特表2024-536393ＧＡＢＡ Ａ γ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのベンゾジアゼピン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-04
(54)【発明の名称】ＧＡＢＡ Ａ γ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのベンゾジアゼピン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 243/24 20060101AFI20240927BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240927BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240927BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240927BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20240927BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/5513 20060101ALI20240927BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/5517 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
C07D243/24 CSP
A61P25/08
A61P15/00
A61P25/24
A61P1/14
A61P25/28
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/20
A61P25/22
A61P25/18
A61P21/04
A61P25/00
A61K31/5513
C07D487/04 155
A61K31/5517
C07D487/04 151
C07D487/04 154
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024520938
(86)(22)【出願日】2022-10-04
(85)【翻訳文提出日】2024-05-22
(86)【国際出願番号】 EP2022077509
(87)【国際公開番号】W WO2023057415
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】21201128.2
(32)【優先日】2021-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】バルテルス，ビョルン
(72)【発明者】
【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ
(72)【発明者】
【氏名】ゴッビ，ルカ
(72)【発明者】
【氏名】ヘルナンデス，マリア－クレメンシア
(72)【発明者】
【氏名】フム，ローラント
(72)【発明者】
【氏名】オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル
(72)【発明者】
【氏名】パティニー－アダム，アンジェリーク
(72)【発明者】
【氏名】ランツ－シュミット，ヴァレリー
(72)【発明者】
【氏名】シュナイダー，クリスティアン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC56
4C086CB11
4C086CB12
4C086CB13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA22
4C086ZA69
4C086ZA81
4C086ZA96
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有する新規な複素環式化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、可変部分はここに記載の通りである。
該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造プロセス及び該化合物を医薬として使用する方法、特に急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害の処置又は予防のために該化合物を使用する方法がさらに提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）：【化1】
【化2】
は、以下：
【化3】
から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；前記３～１４員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａは、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３は、クロロ及びブロモから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
【化4】
が、以下：
【化5】
から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
【化6】
が、以下：
【化7】
から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルである、請求項２に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ｒ２が水素及びメチルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ｒ３がクロロである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｒ４がメチル、ＣＦ３及びクロロから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ５がクロロ及びフルオロから選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ６が水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
【化8】
が、以下：
【化9】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａが、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
【化10】
が、以下：
【化11】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；前記３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、水素である、請求項１０に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
【化12】
が、以下：
【化13】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルであり；
Ｒ２が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、及びクロロから選択され；
Ｒ５が、クロロ及びフルオロから選択され；及び
Ｒ６が、水素である、請求項１１に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
前記式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、以下：６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロフェノール；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－２，４－ジフルオロ－フェノール；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２，４，６，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン；
（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
前記式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、以下：６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
から選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項15】
治療活性物質として使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項16】
請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項17】
対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項18】
請求項１７に記載の方法における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項19】
請求項１７に記載の方法に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項21】
前記急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症候、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、破壊的、衝動制御及び行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性症状における行動及び心理学的症候（ＢＰＳ）、多発脳梗塞性認知症、動揺、精神病、物質誘導性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、鬱病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後鬱病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん並びに疼痛から選択される、請求項１７に記載の方法、請求項１８及び２０に記載の使用、並びに請求項１９に記載の使用のための化合物、その薬学的に許容され得る塩、又は医薬組成物。
【請求項22】
上に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特にＧＡＢＡＡγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての活性を示し、したがってＧＡＢＡＡγ１受容体関連の疾患又は症状の処置又は予防に有用な新規ベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主要なクラスに分けられる。（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体及び（２）Ｇタンパク質連結受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡＡ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットから構成される。ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド開口型塩化物チャネル及びヒト脳における抑制性神経伝達の主要なメディエーターである。
【0003】
最も一般的な化学量論が２つのα、２つのβ及び１つのγサブユニットである五量体として集合するＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする１９個の遺伝子が存在する。ＧＡＢＡＡサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的及び行動的な特異性を生じさせる。γ１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡγ１）は、辺縁系におけるそれらの豊富な発現並びに独特の生理学的及び薬理学的特性のために特に興味深い。ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体は、γ２サブユニット含有受容体よりも豊富ではないが（脳におけるＧＡＢＡＡ受容体の全発現の約５～１０％）、扁桃体延長部（終線の中心核、内側核、及び床核）、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質などの重要な脳領域における濃縮された脳ｍＲＮＡ及びタンパク質分布を示す。これらの構造は、動機付けされた社会的及び情動的行動を調節する皮質下辺縁回路の相互接続されたコアを形成する。異常又は疾患の症状では、この回路の過剰動員は、摂食及び社会的相互作用を阻害しながら、不安、覚醒、攻撃性、恐怖及び防御を促進する。
【0004】
社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害及び代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な解剖学的分布を考慮すると、ＧＡＢＡＡγ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、症候又は疾患改変剤として有効な処置であり得る。
【0005】
複数の証拠が、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能障害に起因する興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達間の不均衡が、種々のＣＮＳ障害の病因の中心にあることを示唆している。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体の分布及び機能を考えると、これらの症状において、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させ、その結果Ｅ／Ｉバランスを回復させるための、非常に魅力的な標的である。
【0006】
本発明の文脈において特に興味深いＣＮＳ障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）であり、その中核症状及び関連する併存症、例えば不安及び過敏症、社会不安障害（社会恐怖症）及び全般性不安障害を含む。ＡＳＤは、２つのコアドメインにおける障害：社会的交流及びコミュニケーションにおける障害、並びに反復的又は制限された行動、興味、又は活動の存在を特徴とする複雑で不均一な神経発達障害である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１３）。
【0007】
社会性不足の中核症状及びＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的処置は存在しないが、ＡＳＤの情動的及び生理学的な併存症の大部分については不十分な治療選択肢のみが利用可能である。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。ＡＳＤの関連症候に対する現在承認されている処置は、ＡＳＤ症候に関連する過敏症の処置に適応される抗精神病薬（リスペリドン及びアリピプラゾール）に限定されている。新たな証拠は、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理学において重要な役割を果たすことを示唆している。
【0008】
陽電子放射断層撮影研究（ＰＥＴ）及び磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝子研究及びイメージング研究の両方が、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡＡγ１をコードする遺伝子ＧＡＢＲＧ１は、α２、α４及びβ１ ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする遺伝子を有するクラスタ内の第４染色体（マウスＣｈｒ．５）に位置する。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）において、同様にまた、ＡＤＨＤの１つの症例におけるＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスタにおける突然変異は、不安症、物質乱用及び摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性を提供する。ＭＲＳ研究は、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡレベルの変化を見出し、特にいくつかの最近の研究は、ＡＳＤを患う子供におけるＧＡＢＡの減少及び体性感覚機能の変化を示した。これらの観察と一致して、ＡＳＤ及びＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数の減少が見出された。さらに、低下したＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５及び６７が自閉症患者の頭頂皮質及び小脳皮質において見出された。ヒトにおける強力な証拠は、ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全を指摘している。これらの領域：皮質／外側扁桃体、島皮質、ＰＦＣ、及び帯状回は、社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くの証拠は、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員を指摘している。さらに、近年の高分解能研究は、扁桃体延長部の活動／機能的な接続性と情動状態との間の明確な関連を提供する。新皮質と比較して実質的な分子及び細胞の多様性を示すそのような高度に特定された辺縁部皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリーポイントを作り出す。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡＡ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されているが、ＧＡＢＡＡα１γ２サブタイプによって媒介される鎮静のために非常に狭い治療マージンが観察された。これらの所見は、ＧＡＢＡＡγ１受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達の再平衡が、非選択的ベンゾジアゼピンの副作用なしにＡＳＤの症候を改善し得るという考えを裏付けている。
【0009】
本発明の化合物は、所与の濃度（例えばＥＣ２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることによってγ１含有ＧＡＢＡＡ受容体の機能を選択的に増強する選択的ＧＡＢＡＡγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えば、α１γ２、α２γ２、α３γ２及びα５γ２）と比較して、γ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対して高いＰＡＭ有効性及び結合選択性を有する。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡＡサブタイプに対して選択的であり、γ１含有サブタイプに対して低い親和性を有するアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム及びミダゾラムなどの古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に適合して、選択的ＧＡＢＡＡγ１ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡＡ調節因子（例えばベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、扁桃体延長部：終線の中心核、内側核、及び床核、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質）においてＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させるであろう。
【0010】
上記を考慮すると、本明細書に記載の選択的ＧＡＢＡＡγ１ ＰＡＭ及びそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症候、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、破壊的、衝動制御及び行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性症状における行動及び心理学的症候（ＢＰＳ）、多発脳梗塞性認知症、動揺、精神病、物質誘導性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、鬱病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後鬱病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん並びに疼痛を含む急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害の処置又は予防のための疾患改変剤として又は症候剤として有用である。
【発明の概要】
【0011】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
（式中、可変部分は本明細書中で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化1】
（式中、可変部分は本明細書中で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0012】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の製造プロセスを提供し、該プロセスは、本明細書のスキーム１～１４のいずれか１つに記載の通りである。
【0013】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する。
【0014】
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0015】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0016】
さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防する方法に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0017】
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【0018】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）、例えば１、２、３、４、５又は６個の炭素原子の一価又は多価の、例えば一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含有する。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例としては、メチル及びエチルが挙げられる。
【0019】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。特段ことわらない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含有する（「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【0020】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
【0021】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の、飽和単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びスピロ［２．３］ヘキサン－５－イルが挙げられる。
【0022】
本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の部分的に不飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルケニル基は、３～８個の環炭素原子の部分不飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルケニル」とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルケニル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指し、２つの炭素環のうちの少なくとも１つは部分的に不飽和である。好ましくは、シクロアルケニル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の部分不飽和単環式炭化水素基である。シクロアルケニルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びスピロ［２．３］ヘキサ－５－エン－５－イルが挙げられる。
【0023】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式，好ましくは３～１４個の環原子、好ましくは３～１０個の環原子、より好ましくは３～８個、最も好ましくは３～６個の環原子の単環式環系を指し、ここで、該環原子の１、２、又は３個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、該環原子の１～２個は、Ｎ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、２つの環原子を共有する２つの環からなる複素環部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル；アゼチジン－２－イル；オキセタン－３－イル；オキセタン－２－イル；オキサゾリジニル；ピペリジル；ピペラジニル；ピロリジニル；２－オキソピロリジン－１－イル；２－オキソピロリジン－３－イル；５－オキソピロリジン－２－イル；５－オキソピロリジン－３－イル；２－オキソ－１－ピペリジル；２－オキソ－３－ピペリジル；２－オキソ－４－ピペリジル；６－オキソ－２－ピペリジル；６－オキソ－３－ピペリジル；１－ピペリジニル；２－ピペリジニル；３－ピペリジニル；４－ピペリジニル；モルホリノ（例えば、モルホリン－２－イル又はモルホリン－３－イル）；チオモルホリノ；ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）；１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン；５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン；６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン；５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノン；６－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン；３－チア－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン；３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル；２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル；２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル；２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル；及び２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルが挙げられる。ヘテロシクリルの好ましいが非限定的な例としては、アゼチジニルが挙げられる。
【0024】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチル及び２，２－ジフルオロエチルである。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。
【0025】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、並びにギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）及びトリフルオロ酢酸塩である。
【0026】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【0027】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0028】
本明細書で使用される「処置」という用語には、（１）状態、障害若しくは症状を抑制すること（例えば、疾患の発症又は維持処置の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症候又は無症状性症候の発症を停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは症状、又はその臨床症候若しくは無症状性症候の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）が含まれる。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者へ医薬が投与される場合、結果は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
【0029】
本明細書で使用される「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、状態、障害若しくは症状に罹患し得る又はこれらに罹患しやすい素因を有し得るが、当該状態、障害又は症状の臨床症候又は無症状性症候をいまだ経験していない又は示していない対象、特にヒトにおいて生じる当該状態、障害又は症状の臨床症候の出現を防止又は遅延させることを含む。
【0030】
本明細書で使用される「対象」という用語には、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、用語「対象」とは、ヒトを指す。
【0031】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
【0032】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
【0033】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇと同等である。
【0034】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
（式中、
は、以下：
から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａは、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３は、クロロ及びブロモから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化2】
【化3】
は、以下：
【化4】
から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａは、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３は、クロロ及びブロモから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0035】
一実施形態では、本発明による化合物は、式（Ｉ）：
（式中、可変部分は本明細書に記載される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化5】
（式中、可変部分は本明細書に記載される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0036】
一実施形態では、本発明による化合物は、式（ＩＩ）：
（式中、可変部分は本明細書に記載される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化6】
（式中、可変部分は本明細書に記載される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0037】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、
が、
から選択され；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
一実施形態では、本発明による化合物は、
が、
であり；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化7】
が、
【化8】
から選択され；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
一実施形態では、本発明による化合物は、
【化9】
が、
【化10】
【0038】
一実施形態では、本発明による化合物は、
が、
であり；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化11】
が、
【化12】
【0039】
一実施形態では、本発明による化合物は、
が、
であり；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化13】
が、
【化14】
【0040】
一実施形態では、本発明による化合物は、
が、
であり；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化15】
が、
【化16】
【0041】
一実施形態では、本発明による化合物は、
が、
であり；残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化17】
が、
【化18】
【0042】
一実施形態では、本発明による化合物は、Ｒ１がＣ１－Ｃ６－アルキルであり、残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0043】
一実施形態では、本発明による化合物は、Ｒ１がメチルであり、残りの可変部分が本明細書に記載される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0044】
一実施形態では、本発明は、
が、以下：
から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化19】
が、以下：
【化20】
から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0045】
好ましい実施形態では、本発明は、
が、以下：
から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化21】
が、以下：
【化22】
から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0046】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0047】
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0048】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素及びメチルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0049】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0050】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４がメチル、ＣＦ３、及びクロロから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0051】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４がメチル及びＣＦ３から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0052】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0053】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がＣＦ３である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0054】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0055】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0056】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がクロロ及びフルオロから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0057】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0058】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0059】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0060】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0061】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0062】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素又はフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0063】
一実施形態では、本発明は、
が、以下：
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａが、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素及びハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化23】
が、以下：
【化24】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６－アルコキシから選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１ａが、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ１ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素及びハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0064】
好ましい実施形態では、本発明は、
が、以下：
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化25】
が、以下：
【化26】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、及び３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－から選択され；該３～１４員ヘテロシクロアルキルが、１個のＣ１－Ｃ６－アルコキシ置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ２が、水素及びＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0065】
特に好ましい実施形態では、本発明は、
が、以下：
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルであり；
Ｒ２が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、及びクロロから選択され；
Ｒ５が、クロロ及びフルオロから選択され；及び
Ｒ６が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化27】
が、以下：
【化28】
から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ６及び窒素から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル及びメトキシアゼチジン－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ１ａが、メチルであり；
Ｒ２が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、及びクロロから選択され；
Ｒ５が、クロロ及びフルオロから選択され；及び
Ｒ６が、水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0066】
一実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、以下：
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロフェノール；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－２，４－ジフルオロ－フェノール；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２，４，６，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン；
（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロフェノール；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール；
８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－２，４－ジフルオロ－フェノール；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２，４，６，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール；
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン；
（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0067】
好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、以下：
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン；
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン；
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール；
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0068】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0069】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，７－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0070】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0071】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノンである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0072】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オールである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0073】
特に好ましい実施形態では、本発明は、該式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物が、５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オールである、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0074】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）及びトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。なおさらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物をそれらの遊離形態で（すなわち、それぞれ「遊離塩基」又は「遊離酸」として）提供する。
【0075】
製造プロセス
本明細書に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスもまた、本発明の目的である。
本明細書に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を製造するためのプロセスもまた、本発明の目的である。
【0076】
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に、及び特許請求の範囲において、示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載される反応に影響を及ぼす文献に記載される反応条件については、例えば以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。溶媒の存在下又は不存在下で反応を実施することが便利である。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流温度までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【0077】
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
【0078】
より詳細には、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序はスキーム１～１４に示された順序に限定されないが、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【0079】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の本化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩は、特に例示される経路及び条件に制限されることなく、以下のスキーム１～１４に記載されるプロセスによって調製することができる。
【0080】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスに従って２工程で得ることができる。ラクタム（ＩＩＩ）を、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン）でＮ－アルキル化してＮ－アルキルラクタム（ＩＶ）を得ることができ、これを酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）で脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化29】
【0081】
スキーム１：式（Ｉ）のベンゾジアゼピンの合成
スキーム２によれば、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のラクタムから調製することができる。
スキーム２によれば、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のラクタムから調製することができる。
【化30】
【0082】
スキーム２：式（ＩＩａ）のベンゾジアゼピンの合成
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５を使用したチオネーション反応の後、ラクタム（ＩＩＩ）は対応するチオラクタム（Ｖ）に変換される。Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ型プロセスを介したヒドラジド（ＶＩ）とのそれらの反応により、一般式（ＶＩＩ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、１，２，４－トリアゾール（ＶＩＩ）は、チオラクタム（Ｖ）とヒドラジンとの反応によってヒドラゾン（ＶＩＩＩ）を形成し、続いて対応するトリアルキルオルトアセテート又は酸クロリド（ＩＸ）で処理することによって得ることができる。さらに、ラクタム（ＩＩＩ）は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下でビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド及びヒドラジド（ＶＩ）などのアミドカップリング試薬で処理することによって、式（ＶＩＩ）の化合物に直接変換することができる。式（ＩＩａ）の最終誘導体は、酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＶＩＩ）の脱保護反応によって得ることができる。
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５を使用したチオネーション反応の後、ラクタム（ＩＩＩ）は対応するチオラクタム（Ｖ）に変換される。Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ型プロセスを介したヒドラジド（ＶＩ）とのそれらの反応により、一般式（ＶＩＩ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、１，２，４－トリアゾール（ＶＩＩ）は、チオラクタム（Ｖ）とヒドラジンとの反応によってヒドラゾン（ＶＩＩＩ）を形成し、続いて対応するトリアルキルオルトアセテート又は酸クロリド（ＩＸ）で処理することによって得ることができる。さらに、ラクタム（ＩＩＩ）は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下でビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド及びヒドラジド（ＶＩ）などのアミドカップリング試薬で処理することによって、式（ＶＩＩ）の化合物に直接変換することができる。式（ＩＩａ）の最終誘導体は、酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＶＩＩ）の脱保護反応によって得ることができる。
【0083】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、以下に記載されるプロセス（スキーム３）に従ってラクタム（ＩＩＩ）から調製することができる。Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンなどの適切な試薬を用いたラクタム（ＩＩＩ）の求電子的アミノ化により、式（Ｘ）の中間体が得られる。それらのイミダート（ＸＩ）との熱環化縮合反応により、式（ＸＩＩ）の１，２，４－トリアゾールが得られ、これを酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）で脱保護して、式（ＩＩｃ）の最終誘導体を得ることができる。
【化31】
【0084】
スキーム３：式（ＩＩｃ）のベンゾジアゼピンの合成
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩｄ）の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩｄ）の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。
【化32】
【0085】
スキーム４：式（ＩＩｄ）のベンゾジアゼピンの合成
Ｒ１＝ＣＯＯＡｌｋによって定義される化合物（ＸＩＩ）（スキーム３に記載）の選択であるエステル（ＸＩＩＩ）を、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの適切な触媒を添加して又は添加せずにアミン（ＸＩＶ）と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する。あるいは、エステル（ＸＩＩＩ）は、塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの水溶液又はアルコール溶液での処理によって、対応する酸（ＸＶＩ）にけん化することができる。次に、誘導体（ＸＶ）は、酸（ＸＶＩ）とアミンＨＮＲ４Ｒ５（ＸＩＶ）との間の標準的なアミドカップリング反応によって得られる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＸＶ）のさらなる脱保護により、化合物（ＩＩｄ）が得られる。同様に、酸（ＸＶＩ）を上記のように脱保護して化合物（ＸＶＩＩ）を形成し、次いでカップリング試薬の存在下でアミン（ＸＩＶ）とカップリングして、一般式（ＩＩｄ）の最終誘導体を形成することができる。
Ｒ１＝ＣＯＯＡｌｋによって定義される化合物（ＸＩＩ）（スキーム３に記載）の選択であるエステル（ＸＩＩＩ）を、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの適切な触媒を添加して又は添加せずにアミン（ＸＩＶ）と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する。あるいは、エステル（ＸＩＩＩ）は、塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの水溶液又はアルコール溶液での処理によって、対応する酸（ＸＶＩ）にけん化することができる。次に、誘導体（ＸＶ）は、酸（ＸＶＩ）とアミンＨＮＲ４Ｒ５（ＸＩＶ）との間の標準的なアミドカップリング反応によって得られる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＸＶ）のさらなる脱保護により、化合物（ＩＩｄ）が得られる。同様に、酸（ＸＶＩ）を上記のように脱保護して化合物（ＸＶＩＩ）を形成し、次いでカップリング試薬の存在下でアミン（ＸＩＶ）とカップリングして、一般式（ＩＩｄ）の最終誘導体を形成することができる。
【0086】
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｅ）のイミダゾールは、以下に記載されるように調製することができる（スキーム５）。
【化33】
【0087】
スキーム５：式（ＩＩｅ）のベンゾジアゼピンの合成
チオラクタム（Ｖ）をアンモニアと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンを形成する。酸触媒作用下でプロパルギルアミンとの反応後、アミジン（ＸＶＩＩＩ）をメチルイミダゾール（ＸＩＸ）に変換することができ、次いで、これを酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）で脱保護して、式（ＩＩｅ）の最終誘導体を得ることができる。
チオラクタム（Ｖ）をアンモニアと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンを形成する。酸触媒作用下でプロパルギルアミンとの反応後、アミジン（ＸＶＩＩＩ）をメチルイミダゾール（ＸＩＸ）に変換することができ、次いで、これを酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）で脱保護して、式（ＩＩｅ）の最終誘導体を得ることができる。
【0088】
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｆ）のイミダゾールは、スキーム６に記載されるように調製することができる。
【0089】
ラクタム（ＩＩＩ）を、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）などの適切なカップリング試薬を用いた活性化の際にアミノアルコホール（ＸＸ）と反応させて中間体（ＸＸＩ）を形成し、これを酸化条件下で環化して式（ＸＸＩＩ）のイミダゾールを提供することができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での脱保護反応の後、式（ＩＩｆ）の最終誘導体が得られる。
【化34】
【0090】
スキーム６：式（ＩＩｆ）のベンゾジアゼピンの合成
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製することができる。
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製することができる。
【化35】
【0091】
スキーム７：式（ＩＩｇ）のベンゾジアゼピンの合成
式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンをブロモピルビン酸エチルでアルキル化して式（ＸＸＩＩＩ）のエステルを形成し、これを塩基性条件下でけん化して酸（ＸＸＩＶ）を形成することができる。アミン（ＸＩＶ）及び適切なカップリング試薬とのアミド形成反応後、酸（ＸＸＩＶ）をアミド（ＸＸＶ）に変換することができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＸＸＶ）の最終脱保護反応により、一般式（ＩＩｇ）の最終誘導体が得られる。
式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンをブロモピルビン酸エチルでアルキル化して式（ＸＸＩＩＩ）のエステルを形成し、これを塩基性条件下でけん化して酸（ＸＸＩＶ）を形成することができる。アミン（ＸＩＶ）及び適切なカップリング試薬とのアミド形成反応後、酸（ＸＸＩＶ）をアミド（ＸＸＶ）に変換することができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）での化合物（ＸＸＶ）の最終脱保護反応により、一般式（ＩＩｇ）の最終誘導体が得られる。
【0092】
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、スキーム８に記載されるように調製することができる。
【化36】
【0093】
スキーム８：式（ＩＩｈ）のベンゾジアゼピンの合成
式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンをプロピオル酸エチルと反応させて、式（ＸＸＶＩ）のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを形成する。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）でのそれらの最終脱保護反応により、式（ＩＩｈ）の最終誘導体が得られる。
式（ＸＶＩＩＩ）のアミジンをプロピオル酸エチルと反応させて、式（ＸＸＶＩ）のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを形成する。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）でのそれらの最終脱保護反応により、式（ＩＩｈ）の最終誘導体が得られる。
【0094】
さらに、スキーム９に詳述されているように、チオラクタム（Ｖ）を２－アミノシクロペンタノールと反応させてアルコール（ＸＸＶＩＩ）を形成することができ、これをデス－マーチン－ペルヨージナンで酸化してイミダゾール（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）でのそれらの最終脱保護により、一般式（ＩＩｉ）の最終誘導体が得られる。
【化37】
【0095】
スキーム９：式（ＩＩｉ）のベンゾジアゼピンの合成＜ｕ＞
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、スキーム１０に記載されるように調製することができる。
本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、スキーム１０に記載されるように調製することができる。
【化38】
【0096】
スキーム１０：式（ＩＩｊ）のベンゾジアゼピンの合成
ラクタム（ＩＩＩ）をアルキルイソシアノアセテート（ＸＸＩＸ）と反応させて、式（ＸＸＸ）のイミダゾールを形成する。標準条件下でのけん化及び酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）でのそれらの最終脱保護により、カルボン酸（ＸＸＸＩ）が得られる。標準的なアミド形成条件下でのアミン（ＸＩＶ）とのそれらの反応により、最終誘導体（ＩＩｊ）が得られる。さらに、イミダゾール（ＸＸＸ）を、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの適切な触媒を添加して、又は添加せずに、アミン（ＸＩＶ）と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を形成することができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシラン）での脱保護反応の後、一般式（ＩＩｊ）の最終誘導体を得ることができる。
ラクタム（ＩＩＩ）をアルキルイソシアノアセテート（ＸＸＩＸ）と反応させて、式（ＸＸＸ）のイミダゾールを形成する。標準条件下でのけん化及び酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシランなど）でのそれらの最終脱保護により、カルボン酸（ＸＸＸＩ）が得られる。標準的なアミド形成条件下でのアミン（ＸＩＶ）とのそれらの反応により、最終誘導体（ＩＩｊ）が得られる。さらに、イミダゾール（ＸＸＸ）を、イソプロピルマグネシウムクロリドなどの適切な触媒を添加して、又は添加せずに、アミン（ＸＩＶ）と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を形成することができる。酸性条件下（臭化水素酸、トリフルオロ酢酸など）又はルイス酸性条件下（三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、ヨードトリメチルシラン）での脱保護反応の後、一般式（ＩＩｊ）の最終誘導体を得ることができる。
【0097】
ラクタム（ＩＩＩ）及びそれらの前駆体の合成は、以下のスキームにおいて強調されている。
【0098】
ラクタム（ＩＩＩ）は、スキーム１１に従って合成することができる。市販の２－アミノ安息香酸（ＸＸＸＩＩＩ）を無水酢酸中で加熱してベンゾオキサジン－４－オン（ＸＸＸＩＶ）を形成することができる。次に、対応するアリール化合物（ＸＸＸＶ）から金属化反応によって調製されたグリニャール試薬又は有機リチウム試薬を、制御された温度下でベンゾオキサジン－４－オン（ＸＸＸＩＶ）と反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）のケトンを得ることができる。酸性条件下でのＮ－アセトアミド加水分解の後、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＸＸＶＩＩ）のアミノベンゾフェノンに変換する。好都合には、このジャンクションにおいて、Ｒ４のハロゲンを、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処理することによって導入して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を得ることができる。２－アミノ酢酸エチル塩酸塩との最終熱環化反応により、式（ＩＩＩａ）の所望のＯ保護ラクタム構成要素が得られる。あるいは、アミド（ＸＬ）は、ピリジン中で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）に曝露した際のＮ－Ｂｏｃ保護Ｌ－アミノ酸（ＸＸＸＩＸ）とのカップリング、又はＨＡＴＵ、ＨＢＴＵなどのようなカップリング試薬との反応によって得ることができる。Ｎ－Ｂｏｃ保護基の除去は、鉱酸（例えばＨＣｌ）又は有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて実施して、式（ＸＬＩ）のアミンを得ることができる。酸性媒体（例えば、トルエン中のシリカ又はエタノール中のピバル酸）及び熱（８０～１１０℃）によって促進される最終的な分子内縮合反応により、式（ＩＩＩｂ）の所望のラクタム構成要素が提供される。
【化39】
【0099】
スキーム１１：ラクタム（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の合成
あるいは、スキーム１２によれば、アニリン（ＸＬＩＩ）を、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルで処理することによってｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基で保護して、化合物（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。ｎ－ＢｕＬｉを用いた低温での化合物（ＸＬＩＩＩ）の位置選択的金属化、その後のアルデヒド（ＸＬＩＶ）への１，２－付加により、式（ＸＬＶ）の第二級アルコールが得られる。その後の二酸化マンガンを用いたケトン（ＸＬＶＩ）への酸化、続いて有機酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた脱保護反応により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアミノベンゾフェノンが得られる。
あるいは、スキーム１２によれば、アニリン（ＸＬＩＩ）を、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルで処理することによってｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基で保護して、化合物（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。ｎ－ＢｕＬｉを用いた低温での化合物（ＸＬＩＩＩ）の位置選択的金属化、その後のアルデヒド（ＸＬＩＶ）への１，２－付加により、式（ＸＬＶ）の第二級アルコールが得られる。その後の二酸化マンガンを用いたケトン（ＸＬＶＩ）への酸化、続いて有機酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた脱保護反応により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアミノベンゾフェノンが得られる。
【化40】
【0100】
スキーム１２：アミノベンゾフェノン（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代替合成
さらに、スキーム１３によれば、ｎ－ＢｕＬｉを用いた低温での臭化アリール（ＸＬＶＩＩ）の位置選択的金属化、その後のアルデヒド（ＸＬＩＶ）への１，２－付加により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の第二級アルコールが得られる。その後のケトン（ＸＬＩＸ）への酸化、続いてカルバメート（Ｌ）とのパラジウム触媒カップリングにより、式（ＸＬＶＩ）の保護アミノベンゾフェノンが得られた。
さらに、スキーム１３によれば、ｎ－ＢｕＬｉを用いた低温での臭化アリール（ＸＬＶＩＩ）の位置選択的金属化、その後のアルデヒド（ＸＬＩＶ）への１，２－付加により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の第二級アルコールが得られる。その後のケトン（ＸＬＩＸ）への酸化、続いてカルバメート（Ｌ）とのパラジウム触媒カップリングにより、式（ＸＬＶＩ）の保護アミノベンゾフェノンが得られた。
【化41】
【0101】
スキーム１３：アミノベンゾフェノン（ＸＬＶＩ）の合成
さらに、構造（ＩＩＩ）のラクタムは、銅触媒を使用して、ヨードラクタム（ＩＩＩ）をメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートなどのトリフルオロメチル化剤と反応させることによって合成することができる（スキーム１４参照）。
さらに、構造（ＩＩＩ）のラクタムは、銅触媒を使用して、ヨードラクタム（ＩＩＩ）をメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートなどのトリフルオロメチル化剤と反応させることによって合成することができる（スキーム１４参照）。
【化42】
【0102】
スキーム１４：ラクタム（ＩＩＩ）の合成
特に、スキーム１～１４に記載されたプロセスでは、採用された特定の反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化が様々な程度（２０～１００％）で起こる。結果として、単一のエナンチオマー（９７％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ））を得るためには、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣ又はＳＦＣによる）が必要である。
特に、スキーム１～１４に記載されたプロセスでは、採用された特定の反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化が様々な程度（２０～１００％）で起こる。結果として、単一のエナンチオマー（９７％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ））を得るためには、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣ又はＳＦＣによる）が必要である。
【0103】
特に、採用される特定の反応条件に応じて、キラル中心の部分的なラセミ化が起こり得る。結果として、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９７％を超える最終誘導体を得るためには、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって）が必要である。
【0104】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造プロセスを提供し、該プロセスは、上記のスキーム１～１４のいずれか１つに記載の通りである。
【0105】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示されるプロセスに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0106】
本発明の化合物の使用
背景セクションにおいて説明され、実験セクションにおいて例示されるように、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、それらをＧＡＢＡＡγ１受容体に関連する疾患又は合併症の処置又は予防のために有用にする有益な薬理学的特性を有する。
背景セクションにおいて説明され、実験セクションにおいて例示されるように、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、それらをＧＡＢＡＡγ１受容体に関連する疾患又は合併症の処置又は予防のために有用にする有益な薬理学的特性を有する。
【0107】
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0108】
さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩又は本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0109】
さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防する方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【0110】
さらなる態様では、本発明は、対象における急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防する方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【0111】
さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【0112】
一実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症候、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、破壊的、衝動制御及び行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性症状における行動及び心理学的症候（ＢＰＳ）、多発脳梗塞性認知症、動揺、精神病、物質誘導性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、鬱病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後鬱病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん並びに疼痛から選択される。
【0113】
一実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症候、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）並びに脆弱Ｘ障害から選択される。
【0114】
好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症候並びに心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。
【0115】
好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、アンジェルマン症候群、心的外傷後ストレス障害及び脆弱Ｘ障害から選択される。
【0116】
好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、心的外傷後ストレス障害及び脆弱Ｘ障害から選択される。
【0117】
好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）及びアンジェルマン症候群から選択される。
【0118】
特に好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。
【0119】
特に好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、アンジェルマン症候群である。
【0120】
さらに特に好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、不安及び過敏症、社会不安障害（社会恐怖症）及び全般性不安障害などの中核症状及び関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。
【0121】
さらに特に好ましい実施形態では、該急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害は、社会不安障害（社会恐怖症）及び全般性不安障害から選択される。
医薬組成物及び投与
医薬組成物及び投与
【0122】
一態様において、本発明は、本明細書で定義された式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ又は複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、以下の実施例セクションに記載されている。
【0123】
さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害及び／又は認知障害を処置又は予防するための式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又は上で定義したそれらの薬学的に許容され得る塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0124】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、坐薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液又は注入溶液の形態）などで非経口的に行うこともできる。
【0125】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオール等である
軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオール等である
【0126】
溶液及びシロップの製造に適した賦形剤は、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【0127】
注射溶液のための適切な賦形剤は、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【0128】
坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオールなどである。
【0129】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【0130】
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、それが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
【実施例】
【0131】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【0132】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化などによって、分離することができる。
【0133】
特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
【0134】
構成要素の合成
構成要素は、以下の合成手順に従って製造することができる。
構成要素は、以下の合成手順に従って製造することができる。
【0135】
構成要素Ａ
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化43】
【0136】
ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
２－アミノ－６－クロロ安息香酸（１５．０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２００ｍＬ）溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、固体をフィルタにかけ、濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（１１．３ｇ、６６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４７（３Ｈ，ｓ）７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ）７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．０Ｈｚ）．
２－アミノ－６－クロロ安息香酸（１５．０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２００ｍＬ）溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、固体をフィルタにかけ、濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（１１．３ｇ、６６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４７（３Ｈ，ｓ）７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ）７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．０Ｈｚ）．
【0137】
ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミド
２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５．４５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５ｍ、１２．８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１時間撹拌した後、５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（５．２０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹拌を－７８℃でさらに１時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ、水中０．０５％ ＨＣｌ／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３．６３ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３２２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５．４５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５ｍ、１２．８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１時間撹拌した後、５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（５．２０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹拌を－７８℃でさらに１時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ、水中０．０５％ ＨＣｌ／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３．６３ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３２２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0138】
ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミド（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（３７％、５３．３ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（２．８７ｇ、８３％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：２８０．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８２．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミド（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（３７％、５３．３ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（２．８７ｇ、８３％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：２８０．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８２．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0139】
ｄ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４３０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３６７ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３１３．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１５．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４３０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３６７ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３１３．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１５．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0140】
ｅ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
グリシンエチルエステル塩酸塩（２．８９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（６５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３５３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
グリシンエチルエステル塩酸塩（２．８９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（６５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３５３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0141】
構成要素Ｂ
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化44】
【0142】
ａ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
構成要素Ａｄの実験と同様に、Ｎ－クロロスクシンイミドの代わりにＮ－ブロモスクシンイミドを使用して（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａｃ）を表題化合物（１．６３ｇ、６４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３５７．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５９．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａｄの実験と同様に、Ｎ－クロロスクシンイミドの代わりにＮ－ブロモスクシンイミドを使用して（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａｃ）を表題化合物（１．６３ｇ、６４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３５７．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５９．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0143】
ｂ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを淡黄色固体（８６０ｍｇ、３８％）として表題化合物（１．６３ｇ、６４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３９６．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９８．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを淡黄色固体（８６０ｍｇ、３８％）として表題化合物（１．６３ｇ、６４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３９６．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９８．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0144】
ｃ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、窒素下にて８０℃で６時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：３３３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、窒素下にて８０℃で６時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：３３３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0145】
構成要素Ｃ
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化45】
【0146】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
ピリジン（５０ｍＬ）中の（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａ ｄ、２．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ－ＤＬ－Ａｌａ－ＯＨ（１．８１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、三塩化ホスホリル（１．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（２．５ｇ、８１％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），３８７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ピリジン（５０ｍＬ）中の（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａ ｄ、２．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ－ＤＬ－Ａｌａ－ＯＨ（１．８１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、三塩化ホスホリル（１．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（２．５ｇ、８１％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），３８７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0147】
ｂ）２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（酢酸エチル中４ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。水を添加し、固体ＮａＨＣＯ３を徐々に添加することによってｐＨを９に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３８５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（酢酸エチル中４ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。水を添加し、固体ＮａＨＣＯ３を徐々に添加することによってｐＨを９に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３８５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0148】
ｃ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0149】
２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］プロパンアミド（１．６７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、シリカゲル（８．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～０：１）によって精製すると（別のバッチと共に、０．５２ｍｍｏｌスケール）、表題化合物（１．５ｇ、８４％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３６７．１ １（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0150】
構成要素Ｄ
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化46】
【0151】
ａ）（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
構成要素Ａ ｄの実験と同様に、Ｎ－クロロスクシンイミドの代わりにＮ－ヨードスクシンイミドを使用して（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａ ｃ）を表題化合物（１．２０ｇ、５９％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０７．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａ ｄの実験と同様に、Ｎ－クロロスクシンイミドの代わりにＮ－ヨードスクシンイミドを使用して（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ａ ｃ）を表題化合物（１．２０ｇ、５９％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０７．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0152】
ｂ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａ ｅの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（２．７８ｇ、４０％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４４５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａ ｅの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（２．７８ｇ、４０％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４４５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0153】
ＨＭＰＡ（１０．０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１．００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、純度８８％）、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１．１４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（７５６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水／酢酸エチル１：１に注いだ。懸濁液をフィルタにかけ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４５０ｍｇ、５９％）が褐色油状物として得られた。ＭＳ：３８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0154】
構成要素Ｅ
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化47】
【0155】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－［（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１ｍ、１８．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロフェニル）カルバメート（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。０．５時間撹拌した後、２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド（３．１５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で混合物に添加し、撹拌をさらに０．５時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＤＣＭ ５０：１に懸濁し、固体をフィルタにかけ、真空中で乾燥させると、表題化合物（２．１０ｇ、３２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５６．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），４５８．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１ｍ、１８．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロフェニル）カルバメート（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。０．５時間撹拌した後、２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンズアルデヒド（３．１５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で混合物に添加し、撹拌をさらに０．５時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＤＣＭ ５０：１に懸濁し、固体をフィルタにかけ、真空中で乾燥させると、表題化合物（２．１０ｇ、３２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５６．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），４５８．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］カルバメート
【0156】
臭化カリウム（８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．４ｍ、１３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－［（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］フェニル］カルバメート（１．８０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（１．５０ｇ、８４％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３３１．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），３３３．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0157】
ｃ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン塩酸塩
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］カルバメート（１．５０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（酢酸エチル中４ｍ、７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。沈殿した固体をフィルタにかけ、高真空中で乾燥させると、表題化合物（１．４０ｇ、定量的）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３３１．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３３．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗材料を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］カルバメート（１．５０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（酢酸エチル中４ｍ、７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。沈殿した固体をフィルタにかけ、高真空中で乾燥させると、表題化合物（１．４０ｇ、定量的）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３３１．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３３．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗材料を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0158】
ｄ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａ ｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン塩酸塩を表題化合物（５００ｍｇ、３７％）に変換すると、赤色固体として得られた。ＭＳ：３７１．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７３．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａ ｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン塩酸塩を表題化合物（５００ｍｇ、３７％）に変換すると、赤色固体として得られた。ＭＳ：３７１．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７３．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0159】
構成要素Ｆ
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化48】
【0160】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
構成要素Ｃａの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ｄａ、１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を表題化合物（９８０ｍｇ、６９％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：５９９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），６０１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｃａの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ｄａ、１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を表題化合物（９８０ｍｇ、６９％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：５９９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），６０１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0161】
ｂ）２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｃ ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（８６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を表題化合物（５８０ｍｇ、８２％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４７６．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｃ ｃの実験と同様に、２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミド（６５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を表題化合物（５００ｍｇ、８０％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４５８．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６０．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｃ ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（８６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を表題化合物（５８０ｍｇ、８２％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４７６．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７８．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｃ ｃの実験と同様に、２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミド（６５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を表題化合物（５００ｍｇ、８０％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４５８．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６０．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0162】
ｄ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｄ ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を表題化合物（２７５ｍｇ、６３％）に変換し、これを淡黄色油状物として得た。ＭＳ：４５８．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６０．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｄ ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を表題化合物（２７５ｍｇ、６３％）に変換し、これを淡黄色油状物として得た。ＭＳ：４５８．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６０．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0163】
構成要素Ｇ
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化49】
【0164】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
【0165】
構成要素Ｃａの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）メタノン（構成要素Ｅ ｃ、４．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を表題化合物（４．５ｇ、７２％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４０３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），４０５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗材料を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0166】
ｂ）２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｃｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（３．２ｇ、８９％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４０３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗材料を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。
構成要素Ｃｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（３．２ｇ、８９％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４０３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗材料を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0167】
ｃ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｃ ｃの実験と同様に、２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを表題化合物（５００ｍｇ、３３％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８５．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８７．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｃ ｃの実験と同様に、２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを表題化合物（５００ｍｇ、３３％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８５．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８７．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0168】
構成要素Ｈ
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化50】
【0169】
ａ）［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（２９４ｍｇ、０．４１４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、－２０℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ、１．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。－２０℃で１５分間撹拌した後、ＬＤＡ溶液を－６０℃に冷却した。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を－６０℃で４５分間撹拌し、次いで、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルバルデヒド（４８６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を撹拌下で０℃に加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８８０ｍｇ、９５％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４１４．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１６．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（２９４ｍｇ、０．４１４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、－２０℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ、１．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。－２０℃で１５分間撹拌した後、ＬＤＡ溶液を－６０℃に冷却した。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を－６０℃で４５分間撹拌し、次いで、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルバルデヒド（４８６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を撹拌下で０℃に加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８８０ｍｇ、９５％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４１４．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１６．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0170】
ｂ）［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン
［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（８７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、２３℃で二酸化マンガン（３．６８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で６０時間撹拌した。懸濁液を濾別した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８５５ｍｇ、９７ ％）を白色固体として得た。ＭＳ：４１２．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１４．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（８７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、２３℃で二酸化マンガン（３．６８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で６０時間撹拌した。懸濁液を濾別した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８５５ｍｇ、９７ ％）を白色固体として得た。ＭＳ：４１２．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１４．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0171】
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート
密閉チューブ内に、［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン（７９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３８．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（７３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）を添加し、アルゴンをバブリングすることによって懸濁液を１５分間脱気した。次いで、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ４（５７．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、バブリングを５分間続けた：チューブを密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４９ｍｇ、５７％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：４４７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
密閉チューブ内に、［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン（７９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３８．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（７３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）を添加し、アルゴンをバブリングすることによって懸濁液を１５分間脱気した。次いで、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ４（５７．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、バブリングを５分間続けた：チューブを密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４９ｍｇ、５７％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：４４７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0172】
ｄ）［６－アミノ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（５７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２９０ｍｇ、０．２００ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。淡褐色反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３４９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（５７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２９０ｍｇ、０．２００ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。淡褐色反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物（４３ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３４９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0173】
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
構成要素Ｃ ａの実験と同様に、［６－アミノ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（１８５ｍｇ、６７％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：５１８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５２０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｆ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｃ ａの実験と同様に、［６－アミノ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（１８５ｍｇ、６７％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：５１８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５２０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｆ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【0174】
構成要素Ｈｄの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（１５３ｍｇ、１００％）に変換すると、無色油状物として得られた。ＭＳ：４２０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｇ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ｇ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0175】
構成要素Ｃｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを表題化合物（１４１ｍｇ、９６％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４０２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0176】
構成要素Ｉ
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化51】
【0177】
ａ）［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール
構成要素Ｈａの実験と同様に、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドの代わりに３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドを使用して、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを表題化合物（１３．４８ｇ、８１％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４３０．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３２．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ又は７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３４．０（［｛８１Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン
構成要素Ｈａの実験と同様に、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドの代わりに３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドを使用して、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを表題化合物（１３．４８ｇ、８１％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４３０．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３２．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ又は７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３４．０（［｛８１Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノン
【0178】
構成要素Ｈｂの実験と同様に、［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノールを表題化合物（１３．５４ｇ、１００％）に変換し、無色油状物として得られた。ＭＳ：４２８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ又は７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３２．０（［｛８１Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
【0179】
構成要素Ｈｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを使用して、［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（５７０ｍｇ、７５％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：５３６．３（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５３８．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｄ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
ｄ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【0180】
構成要素Ｈｄの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（１．３ｇ、９９％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４３６．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３８．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0181】
ｅ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｃｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを表題化合物（１．１３ｇ、９０％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１８．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２０．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｃｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを表題化合物（１．１３ｇ、９０％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１８．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２０．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0182】
構成要素Ｊ
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化52】
【0183】
ａ）６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒド
－２５℃～－３０℃に冷却した２－ベンゾキシ－５－フルオロ－ピリジン（ＣＡＳ １３０５３２２－９５－５、２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中混合物に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（ＴＨＦ／トルエン中１ｍ、１１．５２ｇ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－２５℃～－３０℃で０．５時間、次いで０℃で０．５時間及び室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を－２５℃～－３０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８３ｇ、３ｍＬ、３８．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－２５℃～３０℃で４５分間及び室温で０．５時間撹拌し、次いで、氷浴で加温し、水（３４０ｕＬ、１８．８７ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（５４０ｕＬ、９．４３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。反応混合物を硫酸ナトリウムのパッドでフィルタにかけ、酢酸エチルですすいだ。濾液をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．２１ｇ、５３％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
－２５℃～－３０℃に冷却した２－ベンゾキシ－５－フルオロ－ピリジン（ＣＡＳ １３０５３２２－９５－５、２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中混合物に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（ＴＨＦ／トルエン中１ｍ、１１．５２ｇ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－２５℃～－３０℃で０．５時間、次いで０℃で０．５時間及び室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を－２５℃～－３０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８３ｇ、３ｍＬ、３８．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－２５℃～３０℃で４５分間及び室温で０．５時間撹拌し、次いで、氷浴で加温し、水（３４０ｕＬ、１８．８７ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（５４０ｕＬ、９．４３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。反応混合物を硫酸ナトリウムのパッドでフィルタにかけ、酢酸エチルですすいだ。濾液をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．２１ｇ、５３％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0184】
ｂ）（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
構成要素Ｈａの実験と同様に、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドの代わりに６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボアルデヒドを使用して、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを表題化合物（６．８ｇ、７８％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４９０．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９２．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｈａの実験と同様に、３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボアルデヒドの代わりに６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボアルデヒドを使用して、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを表題化合物（６．８ｇ、７８％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４９０．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９２．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0185】
ｃ）（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
構成要素Ｈｂの実験と同様に、（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを表題化合物（６．４４ｇ、９３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４８８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｈｂの実験と同様に、（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを表題化合物（６．４４ｇ、９３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４８８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0186】
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニル）－３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
構成要素Ｈｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを使用して、（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルメタノンを表題化合物（３．０９ｇ、８５％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：５９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），５９６．２（［｛３７Ｃｌ｝ Ｍ－Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｅ）（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｈｃの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを使用して、（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－［６－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルメタノンを表題化合物（３．０９ｇ、８５％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：５９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），５９６．２（［｛３７Ｃｌ｝ Ｍ－Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｅ）（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0187】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニル）－３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（４．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、室温シリカゲル（４０～２００メッシュ、２６．９５ｇ、４４８ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）及びトリフルオロ酢酸（１．５５ｇ、１．０５ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけ、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～２０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．３ｇ、９７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４７８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0188】
１１Ｃ放射性標識前駆体１
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化53】
【0189】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－［（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロフェニル）カルバメート（５．８２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）中溶液に、－９０℃でｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ペンタン中１．７ｍ（２８．７ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）をドライアイス冷却滴下漏斗から滴下し、得られた混合物を－８５℃でさらに０．５時間撹拌した。次いで、－８５～－９０℃でドライアイス冷却滴下漏斗からＴＨＦ（１６ｍｌ）中の２－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（３．７６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。－９０～－８５℃でさらに０．５時間撹拌した後、混合物を－６５℃まで加温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴下によってクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、固体をフィルタにかけ、高真空中で乾燥させると、表題化合物（４．２９ｇ、４６％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４１４．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］－），４１６．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］－），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロフェニル）カルバメート（５．８２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）中溶液に、－９０℃でｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ペンタン中１．７ｍ（２８．７ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）をドライアイス冷却滴下漏斗から滴下し、得られた混合物を－８５℃でさらに０．５時間撹拌した。次いで、－８５～－９０℃でドライアイス冷却滴下漏斗からＴＨＦ（１６ｍｌ）中の２－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（３．７６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。－９０～－８５℃でさらに０．５時間撹拌した後、混合物を－６５℃まで加温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴下によってクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、固体をフィルタにかけ、高真空中で乾燥させると、表題化合物（４．２９ｇ、４６％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４１４．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］－），４１６．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］－），ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0190】
ｂ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－［（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－ヒドロ－キシメチル］フェニル］カルバメート（８．６０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に２２℃でトリフルオロ酢酸（４７．３ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣（別のバッチ－１７．９ｍｍｏｌ－規模と合わせた）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（１１．０ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３１４．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１６．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－２－［（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－ヒドロ－キシメチル］フェニル］カルバメート（８．６０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に２２℃でトリフルオロ酢酸（４７．３ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣（別のバッチ－１７．９ｍｍｏｌ－規模と合わせた）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、表題化合物（１１．０ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３１４．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１６．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0191】
ｃ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（８．３５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１６５ｍＬ）中溶液を９０℃に加熱し、次いで、エチルグリシネート塩酸塩（２６．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物を９０℃に冷却し、次いで、さらにエチルグリシネート塩酸塩（１４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃での撹拌を１６時間続けた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５．４７ｇ、５８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３５３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（８．３５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１６５ｍＬ）中溶液を９０℃に加熱し、次いで、エチルグリシネート塩酸塩（２６．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物を９０℃に冷却し、次いで、さらにエチルグリシネート塩酸塩（１４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃での撹拌を１６時間続けた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（５．４７ｇ、５８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３５３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0192】
ｄ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の淡黄色溶液に、－６５℃で三臭化ホウ素（１．７７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－２０℃まで温め、０．５時間撹拌した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。水層を再び酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。両方の残渣を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製した後、ＭＴＢＥ／ヘプタンから結晶化させて、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３３９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の淡黄色溶液に、－６５℃で三臭化ホウ素（１．７７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－２０℃まで温め、０．５時間撹拌した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。水層を再び酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。両方の残渣を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製した後、ＭＴＢＥ／ヘプタンから結晶化させて、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３３９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0193】
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１７５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中溶液に、２２℃でイミダゾール（７７．３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（８５．５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２２℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチル）によって精製した後、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化すると、表題化合物（１２２ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５３．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0194】
１１Ｃ放射性標識前駆体２
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６－クロロ－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６－クロロ－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化54】
【0195】
ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
構成要素Ａａの実験と同様に、２－アミノ－６－クロロ－安息香酸を表題化合物（２３．８ｇ、７０％）に変換すると、褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．４５（ｓ，３ Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．２１Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．２１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１ Ｈ）．
構成要素Ａａの実験と同様に、２－アミノ－６－クロロ－安息香酸を表題化合物（２３．８ｇ、７０％）に変換すると、褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：２．４５（ｓ，３ Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．２１Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．２１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１ Ｈ）．
【0196】
ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミド
構成要素Ａｂの実験と同様に、５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを表題化合物（８．８４ｇ、５３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３２２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａｂの実験と同様に、５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを表題化合物（８．８４ｇ、５３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３２２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0197】
ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１７．９６ｇ、定量的）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：２８０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－５－メトキシ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１７．９６ｇ、定量的）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：２８０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２８２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0198】
ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
構成要素Ｂｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（１５．２４ｇ、６６％）に変換すると、褐色固体として得られた。ＭＳ：３５８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｂｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（１５．２４ｇ、６６％）に変換すると、褐色固体として得られた。ＭＳ：３５８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0199】
ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｂｅの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（２．４７ｇ、４５％）に変換し、緑色固体として得られた。ＭＳ：３９７．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｂｅの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノンを表題化合物（２．４７ｇ、４５％）に変換し、緑色固体として得られた。ＭＳ：３９７．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0200】
ｆ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｂｆの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３．５７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を表題化合物（２．４０ｇ、８０％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｇ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｂｆの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３．５７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を表題化合物（２．４０ｇ、８０％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｇ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【0201】
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、－６５℃で三臭化ホウ素（１．８８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を－２０℃に加温し、０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０～１００％酢酸エチル）によって精製した後、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化すると、表題化合物（１７７ｍｇ、３７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３１９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３２１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0202】
ｈ）５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６－クロロ－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１８４ｍｇ、０．５７７ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、２２℃でイミダゾール（８６．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９５．７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２２℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～４５％酢酸エチル）によって精製した後、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化すると、表題化合物（１１０ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４３３．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３５．２（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１８４ｍｇ、０．５７７ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、２２℃でイミダゾール（８６．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９５．７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２２℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（０．１ｍ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～４５％酢酸エチル）によって精製した後、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化すると、表題化合物（１１０ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４３３．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３５．２（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例
【0203】
実施例１
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化55】
【0204】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１１４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：３６７．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１１４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：３６７．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0205】
ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（２７３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに５時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ：３５３．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（２７３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに５時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ：３５３．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５５．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0206】
実施例２
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化56】
【0207】
ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｂ）を表題化合物（７６ｍｇ、３６％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３４７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｂ）を表題化合物（７６ｍｇ、３６％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３４７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0208】
ｂ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（７２ｍｇ、８３％）に変換すると、灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，７－ジメチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（７２ｍｇ、８３％）に変換すると、灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0209】
実施例３
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール
【化57】
【0210】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、－６５℃で三臭化ホウ素（１．７７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０～１００％酢酸エチル）によって精製した後、ＭＴＢＥ／石油エーテルから結晶化すると、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、－６５℃で三臭化ホウ素（１．７７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０～１００％酢酸エチル）によって精製した後、ＭＴＢＥ／石油エーテルから結晶化すると、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0211】
ｂ）５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３８０ｍｇ、９５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４５３．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中１０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３８０ｍｇ、９５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４５３．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0212】
ｃ）５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３８０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（４０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１１０ｍｇ、２８％）が白色個体として得られた。ＭＳ：４６９．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７１．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３８０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（４０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１１０ｍｇ、２８％）が白色個体として得られた。ＭＳ：４６９．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７１．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0213】
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル－［３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］－ジメチル－シラン
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジド（６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（１０ｍＬ）中溶液を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～２５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（９５ｍｇ、９１％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４９１．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９３．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
５－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジクロロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びアセチルヒドラジド（６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（１０ｍＬ）中溶液を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～２５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（９５ｍｇ、９１％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４９１．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９３．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0214】
ｅ）３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノール
ｔｅｒｔ－ブチル－［３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］－ジメチル－シラン（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１５０×４０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）及びさらに分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１０：１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ：３７７．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７９．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｔｅｒｔ－ブチル－［３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］－ジメチル－シラン（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１５０×４０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）及びさらに分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１０：１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ：３７７．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７９．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0215】
実施例４
４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
【化58】
【0216】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｃ）を表題化合物（５３０ｍｇ、８５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｃ）を表題化合物（５３０ｍｇ、８５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0217】
ｂ）７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２００ｍｇ、９５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２００ｍｇ、９５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
【0218】
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、三臭化ホウ素（１４３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで、水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、引き続いてキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール中０．１％ ＮＨ４ＯＨ；４０％）によって精製すると（別のバッチと組み合わせ、０．０２ｍｍｏｌ規模）、表題化合物（３９ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ：３９１．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９３．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0219】
実施例５
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
【化59】
【0220】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（３００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（３３％、０．２０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール５：１（７．２ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮すると、表題化合物（２８０ｍｇ、９８％）が黄色油状物として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（３００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（３３％、０．２０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール５：１（７．２ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮すると、表題化合物（２８０ｍｇ、９８％）が黄色油状物として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0221】
ｂ）８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
エタノール（６ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（２８０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（３７５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１：０～１０：１）によって精製すると（別のバッチと組み合わせ、０．１１５ｍｍｏｌ規模）、表題化合物（３１０ｍｇ、９７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４１８．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２０．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エタノール（６ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（２８０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（３７５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１：０～１０：１）によって精製すると（別のバッチと組み合わせ、０．１１５ｍｍｏｌ規模）、表題化合物（３１０ｍｇ、９７％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４１８．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２０．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0222】
ｃ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例４ｃの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（５０ｍｇ、１７％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４０４．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（５０ｍｇ、１７％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４０４．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0223】
実施例６
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
【化60】
【0224】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ）を表題化合物（２３０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７１．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ）を表題化合物（２３０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７１．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0225】
ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２６０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。粗生成物を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２６０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。粗生成物を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0226】
ｃ）８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（１８０ｍｇ、８９％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４０４．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（１８０ｍｇ、８９％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４０４．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0227】
ｄ）８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（４４ｍｇ、２５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３９０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９２．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（４４ｍｇ、２５％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３９０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９２．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0228】
実施例７
［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
【化61】
【0229】
ａ）１－アミノ－６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、３５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、Ｏ－ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン（２５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃でさらに４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル５：１～０：１）によって精製すると、表題化合物（２９０ｍｇ、７９％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：３６８．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７０．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、３５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、Ｏ－ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン（２５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃でさらに４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル５：１～０：１）によって精製すると、表題化合物（２９０ｍｇ、７９％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：３６８．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７０．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0230】
ｂ）エチル７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中の１－アミノ－６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（２８０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテート（１０５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、１００℃まで加温し、さらに４時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、さらにエチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテート（１０５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流を１６時間継続した。この手順を３回繰り返して、ＬＣＭＳによってモニターしたところ半分の変換が得られた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル５：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、６５％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：４４９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エタノール（１０ｍＬ）中の１－アミノ－６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（２８０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びエチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテート（１０５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、１００℃まで加温し、さらに４時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、さらにエチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテート（１０５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流を１６時間継続した。この手順を３回繰り返して、ＬＣＭＳによってモニターしたところ半分の変換が得られた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル５：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、６５％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：４４９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0231】
ｃ）７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸
エチル７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１ｍ）をｐＨ４～５までゆっくり添加した。形成された懸濁液をフィルタにかけた。回収した固体を水で洗浄し、高真空中で乾燥させると、表題化合物（９０ｍｇ、４３％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４２１．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２３．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エチル７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１ｍ）をｐＨ４～５までゆっくり添加した。形成された懸濁液をフィルタにかけた。回収した固体を水で洗浄し、高真空中で乾燥させると、表題化合物（９０ｍｇ、４３％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４２１．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２３．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0232】
ｄ）［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
３－メトキシアゼチジン塩酸塩（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣（別のバッチと組み合わせ、５μｍｏｌスケール）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４９０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９２．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
３－メトキシアゼチジン塩酸塩（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣（別のバッチと組み合わせ、５μｍｏｌスケール）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４９０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９２．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0233】
ｅ）［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
実施例１ｂの実験と同様に、［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノンを表題化合物（３．４ｍｇ、１３％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４７６．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７８．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、［７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノンを表題化合物（３．４ｍｇ、１３％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４７６．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７８．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0234】
実施例８
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化62】
【0235】
ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（１４２ｍｇ、８６％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（１４２ｍｇ、８６％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0236】
ｂ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（６８ｍｇ、５０％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（６８ｍｇ、５０％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0237】
実施例９
３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
【化63】
【0238】
ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（２９０ｍｇ、６２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（２９０ｍｇ、６２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４０３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0239】
ｂ）７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８５ｍｇ、９０％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４２５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｄの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８５ｍｇ、９０％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４２５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0240】
ｃ）３－［７－クロロ－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
実施例１ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（１０ｍｇ、１２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４１１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（１０ｍｇ、１２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４１１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0241】
実施例１０
３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
【化64】
【0242】
ａ）７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、アセチルヒドラジドの代わりにギ酸ヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例９ ａ）を表題化合物（７４ｍｇ、８１％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４１１．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
実施例１ ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２２ｍｇ、３１％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：３９７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｄの実験と同様に、アセチルヒドラジドの代わりにギ酸ヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例９ ａ）を表題化合物（７４ｍｇ、８１％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４１１．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）３－［７－クロロ－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－４－フルオロ－フェノール
実施例１ ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２２ｍｇ、３１％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：３９７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0243】
実施例１１
８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
【化65】
【0244】
ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例５ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１０６ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。この粗生成物を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
実施例５ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１０６ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。この粗生成物を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0245】
ｂ）８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（９３ｍｇ、８６％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４３８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（９３ｍｇ、８６％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４３８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0246】
ｃ）８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｂの実験と同様に、８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（２３ｍｇ、２６％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４２４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、８－クロロ－７－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（２３ｍｇ、２６％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４２４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0247】
実施例１２
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化66】
【0248】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｅ）を表題化合物（５０ｍｇ、４８％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８４．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８６．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｅ）を表題化合物（５０ｍｇ、４８％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：３８４．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８６．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0249】
ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例１ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２６ｍｇ、５４％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３７０．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７２．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２６ｍｇ、５４％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３７０．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７２．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0250】
実施例１３
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール
３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール
【化67】
【0251】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｅ）を表題化合物（３００ｍｇ、７２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８７．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｅ）を表題化合物（３００ｍｇ、７２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３８７．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８９．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0252】
ｂ）７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（７７ｍｇ、７３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４０９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（７７ｍｇ、７３％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４０９．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0253】
ｃ）３－（７，８－ジクロロ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル）－２，４－ジフルオロ－フェノール
実施例１ｂの実験と同様に、７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２８ｍｇ、４０％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：３９４．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９６．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２８ｍｇ、４０％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：３９４．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９６．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0254】
実施例１４
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
【化68】
【0255】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２１０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２１０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。
【0256】
ｃ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（１０５ｍｇ、４８％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４２２．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２４．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（１０５ｍｇ、４８％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４２２．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２４．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0257】
ｄ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（１３ｍｇ、１３％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４０８．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１０．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを表題化合物（１３ｍｇ、１３％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４０８．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１０．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0258】
実施例１５
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
【化69】
【0259】
ａ）メチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボキシレート
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ジメチル－ｐ－トルイジン（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液を８５℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。一方、イソシアノ酢酸メチル（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に－３０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、上記の粗イミドイルクロリド－中間体を反応溶液に－３０℃で添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、酢酸でクエンチした。５分間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１：０～５：１）、引き続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物（２３ｍｇ、１９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４６８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ジメチル－ｐ－トルイジン（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液を８５℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。一方、イソシアノ酢酸メチル（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に－３０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、上記の粗イミドイルクロリド－中間体を反応溶液に－３０℃で添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、酢酸でクエンチした。５分間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／メタノール１：０～５：１）、引き続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物（２３ｍｇ、１９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４６８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0260】
ｂ）７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸
メチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４０時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃での撹拌を１６時間継続して変換を完了させた。反応混合物を氷水でクエンチし、真空中で濃縮すると、表題化合物（１７ｍｇ、７９％）が黄色固体として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程においてそのまま使用した。
メチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４０時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃での撹拌を１６時間継続して変換を完了させた。反応混合物を氷水でクエンチし、真空中で濃縮すると、表題化合物（１７ｍｇ、７９％）が黄色固体として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程においてそのまま使用した。
【0261】
ｃ）［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
３－メトキシアゼチジン塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。追加の３－メトキシアゼチジン塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃でさらに４０時間撹拌し、次いで、（別のバッチと共に、５μｍｏｌスケール）を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、引き続いてＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ４ＯＨ、４０％）によって精製すると、表題化合物（３．１ｍｇ、１６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：５０９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
３－メトキシアゼチジン塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。追加の３－メトキシアゼチジン塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃でさらに４０時間撹拌し、次いで、（別のバッチと共に、５μｍｏｌスケール）を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、引き続いてＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ４ＯＨ、４０％）によって精製すると、表題化合物（３．１ｍｇ、１６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：５０９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0262】
実施例１６
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
【化70】
【0263】
ａ）１－アミノ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例７ ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（２６４ｍｇ、７４％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４０２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ）を表題化合物（２６４ｍｇ、７４％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４０２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0264】
ｂ）エチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート
実施例７ｂの実験と同様に、１－アミノ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（１５１ｍｇ、４８％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４８３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｂの実験と同様に、１－アミノ－６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（１５１ｍｇ、４８％）に変換すると、黄色油状物として得られた。ＭＳ：４８３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0265】
ｃ）７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸
実施例１５ｂの実験と同様に、エチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を表題化合物（９８ｍｇ、７２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４４１．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗物質を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
実施例１５ｂの実験と同様に、エチル７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を表題化合物（９８ｍｇ、７２％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４４１．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この粗物質を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【0266】
ｂ）［７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
実施例７ｄの実験と同様に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物（１７．４ｍｇ、１５％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：５１０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｄの実験と同様に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物（１７．４ｍｇ、１５％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：５１０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0267】
実施例１７
４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
【化71】
【0268】
ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｆ）を表題化合物（１７０ｍｇ、５９％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４１７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｆ）を表題化合物（１７０ｍｇ、５９％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４１７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0269】
ｂ）７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を表題化合物（１２５ｍｇ、７４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４３９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｄの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を表題化合物（１２５ｍｇ、７４％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４３９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0270】
ｃ）４－フルオロ－３－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
実施例４ｃの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２３ｍｇ、２４％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４２５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、７－クロロ－６－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２３ｍｇ、２４％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４２５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0271】
実施例１８
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
【化72】
【0272】
ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｇ）を表題化合物（６８０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４００．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｇ）を表題化合物（６８０ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４００．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0273】
ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８００ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程においてそのまま使用した。
実施例５ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８００ｍｇ、定量的）に変換すると、黄色油状物として得られた。この粗材料を、さらなる特性評価を行わずに次の工程においてそのまま使用した。
【0274】
ｃ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（５４０ｍｇ、８３％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４３５．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３７．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを表題化合物（５４０ｍｇ、８３％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４３５．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３７．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0275】
ｄ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例４ｃの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを、淡黄色固体として表題化合物（６４ｍｇ、１２％）に変換した。ＭＳ：４２２．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２４．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを、淡黄色固体として表題化合物（６４ｍｇ、１２％）に変換した。ＭＳ：４２２．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２４．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0276】
実施例１９
２，４－ジフルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
２，４－ジフルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
【化73】
【0277】
ａ）７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２２０ｍｇ、６７％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４２３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｄの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２２０ｍｇ、６７％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４２３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２５．０（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0278】
ｂ）２，４－ジフルオロ－３－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］フェノール
実施例４ｃの実験と同様に、７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを、白色固体として表題化合物（３９ｍｇ、１９％）に変換した。ＭＳ：４０８．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１０．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを、白色固体として表題化合物（３９ｍｇ、１９％）に変換した。ＭＳ：４０８．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１０．９（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0279】
実施例２０
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
【化74】
【0280】
ａ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｈ、２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３９．８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加して、淡黄色懸濁液を得た。０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２５３．５ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、アセチルヒドラジド（９２．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。さらなるアセチルヒドラジド（９２．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃でさらに２時間続け、暗橙色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、８０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（８０ｍｇ、３６％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：４４０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｈ、２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３９．８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加して、淡黄色懸濁液を得た。０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２５３．５ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、アセチルヒドラジド（９２．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。さらなるアセチルヒドラジド（９２．２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃でさらに２時間続け、暗橙色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、８０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（８０ｍｇ、３６％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：４４０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0281】
ｂ）５－フルオロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（２５ｍｇ、５９％）に変換すると、灰白色固体として得られた。ＭＳ：４２６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（２５ｍｇ、５９％）に変換すると、灰白色固体として得られた。ＭＳ：４２６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0282】
実施例２１
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
【化75】
【0283】
ａ）（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｈ）を表題化合物（２８９ｍｇ、９４％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｈ）を表題化合物（２８９ｍｇ、９４％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0284】
ｂ）エチル（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート
実施例７ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２５４ｍｇ、７４％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４９８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５００．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２５４ｍｇ、７４％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４９８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５００．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0285】
ｃ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸
実施例７ｃの実験と同様に、エチル（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレートを表題化合物（２４２ｍｇ、９５％）に変換すると、白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：４７０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｃの実験と同様に、エチル（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレートを表題化合物（２４２ｍｇ、９５％）に変換すると、白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＭＳ：４７０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0286】
ｄ）［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
実施例７ｄの実験と同様に、Ｔ３Ｐの代わりに３－フルオロアゼチジン塩酸塩及び１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）を使用して、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸を表題化合物（１９３ｍｇ、７９％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：５２７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５２９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｄの実験と同様に、Ｔ３Ｐの代わりに３－フルオロアゼチジン塩酸塩及び１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）を使用して、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸を表題化合物（１９３ｍｇ、７９％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：５２７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５２９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0287】
ｅ）［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
実施例４ｃの実験と同様に、［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノンをエナンチオピュアな表題化合物（３ｍｇ、３８％）に変換すると、無色油状物として得られた。ＭＳ：５１３．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１５．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノンをエナンチオピュアな表題化合物（３ｍｇ、３８％）に変換すると、無色油状物として得られた。ＭＳ：５１３．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１５．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0288】
実施例２２
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
【化76】
【0289】
ａ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（６１ｍｇ、３６％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４５６．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５８．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（６１ｍｇ、３６％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４５６．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５８．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0290】
ｂ）５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１８ｍｇ、５６％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４４２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１８ｍｇ、５６％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４４２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0291】
実施例２３
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
【化77】
【0292】
ａ）（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（４７８ｍｇ、８１％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４９４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（４７８ｍｇ、８１％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４９４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0293】
ｂ）（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン
実施例５ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１６５ｍｇ、８４％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４７７．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１６５ｍｇ、８４％）に変換すると、褐色油状物として得られた。ＭＳ：４７７．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0294】
ｃ）（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン（１０３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、室温でプロパルギルアミン（１０８．８ｍｇ、０．１２６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉チューブ中１２０℃で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％メタノール）によって精製すると、表題化合物（１３７ｍｇ、７３％）が橙色油状物として得られた。ＭＳ：５１５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン（１０３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、室温でプロパルギルアミン（１０８．８ｍｇ、０．１２６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉チューブ中１２０℃で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％メタノール）によって精製すると、表題化合物（１３７ｍｇ、７３％）が橙色油状物として得られた。ＭＳ：５１５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0295】
ｄ）６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１３７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液に、２５℃でＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（６１２．６ｍｇ、０．６４ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５０５．６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を一度に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通してフィルタにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｄｕｂｌｅｃｃｏのリン酸緩衝液とＤＣＭとの間で分割した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０～５％メタノール）、次いでキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１５％メタノール）によって精製して、エナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１７ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１３７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中溶液に、２５℃でＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（６１２．６ｍｇ、０．６４ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５０５．６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を一度に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通してフィルタにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、Ｄｕｂｌｅｃｃｏのリン酸緩衝液とＤＣＭとの間で分割した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０～５％メタノール）、次いでキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１５％メタノール）によって精製して、エナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１７ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0296】
実施例２４
６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
【化78】
【0297】
ａ）（１Ｓ）－２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノール
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例２３ ａ、４５５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）中混合物に、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、引き続いてトランス－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩（３０５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、６９％）が灰白色泡状物として得られた。ＭＳ：５６１．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５６３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例２３ ａ、４５５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）中混合物に、炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、引き続いてトランス－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩（３０５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、６９％）が灰白色泡状物として得られた。ＭＳ：５６１．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５６３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0298】
ｂ）（１０Ｓ）－８－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン
（１Ｓ）－２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノール（２９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）中溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（２５６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。別のデス－マーチンペルヨージナン（２５５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間激しく撹拌した。次いで、二相混合物をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、０～５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（１３４ｍｇ、４９％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：５４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（１Ｓ）－２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］シクロペンタノール（２９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）中溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（２５６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。別のデス－マーチンペルヨージナン（２５５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間激しく撹拌した。次いで、二相混合物をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、０～５％メタノール）によって精製すると、表題化合物（１３４ｍｇ、４９％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：５４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0299】
ｃ）６－［（１０Ｓ）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエン－８－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
実施例２３ｄの実験と同様に、（１０Ｓ）－８－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１９ｍｇ、４６％）に変換すると、褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４５１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（１０Ｓ）－８－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－１０－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，９，１２－トリアザテトラシクロ［９．６．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ－２（７），３，５，８，１１，１３（１７）－ヘキサエンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１９ｍｇ、４６％）に変換すると、褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４５１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0300】
実施例２５
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
【化79】
【0301】
ａ）（３Ｓ）－１－アミノ－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（８１７ｍｇ、８５％）に変換すると、黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４９３．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（８１７ｍｇ、８５％）に変換すると、黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４９３．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0302】
ｂ）（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７ｂの実験と同様に、エチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテートの代わりにエチルアセチミデート塩酸塩を使用して、（３Ｓ）－１－アミノ－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（６１７ｍｇ、５８％）に変換すると、淡黄色のワックス状固体として得られた。ＭＳ：５１６．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７ｂの実験と同様に、エチル２－エトキシ－２－イミノ－アセテートの代わりにエチルアセチミデート塩酸塩を使用して、（３Ｓ）－１－アミノ－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（６１７ｍｇ、５８％）に変換すると、淡黄色のワックス状固体として得られた。ＭＳ：５１６．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0303】
ｃ）６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（８３ｍｇ、４２％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４２６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（８３ｍｇ、４２％）に変換すると、淡黄色固体として得られた。ＭＳ：４２６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0304】
実施例２６
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
【化80】
【0305】
ａ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（５３１ｍｇ、７４％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４３４．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３６．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（５３１ｍｇ、７４％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：４３４．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３６．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0306】
ｂ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン
実施例５ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５４１ｍｇ、９４％）に変換すると、黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１７．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５４１ｍｇ、９４％）に変換すると、黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４１７．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0307】
ｃ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミンを表題化合物（３８９ｍｇ、７０％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４５５．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５７．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミンを表題化合物（３８９ｍｇ、７０％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４５５．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５７．２（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0308】
ｄ）５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１３２ｍｇ、４４％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（１３２ｍｇ、４４％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0309】
実施例２７
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
【化81】
【0310】
ａ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オール
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ、２０３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５８．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２４７．１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ｄｌ－アラニノール（１８２ｍｇ、０．１９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、水及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０～１０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（９１ｍｇ、３８％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４７５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ、２０３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５８．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２４７．１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ｄｌ－アラニノール（１８２ｍｇ、０．１９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、水及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０～１０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（９１ｍｇ、３８％）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４７５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0311】
ｂ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オールを表題化合物（７７ｍｇ、８６％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４５５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オールを表題化合物（７７ｍｇ、８６％）に変換すると、淡黄色油状物として得られた。ＭＳ：４５５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５７．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0312】
ｃ）５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（－）－表題化合物（１３ｍｇ、４４％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（－）－表題化合物（１３ｍｇ、４４％）に変換すると、白色固体として得られた。ＭＳ：４４１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0313】
実施例２８
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
【化82】
【0314】
ａ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オール
実施例２７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（２６９ｍｇ、４０％）に変換すると、橙色泡状物として得られた。ＭＳ：５３５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５３７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（２６９ｍｇ、４０％）に変換すると、橙色泡状物として得られた。ＭＳ：５３５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５３７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0315】
ｂ）（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オールを表題化合物（１５４ｍｇ、５９％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：５１５．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］プロパン－１－オールを表題化合物（１５４ｍｇ、５９％）に変換すると、淡黄色泡状物として得られた。ＭＳ：５１５．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１７．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0316】
ｃ）６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］－５－フルオロ－ピリジン－２－オール
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（７５ｍｇ、４７％）に変換すると、淡褐色固体として得られた。ＭＳ：４２５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（７５ｍｇ、４７％）に変換すると、淡褐色固体として得られた。ＭＳ：４２５．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0317】
実施例２９
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
【化83】
【0318】
ａ）（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（２６７ｍｇ、９１％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：４３３．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３５．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例７ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｉ）を表題化合物（２６７ｍｇ、９１％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：４３３．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３５．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【0319】
実施例７ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－１－アミノ－６－クロロ－５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（１９３ｍｇ、６７％）に変換すると、白色泡状物として得られた。ＭＳ：４５６．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５８．１（［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0320】
ｃ）５－クロロ－６－［（４Ｓ）－７－クロロ－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－イル］ピリジン－２－オール
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（３２ｍｇ、４４％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４４２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－クロロ－６－メトキシ－２－ピリジル）－２，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（３２ｍｇ、４４％）に変換すると、淡褐色泡状物として得られた。ＭＳ：４４２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0321】
実施例３０
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン
【化84】
【0322】
ａ）３－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－２－イミノ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－１－イル］－２－オキソプロパン酸
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン（４７３ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（５８０．３ｍｇ、０．３７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して得た。残渣をエタノール（１ｍＬ）中９０℃で４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮すると、表題化合物（０．８ｇ、７８％）が暗褐色粘性油状物として得られた。ＭＳ５６１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），５６３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イミン（４７３ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７０．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（５８０．３ｍｇ、０．３７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して得た。残渣をエタノール（１ｍＬ）中９０℃で４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮すると、表題化合物（０．８ｇ、７８％）が暗褐色粘性油状物として得られた。ＭＳ５６１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），５６３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］＋），ＥＳＩ ｎｅｇ．
【0323】
ｂ）アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン
３－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－２－イミノ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－１－イル］－２－オキソプロパン酸（３１９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３．９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（５８．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１９．７ｍｇ、０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）中混合物を２５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～７０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４１ｍｇ、２１％）が淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
３－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－２－イミノ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－１－イル］－２－オキソプロパン酸（３１９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３．９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（５８．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１９．７ｍｇ、０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）中混合物を２５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～７０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４１ｍｇ、２１％）が淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0324】
ｃ）アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）中混合物に、トリメチルヨードシラン（４３．５ｍｇ、３０ｕＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）、次いでキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＨ、０．２％ ＤＥＡを含有する１５～３０％メタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（＋）－表題化合物（２ｍｇ、１２％）が白色粘性油状物として得られた。ＭＳ：４９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
アゼチジン－１－イル－［（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－イル］メタノン（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）中混合物に、トリメチルヨードシラン（４３．５ｍｇ、３０ｕＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）、次いでキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＨ、０．２％ ＤＥＡを含有する１５～３０％メタノール）によって精製すると、エナンチオピュアな（＋）－表題化合物（２ｍｇ、１２％）が白色粘性油状物として得られた。ＭＳ：４９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0325】
実施例３１
（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
【化85】
【0326】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（シクロプロピルアミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸（１．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７ｍｌ）中溶液に、シクロプロピルアミン（１．２８ｇ、１．５８ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｇ、３．７４ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１１．６３ｇ、１０．７７ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、表題化合物（６１８ｍｇ、３１％）が白色粉末として得られ、これをさらに特性評価することなく次の工程にそのまま使用した。
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸（１．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７ｍｌ）中溶液に、シクロプロピルアミン（１．２８ｇ、１．５８ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｇ、３．７４ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１１．６３ｇ、１０．７７ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、表題化合物（６１８ｍｇ、３１％）が白色粉末として得られ、これをさらに特性評価することなく次の工程にそのまま使用した。
【0327】
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（シクロプロピルアミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（６１８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４ｍ、５．７ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させると、表題化合物（３８０ｍｇ、９２％）が白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．４０－０．５６（ｍ，２ Ｈ），０．６１－０．８１（ｍ，２ Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１ Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，３ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（シクロプロピルアミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（６１８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４ｍ、５．７ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、固体を真空中で乾燥させると、表題化合物（３８０ｍｇ、９２％）が白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：０．４０－０．５６（ｍ，２ Ｈ），０．６１－０．８１（ｍ，２ Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１ Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，３ Ｈ）．
【0328】
ｃ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパンアミド
（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ、１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３０．１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１２７．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。最後に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミド塩酸塩（１６４．２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９．８ｍｇ、０．１７２ｍＬ、１．ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４８ｍｇ、３２％）が淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：６０４．５（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），６０６．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ、１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３０．１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１２７．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。最後に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミド塩酸塩（１６４．２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９．８ｍｇ、０．１７２ｍＬ、１．ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４８ｍｇ、３２％）が淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：６０４．５（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），６０６．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0329】
ｄ）（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミドを表題化合物（２６ｍｇ、４５％）に変換すると、淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８４．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミドを表題化合物（２６ｍｇ、４５％）に変換すると、淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８４．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0330】
ｅ）（４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミドをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（５ｍｇ、３９％）に変換すると、薄灰色粉末として得られた。ＭＳ：４９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミドをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（５ｍｇ、３９％）に変換すると、薄灰色粉末として得られた。ＭＳ：４９４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0331】
実施例３２
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
【化86】
【0332】
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］カルバメート
実施例３１ａの実験と同様に、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸を表題化合物（１３９ｍｇ、１２％）に変換すると、灰白色の粘性油状物として得られ、これをさらに特性評価することなく次の工程でそのまま使用した。
実施例３１ａの実験と同様に、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸を表題化合物（１３９ｍｇ、１２％）に変換すると、灰白色の粘性油状物として得られ、これをさらに特性評価することなく次の工程でそのまま使用した。
【0333】
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミド塩酸塩
実施例３１ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（１４４ｍｇ、９５％）に変換すると、白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．０４－１．１４（ｍ，６ Ｈ），３．２３－３．５６（ｍ，２ Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，２ Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．６５Ｈｚ，１ Ｈ），５．３０－５．７０（ｍ，１ Ｈ），８．１７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１ Ｈ）．
実施例３１ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソ－エチル］カルバメートを表題化合物（１４４ｍｇ、９５％）に変換すると、白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１．０４－１．１４（ｍ，６ Ｈ），３．２３－３．５６（ｍ，２ Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，２ Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．６５Ｈｚ，１ Ｈ），５．３０－５．７０（ｍ，１ Ｈ），８．１７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１ Ｈ）．
【0334】
ｃ）２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミド
実施例３１ｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミド塩酸塩を使用して、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（８８ｍｇ、４２％）に変換すると、橙色粘性油状物として得られた。ＭＳ：６０６．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），６０８．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３１ｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－プロパンアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミド塩酸塩を使用して、（３Ｓ）－５－（６－ベンゾキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｊ）を表題化合物（８８ｍｇ、４２％）に変換すると、橙色粘性油状物として得られた。ＭＳ：６０６．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），６０８．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0335】
ｄ）（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミドを表題化合物（４２ｍｇ、５５％）に変換すると、淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８６．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２４ｂの実験と同様に、２－［（Ｅ／Ｚ）－［（３Ｓ）－５－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－６－クロロ－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イリデン］アミノ］－３－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパンアミドを表題化合物（４２ｍｇ、５５％）に変換すると、淡黄色粉末として得られた。ＭＳ：５８６．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５８８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0336】
ｅ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（３－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミドをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（９ｍｇ、３６％）に変換すると、薄桃色粉末として得られた。ＭＳ：４９６．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３ｄの実験と同様に、（４Ｓ）－６－（６－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－ピリジル）－７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミドをエナンチオピュアな（＋）－表題化合物（９ｍｇ、３６％）に変換すると、薄桃色粉末として得られた。ＭＳ：４９６．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４９８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0337】
参照化合物ＲＥ－Ａ
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化87】
【0338】
ａ）６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン
６－クロロ－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（８３２ｍｇ、０．７４６ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（９３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２２３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９時間撹拌し、次いで、酢酸（１．０５ｇ、１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の滴加によってクエンチした。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．２８ｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ），６．８６－６．９１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０－７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．６２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，ＡｒＨ）．
６－クロロ－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（８３２ｍｇ、０．７４６ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（９３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２２３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９時間撹拌し、次いで、酢酸（１．０５ｇ、１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の滴加によってクエンチした。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１．２８ｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ｎ），６．８６－６．９１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０－７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．６２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，ＡｒＨ）．
【0339】
ｂ）７－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン
６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン（４．８０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とグリシン（１．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で４３時間撹拌し、放冷し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に緩衝した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を別々にブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、合わせ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～７０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．５９ｇ、７２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：３３１．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３３．１［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン（４．８０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とグリシン（１．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で４３時間撹拌し、放冷し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に緩衝した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を別々にブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、合わせ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～７０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．５９ｇ、７２％）が白色固体として得られた。ＭＳ：３３１．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３３．１［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0340】
ｃ）５，７－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン（２１１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１５５ｍｇ、０．１６２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（１２７ｍｇ、０．０７７ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却させ、次いで、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで、氷冷水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層を氷冷水（２×１０ｍＬ）及び氷冷ブライン（２×１０ｍＬ）で迅速に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物（１９３ｍｇ、純度９０％、７８％）を茶色ワックス状固体として得た。残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：３４９．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．１［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
７－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン（２１１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１５５ｍｇ、０．１６２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（１２７ｍｇ、０．０７７ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却させ、次いで、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで、氷冷水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層を氷冷水（２×１０ｍＬ）及び氷冷ブライン（２×１０ｍＬ）で迅速に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物（１９３ｍｇ、純度９０％、７８％）を茶色ワックス状固体として得た。残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：３４９．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．１［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0341】
ｄ）７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
１，２－ジメトキシエタン（０．４００ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（４０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ボロン酸（２１．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（２．６５ｍｇ、２．２９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２ｍ、０．１７２ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４６．０ｍｇ、８８％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，４５７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，４５９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
１，２－ジメトキシエタン（０．４００ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（４０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ボロン酸（２１．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（２．６５ｍｇ、２．２９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２ｍ、０．１７２ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（４６．０ｍｇ、８８％）が白色固体として得られた。ＭＳ：４５５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，４５７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，４５９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0342】
ｅ）７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３２０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．１ｍＬ）及び水（３．３５ｍＬ）中混合物に、硝酸ジアンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．３５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で６．５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１８７ｍｇ、７９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３２０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．１ｍＬ）及び水（３．３５ｍＬ）中混合物に、硝酸ジアンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．３５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で６．５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１８７ｍｇ、７９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0343】
ｆ）７－ジクロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３０．０ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）中混合物に、ヨウ化メチル（２２．９ｍｇ、１０．１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１７．０ｍｇ、５４％）が淡褐色ワックス状固体として得られた。ＭＳ：３４９．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５３．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３０．０ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）中混合物に、ヨウ化メチル（２２．９ｍｇ、１０．１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～５％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１７．０ｍｇ、５４％）が淡褐色ワックス状固体として得られた。ＭＳ：３４９．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３５３．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0344】
ｇ）７－クロロ－５－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１０．０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１３０ｍＬ）の混合物に、－２０℃で三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１ｍ、０．１００ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで、メタノール（０．１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ、０．１００ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（６．６０ｍｇ、６９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＯＨ）．
７－クロロ－５－（２－クロロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１０．０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１３０ｍＬ）の混合物に、－２０℃で三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１ｍ、０．１００ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで、メタノール（０．１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ、０．１００ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（６．６０ｍｇ、６９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３３５．１［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１［｛３５Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１［｛３７Ｃｌ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＯＨ）．
【0345】
参照化合物ＲＥ－Ｂ
７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
【化88】
【0346】
ａ）２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド
２－アミノ－５－クロロ－安息香酸（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４．１６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．４ｇ、５４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：２１５．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
２－アミノ－５－クロロ－安息香酸（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ．Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４．１６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３．４ｇ、５４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：２１５．１［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0347】
ｂ）（２－アミノ－５－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン
２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１．５７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（１．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物に、窒素下－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍ、９．１５ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、希塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中６０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８００ｍｇ、３０％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：２７９．８［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，２８１．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１．５７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（１．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物に、窒素下－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍ、９．１５ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、希塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中６０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８００ｍｇ、３０％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：２７９．８［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，２８１．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0348】
ｃ）７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ピリジン（１５ｍＬ）中の（２－アミノ－５－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、グリシンメチルエステル塩酸塩（９９７ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、１１％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３１８．９［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ピリジン（１５ｍＬ）中の（２－アミノ－５－クロロ－フェニル）－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、グリシンメチルエステル塩酸塩（９９７ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、１１％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３１８．９［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３２０．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0349】
ｄ）７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２６７２ｍｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３２．９［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３４．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２６７２ｍｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３３２．９［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３３４．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
【0350】
ｅ）７－クロロ－５－（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＢＢｒ３（ジクロロメタン中１ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに５時間撹拌した。反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ：３１９．３［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．３１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），６．９３－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
７－ジクロロ－５－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－１－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＢＢｒ３（ジクロロメタン中１ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに５時間撹拌した。反応物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ：３１９．３［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：３．３１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ２Ｎ），６．９３－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【0351】
アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡＡサブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｒ７９００７）からの膜への［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡＡα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡＡα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。
γ１含有ＧＡＢＡＡサブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｒ７９００７）からの膜への［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡＡα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡＡα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。
【0352】
異なるＧＡＢＡＡ受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットを、マンニトール緩衝液ｐＨ７．２～７．４（マンニトール０．２９Ｍ、トリエチルアミン１０ｍＭ、酢酸１０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ＋プロテアーゼ阻害剤（２０タブレットＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓカタログ番号０５ ０５６ ４８９ ００１／リットル））に再懸濁し、２回洗浄し、次いで、同じバッファーに１：１０～１：１５の希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を１０００ｘｇで１５分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ローターＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトール緩衝液で１７５ｍｌまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍｌ Ｃｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、１５００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ローターＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを廃棄した。上清（Ｓ１）を５００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー中、１５’０００ｘｇで３０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ローターＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）をマンニトール緩衝液１：１に再懸濁し、－８０℃で凍結した。上清（Ｓ２）を１００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心管中、４８０００ｘｇで５０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ローターＪＡ－１８）。上清（Ｓ３）を廃棄し、ペレット（Ｐ３）を１：１マンニトール緩衝液で再懸濁した。Ｐ２及びＰ３タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いてＢＩＯＲＡＤ Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイ法で決定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ １０００で測定した。膜懸濁液をアリコート（５００μｌ／チューブ）にし、必要になるまで－８０℃で保存した。
【0353】
膜ホモジネートを再懸濁し、リン酸カリウム１０ｍＭ、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン化し（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００Ｅ Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。
【0354】
放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭ（α５β２γ１）又は２０～３０ｎＭ（α１β２γ１、α２β２γ１）の濃度の［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、及び［０．３－１００００］×１０－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は、１０×１０－６（α５β２γ１）及び３０×１０－６Ｍ ＲＯ７２３９１８１によって定義され、典型的には全結合の５％未満（α５β２γ１）及び２０％未満（α１β２γ１、α２β２γ１）を表した。アッセイを４℃で１時間平衡までインキュベートし、次いで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いてユニフィルタ（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが結合した９６ウェル白色マイクロプレート）上でフィルタにかけ、冷リン酸カリウム１０ｍＭ ｐＨ７．４、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液で４回洗浄した。無水化後、フィルタ保持放射能を液体シンチレーションカウンティングによって検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して計算し、２つの決定の手段である。
【0355】
添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物が、１００ｎＭ以下のＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体（例えば、α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１）からの［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換に対するＫｉ値を有することが分かった。Ｋｉ（ｎＭ）＜５０を有する化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。
【0356】
［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１，６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製
【化89】
【0357】
ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波チューブに、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ（下記参照）、４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中ＥｔＯＡｃ １０％～４０％～７０％）によって精製すると、表題化合物（３４４ｍｇ、９２％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
マイクロ波チューブに、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ（下記参照）、４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中ＥｔＯＡｃ １０％～４０％～７０％）によって精製すると、表題化合物（３４４ｍｇ、９２％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0358】
ｂ），６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ＴＨＦ（２００μＬ）中の［３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ ＧＢｑ、５０ ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆体６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）及び１０当量のナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。純粋なトリチウム標識化合物を固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出すると、＞９９％放射化学純度で１．６ ＧＢｑ（４３．２ ｍＣｉ）の標的化合物が得られ、質量分析（ＭＳ）によって決定される比放射能は２．４９ ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注射することによって）及びＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（１６％），３３７［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（０％），３３９［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１６％），３４１［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（６８％）．
ＴＨＦ（２００μＬ）中の［３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ ＧＢｑ、５０ ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆体６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）及び１０当量のナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。純粋なトリチウム標識化合物を固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出すると、＞９９％放射化学純度で１．６ ＧＢｑ（４３．２ ｍＣｉ）の標的化合物が得られ、質量分析（ＭＳ）によって決定される比放射能は２．４９ ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注射することによって）及びＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（１６％），３３７［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（０％），３３９［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１６％），３４１［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（６８％）．
【0359】
γ２含有ＧＡＢＡＡサブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡＡγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８１．１ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。
ＧＡＢＡＡγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８１．１ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。
【0360】
異なるＧＡＢＡＡγ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットをマンニトール緩衝液ｐＨ７．２～７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上記のように処理した。
【0361】
放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル及び［０．１・１０－３－１０］×１０－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は１０－５Ｍジアゼパムによって定義され、典型的には全結合の５％未満であった。アッセイを４℃で１時間平衡までインキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄハーベスタを用いた濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス；ｐＨ７．５）での洗浄によってＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収した。無水化後、フィルタ保持放射能を液体シンチレーションカウンティングによって検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して計算し、２つの決定の手段である。
【0362】
添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以上のヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について大きなＫｉ値を有することが分かった。Ｋｉ α１β３γ２（ｎＭ）＞３００を有する化合物が最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体と比較して、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に選択的に結合する。特に、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋｉ α１β３γ２（ｎＭ）／Ｋｉ α２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１選択性比、又は１を超える「Ｌｏｇ［Ｋｉ α１β３γ２（ｎＭ）／Ｋｉ α２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有する。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。
【表1】
【0363】
ＧＡＢＡＡ受容体の機能的発現：
ツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ～ＶＩのアフリカツメガエル卵母細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするクローン化ｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツＥｃｏｃｙｔｅのＣａｓｔｒｏｐ－Ｒａｕｘｅｌから購入し、実験まで２０℃で改変Ｂａｒｔｈ培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。
ツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ～ＶＩのアフリカツメガエル卵母細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするクローン化ｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツＥｃｏｃｙｔｅのＣａｓｔｒｏｐ－Ｒａｕｘｅｌから購入し、実験まで２０℃で改変Ｂａｒｔｈ培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。
【0364】
ツメガエル卵母細胞のマイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用したマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有するおよそ５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０～２００ｐｇ／μＬ／サブユニットとの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムの適切なサイズ及び最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃で改変Ｂａｒｔｈ培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保った。
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用したマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有するおよそ５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０～２００ｐｇ／μＬ／サブユニットとの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムの適切なサイズ及び最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃で改変Ｂａｒｔｈ培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保った。
【0365】
電気生理学
ｍＲＮＡのマイクロインジェクション後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して電気生理学的実験を行った。実験中、卵母細胞を、ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ １を（ｍＭ単位で）含有する溶液（ｐＨ７．４）によって絶えず過熱した。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－アセテート１．５Ｍを含有する溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧固定した２つのガラス製マイクロ電極（抵抗：０．５～０．８ ＭΩ）によって突き刺した。記録は、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ ２電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を使用して室温で行った。１．５分間の初期平衡期間の後、ＧＡＢＡを最大電流応答（ＥＣ２０）のおよそ２０％を引き起こす濃度で１．５分間添加した。２．５分の別の休止間隔の後、ＧＡＢＡを再び添加し、同様の振幅及び形状の応答を誘発した。この２回目のＧＡＢＡ適用の開始の０．５分後、ＧＡＢＡが依然として存在している間に、そのＫｉ α２β２γ１のおよそ３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。ＧＡＢＡ適用中及びその直前及び直後に、１０Ｈｚのデジタル化速度で電流トレースを記録した。
ｍＲＮＡのマイクロインジェクション後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して電気生理学的実験を行った。実験中、卵母細胞を、ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ １を（ｍＭ単位で）含有する溶液（ｐＨ７．４）によって絶えず過熱した。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－アセテート１．５Ｍを含有する溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧固定した２つのガラス製マイクロ電極（抵抗：０．５～０．８ ＭΩ）によって突き刺した。記録は、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ ２電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を使用して室温で行った。１．５分間の初期平衡期間の後、ＧＡＢＡを最大電流応答（ＥＣ２０）のおよそ２０％を引き起こす濃度で１．５分間添加した。２．５分の別の休止間隔の後、ＧＡＢＡを再び添加し、同様の振幅及び形状の応答を誘発した。この２回目のＧＡＢＡ適用の開始の０．５分後、ＧＡＢＡが依然として存在している間に、そのＫｉ α２β２γ１のおよそ３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。ＧＡＢＡ適用中及びその直前及び直後に、１０Ｈｚのデジタル化速度で電流トレースを記録した。
【0366】
各化合物及び濃度を少なくとも３つの卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムは、α２β２γ１ ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプ発現卵母細胞におけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。
【0367】
データ分析
分析のために、１回目及び２回目のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しい最大振幅に再スケーリングした。試験化合物適用の時間間隔中の２つの応答間の比を点ごとに計算した。得られた「比のトレース」の極値を「ＧＡＢＡ ＥＣ２０の調節％」（１００＊（増加倍数－１））として表される化合物の有効性（「増加倍数」）とした。
分析のために、１回目及び２回目のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しい最大振幅に再スケーリングした。試験化合物適用の時間間隔中の２つの応答間の比を点ごとに計算した。得られた「比のトレース」の極値を「ＧＡＢＡ ＥＣ２０の調節％」（１００＊（増加倍数－１））として表される化合物の有効性（「増加倍数」）とした。
【0368】
結果を表２に示す。
【表2】
【0369】
参照化合物
ベンゾジアゼピン参照化合物（古典的な市販のベンゾジアゼピン）及び以下に列挙するそれらの構造類似体を、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ１及びα２β２γ１サブタイプ並びにＧＡＢＡＡ受容体α１β３γ２サブタイプに対するそれらの親和性について試験した。結果を表３に示す。参照実施例ＲＥ－Ａ及びＲＥ－Ｂは、本明細書に記載されるように調製されている。
ベンゾジアゼピン参照化合物（古典的な市販のベンゾジアゼピン）及び以下に列挙するそれらの構造類似体を、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ１及びα２β２γ１サブタイプ並びにＧＡＢＡＡ受容体α１β３γ２サブタイプに対するそれらの親和性について試験した。結果を表３に示す。参照実施例ＲＥ－Ａ及びＲＥ－Ｂは、本明細書に記載されるように調製されている。
【化90】
【0370】
【表3】
【0371】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
【0372】
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤を以下のように製造する。
【表4】
【0373】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
【0374】
式（Ｉ）の化合物を含むカプセルを以下のように製造する。
【表5】
【0375】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２及び３を適切なミキサで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0376】
式Ｉの化合物ラクトース及びコーンスターチを最初にミキサで混合し、次いで粉砕機で混合する。混合物をミキサに戻す；タルクを添加し、近似的に（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。混合物を機械によって適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0377】
式（Ｉ）の化合物を含む注射溶液を以下のように製造する。
【表6】
【国際調査報告】