特表 2024-536479 腎臓疾患の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】腎臓疾患の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/22 20150101AFI20240927BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240927BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

A61K35/22

A61P13/12

A61L27/38 120

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024522027

(86)(22)【出願日】2022-10-14

(85)【翻訳文提出日】2024-05-14

(86)【国際出願番号】 US2022078153

(87)【国際公開番号】W WO2023064925

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】63/255,885

(32)【優先日】2021-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/307,801

(32)【優先日】2022-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/321,204

(32)【優先日】2022-03-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519031841

【氏名又は名称】ベルトラム， ティモシー エー．

(71)【出願人】

【識別番号】519031830

【氏名又は名称】ジャイン， ディーパク

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベルトラム， ティモシー エー．

(72)【発明者】

【氏名】ジャイン， ディーパク

【テーマコード（参考）】

4C081

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C081AB16

4C081BA12

4C081CD34

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB41

4C087BB64

4C087MA66

4C087NA14

4C087ZA81

(57)【要約】

糖尿病性慢性腎臓疾患を患うヒト患者の腎臓機能を改善する自家（例えば選択）腎細胞治療薬の使用が本明細書において提供される。１回目及び２回目の注射で投与される治療薬を使用することにより、少なくとも１年間にわたって患者の腎臓機能、例えば、推定糸球体濾過量が増加し、かつ腎臓疾患中に下降する他の臨床パラメーターが安定化される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

糖尿病性慢性腎臓疾患（Ｄ－ＣＫＤ）を患うヒト患者についての腎臓機能を改善する方法であって、
選択腎細胞（ＳＲＣ）集団を含む治療用組成物の１回目及び２回目の注射を、前記ヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質へと投与することを含み、それにより前記患者についての腎臓機能が改善され、
ここで、前記１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月から１２ヶ月の間の期間離して投与され、
ここで、前記治療用組成物は、推定腎臓重量１グラム当たり約１．０×１０^６個～９．０×１０^６個の前記ＳＲＣ集団の細胞を含み、
ここで、前記ＳＲＣ集団は、前記患者の腎臓生検の培養された腎細胞から調製された生体活性腎細胞を含む、方法。

【請求項2】

前記腎臓機能の改善は、
前記患者の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加、及び／又は、
前記患者の尿アルブミン－クレアチニン比（ｕＡＣＲ）の安定化又は低下、
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記腎臓機能の改善は、
腎臓による赤血球生成、
腎臓による血中カリウムレベル若しくは血清カリウムレベル、
腎臓による血中リンレベル若しくは血清リンレベル、又は、
腎臓による血中カルシウムレベル若しくは血清カルシウムレベル、
の１つ以上の制御の回復を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記腎臓機能の改善は、前記患者のｅＧＦＲの増加を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記ヒト患者のｅＧＦＲの増加は、第１の時点から第２の時点まで前記患者のｅＧＦＲが約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加することを含み、
前記第１の時点は、前記１回目の注射の投与のおよそ１ヶ月以内であり、かつ、
前記第２の時点は、前記１回目の注射の投与のおよそ１年後である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ヒト患者のｅＧＦＲの増加は、第１の時点から第２の時点まで前記患者のｅＧＦＲが約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加することを含み、
前記第１の時点は、前記２回目の注射の投与のおよそ１ヶ月以内であり、かつ、
前記第２の時点は、前記２回目の注射の投与のおよそ１年後である、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項５に記載の方法。

【請求項12】

前記患者のｅＧＦＲの増加は、約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加である、請求項６に記載の方法。

【請求項13】

前記ヒト患者のｅＧＦＲの増加は、第１の時点から第２の時点まで前記患者のｅＧＦＲが少なくとも約２ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加することを含み、
前記第１の時点は、前記１回目又は２回目の注射の投与のおよそ１ヶ月以内であり、かつ、
前記第２の時点は、前記１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１年後である、請求項４に記載の方法。

【請求項14】

前記腎臓機能の改善は、前記患者のｕＡＣＲの安定化又は低下を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項15】

前記腎臓機能の改善は、前記患者のｕＡＣＲの安定化を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ｕＡＣＲの安定化は、第１の時点から第２の時点まで前記患者のｕＡＣＲが約２０％以内に維持されることを含み、
前記第１の時点は、前記１回目又は２回目の注射の投与のおよそ１ヶ月以内であり、かつ、
前記第２の時点は、前記１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１年後である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記腎臓機能の改善は、前記腎臓による赤血球生成の制御の回復を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項18】

前記腎臓による赤血球生成の制御の回復は、前記患者の血中ヘモグロビンレベルが正常範囲内で安定化する又はその範囲内に戻ることを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記腎臓機能の改善は、前記腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項20】

前記腎臓機能の改善は、前記腎臓による血中リン酸レベル又は血清リン酸レベルの制御の回復を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項21】

前記腎臓機能の改善は、前記腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項22】

前記腎臓機能の改善は、前記腎臓による血液濾過の増加を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記患者の腎臓機能は、第１の時点から第２の時点まで改善し、
前記第１の時点は、前記１回目又は２回目の注射の投与のおよそ１ヶ月以内であり、かつ、
前記第２の時点は、前記１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１年後である、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ヒト患者の腎臓機能の改善は、前記患者の腎代替療法の防止を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記腎代替療法は、
透析、又は、
腎臓移植、
を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ヒト患者は、およそ２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２を超えるｅＧＦＲを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ヒト患者は、およそ２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

前記腎臓機能の改善は、ｅＧＦＲの下降速度の低下を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ｅＧＦＲの下降速度の低下は、少なくとも約２５％の低下である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記ｅＧＦＲの下降速度の低下は、少なくとも約３５％の低下である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ｅＧＦＲの下降速度の低下は、少なくとも約４５％の低下である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記腎臓機能の改善は、前記患者の腎代替療法の防止を更に含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記腎代替療法は、透析又は腎臓移植を含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記腎代替療法の防止は、透析の遅延を含み、かつ前記透析の遅延は、少なくとも約４ヶ月の遅延である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記透析の遅延は、少なくとも約６ヶ月の遅延である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記透析の遅延は、少なくとも約１年の遅延である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記透析の遅延は、少なくとも約２年の遅延である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月離して、又はおよそ６ヶ月離して、又はおよそ９ヶ月離して、又はおよそ１２ヶ月離して投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月～９ヶ月離して投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記１回目及び２回目の注射は、およそ６ヶ月～１２ヶ月離して投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記１回目及び２回目の注射は、およそ６ヶ月～９ヶ月離して投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記１回目及び２回目の注射は、経皮注射である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

糖尿病性慢性腎臓疾患（Ｄ－ＣＫＤ）を患うヒト患者についての腎臓機能を改善する方法であって、
選択腎細胞（ＳＲＣ）集団を含む治療用組成物の１回目の注射を、前記ヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質へと投与することと、
前記１回目の注射からおよそ３ヶ月～１８ヶ月後にトリガー事象が確認された場合、前記治療用組成物の２回目の注射を、前記ヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質へと投与することと、
を含み、それにより前記患者についての腎臓機能が改善され、
ここで、前記トリガー事象は、
（ａ）患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下若しくは僅かな変化、又は、
（ｂ）患者のベースラインｕＡＣＲに対する患者のｕＡＣＲの増加若しくは僅かな変化、
を含み、
ここで、前記２回目の注射は、前記トリガー事象が確認された後のおよそ３０日以内に投与され、
ここで、前記治療用組成物は、推定腎臓重量１グラム当たり約１．０×１０^６個～９．０×１０^６個の前記ＳＲＣ集団の細胞を含み、
ここで、前記ＳＲＣ集団は、前記患者の腎臓生検の培養された腎細胞から調製された生体活性腎細胞を含む、方法。

【請求項44】

前記患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、それぞれ、前記１回目の注射のおよそ６０日前から前記１回目の注射の間の範囲内の時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、それぞれ、前記１回目の注射のおよそ６０日前の時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、それぞれ、ほぼ前記１回目の注射の時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲである、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

前記患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲのベースラインの平均であり、
前記患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲのベースラインの平均は、２つの時点での２人の患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲの測定値を平均したものであり、
前記２つの時点は、前記１回目の注射のおよそ６０日前から前記１回目の注射の間からの時点である、請求項４３に記載の方法。

【請求項48】

前記患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲのベースラインの平均であり、
前記患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲのベースラインの平均は、３つの時点での３人の患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲの測定値を平均したものであり、
前記３つの時点は、前記１回目の注射のおよそ６０日前から前記１回目の注射の間からの時点である、請求項４３に記載の方法。

【請求項49】

前記トリガー事象は、患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化が持続していると判定された場合に確認される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化は、その低下又は僅かな変化が少なくとも約３０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化は、その低下又は僅かな変化が少なくとも約６０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化は、その低下又は僅かな変化が少なくとも約９０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化は、少なくとも約５％である、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記トリガー事象は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化が持続していると判定された場合に確認される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する増加又は僅かな変化が少なくとも７日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する増加又は僅かな変化が少なくとも３０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する増加又は僅かな変化が少なくとも６０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する増加又は僅かな変化が少なくとも９０日間維持される場合に持続していると判定される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化は、患者のベースラインｕＡＣＲに対する少なくとも約２０％及び少なくとも約３０ｍｇ／ｇの増加である、請求項４３～４８又は請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記増加又は僅かな変化は、少なくとも約３０％及び少なくとも約３０ｍｇ／ｇである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記患者のベースラインｅＧＦＲは、約２５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満であり、かつ前記トリガー事象は、前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する約５％の患者のｅＧＦＲの低下を含む、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記患者のベースラインｅＧＦＲは、約２５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～約３５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２であり、かつ前記トリガー事象は、前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する約１０％の患者のｅＧＦＲの低下を含む、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記患者のベースラインｅＧＦＲは、約３５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～約４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２であり、かつ前記トリガー事象は、前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する約２０％の患者のｅＧＦＲの低下を含む、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記患者のベースラインｅＧＦＲは、少なくとも約４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２であり、かつ前記トリガー事象は、前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する約２５％の患者のｅＧＦＲの低下を含む、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記トリガー事象は、患者のｅＧＦＲの低下を含み、かつ前記低下は、前記患者のベースラインｅＧＦＲに対する約２５％の低下である、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記１回目の注射及び前記２回目の注射の投与は、前記患者の異なる腎臓の腎皮質への投与である、請求項４３～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記トリガー事象の確認を更に含み、ここで、前記トリガー事象の確認は、前記１回目の注射後に患者のｅＧＦＲを少なくとも１回決定する工程を含む、請求項４３～５３又は請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記患者のｅＧＦＲは、前記１回目の注射後に少なくとも２回決定される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記トリガー事象の確認を更に含み、ここで、前記トリガー事象の確認は、前記１回目の注射後に患者のｕＡＣＲを少なくとも１回決定する工程を含む、請求項４３～４８又は請求項５４～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記患者のｕＡＣＲは、前記１回目の注射後に少なくとも２回決定される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記腎臓機能の改善は、
前記患者の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の安定化又は増加、及び／又は、
前記患者の尿アルブミン－クレアチニン比（ｕＡＣＲ）の安定化又は低下、
を含む、請求項４３～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記腎臓機能の改善は、
腎臓による赤血球生成、
腎臓による血中カリウムレベル若しくは血清カリウムレベル、
腎臓による血中リンレベル若しくは血清リンレベル、又は、
腎臓による血中カルシウムレベル若しくは血清カルシウムレベル、
の１つ以上の制御の回復を含む、請求項４３～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記ヒト患者の腎臓機能の改善は、前記患者の腎代替療法の防止を更に含む、請求項４３～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記腎代替療法は、
透析、又は、
腎臓移植、
を含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記ＳＲＣ集団は、低酸素条件に曝露された培養された腎細胞から調製される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記ＳＲＣ集団の細胞は、およそ１．０４ｇ／ｍＬを超える浮遊密度を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記ＳＲＣ集団は、（ｉ）ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）－１を発現する細胞、（ｉｉ）サイトケラチン１８（ＣＫ１８）を発現する細胞、（ｉｉｉ）血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を分泌する細胞、及び（ｉｖ）腎損傷分子－１（ＫＩＭ－１）を分泌する細胞を含み、
ここで、前記ＳＲＣ集団の細胞の少なくとも約４．５％がＧＧＴ－１を発現し、かつ前記ＳＲＣ集団の細胞の少なくとも約８０％がＣＫ１８を発現する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記ＳＲＣ集団は、少なくとも１つの腎形成マーカーを発現する細胞を含み、
ここで、前記腎形成マーカーは、ＳＩＸホメオボックス２（ＳＩＸ２）、オッドスキップ関連１（ＯＳＲ１）、ＬＩＭホメオボックス１（ＬＨＸ１）、トランスフェクション中の再構成（ＲＥＴ）、又は線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）の１つ以上を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記少なくとも１つの腎形成マーカーは、ＬＨＸ１を含み、かつ、
前記集団の細胞の少なくとも約１５％がＬＨＸ１を発現する、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記ＳＲＣ集団は、（ｉ）ＬＨＸ１を発現する細胞、（ｉｉ）ネフリンを発現する細胞、及び（ｉｉｉ）ポドシンを発現する細胞を含み、
ここで、前記ＳＲＣ集団の細胞の少なくとも約７０％がネフリンを発現し、前記ＳＲＣ集団の細胞の少なくとも約８０％がポドシンを発現し、かつ前記ＳＲＣ集団の細胞の少なくとも約１５％がＬＨＸ１を発現する、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記ＳＲＣ集団は、腎尿細管細胞を含み、かつ、
腎尿細管細胞のパーセンテージは、前記ＳＲＣ集団中の方が前記培養された腎細胞中よりも高い、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記ＳＲＣ集団は、糸球体細胞を含み、かつ、
糸球体細胞のパーセンテージは、前記ＳＲＣ集団中の方が前記培養された腎細胞中よりも高い、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記ＳＲＣ集団は、尿細管周囲間質細胞を含み、かつ、
尿細管周囲間質細胞のパーセンテージは、前記ＳＲＣ集団中の方が前記培養された腎細胞中よりも高い、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記治療用組成物は、推定腎臓重量１グラム当たりおよそ３．０×１０^６個の前記ＳＲＣ集団の細胞を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年１０月１４日に出願された米国仮出願第６３／２５５，８８５号、２０２２年２月８日に出願された米国仮出願第６３／３０７，８０１号、及び２０２２年３月１８日に出願された米国仮出願第６３／３２１，２０４号（これら３件は「腎臓疾患の治療」と題されており、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす）に対する優先権の利益を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）は、治療的介入がなければ悪化することになる進行性の腎症を特徴としており、最終的に患者は末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に至る可能性がある。ＣＫＤは、しばしば高血圧症及び腎血管疾患を含む根底にある併存症及び／又は危険因子のおかげで有害な転帰を伴う（非特許文献１）。重篤な併存症のため、ＣＫＤを患う患者は生存して末期腎疾患（ＥＳＲＤ）まで進行するよりも早期に死亡する可能性が５倍～１１倍高い（非特許文献２、非特許文献３）。

【0003】

糖尿病性腎症において、糸球体の脱落及び進行性尿細管線維症を伴うネフロン喪失の病理形態学的順序が詳細に説明されている（非特許文献４）。ＣＫＤの他の原因と同様に、ネフロン喪失が始まると糸球体の修復は起こり得ない。ＣＫＤについての最も標準的な治癒処置は、単一の又は関連する併存症に影響を与える腎臓における生化学的経路を標的とする小分子であるが、新たなネフロンは生成されないため、根底にある糸球体及び尿細管間質の機能不全は変わらぬままである。最終的に、ＥＳＲＤまで進行した患者においては、生存のために腎代替療法（透析又は移植）が必要とされる。

【0004】

罹患した腎臓の機能を改善するＣＫＤ治療措置に対して医療ニーズが存在する。罹患した腎臓の機能を改善することにより、腎臓の主要な機能である血液の濾過が改善し得るだけでなく、腎代替療法の必要性を遅らせ又は妨げることもでき、及び／又はＣＫＤに関連する併存症を緩和することもできる。腎自家細胞療法（ＲＥＡＣＴ）は、ヒトＣＫＤ患者の腎皮質へと注射される自家腎細胞、例えば選択腎細胞（ＳＲＣ）集団を含む治療用組成物である。ＣＫＤ患者に対するＲＥＡＣＴの２回の注射の投与は、目下、例えば少なくとも部分的に推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を少なくとも１年間を含む時間の経過にわたって一貫して増加させることにより、ＣＫＤ患者の腎臓機能を改善することが実証されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Khan et al., 2002、Stenvinkel P.著の「慢性腎臓疾患－公衆衛生上の優先順位及び早発性心血管疾患の前触れ（Chronic kidney disease - a public health priority and harbinger of premature cardiovascular disease）」J Intern med. 2010; 268:456-67

【非特許文献2】Collins et al., 2003

【非特許文献3】Smith et al., 2004

【非特許文献4】Lowen J, Grone EF, Gross-Weissmann ML, et al.著の「糖尿病性腎症におけるネフロン喪失の病理形態学的順序（Pathomorphological sequence of nephron loss in diabetic nephropathy.）」 Am J Physiol Renal Physiol 2021; 321: F600-F616

【発明の概要】

【0006】

本開示は、糖尿病性慢性腎臓疾患（Ｄ－ＣＫＤ）を患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法を記載する。この方法において、選択腎細胞（ＳＲＣ）集団を含む治療用組成物の１回目及び２回目の注射をヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質へと投与する。治療用組成物の１回目及び２回目の注射を、およそ３ヶ月から１２ヶ月の間の期間離して投与する。治療用組成物は、推定腎臓重量１グラム当たり約１．０×１０^６個～９．０×１０^６個のＳＲＣ集団の細胞を含む。ＳＲＣ集団は、患者の腎臓生検の培養された腎細胞から調製された生体活性腎細胞を含む。それにより１回目及び２回目の注射を投与するとヒト患者の腎臓機能が改善される。

【0007】

本開示は、Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者についての腎臓機能を改善する更に別の方法を記載する。この方法において、ＳＲＣ集団を含む治療用組成物の１回目の注射をヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質へと投与する。１回目の注射のおよそ３ヶ月～１８ヶ月後にトリガー事象が確認された場合、治療用組成物の２回目の注射をヒト患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質に投与する。トリガー事象は、患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの低下若しくは僅かな変化であり得るか、又は患者のベースラインｕＡＣＲに対する患者のｕＡＣＲの増加若しくは僅かな変化であり得る。トリガー事象が確認された後のおよそ３０日以内に２回目の注射を投与する。治療用組成物は、推定腎臓重量１グラム当たり約１．０×１０^６個～９．０×１０^６個のＳＲＣ集団の細胞を含む。ＳＲＣ集団は、患者の腎臓生検の培養された腎細胞から調製された生体活性腎細胞を含む。それにより１回目及び２回目の注射を投与するとヒト患者の腎臓機能が改善される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射を受けた進行性２型Ｄ－ＣＫＤ患者におけるｅＧＦＲの変化を示すデータを示す図である。ｅＧＦＲの変化が、患者群全体について示され、別個に、治療に対する低レスポンダーとして分類された患者及び中／高レスポンダーとして分類された患者について示されている（ｐ＝０．７６８、ＡＮＯＶＡ）。

【図2A-2B】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射を受けたＤ－ＣＫＤ患者におけるＳＲＣ注射に対するｅＧＦＲ（図２ＡにおいてはｓＣｒのみを使用した２００９ ＣＫＤ－ＥＰＩに基づくｅＧＦＲ、図２Ｂにおいてはクレアチニン及びシスタチンＣを使用した２０１２ ＣＫＤ－ＥＰＩに基づくｅＧＦＲ）の応答を示す図である。０日目は１回目の注射の日を表す。

【図3A-3C】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射で治療されたＤ－ＣＫＤ患者対標準治療（ＳＯＣ）で治療されたＤ－ＣＫＤ患者における、本源的な臨床腎臓機能マーカーである推定糸球体濾過（ｅＧＦＲ；ＲＥＡＣＴで治療された患者については上の実線及び破線、並びにＳＯＣで治療された患者については下の実線及び破線；図３Ａ及び図３Ｃ）及びアルブミン尿（尿アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）；図３Ｂ）の中間解析の結果を示す図である。

【図4】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射を受けたＤ－ＣＫＤ患者対ＳＯＣで治療されたＤ－ＣＫＤ患者におけるｅＧＦＲの変化を比較するデータを示す図である。上の実線及び破線はＲＥＡＣＴで治療された患者であり、下の実線及び破線はＳＯＣで治療された患者である。ｐ値を、両側ウェルチ２標本ｔ検定を使用して計算した。

【図5A-5F】ＦＡＣＳで評価され、２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射を受けた患者のＤ－ＣＫＤサブセットにおける、尿中アルブミン／クレアチニン（ＵＡＵＣ；図５Ａ）、ヘモグロビン（図５Ｂ）、血清リン酸塩（図５Ｃ）、血清カリウム（図５Ｄ）、血圧（図５Ｅ）、及びインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ；図５Ｆ）の安定化を示すデータを示す図である。安定化応答が、患者群全体について示され、別個に、低レスポンダーとして分類された患者及び中／高レスポンダーとして分類された患者について示されている。

【図6A-6C】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射で治療されたＤ－ＣＫＤ患者対ＳＯＣで治療されたＤ－ＣＫＤ患者における、ヘモグロビン（図６Ａ）、血清カルシウム（図６Ｂ）、及び血清リン（図６Ｃ）の中間解析の結果を示す図である。明色のバーはＲＥＡＣＴ治療である。暗色のバーはＳＯＣ治療である。

【図7】２回のＲＥＡＣＴ（例えばＳＲＣ含有）注射を受けた後期ステージＩＶのＤ－ＣＫＤにおけるｅＧＦＲ（ＣＫＤ－ＥＰＩクレアチニン２００９方程式）の応答を示す図である。線形混合効果モデル：コホート（破線）及び個々の患者（実線）の傾きによる注射前及び注射後のｅＧＦＲ。１回目の注射時（時間＝０）に傾きの減速が起こる。傾きは、注射前の年間－６．５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２から注射後の－３．９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２へと減速、例えば改善する。

【図8】後期ステージＩＶのＤ－ＣＫＤ患者についての、１回目の注射時からの外挿された注射前のｅＧＦＲの傾き（－６．５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）及び１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲでの透析開始を想定した介入なしでの透析までの推定時間（およそ１０．１ヶ月）；透析までの推定時間を３０ヶ月まで拡張した１回目のＳＲＣ含有注射後の計算されたｅＧＦＲの傾きの改善（２．６ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）を示すグラフを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本明細書において、糖尿病性慢性腎臓疾患（Ｄ－ＣＫＤ）を患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法が記載される。Ｄ－ＣＫＤにおいて、ＣＫＤは、時間の経過にわたって腎臓内の血管及びネフロンに損傷を与える高血糖値に起因する１型糖尿病又は２型糖尿病の合併症であり得る。腎臓が損傷されると、それらの機能が低下し、腎臓疾患が引き起こされる。さらに、糖尿病は腎臓内の血管だけでなく細い血管にも損傷を与えるため、糖尿病は高血圧症の原因となる場合もある。Ｄ－ＣＫＤ患者における高血圧症の関与はＣＫＤを加速させる。したがって、Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、患者は１型糖尿病を患うＤ－ＣＫＤ患者又は２型糖尿病を患うＤ－ＣＫＤ患者であり得る。腎臓機能を改善する方法において、患者は１型糖尿病又は２型糖尿病を患うＤ－ＣＫＤ患者であっても、及び／又は高血圧症、例えば高血圧を患っていてもよい。

【0010】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者についての腎臓機能を改善する方法において、患者のＣＫＤは、ステージＩのＣＫＤ、ステージＩＩのＣＫＤ、ステージＩＩＩのＣＫＤ、又はステージＩＶのＣＫＤに分類され得る。Ｄ－ＣＫＤを患う患者がステージＩのＣＫＤにあると分類される場合、患者はおよそ９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を超えるｅＧＦＲを有し得るが、正常よりも高いレベルの血中のタンパク質、例えばアルブミンを検出することによるか、正常よりも高いレベルの尿中の尿素を検出し、正常よりも高いレベルのクレアチニンを検出することによるか、又はイメージング技術、例えばＣＴスキャン、磁気共鳴イメージング、超音波、若しくは造影Ｘ線を使用して構造的損傷を検出することによって決定される腎臓損傷の兆候を有し得る。Ｄ－ＣＫＤを患う患者がステージＩＩのＣＫＤにあると分類される場合、患者はおよそ６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有し得る。Ｄ－ＣＫＤを患う患者がステージＩＩＩのＣＫＤにあると分類される場合、患者はおよそ３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有し得る。Ｄ－ＣＫＤを患う患者がステージＩＶのＣＫＤにあると分類される場合、患者はおよそ１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有し得る。上記方法によって治療されるＤ－ＣＫＤを患う患者は、およそ１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、１４ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、又は５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有し得る。上記方法によって治療されるＤ－ＣＫＤを患う患者は、およそ２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを有し得るか、又は約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２から約５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の間、若しくは約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２から約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の間、若しくは約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２から約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の間のｅＧＦＲを有し得る。

【0011】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、患者のｅＧＦＲの増加、又は患者のｕＡＣＲの安定化若しくは減少であり得るか、又はそれらを含み得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、腎臓による赤血球生成、腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベル、腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベル、及び／又は腎臓の血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復であり得るか、又はそれらを含み得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、例えばｅＧＦＲの安定化（下降速度の低下）若しくは増加又はｕＡＣＲの安定化として決定され得る、腎臓による血液濾過の増加であり得るか、又はそれを含み得る。

【0012】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、患者の腎臓機能の改善により患者のｅＧＦＲが増加する場合、患者のｅＧＦＲの増加は、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～９ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～８ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～７ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～６ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加であり得る。この増加は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月の患者のｅＧＦＲに対する増加であり得る。患者のｅＧＦＲの増加は、少なくとも約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、少なくとも約２ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、少なくとも約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、少なくとも約４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の増加であり得る。この増加は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月の患者のｅＧＦＲに対する増加であり得る。

【0013】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者のｕＡＣＲが安定化又は低下する場合、腎臓機能の改善により患者のｕＡＣＲが安定化し得る。腎臓機能の改善により患者のｕＡＣＲが安定化する場合、患者のｕＡＣＲは、約２０％以内、約１９％以内、約１８％以内、約１７％以内、約１６％以内、約１５％以内、約１４％以内、約１３％以内、約１２％以内、約１１％以内、約１０％以内、約９％以内、約８％以内、約７％以内、約６％以内、約５％以内、約４％以内、約３％以内、約２％以内、又は約１％以内のレベルで維持され得る。これは、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月の患者のｕＡＣＲに対して約２０％以内、約１９％以内、約１８％以内、約１７％以内、約１６％以内、約１５％以内、約１４％以内、約１３％以内、約１２％以内、約１１％以内、約１０％以内、約９％以内、約８％以内、約７％以内、約６％以内、約５％以内、約４％以内、約３％以内、約２％以内、又は約１％以内のレベルで維持され得る。腎臓機能の改善により患者のｕＡＣＲが低下する場合、患者のｕＡＣＲは、約１％～２０％、約１％～１９％、約１％～１８％、約１％～１７％、約１％～１６％、約１％～１５％、約１％～１４％、約１％～１３％、約１％～１２％、約１％～１１％、約１％～１０％、約１％～９％、約１％～８％、約１％～７％、約１％～６％、約１％～５％、約５％～２０％、約５％～１５％、又は約１０％～２０％低下し得る。この低下は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月の患者のｕＡＣＲに対する低下であり得る。

【0014】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により腎臓による赤血球生成の制御が回復する場合、腎臓による赤血球生成の制御の回復により、患者の血中ヘモグロビンレベルは正常レベル、例えば約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間で安定化し得るか、又は患者の血中ヘモグロビンレベルは正常レベル、例えば約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間に戻り得る。赤血球生成の制御により患者の血中ヘモグロビンレベルが安定化する場合、その安定化により患者の血中ヘモグロビンは約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間のレベルで維持され得る。患者の血中ヘモグロビンレベルを約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間のレベルで維持するのに、患者の血中ヘモグロビンレベルが時間の経過にわたって静的である必要はないことが理解されるであろう。むしろ、患者の血中ヘモグロビンレベルの約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間のレベルでの維持では、患者の血中ヘモグロビンレベルの変化により約１３．０ｇ／ｄＬ～１７．５ｇ／ｄＬの範囲から外れる患者の血中ヘモグロビンレベルが引き起こされない限り、患者の血中ヘモグロビンレベルの、例えば約０．５ｇ／ｄＬ未満の変化、約１．０ｇ／ｄＬ未満、約１．５ｇ／ｄＬ未満、又は約２．０ｇ／ｄＬ未満の変化が許容されると理解されるであろう。腎臓機能の改善により腎臓による赤血球生成の制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬ未満である場合、赤血球生成の制御の回復により、患者の血中ヘモグロビンは少なくとも約１３．０ｇ／ｄＬまで増加し、その後、患者の血中ヘモグロビンレベルは約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間で維持され得る。腎臓機能の改善により腎臓による赤血球生成の制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬ未満である場合、赤血球生成の制御の回復により、例えば患者の血中ヘモグロビンレベルが少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．５ｇ／ｄＬ、又は少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ増加することによって、患者の血中ヘモグロビンは少なくとも約１３．０ｇ／ｄＬまで増加し、その後、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間になると、患者の血中ヘモグロビンは約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間のレベルで維持され得る。

【0015】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間である場合、腎臓による患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復により、患者の血中カリウム又は血清カリウムは約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間のレベルで維持され得る。患者の血中カリウム又は血清カリウムを約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間のレベルで維持するのに、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが時間の経過にわたって静的である必要はないことが理解されるであろう。むしろ、患者の血中カリウム又は血清カリウムの約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間のレベルでの維持では、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの変化により約３．５ｍｍｏｌ／Ｌ～５．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲から外れる患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが引き起こされない限り、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの、例えば約０．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満の変化、約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、又は約２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満の変化が許容されると理解されるであろう。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが約５．０ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復は、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが少なくとも約５．０ｍｍｏｌ／Ｌまで低下し、その後、患者の血中カリウム又は血清カリウムが約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間のレベルで維持される制御であり得る。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが約５．０ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復は、例えば患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが少なくとも約０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも約２．０ｍｍｏｌ／Ｌ減少することによって、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが少なくとも約５．０ｍｍｏｌ／Ｌまで減少し、その後、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間になると、患者の血中カリウム又は血清カリウムが約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間のレベルで維持される制御であり得る。

【0016】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間である場合、腎臓による患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復は、患者の血中リン又は血清リンが約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。患者の血中リン又は血清リンを約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持するのに、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが時間の経過にわたって静的である必要はないことが理解されるであろう。むしろ、患者の血中リン又は血清リンの約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルでの維持では、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの変化により約３．５ｍｇ／ｄＬ～５．５ｍｇ／ｄＬの範囲から外れる患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが引き起こされない限り、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの、例えば約０．５ｍｇ／ｄＬ未満、約１．０ｍｇ／ｄＬ未満、約１．５ｍｇ／ｄＬ未満、又は約２．０ｍｇ／ｄＬ未満の変化が許容されると理解されるであろう。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが約５．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復は、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが少なくとも約５．５ｍｇ／ｄＬまで低下し、その後、患者の血中リン又は血清リンが約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが約５．５ｍｇ／ｄＬを超える場合、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復は、例えば患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも約２．０ｍｇ／ｄＬ減少することによって、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが少なくとも約５．５ｍｇ／ｄＬまで減少し、その後、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間になると、患者の血中リン又は血清リンが約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。

【0017】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間である場合、患者の腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復は、患者の血中カルシウム又は血清カルシウムが約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。患者の血中カルシウム又は血清カルシウムを約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持するのに、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが時間の経過にわたって静的である必要はないことが理解されるであろう。むしろ、患者の血中カルシウム又は血清カルシウムの約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルでの維持では、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの変化により約８．５ｍｇ／ｄＬ～１０．５ｍｇ／ｄＬの範囲から外れる患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが引き起こされない限り、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの、例えば約０．５ｍｇ／ｄＬ未満、約１．０ｍｇ／ｄＬ未満、約１．５ｍｇ／ｄＬ未満、又は約２．０ｍｇ／ｄＬ未満の変化が許容されると理解されるであろう。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが約８．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復は、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが少なくとも約８．５ｍｇ／ｄＬまで増加し、その後、患者の血中カルシウム又は血清カルシウムが約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。腎臓機能の改善により患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御が回復し、かつＤ－ＣＫＤ患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが約８．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復は、例えば患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも約２．０ｍｇ／ｄＬ増加することによって、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが少なくとも約８．５ｍｇ／ｄＬまで増加し、その後、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間になると、患者の血中カルシウム又は血清カルシウムが約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間のレベルで維持される制御であり得る。

【0018】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者の腎臓による血液濾過が増加する場合、患者の腎臓による濾過の増加は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、又は少なくとも約１５％の増加であり得る。この増加は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月以内の時間での患者の腎臓血液濾過に対する増加であり得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善により患者の腎臓による血液濾過が増加する場合、患者の腎臓による濾過の増加は、約１％から１５％の間、約１％から１２％の間、約１％から１０％の間、約１％から７％の間、約１％から５％の間、約３％から１５％の間、約３％から１２％の間、約３％から１０％の間、約３％から７％の間、約３％から５％の間、５％から１５％の間、約５％から１２％の間、約５％から１０％の間、又は約５％から７％の間の増加であり得る。この増加は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与からおよそ１ヶ月の患者の腎臓血液濾過に対する増加であり得る。患者の腎臓による濾過は、腎臓濾過を測定する当業者によって知られるあらゆる臨床アッセイ又は臨床検査を使用して決定又は確認され得る。このようなアッセイ又は検査としては、限定されるものではないが、ｅＧＦＲを決定するもの、例えばシスタチン－Ｃ、血清クレアチニン、イオヘキソールを決定するもの、又は核シンチグラフィー分析（例えば、Ｔｃ－９９ｍ ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸））、及び／又はｕＡＣＲを測定するものが挙げられる。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能の改善により患者の腎臓による血液濾過が増加し、かつ患者の血液濾過の増加がｅＧＦＲにより決定される場合、腎臓機能の増加は、患者のｅＧＦＲを（例えば、患者のｅＧＦＲの下降速度を少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のｅＧＦＲだけ低下させることによって）安定化し得るか、又は（例えば、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％）増加し得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能の改善により患者の腎臓の血液濾過が増加し、かつ患者の血液濾過が患者のｅＧＦＲの下降速度の低下によって決定される場合、患者は、例えば約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを有するステージＩＶのＣＫＤ又は後期ステージＩＶのＣＫＤにおけるＤ－ＣＫＤ患者であってよく、かつｅＧＦＲの下降速度の低下は少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の低下であり得る。

【0019】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、患者のｅＧＦＲの増加、患者のｕＡＣＲの安定化又は低下、及び／又は患者の腎臓による血液濾過の増加の２つ又は３つ全てのいずれかの組合せであり得るか、又はそれらを含み得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、腎臓による赤血球生成、腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベル、腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベル、及び／又は腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの２つ、又は３つ、又は４つ全てのいずれかの組合せの制御の回復であり得る。Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法において、腎臓機能の改善は、腎臓による赤血球生成の制御の回復、腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復、腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復、腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復、患者のｅＧＦＲの増加、患者のｕＡＣＲの安定化又は低下、及び／又は患者の腎臓による血液濾過の増加の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ全てのいずれかの組合せであり得るか、又はそれらを含み得る。

【0020】

Ｄ－ＣＫＤを患うヒト患者の腎臓機能を改善する方法のいずれかにおいて、腎臓機能の改善（例えば、患者のｅＧＦＲの増加、患者のｕＡＣＲの安定化又は低下、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復、患者の腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復、患者の腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復、患者の腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復、及び／又は血液濾過の増加（例えば、患者の腎臓による安定化（ｅＧＦＲの下降速度の低下）））は、第１の時点からの第２の時点に対する測定可能又は決定可能な改善であり得る。第１の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与前又は投与後のおよそ３ヶ月以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物の１回目の注射の投与前又は投与後のおよそ１２週間～１週間以内、およそ１２週間～２週間以内、およそ１２週間～３週間以内、およそ１２週間～４週間以内、およそ８週間～１週間以内、およそ８週間～２週間以内、およそ８週間～３週間以内、又はおよそ８週間～４週間以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与前又は投与後のおよそ１ヶ月以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物の１回目の注射の投与前又は投与後のおよそ１日～３０日以内、およそ１日～２８日以内、およそ１日～２６日以内、およそ１日～２４日以内、およそ１日～２２日以内、およそ１日～２０日以内、およそ１日～１８日以内、およそ１日～１６日以内、およそ１日～１４日以内、およそ１日～１２日以内、およそ１日～１０日以内、およそ１日～８日以内、およそ１日～６日以内、およそ１日～４日以内、又はおよそ１日～２日以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与前又は投与後の約２４時間以内であり得る。

【0021】

代替的に、第１の時点は、治療用組成物の２回目の注射の投与前又は投与後の約３ヶ月以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物による２回目の注射の投与前又は投与後のおよそ１２週間～１週間以内、およそ１２週間～２週間以内、およそ１２週間～３週間以内、およそ１２週間～４週間以内、およそ８週間～１週間以内、およそ８週間～２週間以内、およそ８週間～３週間以内、又はおよそ８週間～４週間以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物の２回目の注射の投与前又は投与後の約１ヶ月以内の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物の２回目の注射の投与前又は投与後のおよそ１日～３０日、およそ１日～２８日、およそ１日～２６日、およそ１日～２４日、およそ１日～２２日、およそ１日～２０日、およそ１日～１８日、およそ１日～１６日、およそ１日～１４日、およそ１日～１２日、およそ１日～１０日、およそ１日～８日、およそ１日～６日、およそ１日～４日、又はおよそ１日～２日の時間であり得る。第１の時点は、治療用組成物による２回目の注射の前又は後の約２４時間以内の時間であり得る。

【0022】

第１の時点と比較した第２の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１年後の時間であり得る。第２の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ９ヶ月後、およそ１０ヶ月後、およそ１１ヶ月後、およそ１２ヶ月後、およそ１３ヶ月後、およそ１４ヶ月後、およそ１５ヶ月後、およそ１６ヶ月後、およそ１７ヶ月後、およそ１８ヶ月後、およそ１９ヶ月後、およそ２０ヶ月後、およそ２１ヶ月後、およそ２２ヶ月後、およそ２３ヶ月後、又はおよそ２４ヶ月後の時間であり得る。第２の時点は、治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ９ヶ月～２４ヶ月後、およそ９ヶ月～２２ヶ月後、およそ９ヶ月～２０ヶ月後、およそ９ヶ月～１８ヶ月後、およそ１０ヶ月～２４ヶ月後、およそ１２ヶ月～２４ヶ月後、およそ１２ヶ月～２０ヶ月後、又はおよそ１２ヶ月～１８ヶ月後の時間であり得る。

【0023】

第２の時点は、代替的に、治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１年後の時間であり得る。第２の時点は、治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ９ヶ月後、およそ１０ヶ月後、およそ１１ヶ月後、およそ１２ヶ月後、およそ１３ヶ月後、およそ１４ヶ月後、およそ１５ヶ月後、およそ１６ヶ月後、およそ１７ヶ月後、およそ１８ヶ月後、およそ１９ヶ月後、およそ２０ヶ月後、およそ２１ヶ月後、およそ２２ヶ月後、およそ２３ヶ月後、又はおよそ２４ヶ月後の時間であり得る。第２の時点は、治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ９ヶ月～２４ヶ月後、およそ９ヶ月～２２ヶ月後、およそ９ヶ月～２０ヶ月後、およそ９ヶ月～１８ヶ月後、およそ１０ヶ月～２４ヶ月後、およそ１２ヶ月～２４ヶ月後、およそ１２ヶ月～２０ヶ月後、又はおよそ１２ヶ月～１８ヶ月後の時間であり得る。

【0024】

例として、腎臓機能の改善により患者のｅＧＦＲが増加するヒトＤ－ＣＫＤ患者についての腎臓機能を改善する方法において、患者のｅＧＦＲは、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで増加し得る。患者の腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは増加し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による２回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは増加し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による２回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは少なくとも約２ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による２回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｅＧＦＲは少なくとも約２ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２、又は少なくとも約５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２増加し得る。腎臓機能の改善は、時間の経過にわたって続く増加、例えば、患者のｅＧＦＲが、第１の時点から第１の時点と第２の時点との間のほぼ中間点まで増加し、第１の時点と第２の時点との間のほぼ中間点の間から第２の時点まで再び増加する増加であり得る。ｅＧＦＲの増加は同一である必要はない。例えば、腎臓機能の改善は、第１の時点が治療用組成物の１回目又は２回目の注射の投与から約１ヶ月以内であり、かつ第２の時点が治療用組成物の１回目又は２回目のそれぞれの注射の投与の約１２ヶ月後である場合、患者のｅＧＦＲが第１の時点から第１の時点から約６ヶ月まで増加し、第１の時点から約６ヶ月から第２の時点まで再び増加するような増加であり得る。ここでも、増加は同じである、例えば同一である必要はない。

【0025】

腎臓機能の改善により患者のｕＡＣＲが安定化又は低下するヒトＤ－ＣＫＤ患者についての腎臓機能を改善する方法において、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目のいずれかの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで患者のｕＡＣＲは安定化又は低下し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで患者のｕＡＣＲは安定化又は低下し得る。腎臓機能の改善により、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による２回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで患者のｕＡＣＲは安定化又は低下し得る。腎臓機能の改善が患者のｕＡＣＲの安定化である場合、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点まで、患者のｕＡＣＲは約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満変化し得る。腎臓機能の改善が患者のｕＡＣＲの低下であるか又はそれを含む場合、低下は、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点までの約１％～２０％、約１％～１９％、約１％～１８％、約１％～１７％、約１％～１６％、約１％～１５％、約１％～１４％、約１％～１３％、約１％～１２％、約１％～１１％、約１％～１０％、約１％～９％、約１％～８％、約１％～７％、約１％～６％、又は約１％～５％の低下であり得る。

【0026】

腎臓機能の改善が腎臓による赤血球生成の制御の回復であり得るヒトＤ－ＣＫＤ患者についての腎臓機能を改善する方法において、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復が時間の経過にわたって起こり得る。患者の血中ヘモグロビンレベルが正常範囲内、例えば、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復が患者の血中ヘモグロビンレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中ヘモグロビンレベルの安定化は、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中ヘモグロビンレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中ヘモグロビンレベルが正常範囲内、例えば、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復が患者の血中ヘモグロビンレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中ヘモグロビンレベルの安定化は、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中ヘモグロビンレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬを下回るため、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復により患者の血中ヘモグロビンレベルが増加し、その後、これが正常範囲内（例えば、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復により、患者の血中ヘモグロビンレベルは少なくとも約１３．０ｇ／ｄＬまで増加し、その後、これは、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間）で維持され得る。患者の血中ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬを下回るため、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復により患者の血中ヘモグロビンレベルが増加し、その後、これが正常範囲内（例えば、約１３．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による赤血球生成の制御の回復により、患者の血中ヘモグロビンレベルは少なくとも約１３．０ｇ／ｄＬまで増加し、その後、これは、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約１２．０ｇ／ｄＬから１７．５ｇ／ｄＬの間）で維持され得る。

【0027】

腎臓機能の改善が腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復であり得るヒトＤ－ＣＫＤ患者についての腎臓機能を改善する方法において、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで、患者の腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復が時間の経過にわたって起こり得る。患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが正常範囲内、例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間であるため、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復が患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの安定化は、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが正常範囲内、例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間であるため、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復が患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの安定化は、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが約５．０ｍｍｏｌ／Ｌを超えるため、患者の腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復により患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが減少し、その後、これが正常範囲内（例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復により、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルは少なくとも約５．０ｍｍｏｌ／Ｌまで減少し、その後、これは、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間）で維持され得る。患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが約５．０ｍｍｏｌ／Ｌを超えるため、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復により患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルが減少し、その後、これが正常範囲内（例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中カリウム又は血清カリウムの制御の回復により、患者の血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルは少なくとも約５．０ｍｍｏｌ／Ｌまで減少し、その後、これは、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約３．５ｍｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｍｏｌ／Ｌの間）で維持され得る。

【0028】

腎臓機能の改善が腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復であり得る場合、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで、患者の腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復が時間の経過にわたって起こり得る。患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが正常範囲内、例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復が患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの安定化は、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが正常範囲内、例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復が患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの安定化は、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中リンレベル又は血清リンレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが約５．５ｍｇ／ｄＬを超えるため、患者の腎臓による血中リンレベル又は血清リンレベルの制御の回復により患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが減少し、その後、これが正常範囲内（例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中カリウムレベル又は血清カリウムレベルの制御の回復により、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルは少なくとも約５．５ｍｇ／ｄＬまで減少し、その後、これは、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持され得る。患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが約５．５ｍｇ／ｄＬを超えるため、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復により患者の血中リンレベル又は血清リンレベルが減少し、その後、これが正常範囲内（例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中リン又は血清リンの制御の回復により、患者の血中リンレベル又は血清リンレベルは少なくとも約５．５ｍｍｏｌ／Ｌまで減少し、その後、これは、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約３．５ｍｇ／ｄＬから５．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持され得る。

【0029】

腎臓機能の改善が腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復であり得るヒトＤ－ＣＫＤ患者についての腎臓機能を改善する方法において、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点まで、患者の腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復が時間の経過にわたって起こり得る。患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが正常範囲内、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復が患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの安定化は、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが正常範囲内、例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間であるため、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復が患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの安定化である場合、腎臓による患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの安定化は、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点までの患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの正常範囲での維持であり得る。患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが約８．５ｍｇ／ｄＬ未満であるため、患者の腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復により患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが増加し、その後、これが正常範囲内（例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルの制御の回復により、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルは少なくとも約８．５ｍｇ／ｄＬまで増加し、その後、これは、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持され得る。患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが約８．５ｍｇ／ｄＬ未満であるため、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復により患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルが増加し、その後、これが正常範囲内（例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持される場合、患者の腎臓による血中カルシウム又は血清カルシウムの制御の回復により、患者の血中カルシウムレベル又は血清カルシウムレベルは少なくとも約８．５ｍｍｏｌ／Ｌまで増加し、その後、これは、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による２回目の注射の投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月（およそ１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月）後の第２の時点まで正常範囲内（例えば、約８．５ｍｇ／ｄＬから１０．５ｍｇ／ｄＬの間）で維持され得る。

【0030】

腎臓機能の改善により患者の腎臓による血液濾過が増加するヒトＤ－ＣＫＤ患者の腎臓機能を改善する方法において、患者の腎臓による血液濾過の増加は、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のいずれかの投与の約１ヶ月以内の第１の時点から、例えば治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与のおよそ１２ヶ月～２４ヶ月後の第２の時点までの増加であり得る。患者の腎臓機能の改善は、これが患者の腎臓による血液濾過の増加である場合、例えば治療用組成物による１回目の注射の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による１回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点までの増加であり得る。患者の腎臓機能の改善は、例えば治療用組成物による２回目の注射の約１ヶ月以内の第１の時点から、治療用組成物による２回目の注射の投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点までの患者の腎臓による血液濾過の増加であり得る。患者の腎臓機能の改善は、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与の約１ヶ月以内であり得る第１の時点から、治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点までの約１％から１５％の間、約１％から１０％の間、約１％から５％の間、約５％から１５％の間、又は約５％から１０％の間の腎臓機能の増加であり得る。患者の腎臓機能の改善は、これがｅＧＦＲの安定化として判定される場合、治療用組成物による１回目又は２回目の注射の投与の約１ヶ月以内であり得る第１の時点から、治療用組成物による１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与の約１２ヶ月～２４ヶ月後、例えばおよそ１２ヶ月後又は１８ヶ月後又は２４ヶ月後であり得る第２の時点までのｅＧＦＲの下降速度の（例えば、少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の）低下であり得る。患者の腎臓機能の改善は、時間の経過にわたって続く患者の腎臓による血液濾過の増加、例えば、患者の腎臓による血液濾過が、第１の時点から第１の時点と第２の時点との間のほぼ中間点まで増加し、第１の時点と第２の時点との間のほぼ中間点の間から第２の時点まで再び増加する増加であり得る。患者の腎臓による血液濾過の増加は同一である必要はない。例えば、腎臓機能の改善は、第１の時点が治療用組成物の１回目又は２回目の注射の投与から約１ヶ月以内であり、かつ第２の時点が治療用組成物の１回目又は２回目の注射のそれぞれの投与の約１２ヶ月後である場合、患者の腎臓による濾過が第１の時点から第１の時点から約６ヶ月まで増加し、第１の時点から約６ヶ月から第２の時点まで再び増加するような増加であり得る。ここでも、増加は同じ、例えば同一である必要はない。

【0031】

例えばＳＲＣを含む治療用組成物の１回目及び２回目の用量の投与は腎臓機能を改善し得るため、腎臓機能を改善する方法は更に、患者の腎代替療法、例えば透析又は腎臓移植を防止することができる。患者の腎代替療法の防止は、患者の透析の必要性の防止であり得る。患者の透析の必要性の防止は、治療用組成物の１回目又は２回目の注射の投与から少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、少なくとも１１年間、少なくとも１２年間、少なくとも１３年間、少なくとも１４年間、少なくとも１５年間、少なくとも１６年間、少なくとも１７年間、少なくとも１８年間、少なくとも１９年間、又は少なくとも２０年間の防止であり得る。患者の透析は、患者の血液透析又は腹膜透析（連続携行式腹膜透析、連続周期的腹膜透析、又は間欠的腹膜透析）であり得る。患者の腎代替療法の防止は、患者の腎臓移植の必要性の防止であり得る。患者の腎臓移植の必要性の防止は、治療用組成物の１回目又は２回目の注射の投与から少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、少なくとも１１年間、少なくとも１２年間、少なくとも１３年間、少なくとも１４年間、少なくとも１５年間、少なくとも１６年間、少なくとも１７年間、少なくとも１８年間、少なくとも１９年間、又は少なくとも２０年間の防止であり得る。

【0032】

本明細書に開示される、例えばＳＲＣを含む治療用組成物の１回目及び２回目の注射をＤ－ＣＫＤ患者に投与した腎臓機能の改善は、Ｄ－ＣＫＤ患者の腎臓機能を改善することができる何らかの治療薬又は治療レジメンの初めての実証であると考えられる。特に注目すべきは、治療用ＳＲＣ含有組成物の注射を２回受けたＤ－ＣＫＤ患者が腎臓機能の改善を示しただけでなく、これらの患者が長期間、例えば少なくとも１年間にわたって改善された腎臓機能又は腎臓機能の改善を示したことである。ＳＲＣ含有治療用組成物による２回の注射の投与からの効果及び持続効果によりＤ－ＣＫＤ患者の腎代替療法を防止することが可能となり、これらの患者のＣＫＤの併存症を緩和する治療、例えば貧血を緩和するＥＰＯの必要性（又はその治療への依存）を低減し得る。これらの臨床所見以上に、ＳＲＣ含有治療用組成物による注射を２回受けたＤ－ＣＫＤ患者は腎臓機能の改善を示したため、ＳＲＣは成人Ｄ－ＣＫＤ患者の罹患した腎臓において腎形成様活性を惹起又は媒介する可能性があり得る。また、ヒトにおいてネフロンの再生、すなわち新腎形成は妊娠３６週目頃に実質的に完了すると考えられているため、この含意は重要である。

【0033】

本明細書に開示される、例えばＳＲＣ含有治療用組成物の１回目及び２回目の注射を投与した腎臓機能のこれらの改善は、後期ステージＩＶのＤ－ＣＫＤにおける患者、例えば、約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを有する患者において更に観察された。ステージＶのＤ－ＣＫＤ間近のＤ－ＣＫＤ患者は、末期腎臓疾患への急速な経過を遅らせる利用可能な療法が殆どないという課題に直面している。Ｄ－ＣＫＤのこのステージでの殆どの管理アルゴリズムは、熱心な高血圧症コントロール等のＤ－ＣＫＤ併存症に焦点を当てている。さらに、ＤＫＤのこのステージでは、患者及び家族は透析する時期が差し迫っていることを認識している。それにもかかわらず、本明細書に開示されるＳＲＣ治療薬の１回目及び２回目の注射の投与により、腎臓濾過の改善、例えばｅＧＦＲの下降速度の低下、及び腎代替療法、例えば透析までの時間の遅延がもたらされた。例えば、ＳＲＣ含有治療薬の１回目及び２回目の注射を投与した、およそ２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを有するＤ－ＣＫＤ患者の腎臓機能には、ｅＧＦＲの下降速度の（少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％の）低下、及び腎代替療法の防止、例えば、透析又は腎臓移植の（少なくとも約４ヶ月、６ヶ月、１年、１．５年、２年、２．５年、３年、４年等の）遅延が認められる。

【0034】

したがって、ＣＫＤ患者の腎臓機能を改善することができる治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞としては、生体活性腎細胞、又は生物学的活性、例えば薬理学的活性若しくは治療活性を有する細胞が挙げられる。ＳＲＣの生体活性細胞の生物学的活性、例えば薬理学的活性又は治療活性としては、腎機能の増強、腎恒常性の改善、腎組織治癒の促進、腎組織線維症の軽減、腎組織炎症の軽減、腎再生の促進、又は腎組織修復の促進のうちのいずれか１つ以上を挙げることができる。

【0035】

本明細書に示される方法において患者の腎臓機能を改善する治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、患者の腎臓組織、患者の腎臓生検、又は患者の腎臓組織若しくは腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物（まとめて「出発腎細胞集団」と呼称され得る）から調製され得る。出発腎細胞集団は、患者の腎臓組織又は患者の腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物である場合に、腎臓組織又は腎臓生検の解離された細胞（例えば、腎臓組織又は腎臓生検から細切及び／又は酵素消化を介して解離された細胞）を含む、赤血球及び破片を除去する処理がなされていても又はなされていなくてもよい腎細胞調製物であり得る。

【0036】

本明細書に示される方法において患者の腎臓機能を改善する治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、分離工程を含む方法を介して、出発腎細胞集団（例えば、患者の腎臓組織、患者の腎臓生検、又は患者の腎臓組織若しくは腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物）から調製され得る。分離工程は、１回、２回、又は３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞をそれらの浮遊密度に基づいて分離する工程であり得る。分離工程が細胞をそれらの浮遊密度に基づいて分離する工程である場合に、その分離工程は、グリセロール、グルコース、ＯｐｔｉＰｒｅｐ（商標）、Ｐｅｒｃｏｌｌ（商標）、又はＦｉｃｏｌｌ（商標）－Ｐａｑｕｅ等の密度勾配媒体を使用する単段階又は多段階の連続密度勾配又は不連続密度勾配を利用することができる。このような密度勾配媒体をこうして使用した結果として、出発腎細胞集団（又は多くとも１回、２回、若しくは３回継代された出発腎細胞集団）の細胞を、例えば細胞ペレットであり得る１つ以上の区別可能な画分に分離することができ、その画分からＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞を明確に識別し、単離することができる。区別可能な画分（複数の場合もある）は、画分（複数の場合もある）中の細胞の浮遊密度が約１．０４５ｇ／ｍＬ超、又は１．０４５ｇ／ｍＬ超、又は１．０４５ｇ／ｍＬ以上である画分であり得る。区別可能な画分（複数の場合もある）は、画分（複数の場合もある）中の細胞の浮遊密度が約１．０４ｇ／ｍＬ超、又は１．０４ｇ／ｍＬ超、又は１．０４ｇ／ｍＬ以上、又は約１．０４１９ｇ／ｍＬ超、又は１．０４１９ｇ／ｍＬ超、又は１．０４１９ｇ／ｍＬ以上である画分であり得る。区別可能な画分（複数の場合もある）は、浮遊密度が約１．０４５ｇ／ｍＬから約１．０９１ｇ／ｍＬの間、又は約１．０４５ｇ／ｍＬから約１．０５２ｇ／ｍＬの間である画分であり得る。代替的に、分離工程は、出発腎細胞集団の細胞（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）を、これらが表面上に特定のマーカーを発現するかどうかに基づいて分離する工程であり得る。分離工程が細胞をそれらの特定の細胞表面マーカーの発現に基づいて分離する場合に、分離工程は、フローサイトメトリーを利用する工程であり得る。フローサイトメトリーは、出発腎細胞集団（又は多くとも１回、２回、若しくは３回継代された出発腎細胞集団）から腎上皮細胞、腎尿細管細胞、腎尿細管上皮細胞、又は腎近位尿細管細胞に特徴的なネフリン等の特定の表面マーカーのそれらの発現に基づいて細胞を選別してＳＲＣを単離することができる。

【0037】

本明細書に示される方法において患者の腎臓機能を改善する治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に低酸素耐性であり得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、出発腎細胞集団の細胞（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）が、例えば分離工程の前に低酸素条件に曝されているため低酸素耐性であり得る。出発腎細胞集団の細胞（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）が低酸素条件に曝されている場合、出発腎細胞集団の細胞（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）は、約２０％未満、又は約１５％未満、又は約１０％未満、又は約９％未満、又は約８％未満、又は約７％未満、又は約６％未満、又は約５％未満の酸素、又は約４％未満の酸素、又は約３％未満の酸素、又は約２％未満の酸素の酸素レベルで培養されていてよい。これらの細胞は、約２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、又は２％未満の酸素レベルで、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、約６時間から４８時間の間、約６時間から２４時間の間、約６時間から１２時間の間、約１２時間から４８時間の間、約１２時間から２４時間の間、約１２時間から１８時間の間、約１８時間から４８時間の間、又は約１８時間から２４時間の間にわたって培養されていてよい。

【0038】

概して、ＳＲＣ（又はＳＲＣ集団の細胞）を、出発腎細胞集団、例えば、患者の腎臓組織又は患者の腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物から調製することができる。出発腎細胞集団、例えば、患者の腎臓組織又は腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物を、多くとも１回、又は多くとも２回、又は多くとも３回継代することによって拡大培養することができる。代替的に、所望であれば、腎臓組織又は腎臓生検から樹立された細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物の細胞を凍結保存した後に、多くとも１回、又は多くとも２回、又は多くとも３回継代することによって拡大培養することができる。細胞を拡大培養したら、これらを凍結保存してもよい。拡大培養された細胞を、凍結保存されているか否かにかかわらず、分離工程に供することも、又は低酸素培養条件に続いて分離工程に供することもできる。ＳＲＣは、分離工程を実施することによって単離可能である。ＳＲＣが単離されたら、これらを凍結及び／又は分析した後に治療用組成物において使用してもよい。

【0039】

本明細書に示される方法において患者の腎臓機能を改善する治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、出発腎細胞集団から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞を含むものとして説明され得る。本明細書に示される方法において患者の腎臓機能を改善する治療用組成物で投与されるＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、分離工程後に出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞を含むものとして説明され得る。

【0040】

ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、それらの他の多くの特徴のいずれかに従って説明され得る。例えば、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、そこに含まれる特徴的な細胞型に従って説明され得る。例えば、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、腎上皮細胞、腎尿細管細胞、腎尿細管上皮細胞、又は腎近位尿細管細胞を含むものとして説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、これらの腎細胞型（例えば、腎上皮細胞、腎尿細管細胞、腎尿細管上皮細胞、又は腎近位細胞）を出発腎細胞集団よりも高いパーセンテージで含むものとして説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）が分離工程に供されるため、これらの腎細胞型（例えば、腎上皮細胞、腎尿細管細胞、腎尿細管上皮細胞、又は腎近位細胞）を出発腎細胞集団よりも高いパーセンテージで含み得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、出発腎細胞集団よりも高いパーセンテージで腎上皮細胞、腎尿細管細胞、腎尿細管上皮細胞、及び／又は腎近位細胞を含むことに加え、糸球体細胞、足細胞、集合尿細管細胞、及び／又は血管細胞等の他の腎細胞型を含むものとして説明され得る。

【0041】

別の例として、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、尿細管細胞型、糸球体細胞型、及び／又は尿細管周囲間質細胞型を含む細胞型に従って説明され得る。

【0042】

代替的に、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、実施される場合にＳＲＣを分離工程で選択し得た特徴、例えば浮遊密度に従って説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が、浮遊密度による分離工程を使用する方法によって出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）から調製される場合、ＳＲＣは更に、約１．０４５ｇ／ｍＬを超える、１．０４５ｇ／ｍＬを超える、約１．０４５ｇ／ｍＬ以上、約１．０４ｇ／ｍＬを超える、１．０４ｇ／ｍＬを超える、又は約１．０４ｇ／ｍＬ以上、約１．０４１９ｇ／ｍＬを超える、１．０４１９ｇ／ｍＬを超える、約１．０４１９ｇ／ｍＬ以上、約１．０４５ｇ／ｍＬから約１．０９１ｇ／ｍＬの間、又は約１．０４５ｇ／ｍＬから約１．０５２ｇ／ｍＬの間の浮遊密度を有する出発腎臓細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されていない出発腎細胞集団の細胞）から調製された腎細胞として特徴付けられ得る。

【0043】

異なる一例において、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞を含むものとして説明されるのに加えて、表面マーカーの発現特徴及び／又は或る特定の産物の分泌に従って説明され得る。例えば、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）－１を発現する細胞及び／又はサイトケラチン（ＣＫ）を発現する細胞を含むものとして説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＧＧＴ－１を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約４％から８２％の間、約４．５％から８０％の間、約４．５％から７５％の間、約４．５％から７０％の間、少なくとも約４．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％の細胞がＧＧＴ－１を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＣＫ、例えばＣＫ１８を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約８０％から１００％の間、約８０％から９７％の間、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９４％の細胞がＣＫ、例えばＣＫ１８を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＧＧＴ－１を発現する細胞及びＣＫ１８を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約４％から８２％の間の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ約８０％から１００％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は少なくとも約４．５％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８０％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は少なくとも約１０％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８２％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は少なくとも約１８％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８２％の細胞がＣＫ１８を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、ＧＧＴ－１を発現する細胞及びＣＫ、例えばＣＫ１８を発現する細胞を含むことによるだけでなく、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及び／又は腎損傷分子－１（ＫＩＭ－１）を分泌する細胞を含むことによっても説明され得る。このような場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、細胞がＶＥＧＦを分泌し、細胞がＫＩＭ－１を分泌し、約４％から８２％の間の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ約８０％から１００％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は細胞がＶＥＧＦを分泌し、細胞がＫＩＭ－１を分泌し、少なくとも約４．５％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８０％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は細胞がＶＥＧＦを分泌し、細胞がＫＩＭ－１を分泌し、少なくとも約１０％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８２％の細胞がＣＫ１８を発現するか、又は細胞がＶＥＧＦを分泌し、細胞がＫＩＭ－１を分泌し、少なくとも約１８％の細胞がＧＧＴ－１を発現し、かつ少なくとも約８２％の細胞がＣＫ１８を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。

【0044】

代替的に、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、それらの腎形成マーカーの発現特徴に従って説明され得る。例えば、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、それらが腎形成マーカーであるＳＩＸホメオボックス２（ＳＩＸ２）、オッドスキップ関連１（odd-skipped-related 1）（ＯＳＲ１）、ＬＩＭホメオボックス１（ＬＨＸ１）、トランスフェクション中の再構成（rearranged during transfection）（ＲＥＴ）、又は線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）の１つ以上を発現する腎細胞を含むことによって説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、それらが１つ以上の腎形成マーカーを発現する腎細胞を含むことによって更に説明される場合、それらがＬＨＸ１を発現する又はＳＩＸ２を発現する又はＬＨＸ１及びＳＩＸ２の両方を発現する腎細胞を含むことによって説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＬＨＸ１を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、約１５％から約８０％の間、約２０％から約８０％の間、約１５％から約７５％の間、約１５％から約７０％の間、又は約２０％から約８０％の間の細胞がＬＨＸ１を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＳＩＸ２を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約０．０２％から約１５．０％の間、又は約０．０２％から約１０．０％の間、又は約０．０２％から約９．０％の間、又は約０．０２％から約８．０％の間、又は約０．０２％から約７．０％の間、又は約０．０２％から約６．０％の間、又は約１．０％から約１５．０％の間、又は約１．０％から約１０．０％の間、又は約１．０％から約９．０％の間、又は約１．０％から約８．０％の間、又は約１．０％から約７．０％の間、又は約１．０％から約６．０％の間の細胞がＳＩＸ２を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にＲＥＴを発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約４５％から約９５％の間、又は約４５％から約９４％の間、又は約４５％から約９３％の間、又は約４５％から約９２％の間、又は約４５％から約９１％の間、又は約４５％から約９０％の間、又は約４５％から約８９％の間、又は約４５％から約８８％の間の細胞がＲＥＴを発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞がＯＳＲ１を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、約３０％から約８６％の間、又は３０％から約８４％の間、又は約３０％から約８２％の間、又は約３０％から約８０％の間、又は約４０％から約９０％の間、又は約４０％から約８５％の間、又は約４５％から約９０％の間、又は約４５％から約８５％の間、又は約５０％から約９０％の間、又は約５０％から約８５％の間の細胞がＯＳＲ１を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞がＦＧＦ８を発現する細胞を含むものとして説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、０％を超えて最大約６０％まで、０％を超えて最大約５９％まで若しくは最大約５８％まで、又は０％を超えて最大約５７％まで、又は０％を超えて最大約５６％まで、又は０％を超えて最大約５５％まで、又は約１％から約６４％の間、又は約１％から約５４％の間、又は約１％から約４４％の間、又は約１％から約３４％の間、又は１％から約２４％の間の細胞がＦＧＦ８を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。

【0045】

ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、例えば、出発腎細胞集団（又は１回、２回、若しくは３回より多く継代されておらず、分離工程に供されていても又は供されていなくてもよい出発腎細胞集団の細胞）から調製された生体活性腎細胞又は低酸素耐性生体活性腎細胞として説明されるのに加えて、それらの腎形成マーカー及び他の表面マーカーの発現特徴に従って説明され得る。例えば、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、ネフリン、ポドシン、及びＬＨＸ１を発現する腎細胞を含むものとして説明され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が更にネフリン、ポドシン、及びＬＨＸ１を発現する細胞を含むことによって説明される場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は更に、（ｉ）少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７５％、少なくとも約７７％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９７％の細胞がネフリンを発現する、及び／又は（ｉｉ）少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８６％、少なくとも約８８％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、又は少なくとも約９８％の細胞がポドシンを発現する、及び／又は（ｉｉｉ）少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、約１５％から約８０％の間、約２０％から約８０％の間、約１５％から約７５％の間、約１５％から約７０％の間、又は約２０％から約８０％の間の細胞がＬＨＸ１を発現する細胞又は細胞集団として説明され得る。

【0046】

ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、ヒドロゲル組成物形態又は液体組成物形態の治療用組成物に製剤化され得る。ヒドロゲル組成物形態又は液体組成物形態はヒアルロン酸を含んでもよく、又はヒアルロン酸を含まなくてもよい。

【0047】

治療用組成物がヒドロゲル組成物形態である場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞を温度感受性細胞安定化生体材料と組み合わせることができる。温度感受性細胞安定化生体材料は、或る特定の温度ではゲル状態であり、他の温度では液体である生体材料であり得る。例えば、生体材料が温度感受性である場合、生体材料は、約８℃以下でゲル状態であり、ほぼ周囲温度以上で実質的に液体状態であり、かつ約８℃からほぼ周囲温度の間で固液遷移状態であっても、又は約４℃以下でゲル状態であり、約３７℃以上で液体状態であり、かつ約８℃から約１８℃の間で固液遷移状態であっても、又は約２℃以下でゲル状態であり、約３７℃以上で液体状態であり、かつ約８℃から約１８℃の間で固液遷移状態であっても、又は約２℃以下でゲル状態であり、かつ約３７℃以上で液体状態であっても、又は約４℃以下でゲル状態であり、かつ約３４℃以上で液体状態であっても、又は約６℃以下でゲル状態であり、かつ約３２℃以上で液体状態であってもよい。

【0048】

さらに、治療用組成物がヒドロゲル組成物形態であり、かつＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞が温度感受性細胞安定化生体材料と組み合わされる場合、生体材料は、１種以上の天然起源又は組換えのタンパク質又はペプチドを含むか、又はそれらから構成され得る。天然起源又は組換えのタンパク質又はペプチドは、組換え由来の細胞外マトリックスタンパク質、又は腎臓若しくは別の組織若しくは器官を起源とする細胞外マトリックス、又はゼラチンであり得る。温度感受性細胞安定化生体材料がゼラチンであるか又はそれを含む場合、ゼラチンは、ブタＩ型αＩコラーゲン又は組換えヒトＩ型αＩコラーゲン等のＩ型αＩコラーゲンに由来し得る。温度感受性細胞安定化生体材料がゼラチンであるか又はそれを含む場合、ゼラチンは、治療用組成物中に約０．５重量／容量（ｗ／ｖ）％～約１重量／容量（ｗ／ｖ）％、又は約０．８％（ｗ／ｖ）～約０．９％（ｗ／ｖ）、又は約０．７５％（ｗ／ｖ）若しくは約０．８８％（ｗ／ｖ）で存在し得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、生体材料１ｍＬ当たりのＳＲＣの数が１ｍＬ当たり約２０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約４０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約６０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約１００×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約１２０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約１４０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約１６０×１０^６個の細胞、１ｍＬ当たり約１８０×１０^６個の細胞、又は１ｍＬ当たり約２００×１０^６個の細胞であるように、生体材料、例えばゼラチン中で製剤化され得る。

【0049】

ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、生体材料と組み合わされる場合、生体材料、例えばゼラチン全体に分散され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、生体材料と組み合わされる場合、生体材料全体に実質的に均一に分配され得る。ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞は、生体材料と組み合わされる場合、これらの細胞が生体材料中で沈降又は凝集しないように、生体材料、例えばゼラチン全体に分散され得る。

【0050】

代替的に、治療用組成物は液体組成物であってよい。治療用組成物が液体組成物である場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞をあらゆる適切な液体、例えば、適切な細胞貯蔵培地若しくは細胞培養培地、生理食塩水、又はそれらの組合せと合わせて、直ちに使用するか、又はそれを使用するタイミングまで凍結保存することができる。治療用組成物が液体組成物である場合、ＳＲＣ又はＳＲＣ集団の細胞を生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容可能な担体又は添加剤、及び／又はそれらのあらゆる組合せ中に懸濁することができる。

【0051】

Ｄ－ＣＫＤを患う患者についての腎臓機能を改善する方法において、治療用組成物、例えばＳＲＣを含む組成物を、注射により、例えば患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質への注射によりＤ－ＣＫＤ患者に投与することができる。注射は、直接的な開腹術を介した注射、直接的な腹腔鏡手術を介した注射、経腹的な注射、又は経皮的な注射であってよい。治療用組成物、ＳＲＣを含む組成物を、腎臓の腎皮質への経皮注射によってＤ－ＣＫＤ患者に投与しても、又はガイドカニューレを経皮的に挿入して腎臓被膜に穿刺した後、富化された不均一腎細胞集団を腎臓内に注入することによって投与してもよい。ＳＲＣを含む治療用組成物の投与は、患者の一方又は両方の腎臓の腎皮質への注射による投与であってよい。ＳＲＣを含む治療用組成物の投与は、１回目の注射が患者の一方の腎臓の腎皮質における注射であり、２回目の注射が患者のもう一方の腎臓の腎皮質における注射である２回の注射による投与であってよい。

【0052】

治療用組成物、例えばＳＲＣを含む組成物の投与は、注射により投与される場合、患者の少なくとも一方の腎臓の腎皮質に治療的有効量のＳＲＣを注射することができる。ＳＲＣの治療的有効用量は、患者の腎臓の、例えばグラム単位での推定重量に基づいて決定され得る。治療的有効用量としては、患者の推定腎臓重量１グラム当たり約１．０×１０^６個～９．０×１０^６個のＳＲＣ（ＳＲＣ／ｇ ＫＷｅｓｔ）を挙げることができる。治療的有効用量としては、患者の１ｇのＫＷｅｓｔ当たり約１．０×１０^６個、約２．０×１０^６個、約３．０×１０^６個、約４．０×１０^６個、約５．０×１０^６個、約６．０×１０^６個、約７．０×１０^６個、約８．０×１０^６個、約９．０×１０^６個、約２．０×１０^６個～７．０×１０^６個、約４．０×１０^６個から７．０×１０^６個の間、又は約５．０×１０^６個から７．０×１０^６個の間のＳＲＣを挙げることができる。

【0053】

Ｄ－ＣＫＤ患者についての腎機能を改善する方法において、ＳＲＣを含む治療用組成物の投与は１回目及び２回目の注射による投与であってよい。１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月から１２ヶ月の間の期間離して投与され得る。１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月離して、およそ４ヶ月離して、およそ５ヶ月離して、およそ６ヶ月離して、およそ７ヶ月離して、およそ８ヶ月離して、およそ９ヶ月離して、およそ１０ヶ月離して、およそ１１ヶ月離して、又はおよそ１２ヶ月離して投与され得る。１回目及び２回目の注射は、およそ３ヶ月から６ヶ月の間の期間離して、およそ６ヶ月から９ヶ月の間の期間離して、およそ９ヶ月から１２ヶ月の間の期間離して、およそ３ヶ月から９ヶ月の間の期間離して、およそ６ヶ月から９ヶ月の間の期間離して、又はおよそ６ヶ月から１２ヶ月の間の期間離して投与され得る。

【0054】

Ｄ－ＣＫＤ患者についての腎機能を改善する方法において、ＳＲＣを含む治療用組成物の投与は１回目及び２回目の注射による投与であってよく、ここで、２回目の注射は、投与される場合、必ずしも１回目の注射の予め定められた時間後、例えばおよそ３ヶ月～１２ヶ月後に投与される必要はない。むしろ、２回目の注射は、投与される場合、１回目の注射後の時間間隔中にトリガー事象が確認される限り、トリガー事象が確認された場合にＤ－ＣＫＤ患者に投与され得る。

【0055】

１回目の注射後の時間間隔中にトリガー事象が確認された後に２回目の注射がＤ－ＣＫＤ患者に投与される場合、その時間間隔は、Ｄ－ＣＫＤ患者における１回目の注射の投与後のおよそ２ヶ月から８０ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から７４ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から７０ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から６４ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から６０ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から５６ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から５２ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から４８ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から４４ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から４０ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から３６ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から３２ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から２８ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から２４ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から２０ヶ月の間、又はおよそ２ヶ月から１８ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から８０ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から７４ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から７０ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から６４ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から６０ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から５６ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から５２ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から４８ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から４４ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から４０ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から３６ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から３２ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から２８ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から２４ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から２０ヶ月の間、又はおよそ３ヶ月から１８ヶ月の間であり得る。

【0056】

１回目の注射後の、例えば２ヶ月から３６ヶ月の間の時間間隔中にトリガー事象が確認された後に２回目の注射がＤ－ＣＫＤ患者に投与される場合、２回目の注射は、トリガー事象が確認された約３０ヶ月以内にＤ－ＣＫＤに投与され得る。１回目の注射後の、例えば２ヶ月から３６ヶ月の間の時間間隔中にトリガー事象が確認される場合、２回目の注射は、トリガー事象が確認された約１４日以内、１６日以内、１８日以内、２０日以内、２２日以内、２４日以内、２６日以内、２８日以内、３０日以内、３２日以内、３４日以内、３６日以内、３８日以内、４０日以内、４２日以内、４４日以内、又は４６日以内にＤ－ＣＫＤに投与され得る。２回目の注射は、トリガー事象が確認された約２週間～８週間後、２週間～７週間後、２週間～６週間後、２週間～５週間後、２週間～４週間後、４週間～８週間後、４週間～６週間後、３週間～６週間後、又は４週間～５週間後に投与され得る。

【0057】

１回目の注射後の時間間隔（例えば、２ヶ月から３６ヶ月の間）中に確認される場合に２回目の注射の投与のトリガーとなるトリガー事象は、患者のｅＧＦＲにおいて確認されるベースラインからの低下又は僅かな変化、例えば患者のベースラインｅＧＦＲに対する低下又は僅かな変化であり得る。治療用組成物による２回目の注射のトリガーとなるトリガー事象は、患者のｕＡＣＲにおいて確認されるベースラインからの増加又は僅かな変化、例えば患者のベースラインｕＡＣＲに対する増加又は僅かな変化であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲにおける僅かな変化は、患者のベースラインｅＧＦＲ若しくはベースラインｕＡＣＲからの約０．０％の変化であり得るか、又は患者のベースラインｅＧＦＲ若しくはベースラインｕＡＣＲからの僅かな増加若しくは減少（例えば、約２．０％以内）の変化であり得る。

【0058】

患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、１回目の注射のおよそ９０日前から１回目の注射日までの間のあらゆる時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲであり得る。患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、１回目の注射の投与のおよそ６０日前から１回目の注射日までの間のあらゆる時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲであり得る。患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、１回目の注射の投与のおよそ４５日前、３０日前、又は１５日前から１回目の注射日までの間のあらゆる時間での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲであり得る。患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、１回目の注射の投与のおよそ９０日前、およそ８５日前、およそ８０日前、およそ７５日前、およそ７０日前、およそ６５日前、およそ６０日前、およそ５５日前、およそ５０日前、およそ４５日前、およそ４０日前、およそ３５日前、およそ３０日前、およそ２５日前、およそ２０日前、およそ１５日前、およそ１０日前、およそ５日前、又は１回目の注射日での患者のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲであり得る。患者のベースラインｅＧＦＲ又はベースラインｕＡＣＲは、１回目の注射の投与のおよそ９０日前、６０日前、４５日前、３０日前、又は１５日前から１回目の注射日までの間の患者の２回又は３回又は４回のｅＧＦＲ又はｕＡＣＲの測定の平均であり得る。

【0059】

１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、ベースラインに対する患者のｅＧＦＲの僅かな変化であり得るか、又はベースラインに対する約５％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。ベースラインに対する患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化は、約０．０％、２．５％、５．０％、７．５％、１０．０％、１２．５％、１５．０％、１７．５％、２０．０％、２２．５％、２５．０％、２７．５％、又は３０．０％の低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲが最大約２５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～５％又は５％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲがおよそ２５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２から３５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の間である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～１０％又は１０％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲがおよそ３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２から４０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の間である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～１５％又は１５％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲがおよそ３５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２から４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の間である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～２０％又は２０％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲが少なくとも約４０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～２５％又は２５％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。患者のベースラインｅＧＦＲが少なくとも約４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２である場合、トリガー事象は、ベースラインに対する約０％～３０％又は３０％の患者のｅＧＦＲの低下であり得る。１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、１回目の注射の投与後の時点で患者のｅＧＦＲを決定する工程を実施したことによって確認され得る。患者のｅＧＦＲが決定される時点（複数の場合もある）は、１回目の注射の少なくとも１週間後、２週間後、６週間後、８週間後、１０週間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、２２週間後、２４週間後、７ヶ月後、８ヶ月後、１０ヶ月後、１２ヶ月後、１４ヶ月後、１６ヶ月後、１８ヶ月後、２０ヶ月後、２２ヶ月後、又は２４ヶ月後であり得る。

【0060】

１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、ベースラインに対する患者のｕＡＣＲの僅かな変化であり得るか、又はベースラインに対する約２０％の増加であり得る。１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、ベースラインに対する少なくとも約２．５％、５．０％、７．５％、１０．０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０．０％、２２．５％、２５．０％、２７．５％、３０．０％、３２．５％、３５．０％、３７．５％、４０．０％、４２．５％、４５％、４７．５％、又は５０．０％の患者のｕＡＣＲの増加を確認することであり得る。ベースラインに対する患者のｕＡＣＲの増加は、少なくとも約２０％及び少なくとも約３０ｍｇ／ｇの増加であり得る。ベースラインに対する患者のｕＡＣＲの増加は、少なくとも約３０ｍｇ／ｇの増加であることに加えて、約２．５％、５．０％、７．５％、１０．０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０．０％の増加であり得る。１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、１回目の注射の投与後の少なくとも１つの時点で患者のｕＡＣＲを決定する工程を実施したことによって確認され得る。患者のｕＡＣＲが決定される時点（複数の場合もある）は、１回目の注射の少なくとも１週間後、２週間後、６週間後、８週間後、１０週間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、２２週間後、２４週間後、７ヶ月後、８ヶ月後、１０ヶ月後、１２ヶ月後、１４ヶ月後、１６ヶ月後、１８ヶ月後、２０ヶ月後、２２ヶ月後、又は２４ヶ月後であり得る。

【0061】

１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、例えば本明細書において先で論じたように、患者のベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの持続的な低下又は持続的な僅かな変化であり得る。１回目の注射後の時間間隔中に確認されることにより２回目の注射の投与のトリガーとなり得るトリガー事象は、例えば本明細書において先で論じたように、患者のベースラインｕＡＣＲに対する患者のｕＡＣＲの持続的な増加又は持続的な僅かな変化であり得る。ベースラインに対するｅＧＦＲの持続的な低下若しくは持続的な僅かな変化、又はベースラインに対するｕＡＣＲの持続的な増加若しくは持続的な僅かな変化は、或る期間にわたって維持されるもの、例えば、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、少なくとも３０日間、少なくとも４５日間、少なくとも６０日間、少なくとも７５日間、又は少なくとも９０日間維持され得るものであり得る。

【0062】

したがって、トリガー事象は、これが患者のｅＧＦＲの持続的な低下又は持続的な僅かな変化である場合、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持される患者のｅＧＦＲの低下又は僅かな変化であり得る。例として、トリガー事象が、患者のベースラインｅＧＦＲに対する少なくとも約５％の患者のｅＧＦＲの持続的な低下である場合、トリガー事象は、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持される、患者のベースラインｅＧＦＲの少なくとも約５％の低下として確認され得る。トリガー事象が、患者のベースラインｅＧＦＲに対する少なくとも約２５％の患者のｅＧＦＲの持続的な低下である場合、トリガー事象は、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持される、患者のベースラインｅＧＦＲの少なくとも約２５％の低下として確認され得る。任意の期間（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日）にわたるｅＧＦＲのそのような持続的な低下（例えば、少なくとも５％）は、ベースラインに対する患者のｅＧＦＲの低下が、或る特定のパーセンテージ（例えば、少なくとも約５％）低下すると、その或る特定のパーセンテージの低下で維持されること、又は時間の経過にわたって（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日にわたって）更に低下し続けることを必要としないと理解されるであろう。むしろ、任意の期間（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日）にわたるｅＧＦＲの持続的な低下（例えば、少なくとも５％）は、これが或る特定のパーセンテージ（例えば、少なくとも約５％）低下すると、時間の経過にわたって（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日にわたって）その或る特定のパーセンテージの低下だけの低下が少なくとも維持される患者のｅＧＦＲを指し得る。ベースラインｅＧＦＲに対する患者のｅＧＦＲの持続的な低下又は僅かな変化は、治療用ＳＲＣ含有組成物による１回目の注射の投与後の多数の時点（例えば、少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点の時点）で患者のｅＧＦＲを決定することによって確認され得る。投与後の多数の時点はあらゆる頻度で存在してよく、規則的な間隔で存在する必要はない。

【0063】

トリガー事象は、これが患者のｕＡＣＲの持続的な増加又は持続的な僅かな変化である場合、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持されると確認される患者のｕＡＣＲの増加又は僅かな変化であり得る。例として、トリガー事象が、ベースラインに対する少なくとも３０ｍｇ／ｇ及び少なくとも約２０％の患者のｕＡＣＲの持続的な増加である場合、トリガー事象は、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持される、患者のベースラインｕＡＣＲの少なくとも３０ｍｇ／ｇ及び少なくとも２０％の増加として確認され得る。トリガー事象が、ベースラインに対する少なくとも約２０％の患者のｕＡＣＲの持続的な増加である場合、トリガー事象は、少なくとも約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、又は９０日間維持される、患者のベースラインｕＡＣＲの少なくとも約２０％の増加として確認され得る。任意の期間（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日）にわたるｕＡＣＲの持続的な増加（例えば、少なくとも３０ｍｇ／ｇ及び少なくとも２０％）は、ベースラインに対する患者のｕＡＣＲの増加が、３０ｍｇ／ｇ及び或る特定のパーセンテージ（例えば、少なくとも約２０％）増加すると、３０ｍｇ／ｇ及びその或る特定のパーセンテージの増加で維持されること、又は時間の経過にわたって（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日にわたって）更に増加し続けることを必要としないと理解されるであろう。むしろ、任意の期間（例えば、少なくとも約７日、１４日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日）にわたるｕＡＣＲのあらゆる持続的な増加（例えば、少なくとも約７日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日）は、これが約３０ｍｇ／ｇ及び或る特定のパーセンテージ（例えば、少なくとも約２０％）増加すると、時間の経過にわたって（例えば、少なくとも約７日、１４日、３０日、４５日、６０日、７５日、又は９０日にわたって）約３０ｍｇ／ｇの増加が少なくとも維持され、その或る特定のパーセンテージ（例えば、少なくとも約２０％）以上に増加したままとなる患者のｕＡＣＲを指し得る。ベースラインｕＡＣＲに対する患者のｕＡＣＲの持続的な増加又は僅かな変化は、治療用ＳＲＣ含有組成物による１回目の注射の投与後の多数の時点（例えば、少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点の時点）で患者のｕＡＣＲを決定することによって確認され得る。投与後の多数の時点はあらゆる頻度で存在してよく、規則的な間隔で存在する必要はない。

【0064】

特定された値（例えば、時間の単位／量、細胞数、患者のｅＧＦＲ、改善のパーセンテージ、マーカーを発現する細胞のパーセンテージ、用量等）に関する、全体にわたる「約」又は「およそ」の使用は、特定された値が、例えば正確に特定された通りではない範囲内であることを可能にするものと理解されるべきである。例えば、特定された値に関する「約」又は「およそ」の使用は、この値が、特定された値の３％（より大きい又はより小さい）、４％（より大きい又はより小さい）、５％（より大きい又はより小さい）、６％（より大きい又はより小さい）、７％（より大きい又はより小さい）、８％（より大きい又はより小さい）、９％（より大きい又はより小さい）、又は１０％（より大きい又はより小さい）の範囲内であることを許容し得る。

【0065】

当業者は、日常的な実験を使用するだけで、本明細書において記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は把握することができるであろう。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲により包含されることが意図される。

【0066】

本明細書において挙げられる全ての出版物、特許、及び特許出願は、それぞれの個々の出版物、特許、又は特許出願の全体が引用することにより具体的にかつ個別に本明細書の一部をなすことを示すのと同じ程度で、引用することにより本明細書の一部をなす。

【実施例】

【0067】

実施例１－２用量の自家腎細胞（ＳＲＣ）治療薬によりＤ－ＣＫＤ患者における腎臓機能が回復する
序論．細胞ベースの再生療法は、疾患を調節又は後退させ、ＣＫＤについての新しい単独の又は補完的な治療をもたらす能力を有し得る。自家腎細胞（ＳＲＣ）治療薬による２回の注射が２型Ｄ－ＣＫＤを伴う患者における腎臓機能を改善し得るかどうかを判定する研究を行った。

【0068】

方法／／研究集団：２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する３０歳～８０歳のＤ－ＣＫＤ患者は親研究（ＮＣＴ０２８３６５７４）における登録資格があった。ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）受容体遮断治療は禁忌ではなかった。患者を併存症に対する標準治療で管理した。ＲＥＡＣＴで治療された第ＩＩ相親研究からの患者のサブセット分析をＦＡＣＳによって分析した。

【0069】

書面によるインフォームドコンセントを得た後、患者をスクリーニング来院で登録した。この来院は、ＳＲＣ含有治療薬による１回目の注射のおよそ３ヶ月前に行われた。糖尿病関連の合併症を除き、機能不全に陥る併存症を伴う患者を除外した。データの公開について書面によるインフォームドコンセントに同意したＳＲＣ治療薬による１回目及び２回目の注射を受けた患者並びにＳＲＣ治療薬による１回の注射を受けた２人の患者を、図１、図４、及び図５に示されるサブ解析対象集団に含めた。

【0070】

方法／データ収集：１回目の注射時、及び１回目の注射後の少なくとも１年間３ヶ月ごとに臨床データを収集した。

【0071】

方法／自家腎細胞製剤の調製：全ての患者に標準的な経皮腎臓生検を行った。腎臓細胞を患者の生検から単離し、単離した腎臓細胞を拡大培養し処理して、ＳＲＣ治療薬に含める細胞を取得した。ＳＲＣ治療薬に含めるＳＲＣの調製は（例えば、Bruce, A.T. et al.著の「機能腎細胞のｅｘ ｖｉｖｏ培養及び分離（Ex vivo culture and separation of function renal cells.）」 Methods Mol. Biol. 1001(2013):53、Halberstadt, C. et al.著の「腎臓への移植用の選択腎細胞の製剤（Formulation of selected renal cells for implantation into a kidney.）」 Methods Mol. Biol. 1001(2013):279）に記載されている。ＳＲＣを調製した後、ＳＲＣを熱不安定性ヒドロゲル中で製剤化して、ＲＥＡＣＴと呼ばれ得る新鮮な製品を作製した。

【0072】

方法／自家腎細胞製剤の投与：患者のＳＲＣ治療薬の１回目のコンピューター断層撮影（ＣＴ）ガイド下経皮注射を生検のおよそ３ヶ月後に投与した。患者のＳＲＣ治療薬の２回目の経皮注射を１回目の注射の３ヶ月～６ヶ月後に投与した。静脈内ミダゾラム及びフェンタニルを使用した意識下鎮静プロトコルの下で終日入院処置を行った。

【0073】

方法／臨床・検査データ：１回目のＳＲＣ治療薬注射時、及び１回目の注射後の少なくとも１年間３ヶ月ごとに臨床・検査データを収集した。生化学的な尺度は、電解質、ヘモグロビン、血清クレアチニン（ｓＣｒ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、リン、カルシウム、カリウム、重炭酸塩、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、対数変換されたインタクト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及び対数変換された尿中アルブミン／ｓＣｒ比（ＵＡＣＲ）を含んでいた。ｅＧＦＲをＩＤＭＳで追跡可能な血清ｓＣｒ単独についての２００９ ＣＫＤ－ＥＰＩ式を使用して、かつｓＣｒ及びシスタチンＣについての２０１２ ＣＫＤ－Ｅｐｉ式（認定標準物質を用いた比濁法）を使用して推定した（Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al.著の「糸球体濾過量を推定する新しい方程式（A new equation to estimate glomerular filtration rate.）」 Annals of internal medicine 2009; 150: 604-612、Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al.著の「血清クレアチニン及びシスタチンＣからの糸球体濾過量の推定（Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C.）」 The New England journal of medicine 2012; 367: 20-29）。１回目のＳＲＣ治療薬注射を受ける前及び受けた後でコホートを分析して、介入前のｅＧＦＲの傾きを確立した。患者を、それらの年換算のｅＧＦＲの傾き（ｍｌ／分／１．７２ｍ^２単位）に基づいて低レスポンダー（０未満）、中レスポンダー（≧０～２）、及び高レスポンダー（＞２）に分類したが、分析の目的で、中レスポンダー群と高レスポンダー群とを合わせて、低レスポンダー群と比較した。

【0074】

方法／有害事象（ＡＥ）：ＡＥを、医薬規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン２３．０からの基本語及び器官別大分類への報告に従って事象の重篤度及び強度によって決定した。

【0075】

方法／統計：人口統計学的尺度及び検査尺度のスクリーニングには単純な記述統計を使用した。正規分布パラメーター（シャピロ－ウィルク正規性検定によって決定）を、括弧内に平均値及び標準偏差として表した。正規分布していないパラメーターを、正規分布したものと同様に対数変換した。縦断データを、線形混合効果モデル（ＬＭＥＭ；Follmann D, Wu M.著の「情報のある欠測データに対するランダム効果を有する近似一般化線形モデル（An approximate generalized linear model with random effects for informative missing data.）」 Biometrics 1995; 51: 151-168）を使用して比較した。サンプルサイズが小さかったため、検出力計算を行わなかった。ＵＡＣＲについて、一部の患者は、無作為尿試料ではなく２４時間尿において決定された尿中クレアチニン及び微量アルブミンを有し、ここで無作為ＵＡＣＲを補完した。

【0076】

結果／データ解析対象集団における患者：２８人の患者が試験のサブ解析対象集団に組み入れられる資格を有した。２８人のうち、２人は１回の注射のみを受けており（１人は１回目の注射後にクロピドグレルを開始し、２人目は高血圧症がコントロールされていなかった）、６人はデータの公開に同意しなかった（２人は高レスポンダーであった）。したがって、このサブ解析データセットにデータが示されているＳＲＣ治療薬注射を２回受けた患者（２０人）又は注射を１回受けた患者（２人）の最終的な数は２２人である。解析に組み入れられるこれら２２人の患者において、血圧は変化しなかった（データは示していない）。これら２２人の患者の特徴を表１に列記する。

【0077】

【表1】

【0078】

これらの患者のうち３人だけがリン酸吸着剤を服用しており、２人がエリスロポエチン補充を受けており、４人がカリウム吸着剤を服用していたため、検査所見に対する薬物の影響を分析しなかった。

【0079】

ベースラインでは、患者は、３７．３±８．９１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ＣＫＤ－ＥＰＩ ２００９ ｅＧＦＲ及び７．０±１．０５の平均ＨｇｂＡ１ｃを有していた。ｅＧＦＲの予想される下降と一致して、１回目の注射時にｅＧＦＲは３３．０±８．３９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２に下がった。

【0080】

結果／Ｄ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲに対する療法の影響：２回のＳＲＣ治療薬注射のうち２回目の投与の１年後、サブ解析対象集団における２０人のＤ－ＣＫＤ患者の群は、ｅＧＦＲ下降の安定化を示した。図１を参照のこと。ＬＭＥＭを使用すると、ＳＲＣ注射前（－４．１２ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）とＳＲＣ注射後（－１．２３ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）との間で全コホートにおいて年換算のｅＧＦＲの傾きが有意に改善した（ｐ＝０．０１９）。ｓＣｒに基づく２００９ ＣＫＤ－ＥＰＩ方程式を使用すると、年換算のｅＧＦＲの傾きは、注射前には－３．９８ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であり、注射後には－１．２７ｍＬ／分／１．７３ｍ^２に改善された（図２Ａを参照のこと）。ｓＣｒ及びシスタチンＣに基づく２０１２ ＣＫＤ－ＥＰＩ方程式を使用すると、年換算のｅＧＦＲの傾きは、注射前には－４．６９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であり、注射後には－１．６９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２に改善された（ｐ＝０．００７）（図２Ｂを参照のこと）。

【0081】

サブ解析対象集団の患者は、臨床的に関連があると考えられる３種類の腎機能応答のうちの１つを有することが観察された：ｅＧＦＲの実質的な改善及び＋２より大きい治療後の傾きを有する高レスポンダー（ｎ＝４）、０から＋２の間の傾きを有する中レスポンダー（ｎ＝３）、並びに０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満の傾きを有する低レスポンダー（ｎ＝１５）。全体として、ｅＧＦＲの傾きは全ての患者においてより負の値がより小さくになったことから、これは腎臓機能の安定化を示唆しており、負の傾きを有する患者でも幾らかの改善が示された。注目すべきことに、正の傾きを有する患者は、開始時により高いｅＧＦＲを有していた。

【0082】

正の注射後のｅＧＦＲの傾きを有する７人の患者（３２％）（「中レスポンダー」及び「高レスポンダー」）は、２回のＳＲＣ治療薬注射の間により長い時間、例えばおよそ１ヶ月を有する傾向があり（ｐ＝０．０９０６）、それらの１回目の注射後の開始ｅＧＦＲの傾きは４０．８±８．２６ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であった（残りの「低レスポンダー」の傾きよりも高い、ｎ＝１５［３１．５±８．１１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、ｐ＝０．０３、ｔ検定］）。これらの７人の患者はまた４．５±１．９９のｌｏｇ ＵＡＣＲを有した（他の１５人の患者と比較した値よりも低い（６．５±１．７１、ｐ＝０．０７、ｔ検定））。それらの平均ＳＲＣ含有累積用量は１０．４±２．８４ｍＬであり、他の１５人の患者と有意差はなかった（１１．２±２．７４ｍＬ、ｐ＝０．５６４９）。他の検査値には差がなかった（データは示していない）。

【0083】

この試験における患者のより多くの対象集団からのデータを調査し、ＳＲＣ治療薬で治療された患者のｅＧＦＲとＳＯＣ療法で治療された患者のｅＧＦＲとを比較したところ、ＳＲＣがＣＫＤ患者のｅＧＦＲに対して劇的な効果を有することが明らかになった。図３Ａ、図３Ｃ、及び図４は、ＳＲＣ治療薬の２回の注射で治療されたＤ－ＣＫＤ患者についてはｅＧＦＲが時間の経過にわたって増加するのに対し、ＳＯＣ療法で治療されたＤ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲは増加しないことを示している。２回目のＳＲＣ治療薬注射後、Ｄ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲは少なくとも１年間にわたって一貫して５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２増加した。このｅＧＦＲの一貫した改善は、Ｄ－ＣＫＤ用のどの療法の場合にも治療剤の場合にも観察されなかった。予想通り、ＳＯＣで治療されたＤ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲは、同じ１年間の期間にわたって一貫して下降した。

【0084】

結果／腎臓機能の検査評価に対する療法の影響：全体として、ＳＲＣ治療薬の２回の注射により、全てのＤ－ＣＫＤ患者において、尿中微量アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＵＣ；図５Ａ）、ヘモグロビン（図５Ｂ）、血清カリウム（図５Ｄ）、血圧（図５Ｅ）、血清リン酸塩（図５Ｃ）、及びインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ、図５Ｆ）が安定化した。ここで、中／高レスポンダー群ではカリウムが低下し、ｉＰＴＨが低下する傾向があった。

【0085】

検査パラメーターについてのＬＭＥＭ分析により、注射前の年間４．８８ｍｇ／ｄＬから注射後の年間０．５６ｍｇ／ｄＬまでの有意により低い年換算のＢＵＮの傾きが示され（ｐ＝０．０４５）、また、カリウム、ヘモグロビン、及び腎性骨異栄養症のバイオマーカーの安定化が示された。表２を参照のこと。ｌｏｇ ＰＴＨ及びｌｏｇ ＵＡＣＲの僅かな悪化が観察されたが、これらの変化は臨床的に関連性がない可能性があり、参加者数が少ないため調整することができなかった。ＨｂＡ１ｃレベルはｅＧＦＲ回復の要因ではなかった。ＲＥＡＣＴ注射を１回だけ受けた１人の患者を除いて、血圧は変化しなかった。

【0086】

【表2】

【0087】

これらのパラメーターの幾つかに対するＳＲＣ治療薬の２回の注射の投与の影響をよりよく示すのに、ＳＲＣで治療されたＤ－ＣＫＤ患者及びＳＯＣで治療されたＤ－ＣＫＤ患者から得られた結果の比較を行った。ＳＲＣ治療薬の少なくとも１用量が投与された２８人の患者とＳＯＣ療法を受けた４２人の患者とを比較すると、ＳＲＣ治療薬が投与された患者ではわずか１１．８０％の変化というＵＡＣＲの安定化がほぼ認められたのに対し、ＳＯＣ療法を受けた患者では１８８％というはるかに大きな変化が認められたことが明らかとなる。図３Ｂを参照のこと。ヘモグロビン（図６Ａ）、血清カルシウム（図６Ｂ）、及び血清リン（図６Ｃ）を直接比較すると、ＳＲＣ治療薬で治療されたＤ－ＣＫＤ患者は安定している又は改善するのに対し、ＳＯＣで治療された患者は下降に向かう傾向があったことが分かる。

【0088】

結果／重篤な有害事象：ＣＫＤの併存症及びメタボリックシンドロームにより、サブセット集団では有害事象がよく見られる。腎臓生検及びＳＲＣ注射に関連する重篤な有害事象はなかった。器官別大分類に基づいて計６１件の有害事象が発生し、ここで、最もよく見られる５つのカテゴリーは心臓、感染症、腎臓、呼吸器、及び代謝のものであった（表３を参照）。２回の注射を受けた患者のうち、２人は対象となるＳＡＥを患っていた：１人の患者では肺の扁平上皮癌が認められ、左肺虚脱／閉塞後肺炎及び高カルシウム血症が引き起こされ、２回目の注射の１２ヶ月後に死に至ったが、検死解剖は家族によって拒否された。２人目の患者は２回目の注射の１１ヶ月後にＥＳＫＤを発症し、血液透析にかけられた。

【0089】

【表3】

【0090】

結果／要約：ＳＲＣ治療薬の２回の注射により、２型糖尿病性腎臓疾患を伴う成人における腎臓機能の改善に成功した。全ての患者にｅＧＦＲの傾きの改善が見られ、４０パーセントがｅＧＦＲの改善、例えば増加を示した（中／高レスポンダー）。少なくとも１年間にわたって、Ｄ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲの下降を一貫して食い止めるか、又はＤ－ＣＫＤ患者のｅＧＦＲを増加させることが観察された治療剤は他にはなかった。

【0091】

また、２回の注射の投与により、患者の検査パラメーター（カリウム、重炭酸塩、カルシウム、リン酸塩、インタクトＰＴＨ、及びヘモグロビン）も安定化された。ＳＲＣ治療薬を２回投与することによって、罹患した腎臓の主要な濾過機能が回復し得ることが裏付けられるため、このことも注目に値する。また、２回の用量を投与することにより、罹患した腎臓に対する多くの腎機能が回復するため、Ｄ－ＣＫＤに付随する併存症、例えば貧血にも対処することができることも実証される。

【0092】

実施例２－２用量の自家腎細胞（ＳＲＣ）治療薬により後期ステージ４のＤ－ＣＫＤ患者における腎臓機能が回復する
序論．２０ｍｌ／分／１．７２ｍ^２未満のｅＧＦＲを有するＤ－ＣＫＤ患者の場合、治療措置によりＥＳＫＤへの進行は食い止められない。実際、この進行したＣＫＤステージでは腎臓機能の喪失が加速していることを考慮すると、管理措置は多くの場合無駄であると考えられる。後期ステージ４の糖尿病性腎臓疾患を伴う３０歳～６５歳の患者にＳＲＣ治療薬の２回の注射を投与するシングルアーム試験を実施した。この試験により、透析についてのリスクが非常に高い集団でさえも、腎臓機能の改善、例えばｅＧＦＲの下降速度の低下が達成され得ることが明らかになった。

【0093】

方法／試験デザイン．この試験は、実施例１に記載された試験（臨床試験識別番号ＮＣＴ０２８３６５７４）を拡張したものであった。簡潔に言えば、この試験は、最初のスクリーニング評価の６０日以内に腎生検を行って、患者のＳＲＣ治療薬の製造用の患者材料（patient material）を取得するように設計された。製造後、患者のＳＲＣ治療薬の１回目の注射を投与した。２回目の注射を１回目の注射から３ヶ月～６ヶ月で投与した。２回目の注射後２４ヶ月間にわたって、患者を追跡調査した。

【0094】

方法／患者．１４ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する２型糖尿病及び後期ステージ４のＤＫＤに罹った成人は、試験に組み入れられる資格を有した。組み入れ基準及び除外基準を、スクリーニング来院時、腎生検前、及びＳＲＣ治療薬による各注射前に評価した。適格基準を満たし、ＩＲＢが承認した書面によるインフォームドコンセントを提出した患者に、全身検査、心電図、及び検査評価（血液学、化学パネル全体（full chemistry panel）、シスタチンＣ、女性の妊娠検査、及び尿中微量アルブミン対クレアチニン比）を行った。

【0095】

スクリーニング来院中に、患者に認定身体検査（qualification physical exams）、組み入れ／除外基準の最終レビュー、及び各腎臓が総腎機能に何パーセント寄与しているかを測定する腎シンチグラフィー研究（分腎機能スキャン）を行った。超音波により、解剖学的特徴を備えた２つの腎臓が存在し、経皮生検に適していることが確認された。腎臓のサイズ及び容積を磁気共鳴イメージング又はＣＴスキャンで決定して、注射されるＳＲＣ製品の用量を計算した。

【0096】

方法／腎生検及び治療用組成物の調製．最初のスクリーニング評価の６０日以内に、各患者にいずれかの腎臓の画像ガイド下経皮腎生検を行った。ＳＲＣ含有治療薬の製造に十分な材料を提供するのに、２個～４個の腎臓生検コアを収集した。腎臓生検を、局所標準治療、意識下鎮静、及び観察を伴う外来処置として行った。治療薬の注射後の出血を、試験プロトコルに従って、処置後の超音波測定及びヘモグロビン測定によって判定した。腎臓生検コアを、特殊な輸送媒体中で一晩かけて米国ノースカロライナ州のProKidneyへと輸送した。

【0097】

腎生検からのＳＲＣの調製は（例えば、Bruce, A.T. et al.著の「機能腎細胞のｅｘ ｖｉｖｏ培養及び分離（Ex vivo culture and separation of function renal cells.）」 Methods Mol. Biol. 1001(2013):53、Halberstadt, C. et al.著の「腎臓への移植用の選択腎細胞の製剤（Formulation of selected renal cells for implantation into a kidney.）」 Methods Mol. Biol. 1001(2013):279）に記載されている。ＳＲＣを調製した後、１ｍＬ当たり１００×１０^６個の細胞の濃度の熱不安定性ゼラチンベースのヒドロゲル中で製剤化した。

【0098】

方法／ＳＲＣ含有治療薬の投与．ＣＴ画像のガイド下で腎生検を受けた同じ腎臓の腎皮質にＳＲＣを経皮注射した。投与される用量は、腎容積解析によって決定された推定腎臓重量１ｇあたり３×１０^６個の細胞であり、ここで、投薬容量範囲は３ミリリットル～８ミリリットルであった。全ての注射を、必要に応じて標準用量のフェンタニル及びミダゾラムを使用して意識下鎮静のもとで外来処置として行った（Stavas J, Gerber D, Coca SG, Silva AL, et al.著の「２型糖尿病慢性糖尿病性腎臓疾患に対する新規の腎自家細胞療法：臨床試験デザイン（Novel Renal Autologous Cell Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus Chronic Diabetic Kidney Disease: Clinical Trial Design.）」 Am J Nephrol. 2022 Jan 14:1-9、Yu H, Sonntag PD, Bream PR, et al.著の「糖尿病の慢性腎臓疾患に対する腎細胞療法の新規の経皮局所注射技術の安全性及び実現可能性（Safety and Feasibility of a Novel Percutaneous Locoregional Injection Technique of Renal Cellular Therapy for Chronic Kidney Disease of Diabetes.）」 Kidney Int. Rep. 2021 Jun 19;6(9):2486-2490）。注射後の腎超音波並びにヘモグロビンレベル及びヘマトクリットレベルを回復期間中及び２４時間時に取得して、出血性有害事象を確認した。各患者に、生検が取得された同じ腎臓において３ヶ月～６ヶ月離して２回の注射を投与した。

【0099】

方法／追跡調査評価：ＳＲＣ治療薬による１回目の注射後の１日目、７日目、１４日目、２８日目（±３日）及び２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、及び５ヶ月目（±７日）、並びに２回目の注射後の１日目、７日目、１４日目、２８日目（±３日）及び２ヶ月目及び３ヶ月目（±７日）に患者の評価を行った。２回目の注射後、治療後の６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、及び２４ヶ月を通した安全性及び有効性の評価を行った。スクリーニング中及び研究の終了時に非造影ＭＲＩを実施して、形態学的変化を評価した。１回目及び２回目の注射前、２回目の注射の６ヶ月後及び１２ヶ月後、並びに研究の終了時に、腎シンチグラフィーにより分腎機能を評価した。

【0100】

方法／疾患進行の分類．安定した腎機能を有する患者及び腎代替療法が必要な患者に従って患者を分類した。ＳＲＣ治療薬による注射の投与前に、Tangri et al.（Tangri N, Stevens L, Griffith J, et al.著の「慢性腎臓疾患から腎不全への進行についての予測モデル（A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure.）」 JAMA. 2011;305(15):1553-1559、腎不全リスク方程式（Kidney Risk Failure Equation）（８変数）、https://qxmd.com/calculate/calculator_125/kidney-failure-risk-equation-8-variable（２０２２年２月２１日にアクセス））に基づいて腎不全リスク方程式（８変数）を用いて透析のリスクを計算した。

【0101】

方法／有害事象．生検関連有害事象、処置関連有害事象、及び細胞関連有害事象を、医薬規制用語集バージョン２３．０に従って重篤度及び強度に基づきモニタリングし、基本語及び器官別大分類へと記録した。さらに、その他の全ての遠隔有害事象を記録した。

【0102】

方法／統計分析方法．全ての分析は、患者の人口統計的な臨床・検査情報を特徴付ける記述的な性質のものであった。カテゴリー変数を頻度数及びパーセンテージによって要約した。正規分布した連続変数を平均及び標準偏差を示すことによって要約し、他の点では、正規分布していない連続変数について中央値を報告した。年率換算のｅＧＦＲの傾きを、ランダム切片及び傾きに相関がある縦断線形混合効果モデル（ＬＭＥＭ）を使用して計算した（Vonesh E, Tighiouart H, Ying J et al.著の「慢性腎臓疾患の臨床試験における傾きベースのエンドポイントについての混合効果モデル（Mixed-effects models for slope-based endpoints in clinical trials of chronic kidney disease.）」 Stat Med. 2019;38:4218-4239）。ＵＡＣＲはランダムＵＡＣＲとして報告されたが、ランダムＵＡＣＲが欠落しており、２４時間のＵＡＣＲが収集された場合は、それを補完した。ベースラインを患者の１回目のＳＲＣ治療薬注射の投与前の最後の測定値として定義した。

【0103】

結果／患者．５人の男性及び５人の女性をこの研究に登録した。１０人の患者に１９回のＳＲＣ含有治療薬注射を行った（１人の参加者は１回だけ注射を受けた）。全ての患者のコア生検試料から、治療薬に含めるＳＲＣを調製するのに十分な量の物質がもたらされた。患者のベースラインの特徴は次の通りであった：３人のヒスパニック系又はラテン系、７人の非ヒスパニック系、７人の白人。平均及び標準偏差（ＳＤ）は、年齢については５８．９（５．２２）歳、ＢＭＩについては３５．８（８．２）、診断時の年齢については５８．９（５．２２）歳であり、２型糖尿病を伴った期間は１３．７年（範囲５～２７）であった。ベースラインの検査結果及び併用薬物を含むコホートの更なる特徴については、表４を参照のこと。

【0104】

【表4】

【0105】

結果／患者の腎臓機能の改善．研究コホートでは、ｅＧＦＲの傾きは、注射前の年間－６．５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２から、ＳＲＣ含有治療薬の２回目の注射後の年間－３．９ｍｌ／分／１．７３ｍ^２へと変化した。図７を参照のこと。研究コホートにおける個々の患者では、注射前及び注射後の傾きを比較すると、１０人中６人にｅＧＦＲの改善（例えば、進行の遅延（安定化））が見られるのに対し、１０人中４人にｅＧＦＲの進行が見られることが示された。

【0106】

ＳＲＣ含有注射後１３．５ヶ月の時点で、３人の患者は透析を開始していなかった。２人は２回目の注射の１５ヶ月後（計２１ヵ月の追跡調査）であったが、３人目の患者は２回目の注射後に透析をせずに糖尿病関連心筋梗塞により死亡した。この患者は管理上の過誤により亡くなったと見なされた。更なる１人の患者は２回目の注射後にＣＯＶＩＤ－１９感染症により死亡した。この患者はＣＯＶＩＤ－１９に関する入院中に血液透析の最初のエピソードの翌日に死亡し、単回の透析セッションにもかかわらず透析数に含めた。

【0107】

１６．２ヶ月の中央時間（６ヶ月～２８ヶ月の範囲）で、７人の患者が腎代替療法を必要とし、ここで、初回透析時点で、ｅＧＦＲは６ｍｌ／分／１．７３ｍ^２～１６ｍｌ／分／１．７３ｍ^２であった。１９ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のスクリーニングｅＧＦＲを有する１人の患者には急速な悪化及び重度のタンパク尿が見られ、１回目の注射の６ヶ月後に透析が開始された。現在までに、残りの全ての参加者が２回の注射を受けている。１回目の注射時から注射前のｅＧＦＲの傾き（－６．５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）を直線外挿すると、患者がＳＲＣ治療薬で治療されていなかった場合、約１０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲで透析を開始すると仮定すると、透析までの時間は１０．１ヶ月になると概算される。図８を参照のこと。この透析までの概算の時間は、慢性腎不全コホート（ＣＲＩＣ）研究と一致している。この研究では、３ａから５までの各ＣＫＤステージに費やされた中央時間を評価した。この研究における１５．５ｍｌ／分／１．７ｍ^２のベースラインｅＧＦＲに相当するステージ５は０．８年の中央時間を有した。例えばＣＫＤステージ５の患者の場合の約１０ヶ月という透析までの概算の時間の一致は、この研究における患者が、その高い併存症にもかかわらず、ＳＲＣ含有治療薬が投与されなかった場合よりも良好な経過をたどったという示唆を裏付けるものである（Ku et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 13(2018):693-701）。

【0108】

２回のＳＲＣ含有注射のうちの２回目の注射の１５ヶ月後に透析を受けていない２人の患者はｅＧＦＲの傾きの安定性を示した。ステージ４の安定化したＣＫＤを有し、より低い予測スコア（６５％及び７５％）を有するこれらの２人の患者では、透析群（ＵＡＣＲの範囲１４８７ｍｇ／ｇ～１０８８９ｍｇ／ｇ）と比較してより低いアルブミン尿が見られた（４０７ｍｇ／ｇ及び７１９ｍｇ／ｇのＵＡＣＲ）。

【0109】

各患者についての透析までの時間を表５に示す。表５には、１回目の注射前に行われた腎不全リスク方程式（８変数）を用いて計算された透析リスクも示されている。７人の患者は、５年以内にＥＳＫＤに達することに関する９１％超の予測スコアを有していた。

【0110】

【表5】

【0111】

結果／有害事象．１０回の単回腎生検及びＳＲＣ含有治療薬の１９回の経皮注射の全ての中で、輸血又は介入を必要としない２件の腎血腫の事例（１件は生検後で１件は注射後）があった。１人の患者は生検後に動静脈瘻を発症し、これは７日足らずで自然消退した。最もよく見られる器官別大分類の副作用は、腎泌尿器障害のカテゴリー（ｎ＝７）及び感染症のクラスにあり、ここで、２人はＣＯＶＩＤ－１９感染症であり、１人は非ＣＯＶＩＤ－１９肺炎であった。全ての重篤な有害事象については表６を参照のこと。

【0112】

【表6】

【0113】

結果／要約．ＳＲＣ含有治療薬の２回の注射の投与により、高リスク（例えば、後期ステージ４のＤ－ＣＫＤ）患者集団において、腎機能の改善及び疾患進行の安定化に成功した。これらの高リスク患者における腎臓機能の改善に成功したことで、ＥＳＲＤ及び透析の必要性を遅延させることができた。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】