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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-10
(54)【発明の名称】定量吸入器及び懸濁組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/58 20060101AFI20241003BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20241003BHJP
A61M 15/00 20060101ALN20241003BHJP
A61M 11/00 20060101ALN20241003BHJP
【ＦＩ】
A61K31/58
A61K9/12
A61K31/137
A61K31/56
A61M15/00 Z
A61M11/00 D
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515158
(86)(22)【出願日】2022-09-08
(85)【翻訳文提出日】2024-05-07
(86)【国際出願番号】 US2022042958
(87)【国際公開番号】W WO2023039103
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/241,677
(32)【優先日】2021-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/315,337
(32)【優先日】2022-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/328,120
(32)【優先日】2022-04-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520448463
【氏名又は名称】キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100146466
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 正俊
(74)【代理人】
【識別番号】100202418
【弁理士】
【氏名又は名称】河原 肇
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ コックス
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー スローイー
(72)【発明者】
【氏名】ベンジャミン マイアット
(72)【発明者】
【氏名】サラ リグルスワース
(72)【発明者】
【氏名】ジェイムズ リスター
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA93
4C076BB27
4C076CC15
4C076DD35
4C076DD37
4C076FF68
4C086DA08
4C086DA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA13
4C086MA23
4C086MA55
4C086NA05
4C086NA10
4C086ZA59
4C086ZC75
4C206FA08
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA33
4C206MA43
4C206MA75
4C206NA05
4C206NA10
4C206ZA59
4C206ZC75
(57)【要約】
計量バルブ；キャニスタ；及びアクチュエータノズルを含むアクチュエータ；を含む定量吸入器であって、キャニスタは製剤を含み、製剤は、７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）；エタノール；及び製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分を含む、定量吸入器。計量バルブ；キャニスタ；及びアクチュエータノズルを含むアクチュエータ；を含む定量吸入器であって、キャニスタは製剤を含み、製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；エタノール；フルチカゾン、サルブタモール若しくはモメタゾン又は医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルを含み、前記成分は製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）；
エタノール；及び
前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分
を含む、定量吸入器。
【請求項2】
前記医薬品有効成分は、β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の吸入器。
【請求項3】
前記コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンから選択される、請求項２に記載の吸入器。
【請求項4】
前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、及びグリコピロニウムから選択される、請求項２に記載の吸入器。
【請求項5】
前記β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）が、サルブタモール、レブアルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールから選択される、請求項２に記載の吸入器。
【請求項6】
前記製剤は、少なくとも２種の医薬品有効成分を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項7】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
【請求項8】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
【請求項9】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
【請求項10】
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、０．２重量％から１５重量％である、請求項１～９のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項11】
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、２重量％から５重量％である、請求項１０に記載の吸入器。
【請求項12】
前記製剤は、０．００１ｍｇ／作動超を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項13】
前記製剤は、０．５ｍｇ／作動未満を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、請求項１２に記載の吸入器。
【請求項14】
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が、唯一の推進剤である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項15】
前記推進剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項16】
前記製剤は、前記製剤の１０重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、請求項１５に記載の吸入器。
【請求項17】
前記製剤は、界面活性剤を更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項18】
前記界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の吸入器。
【請求項19】
前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項20】
前記製剤中の前記推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は、９５重量％超である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、２０２１年９月８日に出願された米国特許仮出願第６３／２４１，６７７号、２０２２年３月１日に出願された米国特許仮出願第６３／３１５，３３７号、及び２０２２年４月６日に出願された米国特許仮出願第６３／３２８，１２０号に対する優先権を主張する。
【0002】
呼吸器疾患及び他の疾患の治療のためのエアロゾル化された薬剤の気道への送達には、例として、加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ドライパウダー式吸入器（ＤＰＩ）、又はネブライザー型を使用することができる。喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を罹患している多くの患者にとってｐＭＤＩは馴染みがある。ｐＭＤＩ装置は、計量バルブで密閉されている、薬剤製剤を包含するアルミニウム製のキャニスタを含むことがある。一般に、典型的な現行の薬剤製剤は、液化したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤中に存在する１種又は複数種の薬効のある化合物を含む。
【0003】
歴史的に、ほとんどのｐＭＤＩ中の推進剤はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣｓ）であった。しかしながら、１９９０年代の環境的関心は、ｐＭＤＩ中で最も一般的に使用される推進剤として、ＣＦＣｓからハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）への置き換えを導いた。ＨＦＡはオゾン破壊を引き起こさないが、高い所定の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。ＧＷＰは、ある物質の排出による将来の放射効果を、同量の二酸化炭素（ＣＯ２）の排出による将来の放射効果と比較する測定である。ｐＭＤＩ中に最も一般的に使用される２つのＨＦＡ推進剤は、ＨＦＡ－１３４ａ（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）及びＨＦＡ－２２７（ＣＦ３ＣＨＦＣＨＦ３）であり、それぞれ１３００から１４３０及び３２２０から３３５０の１００年間の所定のＧＷＰ値を有する。
【0004】
年来、様々な他の推進剤が提案されてきた。それらの中で、ハイドロフルオロオレフィン（ＨＦＯｓ）及び二酸化炭素（ＣＯ２）はｐＭＤＩのための推進剤の見込みがあるとして言及されてきたが、推進剤としていずれかを用いたｐＭＤＩ製品で開発又は商業化に成功したものはない。
【発明の概要】
【0005】
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）には他のｐＭＤＩ推進剤とは異なる点があるにも拘わらず、実用的なｐＭＤＩをＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を使用して作製できることが今般見出された。このようなｐＭＤＩの有利な点の１つは、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の所定のＧＷＰが１未満なことである。
【0006】
一実施形態において、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含むｐＭＤＩ（本明細書ではＭＤＩ又は定量吸入器とも呼ばれる）が提供され、キャニスタは製剤（すなわち組成物）を含み、製剤は７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、エタノール、及び製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。特定の実施形態において、製剤は更にエタノールを含む。特定の実施形態において、ＡＰＩはβ刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0007】
一実施形態において、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器が提供され、キャニスタは製剤を含み、製剤はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びフルチカゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステル）を含む医薬品有効成分を含み、フルチカゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは、製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する。
【0008】
一実施形態において、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器が提供され、キャニスタは製剤を含み、製剤はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びサルブタモール（すなわち、アルブテロール）又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（すなわち、サルブタモール硫酸塩）を含む医薬品有効成分を含み、サルブタモール又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは、製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する。
【0009】
一実施形態において、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器が提供され、キャニスタは製剤を含み、製剤はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びモメタゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（例えば、モメタゾンフランカルボン酸エステル）を含む医薬品有効成分を含み、モメタゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは、製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する。
【0010】
本明細書にて、「含む」という用語及びその変形は、本明細書及び特許請求の範囲にこれらの用語が現れる場合、限定的な意味を有しない。このような用語は、所定のステップ若しくは要素、又はステップ若しくは要素のグループの包含を示唆するが、いずれかの他のステップ若しくは要素、又はステップ若しくは要素のグループを除外することを示唆しないと理解される。「からなる」という語句は、含むことを意味し、「からなる」という語句の後に続くものに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在してはならないことを示す。「から本質的になる」という語句は、その語句の後に列挙されたいずれかの要素を含むことを意味し、列挙された要素について本開示にて明示された活性若しくは作用を妨害しない又は寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活性又は作用に実質的に影響を及ぼすか否かに応じて、存在してもよく、存在してはならないことを示す。本明細書においてオープンエンドの文言（例えば、含む及びその派生形）で記載されているいずれかの要素又は要素の組み合わせは、クローズドエンドの文言（例えば、からなる及びその派生形）並びに部分的にクローズドエンドの文言（例えば、から本質的になる及びその派生形）で付加的に記載されているとみなされる。
【0011】
語「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で、ある特定の利益をもたらす本開示の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態もまた、同じ又は他の状況下において好ましくてもよい。更に、１つ又は複数の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを示唆するものではなく、他の実施形態を本開示の範囲から排除することは意図されていない。
【0012】
本開示全体にわたり、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」のような単数形は、便益のために使用されることが多い。単数形は、明示的に単数形のみが指定されている、又は文脈により明確に示されている場合を除き、複数形を含むことを意味する。
【0013】
「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、特に内容が明確に規定しない限り、「及び／又は」を含む通常の意味で一般に使用される。
【0014】
「及び／又は」という用語は、列挙された要素の１つ若しくは全て、又は列挙された要素のいずれか２つ以上の組み合わせを意味する。
【0015】
「周囲条件」という語句は、本明細書で使用される場合、室温（約２０℃から２５℃）及び相対湿度３０から６０％の環境を指す。
【0016】
また本明細書にて、全ての数値は、「約」という用語により修飾され、特定の実施形態では、好ましくは、「正確に」という用語により修飾されるものとする。「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で使用される場合、測定を行い、測定の目的及び使用する測定装置の精度に見合った注意レベルを働かせる当業者によって予想される測定量の変動を指す。本明細書にて、「まで」の数（例えば、５０まで）は、その数（例えば、５０）を含む。本明細書にて、「少なくとも」の数（例えば、少なくとも５０）は、その数（例えば、５０）を含む。本明細書にて、「以下」の数（例えば、５０以下）は、その数（例えば、５０）を含む。
【0017】
数値範囲、例えば「ｘからｙ」又は「ｘからｙまで」は、ｘ及びｙの端点の値を含む。また本明細書にて、端点による数値範囲の記載は、端点だけでなく、その範囲に包摂される全ての数を含む（例えば、１から５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【0018】
本出願で使用される幾つかの用語は、本明細書で定義される特別な意味を有する。他の全ての用語は、当業者には公知であり、発明時の当業者が与えたであろう意味をもたらす。
【0019】
本明細書にて、「一般的な」、「一般的に使用される」、「慣用的な」、「典型的な」、「典型的に」及びそのように称される要素は、本開示の組成物、吸入器及びｐＭＤＩのような物品、並びに方法の文脈において、一般的であると理解されるべきである。この術語は、これらの特徴が先行技術に存在すること、ましてや一般的であることを意味するために使用されない。特に指定されない限り、本出願の背景技術の部分のみが先行技術に関する。
【0020】
本明細書全体にわたり、「一実施形態」、「ある実施形態」、「特定の実施形態」、又は「幾つかの実施形態」等への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構成、組成物、又は特性を、本開示の少なくとも１つの実施形態が含むことを意味する。したがって、本明細書全体にわたり様々な箇所でこのような語句が現れることは、必ずしも本開示の同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構成、組成物、又は特性は、１つ又は複数の実施形態においていずれかの適当な方法で組み合わせてもよい。
【0021】
本開示は、実施形態に関して及び特定の図面を参照して記載されるが、本発明はそれに限定されない。記載される図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは誇張されることがあり、実例となる目的のために縮尺通りに描かれていない。
【0022】
本開示の上記の概要は、開示された各実施形態又は本開示の全ての実施を記載することを意図するものではない。以下の説明は、より詳細な実例となる実施形態を例示する。本開示の全体にわたり数箇所で、実施例のリストを通じて指針が提供され、これらの実施例は様々な組み合わせで使用してもよい。各例において、記載されたリストは、代表的なグループとしてのみ役割を果たし、排他的又は網羅的なリストとして解釈されるべきではない。したがって、本開示の範囲は、本明細書に記載された特定の実例となる構造に限定されるべきではなく、むしろ少なくとも特許請求の範囲の文言によって記載された構造、及びそれらの構造の等価物に及ぶ。代替案として本明細書に積極的に記載されているいずれかの要素は、所望によりいずれかの組み合わせで、特許請求の範囲に明示的に含めても、特許請求の範囲から除外してもよい。本明細書では、様々な理論や可能な機構について議論してきたけれども、このような議論は、いかなる場合も請求可能な主題を限定する役割を果たすべきものではない。
【図面の簡単な説明】
【0023】
本開示は、実施形態の実施及び特定の図面を参照して記載されるが、本発明はそれに限定されない。記載された図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは誇張されることがあり、実例となる目的のために縮尺通りに描かれていない。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本開示の製剤は懸濁液（すなわち、懸濁製剤又は懸濁組成物）である。すなわち、製剤は、製剤中に分散された（すなわち、推進剤中、及びしばしば懸濁補助剤中に懸濁された）１種又は複数種のＡＰＩを含み、懸濁液を形成する。本明細書では、「懸濁液」において、ＡＰＩは微粒子固体形態（典型的には微粒子化しているが、多数の他の粒径減少技術により、サイズ減少させることもできる）であり、推進剤中でしばしば、粒子の懸濁挙動を補助するために他の可溶性又は非可溶性の賦形剤とともに分散される。本明細書では、懸濁液は、組成物中に少量の可溶性粒子状材料も存在してもよいが、補助されていない人間の目に見える粒子状材料（例えば、ＡＰＩ）の粒子の分散液である。懸濁製剤について、ＡＰＩの可溶化は一般的に望ましくない。実施形態において、ＡＰＩの可溶化を最小限にすることが望ましいことがある。
【0025】
溶液製剤及び懸濁製剤は基本的に異なるｐＭＤＩ製剤アプローチである。それらの製剤アプローチのいずれかを使用して製品開発に取りかかる場合、異なる要因を考慮する必要がある。したがって、溶液製剤への同じ知識及び理解を懸濁製剤に適用することは不可能である。例えば懸濁液は、懸濁された粒子の沈降又はクリーミングによる物理的混合物の著しい分離を避けるために、ある程度の物理的安定性を達成する必要がある。これは用量間の再現性の低さにつながり得る。したがって、懸濁液では、凝集を制御するための懸濁補助剤の使用はしばしば行われる。また懸濁液では、結果として生じるエアロゾルの粒径は微粒子ＡＰＩの幾何学的粒径に主に影響され、この粒径はＡＰＩ粒子が推進剤／製剤中に部分的に可溶性であると変化し得て、このことは粒子成長を通じて経時で物理的な不安定さにつながり得る。懸濁液はまた、懸濁されたＡＰＩ粒子のキャニスタ及びバルブの内部表面上での沈殿という潜在的な問題も有し、これもまた経時で製品性能の変化を引き起こし得る。これらの問題は懸濁液に特有であり、溶液に特有の教示は必ずしもこれらを克服するものではない。
【0026】
本明細書に記載される製剤の様々な実施形態はいずれかの適当な吸入器に利用できる。例えば、図１は、定量計量バルブ１０（その休止位置で示す）を装着したエアロゾルキャニスタ１を含む、定量吸入器１００の一実施形態を示す。計量バルブ１０は、一般にバルブ組み立て品の一部として提供されるキャップ又はフェルール１１（典型的に、アルミニウム又はアルミニウム合金から作製される）を介して、典型的にキャニスタに取り付けられる、すなわち、圧着される。キャニスタ及びフェルールの間に、１つ又は複数のシールがあってもよい。図１及び図２に示す実施形態では、キャニスタ１及びフェルール１１の間に、例えばＯリングシール及びガスケットシールを含む２つのシールがある。
【0027】
図１に示すように、キャニスタ／バルブディスペンサーは、典型的には、マウスピースのような適切な患者ポート６を含むアクチュエータ５を備える。鼻腔への投与のために、患者ポートは一般に鼻を通して送達するのに適切な形態（例えば、より小さい直径の管、しばしば上方に傾斜する）で提供される。アクチュエータは一般にプラスチック材料、例えばポリプロピレン又はポリエチレンから作製される。図１から分かるように、キャニスタの内壁２及びキャニスタ内に位置する計量バルブ１０の部分の外壁１０１は、エアロゾル製剤４を包含する製剤チャンバ３を画定する。
【0028】
図１及び図２に示すバルブ１０は、内側バルブ本体１３により部分的に画定された計量チャンバ１２を含み、その中をバルブステム１４が通る。圧縮ばね１５により外側に付勢されるバルブステム１４は、内側タンクシール１６及び外側ダイヤフラムシール１７とスライド密封係合する。また、バルブ１０はボトル空けの形態で第２のバルブ本体２０を含む。内側バルブ本体１３（「一次」バルブ本体とも呼ばれる）は、計量チャンバ１２の一部を画定する。第２のバルブ本体２０（「二次」バルブ本体とも呼ばれる）は、ボトル空けとして役割を果たすほかに、部分的にプレ計量領域又はチャンバ２２を画定する。
【0029】
図２を参照すると、エアロゾル製剤４は、製剤チャンバ３から、二次バルブ本体２０のフランジ２３及び一次バルブ本体１３の間の環状空間２１を通って、二次バルブ本体２０及び一次バルブ本体１３の間に設けられたプレ計量チャンバ２２へ通過することができる。バルブステム１４を、図１及び図２に示す休止位置からキャニスタ１に対して内側に押し込むことによりバルブ１０を作動（発射）させ、製剤が計量チャンバ１２からバルブステムの側孔１９を通り、ステム出口２４を通ってアクチュエータノズル７に至り、次に患者に至る。バルブステム１４が解放されると、製剤はバルブ１０内、特に環状空間２１を通ってプレ計量チャンバ２２に入り、そこからプレ計量チャンバからバルブステムの溝１８を通ってタンクシール１６を通り、計量チャンバ１２に入る。
【0030】
図３は、図１及び図２に示す実施形態とは異なる、休止位置にある定量エアロゾル計量バルブ１０２の別の実施形態を示す。バルブ１０２は、バネ１１５により外側に付勢されているステム１１４が通る計量タンク１１３によって部分的に画定された計量チャンバ１１２を有する。ステム１１４は２つの部品から作製され、バルブ１０２に組み込む前に一緒に押込嵌めされている。ステム１１４はその周りに配置された内側シール１１６及び外側シール１１７を有し、計量タンク１１３との密封接触を形成する。フェルール１１１に圧着されたバルブ本体１２０は、前述の構成要素をバルブ内に保持する。使用時、製剤はオリフィス１２１及びオリフィス１１８を介して計量チャンバに入る。用量が分注される場合、製剤が計量チャンバ１１２から外部へ向かう経路はオリフィス１１９を介する。
【0031】
本開示による組成物（すなわち、製剤）の主要な推進剤は、トランス－１，１，１，３－テトラフルオロプロペン、トランス－１，３，３，３－テトラフルオロプロペン、又はトランス－１，３，３，３－テトラフルオロプロパ－１－エンとしても知られるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）である。ＨＦＯ－１２３４ｚｅのトランス異性体及びシス異性体の化学構造は非常に異なっている。その結果、これら異性体は非常に異なる物理的及び熱力学的特性を有する。周囲条件において、シス（Ｚ）異性体に対してトランス（Ｅ）異性体の沸点は著しく低く、蒸気圧は高いため、トランス異性体は効率的なｐＭＤＩの霧化を達成するための熱力学的にはるかに適した推進剤になる。
【0032】
幾つかの実施形態において、組成物中の重量比によるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は７０％超、少なくとも８０％、８０％超、少なくとも８５％、８５％超、少なくとも９０％、又は９０％超である。幾つかの実施形態において、重量比によるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は、８０％から９９％、８０％から９８％、８０％から９５％、又は８５％から９０％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）は本質的に、組成物中で唯一の推進剤である。すなわち、放出用量及び放出粒度分布のような医薬製品の性能パラメーターは、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が組成物中で唯一の推進剤である場合と著しく異ならない。幾つかの実施形態において、組成物中の全推進剤の重量比によるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は、９５％超、９８％超、９９％超、９９．５％超、及び９９．８％超である。
【0033】
推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）は代替の低ＧＷＰ推進剤ＨＦＡ－１５２ａとは非常に異なる。これら２つの推進剤は、異なる沸点、蒸気圧、水溶性、液体密度、表面張力などのような物理的、化学的、熱力学的特性を有する。これらの特性の違いにより、ｐＭＤＩ製品の性能を著しく妥協又は変化させることなく、一方の推進剤から別の推進剤へ置き換えることは困難である。例えば、推進剤の沸点及び蒸気圧の熱力学的な違いは、ｐＭＤＩのエアロゾル化効率に著しく影響することがあり、一次及び二次の霧化機構にて違いを生じさせることがある。推進剤及び懸濁された薬物粒子との間の液体密度の違いは、沈降速度のような懸濁挙動に影響を与え得る。推進剤間の吸湿性の違いは水分の取り込みに影響することがあり、特に水分の取り込みによる物理的安定性又は水分が関与する化学的分解の可能性があれば、懸濁製剤にとって問題となり得る。異なる推進剤と薬物及び賦形剤の化学的相互作用もまた著しく異なり得て、これは意図された貯蔵寿命にわたる製品の長期化学的安定性に影響を及ぼすことがある。２つの推進剤は、バルブのプラスチック及びエラストマー成分と化学的及び物理的に相互作用し、抽出物及び溶出物の種類及び量に違いが生じることがあり、機械的バルブ機能にも影響を与えることがある。推進剤の熱力学的特性は、異なる蒸発速度による液滴の粒径に違いを生じさせ、噴霧力、温度、及び噴霧時間のような噴霧特性の違いをきたすこともある。歴史的に、ＣＦＣ推進剤からＨＦＡ推進剤への移行は、適切なｐＭＤＩ製品の性能を達成するために、再構築する新しいアプローチを開発し、有能なハードウェアを開発するための著しい努力を必要としてきた。すなわち、単純にある推進剤を別の推進剤に直に取り換えることは不可能であった。ｐＭＤＩ中の推進剤ＨＦＡ－１５２ａからＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）への変更は、上記の多くの要因により同様に難題である。
【0034】
幾つかの実施形態において、ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－２２７（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）、又はＨＦＡ－１５２ａを含むハイドロフルオロアルカンのような他の推進剤が、微量成分として含まれてもよい。微量成分として含まれてもよい更に他の推進剤は、ＨＦＯ－１２３４ｙｆ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｚ）（すなわち、シス－ＨＦＯ－１２３４ｚｅ）を含む他のハイドロフルオロオレフィンを含む。そのような二次推進剤の量は、組成物（すなわち、製剤）の、０．１重量％から２０重量％、０．１重量％から１０重量％、０．１重量％から５重量％、０．１重量％から０．５重量％、５重量％から２０重量％、又は１０重量％から２０重量％を含むことができる。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書で議論されるＨＦＡ－１５２ａ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の間の違いは、少量のＨＦＡ－１５２ａを使用することにより有利に利用されることができる。例えば、幾つかの実施形態において、少量のＨＦＡ－１５２ａは、製剤が保管されるキャニスタからノズル出口まで通過することにより、製剤が接触する定量吸入器の表面上にＡＰＩ粒子が堆積することを抑制するために使用されてもよい。
【0035】
組成物の総量は、あらかじめ決められた回数の薬効のある用量が送達された後に、キャニスタ内の推進剤の少なくとも一部が液体として存在するように選択されることが望ましい。用量のあらかじめ決められた回数は、５から２００回、３０から２００回、６０から２００回、６０から１２０回、６０回、１２０回、２００回、又は用量の他の任意の回数であってよい。キャニスタ内の組成物の総量は、１．０グラム（ｇ）から３０．０ｇ、２．０ｇから２０．０ｇ、又は５．０から１０．０ｇであってよい。組成物の総量は、典型的には、用量のあらかじめ決められた回数と計量バルブの計量体積の積よりも大きくなるように選択される。幾つかの実施形態において、組成物の総量は、用量のあらかじめ決められた回数と計量バルブの計量体積の積の１．１倍より大きい、１．２倍より大きい、１．３倍より大きい、１．４倍より大きい、又は１．５倍より大きい。これにより、典型的には、吸入器の耐用期間における各用量の量は比較的一定のままに保たれる。
【0036】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、薬物、ワクチン、ＤＮＡフラグメント、ホルモン、他の治療剤、又はいずれかの２つ以上のＡＰＩの組み合わせでもよい。特定の実施形態において、製剤は懸濁液中で少なくとも２つ（特定の実施形態において２つ又は３つ、特定の実施形態において２つ）のＡＰＩを含んでもよい。
【0037】
懸濁製剤の調製について、ＡＰＩは好ましくは微粒子化した粉末として提供される。しかしながら、本開示に一貫した懸濁製剤の調製には、他の形態のＡＰＩが適当であってもよいことが当業者には明らかである。
【0038】
例示的なＡＰＩは、呼吸器疾患の治療のためのもの、例えば、短時間作用型又は長時間作用型のβ刺激薬のような気管支拡張剤、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗ヒスタミン剤、ＴＹＫ阻害剤、又は抗コリン剤を含むことができる。例示的なＡＰＩは、サルブタモール（すなわち、アルブテロール）、レブアルブテロール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブテソニド、モメタゾン、シクレソニド、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ケトチフェン、アゼラスチン、エルゴタミン、シクロスポリン、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム（すなわち、グリコピロレート）、サルメテロール、フルチカゾン、ホルモテロール、プロカテロール、インダカテロール、カルモテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、アベジテロール、オマリズマブ、ジロイトン、インスリン、ペンタミジン、カルシトニン、リュープロリド、α１－アンチトリプシン、インターフェロン、トリアムシノロン、ニンテダニブ、列挙された薬物の医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又は列挙されたいずれかの薬物、それらの医薬的に許容される塩若しくはそれらの医薬的に許容されるエステルの混合物を含むことができる。フルチカゾンの場合、例示的なエステルはプロピオネート又はフランカルボン酸エステル、ベクロメタゾンの場合、例示的なエステルはプロピオネート、及びモメタゾンの場合、例示的なエステルはフランカルボン酸エステルである。
【0039】
全ての実施形態において、ＡＰＩは製剤中に（すなわち懸濁液として）、分散され、又は懸濁される。２つ以上のＡＰＩの組み合わせが使用される場合、全てのＡＰＩは懸濁される。ＡＰＩが粒子状で存在する、すなわち懸濁される場合、それは一般に、１マイクロメートル（μｍ）から１０μｍ、好ましくは１μｍから５μｍの範囲で質量平均空力学的直径を有する。
【0040】
一実施形態において、製剤は、唯一のＡＰＩとしてサルブタモール（すなわち、アルブテロール）又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、より詳細にはサルブタモール硫酸塩（すなわち、アルブテロール硫酸塩）を有する。
【0041】
一実施形態において、製剤は、唯一のＡＰＩとしてブデソニド又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルを有する。
【0042】
一実施形態において、製剤は、唯一のＡＰＩとしてモメタゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、より詳細にはモメタゾンフランカルボン酸エステルを有する。
【0043】
一実施形態において、製剤は、唯一のＡＰＩとしてフルチカゾン又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、より詳細にはフルチカゾンプロピオン酸エステルを有する。
【0044】
ＡＰＩの量は、作動毎に必要な用量及びｐＭＤＩ計量バルブのサイズ、すなわち計量チャンバのサイズによって決定されてもよく、５マイクロリットル（μＬ又はｍｃＬ）から２００マイクロリットル、２５マイクロリットルから２００マイクロリットル、２５マイクロリットルから１５０マイクロリットル、２５マイクロリットルから１００マイクロリットル、又は２５マイクロリットルから６５マイクロリットルでもよい。各ＡＰＩの濃度は、典型的には０．０００８重量％から３．４重量％、又は０．０１重量％から１．０重量％、時には０．０５重量％から０．５重量％であり、そのようなものとして、薬剤は組成物全体の比較的小さな割合を構成する。
【0045】
特定の実施形態において、本開示の典型的な製剤は、少なくとも作動毎に０．００１ミリグラム（ｍｇ／作動）（１マイクログラム（μｇ，ｍｃｇ）／作動）、又は少なくとも０．０１ｍｇ／作動（１０μｇ／作動）の量のＡＰＩを含む。特定の実施形態において、本開示の典型的な製剤は、０．５ｍｇ／作動（５００μｇ／作動）未満の量のＡＰＩを含む。
【0046】
実施形態において、本開示の典型的な製剤は、少なくとも１μｇ／作動、少なくとも１０μｇ／作動、少なくとも５０μｇ／作動、少なくとも１００μｇ／作動、少なくとも１５０μｇ／作動、少なくとも２００μｇ／作動、少なくとも３００μｇ／作動、又は少なくとも４００μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。実施形態において、本開示の典型的な製剤は、５００μｇ／作動未満、多くとも４００μｇ／作動、多くとも３００μｇ／作動又は多くとも２００μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。幾つかの好ましい実施形態において、本開示の製剤は、８０μｇ／作動から１２０μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。
【0047】
幾つかの実施形態において、推進剤及びＡＰＩの後に追加の成分（例えば、賦形剤）を製剤に添加することができる。これらの成分は、懸濁液の形成を促進すること、懸濁液を安定化すること、及び／又はＡＰＩ若しくは他の成分の化学的安定化を助成することを含むが、これらに限定されない様々な用途及び機能を有してもよい。
【0048】
幾つかの実施形態において、共溶媒が含まれる。特に有用な共溶媒の１つはエタノールである。一態様において、エタノールは懸濁液の安定化を直接的、又は間接的に助成してもよいが、エタノールが存在しない懸濁液は安定しなくてもよい。特定の実施形態において、懸濁製剤中に使用する場合、エタノールは製剤全体の重量％基準量で少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．４％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、又は少なくとも３％であってもよい。特定の実施形態において、懸濁製剤中に使用する場合、エタノールは製剤全体の重量％基準量で、２０％まで、１５％、１２％まで、１０％まで、８％まで、５％まで、又は２％までであってもよい。
【0049】
特定の実施形態において、懸濁製剤中に使用する場合、エタノールは製剤全体の重量％基準量で、０．１％から２０％、０．１％から１５％、０．２％から１５％、０．２％から１０％、０．２％から５％、０．４％から１０％、０．４％から５％、０．５％から２０％、０．５％から１５％、０．５％から１０％、０．５％から５％、０．５％から２％、１％から１２％、１％から１０％、２％から１０％、２％から５％、又は３％から８％であってもよい。
【0050】
本開示のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁製剤の実施形態において、エタノールの使用は、有利には、内部キャニスタ及び／又はバルブ表面への懸濁されたＡＰＩ粒子の沈殿を減少させてもよく、次に、予想された送達用量に対する送達用量の減少におけるそのような沈殿の影響を最小にすることができ、及び／又は総体的なユニット耐用期間の投薬の一貫性を改善することができる。
【0051】
しかしながら、幾つかの実施形態において、エタノールの濃度を増加することは、不利なことに、懸濁されたＡＰＩ粒子の溶解度を増加し、望まない粒子成長を促進するおそれがある。所与のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁製剤中に含まれるエタノールの量は、沈殿を最小にしながら、総体的な送達用量効率及び／又はユニット耐用期間の送達用量の一貫性を増進するために、関心のＡＰＩについて滴定されてもよい。
【0052】
本開示の幾つかの実施形態において、ＡＰＩの沈殿を効果的に減少させ、効果的な総体の用量送達を達成するために、効果的な最小限の濃度を超えてＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液にエタノールを含有させることは、空気力学的粒径を増大させ、細粒分（ＦＰＦ）及び微粒子質量（ＦＰＭ）を減少させるなど、他の重要な懸濁製剤の性能特性に悪影響を及ぼす。
【0053】
幾つかの実施形態において、粒子の懸濁を促進するために製剤中に界面活性剤を使用することもできる。しかしながら、界面活性剤を有さない製剤は、幾つかの目的には有利であることができ、界面活性剤は、特に指定されない限り、必要ではない。
【0054】
医薬的に許容される界面活性剤を使用することができる。例示的な界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせを含む。ポリビニルピロリドンを採用する場合、ポリビニルピロリドンは任意の適当な分子量を有することができる。適当な重量平均分子量の例は、１０キロダルトンから１００キロダルトン、１０キロダルトンから５０キロダルトン、１０キロダルトンから４０キロダルトン、１０キロダルトンから３０キロダルトン、又は１０キロダルトンから２０キロダルトンである。ポリエチレングリコールを採用する場合、ポリエチレングリコールは任意の適当な分子量を有することができる。適当な重量平均分子量の例は、３００ダルトンから１０００ダルトンである。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ１０００及びＰＥＧ３００が採用される。使用される場合、製剤全体の重量％基準での界面活性剤の量は、０．０００１％から１％、０．００１％から０．１％、又は０．０１％から０．１％である。
【0055】
特定の実施形態において、少量の水が懸濁製剤中にあってもよい。しかしながら、好ましくは、添加された水は、本開示の懸濁製剤の作製において使用されない。
【0056】
特定の実施形態において、本開示の組成物は、好ましくは、必要な保存条件下で少なくとも２４か月、多くの場合２４か月から３６か月、許容可能な濃度の分解生成物が最終製品中に存在するような化学的安定性を示す。
【0057】
図１に戻り、使用時、患者はキャニスタ１を下方に押すことにより吸入器１００を作動させる。これにより、キャニスタ１がアクチュエータ５の本体内に移動し、バルブステム１４がアクチュエータステムソケット８にぶつかり、結果的に、キャニスタ計量バルブ１０が開き、解放された計量された用量の組成物がアクチュエータノズル７を通過し、マウスピース６から患者の口へ排出される。呼吸作動のような他の作動様式も使用することができ、キャニスタを押し下げる力が、患者による吸入のような引き金となる事象に応答して、装置によって、例えばバネ又はモーター駆動スクリューによって、提供されることを除いて、記載されたように動作しうることが理解されるべきである。
【0058】
本開示の薬剤組成物と共に使用してもよい装置は、米国特許第６，０３２，８３６号明細書（Ｈｉｓｃｏｃｋｓら）、同第９，０１０，３２９号明細書（Ｈａｎｓｅｎ）、及び英国特許第２５４４１２８号明細書（Ｆｒｉｅｌ）に記載されるものを含む。
【0059】
定量吸入器は、用量数を数えるための用量カウンタを含むことができる。適当な用量カウンタは、本技術分野において公知であり、例えば、米国特許第８，７４０，０１４号（Ｐｕｒｋｉｎｓら）明細書；同第８，４７９，７３２号明細書（Ｓｔｕａｒｔら）；及び同第８，８１４，０３５号明細書（Ｓｔｕａｒｔ）、並びに米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号（Ｓｔｕａｒｔ）で記載されており、これらは全て、用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる
【0060】
１つの例示的な用量カウンタは、米国特許第８，７４０，０１４号（Ｐｕｒｋｉｎｓら、その用量カウンタの開示の全体が参照により明細書に組み込まれる）に詳細が記載されており、吸入器内の作動要素及び用量カウンタの間の交互移動と連動して交互移動をするように構築及び配置される固定ラチェット要素及びトリガ要素を有する。交互移動は、往行程（吸入器に対して外向き）、及び復行程を含むことがある。復行程は、トリガ要素を往行程の前の位置に戻す。カウンタ要素もまた、この種類の用量カウンタに含まれる。カウンタ要素は、用量が分注される度に、あらかじめ決められたカウント動作を行うように構築及び配置されている。カウンタ要素は、固定ラチェット及びトリガ要素の方に付勢されており、トリガ要素の交互移動の方向に実質的に直交する方向の動きを数えることができる。
【0061】
上述の用量カウンタにおけるカウンタ要素は、トリガ部材と相互作用する第１領域を含む。第１領域は、トリガ部材の往行程の間にトリガ部材に係合される、少なくとも１つの傾斜面を含む。往行程の間のこの係合により、カウンタ要素はカウンタ動作を行う。カウンタ要素はまた、ラチェット部材と相互作用する第２領域を含む。第２の領域は、カウンタ要素のさらなるカウント動作の実行を引き起こす、トリガ要素の復行程の間にラチェット要素と係合される、少なくとも１つの傾斜面を含み、それによってカウント動作が終了する。カウンタ要素は、普通、カウンタリングの形状であり、トリガ要素の往行程で部分的に及びトリガ要素の復行程で部分的に前進する。トリガの往行程が、バルブの発射（及び定量吸入器の場合には、内容物の計量）を引き起こすバルブステムの押下と連動することができ、復行程はバルブステムの休止位置への戻りと連動することができるため、用量カウンタは正確な用量を数えることができる。
【0062】
米国特許第８，４７９，７３２号明細書（Ｓｔｕａｒｔら、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細が記載される、別の適当な用量カウンタは、特に定量吸入器と共に使用するのに適合されている。この用量カウンタは、第１表示体支持面を有する、第１カウント表示器を含む。第１カウント表示器は、第１軸線周りに回転可能である。用量カウンタはまた、第２表示体支持面を有する、第２カウント表示器を含む。第２カウント表示器は、第２軸線周りに回転可能である。第１及び第２軸線は、それらが鈍角を成すように配置される。上記の鈍角は、任意の鈍角であってよいが、有利には、１２５度から１４５度である。鈍角により、第１及び第２の表示体支持面は、薬剤投与量カウントの少なくとも一部分を集合的に表すために、共通視認領域において整列することができる。第１及び第２表示体支持面の１つ又は両方は、視認領域を通して一緒に見た場合、数字が服用数を提供するように、数字で示すことができる。例えば、２つの表示体支持面を一緒に読んだ場合、服用数を表す０００から９９９の間の数字が提供されるように、第１及び第２表示体支持面の一方が「１００」及び「１０」の位を有し、他方が「１」の位を有してもよい。
【0063】
さらに別の好適な用量カウンタは、米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号明細書（Ｓｔｕａｒｔ、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細が記載される。このような用量カウンタは、用量が分注される度に、あらかじめ決められたカウント動作を行うカウンタ要素を含む。カウント動作は、垂直、又は本質的には垂直とすることができる。カウント表示要素もまた含まれる。用量が分注される度にあらかじめ決められたカウント表示動作を行うカウント表示要素は、カウンタ要素と相互作用する第１領域を含む。
【0064】
カウンタ要素は、カウント表示要素と相互作用する領域を有する。特に、カウント要素は、カウント表示要素と相互作用する第１領域を含む。第１領域は、前述のカウント表示要素の第１領域の少なくとも１つの表面に係合する、少なくとも１つの表面を含む。カウンタ要素の第１領域、及びカウント表示要素の第１表面は、カウンタ表示部材が、カウンタ要素のカウント動作と連動するカウント表示動作を完了するように配置され、カウンタ要素の動作中にその動作により誘発されて、カウント誘発要素が回転運動又は本質的な回転運動を行うように配置される。実際には、カウンタ要素又はカウンタ表示要素の第１領域は、例えば、１つ又は複数のチャンネルを含むことができる。他の要素の第１領域は、前記１つ又は複数のチャンネルと係合するように適合された、１つ又は複数の突起を含むことできる。
【0065】
さらに別の用量カウンタが、米国特許第８，８１４，０３５号明細書（Ｓｔｕａｒｔ、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されている。このような用量カウンタは、第１軸線に沿って操作する相互アクチュエータを伴う吸入器における使用に、特に適合される。用量カウンタは、第２軸線の周りを回転可能な表示要素を含む。表示要素は、１つ又は複数の用量が分注された場合、あらかじめ決められた１つ又は複数のカウント表示動作を行うように適合される。第２軸線は、第１軸線に対して鈍角に位置する。用量カウンタはまた、ウォーム軸線の周りを回転可能なウォームを含む。ウォームは、表示要素を駆動させるために適合される。ウォームは、例えば、表示要素の領域と相互作用し巻き込む領域を備えることによってこのことを行ってもよい。ウォーム軸線及び第２軸線は、交差せず、かつ、垂直に配列されない。ウォーム軸線はまた、ほとんどの場合、第１軸線と同軸の列に配置されない。しかしながら、第１及び第２軸線は交差してもよい。
【0066】
キャニスタ、バルブ、ガスケット、シール、又はＯリングの１つ又は複数のような、本明細書で記載した定量吸入器のような吸入器の様々な内部構成要素の少なくとも１つは、１つ又は複数のコーティングで被覆されてもよい。これらのコーティングの幾つかは、低い表面エネルギーを提供する。このようなコーティングは、全ての吸入器の正常な操作に常に必要ではないため、常に必要ではない。したがって、幾つかの定量吸入器は、被覆された内部構成要素を含まない。
【0067】
使用可能な幾つかのコーティングは、米国特許第８，４１４，９５６号明細書（Ｊｉｎｋｓら）、米国特許第８，８１５，３２５号明細書（Ｄａｖｉｄら）、及び米国特許出願公開第２０１２／００９７１５９号明細書（Ｉｙｅｒら）に記載され、これらは全て、吸入器及び吸入器構成要素のためのコーティングの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。フッ素化エチレンプロピレン樹脂、又はＦＥＰのような他のコーティングもまた、適切である。ＦＥＰはキャニスタのコーティングでの使用に特に適切である。
【0068】
第１の許容されるコーティングは、以下の方法により提供することができる：
ａ）定量吸入器のような吸入器の１つ又は複数の構成要素を提供すること、
ｂ）有機連結基により分離される２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランを含むプライマー組成物を提供すること、
ｃ）少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を提供すること、
ｄ）構成要素の表面の少なくとも一部分にプライマー組成物を適用すること、
ｅ）プライマー組成物の適用後に、構成要素の表面の前記部分にコーティング組成物を適用すること。
ａ）定量吸入器のような吸入器の１つ又は複数の構成要素を提供すること、
ｂ）有機連結基により分離される２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランを含むプライマー組成物を提供すること、
ｃ）少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を提供すること、
ｄ）構成要素の表面の少なくとも一部分にプライマー組成物を適用すること、
ｅ）プライマー組成物の適用後に、構成要素の表面の前記部分にコーティング組成物を適用すること。
【0069】
少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、通常、１つ又は複数の反応性官能基を含み、少なくとも１つの反応性官能基は、通常、反応性シラン基、例えば加水分解性シラン基又はヒドロキシシラン基である。このような反応性シラン基は、部分的にフッ素化された化合物とプライマーの１つ又は複数の反応性シラン基との反応を可能にする。このような反応はしばしば縮合反応である。
【0070】
使用可能な例示的なシランの１つは、以下の式を有し
Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して選択された１価の基であり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは独立して０、１又は２であり、Ｑは２価の有機連結基である。
Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して選択された１価の基であり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは独立して０、１又は２であり、Ｑは２価の有機連結基である。
【0071】
このようなシランの有用な例は、１，２－ビス（トリアルコキシシリル）エタン、１，６－ビス（トリアルコキシシリル）ヘキサン、１，８－ビス（トリアルコキシシリル）オクタン、１，４－ビス（トリアルコキシシリルエチル）ベンゼン、ビス（トリアルコキシシリル）イタコネート、及び４，４’－ビス（トリアルコキシシリル）－１、１’－ジフェニルの１つ又は２つ若しくはそれ以上の混合物を含み、いずれかのトリアルコキシ基は、独立して、トリメトキシ又はトリエトキシであってもよい。
【0072】
コーティング溶媒は、通常、アルコール又はハイドロフルオロエーテルを含む。
【0073】
コーティング溶媒がアルコールの場合、好ましいアルコールは、Ｃ１からＣ４アルコールであり、特に、エタノール、ｎ－プロパノール若しくはイソプロパノールから選択されるアルコール、又はそれらのアルコールの２つ若しくはそれ以上の混合物である。
【0074】
コーティング溶媒がハイドロフルオロエーテルの場合、コーティング溶媒がＣ４からＣ１０ハイドロフルオロエーテルを含むことが好ましい。一般にハイドロフルオロエーテルは次の式であり、
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１
ここで、ｇは２、３、４、５又は６であり、ｈは１、２、３又は４である。適切なハイドロフルオロエーテルの例は、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１
ここで、ｇは２、３、４、５又は６であり、ｈは１、２、３又は４である。適切なハイドロフルオロエーテルの例は、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
【0075】
ポリフルオロポリエーテルシランは、次の式であってもよく、
ＲｆＱ１ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ
ここで：
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部位であり；
Ｑ１は、３価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される２価又は３価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１－４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又は水酸基であり；
Ｒ５はＣ１－８のアルキル又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり、ｚは２、３、又は４である。
ＲｆＱ１ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ
ここで：
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部位であり；
Ｑ１は、３価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される２価又は３価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１－４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又は水酸基であり；
Ｒ５はＣ１－８のアルキル又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり、ｚは２、３、又は４である。
【0076】
ポリフルオロポリエーテル部位Ｒｆは、－（ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣＦ（Ｚ）Ｏ－）－、－（ＣＦ（Ｚ）ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣｎＦ２ｎＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ２ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるペルフルオロ繰り返し単位を含んでもよく；ここで、ｎは１から６までの整数であり、Ｚは、ペルフルオロアルキル基、酸素含有ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、又は酸素置換ペルフルオロアルコキシ基であり、これらはそれぞれ、直鎖状、分岐状、又は環状であってよく、酸素含有又は酸素置換の場合、１つから５つの炭素原子、及び最大４つまでの酸素原子を有し、ここでＺを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大６つである。特に、ｎは１から４までの整数であってよく、より詳細には、１から３までの整数であってよい。Ｚを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大４つであってよく、より詳細には、最大３つであってよい。通常、ｎは１又は２であり、Ｚは－ＣＦ３基であり、さらにここでｚは２であり、Ｒｆは、－ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－、－ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３－、－ＣＦ（ＣＦ３）－（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ－ＣｔＦ２ｔ－Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－からなる群から選択され、ここでｔは２、３又は４であり、ここでｍは１から５０であり、ｐは３から４０である
【0077】
架橋剤を含んでもよい。例示的な架橋剤は、テトラメトキシシラン；テトラエトキシシラン；テトラプロポキシシラン；テトラブトキシシラン；メチルトリエトキシシラン；ジメチルジエトキシシラン；オクタデシルトリエトキシシラン；３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン；３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン；３－アミノプロピルトリメトキシシラン；３－アミノプロピルトリエトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）アミン；３－アミノプロピルトリ（メトキシエトキシエトキシ）シラン；Ｎ－（２－アミノエチル）３－アミノプロピルトリメトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）エチレンジアミン；３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン；３－メルカプトプロピルトリエトキシシラン；３－トリメトキシシリルプロピルメタクリレート；３－トリエトキシシリルプロピルメタクリレート；ビス（トリメトキシシリル）イタコネート；アリルトリエトキシシラン；アリルトリメトキシシラン；３－（Ｎ－アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン；ビニルトリメトキシシラン；ビニルトリエトキシシラン；及びそれらの混合物が含まれる。
【0078】
被覆される構成要素に、コーティングの前に洗浄のような前処理を行ってもよい。洗浄は、ハイドロフルオロエーテルのような、例えば、ＨＦＥ－７２ＤＥ、又は約７０％ｗ／ｗ（すなわち、重量パーセント）のトランスジクロロエチレン；３０％ｗ／ｗのメチル及びエチルノナフルオロブチル及びノナフルオロイソブチルエーテルの混合物の共沸混合物の溶媒により行うことができる。
【0079】
上述した第１の許容されるコーティングは、バルブステム、ボトル空け、スプリング、及びタンクの１つ又は複数を含むバルブ構成要素をコーティングするために特に有用である。このコーティングシステムは、本明細書に記載されるあらゆる種類の吸入器及びあらゆる製剤と共に使用することができる。
【0080】
幾つかの実施形態において、アクチュエータノズルは、キャニスタ内に送達される製剤の細粒分（ＦＰＦ）及び／又は呼吸用の用量を最適化するためにそのサイズが決定される。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズルの断面形状は、本質的には円形又は円形であり、あらかじめ決められた直径を有する。アクチュエータノズルの断面形状が非円形、例えば楕円形である幾つかの実施形態において、有効径は、開口部にまたがる距離の平均（例えば、楕円の長軸と短軸の平均）を取ることにより決定してもよい。
【0081】
幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．０８ｍｍ以上、０．１０ｍｍ以上、０．１２ｍｍ以上、０．１５ｍｍ以上、０．１７５ｍｍ以上、０．２２５ｍｍ以上、０．３ｍｍ以上、又は０．４ｍｍ以上であってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．５ｍｍ以下、０．４ｍｍ以下、０．３ｍｍ以下、０．２２５ｍｍ以下、０．１７５ｍｍ以下、又は０．１５ｍｍ以下であってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１２ｍｍから０．５ｍｍ、０．１２ｍｍから０．４ｍｍ、０．１２ｍｍから０．３ｍｍ、０．１２ｍｍから０．２２５ｍｍ、０．１２ｍｍから０．１７５ｍｍ、又は０．１２ｍｍから０．１５ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１５ｍｍから０．５ｍｍ、０．１５ｍｍから０．４ｍｍ、０．１５ｍｍから０．３ｍｍ、０．１５ｍｍから０．２２５ｍｍ、又は０．１５ｍｍから０．１７５ｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１７５ｍｍから０．５ｍｍ、０．１７５ｍｍから０．４ｍｍ、０．１７５ｍｍから０．３ｍｍ、又は０．１７５ｍｍから０．２２５ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．２２５ｍｍから０．５ｍｍ、０．２２５ｍｍから０．４ｍｍ、又は０．２２５ｍｍから０．３ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．３ｍｍから０．５ｍｍ、又は０．３ｍｍから０．４ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．４ｍｍから０．５ｍｍであってもよい。ＡＰＩが懸濁液として存在する製剤と組み合わせて、上記に記載されたより小さいアクチュエータノズルサイズ（例えば、直径０．１２ｍｍ（１２０μｍ）から０．２２５ｍｍ（２２５μｍ）、又は０．１７５ｍｍ（１７５μｍ）から０．２２５ｍｍ（２２５μｍ））を使用することが特に有利であり得る。これにより、放出用量の細粒分を増加させることを補助できる。
【0082】
所与のアクチュエータノズル出口オリフィスがいずれかの製剤の送達のために適当であるとは限らず、所与の製剤に適当なアクチュエータノズル出口オリフィスの選択にはかなりの労力を伴うことが、当業者には理解されるはずである。
【0083】
幾つかの実施形態において、ＭＤＩは圧送注入により製造される。圧送注入では、任意で１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）と組み合わせた粉末の薬剤を、注入前に、推進剤の蒸気圧に耐えることができ、計量バルブを装着した適当なエアロゾル容器（すなわち、キャニスタ）に入れる。次に、推進剤は液体としてバルブを通って容器に押し込まれる。圧送注入の代替プロセスにおいて、粒子状薬物はプロセス槽内で推進剤及び任意で１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）と組み合わされ、得られた薬物懸濁液は適当なＭＤＩ容器に装着された計量バルブを通して移送される。
【0084】
幾つかの実施形態において、ＭＤＩはコールド注入により製造される。コールド注入では、粉末の薬剤、沸点未満に冷却された推進剤、及び任意で１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）がＭＤＩ容器に添加される。その上、注入後の容器に計量バルブが装着される。
【0085】
圧送注入及びコールド注入プロセスの両方で、混合、超音波処理、及び均質化のような追加のステップを任意で採用してもよい。
【0086】
本発明の実施形態
［実施形態１］
実施形態１は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、エタノール、及び前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分を含む、定量吸入器である。
［実施形態２］
実施形態２は、前記医薬品有効成分が、β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態３］
実施形態３は、前記医薬品有効成分がコルチコステロイドを含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態４］
実施形態４は、前記コルチコステロイドがベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンから選択される、実施形態２又は３に記載の吸入器である。
［実施形態５］
実施形態５は、前記医薬品有効成分が抗コリン剤を含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態６］
実施形態６は、前記抗コリン剤が、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、及びグリコピロニウムから選択される、実施形態２又は５に記載の吸入器である。
［実施形態７］
実施形態７は、前記医薬品有効成分がβ刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）を含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態８］
実施形態８は、前記β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）が、サルブタモール、レブアルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールから選択される、実施形態２又は７に記載の吸入器である。
［実施形態９］
実施形態９は、前記製剤が、少なくとも２種（幾つかの実施形態において、２種又は３種、幾つかの実施形態において、２種）の医薬品有効成分を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態１０］
実施形態１０は、１種の医薬品有効成分が短時間又は長時間作用のβ刺激薬であり、１種の医薬品有効成分がコルチコステロイドである、実施形態９に記載の吸入器である。
［実施形態１１］
実施形態１１は、前記製剤が、抗コリン剤を更に含む、実施形態１０に記載の吸入器である。
［実施形態１２］
実施形態１２は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びフルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態１３］
実施形態１３は、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが唯一の医薬品有効成分である、実施形態１２に記載の吸入器である。
［実施形態１４］
実施形態１４は、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、フルチカゾンプロピオン酸エステルである、実施形態１２又は１３に記載の吸入器である。
［実施形態１５］
実施形態１５は、前記製剤が、ホルモテロール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを更に含む、実施形態１２又は１４に記載の吸入器である。
［実施形態１６］
実施形態１６は、前記ホルモテロール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、ホルモテロールフマル酸塩である、実施形態１５に記載の吸入器である。
［実施形態１７］
実施形態１７は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びサルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態１８］
実施形態１８は、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが唯一の医薬品有効成分である、実施形態１７に記載の吸入器である。
［実施形態１９］
実施形態１９は、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、サルブタモール硫酸塩である、実施形態１７又は１８に記載の吸入器である。
［実施形態２０］
実施形態２０は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びモメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態２１］
実施形態２１は、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、唯一の医薬品有効成分である実施形態２０に記載の吸入器である。
［実施形態２２］
実施形態２２は、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、モメタゾンフランカルボン酸エステルである、実施形態２０又は２１に記載の吸入器である。
［実施形態２３］
実施形態２３は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記ブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態２４］
実施形態２４は、前記ブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、唯一の医薬品有効成分である、実施形態２３に記載の吸入器である。
［実施形態２５］
実施形態２５は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から１５重量％である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態２６］
実施形態２６は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から１０重量％である、実施形態２５に記載の吸入器である。
［実施形態２７］
実施形態２７は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から５重量％である、実施形態２６に記載の吸入器である。
［実施形態２８］
実施形態２８は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．４重量％から５重量％である、実施形態２７に記載の吸入器である。
［実施形態２９］
実施形態２９は、製剤全体に対する前記エタノールの量が２重量％から５重量％である、実施形態２７に記載の吸入器である。
［実施形態３０］
実施形態３０は、前記製剤が、１μｇ／作動超の量の医薬品有効成分を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３１］
実施形態３１は、前記製剤が、０．５ｍｇ／作動までの量の医薬品有効成分を含む、実施形態３０に記載の吸入器である。
［実施形態３２］
実施形態３２は、前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が、唯一の推進剤である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３３］
実施形態３３は、前記推進剤が、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態１から３１のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態３４］
実施形態３４は、前記製剤が、製剤の０．１重量％から２０重量％（０．１重量％から１０重量％、０．１重量％から５重量％、０．１重量％から０．５重量％、５重量％から２０重量％、又は１０重量％から２０重量％）の量の前記他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３３に記載の吸入器である。
［実施形態３５］
実施形態３５は、前記製剤が、製剤の５重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３３又は３４に記載の吸入器である。
［実施形態３６］
実施形態３６は、前記製剤が、製剤の１０重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３５に記載の吸入器である。
［実施形態３７］
実施形態３７は、前記推進剤がＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１５２ａを含む、実施形態３３から３６のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態３８］
実施形態３８は、前記製剤が、界面活性剤を更に含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３９］
実施形態３９は、前記界面活性剤が、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態３８に記載の吸入器である。
［実施形態４０］
実施形態４０は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．０００１％から１％の界面活性剤を含む、実施形態３８又は３９に記載の吸入器である。
［実施形態４１］
実施形態４１は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．００１％から０．１％の界面活性剤を含む、実施形態４０に記載の吸入器である。
［実施形態４２］
実施形態４２は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．０１％から０．１％の界面活性剤を含む、実施形態４１に記載の吸入器である。
［実施形態４３］
実施形態４３は、前記計量バルブが、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態４４］
実施形態４４は、前記計量バルブの前記計量チャンバが、２５マイクロリットルから１００マイクロリットルのサイズを有する、実施形態４３に記載の吸入器である。
［実施形態４５］
実施形態４５は、前記製剤が、７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態１２から４４のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態４６］
実施形態４６は、前記製剤が、８０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態１から４５のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態４７］
実施形態４７は、前記製剤が、８５重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態４６に記載の吸入器である。
［実施形態４８］
実施形態４８は、前記製剤が、９０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態４７に記載の吸入器である。
［実施形態４９］
実施形態４９は、前記製剤中の推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量が９５重量％超である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５０］
実施形態５０は、前記製剤中の推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量が９９重量％超である、実施形態４９に記載の吸入器である。
［実施形態５１］
実施形態５１は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１２ｍｍから０．５ｍｍである、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５２］
実施形態５２は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１５ｍｍから０．４ｍｍである、実施形態５１に記載の吸入器である。
［実施形態５３］
実施形態５３は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１７５ｍｍから０．４ｍｍである、実施形態５２吸入器である。
［実施形態５４］
実施形態５４は、前記キャニスタ内の製剤量が１ｍＬから３０ｍＬである、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５５］
実施形態５５は、前記キャニスタは、３０から２００までのあらかじめ決められた用量数を備える、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態１］
実施形態１は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、エタノール、及び前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分を含む、定量吸入器である。
［実施形態２］
実施形態２は、前記医薬品有効成分が、β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態３］
実施形態３は、前記医薬品有効成分がコルチコステロイドを含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態４］
実施形態４は、前記コルチコステロイドがベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンから選択される、実施形態２又は３に記載の吸入器である。
［実施形態５］
実施形態５は、前記医薬品有効成分が抗コリン剤を含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態６］
実施形態６は、前記抗コリン剤が、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、及びグリコピロニウムから選択される、実施形態２又は５に記載の吸入器である。
［実施形態７］
実施形態７は、前記医薬品有効成分がβ刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）を含む、実施形態１に記載の吸入器である。
［実施形態８］
実施形態８は、前記β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）が、サルブタモール、レブアルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールから選択される、実施形態２又は７に記載の吸入器である。
［実施形態９］
実施形態９は、前記製剤が、少なくとも２種（幾つかの実施形態において、２種又は３種、幾つかの実施形態において、２種）の医薬品有効成分を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態１０］
実施形態１０は、１種の医薬品有効成分が短時間又は長時間作用のβ刺激薬であり、１種の医薬品有効成分がコルチコステロイドである、実施形態９に記載の吸入器である。
［実施形態１１］
実施形態１１は、前記製剤が、抗コリン剤を更に含む、実施形態１０に記載の吸入器である。
［実施形態１２］
実施形態１２は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びフルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態１３］
実施形態１３は、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが唯一の医薬品有効成分である、実施形態１２に記載の吸入器である。
［実施形態１４］
実施形態１４は、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、フルチカゾンプロピオン酸エステルである、実施形態１２又は１３に記載の吸入器である。
［実施形態１５］
実施形態１５は、前記製剤が、ホルモテロール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを更に含む、実施形態１２又は１４に記載の吸入器である。
［実施形態１６］
実施形態１６は、前記ホルモテロール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、ホルモテロールフマル酸塩である、実施形態１５に記載の吸入器である。
［実施形態１７］
実施形態１７は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びサルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態１８］
実施形態１８は、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが唯一の医薬品有効成分である、実施形態１７に記載の吸入器である。
［実施形態１９］
実施形態１９は、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、サルブタモール硫酸塩である、実施形態１７又は１８に記載の吸入器である。
［実施形態２０］
実施形態２０は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びモメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態２１］
実施形態２１は、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、唯一の医薬品有効成分である実施形態２０に記載の吸入器である。
［実施形態２２］
実施形態２２は、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、モメタゾンフランカルボン酸エステルである、実施形態２０又は２１に記載の吸入器である。
［実施形態２３］
実施形態２３は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは、製剤を含み、前記製剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤、エタノール、及びブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分を含み、前記ブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器である。
［実施形態２４］
実施形態２４は、前記ブデソニド又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルが、唯一の医薬品有効成分である、実施形態２３に記載の吸入器である。
［実施形態２５］
実施形態２５は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から１５重量％である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態２６］
実施形態２６は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から１０重量％である、実施形態２５に記載の吸入器である。
［実施形態２７］
実施形態２７は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．２重量％から５重量％である、実施形態２６に記載の吸入器である。
［実施形態２８］
実施形態２８は、製剤全体に対する前記エタノールの量が０．４重量％から５重量％である、実施形態２７に記載の吸入器である。
［実施形態２９］
実施形態２９は、製剤全体に対する前記エタノールの量が２重量％から５重量％である、実施形態２７に記載の吸入器である。
［実施形態３０］
実施形態３０は、前記製剤が、１μｇ／作動超の量の医薬品有効成分を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３１］
実施形態３１は、前記製剤が、０．５ｍｇ／作動までの量の医薬品有効成分を含む、実施形態３０に記載の吸入器である。
［実施形態３２］
実施形態３２は、前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が、唯一の推進剤である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３３］
実施形態３３は、前記推進剤が、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態１から３１のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態３４］
実施形態３４は、前記製剤が、製剤の０．１重量％から２０重量％（０．１重量％から１０重量％、０．１重量％から５重量％、０．１重量％から０．５重量％、５重量％から２０重量％、又は１０重量％から２０重量％）の量の前記他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３３に記載の吸入器である。
［実施形態３５］
実施形態３５は、前記製剤が、製剤の５重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３３又は３４に記載の吸入器である。
［実施形態３６］
実施形態３６は、前記製剤が、製剤の１０重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、実施形態３５に記載の吸入器である。
［実施形態３７］
実施形態３７は、前記推進剤がＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１５２ａを含む、実施形態３３から３６のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態３８］
実施形態３８は、前記製剤が、界面活性剤を更に含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態３９］
実施形態３９は、前記界面活性剤が、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態３８に記載の吸入器である。
［実施形態４０］
実施形態４０は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．０００１％から１％の界面活性剤を含む、実施形態３８又は３９に記載の吸入器である。
［実施形態４１］
実施形態４１は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．００１％から０．１％の界面活性剤を含む、実施形態４０に記載の吸入器である。
［実施形態４２］
実施形態４２は、前記製剤が、製剤全体の重量％基準で０．０１％から０．１％の界面活性剤を含む、実施形態４１に記載の吸入器である。
［実施形態４３］
実施形態４３は、前記計量バルブが、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態４４］
実施形態４４は、前記計量バルブの前記計量チャンバが、２５マイクロリットルから１００マイクロリットルのサイズを有する、実施形態４３に記載の吸入器である。
［実施形態４５］
実施形態４５は、前記製剤が、７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態１２から４４のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態４６］
実施形態４６は、前記製剤が、８０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態１から４５のいずれかに記載の吸入器である。
［実施形態４７］
実施形態４７は、前記製剤が、８５重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態４６に記載の吸入器である。
［実施形態４８］
実施形態４８は、前記製剤が、９０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む、実施形態４７に記載の吸入器である。
［実施形態４９］
実施形態４９は、前記製剤中の推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量が９５重量％超である、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５０］
実施形態５０は、前記製剤中の推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量が９９重量％超である、実施形態４９に記載の吸入器である。
［実施形態５１］
実施形態５１は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１２ｍｍから０．５ｍｍである、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５２］
実施形態５２は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１５ｍｍから０．４ｍｍである、実施形態５１に記載の吸入器である。
［実施形態５３］
実施形態５３は、前記アクチュエータ出口オリフィス径が０．１７５ｍｍから０．４ｍｍである、実施形態５２吸入器である。
［実施形態５４］
実施形態５４は、前記キャニスタ内の製剤量が１ｍＬから３０ｍＬである、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
［実施形態５５］
実施形態５５は、前記キャニスタは、３０から２００までのあらかじめ決められた用量数を備える、前述のいずれかの実施形態に記載の吸入器である。
【実施例】
【0087】
比較実施例１：添加されたエタノールを有する、及び有しない、ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－１５２ａ、又はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液の送達用量
【0088】
この実験では、ＨＦＡ－１５２ａ（１，１－ジフルオロエタン）又はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）（１，３，３，３－テトラフルオロプロペン）中のいずれかに微粒子化したサルブタモール硫酸塩懸濁液を調製した。各懸濁液には、１００μｇ／作動の名目用量を提供する量のサルブタモール硫酸塩（１．９１ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。懸濁液は、各推進剤及び０重量％又は５重量％エタノールを用いて、合計４種の懸濁液を調製した。各懸濁液をＦＥＰ被覆キャニスタに注入し、０．４ｍｍの出口オリフィス径を持つＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験した。０％エタノールを有するＨＦＡ－１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）中のサルブタモール硫酸塩の市販の懸濁液を比較用として試験した。送達用量の均一性（ＵｏＤＤ）は各懸濁液について測定された。この試験のデータを以下の表１に示す。
【0089】
【表1】
【0090】
エタノールを有しないＨＦＡ－１３４ａ中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、一貫した耐用期間におけるＵｏＤＤを示し、予想された用量を送達することが観察された。エタノールを有しないＨＦＡ－１５２ａ中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、一貫した耐用期間におけるＵｏＤＤを示し、予想された用量を送達することが観察された。エタノールを有するＨＦＡ－１５２ａ中のサルブタモール硫酸塩懸濁液もまた、一貫した耐用期間におけるＵｏＤＤを示し、予想された用量を送達することが観察された。したがって、ＨＦＡ－１５２ａサルブタモール硫酸塩懸濁液中へのエタノールの添加は、耐用期間におけるＵｏＤＤ及び予想された用量の総体的な送達に明らかな影響はなかった。
【0091】
これに対して、エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液では、予想された送達用量よりも低く、一貫しない耐用期間におけるＵｏＤＤを示すことが観察された。しかしながら、５重量％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩硫酸塩懸濁液は、一貫した耐用期間におけるＵｏＤＤ、及び予想された用量の総体的な送達を示した。
【0092】
この実施例から、サルブタモール硫酸塩のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液に５％エタノールを添加することで、予想された送達用量及び耐用期間におけるＵｏＤＤの一貫性が改善することがわかった。また、エタノールを有しないＨＦＡ－１５２ａ又はＨＦＡ－１３４ａのサルブタモール硫酸塩懸濁液は、予想された送達用量及び一貫した耐用期間におけるＵｏＤＤを示した。
【0093】
実施例２：エタノールを有する、及び有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液の送達用量測定並びに寿命末期のキャニスタ及びバルブの沈殿。
【0094】
微粒子化したサルブタモール硫酸塩の懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。各懸濁液には、１００μｇ／作動（１．９１ｍｇ／ｍＬ）の名目用量を提供する量のサルブタモール硫酸塩が含まれていた。第１懸濁液にはエタノールが含まれていなかった。第２懸濁液には０．５重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には１．０重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には２．０重量％エタノールが含まれていた。第５懸濁液には５．０重量％エタノールが含まれていた。
【0095】
ＦＥＰ被覆されたキャニスタにサルブタモール硫酸塩を秤量し、必要とされる適切な量のエタノールを添加することにより、デバイスは調製された。６３μＬのバルブを缶に圧着し、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）をキャニスタへ圧送注入した。サルブタモール硫酸塩を分散させるために、ユニットは１０分間超音波処理された。
【0096】
各懸濁液について、３つのユニットが調製され、それぞれが０．４ｍｍの出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータに連結された。各懸濁液について、耐用期間における送達用量の均一性が測定され、平均値が導き出された。ユニット寿命試験終了後、キャニスタ及びバルブへの薬物全体の沈殿を測定した。この試験の結果を表２に示す。
【0097】
【表2】
【0098】
エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、予想された平均送達用量よりも低く、キャニスタ及びバルブ内にて高レベルのサルブタモール硫酸塩の沈殿を示すことが観察された。組成物中のエタノールを増加することは、平均送達用量が対応して増加することにつながり、キャニスタ及びバルブ内にてサルブタモール硫酸塩の沈殿が減少する。
【0099】
この実施例から、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液にエタノールを含有させ、その量を増加することは、平均送達用量が増加し、キャニスタ及びバルブ内にてサルブタモール硫酸塩の沈殿が対応して減少することにつながることがわかった。また、サルブタモール硫酸塩のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中に２重量％から５重量％エタノールを含有させることは、平均送達用量が最も顕著に改善し、キャニスタ及びバルブ内にてサルブタモール硫酸塩の沈殿が対応して減少することを引き起こすことがわかった。
【0100】
実施例３：エタノールを有しない、及びエタノール濃度の増加を伴うＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液についての送達用量及び粒径の測定。
【0101】
微粒化したサルブタモール硫酸塩の懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。第１懸濁液にはエタノールが含まれていなかった。第２懸濁液には２重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には５重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には１０重量％エタノールが含まれていた。第５懸濁液には１５重量％エタノールが含まれていた。各懸濁液には、１００μｇ／作動の名目用量を提供する量のサルブタモール硫酸塩（１．９１ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。各懸濁液はＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入され、６３μＬのバルブで圧着され、試験用の０．４ｍｍの出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験された。
【0102】
各懸濁液について、微粒子質量（ＦＰＭ）、質量空気力学的直径の中央値（ＭＭＡＤ）、細粒分（ＦＰＦ）、計量用量（バルブ出口）、及び送達用量（アクチュエータ出口）を測定した。結果を表３に示す。
【0103】
【表3】
【0104】
エタノール濃度が増加することを含むＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、ＦＰＦ及びＦＰＭが対応して減少することが観察された。
【0105】
この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液にエタノールを含有させ、その量を増加することは、ＦＰＦ及びＦＰＭが減少することにつながることがわかった。
【0106】
また、エタノール濃度が２重量％未満では、対応するＦＰＭ及びＦＰＦの値は高いけれども、アクチュエータ出口からの送達用量は予想より低いことがわかった。２重量％以上のエタノール濃度では、アクチュエータ出口からの送達用量は適切であり、予想された結果となったことは、注目に値した。しかしながら、５重量％を超えるエタノール濃度に増加することは、アクチュエータ出口からの平均送達用量に、更なる利益をもたらさない一方で、ＦＰＭ及びＦＰＦは著しく、望まない減少をする結果となった。したがって、送達用量及びＦＰＭ／ＦＰＦの両方に最大限の効果を提供する組成物中の最も有益なエタノール濃度は、サルブタモール硫酸塩のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中では、２重量％から５重量％エタノールであることがわかった。
【0107】
実施例４：５．０％又は１５％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩の送達用量。
【0108】
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に微粒子化したサルブタモール硫酸塩の懸濁液を調製した。ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中にサルブタモール硫酸塩及び５．０重量％エタノールの第１懸濁液を調製した。ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中にサルブタモール硫酸塩及び１５．０重量％エタノールの第２懸濁液を調製した。各製剤中のサルブタモール硫酸塩濃度は１．９１ｍｇ／ｍＬであった。各懸濁液はＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入され、バルブで圧着され、試験のために６３μＬのＡＰＴＡＲアクチュエータに連結された。
【0109】
各懸濁液について微粒子質量と送達用量を測定した。これらの試験の結果を、３通りの測定の平均値として表４に示す。
【0110】
【表4】
【0111】
１５％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、わずかに高い送達用量、及び低い微粒子質量を示すことが観察された。各懸濁液は同様の送達用量を有することが観察された。この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び５％エタノール中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、１５％エタノールを有する同等の懸濁液よりも高い微粒子質量を有することがわかった。
【0112】
実施例５：４０℃及び相対湿度７５％並びに２５℃及び相対湿度６０％において、２６週間にわたる５％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中のサルブタモール硫酸塩の物理的及び化学的安定性。
【0113】
５重量％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中の微粒子化したサルブタモール硫酸塩の懸濁液を調製した。各懸濁液には、１００μｇ／作動の名目用量を提供する量のサルブタモール硫酸塩（１．９１ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。各懸濁液はＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入され、６３μＬのＡＰＴＡＲ又はＫＩＮＤＥＶＡ計量バルブのいずれかで圧着され、０．４ｍｍの出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験された。
【0114】
各キャニスタ／バルブの組み合わせを有する懸濁液の第１群は、４０℃及び相対湿度７５％において、バルブを下向きにして保管された。各キャニスタ／バルブの組み合わせについて、調製後初期、６週後、１３週後、及び２６週後のＦＰＦ、耐用期間におけるＵｏＤＤ、サルブタモール硫酸塩含有量、及び不純物が測定された。
【0115】
各キャニスタ／バルブの組み合わせについて、ＦＰＭ、送達用量の均一性、及びサルブタモール硫酸塩含有量は、２６週の安定な保管の期間にわたり、一貫したままであったことが観察された。また、各キャニスタ／バルブの組み合わせについて、２６週の安定な保管期間にわたり、検出される不純物は最小であることが観察された。
【0116】
各キャニスタ／バルブの組み合わせを有する懸濁液の第２群は、２５℃及び相対湿度６０％において、バルブを下向きにして保管された。各キャニスタ／バルブの組み合わせについて、調製後初期及び２６週後のＦＰＭ、耐用期間における送達用量の均一性、サルブタモール硫酸塩含有量及び不純物含有量が測定された。
【0117】
各キャニスタ／バルブの組み合わせについて、ＦＰＭ、耐用期間における送達用量の均一性、サルブタモール硫酸塩含有量は一貫したままであり、調製後２６週の安定な保管の期間にわたり、観測された不純物は最小であることが観察された。
【0118】
この実施例から、５重量％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のサルブタモール硫酸塩懸濁液は、４０℃及び相対湿度７５％並びに２５℃及び相対湿度６０％のいずれかで保管された場合、２６週の期間にわたり、一貫したＦＰＭ、耐用期間における送達用量、サルブタモール硫酸塩含有量及び最小の不純物により示されるように、物理的及び化学的に安定であることがわかった。上記の知見を示す平均結果を表５に提示する。
【0119】
【表5】
【0120】
比較実施例６：エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液の送達。
【0121】
この実施例は、エタノール又は他の賦形剤を有しない微粒子化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの懸濁液を記載したデータを提示する。これらのデータは、本開示の製剤中にエタノールを含有することの動機付けをする比較実施例として提示される。
【0122】
微粒子化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの懸濁液を、エタノールを含む追加の賦形剤を有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。各懸濁液には、１００μｇ／作動の名目用量を提供する量のフルチカゾンプロピオン酸エステル（２ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。各懸濁液はＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入され、計量バルブで圧着され、ＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験された。
【0123】
０．５ｍｍ出口オリフィス径のアクチュエータを用いて、耐用期間における平均送達用量、及び空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）が試験された。
【0124】
予想された平均送達用量よりも低い７１μｇ／作動が達成されたことが観察された。
【0125】
高速スクリーニングインパクタ（ＦＳＩ）を使用しながら、０．３ｍｍ、０．２２ｍｍ、及び０．１８ｍｍの出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験したとき、達成された対応するＦＰＦは３５％、４３％及び５０％であることが観察された。
【0126】
これらの実施例から、０．５ｍｍ出口オリフィス径アクチュエータを使用して送達された、賦形剤を含まないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液は、所望の用量よりも低く送達されることがわかった。また、アクチュエータ出口オリフィス径を０．３ｍｍ、０．２２ｍｍ、及び０．１８ｍｍと減少することで、賦形剤を含まないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液の細粒分が徐々に改善されることもわかった。
【0127】
実施例７：添加されたエタノールを有する、及び有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液の送達用量測定並びに寿命末期のキャニスタ及びバルブの沈殿。
【0128】
微粒子化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。各懸濁液中のフルチカゾンプロピオン酸エステルの名目濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。第１懸濁液にはエタノールが０％含まれていた。第２懸濁液には０．５重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には１．０重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には２．０重量％エタノールが含まれていた。
【0129】
各懸濁液をＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入し、５０μＬバルブで圧着した。懸濁液はフルチカゾンプロピオン酸エステルを分散するために、１０分間超音波処理された。懸濁液を０．５ｍｍ出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを用いて試験した。
【0130】
各懸濁液について、耐用期間におけるＵｏＤＤが測定され、平均値が導き出された。ユニット寿命試験の終了後、キャニスタ及びバルブへの薬物全体の沈殿が測定された。この試験結果を表６に示す。
【0131】
エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液は、予想された平均送達用量よりも著しく低く、キャニスタ及びバルブ内にてフルチカゾンプロピオン酸エステルの沈殿が高レベルであることを示すことが観察された。懸濁製剤中のエタノールを増加すると、平均送達用量は対応して増加し、キャニスタ及びバルブ内にてフルチカゾンプロピオン酸エステルの沈殿は減少した。
【0132】
この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液にエタノールを含有させ、その量を増加することは、平均送達用量が増加し、キャニスタ及びバルブ内にてフルチカゾンプロピオン酸エステルの沈殿が対応して減少することにつながることがわかった。また、フルチカゾンプロピオン酸エステルのＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中に１重量％から２重量％エタノールを含有させることは、平均送達用量が最も顕著に改善し、キャニスタ及びバルブ内にてフルチカゾンプロピオン酸エステルの沈殿が対応して減少することを引き起こすことがわかった。したがって、送達用量並びにキャニスタ及びバルブへの沈殿の両方に最大の利益を提供する最も有益な組成物中のエタノール濃度は、フルチカゾンプロピオン酸エステルのＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中に１重量％から２重量％エタノールであることがわかった。
【0133】
【表6】
【0134】
実施例８：添加されたエタノールを有する、及び有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液の空気力学的粒径測定。
【0135】
微粒子化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。各懸濁液中のフルチカゾンプロピオン酸エステルの名目濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。第１懸濁液には０％エタノールが含まれていた。第２懸濁液には２重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には５重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には１０重量％エタノールが含まれていた。
【0136】
各懸濁液をＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入し、５０μＬバルブを取り付けた。懸濁液は、フルチカゾンプロピオン酸エステルを分散させるために、１０分間超音波処理された。懸濁液は、０．５ｍｍ出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを使用して試験された。
【0137】
各懸濁液について、ＦＰＭ、質量空気力学的直径の中央値（ＭＭＡＤ）、ＦＰＦ、計量用量（バルブ出口）、及び送達用量（アクチュエータ出口）を測定した。この試験の平均結果を表７に示す。
【0138】
【表7】
【0139】
この実施例において、エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁液は、予想よりも著しく低いアクチュエータ出口用量及びＦＰＭを示すことが観察された。さらに、懸濁製剤中のエタノールを２重量％から１０重量％に増加することは、アクチュエータ出口用量が対応して増加し、ＦＰＭ、ＦＰＦ及びＭＭＡＤが減少することにつながる。
【0140】
エタノールを有しない場合、対応するＦＰＦ値は高いけれども、アクチュエータ出口送達用量は予想よりも著しく低いことがわかった。２重量％以上のエタノール濃度では、アクチュエータ出口送達用量は適切であり、予想された結果となったことは、注目に値した。しかしながら、５重量％を超えるエタノール濃度に増加することは、アクチュエータ出口送達用量の平均に、更なる利益をもたらさなかった一方で、ＦＰＭ及びＦＰＦは著しく、望まない減少をする結果となった。したがって、送達用量及びＦＰＭ／ＦＰＦの両方に最大の効果を提供する最も有益な組成物中のエタノール濃度は、フルチカゾンプロピオン酸エステルのＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中で、２重量％から５重量％エタノールであることがわかった。
【0141】
実施例９：ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のフルチカゾンプロピオン酸エステルを含む懸濁粒子の溶解度。
【0142】
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に懸濁し、０重量％から１０重量％の範囲のエタノールを有し、及び賦形剤を添加しない場合の微粒子化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの飽和溶解度を測定した。各懸濁液中のフルチカゾンプロピオン酸エステルの溶解度は、過剰の非溶解性薬物の濾過後の含有量分析により測定した。この試験のデータを表８に示す。
【0143】
エタノールを含まない懸濁液において、フルチカゾンプロピオン酸エステルはＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）への溶解度が極めて低いことが観察された。懸濁製剤中の溶解度は、エタノール含有量が増加するにつれて増加することが発見された。本明細書に記載されるように、５％以上のエタノールにおける溶解度の濃度上昇は、懸濁製剤内で経時的に望ましくないフルチカゾンプロピオン酸エステル粒子の成長を起こし得る。
【0144】
【表8】
【0145】
この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁製剤中のフルチカゾンプロピオン酸エステルの溶解度は、エタノール濃度が増加するにつれて増加することがわかった。このフルチカゾンプロピオン酸エステルの溶解度は、５重量％又は１０重量％エタノールを含有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）フルチカゾンプロピオン酸エステル懸濁製剤においてより明白であった。
【0146】
実施例１０：添加されたエタノールを有する、及び有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液の送達用量測定並びに寿命末期のキャニスタ及びバルブの沈殿。
【0147】
微粒子化したモメタゾンフランカルボン酸エステルの懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。各懸濁液中のモメタゾンフランカルボン酸エステルの名目濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。第１懸濁液には０％エタノールが含まれていた。第２懸濁液には０．５重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には１．０重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には２．０重量％エタノールが含まれていた。
【0148】
各懸濁液をＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入し、５０μＬバルブで取り付けた。懸濁液はモメタゾンフランカルボン酸エステルを分散させるために、１０分間超音波処理された。懸濁液は０．５ｍｍ出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを使用して試験された。
【0149】
各懸濁液について、耐用期間における送達用量の均一性が測定され、平均値が導き出された。０重量％及び１重量％エタノールを含有する懸濁液について、ユニット寿命試験の終了後、キャニスタ及びバルブへの薬物全体の沈殿が測定された。この試験結果を表９に示す。
【0150】
【表9】
【0151】
エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液は、予想された平均送達用量よりも低く、キャニスタ及びバルブ内にてモメタゾンフランカルボン酸エステルの沈殿が高レベルであることを示すことが観察された。懸濁製剤中のエタノールを０．５重量％より増加することは、平均送達用量が対応して増加することにつながった。また、エタノールを有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液と比較した場合、懸濁製剤中の１重量％エタノールは、キャニスタ及びバルブ内にてモメタゾンフランカルボン酸エステルの沈殿の減少につながることが観察された。
【0152】
この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液に１重量％及び２重量％エタノールを含有させることは、送達用量が増加し、予想される平均値に近づくことがわかった。また、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液に１重量％エタノールを含有させると、エタノールを含有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液と比較して、キャニスタ及びバルブ内にてモメタゾンフランカルボン酸エステルの沈殿が減少することがわかった。したがって、送達用量並びにキャニスタ及びバルブへの沈殿の両方に最大の利益を提供する最も有益な組成物中のエタノール濃度は、モメタゾンフランカルボン酸エステルのＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）懸濁液中に１重量％から２重量％エタノールであることがわかった。１重量％エタノールでは、エタノールを含まない場合と比較して、モメタゾンの溶解度がわずかに増加した。
【0153】
実施例１１：ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁液。
【0154】
微粒子化したモメタゾンフランカルボン酸エステルの懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。モメタゾンフランカルボン酸エステルの名目濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。第１懸濁液には０％エタノールが含まれた。第２懸濁液には０．５重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には１重量％エタノールが含まれていた。第４懸濁液には２重量％エタノールが含まれていた。
【0155】
５０μＬバルブ、Ｍｋ６ｓアクチュエータ、及び用量カウンタが取り付けられた、ＦＥＰ被覆されたキャニスタにモメタゾンフランカルボン酸エステルを秤量することで、デバイスは調製された。バルブは圧着され、推進剤はバルブを通して圧送注入された。ユニットはモメタゾンフランカルボン酸エステルを完全に分散させるために、１０分間超音波処理された。０．５ｍｍ出口オリフィス及び０．８ｍｍ噴射長を有するＭｋ６ｓアクチュエータを用いて、各懸濁液の３つのユニットについて、耐用期間における投与を試験した。また、各懸濁液について飽和溶解度も測定された。結果を実施例１０中に示す。
【0156】
【表10】
【0157】
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のモメタゾンフランカルボン酸エステル懸濁製剤にエタノールを含有させることは、エタノールを含有しない製剤と比較して、平均送達用量が向上し、バルブ及びキャニスタ内にてモメタゾンの沈殿の減少をもたらすことが確認された。
【0158】
実施例１２：エタノールを有する、及び有しないＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のブデソニド懸濁液の送達用量測定。
【0159】
２．２μｍの平均幾何学的ｄ５０粒径を有する微粒子化したブデソニドの懸濁液をＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に調製した。全ての懸濁液について、ブデソニドの濃度（２ｍｇ／ｍＬ）は、５０μＬバルブから１００μｇ／作動の名目用量を送達するために選択された。第１懸濁液には０％エタノールが含まれていた。第２懸濁液には１．０重量％エタノールが含まれていた。第３懸濁液には２．０重量％エタノールが含まれていた。各懸濁液を、懸濁されたブデソニドを分散させるために１５分間高剪断混合し、その後ＦＥＰ被覆されたキャニスタに注入し、５０μＬバルブに連結した。
【0160】
０．４ｍｍ出口オリフィス径を有するＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを使用して、各懸濁製剤の調製について、耐用期間における送達用量（ＴＵＬ）の均一性を３通りで測定した。結果を表１１に表す。
【0161】
【表11】
【0162】
１．０重量％又は２．０重量％エタノールを含有させることは、耐用期間における平均送達用量の標準偏差が減少することが示すように、ユニット耐用期間における送達用量の一貫性を改善することが観察された。２．０重量％エタノールを含むブデソニド懸濁液は、エタノールを有しない懸濁液より、耐用期間における送達用量のばらつきが小さいことが示された。この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のブデソニド懸濁液は、１．０重量％及び２．０重量％エタノールを含有させることにより、エタノールを有しない懸濁液と比較して、ユニット耐用期間における送達用量のばらつきが減少するような利益を得ることがわかった。
【0163】
上記に記載され、図に示された実施形態は、例として表したに過ぎず、本開示の概念及び原理に対して限定を意図するものではない。そのため、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、要素並びにそれらの構成及び配置の様々な変更が可能であることが、当業者により理解されるであろう。本明細書において引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本開示に明示的に組み込まれる。本開示の様々な特徴及び態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0163】
上記に記載され、図に示された実施形態は、例として表したに過ぎず、本開示の概念及び原理に対して限定を意図するものではない。そのため、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、要素並びにそれらの構成及び配置の様々な変更が可能であることが、当業者により理解されるであろう。本明細書において引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本開示に明示的に組み込まれる。本開示の様々な特徴及び態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。以下の項目［態様１］～［態様２０］に本発明の実施形態の例を列記する。
［態様１］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）；
エタノール；及び
前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分
を含む、定量吸入器。
［態様２］
前記医薬品有効成分は、β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１に記載の吸入器。
［態様３］
前記コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様４］
前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、及びグリコピロニウムから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様５］
前記β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）が、サルブタモール、レブアルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロ―ル、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様６］
前記製剤は、少なくとも２種の医薬品有効成分を含む、態様１～５のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様７］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様８］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様９］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様１０］
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、０．２重量％から１５重量％である、態様１～９のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１１］
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、２重量％から５重量％である、態様１０に記載の吸入器。
［態様１２］
前記製剤は、０．００１ｍｇ／作動超を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、態様１～１１のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１３］
前記製剤は、０．５ｍｇ／作動未満を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、態様１２に記載の吸入器。
［態様１４］
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が、唯一の推進剤である、態様１～１３のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１５］
前記推進剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、態様１～１３のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１６］
前記製剤は、前記製剤の１０重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、態様１５に記載の吸入器。
［態様１７］
前記製剤は、界面活性剤を更に含む、態様１～１６のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１８］
前記界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせから選択される、態様１７に記載の吸入器。
［態様１９］
前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、態様１～１８のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様２０］
前記製剤中の前記推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は、９５重量％超である、態様１～１９のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）；
エタノール；及び
前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分
を含む、定量吸入器。
［態様２］
前記医薬品有効成分は、β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１に記載の吸入器。
［態様３］
前記コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びフルチカゾンから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様４］
前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、及びグリコピロニウムから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様５］
前記β刺激薬（短時間又は長時間作用のβ刺激薬）が、サルブタモール、レブアルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロ―ル、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールから選択される、態様２に記載の吸入器。
［態様６］
前記製剤は、少なくとも２種の医薬品有効成分を含む、態様１～５のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様７］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様８］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様９］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含む医薬品有効成分
を含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、定量吸入器。
［態様１０］
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、０．２重量％から１５重量％である、態様１～９のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１１］
前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、２重量％から５重量％である、態様１０に記載の吸入器。
［態様１２］
前記製剤は、０．００１ｍｇ／作動超を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、態様１～１１のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１３］
前記製剤は、０．５ｍｇ／作動未満を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、態様１２に記載の吸入器。
［態様１４］
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）が、唯一の推進剤である、態様１～１３のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１５］
前記推進剤は、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び他のハイドロフルオロオレフィン又はハイドロフルオロアルカンを含む、態様１～１３のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１６］
前記製剤は、前記製剤の１０重量％から２０重量％の量でハイドロフルオロアルカンを含む、態様１５に記載の吸入器。
［態様１７］
前記製剤は、界面活性剤を更に含む、態様１～１６のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様１８］
前記界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアート、ソーヤレシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせから選択される、態様１７に記載の吸入器。
［態様１９］
前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、態様１～１８のいずれか一態様に記載の吸入器。
［態様２０］
前記製剤中の前記推進剤全体に対する前記ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の量は、９５重量％超である、態様１～１９のいずれか一態様に記載の吸入器。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
７０重量％超の推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）；
エタノール；及び
前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する少なくとも１種の医薬品有効成分
を含み、前記製剤全体に対する前記エタノールの量は、０．２重量％から１５重量％である、定量吸入器。
【請求項2】
前記医薬品有効成分は、β刺激薬、コルチコステロイド、抗コリン剤、ＴＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の吸入器。
【請求項3】
計量バルブ；キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ
を含む定量吸入器であって、前記キャニスタは製剤を含み、前記製剤は、
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む推進剤；
エタノール；及び
医薬品有効成分を含み、前記医薬品有効成分は、
フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含み、前記フルチカゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成し；あるいは
サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含み、前記サルブタモール又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成し；あるいは
モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルを含み、前記モメタゾン又はその医薬的に許容される塩若しくはエステルは、前記製剤中に懸濁されて懸濁液を形成する、
定量吸入器。
【請求項4】
前記製剤は、０．００１ｍｇ／作動超、０．５ｍｇ／作動未満を送達する量の前記医薬品有効成分を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項5】
前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の吸入器。
【国際調査報告】