特表 2024-536581 中等度から重度の不安及び／又は社会回避を伴う自閉症スペクトラム障害を有する対象における興奮性の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-04

(54)【発明の名称】中等度から重度の不安及び／又は社会回避を伴う自閉症スペクトラム障害を有する対象における興奮性の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20240927BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61P25/18

A61P25/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523674

(86)(22)【出願日】2022-10-20

(85)【翻訳文提出日】2024-06-17

(86)【国際出願番号】 US2022078449

(87)【国際公開番号】W WO2023070045

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】63/271,015

(32)【優先日】2021-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520052053

【氏名又は名称】ジナーバ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パルーンボ，ジョーセフ

(72)【発明者】

【氏名】オクィン，スティーブン・ブイ

【テーマコード（参考）】

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206CA19

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA05

4C206ZA18

(57)【要約】

本技術は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を投与することによって、対象の自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の１つ以上の行動症状を治療する方法に関する。具体的には、中等度から重度のＡＳＤ並びに比較的高い社会回避及び／又は不安を有する対象が、ＣＢＤで治療された場合に興奮性の低下を示す可能性がより高い。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と診断された対象の興奮性を治療する方法であって、前記方法が、
有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を前記対象に投与することを含み、前記対象が、高いベースラインＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを有し、並びに、前記対象がまた高いベースラインＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコア及び／又は高いベースラインのＡＳＤのための親評定不安尺度（Ｐａｒｅｎｔ Ｒａｔｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＡＳＤ）（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）を有し、
前記対象における興奮性が治療される、
方法。

【請求項2】

対象が、１２より高いベースラインＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

対象が、５より高いベースラインＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

対象が、２５より高いベースラインのＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）スコアを有する、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

対象が、中等度から重度のＡＳＤと診断されている、請求項１～４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

対象が、３以上の自閉症診断観察検査第２版（ＡＤＯＳ－２）比較スコアを有する、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

ＣＢＤが経皮投与される、請求項１～６のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

ＣＢＤが合成のＣＢＤである、請求項１～７のいずれかに記載の方法。

【請求項9】

ＣＢＤが植物由来のＣＢＤである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＣＢＤの有効量が、２５０ｍｇの１日総投与量である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

ＣＢＤの有効量が、５００ｍｇの１日総投与量である、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

ＣＢＤの有効量が、７５０ｍｇの１日総投与量である、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

ＣＢＤの有効量が、１０００ｍｇの１日総投与量である、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

有効量が、１日２回の投与量で投与される、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

ＣＢＤが、ＴＨＣを含有しない薬学的に許容される調製物で投与される、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。

【請求項16】

対象がまた、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）と診断されている、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に投与することによって、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と診断された対象における興奮性を治療する方法であって、ＡＳＤの興奮性の症状が対象において治療される方法に関する。

【背景技術】

【0002】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、一般に、コミュニケーション及び社会化の困難（例えば、社会回避／引きこもり）、並びに剛直な反復的行動などのいくつかの神経発達障害を特徴とする。「問題行動」はまた、ＡＳＤで非常に一般的であり、神経発達障害よりも、典型的な発達と比較すると、ＡＳＤでより重度であり得る。問題行動には、自傷、暴走、攻撃性、物損、不適切な行動／言語及び興奮性が含まれる。さらに、ＡＳＤと診断された多くの小児は、不安障害の基準を満たしている。ＡＳＤと診断された小児の場合、成人の介護者にとって、問題行動を管理することが困難であり得る。（Ｏ’Ｎｉｏｎｓ ｅｔ ａｌ．“Ｈｏｗ ｄｏ Ｐａｒｅｎｔｓ Ｍａｎａｇｅ Ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，Ｎｏｎ－Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ？Ａ ｍｅｔａ－Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊ．ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１８）４８：１２７２－１２８６を参照されたい）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｏ’Ｎｉｏｎｓ ｅｔ ａｌ．“Ｈｏｗ ｄｏ Ｐａｒｅｎｔｓ Ｍａｎａｇｅ Ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，Ｎｏｎ－Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ？Ａ ｍｅｔａ－Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊ．ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１８）４８：１２７２－１２８６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＡＳＤと診断された小児の介護者は、典型的には、問題行動を引き起こす可能性のある状況を回避するために小児の環境を適合させようと試みることによって、問題行動に対処する。問題行動を処理する別の方法は、問題行動を予測して、それを処理するための戦略を準備しておくことである。しかしながら、これらの妥協策は、問題行動の発生率を低下させることがほとんどない。したがって、ＡＳＤと診断された小児における問題行動を減少させるために安全かつ有効な治療が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

中等度から重度のＡＳＤと診断された対象における行動問題の対処は、介護者にとって困難であり得る。そのような問題行動の１つは、高い興奮性である。高い興奮性は、怒り、フラストレーション、窮迫及び自己喪失として現れ得る。高興奮性の頻繁なエピソードは、介護者にとってかなりの難題に至ることがある。

【0006】

予想外にも、中等度から重度のＡＳＤと診断された患者における興奮性のＣＢＤでの治療に対する応答が、ＡＳＤの症状を有するＡＳＤの対象及び脆弱Ｘ症候群（ＦＳＸ）の対象の一般集団と比較して高い社会回避スコア及び／又は高い不安スコアも示す対象において、増強されることが見出された。具体的には、ＡＳＤの対象の一般集団と比較して、高い社会回避スコア、高い不安スコア、又はその両方を示す対象の約２倍の数が、回避及び不安のスコアがより低い対象と比較して、興奮性の改善を示した。これらの結果は、ＡＳＤの対象における興奮性の治療のためのＣＢＤの使用が、高い不安及び／又は高い社会回避も示すこれらの対象のサブセットにおいて特に有効であることを示している。

【0007】

実施形態では、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と診断された対象における興奮性は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に投与することによって治療することができる。ＣＢＤの投与は、ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアに基づいて、対象の興奮性を改善する。実施形態では、対象が、治療前に、１２以上のＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを有する。

【0008】

別の実施形態では、ＡＳＤと診断された対象は、比較的高い興奮性と共に、比較的高い社会回避及び／又は比較的高い不安を示し得る。中等度から重度のＡＳＤと診断された対象は、いくつかの実施形態において、３以上の自閉症診断観察検査（Ｒ）、第２版（ＡＤＯＳ－２）比較スコアを有する。いくつかの実施形態では、比較的高い社会回避を有する対象は、５を超えるＡＢＣ－Ｃ社会回避スコアを有する。いくつかの実施形態では、比較的高い不安を有する対象が、２５を超えるＡＳＤのための親評定不安尺度（Ｐａｒｅｎｔ Ｒａｔｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＡＳＤ）（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）スコアを有する。

【0009】

実施形態では、ＣＢＤは合成のＣＢＤである。代替的に、ＣＢＤは、未精製又は精製された植物由来のＣＢＤであり得る。ＣＢＤは、経口又は経皮で投与され得る。実施形態では、植物学的に得られたＣＢＤがＴＨＣを含有しない。ＣＢＤの有効量は２５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＤの有効量を１日１回又は１日２回投与することができる。

【0010】

いくつかの実施形態では、対象は、ＡＳＤと併存する脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）と診断されている。

【0011】

本発明の利点は、以下の実施形態の詳細な説明の恩恵を受け、添付の図面を参照すると、当業者にとって明白なものとなる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ＰＲＡＳ総スコア（ベースライン）対ＡＢＣ－Ｃ社会回避サブスケール（ベースライン）のプロットである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は、様々な修正及び代替的な形態が可能であり得るが、その特定の実施形態は、例として図面に示されており、本明細書において、詳細に説明される。図面は原寸に比例していない場合がある。しかしながら、図面及びその詳細な説明は、本発明を開示された特定の形態に限定することを意図するものではなく、逆に、その意図は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内に入るすべての修正、均等物及び代替物を網羅することであることを理解されたい。

【0014】

本明細書で使用される場合、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する、処置する）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療、処置）」という用語は、ヒトなどの対象の状態、疾患若しくは障害の少なくとも１つの症状（行動症状など）を鎮静、改善、除去、又は緩和すること、又は状態、疾患若しくは障害に関連する確認可能な測定値の改善を指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、「臨床的有効性」という用語は、ヒトの臨床研究又は試験を通して示されるように、ヒトにおいて所望の効果を生じる能力を指す。

【0016】

本明細書で使用される場合、「カンナビジオール」又は「ＣＢＤ」という用語は、カンナビジオール（２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）、カンナビジオールプロドラッグ並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物及び代謝前駆体を指す。ＣＢＤは、植物材料から得て精製してもよく、又は合成してもよい。ＣＢＤの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）及びＭｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：３２７３（１９６５）に記載されており、両方共参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、光学活性（－）－ＣＢＤが、本明細書に記載される治療的処置において使用される。

【0017】

本明細書で使用される場合、「経皮投与」という用語は、活性剤が皮膚に浸透するのに有効な条件下で、患者又は対象の皮膚を活性剤を含む組成物と接触させることを指す。

【0018】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、米国において５歳から１７歳までのおよそ１００万人の小児及び青年患者においてコミュニケーション及び行動に影響を及ぼす発達障害である。ＡＳＤは、不安、反復性の行動パターン、言語及び非言語コミュニケーションを含む社会的コミュニケーションの障害、並びに関係の発達及び維持における障害を特徴とする一連の状態を指す。自閉症はどの年齢でも診断されていることがあるが、一般に症状は生後最初の２年間に現れるため、「発達障害」と言われている。遺伝子が環境からの影響と一緒に作用して、ＡＳＤに至るように発達に影響を及ぼし得ることを、研究が示唆している。さらに新しい研究は、ＡＳＤが内在性カンナビノイド系の破壊に関連していることを示唆している。

【0019】

典型的に、対象におけるＡＳＤの症状の重症度は、人の行動及び発達を見ることによって、果たすことができる。臨床医がＡＳＤの行動症状の重症度を測定するのを補助するために、行動に関する複数の試験が開発されている。臨床医がＡＳＤの症状の重症度を判定するのを補助するための例示的な試験には、それだけに限らないが、以下の試験、すなわち、Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ（ＡＤＡＭＳ）、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、異常行動チェックリスト－コミュニティ（ＡＢＣ－Ｃ）、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５）、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ（ＤＳＭ－５－ＴＲ）及び自閉症診断観察検査－第２版（ＡＤＯＳ－２）が含まれる。

【0020】

Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ（ＡＤＡＭＳ）は、ＡＳＤを含む知的障害患者の不安、うつ及び気分のレベルを評価するために臨床医、医師及び研究者によって使用される行動に関する試験である。ＡＤＡＭＳ試験は、（ｉ）全般的な不安、（ｉｉ）社会回避、（ｉｉｉ）強迫行動、（ｉｖ）躁病／過活動行動及び（ｖ）抑うつ気分を含む５つのサブスケールにグループ化された質問からなる。各質問は、０（「問題なし」）～３（「重度の問題」）の範囲の４段階で臨床医／医師によって回答される。ＡＤＡＭＳは、サブスケールスコアに加えて合計スコアを得る。

【0021】

ＡＳＤの症状の重症度を測定するために臨床医が使用することができる別の試験は、異常行動チェックリスト－コミュニティテスト（ＡＢＣ－Ｃ）である。もとの異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）は、施設内という環境での成人の行動上の憂慮事項を評価するために設計された。もとのＡＢＣは、施設に収容されていない患者に対処するように、具体的にはＡＳＤと診断された対象に対処するように、後に適合された。異常行動チェックリスト－コミュニティ（ＡＢＣ－Ｃ）は、臨床医、医師及び研究者によって、ＡＳＤを患う、施設に収容されていない患者の特定の行動に接近するために使用される。もとのＡＢＣ－Ｃ検査は、（ｉ）興奮性、（ｉｉ）多動性、（ｉｉｉ）社会的引きこもり、（ｉｖ）常同行動及び（ｖ）不適切な発話を含む５つのサブスケールを有する。ＡＢＣ－Ｃスケールは、ＡＤＡＭＳと同様に、０（問題なし）から３（問題は重度）までの範囲の４点のリッカートタイプのスケールである。ＡＳＤについて示された２つの非定型抗精神病薬の承認の基礎として、ＡＢＣ－Ｃ興奮性サブスケールを使用した。同じ質問を使用するが、社会回避のためのサブスケールを追加してスコアリングを６つのサブスケールに分割する、ＦＸＳ（ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ）と診断された対象における行動をより良好に評価するために、ＡＢＣ－Ｃの修正スコアを作成した。

【0022】

本開示はまた、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に投与することによって、対象の自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の興奮性の症状を治療する方法であって、ＡＳＤの興奮性の症状が対象で治療される方法に関する。この方法は、カンナビジオール（ＣＢＤ）の有効量を対象に経皮投与することを含む。

【0023】

実施形態では、本方法を使用して、中等度から重度のＡＳＤを有する対象の興奮性を治療することができる。中等度から重度のＡＳＤを有している対象は、自閉症診断観察検査（Ｒ）第２版（ＡＤＯＳ－２）の比較スコアが３以上である。

【0024】

一般に、「高興奮性」を経る対象は、関連する一般集団の平均興奮性よりも多大な興奮性を経るであろう。興奮性は、ＡＢＣ－Ｃ興奮性サブスケールなどの尺度を使用して判定することができる。高い興奮性のための処置を必要とする対象は、高いＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを有する。本明細書で使用される場合、「高いＡＢＣ－Ｃ興奮性スコア」という用語は、１２超、１３超、１４超、１５超、１６超、１７超、１８超、１９超又は２０超のＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを指す。

【0025】

一般に、「高い社会回避」を経ている対象は、関連する一般集団の平均的な社会回避よりも多大な社会回避を経るであろう。社会回避は、ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避サブスケールなどの尺度を使用して判定することができる。「高い」社会回避を有する対象は、５超、６超、７超、８超、又は９超のＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する。

【0026】

一般に、「高い不安」を経る対象は、関連する一般集団の平均的な不安よりも多大な不安を経るであろう。不安は、ＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）などの尺度を使用して判定することができる。「高い」不安を有する対象は、２５超、３０超、３５超、３７超、４０超、又は４５超のＰＲＡＳ－ＡＳＤスコアを有する。

【0027】

高い興奮性、高い不安及び高い社会回避を判定するために使用されるスコアは、統計データ及び医師による臨床評価との関連を示すために使用されることを理解されたい。通常の行動よりも高いことに関連する記載されたスコア（例えば、高い興奮性、高い社会回避及び高い不安）は、そのような行動の臨床的な評価がこれらのスコアと関連していることを示している研究から得た集団の推定値であるが、これは必ずしも絶対的な閾値ではない。したがって、医師は、患者が薬学的な治療から利益を得ることを判定するために、興奮性、社会回避及び不安に関連する特定のスコアに必ずしも頼ってはいないことを理解されたい。むしろ、行動に関連する特定のスコアを判定するか否かにかかわらず、臨床評価を使用することにより、医師は、対象が高い興奮性、高い社会回避及び高い不安を経ると結論付けることができるようになる。

【0028】

ＣＢＤの治療レベルの持続的で制御された送達を可能にする革新的な経皮技術を利用する治療薬が開発されている。経皮カンナビジオール送達システムは、米国特許第８，４４９，９０８号明細書及び米国特許第８，４３５，５５６号明細書において教示されており、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。

【0029】

カンナビノイド（例えば、ＣＢＤ）の経皮送達は、それが薬物が皮膚を通して血流に直接吸収されることを可能にするので、経口投与よりも利点がある。これにより、初回通過での肝臓での代謝が回避され、より高いバイオアベイラビリティ及び改善された安全性プロファイルを有するより低い投与量レベルの活性医薬成分が有効になる潜在可能性がある。経皮送達はまた、胃腸管を回避し、ＧＩ関連の有害事象と、望ましくない精神賦活作用に関連し得る胃酸によるＴＨＣへのＣＢＤの潜在的な分解の機会とを減少させる。さらに、ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与において典型的に存在する、有害事象としての傾眠の強度及び頻度を、低下させる。ＣＢＤの経皮送達は、ＣＢＤの経口投与に典型的に存在する肝機能の有害事象を回避することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤの有効量を経皮投与すると、少なくとも１つの有害事象の強度が、ＣＢＤを経口投与するのと比較して約１５％～約９５％低下する。

【0030】

ＣＢＤの有効量は、１日約５０ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は、１日約５０ｍｇで開始され、１日約７５０ｍｇまで漸増される。ＣＢＤの有効量は、１日約５０ｍｇから開始し、１日約２５０ｍｇ、１日５００ｍｇ、１日７５０ｍｇ又は１日１０００ｍｇまで漸増することができる。いくつかの実施形態において、ＣＢＤの有効量は１日２５０ｍｇで開始される。ＣＢＤの有効量は、１日５００ｍｇで開始することができる。ＣＢＤの有効量は、１日７５０ｍｇで開始することができる。ＣＢＤの有効量は、１日１０００ｍｇで開始することができる。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇの１日投与量が、３５ｋｇ以下の体重の患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇの１日投与量を、３０ｋｇを超え５０ｋｇ以下の体重の患者に投与する。いくつかの実施形態において、約７５０ｍｇの１日投与量が、５０ｋｇを超える体重の患者に投与される。ＣＢＤは、１日１回の投与量又は１日２回の投与量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤの有効量は、分割された１日投与量で３９０ｍｇであり得る。

【0031】

ＣＢＤはゲルの形態であり得、１日１回又は２回の投与での制御された薬物送達を経皮的にもたらすように設計された、透明な透過増強ゲルとして、薬学的に製造され得る。ＣＢＤゲルは、１％（ｗｔ／ｗｔ）ＣＢＤ～７．５％（ｗｔ／ｗｔ）ＣＢＤであり得る。ＣＢＤゲルは、例えば、４．２％（ｗｔ／ｗｔ）ＣＢＤ又は７．５％（ｗｔ／ｗｔ）ＣＢＤ）を有することができる。ＣＢＤゲルは、患者又は介護者によって患者の上腕及び肩、背中、大腿又はそれらの任意の組み合わせに局所的に適用することができる。

【0032】

ＣＢＤゲルは、希釈剤及び担体、並びに湿潤剤、保存剤、並びに懸濁剤及び分散剤などの他の従来の賦形剤を含むことができる。

【0033】

ＣＢＤゲルは、可溶化剤、透過促進剤、可溶化剤、酸化防止剤、増量剤、増粘剤及び／又はｐＨ調整剤を含むことができる。ＣＢＤゲルの組成は、例えば、ａ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在するカンナビジオール、ｂ．組成物の約１５％～約９５％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する１～６個の炭素原子を有する低級アルコール、ｃ．組成物の約０．１％～約２０％（ｗｔ／ｗｔ）の量で存在する第１の浸透促進剤及びｄ．組成物が合計１００％（ｗｔ／ｗｔ）になるのに十分な量の水とすることができる。ＣＢＤゲルの他の製剤は、国際公開第２０１０／１２７０３３号に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0034】

いくつかの実施形態では、経皮調製物は、クリーム、膏薬又は軟膏であり得る。ＣＢＤは、包帯、パッド又はパッチによって送達することができる。ＣＢＤは、対象の上腕及び肩に経皮投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは、対象の大腿又は背中に経皮的に投与される。ＣＢＤは合成ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは精製ＣＢＤであり得る。ＣＢＤは植物由来であり得る。

【0035】

いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、ＴＨＣを含有しない薬学的に許容される調製物において投与される。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは、ＴＨＣ又は大麻の任意の他の抽出物なしで投与される。いくつかの実施形態では、ＣＢＤは合成ＣＢＤである。いくつかの実施形態では、それは抽出物である。いくつかの実施形態では、それは精製される。

【0036】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と診断された対象における興奮性の緩和には、ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアの改善が含まれ得る。興奮性は、ＡＢＣ－Ｃ興奮性サブセットスコアを用いて測定することができる。ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアが１８以上である場合、対象における高い興奮性が示され得る。実施形態では、対象のＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアが、ＣＢＤを有する対象の治療後に、１８未満、又は１７未満、又は１６未満、又は１５未満、又は１４未満、又は１３未満、又は１２未満、又は１１未満、又は１０未満、又は９未満、又は８未満、又は７未満、又は６未満、又は５未満、又は４未満、又は３未満、又は２未満、又は１未満、又は０に等しい場合、ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアの改善が示される。実施形態では、対象におけるＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアが、ＣＢＤによる治療後に、少なくとも３減少する、又は少なくとも４減少する、又は少なくとも５減少する、又は少なくとも６減少する、又は少なくとも７減少する、又は少なくとも８減少する、又は少なくとも９減少する、又は少なくとも１０減少する、又は少なくとも１１減少する、又は少なくとも１２減少する、又は少なくとも１３減少する、又は少なくとも１４減少する、又は少なくとも１５減少する、又は少なくとも１６減少する、又は少なくとも１７減少する、又は少なくとも１８減少する場合、ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアの改善が示される。実施形態では、対象のＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアが、ＣＢＤによる治療後に、少なくとも５％低下するか、少なくとも１０％低下するか、少なくとも１５％低下するか、少なくとも２０％低下するか、少なくとも２５％低下するか、少なくとも３０％低下するか、少なくとも３５％低下するか、少なくとも４０％低下するか、少なくとも４５％低下するか、少なくとも５０％低下するか、少なくとも５５％低下するか、少なくとも６０％低下する場合、ＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアの改善が示される。

【0037】

中等度から重度のＡＳＤと診断された対象における興奮性の緩和には、Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ（ＡＤＡＭＳ）の総スコアの改善も含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＤの１つ以上の行動症状を軽緩和することは、ＡＤＡＭＳの１つ以上のサブスケールの改善を含むことができる。

【0038】

いくつかの実施形態において、対象にはまた、１つ以上のさらなる薬物が投与されている。１つ以上のさらなる薬物は、いくつかの実施形態では、抗うつ薬、抗不安薬、アルファ－２－アドレナリン作動薬、精神刺激薬、抗精神病薬及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなる薬物は、抗精神病薬を含む。ＡＳＤと診断された対象に典型的に投与される抗精神病薬の例としては、いくつかの実施形態では、リスペリドン、アリピプラゾール、ハロペリドール、オランザピン、ジプラシドン及びフマル酸ケチアピンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなる薬物は、アルファ－２－アドレナリン作動薬を含む。ＡＳＤと診断された対象に典型的に投与されるアルファ－２－アドレナリン作動薬の例としては、クロニジン及びグアンファシンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなる薬物は、抗うつ剤を含む。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ剤もまた、さらなる薬物として対象に投与され得る。ＡＳＤを有する対象に使用されるＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン、シタロプラム及びエスシタロプラムが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

いくつかの実施形態では、１つ以上の向精神薬は、覚醒剤薬物を含む。ＡＳＤと診断された対象に典型的に投与される覚醒剤薬物の例としては、メチルフェニデートＨＣｌ、アトモキセチンＨＣｌ、デクスフェタミン及びメシル酸ジスデクスフェタミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

予想外にも、患者が高い社会回避スコア及び／又は高い不安スコアを有する場合、ＡＳＤと診断された対象における興奮性の治療が増強されることが分かった。典型的には、ＡＳＤ患者の症状の重症度は、ＡＢＣ－Ｃ試験を使用して判定される。前述のように、ＡＢＣ－Ｃ検査は、（ｉ）興奮性、（ｉｉ）多動性、（ｉｉｉ）社会的引きこもり、（ｉｖ）常同行動及び（ｖ）不適切な発話を含む５つのサブスケールを有する。ＦＸＳと診断された対象の行動をより良好に評価するために、ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ試験を作成した。ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ試験は、ＡＢＣ－Ｃ試験と同じ質問を使用するが、社会回避のためのサブスケールを追加して、スコアリングを６つのサブスケールに分割する。ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ試験がＡＳＤを有する対象に適用される（ただし、ＦＸＳの診断ではない）場合、ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ試験のこの独自の適用は、ＡＳＤを有する対象を研究するために以前は使用されていなかった基準（すなわち、社会回避）に基づく対象の新規な分離をもたらす。ＡＳＤの対象にＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ試験を適用するとき、７を超えるＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象は、７以下のＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象と比較して、興奮性において２倍の改善を示すということが分かった。ＡＳＤ（ＡＢＣ－Ｃ）と診断された患者の症状の重症度についての既存の検査基準を、ＦＸＳと診断された患者について開発された基準（ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ）で修正することによって、ＣＢＤによる治療に対する優先的で肯定的な応答が、高いＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象における興奮性について発見された。

【0044】

Ｐａｒｅｎｔ Ｒａｔｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＰＲＡＳ）スコアが３７を超える対象は、ＰＲＡＳスコアが３７以下の対象と比較して、２倍の興奮性の改善を示すことが分かった。

【0045】

いくつかの実施形態では、対象は、中等度から重度のＡＳＤと併存する脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）と診断され得る。ＡＳＤの診断を有する対象と同様に、ＦＸＳ及びＡＳＤと診断された患者は、ＣＢＤ、特に経皮ＣＢＤで治療した場合に、興奮性の改善を示す。高い社会回避スコア及び／又は高い不安スコアのＦＸＳ対象はまた、ＦＸＳを有しないＡＳＤ患者で見られるのと同じ興奮性の向上した減少も示すことが見出された。

【実施例】

【0046】

［実施例１］
ＡＳＤの治療－ＢＲＩＧＨＴ試験
Ｚｙｇｅｌ（商標）ＺＹＮ００２経皮ゲルの探索的非盲検安全性、耐容性及び有効性試験を、自閉症スペクトラム障害の小児及び青年３７名に行った。患者の集団（４～１７歳）は、主に中等度から重度のＡＳＤ患者であった。ＡＳＤは、様々な有効性評価によって測定される、ＡＳＤ関連行動の治療におけるＺＹＮ００２の安全性及び有効性を評価するためのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第５版（ＤＳＭ－５）診断基準によって確認された。これらには、異常行動チェックリスト－コミュニティ（ＡＢＣ－Ｃ）、自閉症診断観察検査（Ｒ）第２版（ＡＤＯＳ－２）及びＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）が含まれていた。ＺＹＮ００２は、標準的な治療への追加治療として、ＡＳＤの中等度から重度の症状を有する患者に投与された。

【0047】

患者のデモグラフィック。
患者の大部分は男性（９２％）であり、平均年齢は９．２歳であった。患者の体重は１５～１０８キログラムであった（平均＝４１．６、中央値＝３０．２）。この集団における診断までの平均時間は５．４年であった。ＡＤＯＳ（Ｒ）－２比較スコア（９４％）及びＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第５版の重症度レベル（９２％）によって測定したところ、大部分の患者がベースライン時に中等度又は重度のＡＳＤを有していた。ＡＢＣ－Ｃ興奮性平均スコアは３０．３であり、９名の患者（２４．３％）が臨床的不安の可能性を示すＰＲＡＳ－ＡＳＤスコアを有し、登録した患者集団における症状の重症度をさらに強調していた。

【0048】

患者の大部分（９２％）は、少なくとも１つの基礎薬物を使用して試験に参加した。患者の６５％は、少なくとも１つの向精神薬、例えば抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬を服用していた。３７名の対象のうち１４名が抗精神病薬を服用しており、１１名がリスペリドンを服用しており、１名がハロペリドールを服用しており、１名がオランザピンを服用しており、１名がフマル酸クエチアピンを服用していた。１６名は、クロニジン（６）、グアナファシン（５）、メチルフェニデートＨＣｌ（７）、アトモキセチンＨＣｌ（２）、デキサメタゾン（１）及びメシル酸リセミド（２）を含むＡＤＨＤ及び変力薬に使用される覚醒剤薬剤を服用していた。

【0049】

プロトコル
対象にＣＢＤを２５０又は５００ｍｇの１日総投与量を投与した。１４週間、１日２回、ＺＹＮ００２ ＣＢＤ経皮ゲルの形態で投与された。１４週間の期間中に投薬を完了した後、適格であった参加者には、６ヶ月の延長試験に登録する選択肢が与えられた。試験では、ＡＢＣ－Ｃ、ＰＲＡＳ－ＡＳＤ、Ａｕｔｉｓｍ Ｐａｒｅｎｔｉｎｇ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｄｅｘ、Ａｕｔｉｓｍ Ｉｍｐａｃｔ Ｍｅａｓｕｒｅ（ＡＩＭ）及びＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）及びＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）を含む複数の有効性評価を評価した。ＡＳＤについて示された２つの非定型抗精神病薬（リスペリドン及びアリピプラゾール）の承認の基礎として、ＡＢＣ－Ｃ興奮性サブスケールを使用した。

【0050】

結果
ＡＢＣ－Ｃ並びにＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）の５つのサブスケールすべてが、ベースラインに対する１４週間の治療で、統計学的に有意な改善と臨床的に有意な改善の両方を示した。

【0051】

表１に、ＡＢＣ－Ｃの各サブスケールからの１４週間の改善をまとめている。すべての結果が統計的に有意であった。すべてのサブスケールについて、ｐ＜０．００１であった。

【0052】

【表1】

【0053】

ＡＢＣスケールでの常動行動の４０％の改善、Ｐａｒｅｎｔ Ｒａｐｏｒｔｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅでの反復的行動の３３％の改善及びこのＡＳＤの重症度を有し、抗精神病薬も服用していた小児における予想外の全体的な改善があった。結果は、両方共統計的に有意であり、臨床的に有意である。

【0054】

他の有効性評価の結果は、ＡＢＣ－Ｃで実証された結果を強固にする。例えば、ＺＹＮ００２の患者は、ＰＲＡＳ－ＡＳＤによって測定された際、４０．８のベースラインスコアから１４週目に４６％の平均改善率を経て（ｐ＜０．００１）おり、またＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）によって測定された際に、患者の５７％が、１４週目に非常に大きく又は大きく改善されたと評価された。

【0055】

ＺＹＮ００２は、この試験で忍容性が高く、重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。２８名の患者が１４週間の試験を完了した。この中断の比率は、ＡＳＤにおける他の試行と一致する。１名の患者のみが追跡調査で途絶え、治療後の有効性評価が行われなかった。患者の半数未満（４９％）が何らかの有害事象（試験薬と関連なし又は関連あり）を経て、そのすべてが軽度（７５％）又は中等度（２５％）であった。１４％の患者のみが治療に関連すると考えられる有害事象を経ており、そのすべてが適用部位に関連し、ほとんどが軽度で一過性であった。試験中に重度な有害事象は報告されなかった。１８名のＢＲＩＧＨＴ試験を完了した患者が、非盲検の延長における登録をした。

【0056】

結果
ＡＢＣ－Ｃ並びにＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）の５つのサブスケールすべてが、ベースラインに対する１４週間の治療で、統計学的に有意な改善と臨床的に有意な改善の両方を示した。表１は、６週目及び１４週目のＡＢＣ－Ｃの結果をまとめたものである。

【0057】

［実施例４］
対象における興奮性の治療
前述の試験から得られたデータにおいて、経皮ＣＢＤの投与が、中等度から重度のＡＳＤと診断された対象の興奮性スコアにおいて有意な改善を有することが認められた。Ｚｙｇｅｌ（商標）ＺＹＮ００２経皮ゲル（実施例１参照）の非盲検安全性、忍容性及び有効性試験のための試験から得た完遂者（Ｎ＝２８）の結果の概要を、表１に示す。

【0058】

本明細書に提示される研究から収集されたデータ及び他の同様の研究を共にプールし、分析した。表２は、１５６名の対象から収集された、プールされたデータの概要を示す。対象は、１８以上のベースラインのＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアを有していた。対象は、ＡＳＤの中等度から重度の症状を有していた（ＡＤＯＳ－２、５以上の比較スコア）。表２に示すデータは、全患者のＡＢＣ－Ｃ興奮性の１２週目の変化である。先の研究（例えば、実施例１、表１に提示）では、分析から不完遂者を除去し、完遂者から得たデータのみを提示することによって、データを濃縮した。表２の現在の分析は、データの濃縮なしで、Ｚｙｇｅｌ（商標）ＺＹＮ００２経皮ゲルが、プラセボと比較して、ＦＸＳ及び併存するＡＳＤを有する患者において、ＡＢＣ－Ｃ興奮性の最小限の改善をもたらしたことを示す。

【0059】

【表2】

【0060】

表２に提示されているデータを、１８以上のベースラインＡＢＣ－Ｃ興奮性スコア及び７を超えるＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象にデータを限定することによって、さらに分析した。これらの結果を、１８以上のベースラインＡＢＣ－Ｃ興奮性スコア及び７以下のＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する特許と比較した。この分析の結果を表３に示す。このデータは、７を超えるＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象が、７以下のＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避スコアを有する対象よりも、経皮ＣＢＤ投与に対するはるかに良好な応答を有したことを示す。

【0061】

【表3】

【0062】

さらに、ＡＳＤのＢＲＩＧＨＴ試験から得たデータは、ＡＳＤのための親評定不安尺度（ＰＲＡＳ－ＡＳＤ）のベースライン不安スコアがＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避と相関することが見出されることを示した。図１は、ＰＲＡＳ総スコア（ベースライン）対ＡＢＣ－Ｃ_ＦＸＳ社会回避サブスケール（ベースライン）のプロットを示す。データは、社会回避と不安との間の相関を示し、相関係数は０．４５５２６である（Ｐ値＝０．００５）。

【0063】

これにより、Ｚｙｇｅｌ（商標）ＺＹＮ００２経皮ゲルのデータをさらに分析して、高いＰＲＡＳ－ＡＳＤ不安スコア（３７超）を有する対象のＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアに対するＺｙｇｅｌの効果を確認するに至った。表４に提示されているこの分析は、ベースラインＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアが１８以上であり、ＰＲＡＳ－ＡＳＤスコアが３７超である対象が、ＰＲＡＳ－ＡＳＤスコアが３７以下である対象と比較して、興奮性の改善をより良好に示したことを示している。高いＰＲＡＳ－ＡＳＤスコアを有する対象における興奮性の改善を表４にまとめている。期間２の対象は、期間１の応答者（期間１のベースラインから１４週目までのＡＢＣ－Ｃ興奮性スコアの３５％以上の改善として定義される）であり、そのため、結果として期間１の全対象よりもひと際大きな変化を有し得ることに留意されたい。

【0064】

【表4】

【0065】

まとめると、このデータは、中等度から重度のＡＳＤ並びに比較的高い社会回避及び／又は不安を有する対象が、ＣＢＤで治療された場合に興奮性の低下を示す可能性がより高いことを示している。

【0066】

本発明の様々な態様のさらなる修正及び代替の実施形態は、この説明を考慮すれば、当業者にとって明らかであろう。したがって、この説明は、例示としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実施する一般的な方法を当業者に教示する目的のためのものである。本明細書に示され説明される本発明の形態は、実施形態の例として解釈されるべきであることを理解されたい。本発明のこの説明の利益を得た後に当業者にとってすべて明らかであるように、要素及び材料は、本明細書に図示及び記載されたものから置き換えられてもよく、部品及び工程は逆にされてもよく、本発明の特定の特徴は独立して利用されてもよい。以下の特許請求の範囲に記載される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される要素に変更を加えることが可能である。

【図1】

【国際調査報告】