雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腫瘍体積に対する、式（１０ｂ）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤ソトラシブの併用の影響を評価するために、インビボ試験を実施した。雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下に、ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を移植した。腫瘍が平均サイズ１６０ｍｍ^３に達したとき、マウスを無作為に処理群（群当たりｎ＝１０）に分け、示されたレベルのビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）、１０ｍｇのソトラシブ、又は１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）と１００ｍｇのソトラシブを、１～２８日目まで１日１回強制経口投与した。マウスの腫瘍体積は、３４日目まで週に２回測定され、２９日目までの結果が示されている。

【0302】

図２Ａ及び表４に示すように、式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせは、いずれかの試験物質を単独療法として用いる処理よりも有意に高い抗腫瘍活性を示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせて１日１回経口投与した後、両方の単独療法群と比較して併用群では統計的に有意な腫瘍体積の減少が観察され（図２Ａ及び表４）、２９日目の平均腫瘍退縮は８３％まで有意に増加した（表４）。結果はまた、式（１０ｂ）とソトラシブの両方が、試験された用量レベルで単独療法の抗腫瘍活性を有することを示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）又はソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与した後、ビヒクル群と比較して統計的に有意な腫瘍体積の減少が両処理群で観察され（図２Ａ及び表４）、２９日目の平均腫瘍退縮は、式（１０ｂ）群及びソトラシブ単独療法群でそれぞれ１４％及び１３％であった。

【表4】

略語：ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ＮＯＤ／ＳＣＩＤ＝非肥満糖尿病／重度複合免疫不全症；ｎ＝数；ＲＥＧ＝回帰；ＳＥＭ＝平均値の標準誤差。
注：毎日の経口投与は１日目から２８日目まで実施され、最後の腫瘍測定は３４日目に実施された。統計解析のために、ビヒクル群比較＊について、５日目から２９日目までの群平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡに続いて、事後Tukey多重比較検定を実施し、そして併用群比較＊＊について、５日目から２９日目までの単独療法群と併用群の平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。

【0303】

図２Ｂに示すように、体重に対する処理の影響はなく、すべての処理がマウスモデルで十分に耐容された。

【0304】

式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせによる処理は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＥＡＰ１、及びＳＴＫ１１共変異を伴うＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２皮下異種移植モデルにおいて腫瘍増殖阻害をもたらす。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う、細胞株由来のＮＣＩ－Ｈ２１２２ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルを有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの腫瘍体積に対する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤ソトラシブと組合わせた式（１０ｂ）の影響を評価するために、インビボ試験を実施した。このモデルはまた、ＫＥＡＰ１のフレームシフト挿入（ＫＥＡＰ１ Ａ２０３ｆｓ）やＳＴＫ１１のフレームシフト欠失（ＳＴＫ１１ Ｇ２７９ｆｓ）（これらはＫＥＡＰ１及びＳＴＫ１１の機能喪失を引き起こす）を含むいくつかの同時発生変異も有する。腫瘍が平均サイズ１８０ｍｍ^３に達したとき、マウスを無作為に処理群（群当たりｎ＝１０）に分け、示されたレベルのビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）、１００ｍｇのソトラシブ、又は１００ｍｇ／ｋｇの式（１０ｂ）と１００ｍｇ／ｋｇのソトラシブの組み合わせを、１日目から２１日目まで１日１回強制経口投与した。マウスの腫瘍体積及び体重を、２１日目まで週に２回測定した。

【0305】

図３Ａ及び表５に示すように、式（１０ｂ）とソトラシブの組み合わせは、いずれかの試験物質を単独療法として用いる処理よりも有意に高い抗腫瘍活性を示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを１日１回経口投与した後、両方の単独療法群と比較して併用群では統計的に有意な腫瘍体積の減少が観察され（図３Ａ及び表５）、２１日目の腫瘍増殖阻害は９６％まで有意に増加した（表５）。これらの結果はまた、式（１０ｂ）とソトラシブの両方が、試験された用量レベルで単独療法の抗腫瘍活性を有することも示した。式（１０ｂ）（１００ｍｇ／ｋｇ）又はソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与すると、ビヒクル群と比較して統計的に有意な腫瘍体積の減少が両処理群で観察され（図３Ａ及び表５）、２１日目の腫瘍増殖阻害は、式（１０ｂ）群及びソトラシブ単剤療法群でそれぞれ５８％及び７２％であった（表５）。

【表5】

略語：ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ＢＡＬＢ＝Bagg Albino；ｎ＝数；ＳＥＭ＝平均値の標準誤差；ＴＧＩ＝腫瘍増殖の阻害。
注：毎日の経口投与は１日目から２１日目まで実施され、最後の腫瘍測定は２１日目に実施された。統計解析のために、ビヒクル群比較＊について、３日目から２１日目までの群平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡに続いて、事後Tukey多重比較検定を実施し、そして併用群比較＊＊について、３日目から２１日目までの単独療法群と併用群の平均の二元配置反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。

【0306】

図３Ｂに示すように、体重に対するソトラシブ単剤療法又は併用処理の影響はなく、これらの処理はマウスモデルで充分耐容された。予想外に、式（１０ｂ）の単独療法群の数匹のマウスは１０％を超える体重減少を示したため、この群の動物を１１日目から２１日目まで食餌ゲル上に置いた（図３Ｂ）。この体重減少の原因は不明であり、この用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ）で以前の試験では観察されていない。重要なことに、式（１０ｂ）は、式（１０ｂ）とソトラシブの併用群と同じ用量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ）で投与され、この併用は充分耐容された（図３Ｂ）。

【0307】

Ｄ．結論
これらの２つのインビボ試験の結果は、ソトラシブと組み合わせた式（１０ｂ）が充分に耐容され、変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株由来異種移植片モデル及び変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＫＥＡＰ１ Ａ２０３ｆｓ ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞株由来の異種移植片モデルにおいて、顕著な抗腫瘍効果を示したことを証明している。これらのインビボ試験は、この併用の臨床評価を裏付けており、ＳＨＰ２阻害がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の応答を増強し、ＫＥＡＰ１やＳＴＫ１１などの共変異の有無にかかわらず、変異型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを有する患者の数を増加される可能性があることを示し、これは、ソトラシブと組み合わせた潜在的な治療法として式（１０ｂ）が有用性である可能性を示している。

実施例３：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う固形腫瘍の患者における、ＳＨＰ２阻害剤である式（１０ｂ）とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブとの併用の第１Ａ／１Ｂ相試験

【化21-1】

【化21-2】

【化21-3】

【化21-4】

【化21-5】

【化21-6】

【化21-7】

【化21-8】

【化21-9】

【化21-10】

【0308】

図５は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を伴う固形腫瘍の患者におけるソトラシブと併用した式（１０ｂ）の第１Ａ／１Ｂ相試験を示す。試験計画には、第１ａ相の用量漸増と第１ｂ相の用量拡大／最適化が含まれる。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【0309】

表６の略語と脚注：
略語：ＡＥ＝有害事象；ａＰＴＴ＝活性化部分トロンボプラスチン時間；ｃｔＤＮＡ＝循環腫瘍デオキシリボ核酸；ＣＲ＝完全奏功；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；ＥＣＧ＝心電図；ＥＣＨＯ＝心エコー図；ＥＣＯＧ＝東部協力腫瘍学グループ；ＥＯＳ＝試験の終了；ＥＯＴ＝治療の終了；ＥＴ＝早期終了；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＦＤＡ＝食品医薬品局；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＦＵ＝追跡調査；ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＩＣＦ＝インフォームドコンセントフォーム；ＩＮＲ＝国際正規化比率；ＩＶ＝静脈内；ＫＲＡＳ＝キルステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ；ＬＶＥＦ＝左心室駆出率；ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法；ＭＵＧＡ＝マルチゲート採取スキャン；ＮＡ＝該当なし；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＥＴ＝陽電子放射断層撮影；ＰＫ＝薬物動態；ＰＲ＝部分奏功；ＰＴ＝プロトロンビン時間；ＱＤ＝１日１回；ＱＴｃＦ＝フリデリシアの補正式を使用したＱＴ；ＲＥＣＩＳＴ＝固形腫瘍における奏効評価基準；ＲＰ１ｂＤ＝第１ｂ相の推奨用量
Ａ．２０１９年コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）のパンデミックにより、安全性監視のための電話又はビデオ診療、来院スケジュールの変更、又はその他の適切な臨床試験実施の変更が発生する場合がある。許容される試験日数は最善を尽くすことを目的とするが、必要に応じて調整可能とする。必要であれば、スケジュールの追加変更が行われ、現行のＦＤＡ指針（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９による公衆衛生上の緊急事態における医療品の臨床試験に関するＦＤＡ指針）に従って記録される。
Ｂ．各２８日サイクルで、試験治療薬は２４時間（±３時間）ごとに経口投与される。化合物（１０ｂ）はソトラシブの前に服用しなければならない。試験来院の前日と当日は、どちらかの試験治療が保留されない限り、両方の試験治療薬を５分間以内に服用必要がある。試験治療薬は、一晩絶食（最低８時間）した後、約２４０ｍＬ（８オンス）の水とともに服用し、服用後２時間絶食しなければならない。水は投与の前後１時間を除いて自由に摂取できる。化合物（１０ｂ）は、ソトラシブのＱＤと組み合わせてＱＤで摂取される。第１ａ相用量漸増から選択された２用量の化合物（１０ｂ）は、第１ｂ相用量拡大／最適化における化合物（１０ｂ）に使用される。用量は、データ全体を審査した後のＳＲＣの決定に基づいて調整することができる。
Ｃ．スクリーニング前２年以内に採取された腫瘍試料又は液体生検試料における地方又は中央臨床検査施設によるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の記録を確認する。注：登録前に、地方臨床検査施設の確認として中央臨床検査施設によるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ状態の決定を行う必要はない。
Ｄ．第１ａ相の場合：局所進行性又は転移性固形腫瘍及びＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異を有する患者。第１ｂ相の場合：ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃｉ未治療の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ及びＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異を有する患者。
Ｅ．再ステージ分類スキャン（ＣＴ、ＭＲＩ、又はＰＥＴ－ＣＴ）は、スクリーニング時、Ｃ３Ｄ１（±７日）、及びその後ＰＤまで８週間ごと（±７日）に行う必要がある。スキャンは、ＥＯＴ追跡調査来院から２８日以内に行われていない限り、ＥＯＴ追跡調査来院時に行われる。確認スキャンも、客観的奏功（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＰＲ又はＣＲ）の最初の記録から少なくとも４週間後に取得される。取得されるスキャンの種類は、疾患に応じて治験責任医師の裁量で決定される。但し、試験期間中は同じ方法を使用しなければならない。すべてのスキャンは局所的に読み取られる。第１ｂ相の用量拡大／最適化では、スキャンは盲検化された独立した中央審査会によっても読み取られる。Ｘ線撮影によるＰＤ以外の理由で試験薬を中止した患者は、（同意が撤回されない限り）Ｘ線撮影によるＰＤが観察されるまで、標準治療画像法に従ってＬＴＦＵ中にＸ線撮影による評価が行われ、データは入手可能になった時点で報告される。
Ｆ．関連する腫瘍マーカーは、適宜、血液試料を使用して評価される。
Ｇ．投与前に適格性を確認しなければならない。
Ｈ．地域の規制に従って許可されている、誕生年、性別、身長、人種、民族が含まれる。
Ｉ．関連する病歴、現在の病状、腫瘍の病歴（例えば、癌とステージの診断、程度、以前の抗癌治療）、放射線治療歴が含まれる。
Ｊ．スクリーニング及びＥＯＴ追跡調査来院、又はＥＴ（適宜）の際に実施される完全な理学的検査；集中的な検査（例えば、治験責任医師の判断により指示された症状）は、別の来院時に実施される。体重は、完全な検査と集中的な検査の両方に含まれる。
Ｋ．採血の前にバイタルサインを測定しなければならない。
Ｌ．ＳＡＥはインフォームドコンセントの時点から採取しなければならない。病気の増悪のみによる死亡はＳＡＥとして報告されるべきではなく、すべての死亡と同様に、関連するＣＲＦページで記録される必要がある。
Ｍ．血液学、化学、凝固、妊娠、及び尿検査の投与前評価は、予定された来院の２日前までに実施することができる。これらのスクリーニング評価がサイクル１の１日目の前４８時間以内に実施された場合、脚注Ｗ、Ｙに記載されているように、投与の２時間以内の投与前評価を必要とせずに、これらの結果をベースライン（投与前評価）として使用することができる。
Ｎ．閉経状態を確認するために不妊手術を受けていない女性。
Ｏ．示されたすべての時点で血清検査を受け、外科的に不妊又は閉経していない女性。患者は、各サイクルのＤ１から４８時間以内に検査で陰性でなければならない。
Ｐ．白血球百分率を含む完全な血球数。
Ｑ．臨床化学パネルのパラメーターのリストについては、セクション８．２．２を参照されたい［注：患者は、すべてのスクリーニング検査室、すべての投与前検査室、及びすべての検査室で、投与後２時間まで絶食しなければならない］。
Ｒ．ｃｔＤＮＡも含まれる。試料は、化合物（１０ｂ）投与の少なくとも７日間連続後に採取されるべきであり、許容される来院期間内に来院をスケジュールできない場合、試料採取から除外され得る。
Ｓ．病歴と身体診療を確認し、Ｃ１Ｄ１の初回投与前に生じた可能性のある所見を更新しなければならない。
Ｔ．可能であれば、試験に登録されたすべての患者について新鮮な腫瘍生検を採取しなければならない。分子プレスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検が行われず、スクリーニング中に実施不可能な場合は、好ましくは登録後６か月以内、遅くとも２年以内に採取され、ＫＲＡＳ変異の中央検査に十分な腫瘍を含むアーカイブ腫瘍生検を使用することができる。腫瘍生検が得られない場合でも、医療監視員の裁量により、治験責任医師と相談の上、患者を登録することができる。腫瘍生検の採取が行われない患者の登録は、医療監視員によってケースバイケースで処理される。腫瘍組織試料の採取と取り扱いの詳細については、「臨床検体マニュアル」を参照されたい。
Ｕ．両方の試験薬の同時投与中断により次のサイクルの開始が遅れた場合、少なくとも１つの試験治療薬の投与が再開されるまで、完了したばかりの２８日間のサイクルへの予定外の来院として毎週の評価を記録しなければならない。次のサイクルの初日が試験治療を再開する日となる。化合物（１０ｂ）又はソトラシブのいずれかが連続１５日間中断された場合、患者は両方の試験薬の投与を永久に中止すべきである。
ｖ．サイクル１の１日目の来院は、月曜日、火曜日、水曜日、又は木曜日に行う必要がある。
ｗ．試験治療薬の投与前（試験治療薬の投与前２時間以内）及び投与後４時間（±１５分）に採取する。
ｘ．過去７ｄ以内に行われた場合を除く。
ｙ．来院当日の試験治療薬の投与前の２時間以内に投与前試料を採取する。
ｚ．投与前試料を採取する（すなわち、前日の試験治療薬の投与後約２４時間［±２時間］であるが、但し、来院日の試験治療薬の投与前）。
ＡＡ．化合物（１０ｂ）及びソトラシブＰＫについて：投与前（試験治療薬の投与前２時間以内）、及び試験治療薬の投与後０．５時間（±５分）、１時間（±１０分）、２時間（±１５分）、４時間（±１５分）、及び６時間（±１５分）の血液試料を採取する。定常状態（Ｃ２Ｄ１）ＰＫ試料は、各試験治療薬の少なくとも７日間連続投与後に採取しなければならない。許容される来院期間内に来院をスケジュールできない場合、すべての試料が試料採取から除外される場合がある。
ＢＢ．患者が次のサイクルを継続しない場合（すなわち、試験を継続しない場合）、患者は、２時間のＰＫ及び薬動力学的試料を除く、次のサイクルのすべての１日目の来院手順を引き続き受ける必要がある。
ＣＣ．サイクル２から始まる各ＭＵＧＡ／ＥＣＨＯ評価に許容される時間枠（±３日）。
ＤＤ．サイクル２の１日目（±７ｄ）に試験治療薬の投与後２～６時間の間に投与後試料を採取する。
ＥＥ．来院日の試験治療薬の投与前２時間以内及び投与後２時間（±１５分）以内に投与前試料を採取する。試料は、試験治療薬の投与後少なくとも７日間連続して採取しなければならない。許容される来院期間内に来院をスケジュールできない場合、すべての試料が採取から除外される場合がある。
ＦＦ．１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１、Ｃ２Ｄ１、Ｃ３Ｄ１、及びその後の２サイクルごとに３重測定される。
ＧＧ．但し、ＥＯＴ追跡調査来院から４週間以内に完了した場合は除く。
ＨＨ．ＭＵＧＡスキャン又はＥＣＨＯは、ＬＶＥＦの評価が過去１４日以内に実施されなかった場合にのみ、ＥＯＴ追跡調査来院時及びＥＴ来院時に実施される。
ＩＩ．Ｘ線撮影によるＰＤの治療を中止した患者、及びＰＤ以外の理由で治療を中止し、その後Ｘ線撮影によるＰＤとなった患者は、ＥＯＳまで生存状況及び新しい抗癌剤治療の情報を得るために、約３か月ごとに（電話で）追跡調査される。この生存追跡調査はまた、Ｘ線撮影によるＰＤ以外の理由で試験治療を中止したが、さらなる腫瘍評価の同意を撤回した患者にも適用される。生存追跡調査は、すべての患者が試験治療を中止するか、死亡するか、同意を撤回するか、追跡調査ができなくなるか、又はＥＯＳのいずれか早い方まで継続される。長期追跡調査にはまた、疾患応答や２次悪性腫瘍の収集も含まれる。定期的な追跡調査の一環として予定されている場合、診療所への来院が長期追跡調査の電話連絡の代わりになる場合もある。
ＪＪ．ＣＩＤ２２は、患者の日記において試験治療の毎日の自己投与が審査される間の電話来院となり、ＡＥ及び併用薬に関する情報は情報源文書に記録され、ＣＲＦに転記される。
ＫＫ．スクリーニング前の２年以内にＫＲＡＳ変異の記録が存在しない場合に限り、該当する場合は、ＣＬＩＡ認定の検査施設による適切な臨床検証済み及び／又はＦＤＡ承認の検査を使用して、ＫＲＡＳ変異の分子プレスクリーニングを行う。
ＬＬ．併用薬には、すべての処方薬及び市販薬、ワクチン、又は栄養補助食品（ビタミン、ミネラル、ハーブ）が含まれる。
ＭＭ．薬動力学的評価の詳細については、臨床プロトコルのセクション８．５を参照されたい。
ＮＮ．ＤＬＴ評価期間の資格を得るには、患者は２８日間の評価期間内に２１回の投与を完了している必要がある。追加の詳細については、臨床プロトコルのセクション４．１．２及びセクション９．１．１を参照されたい。

【表7】

略語：ＰＯ＝経口；ＱＤ＝１日１回；ＲＰ１ｂＤ＝第１ｂ相の推奨用量；ＳＲＣ＝安全審査委員会
^ａ 安全性、忍容性、ＲＰ１ｂＤを評価するためにＳＲＣが必要と判断した場合、既存のコホートに追加の患者が登録される場合がある。
^ｂ 用量漸増、追加用量レベル、代替用量レベル、及び／又は代替用量スケジュールは、ＳＲＣによるデータ全体の審査後、及びＳＲＣが次の用量コホートに関する承認又は推奨を行った後に登録することができる。

【0310】

ＤＬＴは、疾患の増悪又は併発疾患に明らかに関連する毒性を除外し、以下の基準のいずれかを満たす試験の最初のサイクル（２８日）中に発生する、ＡＥ又は異常な検査値として定義される：
・７日を超えて続くグレード３の臨床検査値異常、又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）及び／又はビリルビンのグレード４の臨床検査値異常（期間を問わず）。但し、以下の例外がある。
ベースラインでグレード１のＡＳＴ／ＡＬＴを有する患者（＞ＵＬＮ～２．５×ＵＬＮ）の場合、ＡＳＴ／ＡＬＴ値＞７．５×ＵＬＮはＤＬＴと見なされる。
・以下を除くグレード３以上の非血液毒性：
グレード３の吐き気、嘔吐、又は下痢の持続は７２時間であり、適切な支持療法を受けている
グレード３の疲労の持続は１週間未満
グレード３の電解質異常の持続は７２時間未満であり、臨床的に複雑ではなく、自然に又は従来の医療介入で解消する
グレード３のアミラーゼ又はリパーゼの持続は７２時間未満であり、膵炎の症状と関連しない
・患者が先天性高ビリルビン血症でない限り、ハイの法則（Hy's Law）の基準を満たす（すなわち、≧３×ＵＬＮ ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ、≧２×ＵＬＮ 総ビリルビン、及びアルカリ性ホスファターゼ＜２×ＵＬＮ）。
・グレード３の好中球減少症＞７日間。
・グレード４の好中球減少症。
・発熱性好中球減少症［ＡＮＣ＜１０００／ｍｍ^３で、１回の口腔温度＞３８．３℃（１０１°Ｆ）、又は２回連続の口腔温度≧３８℃（１００．４°Ｆ）が少なくとも１時間離して測定された場合］。
・グレード２以上の出血を伴うグレード３の血小板減少症。
・グレード４の血小板減少症、又は血小板輸血を必要とする血小板減少症。
・グレード４の生命に関わる貧血。
・グレード５の毒性。
・ＳＲＣによる審査後にＤＬＴとみなされる可能性がある、その他のグレード３以上の臨床的に重大な又は持続性の毒性。

【0311】

有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、試験薬との因果関係があるとみなされるかどうかにかかわらず、臨床試験に参加する患者における望ましくない病状の発症又は既存の病状の悪化である。従って、ＡＥは、好ましくない意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患（新たな又は悪化した疾患）である可能性がある。臨床試験では、たとえ試験薬が投与されていない場合でも、ＡＥには、ベースライン又は休薬期間を含む任意の時点で、発生する望ましくない病状が含まれる可能性がある。

【0312】

患者が試験薬の初回投与を受けた後、又は治験参加中に発生したすべてのＡＥは、試験薬に関連するか否かにかかわらず、提供される適切な用紙に記録されなければならない。各ＡＥは、重症度、強度、各試験薬又はその他の要因との因果関係について評価される。ＳＡＥは、インフォームドコンセントの時点から記録及び報告される必要がある。

【0313】

来院のたびに、患者は自由回答形式でＡＥについて質問されるべきであり、また、以前に報告されたＡＥの状態についても質問されるべきである。

【0314】

可能であれば、個々の関連する徴候又は症状ではなく、特定の疾患又は症候群が治験責任医師によって特定され、用紙に記録されるべきである。観察又は報告された徴候又は症状が、治験責任医師によって特定の疾患又は症候群の構成要素とみなされない場合、それは用紙上に別のＡＥとして記録されるべきである。

【0315】

注：調査中の状態／適応症の予期せぬ悪化又は増悪は、ＡＥとして報告されるべきである。但し、（治験責任医師の臨床判断に基づく）調査中の疾患の予想される日ごとの変動又は予想される増悪は、ＡＥとはみなされない。病気の増悪は、関連するＣＲＦページに記録される必要がある。病気の増悪のみによる死亡はＳＡＥとして報告されるべきではないが、すべての死亡と同様にＣＲＦに記録される必要がある。

【0316】

治験責任医師によって臨床的に重要であると判断される、すなわち、さらなる調査及び／又は治療が必要と判断される異常な検査所見（例えば、臨床化学、血液学、及び尿検査）、特種な検査（例えば、スキャン、ＭＵＧＡ／ＥＣＨＯ）、又は他の異常な評価（例えば、身体診療所見、ＥＣＧ、及びバイタルサイン）は、ＡＥとして記録される。試験中に検出されたか又はベースラインで存在し、試験治療への曝露後に著しく悪化した、臨床的に重要な異常な検査所見、特種な検査、又はその他の異常な評価は、ＡＥとして報告される。但し、試験対象の疾患に関連する、臨床的に重要な異常な検査所見、特種な検査、又はその他の異常な評価は、治験責任医師が患者の状態について予想よりも深刻であると判断した場合を除き、又は試験の開始時に存在し、悪化してない限り、ＡＥとして報告すべきではない。

【0317】

医学的又は外科的処置（例えば、内視鏡検査、虫垂切除術）はＡＥではない；処置を必要とする状態は、新規又はベースラインから悪化したなら、ＡＥである。試験の開始以来悪化していない既存の状態に対する選択的処置又は事前計画された介入もＡＥではない；既存の状態は病歴として記録される必要がある。望ましくない医学的出来事が発生したわけではないが、社会的理由及び／又は便宜により入院した状況はＡＥではない。

【0318】

すべての患者について、外部の検査室で行われた検査評価を含むすべての検査所見を検討し、それらがＡＥを構成するかどうかを判断することは、治験責任医師の責任である。治験責任医師は外部検査所見を評価し、ＡＥとみなされるものの臨床的重要性を判断する。このような場合、検査報告書には治験責任医師が署名し、日付を記入しなければならない。

【0319】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）

【0320】

ＳＡＥは、任意の用量で因果関係に関係なく発生する以下のような任意のＡＥである：
・死亡の結果又は死亡は、ＡＥの結果であり、死因が不明な場合に死亡をＡＥとして記録しなければならない場合を除き、ＡＥ自体ではない。
・生命を脅かすもの
生命を脅かすとは、治験責任医師又は試験スポンサーの意見で、反応が起こったときに患者が即死の危険にさらされていることを意味する（すなわち、もしそれがより厳しい形で起こった場合に、仮説的に死亡を引き起こした可能性のある反応は含まない））。
・患者の入院又は既存の入院の延長が必要である。
一般に、入院とは、医師の診察室や外来診療では適切ではなかった観察及び／又は治療のために、患者が病院又は救急病棟に拘留されること（通常は少なくとも一晩の滞在を伴う）を意味する。
入院中に発生する合併症はＡＥである。合併症によって入院が長引く場合、又はその他の重大な基準を満たす場合、その出来事は深刻である。
試験期間中に予定されていたが、ＩＣＦの署名前に計画された入院及び／又は外科手術は、患者が試験に登録される前に病気又は疾患が存在していた場合、試験中に予期しない方法で悪化しなかった場合にはＡＥとはみなされない（例えば、計画より早く手術が行われた）。
・持続的又は重大な障害／無能力をもたらす。
障害は、人の通常の生活機能を遂行する能力が大幅に損なわれることとして定義される。
この定義は、単純な頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ、日常生活機能を妨害したり防止したりする可能性はあるが実質的な破壊を構成しない偶発的な外傷（例えば、足首の捻挫）などの比較的軽微な医学的重要性の経験を含めることを意図したものではない。
・先天異常／先天性欠損症である。
・重要な医療事象である。
重要な医療事象とは、死に至ることはない、生命を脅かすものではない、又は入院を必要とする可能性はないが、適切な医学的判断に基づいて、患者に危険を及ぼす可能性があり、ＳＡＥの定義にリストされている結果の１つを予防するために医学的又は外科的介入が必要となる可能性がある場合に、ＳＡＥとみなされる可能性がある事象である。このような医療事象の例には、救急治療室や自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支けいれん、患者の入院には至らない血液疾患やけいれん、薬物依存症や薬物乱用の発症などが挙げられる。

【0321】

「深刻な」という用語と「重度の」という用語は同義ではないため、区別しなければならない。「重度の」という用語は、特定の事象の強度（重症度）（軽度、中等度、又は重度の心筋梗塞など）を説明するためによく使用される。但し、事象自体は医学的重要性が比較的低い場合がある（重度の頭痛など）。これは、患者／事象の転帰や、通常は患者の生命や機能に脅威をもたらす事象に関連する行動基準に基づく「深刻な」とは異なる。重度のＡＥは必ずしも深刻であると考える必要はない。例えば、数時間持続する吐き気は重度の吐き気とみなされる可能性があるが、その事象が深刻な基準を満たさない場合はＳＡＥとはみなされない。一方、軽度の障害のみをもたらす脳卒中は軽度とみなされるが、上記の深刻な基準に基づいてＳＡＥとして定義されるであろう。深刻さ（重度ではない）は、規制上の報告義務を定義するためのガイドとして機能する。

【0322】

ＡＥの強度は、https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdfでアクセスできるＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を使用して等級付けされ、その開示はその全体が参照により組み込まれる。

【0323】

投与、投与量の調整、遅延、及び中止
ＳＲＣ審査に基づいて代替投与スケジュールが実施されない限り、各治療サイクルは２８日間の期間となる。投与を中断する理由がなければ、前のサイクルが完了するとすぐに新しいサイクルが開始される。化合物（１０ｂ）及びソトラシブは、１）下記のようにＡＥが存在する場合を除き、２）ＳＲＣが、観察された安全性、耐容性、ＰＫ／薬動力学データに基づいて代替の投与スケジュールを推奨する場合を除き、又は３）患者が、ＡＥの評価、ＰＫ試料の採取、又は検査室での評価のために診療所を受診する場合を除き、中断することなく自己投与される。このような来院の際、患者は試験スタッフの指示に従って診療所で化合物（１０ｂ）とソトラシブを同時に服用することになる。診療所以外で行われる採血の場合、患者は化合物（１０ｂ）及びソトラシブを服用し、試験スタッフの指示に従って投与情報を記録／提供する。化合物（１０ｂ）の各用量は、２４時間（±３時間）ごとに１回、約２４０ｍＬ（８オンス）の水とともに経口的に摂取されるべきである。患者は、一晩絶食（最低８時間）した後、化合物（１０ｂ）を摂取し、その後、用量を服用した後２時間絶食すべきである。水は投与の前後１時間を除いて自由に摂取できる。飲み忘れた場合でも、飲み忘れを補うために次の用量を増量することはない。患者は予定された時間に次の定期用量を服用する。

【0324】

ソトラシブは食物の有無にかかわらず摂取することができるが、２つの試験治療薬は化合物（１０ｂ）について記載したように絶食状態で摂取すべきである。化合物（１０ｂ）はソトラシブの前に服用すべきである。試験来院の前日と当日、両方の試験治療薬を５分以内に服用する必要がある。

【0325】

化合物（１０ｂ）又はソトラシブのいずれかが永久に中止された場合、患者は他の試験治療も同様に中止されなければならない。化合物（１０ｂ）又はソトラシブによる単独療法は、この試験では許可されていない。

【0326】

両方の試験治療薬（化合物（１０ｂ）とソトラシブ）を永久に中止する理由には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
・患者はＤＬＴを発症し、低用量の試験治療薬を継続できない（この例の他の場所で説明されているように）；
・いずれの試験治療薬も、化合物（１０ｂ）又はソトラシブのいずれかについて他の箇所で概説されている理由により、永久に中止される；
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って治験責任医師の評価による疾患の増悪；
・治験責任医師及び／又はスポンサーによって判断される患者へのリスク；
・治験責任医師及び／又はスポンサーによって判断される、プロトコルへの重大な非遵守；
・患者が妊娠した；
・患者の決定；
・試験以外の抗癌剤治療の開始；及び
・投与中断から１５日以内に治療を再開しない。

【0327】

試験からの離脱の具体的な理由には以下が含まれる：
・患者による同意の撤回。患者はさらなる治療を損なうことなく、いつでも自由に試験への参加を撤回することができる；
・追跡調査不能（書面による、電話による試みが３回行われ、その後、内容証明郵便による試みが１回行われた後、連絡が取れない場合と定義される）；
・何らかの原因による死亡；
・試験を中止するというスポンサーの決定；及び
・治験責任医師の決断。

【0328】

各患者について、経口薬剤（化合物（１０ｂ）又はソトラシブ）当たり最大２回の用量漸減が許容される。各経口薬剤の用量漸減については、この例の他の場所で詳細に説明される。

【0329】

化合物（１０ｂ）
化合物（１０ｂ）の用量変更の決定は、ＣＴＣＡＥグレーディングスケールｖ５．０に基づき、かつ表８に従って行われるべきである。薬剤関連の有害事象が表に明記されていない場合、患者の安全のため、治験責任医師の裁量により、用量が減量されるか、保留されるか、あるいは永久に中止されることがある。

【0330】

各患者について、化合物（１０ｂ）の最大２回の用量漸減が許容される。化合物（１０ｂ）の用量漸減は、表７に概説するように、次に低い、以前に試験された用量レベルでの治療を意味する。以前に試験した化合物（１０ｂ）の最低用量を下回る用量漸減が必要な場合、その用量は、治験責任医師と医療監視員の間で議論した後に選択されるべきである。

【表8】

^ａ これらの一般的なガイドラインは、治験責任医師への助言を構成し、特定の症例について医療監視員との話し合いによって補足される場合がある。

【0331】

その他の許容される化合物（１０ｂ）の用量変更
上記以外の治療の中断及び用量の変更は、治験責任医師と医療監視員との議論及び理論的根拠の適切な記録の後、化合物（１０ｂ）について考慮することができる。

【0332】

いかなる変更も、次のガイドラインの範囲内である必要がある。
・化合物（１０ｂ）のさらなる用量漸減は、臨床的に重大な薬物関連ＡＥをグレード≦１に保つために行うことができる。毒性が解消したとき、患者の最善の利益（例えば、重篤な骨髄抑制、乳酸アシドーシス）で判断される場合には、一度に１用量レベルを超える用量調整を考慮することができる。
・化合物（１０ｂ）に関連すると考えられるグレード３のＡＥが観察された場合、毒性を解消するために治療を最大２週間延期し、治験責任医師の裁量で用量を減らして再治療することができる。グレード３の吐き気、嘔吐、下痢、又は臨床的に重大な電解質異常が発生し、最適な治療により３日以内に解決する場合は、用量を減らすことなく治療を再開することができる。グレード３の吐き気、嘔吐、下痢、又は臨床的に重大な電解質異常が３日を超えて再発した場合は、症状の解消後に用量を減らして治療を再開することができる。
・患者が複数のＡＥを経験した場合、化合物（１０ｂ）の用量決定は最も重篤なＡＥに基づいて行われる。
・用量漸減が必要であり、その後臨床的に重大な薬物関連ＡＥが再発した患者は、さらに１回の用量漸減を受ける可能性がある。２回の用量漸減後も事象が継続する患者は試験から撤退する。低用量は、まず、この試験の用量漸増の一環としてＳＲＣによって承認された低用量に基づき、より低い用量が必要な場合には、試験ＮＡＶ－１００１でＳＲＣによって承認された用量に基づく。

【0333】

ソトラシブ
ルマケラス（LUMAKRAS）の製品ラベル（ルマケラス添付文書２０２１、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によれば、副作用が発生した場合、ソトラシブについては２回の用量漸減が許可されている（１日あたり４８０ｍｇへの減量；１日あたり２４０ｍｇへの減量）。患者が１日あたり２４０ｍｇの最小用量に耐えられない場合は、薬剤の投与を中止しなければならない。

【0334】

副作用によるソトラシブの用量変更を表９に示す。

【表9】

略語：ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＣＴＣＡＥ＝有害事象の共通用語基準；ＩＬＤ＝間質性肺疾患、ＵＬＮ＝正常上限
注：グレードはＣＴＣＡＥ ｖ５．０に基づく。
出典：製品ラベル ルマケラス（LUMAKRAS）（ルマケラス添付文書２０２１、その全体が参照により組み込まれる）

【0335】

有効性評価
再ステージ分類スキャン（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］、ＭＲＩ、又は陽電子放出断層撮影／ＣＴ［ＰＥＴ－ＣＴ］）が実施される。確認スキャンは、客観的奏功（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＰＲ又はＣＲ）の最初の記録から少なくとも４週間後に取得しなければならない。取得されるスキャンの種類は、疾患に応じて治験責任医師の裁量に任されている。但し、試験期間中は同じ方法を使用しなければならない。

【0336】

Ｘ線撮影によるＰＤ以外の理由で治療を中止した患者は、標準治療画像法に従ってＸ線撮影による評価を継続し、データが入手可能になったときに報告されるか、又はその後の抗癌療法の開始、死亡、又は患者がＸ線撮影による評価の同意を撤回した場合の、どちらか最初に発生したものが報告される。

【0337】

腫瘍奏功は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Eisenhauer Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247）を使用して評価される。腫瘍奏功は試験の治験責任医師によって局所的に評価される；試験の第１ｂ相部分のスキャンも、盲検化独立中央審査（ＢＩＣＲ）によって読み取られる。無増悪生存期間は、最初に記録された増悪又は何らかの原因による死亡の日付に基づいて決定される。

【0338】

薬物動態学（ＰＫ）及び薬動力学（ＰＤ）
薬物動態
化合物（１０ｂ）及びソトラシブのＰＫ評価のための血液試料は、試験に参加する登録患者全員から採取される。化合物（１０ｂ）及びソトラシブのＰＫについての血液試料採取の時点を表１０に概説する。試料の採取と保管に関する詳細については、「実験室マニュアル」を参照されたい。

【表10】

^Ａ 投与前試料を採取する（すなわち、前日の試験治療薬の投与後約２４時間［±２時間］、但し、来院日の試験治療薬の投与前）。

【0339】

ＰＫサンプリングの日に、患者は試験スタッフの指示に従って診療所で試験薬を服用しなければならない。薬を忘れて自宅で服用した患者は、その日のＰＫ分析から除外される；血液試料を採取してはならない。実際の採血日時及びサンプリング前の最後の試験薬投与の時刻を含む完全な投与情報を、すべてのサンプリング日に取得し、適切な採血ＣＲＦに記録しなければならない。予定されたサンプリング時間を逃した場合、又はこのスケジュールに従って試料が採取されなかった場合、実際の採取日時が記録され、残りの試料は可能な限りスケジュールどおりに採取される。

【0340】

定常状態（Ｃ２Ｄ１以降）のＰＫ試料は、各試験治療の投与の少なくとも連続７日間後に採取されるべきである。試験来院が許容可能な時間枠内で再スケジュールできない場合は、ＰＫ試料を採取すべきではない。

【0341】

ＰＫ採血当日に化合物（１０ｂ）又はソトラシブ投与後４時間以内に嘔吐が起きた場合、嘔吐の時刻（２４時間時計を使用）を記録すべきである。嘔吐した物質を補充するために、追加の化合物（１０ｂ）又はソトラシブを摂取すべきではない。治療サイクル中の嘔吐の発生と頻度はＡＥ ＣＲＦに記録しなければならない。ＰＫ採取はすべてのコホートで予定どおり継続しなければならない。

【0342】

薬動力学
血液及び腫瘍試料を使用して、ソトラシブと組み合わせた化合物（１０ｂ）の薬動力学的効果、並びに、限定されるものではないが表１１に提供される評価を含む、抗腫瘍応答及び耐性の潜在的な機構を評価する。これらの試料はまた、ソトラシブと組み合わせた化合物（１０ｂ）に対する応答又は耐性を予測するために使用できるバイオマーカーを開発するためにも使用される。

【0343】

可能であれば、試験に登録されたすべての患者について新鮮な腫瘍生検試料を採取すべきである。分子プレスクリーニング中に新たな腫瘍生検が行われず、スクリーニング中に実施不可能な場合は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の中央検査のための十分な腫瘍があり、できれば登録後６か月以内、遅くとも２年以内に採取されたアーカイブ腫瘍生検を使用することができる。細針吸引物やその他の細胞学試料は受け入れられない。

【0344】

腫瘍生検が得られない場合でも、治験責任医師と相談して医療監視員の裁量により、患者を登録することができる。腫瘍生検の採取が行われない患者の登録は、医療監視員によってケースバイケースで処理される。

【0345】

得られた試料は、以下を含むさまざまなバイオマーカー試験に使用される：
・その発現が化合物（１０ｂ）によって調節され、薬動力学的バイオマーカーとして機能し得る遺伝子又は遺伝子の特徴を同定するための、生検された腫瘍組織内の及び血液中を循環している遺伝子の発現。
・薬剤耐性の潜在的なメカニズムを評価するための、腫瘍生検及びｃｔＤＮＡ（液体生検）の分子プロファイリング（例えば、ＮＧＳ、ＰＣＲなど）。
・ＭＡＰＫ経路フラックスの尺度としての、腫瘍組織における免疫組織化学によるｐＳＨＰ２及びｐＥＲＫの評価。
・腫瘍免疫細胞の浸潤と活性化の尺度としての、ＩＨＣ又はマルチプレックス免疫蛍光による腫瘍生検における腫瘍微小環境（ＴＭＥ）プロファイリング。

【表11】

^Ａ 化合物（１０ｂ）を投与してから少なくとも連続７日間後に試料を採取しなければならない。

【0346】

ＢＯＩＮデザイン（BOIN design）
目標毒性率 φ＝０．２５のＢＯＩＮデザインを使用して、ソトラシブと組み合わせた化合物（１０ｂ）のＭＴＤを求める。図６に示すように、ＢＯＩＮデザインは、誤った用量割り当ての確率を最小限に抑えるように最適化された以下の規則を使用して、用量漸増／漸減をガイドする。
・現在の用量で観察されたＤＬＴ率が≦０．１９７の場合、用量を次に高い用量レベルに増加させる；
・それが≧０．２９８の場合、用量を次に低い用量レベルに段階的に下げる；
・それ以外の場合は、現在の投与量を維持する。

【0347】

過剰投与制御の目的のため、Ｐｒ（ｐｊ＞０．２５｜データ）＞０．９５（式中、ｐｊは用量レベルｊの真のＤＬＴ率であり、ｊ＝１，．．．，３）の場合、用量ｊ及びそれ以上の高レベルはさらなる検査から除外される。この事後確率は、ベータ二項モデル ｙｊ｜ｐｊ～二項（ｐ_ｊ）とｐ_ｊ～一様（０，１）に基づいて評価される（ここでｙ_ｊ は、用量レベルｊでＤＬＴを経験した患者の数である）。最低用量が除外されれば、安全のために試験を中止する。確率カットオフ０．９５は、目標ＤＬＴ率 φ≦１／６の場合、３／５の患者がＤＬＴを経験する用量が除外されるという一般的な慣行と一致するように選択される。

【0348】

ＢＯＩＮデザインを実施する工程は以下のように説明される：
１．次にのコホートの患者に用量を割り当てるために（これはＳＲＣによって行われる）、表１２に示されている規則に従い、及び目標毒性率２５％に基づいて、用量の漸増／漸減が行われる。表１２を使用する場合は、次の点に注意する：
ａ．「除外する」とは、毒性が強すぎるため、これらの用量で将来の患者を治療することを防ぐために、現在及びより高い用量を試験から除外することを意味する。
ｂ．用量が除外されると、用量は自動的に次の低いレベルに漸減される。最低用量が除外されると、安全のために試験は中止される。この場合、用量をＭＴＤとして選択する必要はない。
ｃ．何のアクション（すなわち、漸増、漸減、又は除外）も開始されない場合、新しい患者は現在の用量で治療される。
ｄ．現在の用量が最低用量であり、規則が用量漸減を示している場合、ＤＬＴの数が安全のために試験が終了する除外境界に達しない限り、新規患者は最低用量で治療される。
ｅ．現在の用量が最高用量であり、規則が用量漸増を示している場合、新しい患者は最高用量で治療される。
ｆ．動作状況／実際の状況により過剰登録が発生した場合（すなわち、現在のコホートサイズあたりＤＬＴ評価可能な患者が７名を超える）、次の用量レベルの決定は、コホート内のＤＬＴ評価可能な患者の実際の数に基づいて行われる。
２．用量漸増は、化合物（１０ｂ）２５０ｍｇ＋ソトラシブ９６０ｍｇ（すなわち、最低用量レベル）で登録される５～７人のＤＬＴ評価可能な患者から開始する。表１２については、例示を目的としており、登録された６人の評価可能な患者のいずれかに１つのＤＬＴが観察された場合、次の用量レベルに漸増される。登録された評価可能な患者６名中２名以上でＤＬＴが観察された場合は、より低用量に漸減される。
３．より高い用量レベルに漸増される場合は、２．と同じアプローチに従う。
４．用量漸増の最大試料サイズは、２１名のＤＬＴ評価可能な患者であり、任意の用量レベルのコホートで、１０名のＤＬＴ評価可能な患者である。

【表12】

略語：ＤＬＴ＝用量制限毒性
^ａ 何のアクション（すなわち、漸増、漸減、又は除外）も開始されない場合、次の患者コホートを治療するために現在の用量を維持する。「ＤＬＴの数」は、少なくとも１つのＤＬＴを有する患者の数であることに注意されたい。

【0349】

試験が完了した後、Liu and Yuan (2015) に規定されているように、単調回帰に基づいてＭＴＤが選択される。この計算は、ＢＯＩＮデザインデスクトッププログラムの［推定ＭＴＤ］タブによって実施される。具体的には、ＭＴＤとして、ＤＬＴ率の単調推定値が目標ＤＬＴ率に最も近い用量を選択する。同点がある場合、単調推定値が目標ＤＬＴ率より低い場合はより高い用量レベルを選択し、単調推定値が目標ＤＬＴ率以上である場合はより低い用量レベルを選択する。コホート拡張のためのＲＰ１ｂＤは、毒性（すなわち、ＭＴＤ）、並びに他の臨床的考慮事項、例えばＰＫ／薬動力学に基づいて選択される。

【0350】

表１３はＢＯＩＮデザインデスクトッププログラム（MD Anderson Cancer Center, 2021）を使用する試験の１０００回のシミュレーションに基づく試験デザインの動作特性を示す。動作特性は、デザインが真のＭＴＤがあればそれを高い確率で選択し、ＤＬＴ率が目標の０．３に最も近い用量レベルに、より多くの患者を割り当てることを示している。

【表13】

略語：ＢＯＩＮ＝ベイズ最適区間デザイン；ＤＬ＝進行中の化合物（１０ｂ）単独療法試験（ＮＣＴ０４５２８８３６）においてＳＲＣによって認可された最高用量；ＤＬＴ＝用量制限毒性
^ａ 用量漸増、代替用量レベル、及び／又は代替用量スケジュールは、ＳＲＣによる安全性データ全体の審査後、及びＳＲＣが次の用量コホートに関する承認又は推奨を行った後に進められる。
注：「早期停止％」は、過剰なＤＬＴによる早期停止を指す。

【0351】

有効性
患者の評価と統計
疾患の評価は、臨床的に又は本明細書に概説するＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従ってより頻繁な評価が必要とされない限り、固形腫瘍を有する患者でスクリーニング時に行われ、その後は８週間ごとに行われる。

【0352】

連続変数については記述統計が提供され、カテゴリー変数を要約するために度数表が使用される。最良の全体的な奏功と、測定可能な疾患を有する患者においてＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、及びＰＤを経験した患者の割合が、対応する９５％の正確なＣＩとともに表示される。

【0353】

事象までの時間変数（例えば、ＤＯＲ、ＰＦＳ、及びＯＳ）は、カプランマイヤー法によって分析される。事象発生までの時間の中央値が、２５パーセンタイル、７５パーセンタイル、最小値、及び最大値とともに推定され、カプランマイヤー曲線がプロットされる。

【0354】

抗腫瘍効果－固形腫瘍
腫瘍奏功は、第１ｂ相の用量拡大／最適化における主要な有効性エンドポイントである；患者は標準的な基準を使用して評価される（注：すべての患者は試験登録時に測定可能な疾患を患っていなければならないため、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って評価される）。この試験の目的のために、腫瘍奏功は、患者が治療を受けている間、８週間（±７日）ごと（すなわち、奇数サイクルの１日目）、その後ＰＤまで評価しなければならない。ＰＤ以外の理由で治療を中止した患者の疾患評価については、臨床プロトコールのセクション７．６に概説されている。ベースラインスキャンに加えて、客観的奏功（すなわち、ＰＲ又はＣＲ）の最初の記録から少なくとも４週間後に確認スキャンも取得される。

【0355】

この試験では、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して奏功及び増悪が評価される；ＲＥＣＩＳＴ委員会によって提案された新しい国際基準（Eisenhauer et al., Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247）。ＲＥＣＩＳＴ基準では、腫瘍病変の最大直径（一次元測定）のみの変化が使用される。

【0356】

疾患パラメーター
測定可能な疾患。測定可能な病変は、スキャン（ＣＴ、ＭＲＩ、又はＰＥＴ－ＣＴ、スキャン片の厚さは５ｍｍ以下でなければならない）によって、少なくとも１つの寸法（記録される最長直径［ＬＤ］）が１０ｍｍ以上の正確に測定できる病変として定義される。すべての腫瘍の測定値はミリメートル（又はセンチメートルの小数部分）で記録しなければならない。

【0357】

測定不能な疾患。小さな病変（ＬＤ＜１０ｍｍ、又は１０ｍｍ以上から１５ｍｍ未満の病理学的リンパ節）を含む、他のすべての病変（又は疾患部位）は、測定不可能な疾患とみなされる。骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸水／心外膜液、皮膚リンパ管炎／肺、炎症性乳房疾患、腹部腫瘤（ＣＴ、ＭＲＩ、又はＰＥＴ－ＣＴによる監視は行われない）、及び嚢胞性病変はすべて完全に測定不可能である。

【0358】

標的病変。すべての関連臓器を代表する、臓器あたり最大２病変、合計５病変までのすべての測定可能な病変を標的病変として特定し、ベースラインで記録及び測定しなければならない。標的病変は、そのサイズ（ＬＤを伴う病変）及び正確な繰り返し測定（画像技術又は臨床的）への適合性に基づいて選択しなければならない。すべての標的病変のＬＤの合計が計算され、ベースライン合計ＬＤとして報告される。ベースライン合計ＬＤは、客観的な腫瘍奏功を特性解析するための参照として使用される。

【0359】

非標的病変。５つの標的病変を超える測定可能な病変を含む他のすべての病変（又は疾患部位）は、非標的病変として特定されるべきであり、ベースラインでも記録されるべきである。これらの病変の測定値は必須ではないが、経過観察中はそれぞれの病変の有無に注意しなければならない。

【0360】

測定可能な疾患の評価方法
全ての測定値は、定規又はノギスを使用して測定し、メートル法で記録しなければならない。すべてのベースライン評価は、できるだけ治療開始の直前に実施する必要があり、決して治療開始の４週間以上前に実施してはならない。

【0361】

ベースライン時及び追跡調査中に、特定され報告された各病変を特性解析するには、同じ評価方法及び同じ技術が使用すべきである。治療の抗腫瘍効果を評価するために両方の方法が使用されている場合は、画像ベースの評価が臨床検査による評価よりも優先される。

【0362】

奏功評価のために選択された病変を測定するためには、ＣＴ、ＭＲＩ、又はＰＥＴ－ＣＴスキャンを使用すべきである：。これらの技術は、連続した厚さ５ｍｍ以下の切片で実施すべきである。ベースライン時及び追跡調査中に、特定され及び報告された各病変を特性解析するには、同じ評価方法及び同じ技術を使用すべきである。

【0363】

腫瘍マーカー：腫瘍マーカーのみを使用して奏功を評価することはできない。マーカーが最初に正常の上限を超えている場合、患者が完全な臨床的奏功を示しているとみなされるためには、マーカーが正常化しなければならない。臨床試験を支援する前立腺特異抗原及びＣＡ－１２５応答の標準的使用に関する具体的な追加基準が開発されている。

【0364】

細胞学、組織学：これらの技術は、まれなケース（例えば、既知の残存する良性腫瘍が残る可能性がある胚細胞腫瘍などの腫瘍タイプにおける残存病変）においてＰＲとＣＲとを区別するために使用することができる。

【0365】

測定可能な腫瘍が奏功又は安定した疾患の基準を満たした場合、治療中に出現又は悪化する滲出液の新生物起源の細胞学的確認は、奏功又は安定した疾患（滲出液は治療の副作用である可能性がある）とＰＤを区別するために必須である。

【0366】

奏功基準
標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。

【0367】

部分奏功（ＰＲ）：ベースライン合計ＬＤを基準として、標的病変のＬＤの合計の少なくとも３０％の減少。

【0368】

進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以来又は１つ若しくはそれ以上の新たな病変の出現以来記録された最小合計ＬＤを基準として、標的病変のＬＤの合計の少なくとも２０％の増加。

【0369】

安定した疾患（ＳＤ）：治療開始以来の最小の合計ＬＤを基準として、ＰＲに適格となるのに十分な縮小も、ＰＤに適格となるのに十分な増加もない。

【0370】

非標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。

【0371】

注：腫瘍マーカーが最初に正常の上限を超えている場合、患者が完全な臨床的奏功があるとみなされるためには、これらは正常化しなければならない。

【0372】

安定した疾患（ＳＤ）：１つ又はそれ以上の非標的病変の持続及び／又は正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持

【0373】

進行性疾患（ＰＤ）：１つ又はそれ以上の新たな病変の出現及び／又は既存の非標的病変の明らかな増悪

【0374】

「非標的」病変の明らかな増悪のみは例外的であるが、そのような状況では治療医師の意見が優先されるべきであり、増悪状態は後で審査委員会（又は治験責任医師）によって確認されるべきである。

【0375】

最良の全体的奏功の評価
最良の全体的奏功は、治療の開始から疾患の増悪／再発までに記録された最良の奏功である（治療開始以来記録された最小測定値をＰＤの基準とする）。患者の最善の奏功の割り当ては、測定基準と確認基準の両方の達成度に依存する。

【表14】

【0376】

奏功期間
全体的奏功の持続時間：ＤＯＲは、ＣＲ又はＰＲ（最初に記録された方）の測定基準が満たされた時間から、再発又はＰＤが客観的に記録された最初の日まで測定される（ＰＤの基準として、治療の開始以来記録された最小の測定値を採用する）。

【0377】

全体的なＣＲの持続時間は、ＣＲについての測定基準が最初に満たされた時間から再発性疾患が客観的に記録される最初の日まで測定される。

【0378】

安定した疾患の持続時間：安定した疾患は、治療の開始以来記録された最小の測定値を基準として、治療の開始から増悪の基準が満たされるまで測定される。

【0379】

無増悪生存期間
無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、治療開始日から、何らかの原因による最初に記録された増悪又は死亡として定義される事象の日までと定義される。患者に事象がなかった場合、ＰＦＳはＳＡＰに記載されている詳細に従って打ち切られる。ＰＦＳのカプランマイヤー分析が提供される。

【0380】

上記開示は、理解を明確にする目的で、例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正が実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書に提供される各参考文献は、あたかも各参考文献が個別に参照により組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と本明細書に提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C-4D】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】