特表 2024-537136 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤と汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤との併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-10

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤と汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤との併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20241003BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241003BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241003BHJP

   C07D 519/00 20060101ALN20241003BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/517

A61K39/395 N

A61K31/5377

A61P35/02

C07D519/00 311

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520700

(86)(22)【出願日】2022-10-04

(85)【翻訳文提出日】2024-05-30

(86)【国際出願番号】 US2022045621

(87)【国際公開番号】W WO2023059596

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/252,534

(32)【優先日】2021-10-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518229401

【氏名又は名称】ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハリン，ジル

(72)【発明者】

【氏名】クリステンセン，ジェームズ・ゲイル

(72)【発明者】

【氏名】ボウカット，ビッキー

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，ピーター

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C085AA14

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC46

4C086BC73

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄがんを治療するための併用療法に関する。具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤の組み合わせを投与することを含む、方法、治療有効量の阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、並びにそのための使用の方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び式（Ｉ）：

【化1】

のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することを含み、
式中、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙが、結合、Ｏ、又はＮＲ^５であり、
Ｒ^２が、水素、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^５、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^５）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、又は－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクリル、及び前記－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリールのアリール部分、及び前記－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分、及び前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、１つ以上のＲ^６で任意に置換され得、前記－Ｌ－アリール及び前記－Ｌ－ヘテロアリールの前記アリール又は前記ヘテロアリールが、１つ以上のＲ^７で任意に置換され得、
各Ｌが、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又はヘテロアリールで任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ^３が、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又は前記ヘテロアリールが、１つ以上のＲ^８で任意に置換されており、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^５が、独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ_２Ｆ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１～Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^５）_２、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル、又は－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、前記－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は前記－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルが、－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、前記－ＣＨ_２ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、オキソで任意に置換されており、
Ｑが、結合又はＯであり、
各Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、並びに
各Ｒ^８が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ２～Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ３～Ｃ４アルキニル（ＮＲ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、重水素化Ｃ２～Ｃ４アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル－、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されている、方法。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ_２Ｒ^５、又は－ＣＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^５が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３シアノアルキルである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、１つ以上のＲ^６で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は－Ｌ－ヘテロシクリルである、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

Ｌが、メチレンであり、及び、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドリジニル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、オキセタニル、ピペリジニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、チオピラニル、

【化2】

２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデニル］、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、又はテトラヒドロフラニルであり、各々が、１つ以上のＲ^６で任意に置換されている、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

Ｌが、メチレンであり、及び、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルである、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

ヘテロシクリルが、１つのＲ^６で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、Ｒ^６が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フェニル、又はピラゾリルである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ハロゲンが、フッ素である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ヘテロシクリルが、２つの追加のＲ^６基で更に置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記２つの追加のＲ^６基が、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

前記ヘテロシクリルが、１つのＲ^６で置換されたアゼチジニルであり、Ｒ^６が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の方法。

【請求項12】

前記ヘテロシクリルが、１つのＲ^６で置換されたピロリジニルであり、Ｒ^６が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アルコキシ、アラＣ１～Ｃ３アルキル、－Ｑ－フェニル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルであり、前記アラＣ１～Ｃ３アルキルの前記アリール部分又は前記－Ｑ－フェニル及び－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分が、各々１つ以上のＲ^６で任意に置換されている、請求項６に記載の方法。

【請求項13】

前記－Ｑ－フェニル又は前記－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルのフェニル基が、ＳＯ_２Ｆで置換されている、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ヘテロシクリルが、２つのＲ^６基で置換されたピロリジニルであり、一方のＲ^６が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、他方のＲ^６が、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ又はハロゲンである、請求項６に記載の方法。

【請求項15】

前記ヘテロシクリルが、１つのＲ^６で置換されたピロリジン－２－オンであり、Ｒ^６が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の方法。

【請求項16】

前記ヘテロシクリルが、１つのＲ^６で置換されたピペリジニルであり、Ｒ^６が、アセチル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌである、請求項６に記載の化合物又は塩。

【請求項17】

Ｙが、Ｏであり、Ｌが、エチレン又はプロピレンであり、及び、前記ヘテロシクリルが、モルホリニル又はオキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルである、請求項６に記載の方法。

【請求項18】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項２に記載の方法。

【請求項19】

Ｌが、メチレン又はエチレンであり、及び、前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、又はピリミジニルであり、各々が１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^７で置換されたピリジルであり、Ｒ^７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、又はＣ１～Ｃ４アルコキシである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^７で置換されたピラゾリルであり、Ｒ^７が、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は－Ｎ（Ｒ^５）_２である、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^７で置換されたイミダゾリルであり、Ｒ^７が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^７で置換されたトリアゾリルであり、Ｒ^７が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項24】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－アリールであり、前記アリール部分が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項２に記載の方法。

【請求項25】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－シクロアルキルであり、前記シクロアルキル部分が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項２に記載の方法。

【請求項26】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２である、請求項２に記載の方法。

【請求項27】

Ｌが、エチレンであり、及び、各Ｒ^５が、独立して選択されたＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－ＮＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２である、請求項２に記載の方法。

【請求項29】

Ｌが、エチレン又はプロピレンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項２に記載の方法。

【請求項31】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－ＯＲ^５である、請求項２に記載の方法。

【請求項32】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^５）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５である、請求項２に記載の方法。

【請求項33】

Ｙが、Ｏであり、及び、Ｒ^２が、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリールである、請求項２に記載の方法。

【請求項34】

Ｒ^３が、１つ以上のＲ^８で任意に置換されたアリールである、請求項２に記載の方法。

【請求項35】

前記アリールが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルであり、各々が、１つ以上のＲ^８で任意に置換されている、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

Ｒ^３が、１つ以上のＲ^８で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。

【請求項37】

前記ヘテロアリールが、１つ以上のＲ^８で任意に置換されたイソキノリニル、インダゾリル、又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^８で置換されたイソキノリニルであり、Ｒ^８が、ハロゲン又はＣ２～Ｃ４アルキニルである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記ヘテロアリールが、１つのＲ^８で置換されたインダゾリルであり、Ｒ^８が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

前記ヘテロアリールが、２つのＲ^８基で置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり、前記Ｒ^８基が、独立して選択されたハロゲンである、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

Ｒ^４が、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の方法。

【請求項42】

前記ハロゲンが、フッ素である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記Ｃ１～Ｃ３アルキルが、メチルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

Ｒ^１が、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項45】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

【化3-6】

【化3-7】

【化3-8】

【化3-9】

【化3-10】

【化3-11】

【化3-12】

【化3-13】

【化3-14】

【化3-15】

【化3-16】

【化3-17】

【化3-18】

【化3-19】

【化3-20】

【化3-21】

【化3-22】

【化3-23】

【化3-24】

【化3-25】

【化3-26】

【化3-27】

【化3-28】

【化3-29】

【化3-30】

【化3-31】

【化3-32】

【化3-33】

【化3-34】

【化3-35】

【化3-36】

【化3-37】

【化3-38】

【化3-39】

【化3-40】

【化3-41】

【化3-42】

【化3-43】

【化3-44】

【化3-45】

【化3-46】

及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化4】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化5】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項48】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化6】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項49】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化7】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項50】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化8】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項51】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項52】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、

【化10】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項53】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、タルロキソチニブ、及びセツキシマブからなる群から選択される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項４６に記載の方法。

【請求項57】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項４６に記載の方法。

【請求項58】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項４７に記載の方法。

【請求項59】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項４７に記載の方法。

【請求項60】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項４８に記載の方法。

【請求項61】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項４８に記載の方法。

【請求項62】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項４９に記載の方法。

【請求項63】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項４９に記載の方法。

【請求項64】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項５０に記載の方法。

【請求項65】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項５０に記載の方法。

【請求項66】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項67】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項５１に記載の方法。

【請求項68】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、アファチニブである、請求項５２に記載の方法。

【請求項69】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、セツキシマブである、請求項５２に記載の方法。

【請求項70】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、同じ日に投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、異なる日に投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、最大許容用量で投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤が、各々最大許容用量で投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記治療有効量の、前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤の前記組み合わせが、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退縮の増加、腫瘍成長阻害の増加、又は増加した安定期間をもたらす、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

治療有効量の、請求項１～５２のいずれか一項に記載の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。

【請求項76】

がん細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害が所望される前記がん細胞を、有効量の、請求項１～５２のいずれか一項に記載の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、それらの薬学的組成物又は薬学的に許容される塩と接触させることを含み、前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対する前記がん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法。

【請求項77】

前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対する前記がん細胞の前記感受性を相乗的に増加させる、請求項１～７４及び７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ治療を受けている対象に、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物を単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤、治療有効量の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対する前記がん細胞の前記感受性を相乗的に増加させる、方法。

【請求項79】

前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記組み合わせにおける前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項７８に記載の方法。

【請求項82】

前記組み合わせにおける前記汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、十二指腸乳頭部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１～７４及び７６～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんである、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８３に記載の方法。

【請求項86】

対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄがんを治療するための、請求項７５に記載の薬学的組成物を含む、キット。

【請求項87】

対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄがんを治療するための、ａ）汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤を含む薬学的組成物と、ｂ）請求項１に記載のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤を含む薬学的組成物と、を含む、キット。

【請求項88】

前記薬学的組成物の投与のための指示を有する添付文書を更に含む、請求項８６又は８７に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんを治療するために有用な併用療法に関する。具体的には、本発明は、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の治療上有効な組み合わせ、阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、並びにそのための使用の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、小さなＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、不活性（ＧＤＰ結合）状態及び活性（ＧＴＰ結合）状態の間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受けた上流細胞シグナルを、細胞増殖を含む、多種多様なプロセスを調節する下流エフェクターに形質転換する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。

【0003】

悪性腫瘍における活性化されたＫＲａｓの役割は、３０年超前に観察された（例えば、Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０を参照されたい）。ＫＲａｓの異常発現は、全てのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓの構成的活性化及び下流シグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２及び１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約３３％を構成し、Ｇ１２Ｄ変異は一般的な活性化変異である（例えば、Ｌｉ，Ｂａｌｍａｉｎ ａｎｄ Ｃｏｕｎｔｅｒ，（２０１８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｃ；１８（１２）：７６７－７７７、Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｃｅｌｌ；１７３，３２１－３３７を参照されたい）。

【0004】

悪性腫瘍におけるＫＲａｓの周知の役割及び様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓにおけるこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、がん療法のための製薬業界の非常に魅力的な標的となった。がんを治療するためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年の大規模な発見努力にもかかわらず、単一のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤ソトラシブ）のみが、規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性を実証している（例えば、ＦＤＡ Ａｐｐｒｏｖｅｓ Ｆｉｒｓｔ ＫＲＡＳ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ．［Ｎｏ ａｕｔｈｏｒｓ ｌｉｓｔｅｄ］Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２１ Ａｕｇ；１１（８）：ＯＦ４．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－ＮＢ２０２１－０３６２．Ｅｐｕｂ ２０２１ Ｊｕｎ ２２を参照されたい）。これまでのところ、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性を実証していない。

【0005】

ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、依然として非常に望ましく、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを破壊するもの（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照されたい）及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを標的とするもの（例えば、Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ） Ｈａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ，Ｆｅｎｇ Ｈ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｂｏｓ ＰＨ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＪＭ，Ｄｕｐｏｎｔ ＭＭ，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ ＢＲ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９ Ｍａｙ ２８；５８（２１）：２５４２－２５５４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｈｅｍ．８ｂ０１３００．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｍａｙ １４、及びＳｅｃｏｎｄ ｈａｒｍｏｎｉｃ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｓ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｂｉｎｄｅｒ，Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｅ，Ｋｈｏｒｓａｎｄ Ｓ，Ｍｅｒｃａｄｏ Ｇ，Ｖａｒｎｅｙ ＫＭ，Ｗｉｌｄｅｒ ＰＴ，Ｙｕ Ｗ，ＭａｃＫｅｒｅｌｌ ＡＤ Ｊｒ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｐ，Ｖａｎ ＱＮ，Ｍｏｒｅｅ Ｂ，Ｓｔｅｐｈｅｎ ＡＧ，Ｗｅｂｅｒ ＤＪ，Ｓａｌａｆｓｋｙ Ｊ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１９ Ａｕｇ ２７；１１６（３５）：１７２９０－１７２９７，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０５５１６１１６．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ａｕｇ ９を参照されたい）を含み、調査中である。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特にＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを含む、活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発する継続的な関心及び努力が残っている。

【0006】

本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄシグナル伝達の強力な阻害剤であり、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する細胞株のインビトロ増殖を阻害する単剤活性を示すが、任意の所与のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の相対効力及び／又は観察される最大効果は、ＫＲＡＳ変異体細胞株間で変動し得る。効力の範囲及び観察された最大効果の理由（複数可）は、完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる固有の耐性を有するようである。よって、インビトロ及びインビボでＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の効力、有効性、治療指数、及び／又は臨床的利益を最大化する代替アプローチを開発する必要がある。

【0007】

本発明の併用療法は、一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の効力を相乗的に増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の改善された有効性をもたらす。本発明の併用療法は、別の態様では、単剤として本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤での治療と比較して、改善された臨床的利益を患者に提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１

【非特許文献2】Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０

【非特許文献3】Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８

【非特許文献4】Ｌｉ，Ｂａｌｍａｉｎ ａｎｄ Ｃｏｕｎｔｅｒ，（２０１８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｃ；１８（１２）：７６７－７７７

【非特許文献5】Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｃｅｌｌ；１７３，３２１－３３７

【非特許文献6】ＦＤＡ Ａｐｐｒｏｖｅｓ Ｆｉｒｓｔ ＫＲＡＳ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ．［Ｎｏ ａｕｔｈｏｒｓ ｌｉｓｔｅｄ］Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２１ Ａｕｇ；１１（８）：ＯＦ４．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－ＮＢ２０２１－０３６２．Ｅｐｕｂ ２０２１ Ｊｕｎ ２２

【非特許文献7】Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８

【非特許文献8】Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ） Ｈａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ，Ｆｅｎｇ Ｈ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｂｏｓ ＰＨ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＪＭ，Ｄｕｐｏｎｔ ＭＭ，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ ＢＲ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９ Ｍａｙ ２８；５８（２１）：２５４２－２５５４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｈｅｍ．８ｂ０１３００．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｍａｙ １４

【非特許文献9】Ｓｅｃｏｎｄ ｈａｒｍｏｎｉｃ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｓ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｂｉｎｄｅｒ，Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｅ，Ｋｈｏｒｓａｎｄ Ｓ，Ｍｅｒｃａｄｏ Ｇ，Ｖａｒｎｅｙ ＫＭ，Ｗｉｌｄｅｒ ＰＴ，Ｙｕ Ｗ，ＭａｃＫｅｒｅｌｌ ＡＤ Ｊｒ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｐ，Ｖａｎ ＱＮ，Ｍｏｒｅｅ Ｂ，Ｓｔｅｐｈｅｎ ＡＧ，Ｗｅｂｅｒ ＤＪ，Ｓａｌａｆｓｋｙ Ｊ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１９ Ａｕｇ ２７；１１６（３５）：１７２９０－１７２９７，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０５５１６１１６．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ａｕｇ ９

【発明の概要】

【0009】

本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び式（Ｉ）：

【化1】

のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、Ｏ、又はＮＲ^５であり、
Ｒ^２は、水素、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^５、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^５）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、又は－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリル及びアリール部分、並びに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分、並びに－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は、１つ以上のＲ^６で任意に置換され得、－Ｌ－アリール及び－Ｌ－ヘテロアリールのアリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意に置換され得、
各Ｌは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又はヘテロアリールで任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ^３は、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ^８で任意に置換され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ_２Ｆ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１～Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^５）_２、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル、又は－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、－ＣＨ_２ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、オキソで任意に置換されており、
Ｑは、結合又はＯであり、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ２～Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ３～Ｃ４アルキニル（ＮＲ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ジューテロＣ２～Ｃ４アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル－、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されている。

【0010】

本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物ＭＲＴＸ１１３３又はＭＲＴＸ１１３３類似体、及びＷＩＰＯ公報ＷＯ２０２１／０４１６７１に開示及び記載される化合物のいずれかなどの関連化合物を含み、Ｅｘ．２５２（ＭＲＴＸ１１３３）、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４６、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５１、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５９、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及びＥｘ．２８２、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール、又はそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含むが、これらに限定されない。

【0011】

本発明の別の態様では、治療有効量の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを含む方法における使用のための、薬学的組成物が提供される。

【0012】

本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、大腸がん、子宮内膜がん、及び非小細胞肺がんである。

【0013】

本発明のいくつかの態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、提供される組成物及び方法における唯一の活性剤である。

【0014】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。提供される組成物及び方法に適した不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の例としては、限定されないが、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ ４１２、ＰＦ ６２７４４８４、及びＨＫＩ ３５７が挙げられる。

【0015】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。提供される組成物及び方法に適した可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の例としては、これらに限定されないが、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バルリチニブ、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－［２－［４－［３－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニルアミノ］－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチル］－３－ヒドロキシ－３－メチルブチラミド）、ＡＥＥ７８８（６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－Ｎ－［１（Ｒ）－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、タルロキソチニブ３－［Ｎ－［４－（３－ブロモ－４－クロロフェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］カルバモイル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（１－メチル－４－ニトロ－１－イミダゾール－５－イルメチル）－２（Ｅ）－プロペン－１－アミニウム臭化物、ＢＭＳ ５９９６２６／ＡＣ－４８０（Ｎ－［４－［１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－５－イルアミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］カルバミン酸モルホリン－３（Ｓ）－イルメチルエステル塩酸塩、及びＧＷ ５８３３４０ ＨＣｌ（Ｎ－［３－クロロ－４－（３－フルオロベンジルオキシ）フェニル］－６－［２－［２－（メチルスルホニル）エチルアミノメチル］チアゾール－４－イル］キナゾリン－４－アミン）が挙げられる。

【0016】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤の組み合わせであり、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤は、ＡＧ １４７８（Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－メトキシ－７－［１１Ｃ］メトキシキナゾリン－４－アミン）、ＡＧ ５５５（２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－２（Ｅ）－プロペンアミド）、ＡＧ ５５６（（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－フェニルブチル）アクリルアミド、ＡＧ ８２５（３－［３－（ベンゾチアゾール－２－イルスルファニルメチル）－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペンアミド）、ＣＰ ７２４７１４（２－メトキシ－Ｎ－［３－［４－［３－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン－６－イル］－２（Ｅ）－プロペニル］アセトアミド、ＢＩＢＵ １３６１（Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－（ジエチルアミノメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＢＩＢＵ １３８２、ＪＮＪ ２８８７１０６３（（Ｅ）－４－アミノ－６－［４－（ベンジルオキシ）－３－クロロフェニルアミノ］ピリミジン－５－カルバルデヒドＯ－［２－（４－モルホリニル）エチル］オキシム）、ＰＤ １５３０３５（４－（３－ブロモフェニルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン）、及びＰＤ １５８７８０（Ｎ４－（３－ブロモフェニル）－Ｎ６－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン）のうちの２つの組み合わせである。

【0017】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＥＧＦＲ抗体及び抗ＨＥＲ２抗体の組み合わせである。ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２を標的とする、モノクローナル抗体、抗体コンジュゲート、及び二重特異性抗体を含む、抗体は、周知であり、いくつかの抗体は、研究及びヒト臨床使用のために市販されている。

【0018】

提供される組成物及び方法に好適な抗ＥＧＦＲ抗体の例としては、ネシツムマブ、パニツムマブ、及びセツキシマブが挙げられる。提供される組成物及び方法に好適な抗ＨＥＲ２抗体の例としては、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びトラスツズマブエムタンシンが挙げられる。

【0019】

更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、治療有効量の、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせと接触させることを含み、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0020】

また本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して決定されるように）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと、（ｂ）患者に、治療有効量の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することと、を含み、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの感受性を相乗的に増加させる、方法が提供される。

【0021】

また、本明細書において、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む、キットが提供される。また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄがんを治療することにおける使用のための、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む、キットが提供される。

【0022】

関連態様では、本発明は、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、対象におけるがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含有する、キットを提供する。いくつかの場合におけるキットは、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の投与についての指示を有する添付文書を含む。添付文書は、使用者に、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて使用するための、１セットの指示を提供し得る。

【0023】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物又は方法での治療前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上で治療され、任意に、以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、手術が実施され、任意に、手術は不成功であり、かつ／又は患者は、白金系化学療法剤で治療され、任意に、患者は白金系化学療法剤での治療に非応答性であると以前に決定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意に、キナーゼ阻害剤での以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療剤（複数可）で治療された。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】単独及びセツキシマブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＬＳ１８０結腸がん細胞株）。

【図2】単独及びアファチニブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＡｓＰＣ－１膵臓がん細胞株）。

【図3】単独及びセツキシマブ（との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示すＧＰ２Ｄ結腸がん細胞株）。

【図4】単独及びアファチニブ又はセツキシマブ（との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示すＰａｎｃ０２０３膵臓がん細胞株）。

【図5】単独及びアファチニブ又はセツキシマブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＳＷ１９９０膵臓がん細胞株）。

【図6】単独及びセツキシマブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＳＮＵ１０３３直腸がん細胞株）。

【図7】単独及びセツキシマブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＡｓＰＣ－１膵臓がん細胞株）。

【図8】単独及びエルロチニブとの組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＨＰＡＣ膵臓がん細胞株）。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄがんを治療するための併用療法に関する。具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法、治療有効量の阻害剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、並びにそのための使用の方法に関する。

【0026】

汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを発現するがん細胞に対する、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物の効力を相乗的に増加させ、それによって、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性及び治療指標を増加させる。

【0027】

定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンについてのアスパラギン酸のアミノ酸置換を含有する哺乳動物ＫＲａｓタンパク質の変異体形態を指す。ヒトＫＲａｓについてのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔ ｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐによって特定されたアミノ酸配列に基づく。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤」は、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）によって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。

【0030】

本明細書で使用される「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連するか、それによって媒介されるか、又はそれを有する疾患又は障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんである。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ＥｒｂＢファミリー」又は「ＥｒｂＢファミリーメンバー」は、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）を含む哺乳動物膜貫通タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す。

【0032】

本明細書で使用される場合、「汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤」は、ＥｒｂＢファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる、薬剤、例えば、化合物又は抗体を指す。１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーの調節又は阻害は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性を調節若しくは阻害することによって、又はＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化若しくはヘテロ二量体化を遮断することによって生じ得る。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、「汎ＥｒｂＢ阻害剤」という用語は、単一の汎ＥｒｂＢ阻害剤の使用を指す。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、「汎ＥｒｂＢ阻害剤」という用語は、２つの汎ＥｒｂＢ阻害剤の使用を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して決定されるように）ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するがんを有すると特定又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局承認のアッセイ又はキットを使用して決定されるように）ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異について陽性である腫瘍を有する。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異について陽性である（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して陽性として特定される）腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。対象は、その腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する（例えば、腫瘍が規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、キット又はアッセイを使用してそのように特定されている）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ遺伝子関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（任意に、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。

【0034】

「小児患者」という用語は、本明細書で使用される場合、診断又は治療の時点で１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、２２歳の誕生日は含まない））を含む様々な亜集団に更に分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。

【0035】

本明細書に記載される方法又は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、アッセイは、患者が、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、及び／又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを発症する増加したリスクを有する患者）からの試料（例えば、生体試料又はパラフィン包埋生検試料などの生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するかを決定するために使用され、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ、対立遺伝子特異的ジェノタイピング、又はｄｄＰＣＲ）を含むことができる。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブ又はその少なくとも１つの標識抗体若しくは抗原結合断片を用いて実施される。

【0036】

「規制当局」という用語は、国による薬学的薬剤の医療使用の承認のための国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

【0037】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

【0038】

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

【0039】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されている１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲンによって置き換えられているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルである。

【0041】

「ハロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキルを指す。

【0042】

「アルキレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能する、上記の本明細書に定義されるようなアルキル基である。例示的なアルキレン基としては、限定なしに、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが挙げられる。

【0043】

「アルコキシ」という用語は、－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

【0044】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素、例えば、３～８個の炭素、更なる例としては、３～６個の炭素を有する飽和及び部分不飽和環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基は加えて、任意に置換されている。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「ヘテロアルキル」という用語は、上記の本明細書に定義されるような、鎖中の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、アルキル基を指す。

【0046】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－アルキル－ＯＨを指す。

【0047】

「ジヒドロキシアルキル」という用語は、２つの炭素原子が各々ヒドロキシル基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。

【0048】

「アルキルアミニル」という用語は、－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは、水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

【0049】

「ジアルキルアミニルアルキル」という用語は、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２のアルキルは、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで任意に置換され得る。

【0050】

「アリール」基は、任意に置換されている、１～３個の芳香環を含むＣ_６～Ｃ_１４芳香族部分である。一実施形態として、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基である。アリール基の例として、限定なしに、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、及びジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。

【0051】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれも、独立して、任意に置換又は非置換であり得る。アラルキル基の例は、限定なしに、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含む、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールである。置換アラルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されている。

【0052】

「アリール」基は、任意に置換されている、１～３個の芳香環を含むＣ_６～Ｃ_１４芳香族部分である。一実施形態として、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基である。アリール基の例として、限定なしに、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、及びジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。

【0053】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれかは、独立して、任意に置換又は非置換であり得る。アラルキル基の例は、限定なしに、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含む、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールである。置換アラルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。

【0054】

「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、約３～約１２個の原子、例えば、４～８個の原子を有する環構造であり、１個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、環原子の残りは、炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環式、又は架橋環系であり得る。複素環式基は、１つ以上の位置で炭素又は窒素上のＲ^７で任意に置換されており、Ｒ^７は、式Ｉについて定義される通りである。複素環式基はまた、独立して、窒素上でアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、又は硫黄上でオキソ若しくは低級アルキルで任意に置換されている。複素環式基の例としては、限定なしに、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１二酸化物、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタン、及びオキサアザビシクロヘプタンが挙げられる。隣接する環状Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物が、特にこの用語の範囲から除外される。

【0055】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に結合した、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで任意に置換され得る。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環状アレイにおいて共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有して、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される環当たり１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。

【0057】

「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルは、アルキル基上にあり、そのいずれも、独立して、任意に置換又は非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、及びベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。隣接する環状Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物が、特にこの用語の範囲から除外される。

【0058】

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、望ましい標的、すなわち、ＥｒｂＢファミリーメンバー又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節するか又は阻害するのに十分な量である。そのような量は、単一投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それによって効果的である。

【0059】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を緩和若しくは何らかの方法で低減する、又は状態の進行を停止若しくは逆転する、又はＥｒｂＢファミリーメンバー若しくはＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節若しくは阻害するのに十分な量である。そのような量は、単一投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それによって効果的である。

【0060】

本明細書で使用される場合、２つの化合物の「組み合わせの治療有効量」は、組み合わせにおける各化合物の治療有効量と比較して、すなわち、単に相加的であることを超えて、組み合わせの活性を一緒に相乗的に増加させる量である。代替的に、インビボで、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリーメンバー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した全生存期間（「ＯＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリーメンバー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した無増悪生存期間（「ＰＦＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍退縮をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍成長阻害をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における安定期間の改善をもたらす。組み合わせにおける各化合物の量は、組み合わせが相乗的である限り、単剤療法として単独で投与されるときの各化合物の治療有効量と同じであるか又は異なり得る。そのような量は、単一投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより効果的である。

【0061】

本明細書で使用される場合、治療は、状態、障害、又は疾患の症状又は病理が緩和されるか又はそうでなければ有利に改変される、任意の方法を指す。治療はまた、本明細書における組成物の任意の薬学的使用を包含する。

【0062】

本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るか又は関連し得る、任意の軽減を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤若しくは汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の用量、又は本明細書に記載される併用療法での治療時間の長さ）を修飾するために使用されるとき、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値を最大１０％下回って又は上回って変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇと５．５ｍｇ／ｋｇとの間で変動し得る。「約」は、パラメータのリストの最初に使用されるとき、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、又は１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、及び２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、及び約２５％以上を意味する。

【0064】

阻害剤化合物
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

【0065】

１．ＥｒｂＢファミリー
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼである。上皮成長因子（ＥＧＦ）と結合すると、ＥＧＦＲ受容体は、別のＥＧＦＲ分子とホモ二量体化するか、又はＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、若しくはＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）などの別のファミリーメンバーとヘテロ二量体化することができる。ＥｒｂＢ受容体のホモ及び／又はヘテロ二量体化は、細胞内ドメインにおける主要なチロシン残基のリン酸化をもたらし、細胞増殖及び生存に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路の刺激をもたらす。

【0066】

ＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現は、膀胱、脳、頭頸部、膵臓、肺、乳房、卵巣、結腸、前立腺、及び腎臓を含む様々ながんにおいて特定されている。過剰発現に加えて、ＥＧＦＲ活性化変異は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腫瘍のサブセットにおいて検出されている。これらの変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメインの一部をコードする、ＥＧＦＲエクソン１８～２１内で生じる傾向がある。これらの変異の約９０％は、エクソン１９欠失又はエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ点変異である（Ｌａｄａｎｙｉ ａｎｄ Ｐａｏ（２００８）Ｍｏｄ Ｐａｔｈ．Ｍａｙ；２１ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ１６－２２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．３８０１０１８）。これらの変異は、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を増加させ、下流生存促進シグナル伝達経路の過剰活性化をもたらす。

【0067】

ＥＧＦＲの過剰発現及び／又は活性化変異の頻度は、それを抗がん療法の望ましい標的とし、いくつかのＥＧＦＲ阻害剤が開発され、臨床的に利用可能である。

【0068】

第１世代エルロチニブ及びゲフィチニブは、ＥＧＦＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に競合的に結合することによってＥＧＦＲ活性を阻害するが、ＥＧＦＲ遺伝子における追加の変異、例えば、Ｔ７９０Ｍ変異は、エルロチニブ及びゲフィチニブのような薬物がそれほどよく結合しない変異体ＥＧＦＲタンパク質を産生する。それらの変異は、そのような変異を担持するがん患者における薬物及び再発に対する耐性と関連しており、Ｔ７９０Ｍ変異体を標的とする第２世代ＥＧＦＲ阻害剤の開発につながった。

【0069】

更に、経路関連酵素ＭＥＫの阻害は、ＥｒｂＢファミリーメンバー、特にＥＧＦＲの増加した発現をもたらし、それはＥｒｂＢファミリー阻害剤に対する適応及び獲得耐性をもたらし得る（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７：８６－９３）。

【0070】

２．汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤
本発明の方法において使用される汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的又は不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤であり得る。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、２つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーの活性を阻害する。

【0071】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。不可逆的な汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、それぞれ、システイン７９７及びシステイン７７３のスルフヒドリル基との共有結合を形成することによって、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の活性を阻害し、これは、細胞内触媒ドメインへのＡＴＰの結合を遮断する。したがって、これらの阻害剤は、例えば、ＥＧＦＲエクソン１９欠失／挿入、並びにＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ耐性変異を有する細胞株に対して活性である。

【0072】

方法における使用のための例示的な不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、アファチニブ（（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）、ダコミチニブ（（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル｝－４－（１－ピペリジニル）－２－ブテンアミド）、カネルチニブ（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド、ポジオチニブ（１－（４－（（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－プロパ－２－エン－１－オン）、ＡＶ ４１２（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、ＰＦ ６２７４４８４（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、及びＨＫＩ ３５７（（２Ｅ）－Ｎ－［［４－［［（３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）、及びそれらの薬学的に許容される塩又は薬学的組成物が挙げられる。一実施形態では、不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。

【0073】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。例示的な可逆的汎ＥＧＦＲファミリー阻害剤としては、エルロチニブ（［６，７－ビス－（２－メトキシ－エトキシ）－キナゾリン－４－イル］－（３－エチニル－フェニル）－アミン））、ゲフィチニブ（４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、サピチニブ（２－（４－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセタミド）、バルリチニブ（（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（チアゾール－２－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ６－（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン）、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、タルロキソチニブ３－［Ｎ－［４－（３－ブロモ－４－クロロフェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］カルバモイル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル）－２（Ｅ）－プロペン－１－アミニウム臭化物）、ＢＭＳ ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバメート二塩酸塩）、及びＧＷ ５８３３４０ ＨＣｌ（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［［［２－（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－４－チアゾリル］－４－キナゾリンアミン二塩酸塩）、及びそれらの薬学的に許容される塩又は薬学的組成物が挙げられる。一実施形態では、可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。

【0074】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤の組み合わせであり、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤は、ＡＧ １４７８ ＨＣｌ（Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７－ジメトキシ－４－キナゾリナニン塩酸塩）、ＡＧ ４９４（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－フェニル－２－プロペンアミド、ＡＧ ５５５（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－２－プロペンアミド、ＡＧ ５５６（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－フェニルブチル）－２－プロペンアミド、ＡＧ ８２５（Ｅ）－３－［３－［２－ベンゾチアゾリチオ）メチル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペンアミド、ＣＰ ７２４７１４（２－メトキシ－Ｎ－［（２Ｅ）－３－［４－［［３－メチル－４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］フェニル］アミノ］－６－キナゾリニル］－２－プロペン－１－イル］アセトアミド、ＢＩＢＵ １３６１ジＨＣｌ（Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩）、ＢＩＢＵ １３８２（Ｎ^８－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ^２－（１－メチル－４－ピペリジニル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン二塩酸塩）、ＪＮＪ ２８８７１０６３ ＨＣｌ（５Ｅ－４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３－クロロフェニルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサルデヒドＮ－（２－モルホリン－４－イルエチル）オキシム塩酸塩）、ＰＤ １５３０３５（４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６，７－ジメトキシキナゾリン塩酸塩）、ＰＤ １５８７８０（Ｎ^４－（３－ブロモフェニル）－Ｎ^６－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン）、及びそれらの薬学的に許容される塩又は薬学的組成物のうちの２つの組み合わせである。

【0075】

野生型及び変異体ＥｒｂＢファミリーメンバーを標的とする可逆的及び不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤を製造するための方法は、当業者に周知であり、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、研究又はヒト使用の両方に好適な形態で、多種多様な商業的供給業者から入手され得る。加えて、本明細書に開示される組成物及び方法における使用に好適な可逆的及び不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、及びそのような阻害剤を調製するための方法は、米国特許出願公開第２０１８／００５０９９３号、同第２０１８／００１６２６８号、同第２０１８／０００８６０７号、同第２０１７／０３６２２０４号、同第２０１７／０３６２２０３号、同第２０１７／０３５５６８３号、同第２０１７／０３４２０５５号、同第２０１７／０２６７６７１号、同第２０１７／０１８３３３０号、同第２０１７／０１７４６９７号、２０１７／０００８８５６、同第２０１６／０３７５１４８号、同第２０１６／０３３２９９４号、同第２０１６／０２５７６８２号、同第２０１６／０２４４４６９号、同第２０１６／０１３７６１０号、同第２０１６／０１０２０７６号、同第２０１６／００１６９４８号、同第２０１５／０２８４３４０号、同第２０１５／０２７４６７８号、同第２０１５／０２５０７７８号、同第２０１５／０２４６０４７号、同第２０１５／０１２６５０８号、同第２０１５／００２５０５５号、同第２０１４／０２２１４０３号、同第２０１４／０１７８４１２号、同第２０１４／０１６１７２２号、同第２０１４／０１５５６０６号、同第２０１４／００３８９８１号、同第２０１４／００３８９４０号、同第２０１４／０００５３９１号、同第２０１３／０２９６３４８号、同第２０１３／０２０９４６１号、同第２０１３／０１３７７０９号、同第２０１２／０３１６１３５Ｌ号、同２０１２／００９４９９９号、同第２０１１／０２９５００４号、同第２０１１／００３３４５３号、同第２０１０／０１９６３６５号、同第２０１０／０１４３２９５号、同第２０１０／０１２０６７８号、同第２０１０／００３４６８９号、同第２００９／０２０９７５８号、同第２００９／０１１１７７２号、同第２００９／００２９９６８号、同第２００８／０１９４５７８号、同第２００８／０１３９５９０号、同第２０００／１２５４４８号、同第２００８／００５１３９５号、同第２００７／０２３２６０７号、同第２００６／０２３５０４６号、及び同第２００４／００２３９５７号に開示される。

【0076】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、若しくは抗ＥＧＦＲ抗体及び抗ＨＥＲ２抗体の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物である。ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ－２を標的とする、モノクローナル抗体、抗体薬物コンジュゲート、及び二重特異性抗体を含む、抗体は、周知であり、いくつかの抗体は、研究及びヒト臨床使用のために市販されている。

【0077】

ヒト臨床使用について承認された例示的な抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体としては、ネシツムマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎ）、及びセツキシマブ（ＩｍＣｌｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法における使用に適した他の抗ＥＧＦＲ抗体としては、ＥＰ３８４、Ｈ１１、１１．６、２２５、及び１９９．１２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、ＧＴ１３３（ＧｅｎｅＴｅｘ）、並びに米国特許出願公開第２００８／０２７４１１４号、同第２０１０／０１６６７５５号、同第２０１０／０１１７１１０号、同第２０１２／００３４２１１号、同第２０１２／０３０８５７６号、同第２０１３／０２７３０３３号、同第２０１３／０３４４０９３号、同第２０１４／０２８６９６９号、同第２０１５／０３３７０４２号、同第２０１７／０２１８０７３号、同第２０１７／０２６７７６５号、同第２０１８／００３６４０５号、同第２０１８／００６６０６６号、同第２０１８／００９４０６２号、同第２０１８／０１５５４３３号、同第２０１８／０３０６０４９号、同第２０１８／０３６２４４３号、同第２０１９／００４０１４３号、同第２０１９／０１５１３２８号、同第２０１９／０１９４３４７号、同第２０１９／０１９４３５０号、同第２０１９／０２０９７０４号、同第２０１９／０２１６９２４号、及び同第２０１９／０２６３９３０号に開示されるものが挙げられる。

【0078】

一実施形態では、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体は、セツキシマブである。

【0079】

ヒト臨床使用について承認された例示的な抗ＨＥＲ－２モノクローナル抗体としては、ペルツズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、及びトラスツズマブエムタンシン（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。方法における使用に適した他の抗Ｈｅｒ２抗体、抗体薬物コンジュゲート、及び二重特異性抗体としては、米国特許出願公開第２００３／０２２８６６３号、同第２００６／００１８８９９号、同第２００９／０１８７００７号、同第２００９／０２８５８３７号、同第２０１１／０１５９０１４号、同第２０１１／０１７７０９５号、同第２０１１／０３１３１３７号、同第２０１２／０３０９９４２号、同第２０１５／０１６６６６４号、同第２０１５／０３５２２２５号、同第２０１６／００５１６９５号、同第２０１６／００９６８９３号、同第２０１８／００２２８１６号、同第２０１８／００２２８２０号、同第２０１８／００５７６０８号、同第２０１８／０１１８８３７号、同第２０１８／０２５８１７３号、同第２０１９／０１７７４２８号、及び同第２０１９／０２４８９１８号に開示されるものが挙げられる。

【0080】

３．ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤
一実施形態では、方法において使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、式（Ｉ）：

【化2】

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、Ｏ、又はＮＲ^５であり、
Ｒ^２は、水素、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｌ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^５、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^５）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、又は－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリル及びアリール部分、並びに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分、並びに－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は、１つ以上のＲ^６で任意に置換され得、－Ｌ－アリール及び－Ｌ－ヘテロアリールのアリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意に置換され得、
各Ｌは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又はヘテロアリールで任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ^３は、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ^８で任意に置換され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ_２Ｆ、Ｃ１～Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１～Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^５）_２、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニル、又は－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルが、－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、－ＣＨ_２ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、オキソで任意に置換されており、
Ｑは、結合又はＯであり、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、又は－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ２～Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ３～Ｃ４アルキニル（ＮＲ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、ジューテロＣ２～Ｃ４アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１～Ｃ３アルキル－、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、当該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されている。

【0081】

本明細書に開示される方法において有用な、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物の非限定的な例は、以下の構造を含む、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

【化3-6】

【化3-7】

【化3-8】

【化3-9】

【化3-10】

【化3-11】

【化3-12】

【化3-13】

【化3-14】

【化3-15】

【化3-16】

【化3-17】

【化3-18】

【化3-19】

【化3-20】

【化3-21】

【化3-22】

【化3-23】

【化3-24】

【化3-25】

【化3-26】

【化3-27】

【化3-28】

【化3-29】

【化3-30】

【化3-31】

【化3-32】

【化3-33】

【化3-34】

【化3-35】

【化3-36】

【化3-37】

【化3-38】

【化3-39】

【化3-40】

【化3-41】

【化3-42】

【化3-43】

【化3-44】

【化3-45】

又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0082】

本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物ＭＲＴＸ１１３３又はＭＲＴＸ１１３３類似体、及びＷＩＰＯ公報ＷＯ２０２１／０４１６７１に開示及び記載される化合物のいずれかなどの関連化合物を含み、Ｅｘ．２５２（ＭＲＴＸ１１３３）、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４６、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５１、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５９、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及びＥｘ．２８２、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール、又はそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含むが、これらに限定されない。

【0083】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化4】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２４３とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0084】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化5】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２４６とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0085】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化6】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２５１とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0086】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化7】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２５２とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。この化合物は、ＭＲＴＸ１１３３としても知られており、本出願において「ＭＲＴＸ１１３３」と称され得る。

【0087】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化8】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２５３とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0088】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化9】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２５９とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0089】

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、

【化10】

（ＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２８２とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0090】

本発明の方法において使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、すなわち空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、又は個々の成分／異性体は、市販の試薬及び当業者に周知の立体異性体及び鏡像異性体の単離のための従来の方法を使用して、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを製造業者の指示に従って使用して分離され得る。代替的に、本発明の化合物は、個々の異性体又はエナンチオマーを調製するために、光学的に純粋なキラル試薬及び中間体を使用して合成され得る。別段の指示がない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、特許請求の範囲を含む、本明細書が本発明の化合物を指すときはいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態を包含すると理解されるべきである。

【0091】

一実施形態では、方法において使用される式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物は、上記化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む。

【0092】

本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤を製造するための方法は、既知である。例えば、共同所有の公開国際ＰＣＴ出願第２０２１／０４１６７１号は、式Ｉの化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、また本明細書に開示される各ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の調製のための詳細な合成経路を提供する。

【0093】

汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に製剤化され得る。

【0094】

薬学的組成物
別の態様では、本発明は、本発明による汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに本明細書に開示される方法において使用され得る薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、独立して、当該技術分野で周知の任意の方法によって製剤化され得、限定なしに、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、任意の経路による投与のために調製され得る。ある特定の実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。

【0095】

担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物などの生体系と適合性があり、かつ活性成分（複数可）の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。よって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において周知の他の材料を含有し得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

【0096】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で特定された化合物の望ましい生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果を最小限呈するか又は呈さない塩を指す。そのような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩として投与され得、これには特に式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、又はカルボン酸（例えば、安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸、及びジフェニル酢酸）を含む、対イオンである。

【0097】

活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。一実施形態では、上記条件の全てについての活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、更なる例として１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３重量／重量％の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合は、有効投与量は、誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、又は当業者に既知の他の手段で推定され得る。

【0098】

汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む薬学的組成物は、本明細書に記載される使用の方法において使用され得る。

【0099】

同時投与
汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、別個の又は個々の剤形に製剤化することができ、これらは、次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与の経路が同じ（例えば、経口）である場合、２つの活性化合物を同時投与のための単一形態に製剤化することができるが、同時投与の両方の方法は、同じ治療処置又はレジメンの一部である。

【0100】

方法における使用のための、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、同時、別個、又は順次使用のためであり得る。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に投与される。別の実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与後に投与される。別の実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与とほぼ同時に投与される。

【0101】

異なる時間での及び異なる経路による、各阻害剤の別々の投与は、いくつかの場合において有利であろう。よって、組み合わせ中の成分、すなわち、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、必ずしも本質的に同時に又はいかなる順序でも投与される必要はない。

【0102】

腫瘍学薬物は、典型的には、許容されない副作用を引き起こさない薬物の最高用量である、最大耐量（「ＭＴＤ」）で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤで投与され、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤ未満の量で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤ未満の量で投与され、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤ未満で投与される。投与は、一方の化合物のピーク薬物動態効果が他方のピーク薬物動態効果と一致するようにタイミングを合わせることができる。

【0103】

一実施形態では、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の単一用量が、１日当たり（すなわち、約２４時間間隔で）（すなわち、ＱＤ）投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の２用量が、１日当たり（すなわち、ＢＩＤ）投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の３用量が、１日当たり（すなわち、ＴＩＤ）投与される。

【0104】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＱＤ投与される。別の実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＢＩＤ投与される。別の実施形態では、本発明の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＴＩＤ投与される。

【0105】

一実施形態では、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、各々１日１回投与される。

【0106】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書における方法における使用のための例示的な不可逆的汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、アファチニブ（（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）、ダコミチニブ（（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル｝－４－（１－ピペリジニル）－２－ブテンアミド）、カネルチニブ（Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－６－イル）アクリルアミド、ポジオチニブ（１－（４－（（４－（（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－プロパ－２－エン－１－オン）、ＡＶ ４１２（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、ＰＦ ６２７４４８４（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、及びＨＫＩ ３５７（（２Ｅ）－Ｎ－［［４－［［（３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物が挙げられる。

【0107】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。例示的な可逆的汎ＥＧＦＲファミリー阻害剤としては、エルロチニブ（［６，７－ビス－（２－メトキシ－エトキシ）－キナゾリン－４－イル］－（３－エチニル－フェニル）－アミン））、ゲフィチニブ（（４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン）、サピチニブ（２－（４－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセタミド）、バルリチニブ（（Ｒ）－Ｎ４－（３－クロロ－４－（チアゾール－２－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ６－（４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）キナゾリン－４，６－ジアミン）、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、タルロキソチニブ（［（Ｅ）－４－［［４－（３－ブロモ－４－クロロアニリノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］アミノ］－４－オキソブト－２－エニル］－ジメチル－［（３－メチル－５－ニトロイミダゾール－４－イル）メチル］アザニウム）、ＢＭＳ ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバメート二塩酸塩）、及びＧＷ ５８３３４０ ＨＣｌ（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［［［２－（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－４－チアゾリル］－４－キナゾリンアミン二塩酸塩）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物が挙げられる。

【0108】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、若しくは抗ＥＧＦＲ抗体及び抗ＨＥＲ２抗体の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物である。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、ネシツムマブ、パニツムマブ、又はセツキシマブである。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、本明細書における方法における使用に適した抗ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、又はトラスツズマブエムタンシンである。

【0109】

一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤であり、ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤は、独立して、ＡＧ １４７８ ＨＣｌ（Ｎ－（３－クロロフェニル）－６，７－ジメトキシ－４－キナゾリナニン塩酸塩）、ＡＧ ４９４（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－フェニル－２－プロペンアミド、ＡＧ ５５５（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－２－プロペンアミド、ＡＧ ５５６（Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－フェニルブチル）－２－プロペンアミド、ＡＧ ８２５（Ｅ）－３－［３－［２－ベンゾチアゾリルチオ）メチル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペンアミド、ＣＰ ７２４７１４（２－メトキシ－Ｎ－［（２Ｅ）－３－［４－［［３－メチル－４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］フェニル］アミノ］－６－キナゾリニル］－２－プロペン－１－イル］アセトアミド、ＢＩＢＵ １３６１ ジＨＣｌ（Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－［４－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩）、ＢＩＢＵ １３８２（Ｎ^８－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ^２－（１－メチル－４－ピペリジニル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン二塩酸塩）、ＪＮＪ ２８８７１０６３ ＨＣｌ（５Ｅ－４－アミノ－６－（４－ベンジルオキシ－３－クロロフェニルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサルデヒドＮ－（２－モルホリン－４－イルエチル）オキシム塩酸塩）、ＰＤ １５３０３５（４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６，７－ジメトキシキナゾリン塩酸塩）、ＰＤ １５８７８０（Ｎ^４－（３－ブロモフェニル）－Ｎ^６－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン）、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物からなる群から選択される２つの薬剤から選択される。

【0110】

併用療法
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、大腸がん、子宮内膜がん、及び非小細胞肺がんである。

【0111】

更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、有効量の、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせと接触させることを含み、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0112】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化11】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0113】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化12】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0114】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化13】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0115】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化14】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0116】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化15】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0117】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化16】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0118】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化17】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせを含む。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ポジオチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、エルロチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ゲフィチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。

【0119】

本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系又はインビボ系において示される部分を一緒にすることを指す。例えば、がん細胞を「接触させること」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを有する、ヒトなどの、個体又は対象への本明細書に提供される組み合わせの投与、及び、例えば、本明細書に提供される組み合わせを、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを含有する細胞又は精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。

【0120】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節することによって、本明細書に記載される方法は、細胞内の増強されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性に起因する望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを阻害する化合物の能力は、公表された国際ＰＣＴ出願第２０２１／０４１６７１号に記載されるものを含む、周知の方法を使用してインビトロで監視され得る。同様に、細胞における組み合わせの阻害活性は、例えば、治療の有効性を評価するためにリン酸化ＥＲＫの量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害を測定することによって監視され得、投与量は、それに応じて主治医によって調整され得る。

【0121】

本明細書に提供される組成物及び方法は、治療を必要とする対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの治療であって、当該対象に、治療有効量の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含み、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの感受性を相乗的に増加させる、治療に使用され得る。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、大腸がん、子宮内膜がん、及び非小細胞肺がんである。

【0122】

一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した全生存期間（「ＯＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した無増悪生存期間（「ＰＦＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍退縮をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍成長阻害をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における安定期間の改善をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２５２、２４３、２４６、２５１、２５３、２５９、若しくは２８２、又はそれらの薬学的に許容される塩）から選択される化合物である。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、タルロキソチニブ、及びセツキシマブから選択される。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びセツキシマブを含む。

【0123】

別の実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ単剤療法について疾患進行が観察されると、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせで投与され、併用療法は、患者におけるＯＳ、ＰＦＳ、腫瘍退縮、腫瘍成長阻害、又は安定期間を増加させることによって、患者についての増強された臨床的利益又は生存期間をもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２５２、２４３、２４６、２５１、２５３、２５９、若しくは２８２、又はそれらの薬学的に許容される塩）から選択される化合物である。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、タルロキソチニブ、及びセツキシマブから選択される。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びセツキシマブを含む。当該併用療法のいずれかの一実施形態では、組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを治療するために有用である。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、大腸がん、子宮内膜がん、及び非小細胞肺がんである。

【0124】

本明細書における方法のいずれかの一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、同じ日に投与される。

【0125】

本明細書における方法のいずれかの一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、異なる日に投与される。

【0126】

本明細書に提供される組成物及び方法は、肺、大腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどのような腫瘍を含む多種多様ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物及び方法によって治療され得るがんには、星状細胞、乳房、子宮頸部、大腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺のがん並びに肉腫が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、以下を治療するために使用することができる。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、十二指腸乳頭部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。

【0127】

また本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して決定されるように）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと、（ｂ）患者に、治療有効量の汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式ＩのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することと、を含み、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの感受性を相乗的に増加させる、方法が提供される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２５２、２４３、２４６、２５１、２５３、２５９、若しくは２８２、又はそれらの薬学的に許容される塩）から選択される化合物である。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、タルロキソチニブ、及びセツキシマブから選択される。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びセツキシマブを含む。

【0128】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、期間中にカプセルとして投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物の錠剤又はカプセル製剤は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約９５ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８５ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６５ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約９５ｍｇ、約１５ｍｇ～約９０ｍｇ、約１５ｍｇ～約８５ｍｇ、約１５ｍｇ～約８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、約１５ｍｇ～約７０ｍｇ、約１５ｍｇ～約６５ｍｇ、約１５ｍｇ～約６０ｍｇ、約１５ｍｇ～約５５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約４５ｍｇ、約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９５ｍｇ、約２０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８５ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６５ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約９５ｍｇ、約２５ｍｇ～約９０ｍｇ、約２５ｍｇ～約８５ｍｇ、約２５ｍｇ～約８０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約７０ｍｇ、約２５ｍｇ～約６５ｍｇ、約２５ｍｇ～約６０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４５ｍｇ、約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約９５ｍｇ、約３０ｍｇ～約９０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８５ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７５ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６５ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５５ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４５ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３５ｍｇ～約９５ｍｇ、約３５ｍｇ～約９０ｍｇ、約３５ｍｇ～約８５ｍｇ、約３５ｍｇ～約８０ｍｇ、約３５ｍｇ～約７５ｍｇ、約３５ｍｇ～約７０ｍｇ、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ、約３５ｍｇ～約６０ｍｇ、約３５ｍｇ～約５５ｍｇ、約３５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約９５ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８５ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７５ｍｇ、約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６５ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５５ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約９５ｍｇ、約４５ｍｇ～約９０ｍｇ、約４５ｍｇ～約８５ｍｇ、約４５ｍｇ～約８０ｍｇ、約４５ｍｇ～約７５ｍｇ、約４５ｍｇ～約７０ｍｇ、約４５ｍｇ～約６５ｍｇ、約４５ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５ｍｇ、約５０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５５ｍｇ～約９５ｍｇ、約５５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５５ｍｇ～約８５ｍｇ、約５５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５５ｍｇ～約６５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物（例えば、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される通り）、又はそれらの薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２５２、２４３、２４６、２５１、２５３、２５９、及び２８２、又はそれらの薬学的に許容される塩）を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、期間中に毎日１日１回（ＱＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、期間中に毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、期間中に、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～
約５００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、又は約５００ｍｇ）の量で経口投与される。

【0129】

一実施形態では、併用療法は、式Ｉの化合物の、（期間中の）毎日１日１回又は２回の、例えば、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ）の量での経口投与、及び例えば、（期間中に）毎日１日１回投与される、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の経口投与を含む。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、毎日１回経口投与される。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、毎日２回経口投与される。

【0130】

当業者であれば、好適な、既知で、かつ一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療又は予防する組み合わせの試験化合物又は組み合わせの能力を予測することを認識するであろう。

【0131】

当業者であれば更に、健康な患者及び／又は所与の障害に罹患している患者における、ヒト初の、用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。

【0132】

相乗作用
一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の添加は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを発現するがん又はがん細胞株に対する式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の活性を相乗的に増加させる。２つの化合物が相乗作用を示すかを決定するための任意の方法が、組み合わせの相乗効果を決定するために使用され得る。

【0133】

２つの化合物が相乗的に、すなわち、単なる相加効果を超えて作用するかを決定するために、いくつかの数学的モデルが開発されている。例えば、Ｌｏｅｗｅ相加性（Ｌｏｅｗｅ（１９２８）Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：４７－１８７）、Ｂｌｉｓｓ独立性（Ｂｌｉｓｓ（１９３９）Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．２６：５８５－６１５）、Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ、ＺＩＰ（Ｙａｄａｖ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｊ １３：５０４－５１３）、及び他のモデル（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ ２２：２７－５５．＃６３８２９５３、及びＧｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ４７（２）：３３１－８５．＃７５６８３３１）は、製薬業界において周知のモデルであり、相乗作用が検出されたか及びそのような相乗作用の大きさを示す「相乗作用スコア」を計算するために使用され得る。これらの相乗作用スコアを組み合わせることにより、複合相乗作用スコアを生成し、これは、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤との組み合わせでの式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物を評価及び特徴分析するために使用され得る。

【0134】

概して、数学的モデルは、単剤値から得られたデータを使用して、組み合わせの予測される相加効果を決定し、これは、組み合わせについて観察された効果と比較される。観察された効果が予測される効果よりも大きい場合、組み合わせは、相乗的であるとみなされる。例えば、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルは、観察された組み合わせ応答（Ｙ_Ｏ）を、薬物間相互作用からの影響がないという仮定に基づいて得られた、予測される組み合わせ応答（Ｙ_Ｐ）と比較する。組み合わせ効果は、典型的には、Ｙ_ＯがＹ_Ｐよりも大きい場合、相乗的であると断言される。

【0135】

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「相乗効果」は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される化合物番号１～４５８から選択される化合物）及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤又はその薬学的に許容される塩が単独で投与されるときに観察される効果の合計よりも大きい、効果、例えば、本明細書に記載される臨床結果又はエンドポイントを含む有益な又は望ましい結果のいずれかをもたらす、ＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを指す。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤は、化合物番号１～４５８（ＷＯ２０２１／０４１６７１において付番される）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、実施例番号２５２、２４３、２４６、２５１、２５３、２５９、若しくは２８２、又はそれらの薬学的に許容される塩）から選択される化合物である。一実施形態では、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、タルロキソチニブ、及びセツキシマブから選択される。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５２及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２４６及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５１及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５３及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２５９及びセツキシマブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びアファチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びダコミチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びポジオチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びエルロチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びゲフィチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びサピチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びタルロキソチニブを含む。一実施形態では、治療組み合わせは、治療有効量の実施例番号２８２及びセツキシマブを含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、（例えば、治療前の患者における１つ以上の固形腫瘍のサイズと比較して）１日～２年（例えば、１日～２２ヶ月、１日～２０ヶ月、１日～１８ヶ月、１日～１６ヶ月、１日～１４ヶ月、１日～１２ヶ月、１日～１０ヶ月、１日～９ヶ月、１日～８ヶ月、１日～７ヶ月、１日～６ヶ月、１日～５ヶ月、１日～４ヶ月、１日～３ヶ月、１日～２ヶ月、１日～１ヶ月、１週間～２年、１週間～２２ヶ月、１週間～２０ヶ月、１週間～１８ヶ月、１週間～１６ヶ月、１週間～１４ヶ月、１週間～１２ヶ月、１週間～１０ヶ月、１週間～９ヶ月、１週間～８ヶ月、１週間～７ヶ月、１週間～６ヶ月、１週間～５ヶ月、１週間～４ヶ月、１週間～３ヶ月、１週間～２ヶ月、１週間～１ヶ月、２週間～２年、２週間～２２ヶ月、２週間～２０ヶ月、２週間～１８ヶ月、２週間～１６ヶ月、２週間～１４ヶ月、２週間～１２ヶ月、２週間～１０ヶ月、２週間～９ヶ月、２週間～８ヶ月、２週間～７ヶ月、２週間～６ヶ月、２週間～５ヶ月、２週間～４ヶ月、２週間～３ヶ月、２週間～２ヶ月、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２年、１ヶ月～２２ヶ月、１ヶ月～２０ヶ月、１ヶ月～１８ヶ月、１ヶ月～１６ヶ月、１ヶ月～１４ヶ月、１ヶ月～１２ヶ月、１ヶ月～１０ヶ月、１ヶ月～９ヶ月、１ヶ月～８ヶ月、１ヶ月～７ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～５ヶ月、１ヶ月～４ヶ月、１ヶ月～３ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～２年、２ヶ月～２２ヶ月、２ヶ月～２０ヶ月、２ヶ月～１８ヶ月、２ヶ月～１６ヶ月、２ヶ月～１４ヶ月、２ヶ月～１２ヶ月、２ヶ月～１０ヶ月、２ヶ月～９ヶ月、２ヶ月～８ヶ月、２ヶ月～７ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、又は２ヶ月～５ヶ月、２ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～２年、３ヶ月～２２ヶ月、３ヶ月～２０ヶ月、３ヶ月～１８ヶ月、３ヶ月～１６ヶ月、３ヶ月～１４ヶ月、３ヶ月～１２ヶ月、３ヶ月～１０ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、４ヶ月～２年、４ヶ月～２２ヶ月、４ヶ月～２０ヶ月、４ヶ月～１８ヶ月、４ヶ月～１６ヶ月、４ヶ月～１４ヶ月、４ヶ月～１２ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、４ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～２年、６ヶ月～２２ヶ月、６ヶ月～２０ヶ月、６ヶ月～１８ヶ月、６ヶ月～１６ヶ月、６ヶ月～１４ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１０ヶ月、又は６ヶ月～８ヶ月）の期間にわたる併用療法での治療後の患者における１つ以上の固形腫瘍の体積における１％～９９％（例えば、１％～９８％、１％～９５％、１％～９０％、１～８５％、１～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、２％～９９％、２％～９０％、２％～８５％、２％～８０％、２％～７５％、２％～７０％、２％～６５％、２％～６０％、２％～５５％、２％～５０％、２％～４５％、２％～４０％、２％～３５％、２％～３０％、２％～２５％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％、２％～５％、４％～９９％、４％～９５％、４％～９０％、４％～８５％、４％～８０％、４％～７５％、４％～７０％、４％～６５％、４％～６０％、４％～５５％、４％～５０％、４％～４５％、４％～４０％、４％～３５％、４％～３０％、４％～２５％、４％～２０％、４％～１５％、４％～１０％、６％～９９％、６％～９５％、６％～９０％、６％～８５％、６％～８０％、６％～７５％、６％～７０％、６％～６５％、６％～６０％、６％～５５％、６％～５０％、６％～４５％、６％～４０％、６％～３５％、６％～３０％、６％～２５％、６％～２０％、６％～１５％、６％～１０％、８％～９９％、８％～９５％、８％～９０％、８％～８５％、８％～８０％、８％～７５％、８％～７０％、８％～６５％、８％～６０％、８％～５５％、８％～５０％、８％～４５％、８％～４０％、８％～３５％、８％～３０％、８％～２５％、８％～２０％、８％～１５％、１０％～９９％、１０％～９５％、１０％～９０％、１０％～８５％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５５％、１０％～５０％、１０％～４５％、１０％～４０％、１０％～３５％、１０％～３０％、１０％～２５％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５％～９９％、１５％～９５％、１５％～９０％、１５％～８５％、１５％～８０％、１５％～７５％、１５％～７０％、１５％～６５％、１５％～６０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～４５％、１５％～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、２０％～９９％、２０％～９５％、２０％～９０％、２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、２０％～２５％、２５％～９９％、２５％～９５％、２５％～９０％、２５％～８５％、２５％～８０％、２５％～７５％、２５％～７０％、２５％～６５％、２５％～６０％、２５％～５５％、２５％～５０％、２５％～４５％、２５％～４０％、２５％～３５％、２５％～３０％、３０％～９９％、３０％～９５％、３０％～９０％、３０％～８５％、３０％～８０％、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５５％、３０％～５０％、３０％～４５％、３０％～４０％、３０％～３５％、３５％～９９％、３５％～９５％、３５％～９０％、３５％～８５％、３５％～８０％、３５％～７５％、３５％～７０％、３５％～６５％、３５％～６０％、３５％～５５％、３５％～５０％、３５％～４５％、３５％～４０％、４０％～９９％、４０％～９５％、４０％～９０％、４０％～８５％、４０％～８０％、４０％～７５％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～５０％、４０％～４５％、４５％～９９％、４５％～９５％、４５％～９５％、４５％～９０％、４５％～８５％、４５％～８０％、４５％～７５％、４５％～７０％、４５％～６５％、４５％～６０％、４５％～５５％、４５％～５０％、５０％～９９％、５０％～９５％、５０％～９０％、５０％～８５％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～７０％、５０％～６５％、５０％～６０％、５０％～５５％、５５％～９９％、５５％～９５％、５５％～９０％、５５％～８５％、５５％～８０％、５５％～７５％、５５％～７０％、５５％～６５％、５５％～６０％、６０％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、６５％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、７０％～９９％、７０％～９５％、７０％～９０％、７０％～８５％、７０％～８０％、７０％～７５％、７５％～９９％、７５％～９５％、７５％～９０％、７５％～８５％、７５％～８０％、８０％～９９％、８０％～９５％、８０％～９０％、８０％～８５％、８５％～９９％、８５％～９５％、８５％～９０％、９０％～９９％、９０％～９５％、又は９５％～１００％）低減をもたらし得る。

【0137】

「生存期間」という語句は、医療従事者による哺乳動物におけるがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）の特定又は診断と、哺乳動物の（がんによって引き起こされる）死亡時との間の時間の長さを意味する。がんを有する哺乳動物における生存期間を増加させる方法が、本明細書に記載される。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれもが、（例えば、同様のがんを有し、異なる治療を受けているか又は治療を受けていない患者と比較して）患者の生存期間における増加（例えば、１％～４００％、１％～３８０％、１％～３６０％、１％～３４０％、１％～３２０％、１％～３００％、１％～２８０％、１％～２６０％、１％～２４０％、１％～２２０％、１％～２００％、１％～１８０％、１％～１６０％、１％～１４０％、１％～１２０％、１％～１００％、１％～９５％、１％～９０％、１％～８５％、１％～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、５％～４００％、５％～３８０％、５％～３６０％、５％～３４０％、５％～３２０％、５％～３００％、５％～２８０％、５％～２６０％、５％～２４０％、５％～２２０％、５％～２００％、５％～１８０％、５％～１６０％、５％～１４０％、５％～１２０％、５％～１００％、５％～９０％、５％～８０％、５％～７０％、５％～６０％、５％～５０％、５％～４０％、５％～３０％、５％～２０％、５％～１０％、１０％～４００％、１０％～３８０％、１０％～３６０％、１０％～３４０％、１０％～３２０％、１０％～３００％、１０％～２８０％、１０％～２６０％、１０％～２４０％、１０％～２２０％、１０％～２００％、１０％～１８０％、１０％～１６０％、１０％～１４０％、１０％～１２０％、１０％～１００％、１０％～９０％、１０％～８０％、１０％～７０％、１０％～６０％、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３０％、１０％～２０％、２０％～４００％、２０％～３８０％、２０％～３６０％、２０％～３４０％、２０％～３２０％、２０％～３００％、２０％～２８０％、２０％～２６０％、２０％～２４０％、２０％～２２０％、２０％～２００％、２０％～１８０％、２０％～１６０％、２０％～１４０％、２０％～１２０％、２０％～１００％、２０％～９０％、２０％～８０％、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５０％、２０％～４０％、２０％～３０％、３０％～４００％、３０％～３８０％、３０％～３６０％、３０％～３４０％、３０％～３２０％、３０％～３００％、３０％～２８０％、３０％～２６０％、３０％～２４０％、３０％～２２０％、３０％～２００％、３０％～１８０％、３０％～１６０％、３０％～１４０％、３０％～１２０％、３０％～１００％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、３０％～４０％、４０％～４００％、４０％～３８０％、４０％～３６０％、４０％～３４０％、４０％～３２０％、４０％～３００％、４０％～２８０％、４０％～２６０％、４０％～２４０％、４０％～２２０％、４０％～２００％、４０％～１８０％、４０％～１６０％、４０％～１４０％、４０％～１２０％、４０％～１００％、４０％～９０％、４０％～８０％、４０％～７０％、４０％～６０％、４０％～５０％、５０％～４００％、５０％～３８０％、５０％～３６０％、５０％～３４０％、５０％～３２０％、５０％～３００％、５０％～２８０％、５０％～２６０％、５０％～２４０％、５０％～２２０％、５０％～２００％、５０％～１８０％、５０％～１６０％、５０％～１４０％、５０％～１４０％、５０％～１２０％、５０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、５０％～７０％、５０％～６０％、６０％～４００％、６０％～３８０％、６０％～３６０％、６０％～３４０％、６０％～３２０％、６０％～３００％、６０％～２８０％、６０％～２６０％、６０％～２４０％、６０％～２２０％、６０％～２００％、６０％～１８０％、６０％～１６０％、６０％～１４０％、６０％～１２０％、６０％～１００％、６０％～９０％、６０％～８０％、６０％～７０％、７０％～４００％、７０％～３８０％、７０％～３６０％、７０％～３４０％、７０％～３２０％、７０％～３００％、７０％～２８０％、７０％～２６０％、７０％～２４０％、７０％～２２０％、７０％～２００％、７０％～１８０％、７０％～１６０％、７０％～１４０％、７０％～１２０％、～１００％、７０％～９０％、７０％～８０％、８０％～４００％、８０％～３８０％、８０％～３６０％、８０％～３４０％、８０％～３２０％、８０％～３００％、８０％～２８０％、８０％～２６０％、８０％～２４０％、８０％～２２０％、８０％～２００％、８０％～１８０％、８０％～１６０％、８０％～１４０％、８０％～１２０％、８０％～１００％、８０％～９０％、９０％～４００％、９０％～３８０％、９０％～３６０％、９０％～３４０％、９０％～３２０％、９０％～３００％、９０％～２８０％、９０％～２６０％、９０％～２４０％、９０％～２２０％、９０％～２００％、９０％～１８０％、９０％～１６０％、９０％～１４０％、９０％～１２０％、９０％～１００％、１００％～４００％、１００％～３８０％、１００％～３６０％、１００％～３４０％、１００％～３２０％、１００％～３００％、１００％～２８０％、１００％～２６０％、１００％～２４０％、１００％～２２０％、１００％～２００％、１００％～１８０％、１００％～１６０％、１００％～１４０％、１００％～１２０％、１２０％～４００％、１２０％～３８０％、１２０％～３６０％、１２０％～３４０％、１２０％～３２０％、１２０％～３００％、１２０％～２８０％、１２０％～２６０％、１２０％～２４０％、１２０％～２２０％、１２０％～２００％、１２０％～１８０％、１２０％～１６０％、１２０％～１４０％、１４０％～４００％、１４０％～３８０％、１４０％～３６０％、１４０％～３４０％、１４０％～３２０％、１４０％～３００％、１４０％～２８０％、１４０％～２６０％、１４０％～２４０％、１４０％～２２０％、１４０％～２００％、１４０％～１８０％、１４０％～１６０％、１６０％～４００％、１６０％～３８０％、１６０％～３６０％、１６０％～３４０％、１６０％～３２０％、１６０％～３００％、１６０％～２８０％、１６０％～２６０％、１６０％～２４０％、１６０％～２２０％、１６０％～２００％、１６０％～１８０％、１８０％～４００％、１８０％～３８０％、１８０％～３６０％、１８０％～３４０％、１８０％～３２０％、１８０％～３００％、１８０％～２８０％、１８０％～２６０％、１８０％～２４０％、１８０％～２２０％、１８０％～２００％、２００％～４００％、２００％～３８０％、２００％～３６０％、２００％～３４０％、２００％～３２０％、２００％～３００％、２００％～２８０％、２００％～２６０％、２００％～２４０％、２００％～２２０％、２２０％～４００％、２２０％～３８０％、２２０％～３６０％、２２０％～３４０％、２２０％～３２０％、２２０％～３００％、２２０％～２８０％、２２０％～２６０％、２２０％～２４０％、２４０％～４００％、２４０％～３８０％、２４０％～３６０％、２４０％～３４０％、２４０％～３２０％、２４０％～３００％、２４０％～２８０％、２４０％～２６０％、２６０％～４００％、２６０％～３８０％、２６０％～３６０％、２６０％～３４０％、２６０％～３２０％、２６０％～３００％、２６０％～２８０％、２８０％～４００％、２８０％～３８０％、２８０％～３６０％、２８０％～３４０％、２８０％～３２０％、２８０％～３００％、３００％～４００％、３００％～３８０％、３００％～３６０％、３００％～３４０％、又は３００％～３２０％）をもたらすことができる。

【0139】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物又は方法での治療前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上で治療され、任意に、以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、手術が実施され、任意に、手術は不成功であり、かつ／又は患者は、白金系化学療法剤で治療され、任意に、患者は白金系化学療法剤での治療に非応答性であると以前に決定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意に、キナーゼ阻害剤での以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療剤（複数可）で治療された。

【0140】

キット
本発明はまた、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む、キットに関する。また、血液がんを治療することにおける使用のための、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む、キットが提供される。

【0141】

関連態様では、本発明は、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の用量、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の用量を、対象において、がん細胞、特にＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ発現がん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含有する、キットを提供する。いくつかの場合におけるキットは、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及び式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の投与についての指示を有する添付文書を含む。添付文書は、使用者に、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、式（Ｉ）のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて使用するための、１セットの指示を提供し得る。

【実施例】

【0142】

実施例Ａ
汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤はＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを発現する細胞株に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の活性を相乗的に増加させる
この実施例は、式Ｉの例示的なＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤化合物（すなわち、ＭＲＴＸ１１３３）及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の組み合わせが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを発現する腫瘍細胞株の成長を相乗的に阻害することを示す。

【0143】

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する結腸、膵臓、胃、及び子宮内膜細胞株のパネルを組み立てて、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤を本明細書に開示される例示的なＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤と組み合わせることが相乗活性をもたらすかを決定した。集団は、ＳＮＵ６１（結腸、ＫＣＬＢ＃０００６１）、ＬＳ１８０（結腸、ＡＴＣＣ＃ＣＬ－１８７）、Ｐａｎｃ ０５．０４（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２５５７）、Ｐａｎｃ ０２．０３（膵臓ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２５５３）、ＳＮＵ－４０７（結腸、ＡｄｄｅｘＢｉｏ＃Ｃ０００９０１６）、ＬＳ５１３（結腸、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２１３４）、ＨＰＡＣ（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２１１９）、ＡＧＳ（胃、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１７３９）、ＳＮＵ－１１９７（結腸、ＫＣＬＢ＃０１１９７．１）、ＳＮＵ－１０３３（結腸、ＫＣＬＢ＃０１０３３）、ＳＮＵ－４１０（膵臓、ＫＣＬＢ＃００４１０）、ＨＥＣ－１－Ｂ（子宮内膜、ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－１１３）、ＳＵ．８６．８６（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１８３７）、ＳＮＵ－Ｃ２Ｂ（結腸、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２５０）、Ｐａｎｃ ０８．１３（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２５５１）、ＳＵＩＴ－２（膵臓、ＪＣＲＢ ＃ＪＣＲＢ１０９４）、ＨＰＡＦ－ＩＩ（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１９９７）、Ｐａｎｃ ０４．０３（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２５５５）、ＨＣＣ－１５８８（肺、ＫＣＬＢ＃７１５８８）、ＧＰ２Ｄ（結腸、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ＃９５０９０７１４）、ＡｓＰＣ－１（膵臓、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６８２）、ＳＷ １９９０（膵臓、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２１７２）、及びＰＡＮＣ－１（膵臓、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１４６９）を含んだ。

【0144】

各細胞株についてのペアワイズの組み合わせについての相乗作用スコアを決定するためのアッセイを３通り行った。ベースライン発光を決定するための３つの９６ウェルプレート及び追加の４ウェルの別個の９６ウェル対照プレートに、９０μｌの合計体積のその細胞株に好適な成長培地、例えば、１０％ＦＢＳで補足されたＲＰＭＩ １６４０培地及び成長に必要な任意の細胞株特異的試薬中で特定の細胞株の２０００細胞／ウェルを播種した。プレートを５％ＣＯ_２雰囲気中３７℃で一晩インキュベートした。

【0145】

指定されたベースラインウェルの各々に、３０μｌのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに加え、プレートを室温で振盪させながら２０分間インキュベートした。ベースライン発光を、ＢＭＧ ＣｌａｒｉｏＳｔａｒマルチモードプレートリーダーを製造業者の指示に従って使用して定量化した。

【0146】

ＭＲＴＸ１１３３の８点単剤希釈物及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の５点単剤希釈物を含む、１００％ＤＭＳＯ中の一連の作業ストック１０００倍薬物希釈物を調製した。ＭＲＴＸ１１３３及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤に使用された希釈物は、個々の化合物毎に変動したが、３～６倍／段階希釈の範囲であった。

【0147】

１０倍中間投与プレートを、整列された単剤希釈物ＭＲＴＸ１１３３又は汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤を含有する無血清ＲＰＭＩ培地中で調製した。加えて、ＭＲＴＸ１１３３及び汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤の４０の希釈組み合わせのマトリックスを、試験試料として調製した。

【0148】

上記の適切な細胞株が播種された３つの９６ウェルプレートの各対応するウェルに、１０μｌの各１０倍単剤及び用量マトリックスの４０の組み合わせを添加し、プレートを５％ＣＯ_２雰囲気中３７Ｃで７２時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（ＣＴＧ）の３０μｌアリコートを各試験ウェルに添加し、プレートを室温で振盪させながら２０分間インキュベートし、発光を、ＢＭＧ ＣｌａｒｉｏＳｔａｒマルチモードプレートリーダーを製造業者の指示に従って使用して定量化した。

【0149】

生データ及びメタデータファイルを入力ファイルとして使用して、各治療状態についての効果パーセントを計算し、２つの試験化合物が相乗作用を示すかを決定するように設計された４つの独立した数学的参照モデルを使用して分析した：Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ、及びＺＩＰ。

【0150】

各数学的モデルからのデータの出力は、相対的な相乗作用スコアの割り当てである。表１において報告されるデータは、Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ、及びＺＩＰスコアの合計（「複合相乗作用スコア」）である。

【表1】

【0151】

実験パラメータ及び生データファイルを含有するメタデータファイルをバッチ処理するために、オープンソースのＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージを統合した、カスタムＲスクリプトを作成した。データを要約するために、様々な数値的及び図形出力を生成した。単剤パラメータは、ＧＲｍｅｔｒｉｃｓ Ｃｌａｒｋ Ｎ，Ｈａｆｎｅｒ Ｍ，Ｋｏｕｒｉｌ Ｍ，Ｍｕｈｌｉｃｈ Ｊ，Ｎｉｅｐｅｌ Ｍ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ，Ｓｏｒｇｅｒ Ｐ，Ｍｅｄｖｅｄｏｖｉｃ Ｍ（２０１６）．“ＧＲｃａｌｃｕｌａｔｏｒ：ａｎ ｏｎｌｉｎｅ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｍｉｎｉｎｇ ｄｒｕｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄａｔａ．”ｄｏｉ：１０．６０８４／ｍ９．ｆｉｇｓｈａｒｅ．４２４４４０８．ｖ１，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｒｃａｌｃｕｌａｔｏｒ．ｏｒｇ／を使用して生成した。

【0152】

シナジーファインダーパッケージを使用して、２つの試験化合物が４つの独立した数学的参照モデル（Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ、及びＺＩＰ）を使用して相乗作用を示すかを決定した（Ｈｅ Ｌ ｅｔ ａｌ）ｈｔｔｐｓ：／／ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｓｔａｔｉｓｔｉｋ．ｔｕ－ｄｏｒｔｍｕｎｄ．ｄｅ／ｐａｃｋａｇｅｓ／３．６／ｂｉｏｃ／ｖｉｇｎｅｔｔｅｓ／ｓｙｎｅｒｇｙｆｉｎｄｅｒ／ｉｎｓｔ／ｄｏｃ／ｓｙｎｅｒｇｙｆｉｎｄｅｒ．ｐｄｆ

【0153】

各数学的モデルからのデータの出力は、相対的な相乗作用スコアの割り当てである。表において報告されるデータは、Ｌｏｅｗｅ相加性、Ｂｌｉｓｓ独立性、Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ、及びＺＩＰスコアの合計（「複合相乗作用スコア」）である。

【0154】

２２～８０の複合スコアは、相乗的ヒットとして解釈され、一方１１～２１の複合スコアは、相加効果を示し、＜０～１０のスコアは、有益性がないことを示す。これらの結果は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ細胞株のパネルのある特定のメンバーが、汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤とＭＲＴＸ１１３３との組み合わせについて相乗効果を示したことを実証し、インビボモデルにおける組み合わせ有効性試験の更なる調査を正当化する。

【0155】

実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤－汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤組み合わせを調査するためのインビボモデル
免疫不全ヌード／ヌードマウスに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する細胞を右後脇腹において接種する。腫瘍体積が２００～４００ｍｍ^３のサイズに達するとき、マウスは、各５匹のマウスの４～５つの群に分けられる。第１の群は、ビヒクルのみ投与される。第２及び第３の群は、細胞株に応じて、毎日２回、完全な腫瘍退縮をもたらさない、細胞株及び単剤活性に応じて、最大限の生物学的効果若しくは最大限未満の生物学的効果をもたらす濃度でＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の単剤用量が投与されるか、又は毎日２回、５日のオフが続く連続する２日にわたって、完全な腫瘍退縮をもたらさない、細胞株及び単剤活性に応じて、最大限の生物学的効果若しくは最大限未満の生物学的効果をもたらす濃度でＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤が投与され得る。いくつかの細胞株において、第３又は第４の群は、同様に完全な腫瘍退縮をもたらさない、細胞株及び単剤活性に応じて、最大限の生物学的効果又は最大限未満の生物学的効果をもたらす濃度でＥＧＦＲ阻害剤の単剤用量が投与される。第４又は最後の群は、ＥＧＦＲ阻害剤のうちの１つの単剤用量との組み合わせで、毎日２回のスケジュール及び／又は連続する２日、続いて５日のオフのスケジュールを用いて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤の単剤用量が投与される。処置期間は、細胞株毎に変動するが、典型的には、１５～４０日である。腫瘍体積は、２～３日毎にキャリパーを使用して測定され、腫瘍体積は、以下の式によって計算される：０．５ｘ（長さｘ幅）^２。このモデルにおける組み合わせについての腫瘍成長阻害のより大きな程度は、併用療法が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して、治療される対象に臨床的に有意な利益をもたらす可能性が高いことを実証する。

【0156】

試験当たり２０～３０匹のヌード／ヌードマウスに、右後肢において５×１０^６個のＬＳ１８０細胞、ＡｓＰＣ－１細胞、ＧＰ２Ｄ細胞、Ｐａｎｃ ０２．０３細胞、ＳＷ１９９０細胞、又はＳＮＵ－１０３３細胞を接種した。腫瘍体積が約２００ｍｍ^３～４００ｍｍ^３（試験０日目）に達したとき、群の各々における５匹のマウスに、ビヒクルのみ（５０ｍＭクエン酸緩衝液中１０％カプチゾールｐＨ５．０）、毎日２回のスケジュール若しくは５日のオフが続く連続する２日にわたる毎日２回のスケジュールのいずれかでの３０ｍｇ／ｋｇのＫｒａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－‘１１３３（５０ｍＭクエン酸緩衝液中１０％カプチゾール、ｐＨ５．０）、１２．５ｍｇ／ｋｇの毎日１回のＥＧＦＲ阻害剤アファチニブ（５０ｍＭクエン酸緩衝液中１０％カプチゾールｐＨ５．０）若しくは０．２５ｍｇ／ｋｇの３日毎のＥＧＦＲ阻害剤セツキシマブ（生理食塩水）、又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかのスケジュールでのアファチニブ若しくはセツキシマブのいずれかのＫｒａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤をｉ．ｐ．投与した。群当たり５匹のマウスについて、所定の日に測定された、腫瘍体積を平均し、それぞれ、表２、３、４、５、及び６においてＬＳ１８０、ＡｓＰＣ－１、ＧＰ２Ｄ、Ｐａｎｃ ０２．０３、ＳＷ１９９０、及びＳＮＵ－１０３３について報告する。

【0157】

実施例Ｃ
セツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＬＳ１８０結腸がん細胞株）
実験手順。２５匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＬＳ１８０細胞を接種した。腫瘍が約２５０ｍｍ^３に達したとき、５つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表２に提供される。

【表2】

【0158】

表２に示されるように、単剤としての３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１日当たり２回）でのＭＲＴＸ１１３３の投与は、１５日目に４５％の腫瘍成長阻害（毎日投与）、１５日目に４％の腫瘍成長阻害（１週間当たり２回投与）を示した。単剤としての０．２５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、１５日目に１５％の腫瘍成長阻害を示した。１週間当たり２回投与されたセツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、１５日目に８０％の腫瘍成長阻害をもたらした。

【0159】

結果はまた、図１にも示される。

【0160】

実施例Ｄ
アファチニブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＡｓＰＣ－１ ＴＧＩ－４２膵臓がん細胞株）
実験手順。３０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＡｓＰＣ－１細胞を接種した。腫瘍が約３００ｍｍ^３に達したとき、６つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表３に提供される。

【表3】

【0161】

表３に示されるように、単剤としての毎日３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１日当たり２回）でのＭＲＴＸ１１３３の投与は、３４日目に－９％の腫瘍退縮を示した。単剤としての１２．５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ（毎日１回）でのアファチニブの投与は、３４日目に１１％の腫瘍成長阻害を示した。毎日ＢＩＤで投与されるアファチニブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、３４日目に－４４％の腫瘍退縮をもたらし、１週間に２回投与されるアファチニブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、３４日目に７７％の腫瘍成長阻害をもたらした。

【0162】

結果はまた、図２にも示される。

【0163】

実施例Ｅ
セツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＧＰ２Ｄ ＴＧＩ ＭＤＳ ２００１０８－８０７大腸がん細胞株）
実験手順。２０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＧＰ２Ｄ細胞を接種した。腫瘍が約３００ｍｍ^３に達したとき、４つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表４に提供される。

【表4】

【0164】

表４に示されるように、単剤としての３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１日当たり２回）でのＭＲＴＸ１１３３の投与は、３０日目に９６％の腫瘍成長阻害を示した（毎日投与）。単剤としての０．２５ｍｇ／用量Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、３０日目に０％の腫瘍成長阻害を示した。毎日ＢＩＤで投与されるセツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、３０日目に－３３％の腫瘍退縮をもたらした。

【0165】

結果はまた、図３にも示される。

【0166】

実施例Ｆ
アファチニブ又はセツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（Ｐａｎｃ ０２．０３ ＴＧＩ－４３膵臓がん細胞株）
実験手順。３０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＳＷ１９９０細胞を接種した。腫瘍が約３００ｍｍ^３に達したとき、６つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表５に提供される。

【表5】

【0167】

表５に示されるように、単剤としての３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１週間当たり２回）でのＭＲＴＸ１１３３の投与は、２２日目に７２％の腫瘍成長阻害を示した。単剤としての０．２５ｍｇ／用量Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、２２日目に３３％の腫瘍成長阻害を示した。１週間当たり２回ＢＩＤで投与されたセツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２２日目に－５５％の腫瘍退縮をもたらした。単剤としての毎日１２．５ｍｇ／ｋｇでのアファチニブの投与は、２２日目に２７％の腫瘍成長阻害を示した。毎週２回ＢＩＤで投与されるアファチニブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２２日目に９０％の腫瘍成長阻害をもたらした。

【0168】

結果はまた、図４にも示される。

【0169】

実施例Ｇ
アファチニブ又はセツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＳＷ１９９０ ＴＧＩ ＭＤＳ＃２００４０７－８０７膵臓がん細胞株）
実験手順。３０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＳＷ１９９０細胞を接種した。腫瘍が約３００ｍｍ^３に達したとき、６つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表６に提供される。

【表6】

【0170】

表６に示されるように、単剤としての毎日３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１日当たり２回）でのＭＲＴＸ１１３３の投与は、２３日目に－４６％の腫瘍退縮を示した。単剤としての毎日１２．５ｍｇ／ｋｇ ＱＤでのアファチニブの投与は、２３日目に２０％の腫瘍成長阻害を示した。毎日ＢＩＤで投与されるアファチニブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２３日目に－８０％の腫瘍退縮をもたらした。単剤としての０．２５ｍｇ／用量Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、２３日目に４２％の腫瘍成長阻害を示した。毎日ＢＩＤで投与されるセツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２３日目に－８６％の腫瘍退縮をもたらした。

【0171】

結果はまた、図５にも示される。

【0172】

実施例Ｈ
セツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＳＮＵ－１０３３ ＴＧＩ ４６大腸がん細胞株）
実験手順。２０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＳＮＵ－１０３３細胞を接種した。腫瘍が約３００ｍｍ^３に達したとき、４つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表７に提供される。

【表7】

【0173】

表７に示されるように、単剤としての１週間当たり２回３０ｍｇ／ｋｇでのＭＲＴＸ１１３３の投与は、３３日目に４７％の腫瘍成長阻害を示した。単剤としての０．２５ｍｇ／用量Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、３３日目に６７％の腫瘍成長阻害を示した。１週間当たり２回投与されたセツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、３３日目に－５％の腫瘍退縮をもたらした。

【0174】

結果はまた、図６にも示される。

【0175】

実施例Ｉ
セツキシマブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＡｓＰＣ－１ ＴＧＩ ２６膵臓がん細胞株）
実験手順。２０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＡｓＰＣ－１細胞を接種した。腫瘍が約２００ｍｍ^３に達したとき、４つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果が表８に提供される。

【表8】

【0176】

表８に示されるように、単剤としての毎日２回３０ｍｇ／ｋｇでのＭＲＴＸ１１３３の投与は、２５日目に－２４％の腫瘍退縮を示した。単剤としての０．２５ｍｇ／用量Ｑ３Ｄ（３日毎）でのセツキシマブの投与は、２５日目に０％の腫瘍成長阻害を示した。セツキシマブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２５日目に－９０％の腫瘍退縮をもたらした。

【0177】

結果はまた、図７にも示される。

【0178】

実施例Ｊ
エルロチニブとの組み合わせでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ－１１３３（ＨＰＡＣ ＴＧＩ ７３膵臓がん細胞株）
実験手順２０匹のヌード／ヌードマウスに、右後脇腹においてＨＰＡＣ細胞を接種した。腫瘍が約２００ｍｍ^３に達したとき、４つの処置群を、群当たり５匹のマウスで確立した。この試験の結果は、表９に提供される。

【表9】

【0179】

表９に示されるように、単剤としての毎日３０ｍｇ／ｋｇでのＭＲＴＸ１１３３の投与は、２１日目に－６２％の腫瘍退縮を示した。単剤としての毎日５０ｍｇ／ｋｇでのエルロチニブの投与は、２１日目に３５％の腫瘍成長阻害を示した。エルロチニブ及びＭＲＴＸ１１３３の組み合わせは、２１日目に－８１％の腫瘍退縮をもたらした。

【0180】

結果はまた、図８に示される。

【0181】

これらの結果は、併用療法が、いずれかの単剤単独と比較してより大きな量の腫瘍成長阻害をもたらしたことを実証し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ発現がんに対する組み合わせの増強されたインビボ抗腫瘍有効性を実証する。

【0182】

本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態は更に修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、又は改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知の又は日常的な実施の範囲に入り、上記に示される及び以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】