特表2024-537139 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ミラティ　セラピューティクス，　インコーポレイテッドの特許一覧

特表2024-537139ＫＲＡＳＧ１２Ｄ阻害剤とＰＩ３Ｋａ阻害剤との組み合わせ及び関連する治療方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-10

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳＧ１２Ｄ阻害剤とＰＩ３Ｋａ阻害剤との組み合わせ及び関連する治療方法

(51)【国際特許分類】

A61K 45/06 20060101AFI20241003BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20241003BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20241003BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241003BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/519

A61K31/454

A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520707

(86)(22)【出願日】2022-10-04

(85)【翻訳文提出日】2024-05-31

(86)【国際出願番号】 US2022045619

(87)【国際公開番号】W WO2023059594

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/252,384

(32)【優先日】2021-10-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518229401

【氏名又は名称】ミラティセラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハリン，ジル

(72)【発明者】

【氏名】クリステンセン，ジェームズ・ゲイル

(72)【発明者】

【氏名】ボウカット，ビッキー

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，ピーター

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086CB09

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄがんを治療するための併用療法に関し、具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の組み合わせを投与することを含む、方法、そのような組成物を含む薬学的組成物、そのような組成物を含むキット、並びにその使用の方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩が、ＭＲＴＸ１１３３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及び４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤が、ＭＲＴＸ１１３３：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であり、前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤が、ＢＹＬ７１９：

【化2】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩、及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、同じ日に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩、及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、異なる日に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩が、最大許容用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、最大許容用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩、及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、各々最大許容用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩が、最大許容用量未満で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、最大許容用量未満で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩、及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、各々最大許容用量未満で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記治療有効量の前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩の前記組み合わせが、前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩のみでの治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退縮の増加、腫瘍成長阻害の増加、又は増加した安定期間をもたらす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記治療有効量の前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又は塩及び前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩の前記組み合わせが、細胞毒性化合物のみでの治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退縮の増加、腫瘍成長阻害の増加、又は増加した安定期間をもたらす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

治療有効量の、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩の組み合わせ、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項15】

ＭＲＴＸ１１３３：

【化3】

又はその薬学的に許容される塩、及び
ＢＹＬ７１９：

【化4】

又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

細胞におけるＫＲａｓＧ１２Ｄ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ活性の阻害が望まれる前記細胞を、有効量のＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせと接触させることを含む、方法。

【請求項17】

前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤が、ＭＲＴＸ１１３３：

【化5】

及びその薬学的に許容される塩であり、前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤が、ＢＹＬ７１９：

【化6】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤が、前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、ＫＲａｓＧ１２ＤＣ治療を受けている対象に、有効量の前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤ＭＲＴＸ１１３３：

【化7】

又はその薬学的に許容される塩、及びＢＹＬ７１９：

【化8】

又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することを含み、前記ＢＹＬ７１９が、前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対する前記がん細胞の前記感受性を増加させる、方法。

【請求項20】

前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記組み合わせにおけるＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記組み合わせにおけるＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、ＢＹＬ７１９である、請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、十二指腸乳頭部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮細胞がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１～１３及び１６～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記がんが、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記がんが、膵臓がん、結腸がん、子宮内膜がん、又は非小細胞肺がんである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

対象におけるＫＲａｓＧ１２Ｄがんを治療するための、請求項１４又は１５に記載の薬学的組成物を含む、キット。

【請求項29】

前記薬学的組成物の投与のための指示を有する添付文書を更に含む、請求項２８に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんを治療するために有用な併用療法に関する。具体的には、本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤及びＰＩ３Ｋａ阻害剤の治療上有効な組み合わせ、並びに加えてこれらの薬剤を含む薬学的組成物、そのような組成物を含むキット、及びその使用の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＫＲａｓ阻害剤
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、小さなＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、不活性（ＧＤＰ結合）状態及び活性（ＧＴＰ結合）状態の間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受けた上流細胞シグナルを、細胞増殖を含む、多種多様なプロセスを調節する下流エフェクターに形質転換する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。

【0003】

悪性腫瘍における活性化されたＫＲａｓの役割は、３０年超前に観察された（例えば、Ｄｅｒｅｔａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７９（１１）：３６３７－３６４０を参照されたい）。ＫＲａｓの異常発現は、全てのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓの構成的活性化及び下流シグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている（例えば、ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２及び１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約３３％を構成し、Ｇ１２Ｄ変異は一般的な活性化変異である（例えば、Ｌｉ，ＢａｌｍａｉｎａｎｄＣｏｕｎｔｅｒ，（２０１８）ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒＤｅｃ；１８（１２）：７６７－７７７、Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ，ｅｔａｌ，（２０１８）Ｃｅｌｌ；１７３，３２１－３３７を参照されたい）。

【0004】

悪性腫瘍におけるＫＲａｓの周知の役割及び様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓにおけるこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、がん療法のための製薬業界の非常に魅力的な標的となった。がんを治療するためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年の大規模な発見努力にもかかわらず、単一のＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤（ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤ソトラシブ）のみが、規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性を実証している（例えば、ＦＤＡＡｐｐｒｏｖｅｓＦｉｒｓｔＫＲＡＳＩｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ．［Ｎｏａｕｔｈｏｒｓｌｉｓｔｅｄ］ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０２１Ａｕｇ；１１（８）：ＯＦ４．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－ＮＢ２０２１－０３６２．Ｅｐｕｂ２０２１Ｊｕｎ２２を参照されたい）。これまでのところ、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤は、規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性を実証していない。

【0005】

ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、依然として非常に望ましく、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを破壊するもの（例えば、Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照されたい）及びＫＲａｓＧ１２Ｄを標的とするもの（例えば、Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）ＨａｓａＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｌｌｏｓｔｅｒｉｃＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅ，ＦｅｎｇＨ，ＺｈａｎｇＹ，ＢｏｓＰＨ，ＣｈａｍｂｅｒｓＪＭ，ＤｕｐｏｎｔＭＭ，ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９Ｍａｙ２８；５８（２１）：２５４２－２５５４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｈｅｍ．８ｂ０１３００．Ｅｐｕｂ２０１９Ｍａｙ１４、及びＳｅｃｏｎｄｈａｒｍｏｎｉｃｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＲａｓｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇｅｓａｎｄｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｂｉｎｄｅｒ，ＤｏｎｏｈｕｅＥ，ＫｈｏｒｓａｎｄＳ，ＭｅｒｃａｄｏＧ，ＶａｒｎｅｙＫＭ，ＷｉｌｄｅｒＰＴ，ＹｕＷ，ＭａｃＫｅｒｅｌｌＡＤＪｒ，ＡｌｅｘａｎｄｅｒＰ，ＶａｎＱＮ，ＭｏｒｅｅＢ，ＳｔｅｐｈｅｎＡＧ，ＷｅｂｅｒＤＪ，ＳａｌａｆｓｋｙＪ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋＦ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２０１９Ａｕｇ２７；１１６（３５）：１７２９０－１７２９７，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０５５１６１１６．Ｅｐｕｂ２０１９Ａｕｇ９を参照されたい）を含み、調査中である。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特にＫＲａｓＧ１２Ｄを含む、活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発する継続的な関心及び努力が残っている。

【0006】

本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤は、ＫＲａｓＧ１２Ｄシグナル伝達の強力な阻害剤であり、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を有する細胞株のインビトロ増殖を阻害する単剤活性を示すが、任意の所与のＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の相対効力及び／又は観察される最大効果は、ＫＲａｓ変異体細胞株間で変動し得る。効力の範囲及び観察された最大効果の理由（複数可）は、完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる固有の耐性を有するようである。したがって、インビトロ及びインビボでＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の効力、有効性、治療指数、及び／又は臨床的利益を最大化する代替アプローチを開発する必要がある。

【0007】

ＰＩ３Ｋａ阻害剤
ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、成長制御、代謝、及び翻訳開始などの多くの細胞機能のための重要なシグナル伝達経路である、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部である、ホスホイノシチド３－キナーゼ酵素のうちの１つ以上を阻害することによって機能する医療用薬物のクラスである。この経路内には多くの成分が存在し、その阻害が腫瘍抑制をもたらし得る。

【0008】

ＰＩ３Ｋの多くの異なるクラス及びアイソフォームがある。クラス１のＰＩ３Ｋは、そのうちの１つがｐ１１０アルファである、４つのタイプ（アイソフォーム）を有する、ｐ１１０、又はＰＩ３Ｋａ若しくはＰＩ３ＫＡとして知られる触媒サブユニットを有する。ＰＩ３Ｋａ阻害剤を含む、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、様々ながん、及びまた炎症性呼吸器疾患の治療のために積極的に研究されている。

【0009】

ｐ１１０αタンパク質とも呼ばれる、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ、触媒サブユニットアルファ（ＨＵＧＯ承認公式記号＝ＰＩＫ３ＣＡ；ＨＧＮＣＩＤ、ＨＧＮＣ：８９７５）は、クラスＩＰＩ３－キナーゼ触媒サブユニットである。ヒトｐ１１０αタンパク質は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子によってコードされる。

【0010】

ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ（ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とも呼ばれる）は、８５ｋＤａの調節サブユニット及び１１０ｋＤａの触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＡＴＰを使用してホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する、触媒サブユニットを表す。ヒトがんにおけるｐ１１０αの関与は、１９９５年以来仮定されている。この仮定の支持は、一般的なヒト腫瘍における共通の活性化ＰＩＫ３ＣＡミスセンス変異の発見を含む、遺伝的及び機能的研究から得られた。これは発がん性があり、子宮頸がんに関与していることが判明している。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、乳がんの３分の１超に存在し、管腔及びヒト上皮成長因子受容体２陽性サブタイプ（ＨＥＲ２＋）において富化している。３つのホットスポット変異位置（ＧＬＵ５４２、ＧＬＵ５４５、及びＨＩＳ１０４７）が広く報告されている。かなりの前臨床データが、経路の堅牢な活性化及び一般的な療法に対する耐性との関連を示すが、臨床データは、そのような変異が高レベルの経路活性化又は予後不良と関連していることを示さない。変異がＰ３Ｋ経路を標的とする薬剤に対する増加した感受性を予測するかは不明である。

【0011】

製薬会社は、潜在的なｐ１１０αアイソフォーム特異的阻害剤を設計し、特徴分析している。１つのそのような化合物は、化学療法剤フルベストラントでのある特定のタイプの乳がん（（ＨＲ）陽性、（ＨＥＲ２）陰性、ＰＩＫ３ＣＡ変異、進行性、又は転移性）の治療について承認された経口医薬品である、アルペリシブとしても知られている、ＢＹＬ７１９である。

【0012】

ＢＹＬ７１９などのＰＩ３Ｋａ阻害剤は、単独で及び化学療法剤とともに活性を示す強力な抗がん剤であるが、ＰＩ３Ｋａベースのレジメンの相対効力及び／又は観察される最大効果は変動し得る。そのような変動の理由は、完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる固有の耐性を有するようである。したがって、ＰＩ３Ｋａ阻害剤の効力、有効性、治療指数、及び／又は臨床的利益を最大化する代替アプローチを開発する必要がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ａｌａｍｇｅｅｒｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎＰｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１

【非特許文献2】Ｄｅｒｅｔａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７９（１１）：３６３７－３６４０

【非特許文献3】ＳａｍａｔａｒａｎｄＰｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃ１３（１２）：９２８－９４２ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８

【非特許文献4】Ｌｉ，ＢａｌｍａｉｎａｎｄＣｏｕｎｔｅｒ，（２０１８）ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒＤｅｃ；１８（１２）：７６７－７７７

【非特許文献5】Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ，ｅｔａｌ，（２０１８）Ｃｅｌｌ；１７３，３２１－３３７

【非特許文献6】ＦＤＡＡｐｐｒｏｖｅｓＦｉｒｓｔＫＲＡＳＩｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓｏｔｏｒａｓｉｂ．［Ｎｏａｕｔｈｏｒｓｌｉｓｔｅｄ］ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０２１Ａｕｇ；１１（８）：ＯＦ４．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－ＮＢ２０２１－０３６２．Ｅｐｕｂ２０２１Ｊｕｎ２２

【非特許文献7】Ｓｕｎｅｔａｌ．，（２０１２）ＡｇｎｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８

【非特許文献8】Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）ＨａｓａＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｌｌｏｓｔｅｒｉｃＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅ，ＦｅｎｇＨ，ＺｈａｎｇＹ，ＢｏｓＰＨ，ＣｈａｍｂｅｒｓＪＭ，ＤｕｐｏｎｔＭＭ，ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９Ｍａｙ２８；５８（２１）：２５４２－２５５４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｈｅｍ．８ｂ０１３００．Ｅｐｕｂ２０１９Ｍａｙ１４

【非特許文献9】ＳｅｃｏｎｄｈａｒｍｏｎｉｃｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＲａｓｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇｅｓａｎｄｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｂｉｎｄｅｒ，ＤｏｎｏｈｕｅＥ，ＫｈｏｒｓａｎｄＳ，ＭｅｒｃａｄｏＧ，ＶａｒｎｅｙＫＭ，ＷｉｌｄｅｒＰＴ，ＹｕＷ，ＭａｃＫｅｒｅｌｌＡＤＪｒ，ＡｌｅｘａｎｄｅｒＰ，ＶａｎＱＮ，ＭｏｒｅｅＢ，ＳｔｅｐｈｅｎＡＧ，ＷｅｂｅｒＤＪ，ＳａｌａｆｓｋｙＪ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋＦ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２０１９Ａｕｇ２７；１１６（３５）：１７２９０－１７２９７，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０５５１６１１６．Ｅｐｕｂ２０１９Ａｕｇ９

【発明の概要】

【0014】

本発明の併用療法は、一態様では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の効力を増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の改善された有効性をもたらす。本発明の併用療法は、別の態様では、単剤として本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤での治療と比較して、改善された臨床的利益を患者に提供する。

【0015】

したがって、本発明の一態様では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えば、米国特許第８，２２７，４６２号及び同第８，４７６，２６８号に列挙され、限定されないが、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）：

【化1】

（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩を含むＰＩ３Ｋａ阻害剤、並びにＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３：

【化2】

４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール
又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な組み合わせが提供される。

【0016】

本発明の別の態様では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えば、ＢＹＬ７１９、イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７、（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミド、ＧＤＣ－０３２６（（Ｓ）－２－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－］［１，４］オキサゼピン－９－イル）オキシ）プロペナミド、ＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、２－メチル－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－８－キノリン－３－イルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル］プロパンニトリル）、及びピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－）、又はそれらの薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、Ｅｘ．２５２（ＭＲＴＸ１１３３）、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２４６、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５１、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、Ｅｘ．２５９、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及びＥｘ．２８２、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールを含む、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０２１／０４１６７１に開示及び記載される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤の治療上有効な組み合わせが提供される。

【0017】

追加のＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩としては、アルペリシブ、ＧＤＣ－００７７、ＹＭ－２０１６３６、セラベリシブ、ＰＩＫ－７５塩酸塩、ＧＤＣ－０３２６、ＨＳ－１７３、Ａ６６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ類似体、ＰＩ－８２８、ブレビアナミドＦ、ＰＩ３Ｋα－ＩＮ－４、ＢＥＢＴ－９０８、ＷＹＥ－６８７、ＰＦ－０６８４３１９５、ＣＹＨ３３、ＰＩ３Ｋγ阻害剤４、ＫＵ－００６０６４８、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩、ＰＩＫ－７５、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１、ＬＹ２９４００２、ＡＳ－０４１１６４、イデラリシブ、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、エガネリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、フィメピノスタット、オミパリシブ、ＰＩ－１０３、タセリシブ、ＰＦ－０４６９１５０２、ＺＳＴＫ４７４、ＡＺＤ６４８２、サモトリシブ、ダクトリシブトシル酸塩、ＡＺＤ８１８６、ＡＳ－６０５２４０、コパンリシブ二塩酸塩、ＰＫＩ－４０２、アピトリシブ、Ｖｐｓ３４－ＰＩＫ－ＩＩＩ、ゲダトリシブ、ＰＩＫ－９３、ＣＨ５１３２７９９、ビミラリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＮＸ－１３５１、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩、ＶＳ－５５８４、ソノリシブ、ボクスタリシブ、ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－９、レニオリシブ、ネミラリシブ、ＳＦ２５２３、ＡＺＤ－８８３５、ＡＭＧ５１１、ＡＺＤ３４５８、ＰＩＫ－９０、ピクチリシブジメタンスルホン酸塩、ＡＳ－２５２４２４、ＡＭＧ３１９、アカリシブ、ピララリシブ、ＰＩ－１０３塩酸塩、ＳＡＲ－２６０３０１、ＰＩ－３０６５、ＰＱＲ５３０、ｈＳＭＧ－１阻害剤１１ｊ、ＧＮＥ－４７７、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２、ブパルリシブ塩酸塩、ＭＳＣ２３６０８４４、ＳＲＸ３２０７、ＮＳＣ７８１４０６、ＴＧ１００７１３、ＡＳ－６０４８５０、ＩＰＩ－３０６３、ＰＦ－０４９７９０６４、ＥＴＰ－４６３２１、ＧＮＥ－４９３、ＰＩＫ－２９４、（Ｓ）－ＰＩ３Ｋα－ＩＮ－４、ＰＫＩ－１７９、ＰＩＫ－２９３、ＣＡＬ－１３０塩酸塩、ＢＧＴ２２６、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－６、ＰＩ３Ｋδ－ＩＮ－８、ＦＤ２２３、ＰＡＲＰ／ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－１、ＣＨＭＦＬ－ＰＩ３ＫＤ－３１７、ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ－ＩＮ－１、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１、ＰＫＩ－１７９塩酸塩、ｈＳＭＧ－１阻害剤１１ｅ、ＮＶＰ－ＢＡＧ９５６、ＰＩ３Ｋγ阻害剤１、ＯＮ１４６０４０、ＣＡＬ－１３０、ＢＡＹ１０８２４３９、及びＡＺ２が挙げられる。

【0018】

本発明の別の態様では、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩、例えば、上記の化合物を含むが、これらに限定されない、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０２１／０４１６７１に開示及び記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせ、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、方法における使用のための薬学的組成物が提供される。

【0019】

本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ１１３３又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

【0020】

本発明の別の態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤（例えば、ＭＲＴＸ１１３３又はＭＲＴＸ１１３３類似体）又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

【0021】

一実施形態では、がんは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、結腸がん、子宮内膜がん、及び非小細胞肺がんである。

【0022】

本発明のいくつかの態様では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物（例えば、ＭＲＴＸ１１３３）は、提供される組成物及び方法における唯一の活性剤である。

【0023】

ＰＩ３Ｋａ阻害剤ＢＹＬ７１９及び米国特許第８，２２７，４６２号及び同第８，４７６，２６８号からの上記の化合物に加えて、提供される組成物及び方法に適したＰＩ３Ｋａ阻害剤及び塩の例としては、限定されないが、イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７、（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミド）、ＧＤＣ－０３２６（（Ｓ）－２－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）オキシ）プロペンアミド、ＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ｐピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、２－メチル－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－８－キノリン－３－イルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル］プロパンニトリル）、及びピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0024】

ＭＲＴＸ１１３３に加えて、提供される組成物及び方法に適したＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の例としては、限定されないが、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及び４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0025】

更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＭＲＴＸ１１３３（又はＭＲＴＸ１１３３類似体）などのＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせと接触させることを含み、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩が、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0026】

【0027】

また本明細書では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を含む、キットが提供される。また、ＫＲａｓＧ１２Ｄがんを治療することにおける使用のための、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む、キットが提供される。

【0028】

関連態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の用量を、対象におけるがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含有する、キットを提供する。いくつかの場合におけるキットは、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の投与についての指示を有する添付文書を含む。添付文書は、使用者に、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又は塩をＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて使用するための１セットの指示を提供し得る。

【0029】

ＫＲＡＳシグナル伝達の阻害がＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害と相まってより深い抗腫瘍応答が達成され得るという証拠。（Ｒｅｆ：ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＵｓｅｏｆＰＩ３ＫａｎｄＭＥＫＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｏＴｒｅａｔＭｕｔａｎｔＫ－ＲａｓＧ１２ＤａｎｄＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７ＲＭｕｒｉｎｅＬｕｎｇＣａｎｃｅｒｓ，ＥｎｇｅｌｍａｎＪ，ＣｈｅｎＬ，ＴａｎＸ，ＣｒｏｓｂｙＫ，ｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２００８Ｄｅｃ１４（１２）；１３５１－１３５６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．１８９０を参照されたい。）本発明の併用療法は、一態様では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の効力を相乗的に増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の改善された有効性をもたらす。本発明の併用療法は、別の態様では、単剤として本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤での治療と比較して、改善された臨床的利益を患者に提供する。

【0030】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの態様では、本発明の組成物又は方法での治療前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上で治療され、任意に、以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、手術が実施され、任意に、手術は不成功であり、かつ／又は患者は、白金系化学療法剤で治療され、任意に、患者は白金系化学療法剤での治療に非応答性であると以前に決定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意に、キナーゼ阻害剤での以前の治療は不成功であり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療剤（複数可）で治療された。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】単独及びＢＹＬ７１９との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＬＳ１８０結腸がん細胞株）。

【図2】単独及びＢＹＬ７１９との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＡｓＰＣ－１膵臓がん細胞株）。

【図3】単独及びＢＹＬ７１９との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＧＰ２Ｄ結腸がん細胞株）。

【図4】単独及びＢＹＬ７１９との組み合わせでの、ＭＲＴＸ１１３３についてのマウス異種移植片における平均腫瘍体積を示す（ＰＡＮＣ０２０３膵臓がん細胞株）。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄがんを治療するための併用療法に関する。具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法、治療有効量の２つの薬剤を含む薬学的組成物、組成物を含むキット、並びにその使用の方法に関する。

【0033】

ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）と、ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体などのＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄを発現するがん細胞に対する、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物の効力を増加させ、それによって、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性及び治療指標を増加させる。

【0034】

定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓＧ１２Ｄ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンについてのアスパラギン酸のアミノ酸置換を含有する哺乳動物ＫＲａｓタンパク質の変異体形態を指す。ヒトＫＲａｓについてのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－ＰｒｏｔＰ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐによって特定されたアミノ酸配列に基づく。

【0036】

本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤」は、ＷＯ２０２１／０４１６７１、及び他の刊行物において表され、示されるものなどの化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓＧ１２Ｄの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる。本発明のＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤は、スイッチＩＩポケットにおけるＫＲａｓＧ１２Ｄと相互作用し、非共有結合的に結合し、ＫＲＡＳ経路の活性化に必要なタンパク質間相互作用を阻害する。ＭＲＴＸ１１３３は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の一例である。

【0037】

本明細書で使用される「ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連疾患又は障害」は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異に関連するか、それによって媒介されるか、又はそれを有する疾患又は障害を指す。ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連疾患又は障害の非限定的な例は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんである。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋａ阻害剤」は、ホスホイノシチド３－キナーゼ酵素のｐ１１０アルファサブユニットの活性を阻害することが知られているか、又は阻害することができる化合物を指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して決定されるように）ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を有するがんを有すると特定又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局承認のアッセイ又はキットを使用して決定されるように）ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異について陽性である腫瘍を有する。対象は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ変異について陽性である（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイ又はキットを使用して陽性として特定される）腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。対象は、その腫瘍がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を有する（例えば、腫瘍が規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、キット又はアッセイを使用してそのように特定されている）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ遺伝子関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓＧ１２Ｄを有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（任意に、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。

【0040】

「小児患者」という用語は、本明細書で使用される場合、診断又は治療の時点で１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、２２歳の誕生日は含まない））を含む様々な亜集団に更に分けることができる。ＢｅｒｈｍａｎＲＥ，ＫｌｉｅｇｍａｎＲ，ＡｒｖｉｎＡＭ，ＮｅｌｓｏｎＷＥ．ＮｅｌｓｏｎＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，１９９６、ＲｕｄｏｌｐｈＡＭ，ｅｔａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙＭＤ，ＦｉｒｓｔＬＲ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。

【0041】

本明細書に記載される方法又は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、アッセイは、患者が、患者（例えば、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、及び／又はＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんを発症する増加したリスクを有する患者）からの試料（例えば、生体試料又はパラフィン包埋生検試料などの生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓＧ１２Ｄ変異を有するかを決定するために使用され、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ、対立遺伝子特異的ジェノタイピング、又はｄｄＰＣＲ）を含むことができる。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブ又はその少なくとも１つの標識抗体若しくは抗原結合断片を用いて実施される。

【0042】

「規制当局」という用語は、国による薬学的薬剤の医療使用の承認のための国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

【0043】

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、望ましい標的の活性を負に調節するか若しくは阻害する、又はそうでなければ標的細胞、すなわち、ホスホイノシチド３－キナーゼ酵素のｐ１１０アルファサブユニット、又はＫＲａｓＧ１２Ｄの増殖を停止又は遅延するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、又は投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。

【0044】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を緩和若しくは何らかの方法で低減する、又は状態の進行を停止若しくは逆転する、又はＫＲａｓＧ１２Ｄの活性を負に調節若しくは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与され得るか、又は投与計画に従って投与され得、それにより、この量は効果的である。

【0045】

本明細書で使用される場合、２つの化合物の「組み合わせの治療有効量」は、組み合わせにおける各化合物の治療有効量と比較して、すなわち、単に相加的であることを超えて、組み合わせの活性を一緒に増加させる量である。代替的に、インビボで、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した全生存期間（「ＯＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した無増悪生存期間（「ＰＦＳ」）をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍退縮をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における増加した腫瘍成長阻害をもたらす。一実施形態では、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤のみでの治療と比較して対象における安定期間の改善をもたらす。組み合わせにおける各化合物の量は、単剤療法として単独で投与されるときの各化合物の治療有効量と同じであるか又は異なり得る。そのような量は、単一投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより効果的である。

【0046】

本明細書で使用される場合、「治療」は、状態、障害、又は疾患の症状又は病理が緩和されるか又はそうでなければ有利に改変される、任意の方法を指す。治療はまた、本明細書における組成物の任意の薬学的使用を包含する。

【0047】

本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の「緩和」は、永久的であっても一時的であっても、持続性であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るか又は関連し得る、任意の軽減を指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の用量、又はイリノテカンの用量、又は本明細書に記載される併用療法での治療時間の長さ）を修飾するために使用されるとき、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値を最大１０％下回って又は上回って変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇと５．５ｍｇ／ｋｇとの間で変動し得る。「約」は、パラメータのリストの最初に使用されるとき、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、又は１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、及び２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、及び約２５％以上を意味する。

【0049】

ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、イリノテカン若しくはイリノテカン類似体又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

【0050】

一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤は：

【化3】

（ＭＲＴＸ１１３３、及びＷＯ２０２１／０４１６７１において実施例２５２とも称される）又はその薬学的に許容される塩である。

【0051】

本発明の方法において使用されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、すなわち空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、又は個々の成分／異性体は、市販の試薬及び当業者に周知の立体異性体及び鏡像異性体の単離のための従来の方法を使用して、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（ＤｉａｃｅｌＣｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを製造業者の指示に従って使用して分離され得る。代替的に、本発明の化合物は、個々の異性体又はエナンチオマーを調製するために、光学的に純粋なキラル試薬及び中間体を使用して合成され得る。別段の指示がない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、特許請求の範囲を含む、本明細書が本発明の化合物を指すときはいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態を包含すると理解されるべきである。

【0052】

一実施形態では、方法において使用されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３は、上記化合物の塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸で形成された塩、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸で形成された塩、並びに式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウムから形成される塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、又はカルボン酸（例えば、安息香酸、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸、及びジフェニル酢酸）を含む、対イオンである。

【0053】

本明細書に開示されるＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤を製造するための方法は、既知である。例えば、ＷＯ２０２１／０４１６７１は、ＭＲＴＸ１１３３及びＭＲＴＸ１１３３類似体を含む化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、これらの化合物の調製のための詳細な合成経路も提供する。

【0054】

ＰＩ３Ｋａ阻害剤
一実施形態では、本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）である：

【化4】

（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキサミド

【0055】

一実施形態では、本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＢＹＬ７１９、イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７、（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミド）、ＧＤＣ－０３２６（（Ｓ）－２－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）オキシ）プロペンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、２－メチル－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－８－キノリン－３－イルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル］プロパンニトリル、及びピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0056】

別の実施形態では、本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、アルペリシブ、ＧＤＣ－００７７、ＹＭ－２０１６３６、セラベリシブ、ＰＩＫ－７５塩酸塩、ＧＤＣ－０３２６、ＨＳ－１７３、Ａ６６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ類似体、ＰＩ－８２８、ブレビアナミドＦ、ＰＩ３Ｋα－ＩＮ－４、ＢＥＢＴ－９０８、ＷＹＥ－６８７、ＰＦ－０６８４３１９５、ＣＹＨ３３、ＰＩ３Ｋγ阻害剤４、ＫＵ－００６０６４８、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩、ＰＩＫ－７５、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１、ＬＹ２９４００２、ＡＳ－０４１１６４、イデラリシブ、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、エガネリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、フィメピノスタット、オミパリシブ、ＰＩ－１０３、タセリシブ、ＰＦ－０４６９１５０２、ＺＳＴＫ４７４、ＡＺＤ６４８２、サモトリシブ、ダクトリシブトシル酸塩、ＡＺＤ８１８６、ＡＳ－６０５２４０、コパンリシブ二塩酸塩、ＰＫＩ－４０２、アピトリシブ、Ｖｐｓ３４－ＰＩＫ－ＩＩＩ、ゲダトリシブ、ＰＩＫ－９３、ＣＨ５１３２７９９、ビミラリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＮＸ－１３５１、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩、ＶＳ－５５８４、ソノリシブ、ボクスタリシブ、ＰＩ４ＫＩＩＩベータ－ＩＮ－９、レニオリシブ、ネミラリシブ、ＳＦ２５２３、ＡＺＤ－８８３５、ＡＭＧ５１１、ＡＺＤ３４５８、ＰＩＫ－９０、ピクチリシブジメタンスルホン酸塩、ＡＳ－２５２４２４、ＡＭＧ３１９、アカリシブ、ピララリシブ、ＰＩ－１０３塩酸塩、ＳＡＲ－２６０３０１、ＰＩ－３０６５、ＰＱＲ５３０、ｈＳＭＧ－１阻害剤１１ｊ、ＧＮＥ－４７７、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２、ブパルリシブ塩酸塩、ＭＳＣ２３６０８４４、ＳＲＸ３２０７、ＮＳＣ７８１４０６、ＴＧ１００７１３、ＡＳ－６０４８５０、ＩＰＩ－３０６３、ＰＦ－０４９７９０６４、ＥＴＰ－４６３２１、ＧＮＥ－４９３、ＰＩＫ－２９４、（Ｓ）－ＰＩ３Ｋα－ＩＮ－４、ＰＫＩ－１７９、ＰＩＫ－２９３、ＣＡＬ－１３０塩酸塩、ＢＧＴ２２６、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－６、ＰＩ３Ｋδ－ＩＮ－８、ＦＤ２２３、ＰＡＲＰ／ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－１、ＣＨＭＦＬ－ＰＩ３ＫＤ－３１７、ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ－ＩＮ－１、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１、ＰＫＩ－１７９塩酸塩、ｈＳＭＧ－１阻害剤１１ｅ、ＮＶＰ－ＢＡＧ９５６、ＰＩ３Ｋγ阻害剤１、ＯＮ１４６０４０、ＣＡＬ－１３０、ＢＡＹ１０８２４３９、及びＡＺ２、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0057】

本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、すなわち空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、又は個々の成分／異性体は、市販の試薬及び当業者に周知の立体異性体及び鏡像異性体の単離のための従来の方法を使用して、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（ＤｉａｃｅｌＣｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを製造業者の指示に従って使用して分離され得る。代替的に、本発明の化合物は、個々の異性体又はエナンチオマーを調製するために、光学的に純粋なキラル試薬及び中間体を使用して合成され得る。別段の指示がない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、特許請求の範囲を含む、本明細書が本発明の化合物を指すときはいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態を包含すると理解されるべきである。

【0058】

別の実施形態では、本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤は、それらの塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸で形成された塩、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸で形成された塩、並びに式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウムから形成される塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、又はカルボン酸（例えば、安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸、及びジフェニル酢酸）を含む、対イオンである。

【0059】

ある特定のＰＩ３Ｋａを製造するための方法は、周知であり、とりわけ、本明細書に列挙される特許において開示される。

【0060】

薬学的組成物
ＰＩ３Ｋａ阻害剤薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に製剤化され得る。

【0061】

別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩、並びに本明細書に開示される方法において使用され得る薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤のうちの１つ以上を含む、薬学的組成物を提供する。ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、独立して、当該技術分野で周知の任意の方法によって製剤化され得、限定なしに、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、静脈内、又は直腸内を含む、任意の経路による投与のために調製され得る。ある特定の実施形態では、２つの上記成分は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。

【0062】

担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物などの生体系と適合性があり、かつ活性成分（複数可）の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において周知の他の材料を含有し得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

【0063】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で特定された化合物の望ましい生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果を最小限呈するか又は呈さない塩を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩として投与され得、これには特に式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、又はカルボン酸（例えば、安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸、及びジフェニル酢酸）を含む、対イオンである。

【0064】

活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。一実施形態では、上記条件の全てについての活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、更なる例として１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３重量／重量％の範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合は、有効投与量は、誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、又は当業者に既知の他の手段で推定され得る。

【0065】

ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、本明細書に記載される使用の方法において使用され得る。

【0066】

同時投与
ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、別個の又は個々の剤形に製剤化することができ、これらは、次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与の経路が同じ（例えば、経口）である場合、２つの活性化合物を同時投与のための単一形態に製剤化することができるが、同時投与の両方の方法は、同じ治療処置又はレジメンの一部である。

【0067】

方法における使用のための、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、同時、別個、又は順次使用のためであり得る。一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の投与前に投与される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の投与後に投与される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の投与とほぼ同時に投与される。

【0068】

異なる時間での及び異なる経路による、各阻害剤の別々の投与は、いくつかの場合において有利であろう。したがって、組み合わせ中の成分、すなわち、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、必ずしも本質的に同時に又はいかなる順序でも投与される必要はない。

【0069】

腫瘍学薬物は、典型的には、許容されない副作用を引き起こさない薬物の最高用量である、最大耐量（「ＭＴＤ」）で投与される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、そのＭＴＤで投与され、ＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、そのＭＴＤ未満の量で投与される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、そのＭＴＤ未満の量で投与され、ＫＲａｓＧ１２Ｄ化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩は、そのＭＴＤで投与される。一実施形態では、両方の成分は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤ未満の量で投与される。投与は、一方の化合物のピーク薬物動態効果が他方のピーク薬物動態効果と一致するようにタイミングを合わせることができる。

【0070】

一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の単一用量が、１日当たり（すなわち、約２４時間間隔で）（すなわち、ＱＤ）投与される。別の実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の２用量が、１日当たり（すなわち、ＢＩＤ）投与される。別の実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の３用量が、１日当たり（すなわち、ＴＩＤ）投与される。

【0071】

一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）は、ＱＤ投与される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＢＩＤ投与される。別の実施形態では、本発明のＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＴＩＤ投与される。

【0072】

一実施形態では、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の単一用量は、各々毎日１回投与される。

【0073】

提供される組成物及び方法に適したＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の例としては、本明細書で言及されるもの、例えば、ＢＹＬ７１９、イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７、（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミド）、ＧＤＣ－０３２６（（Ｓ）－２－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）オキシ）プロペンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、２－メチル－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－８－キノリン－３－イルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル］プロパンニトリル、及びピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0074】

提供される組成物及び方法に適したＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤の例としては、本明細書で言及されるもの、例えば、ＭＲＴＸ１１３３、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール、及び４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0075】

併用療法
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｄ関連がんは、膵臓がん、結腸がん、子宮内膜がん、又は非小細胞肺がんである。

【0076】

更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、有効量の、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）、及びＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤化合物ＭＲＴＸ１１３３若しくはＭＲＴＸ１１３３類似体、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせと接触させることを含み、ＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその塩が、ＫＲａｓＧ１２Ｄ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

【0077】

一実施形態では、併用療法は、式：

【化5】

を有する化合物及びＰＩ３Ｋａ阻害剤又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＢＹＬ７１９）の組み合わせを含む。