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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-10
(54)【発明の名称】ピリミジン三縮合環誘導体及びその薬学上の適用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20241003BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/527 20060101ALI20241003BHJP
A61P 9/08 20060101ALI20241003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61K31/527
A61P9/08
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521310
(86)(22)【出願日】2022-10-13
(85)【翻訳文提出日】2024-04-09
(86)【国際出願番号】 CN2022125047
(87)【国際公開番号】W WO2023061432
(87)【国際公開日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】202111194177.6
(32)【優先日】2021-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111565306.8
(32)【優先日】2021-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202211160959.2
(32)【優先日】2022-09-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】羅 云 富
(72)【発明者】
【氏名】張 国 利
(72)【発明者】
【氏名】李 韶 龍
(72)【発明者】
【氏名】戈 偉 智
(72)【発明者】
【氏名】陳 曙 輝
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA39
4C086ZA42
4C086ZC19
4C086ZC41
(57)【要約】
ピリミジン三縮合環誘導体及びその薬学上の使用であって、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩を具体的に開示する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルキルアミノから選択され、Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－８アルキルから選択され、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－３アルキルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにＣ３－６シクロアルキルを形成する。）
下記の構造、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩から選択されるものに該当しないことを条件とする、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化2】
【請求項2】
Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択され、所望により、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシから選択され、所望により、Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、メチル又はメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－６アルキルから選択され、所望により、Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、所望により、Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、所望により、Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、所望により、Ｒ２は、【化3】
から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル若しくはイソプロピルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにシクロプロピルを形成し、所望により、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
構成単位【化4】
【化5】
から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
下記式の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化6】
【請求項7】
下記式の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化7】
【化8】
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項9】
ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患の治療薬を製造するための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、所望により、前記ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患が心不全又は高血圧から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、以下の優先権を主張する。
本願は、１）２０２１年１０月１３日に中国特許庁に出願された第２０２１１１１９４１７７６号中国特許出願の優先権及び利益と、２）２０２１年１２月２０日に中国特許庁に出願された第２０２１１１５６５３０６８号中国特許出願の優先権及び利益と、３）２０２２年９月２２日に中国特許庁に出願された第２０２２１１１６０９５９２号中国特許出願の優先権及び利益とを主張し、これらの出願はその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、１）２０２１年１０月１３日に中国特許庁に出願された第２０２１１１１９４１７７６号中国特許出願の優先権及び利益と、２）２０２１年１２月２０日に中国特許庁に出願された第２０２１１１５６５３０６８号中国特許出願の優先権及び利益と、３）２０２２年９月２２日に中国特許庁に出願された第２０２２１１１６０９５９２号中国特許出願の優先権及び利益とを主張し、これらの出願はその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は、ピリミジン三縮合環誘導体及びその薬学上の適用に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は哺乳類の細胞質ゾルに広く存在し、αサブユニットとβサブユニットで構成されるヘテロ二量体である。可溶性グアニル酸シクラーゼは、ＮＯ－ｓＧＣ－ｃＧＭＰシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達酵素であり、ｓＧＣが生体内で活性化されると、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への変換に触媒作用を及ぼす。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼＧやｃＧＭＰ依存性イオンチャネルなどのさまざまな下流エフェクター分子を活性化することにより、一連の下流カスケード反応を引き起こす重要なセカンドメッセンジャーである。胃腸系、心血管系、中枢神経系において、血管や平滑筋の弛緩を促進したり、血小板凝集、血管リモデリング、細胞のアポトーシスや炎症の発生を抑制したり、神経伝達に関与したりするなどの重要な生理学的機能を果たしている。病態生理学的条件下でＮＯ／ｃＧＭＰシステムが阻害されると、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、動脈硬化、狭心症、心不全（heart failure）、心筋梗塞、血栓症、脳卒中、性機能障害などが起こる可能性がある。過去２年間の研究により、ｓＧＣを介したシグナル伝達経路の異常が、慢性腎臓病や全身性硬化症などの線維性疾患の発生にも密接に関連していることが示されている。
【0004】
ｓＧＣ刺激薬は、ＮＯに依存せずに、Ｆｅ２＋を含むヘモグロビンに依存してｓＧＣ－ｃＧＭＰシグナル伝達経路を直接活性化することができ、また、内因性ＮＯに対するｓＧＣの感度を高めることによって、ＮＯとともに共同作用することも可能であるという二重作動機構を有する。したがって、ｓＧＣ刺激薬はヘモ依存性でＮＯ非依存性の刺激薬である。ｓＧＣを刺激してより多くのｃＧＭＰを生成させると、血管平滑筋弛緩を促進し、血小板凝集を抑制するなど、複数の重要な生理学的プロセスを調節することができる。また、ＳＧＣを活性化することにより、ＴＧＦ－βなどの他のシグナル経路を調節して、抗線維症や抗腫瘍効果を発揮することも可能である。したがって、ＳＧＣ刺激薬は、心血管疾患（心不全、肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞）や線維症（腎線維症、全身性硬化症）の潜在的な治療手段として使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
このような可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬に対する現在の市場及び臨床上の需要に対応するために、本願は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激薬として使用でき、インビトロでの可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激活性に優れ、良好な薬物動態特性を有する新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本願は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0007】
【化1】
【0008】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルキルアミノから選択され、
Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－８アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－３アルキルから選択されるか、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにＣ３－６シクロアルキルを形成する。）
ただし、前記化合物は、以下の構造、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩から選択されるものに該当しない。
Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルキルアミノから選択され、
Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－８アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－３アルキルから選択されるか、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにＣ３－６シクロアルキルを形成する。）
ただし、前記化合物は、以下の構造、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩から選択されるものに該当しない。
【0009】
【化2】
【0010】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0011】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0012】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ１は、Ｈ、－ＯＨ、メチル又はメトキシから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0013】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－６アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0014】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0015】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0016】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ原子によって置換されていてもよい、ベンジル又はＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0017】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0018】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子によって置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0019】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１、２、３、４又は５個のＦ原子によって置換されていてもよいＣ１－４アルキルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0020】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は、１個のフッ素によって置換されたベンジル、又は、５個のフッ素によって置換されたｎ－ブチルから選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0021】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ２は
【0022】
【化3】
【0023】
から選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル若しくはイソプロピルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにシクロプロピルを形成し、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル若しくはイソプロピルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにシクロプロピルを形成し、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0024】
本願のいくつかの態様において、上記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルから選択されるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに結合する原子とともにシクロプロパニルを形成し、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
【0025】
本願のいくつかの態様において、下記構成単位
【0026】
【化4】
【0027】
は、
【0028】
【化5】
【0029】
から選択され、これ以外の変数は本願の定義どおりである。
本願のいくつかの形態は、上記の各変数を任意に組み合わせたものである。
本願のいくつかの形態は、上記の各変数を任意に組み合わせたものである。
【0030】
本願はさらに、以下から選択される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0031】
【化6】
【0032】
本願はさらに、以下から選択される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0033】
【化7】
【0034】
【化8】
【0035】
別の側面において、本願は、含本願の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含む。
【0036】
別の側面において、本願は、ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患の治療薬を製造するための上記化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0037】
別の側面において、本願は、治療有効量の本願の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、この治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む、哺乳類のｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患の治療方法を提供する。
【0038】
別の側面において、本願は、ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患の治療のための、本願の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0039】
別の側面において、本願は、ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患の治療のための、本願の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。
【0040】
本願のいくつかの態様において、前記ｓＧＣアゴニスト又は刺激薬に関連する疾患は、心不全（heart failure）又は高血圧から選択される。
【発明の効果】
【0041】
本願化合物は、脳に入る危険がなく、ｓＧＣを効果的に刺激し、ｃＧＭＰのレベルを大幅に改善することができ、見かけ分布量、半減期及び心臓分布が良好である。
【発明を実施するための形態】
【0042】
［定義及び説明］
特に断りがない限り、本明細書で使用される下記の用語やフレーズは、次の意味を有する。特定の用語やフレーズは、特に定義されていなくても、意味不明又は不明確なものとして解されるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に記載の商品名は、それに対応する商品又はその有効成分を指すものである。
特に断りがない限り、本明細書で使用される下記の用語やフレーズは、次の意味を有する。特定の用語やフレーズは、特に定義されていなくても、意味不明又は不明確なものとして解されるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に記載の商品名は、それに対応する商品又はその有効成分を指すものである。
【0043】
本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応又はその他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な効果／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
【0044】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本願の化合物の塩を意味し、本願にかかる特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒な酸又は塩基とを用いて製造されたものを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むときには、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、かかる化合物を十分な量の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むときには、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、かかる化合物を十分な量の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。本願のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むことで、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換される。
【0045】
本願の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又はこれらの混合物中で、遊離酸又は塩基形態であるこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造する。
【0046】
特に断りがない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互換異性体を含む意味で用いられる。
【0047】
本願の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体として存在し得る。シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体及びそのラセミ混合物、ならびに、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物を含め、本願で想定されるすべての化合物及びこれらの混合物は、本願の範囲内である。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらのすべての異性体及びそれらの混合物は、本願の範囲内に含まれる。
【0048】
特に断りがない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【0049】
特に断りがない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、自由に回転できない二重結合又は環形成炭素原子の単結合によって生じるものを指す。
【0050】
特に断りがない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心と分子間の非鏡像関係を有する立体異性体を指す。
【0051】
特に断りがない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミを意味する。
【0052】
特に断りがない限り、くさび形実線結合
【0053】
【化9】
【0054】
及びくさび形破線結合
【0055】
【化10】
【0056】
で１つの立体中心の絶対配置を示し、直線実線結合
【0057】
【化11】
【0058】
及び直線破線結合
【0059】
【化12】
【0060】
で立体中心の相対配置を示し、波線
【0061】
【化13】
【0062】
でくさび形実線結合
【0063】
【化14】
【0064】
又はくさび形破線結合
【0065】
【化15】
【0066】
を示し、又は波線
【0067】
【化16】
【0068】
で直線実線結合
【0069】
【化17】
【0070】
及び直線破線結合
【0071】
【化18】
【0072】
を示す。
特に断りがない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体がリッチである」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーがリッチである」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、かつ、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
特に断りがない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体がリッチである」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーがリッチである」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、かつ、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0073】
特に断りがない限り、「異性体の過剰」又は「エナンチオマーの過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の差を意味する。例えば、そのうちの一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。
【0074】
光学的活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の一般的な技術によって製造することができる。本願のある化合物の特定のエナンチオマーを望む場合、不斉合成により、又は、キラル補助剤の誘導により製造することができ、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂することで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学的活性な酸又は塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いてこの分野で周知された通常の方法によりジアステレオマーの分割を行って、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は通常、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって行うが、所望により化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメート形成）を併用してもよい。
【0075】
本願の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物を放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）で標識することができる。また、例えば、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強固である。非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物の安定性が向上し、有効性が改善され、薬物の生物学的半減期が長くなるといった利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体による変換は、放射性を問わず、本発明の範囲内に含まれる。
【0076】
「所望の」又は「所望により」という用語は、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生しない可能性もあることを意味し、かかる事情や状況が発生した場合と、発生していない場合との両方を含む。
【0077】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常でありかつ置換後の化合物が安定なものである限り、特定の原子上のいずれか１つ以上の水素原子が、重水素及び水素の変種を含む置換基によって置換されていることを意味する。置換基が酸素（つまり＝Ｏ）である場合は、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「所望により置換されていてもよい」という用語は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを意味する。特に指定のない限り、化学上達成可能であれば、置換基の種類及び数は限定されず、任意のものであってもよい。
【0078】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造中に１回以上現れた場合、それぞれの場合におけるその定義は独立している。したがって、例えば、０～２個のＲで置換されている基の場合、その基は、所望により２個以下のＲで置換されていてもよく、かつ、それぞれの場合において、Ｒは、独立する選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0079】
１個の結合基の数が０である場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－の場合、当該結合基が単結合であることを意味する。
【0080】
１個の置換基の数が０である場合、当該置換基が存在しないことを意味する。例えば、－Ａ－（Ｒ）０は、その構造が実際には－Ａであることを意味する。
１個の置換基が欠如している場合、当該置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが欠如している場合、その構造が実際にはＡであることを意味する。
１個の置換基が欠如している場合、当該置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが欠如している場合、その構造が実際にはＡであることを意味する。
【0081】
１個の変数が単結合から選択される場合、これを介して連結される２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、その構造が実際にはＡ－Ｚであることを意味する。
【0082】
環上の２つ以上の原子に結合できる置換基の場合、このような置換基は当該環上の任意の原子に結合することができる。例えば，構成単位
【0083】
【化19】
【0084】
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換され得ることを意味する。挙げられた置換基がどの原子を介して、置換される基に結合するかが明示されていない場合、そのような置換基は任意の原子を介して結合してもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上の任意の炭素原子を介して、置換される基に結合することができる。
【0085】
挙げられた結合基の結合方向が明示されていない場合、その結合方向は任意であり、例えば、
【0086】
【化20】
【0087】
における結合基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、このときの－Ｍ－Ｗ－は、左から読む順番と同じ方向で環Ａと環Ｂをつないで
【0088】
【化21】
【0089】
を形成してもよく、左から読む順番と逆の方向で環Ａと環Ｂをつないで
【0090】
【化22】
【0091】
を形成してもよい。前記結合基、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を形成する場合にのみ許容される。
【0092】
特に限定のない限り、１つ以上の結合可能な部位を有する基の場合、この基のいずれか１つ以上の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。その化学結合の結合形態が非定位であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合が形成されると、当該部位のＨ原子数は、形成される化学結合の数に応じて、その価数の基となるように減少する。前記部位と他の基を結合する化学結合は、直線実線結合
【0093】
【化23】
【0094】
直線破線結合
【0095】
【化24】
【0096】
又は波線
【0097】
【化25】
【0098】
で表される。
例えば、－ＯＣＨ３における直線実線結合は、当該基における酸素原子を介して他の基に結合することを意味する。
例えば、－ＯＣＨ３における直線実線結合は、当該基における酸素原子を介して他の基に結合することを意味する。
【0099】
【化26】
【0100】
における直線破線結合は、当該基における窒素原子の両端を介して他の基に結合することを意味する。
【0101】
【化27】
【0102】
における波線は、当該フェニル基における部位１及び２の炭素原子を介して他の基に結合することを意味する。
【0103】
【化28】
【0104】
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合可能であることを意味し、少なくとも
【0105】
【化29】
【0106】
の４つの結合形態を含み、－Ｎ－にＨ原子が描かれていても、
【0107】
【化30】
【0108】
には、
【0109】
【化31】
【0110】
という連結形態の基が含まれる。ただし、１つの化学結合が形成されると、当該部位のＨがそれに応じて１個減少し、一価ピペリジニルとなる。
【0111】
特に限定のない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態において、前記アルキルはＣ１－８アルキルである。別の実施形態において、前記アルキルはＣ１－４アルキルである。別の実施形態において、前記アルキルはＣ１－３アルキルである。単一置換（例えば、－ＣＨ２Ｆ）又は複数置換（例えば、－ＣＦ３）であってもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン基又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）、ペンチル（包括ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む）、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
特に限定のない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の１～４個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－４アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３及びＣ２－３アルキル等を包含し、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン基又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0113】
特に限定のない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルは、Ｃ１－２及びＣ２－３アルキル等を包含し、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン基又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0114】
特に限定のない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキルを表す。
【0115】
特に限定のない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、一環式や二環式である３～６個の炭素原子からなる環状飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ３－６シクロアルキルは、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル等を包含し、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0116】
特に限定のない限り、「ハロゲン元素」又は「ハロゲン」という用語は、そのもの又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
【0117】
本願の化合物は、以下に例示する実施形態、他の化学合成方法との併用による実施形態及び当業者に周知の代替手段を含め、当業者に周知の様々な合成方法で製造できる。好ましい実施形態としては、本願の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
【0118】
本願の化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって構造を確認することができる。本願が化合物の絶対配置に関する場合、この絶対配置は、当分野の一般の技術的手段により確認できる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、得られた単結晶は、回折装置Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅを用いて、線源をＣｕＫα線とし、走査方法をφ／ω走査として回折強度データの収集を行い、かかるデータの収集後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）により結晶構造を分析することによって、絶対配置を確認することができる。
【0119】
本願で使用される溶媒は市販から入手できる。本願において、以下の略語を使用する。ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析法を意味し、℃は摂氏度を意味し、ｈは時間を意味し、ｍＬはミリリットルを意味し、ｍＭは１リットルあたりのミリモルを意味し、ｍｍｏｌはミリモルを意味し、μｍｏｌはマイクロモルを意味し、ＨＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＭＳは質量分析を意味し、ｍｉｎは分間を意味し、ｐＨは水素イオンのモル濃度の負の対数を意味し、ＡｌＭｅ３はトリメチルアルミニウムを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
【0120】
「治療」という用語は、疾患又は前記疾患に関連する１つ以上の症状の緩和又は解消のために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、かつ、
（ｉ）疾患又は疾患状態を阻害する、すなわちその進行を停止させること、
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和する、すなわち疾患又は疾患状態を減退させること、を含む。
（ｉ）疾患又は疾患状態を阻害する、すなわちその進行を停止させること、
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和する、すなわち疾患又は疾患状態を減退させること、を含む。
【0121】
「予防」」という用語は、疾患又は前記疾患に関連する１つ以上の症状の予防のために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、かつ、哺乳類における疾患又は疾患状態の発生を予防すること（特に、そのような哺乳動物が疾患状態を患いやすくなっているが、未だそれに罹患していると診断されていない場合）を含む。
【0122】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病状若しくは障害の治療又は予防、（ｉｉ）特定の疾患、病状若しくは障害の１以上の症状の低減、改善、又は除去、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状若しくは障害の１以上の症状の開始の予防又は遅延に用いられる本願化合物の量を意味する。「治療有効量」に該当する本願化合物の量は、当該化合物、疾患の状態及びその重篤度、投与方法、及び、治療を受ける哺乳類の年齢によって変わるが、当業者が自分自身の知識及び本開示の内容に基づいて決定することが通常可能である。
【実施例】
【0123】
以下に実施例により本願を詳細に説明するが、本願に対する何らかの限定を意味するものではない。本明細書には本願が詳細に説明されており、その実施形態も開示されているため、本願の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本願の実施形態に対する様々な変更や改善を行えることは当業者には明白である。本願で使用される試薬はすべて市販品であり、さらに精製しなくても使用できる。
【0124】
（実施例１、２）
【0125】
【化32】
【0126】
［合成スキーム］
【0127】
【化33】
【0128】
（工程１）化合物００１＿２の合成
室温で、化合物００１＿１（１００ｇ、３８０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）に加えた後、１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－４－ヨードブタン（５２０．８３ｇ、１．９０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３１．３７ｇ、９５０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１、体積比）で分離して、化合物００１＿２を得た。
室温で、化合物００１＿１（１００ｇ、３８０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）に加えた後、１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－４－ヨードブタン（５２０．８３ｇ、１．９０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３１．３７ｇ、９５０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１、体積比）で分離して、化合物００１＿２を得た。
【0129】
（工程２）化合物００１＿３の合成
室温及び窒素雰囲気下で、化合物００１＿２（３０ｇ、７３．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に加え、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル（ジフェニル）ホスフィンジクロロメタンジクロロパラジウムフェロセン（３．７６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．６８ｇ、２９３．３５ｍｍｏｌ、４０．８３ｍＬ）を添加した。反応混合物を一酸化窒素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１、体積比）で分離して、化合物００１＿３を得た。
室温及び窒素雰囲気下で、化合物００１＿２（３０ｇ、７３．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に加え、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル（ジフェニル）ホスフィンジクロロメタンジクロロパラジウムフェロセン（３．７６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．６８ｇ、２９３．３５ｍｍｏｌ、４０．８３ｍＬ）を添加した。反応混合物を一酸化窒素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１、体積比）で分離して、化合物００１＿３を得た。
【0130】
（工程３）化合物００１＿４の塩酸塩の合成
室温及び窒素条件下で、塩化アンモニウム（２８．２２ｇ、５２７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（３６０ｍＬ）に分散させ、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２５３．２２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱した後、化合物００１＿３（３６ｇ、１０５．５１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。その後、１１０℃に加熱して１．５時間反応させて、２５℃に冷却してメタノール（４８．６８ｇ、１．５２ｍｏｌ，６１．４８ｍＬ）を滴下し、温度を４０℃以下に維持して、塩酸（３Ｍ，６７５．２５ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１０分間撹拌した後、０℃に冷却して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ケーキを集めて水（２００ｍＬ）でリンスした後、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物００１＿４の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９７－３．１８（ｍ，２Ｈ）。
室温及び窒素条件下で、塩化アンモニウム（２８．２２ｇ、５２７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（３６０ｍＬ）に分散させ、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２５３．２２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱した後、化合物００１＿３（３６ｇ、１０５．５１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。その後、１１０℃に加熱して１．５時間反応させて、２５℃に冷却してメタノール（４８．６８ｇ、１．５２ｍｏｌ，６１．４８ｍＬ）を滴下し、温度を４０℃以下に維持して、塩酸（３Ｍ，６７５．２５ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１０分間撹拌した後、０℃に冷却して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ケーキを集めて水（２００ｍＬ）でリンスした後、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物００１＿４の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９７－３．１８（ｍ，２Ｈ）。
【0131】
（工程４）化合物００１＿６の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿５（５ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（７．４８ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応系は最初透明であったが、徐々に白色の固体が析出した。反応終了後、懸濁液をろ過し、トルエン（５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、固体を集めて減圧乾燥した。化合物００１＿６を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿５（５ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（７．４８ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応系は最初透明であったが、徐々に白色の固体が析出した。反応終了後、懸濁液をろ過し、トルエン（５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、固体を集めて減圧乾燥した。化合物００１＿６を得た。
【0132】
（工程５）化合物００１＿８の合成
室温で、化合物００１＿７（２．７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．２６ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液）（１７．８８ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）及び化合物００１＿６（４．２９ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により精製して、化合物００１＿８を得た。
室温で、化合物００１＿７（２．７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．２６ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液）（１７．８８ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）及び化合物００１＿６（４．２９ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により精製して、化合物００１＿８を得た。
【0133】
（工程６）化合物００１＿９の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿８（８．０ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、モノ過硫酸水素カリウム（５８．２５ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）で精製した。化合物００１＿９を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿８（８．０ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、モノ過硫酸水素カリウム（５８．２５ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）で精製した。化合物００１＿９を得た。
【0134】
（工程７）化合物００１＿１０の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿９（５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、マロノニトリル（２．１３ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．１４ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素の保護下で反応系を６０℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）で精製して、化合物００１＿１０を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿９（５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、マロノニトリル（２．１３ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．１４ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素の保護下で反応系を６０℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）で精製して、化合物００１＿１０を得た。
【0135】
（工程８）化合物００１＿１１合成
窒素雰囲気下で、化合物００１＿１０（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウムのトルエン溶液（３Ｍ，３．１３ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、１５分間撹拌した。反応終了後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）で分離して、化合物００１＿１１を得た。
窒素雰囲気下で、化合物００１＿１０（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウムのトルエン溶液（３Ｍ，３．１３ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、１５分間撹拌した。反応終了後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）で分離して、化合物００１＿１１を得た。
【0136】
（工程９）化合物００１＿１２及び００１＿１３の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿４（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、化合物００１＿１１（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（６９２．０６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）で精製した。００１＿１２と００１＿１３との混合物を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿４（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、化合物００１＿１１（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（６９２．０６ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）で精製した。００１＿１２と００１＿１３との混合物を得た。
【0137】
（工程１０）化合物００１＿１４の合成
室温及び窒素の保護下で、００１＿１２と００１＿１３との混合物（５００ｍｇ、９２０．１０μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１．３８ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ，１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）で処理してから、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～７０％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物００１＿１４を得た。
室温及び窒素の保護下で、００１＿１２と００１＿１３との混合物（５００ｍｇ、９２０．１０μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１．３８ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ，１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）で処理してから、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～７０％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物００１＿１４を得た。
【0138】
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５２（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．６８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．６，１９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【0139】
（工程１１）化合物００１及び００２の合成
化合物００１＿１４をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］％：３５％～３５％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物００１及び００２を得た。
化合物００１＿１４をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］％：３５％～３５％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物００１及び００２を得た。
【0140】
ＳＦＣ分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0141】
００１（保持時間：０．９００ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５２（ｓ，１Ｈ），１１．３４－１１．２４（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．６８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６４（ｍ，２Ｈ）；
００２（保持時間：１．０１７ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．６１－１１．４６（ｍ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
００２（保持時間：１．０１７ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．６１－１１．４６（ｍ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【0142】
（実施例３、４）
【0143】
【化34】
【0144】
［合成スキーム］
【0145】
【化35】
【0146】
（工程１）化合物００３＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１０（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（２．４３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応液を窒素の保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿１を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１０（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（２．４３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応液を窒素の保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿１を得た。
【0147】
（工程２）化合物００３＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿４（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、化合物００３＿１（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１．０４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（７０ｍＬ）に注ぎ、２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）による抽出を行った。得られた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿２を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿４（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、化合物００３＿１（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１．０４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（７０ｍＬ）に注ぎ、２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）による抽出を行った。得られた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿２を得た。
【0148】
（工程３）化合物００３＿３の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００３＿２（５００ｍｇ、９４４．４８μｍｏｌ）を無水メタノール１０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（２．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿３を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００３＿２（５００ｍｇ、９４４．４８μｍｏｌ）を無水メタノール１０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（２．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物００３＿３を得た。
【0149】
（工程４）化合物００３＿４の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００３＿３（１５０ｍｇ、２６８．１３μｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，４２９．０２μＬ）を加え、反応系を８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ，１０ｍＬ）を徐々に加えて反応をクエンチさせた。２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせた。有機相は順次に半飽和食塩水（１０ｍＬ×２）による洗浄、飽和食塩水（２０ｍＬ）による洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物００３＿４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．６５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
室温及び窒素の保護下で、化合物００３＿３（１５０ｍｇ、２６８．１３μｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，４２９．０２μＬ）を加え、反応系を８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ，１０ｍＬ）を徐々に加えて反応をクエンチさせた。２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせた。有機相は順次に半飽和食塩水（１０ｍＬ×２）による洗浄、飽和食塩水（２０ｍＬ）による洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物００３＿４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．６５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【0150】
（工程５）化合物００３及び００４の合成
化合物００３＿４（４０ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］、グラジェント：Ｂ％：２５％～２５％、１０ｍｉｎ）で分離した。化合物００３及び００４を得た。
化合物００３＿４（４０ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］、グラジェント：Ｂ％：２５％～２５％、１０ｍｉｎ）で分離した。化合物００３及び００４を得た。
【0151】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－３（５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［０．１％ＩＰＡｍ ＩＰＡ］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0152】
００３（保持時間：０．９９７ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，２Ｈ）；
００４（保持時間：１．０７５ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．８８－１１．７０（ｍ，１Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３－８．６９（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
００４（保持時間：１．０７５ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．８８－１１．７０（ｍ，１Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３－８．６９（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【0153】
（実施例５）
【0154】
【化36】
【0155】
［合成スキーム］
【0156】
【化37】
【0157】
（工程１）化合物００５＿２の合成
室温で、ｔ－ブタノールカリウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２７６．９５ｍＬ）をトルエン（２Ｌ）に加えた後、化合物００５＿１（５０ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ、４５．８７ｍＬ）を加え、最後にヨードメタン（２２８．１４ｇ、１．６１ｍｏｌ，１００．０６ｍＬ）及び１８－クラウン－６（６．５４ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。仕込み完了後、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を２５％のアンモニア水５００ｍＬに注いで反応をクエンチさせ、１Ｌの水を添加した。酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）で精製して、化合物００５＿２を得た。
室温で、ｔ－ブタノールカリウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２７６．９５ｍＬ）をトルエン（２Ｌ）に加えた後、化合物００５＿１（５０ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ、４５．８７ｍＬ）を加え、最後にヨードメタン（２２８．１４ｇ、１．６１ｍｏｌ，１００．０６ｍＬ）及び１８－クラウン－６（６．５４ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。仕込み完了後、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を２５％のアンモニア水５００ｍＬに注いで反応をクエンチさせ、１Ｌの水を添加した。酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）で精製して、化合物００５＿２を得た。
【0158】
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0159】
（工程２）化合物００５＿３の合成
室温で、化合物００５＿２（２０ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（２４．４４ｇ、３６９．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に加えた後、ピリジン（３６．５８ｇ、４６２．４７ｍｍｏｌ、３７．３３ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ｐＨが５～６となるように３Ｍの塩酸水溶液で調整し、分液した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６／１、体積比）により精製した。化合物００５＿３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
室温で、化合物００５＿２（２０ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（２４．４４ｇ、３６９．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に加えた後、ピリジン（３６．５８ｇ、４６２．４７ｍｍｏｌ、３７．３３ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ｐＨが５～６となるように３Ｍの塩酸水溶液で調整し、分液した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６／１、体積比）により精製した。化合物００５＿３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【0160】
（工程３）化合物００５＿４の合成
室温で、化合物００５＿３（３．２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）に加えた後、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（４．６０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９５／５、体積比）により精製した。化合物００５＿４を得た。ＭＳ－ＮＥＧ ｍ／ｚ：２６５．２［Ｍ－Ｈ］－。
室温で、化合物００５＿３（３．２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）に加えた後、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（４．６０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９５／５、体積比）により精製した。化合物００５＿４を得た。ＭＳ－ＮＥＧ ｍ／ｚ：２６５．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0161】
（工程４）化合物００５＿５及び００５＿６の合成
室温で、化合物００１＿４（２．１２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、塩酸塩）及び００５＿４（２．５０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に加えた後、炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却してから水（３０ｍＬ）で希釈し、ジメチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣にメチルｔ－ブチルエーテル３０ｍＬを加え、２０℃で１時間撹拌した結果、明らかに固形物が生じた。反応液をろ過し、ケーキをメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）でリンスした。００５＿５と００５＿６との混合物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で、化合物００１＿４（２．１２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、塩酸塩）及び００５＿４（２．５０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に加えた後、炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却してから水（３０ｍＬ）で希釈し、ジメチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残渣を得た。残渣にメチルｔ－ブチルエーテル３０ｍＬを加え、２０℃で１時間撹拌した結果、明らかに固形物が生じた。反応液をろ過し、ケーキをメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）でリンスした。００５＿５と００５＿６との混合物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
（工程５）化合物００５の合成
室温及び窒素の保護下で、００５＿５と００５＿６との混合物（２．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に加えた後、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，６．９２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ｐＨが５～６となるように３ＭのＨＣｌ希塩酸で調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣にメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、ろ過して減圧濃縮することで、化合物００５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．１０－１１．１９（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５８，１．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），２．８９－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
室温及び窒素の保護下で、００５＿５と００５＿６との混合物（２．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に加えた後、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，６．９２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ｐＨが５～６となるように３ＭのＨＣｌ希塩酸で調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣にメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、ろ過して減圧濃縮することで、化合物００５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．１０－１１．１９（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５８，１．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），２．８９－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
【0163】
（実施例６、７、８、９）
【0164】
【化38】
【0165】
［合成スキーム］
【0166】
【化39】
【0167】
（工程１）化合物００６＿１及び００８＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００５（６６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）に加えた後、メタノール（１６９．３９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、モノ過硫酸水素カリウム（１．６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（３５９．７３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（３７．９２ｍｇ、２６４．３３μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：２５％～５０％、８ｍｉｎ）で分離した。化合物００６＿１及び００８＿１を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００５（６６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）に加えた後、メタノール（１６９．３９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、モノ過硫酸水素カリウム（１．６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（３５９．７３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（３７．９２ｍｇ、２６４．３３μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：２５％～５０％、８ｍｉｎ）で分離した。化合物００６＿１及び００８＿１を得た。
【0168】
化合物００６＿１：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８５（ｓ，１Ｈ），１１．３３，（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１９．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）０．７９（ｓ，３Ｈ）；
化合物００８＿１：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１９．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
化合物００８＿１：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１９．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0169】
（工程２）化合物００６及び００７の合成
化合物００６＿１（４０ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］、グラジェント：Ｂ％：２５％～２５％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物００６及び００７を得た。
化合物００６＿１（４０ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］、グラジェント：Ｂ％：２５％～２５％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物００６及び００７を得た。
【0170】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（１００＊４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３．５μｍ）；移動相：［ＩＰＡ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］％：１０％～５０％、３ｍｉｎ。
【0171】
００６（保持時間：１．５１８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）１１．７０－１２．０３（ｍ，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝１９．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）；
００７（保持時間：１．６４４ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７６－８．７９（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
００７（保持時間：１．６４４ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７６－８．７９（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。
【0172】
（工程３）化合物００８及び００９の合成
化合物００８＿１（７０ｍｇ、１３５．８３μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］；グラジェント：Ｂ％：３０％～３０％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物００８及び００９を得た。
化合物００８＿１（７０ｍｇ、１３５．８３μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］；グラジェント：Ｂ％：３０％～３０％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物００８及び００９を得た。
【0173】
ＳＦＣ分析方法：カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＭｅＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］；グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0174】
００８（保持時間：１．００８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；
００９（保持時間：１．１９８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３４－１１．７１（ｍ，１Ｈ），１１．０９－１１．３０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
００９（保持時間：１．１９８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３４－１１．７１（ｍ，１Ｈ），１１．０９－１１．３０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0175】
（実施例１０、１１、１２、１３）
【0176】
【化40】
【0177】
［合成スキーム］
【0178】
【化41】
【0179】
（工程１）化合物０１０＿１の合成
室温で、化合物００５＿１（５０ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、マロノニトリル（１６．３４ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）、β－アミノプロピオン酸（６６０．９２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４．８５ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１３０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、分液した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿１を得た。
室温で、化合物００５＿１（５０ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、マロノニトリル（１６．３４ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）、β－アミノプロピオン酸（６６０．９２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４．８５ｇ、２４７．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１３０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、分液した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿１を得た。
【0180】
（工程２）化合物０１０＿２の合成
化合物０１０＿１（７ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を３回繰り返し、反応系を０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウムのエチルエーテル溶液（３Ｍ，１３．９９ｍＬ）を徐々に滴下し、反応系を０℃で１５分間撹拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を半飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿２を得た。
化合物０１０＿１（７ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素置換を３回繰り返し、反応系を０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウムのエチルエーテル溶液（３Ｍ，１３．９９ｍＬ）を徐々に滴下し、反応系を０℃で１５分間撹拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を半飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿２を得た。
【0181】
（工程３）化合物０１０＿３と０１２＿１との混合物の合成
００１＿４（３．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（５０ｍＬ）に溶解し、化合物０１０＿２（４．４ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（２．４２ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿３と０１２＿１との混合物を得た。
００１＿４（３．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、塩酸塩）をｔ－ブタノール（５０ｍＬ）に溶解し、化合物０１０＿２（４．４ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（２．４２ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により精製した。化合物０１０＿３と０１２＿１との混合物を得た。
【0182】
（工程４）化合物０１０＿４及び０１０＿６の合成
上記混合物（８００．００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、窒素置換を３回繰り返し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２．２０ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで溶媒を除去して、粗生成物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊５０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～６０％、１０ｍｉｎ）により精製して、化合物０１０＿４及び０１０＿６を得た。
上記混合物（８００．００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解して、窒素置換を３回繰り返し、反応系にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２．２０ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、反応系に希塩酸（１Ｎ１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで溶媒を除去して、粗生成物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊５０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～６０％、１０ｍｉｎ）により精製して、化合物０１０＿４及び０１０＿６を得た。
【0183】
ＬＣＭＳ分析方法：カラム：Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２＊５０ｍｍ）；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、グラジェント：Ｂ％：１０％～１００％、６ｍｉｎ。
【0184】
０１０＿４（保持時間：２．７８９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５５（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
０１０＿６（保持時間：２．８４８ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．６５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ）。
０１０＿６（保持時間：２．８４８ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．６５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【0185】
（工程５）化合物０１０及び０１１の合成
化合物０１０＿４（保持時間：２．７８９ｍｉｎ）（７２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］；グラジェント：Ｂ％：３８％～３８％、６ｍｉｎ）で分離した。化合物０１０及び０１１を得た。
化合物０１０＿４（保持時間：２．７８９ｍｉｎ）（７２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）］；グラジェント：Ｂ％：３８％～３８％、６ｍｉｎ）で分離した。化合物０１０及び０１１を得た。
【0186】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］；グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0187】
化合物０１０（保持時間：１．００ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２－８．５９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．８７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）；
化合物０１１（保持時間：１．３１１ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
化合物０１１（保持時間：１．３１１ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【0188】
（工程６）化合物０１２及び０１３の合成
化合物０１０＿６（保持時間：２．８４８ｍｉｎ）（２７０ｍｇ、５４０．６８μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）を含む］；グラジェント：Ｂ％：３３％～３３％、７ｍｉｎ）で分離した。化合物０１２及び０１３を得た。
化合物０１０＿６（保持時間：２．８４８ｍｉｎ）（２７０ｍｇ、５４０．６８μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）を含む］；グラジェント：Ｂ％：３３％～３３％、７ｍｉｎ）で分離した。化合物０１２及び０１３を得た。
【0189】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0190】
化合物０１２（保持時間：１．０８７ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
化合物０１３（保持時間：１．１９３ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８－８．６６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０１３（保持時間：１．１９３ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８－８．６６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0191】
（実施例１４、１５）
【0192】
【化42】
【0193】
［合成スキーム］
【0194】
【化43】
【0195】
（工程１）化合物０１４＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１（３００ｇ、１．１４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）に加え、続いてｏ－フルオロベンジルクロリド（１６４．９１ｇ、１．１４ｍｏｌ，１３５．１７ｍＬ）及び炭酸セシウム（４０８．８１ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過して、化合物０１４＿１（４２３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液３Ｌを得、そのまま使用した。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１（３００ｇ、１．１４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３Ｌ）に加え、続いてｏ－フルオロベンジルクロリド（１６４．９１ｇ、１．１４ｍｏｌ，１３５．１７ｍＬ）及び炭酸セシウム（４０８．８１ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過して、化合物０１４＿１（４２３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液３Ｌを得、そのまま使用した。
【0196】
（工程２）化合物０１４＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿１（７０ｇ、１８８．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液１Ｌに加え、メタノール（３００ｍＬ）を添加し、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル（ジフェニル）ホスフィンジクロロメタンジクロロパラジウムフェロセン（６．９０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６．３４ｇ、７５４．４７ｍｍｏｌ、１０５．０１ｍＬ）を加えて、一酸化炭素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１、体積比）により精製して、化合物０１４＿２を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿１（７０ｇ、１８８．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液１Ｌに加え、メタノール（３００ｍＬ）を添加し、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル（ジフェニル）ホスフィンジクロロメタンジクロロパラジウムフェロセン（６．９０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６．３４ｇ、７５４．４７ｍｍｏｌ、１０５．０１ｍＬ）を加えて、一酸化炭素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１、体積比）により精製して、化合物０１４＿２を得た。
【0197】
（工程３）化合物０１４＿３の塩酸塩の合成
室温及び窒素の保護下で、塩化アンモニウム（４．４１ｇ、８２．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に分散させ、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、３９．５７ｍＬ）を加え、８０℃に加熱してから、化合物０１４＿２（５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、８０℃で３０分間撹拌した。その後、１１０℃に加熱して１．５時間反応させた後、２５℃に冷却してメタノール（７．６１ｇ、２３７．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を４０℃以下に維持して、塩酸（３Ｍ、１０５．５２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１０分間撹拌した後、０℃に冷却して３０分間撹拌した。反応終了後、ろ過してケーキを集めた。ケーキを水（１００ｍＬ）でリンスして、化合物０１４＿３の塩酸塩を得た。
室温及び窒素の保護下で、塩化アンモニウム（４．４１ｇ、８２．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に分散させ、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、３９．５７ｍＬ）を加え、８０℃に加熱してから、化合物０１４＿２（５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、８０℃で３０分間撹拌した。その後、１１０℃に加熱して１．５時間反応させた後、２５℃に冷却してメタノール（７．６１ｇ、２３７．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を４０℃以下に維持して、塩酸（３Ｍ、１０５．５２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して１０分間撹拌した後、０℃に冷却して３０分間撹拌した。反応終了後、ろ過してケーキを集めた。ケーキを水（１００ｍＬ）でリンスして、化合物０１４＿３の塩酸塩を得た。
【0198】
（工程４）化合物０１４＿４及び０１４＿５の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００５＿４（６．５８ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（７０ｍＬ）に加え、化合物０１４＿３の塩酸塩（５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．３４ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、反応液を８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×２）による抽出を行い、有機相を合わせた。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮することで、化合物０１４＿４と０１４＿５との混合物を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００５＿４（６．５８ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（７０ｍＬ）に加え、化合物０１４＿３の塩酸塩（５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．３４ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、反応液を８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×２）による抽出を行い、有機相を合わせた。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮することで、化合物０１４＿４と０１４＿５との混合物を得た。
【0199】
（工程５）化合物０１４＿６の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿４と０１４＿５との混合物（７ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えて溶解した。トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、２８．９７ｍＬ）を徐々に滴下し、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが５～６となるように３Ｍの塩酸を添加し、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）に加え、２５℃で１時間撹拌してろ過することで、化合物０１４＿６を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿４と０１４＿５との混合物（７ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えて溶解した。トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、２８．９７ｍＬ）を徐々に滴下し、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが５～６となるように３Ｍの塩酸を添加し、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）に加え、２５℃で１時間撹拌してろ過することで、化合物０１４＿６を得た。
【0200】
（工程５）化合物０１４＿７の合成
室温及び窒素の保護下で化合物０１４＿６（４．２４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（７．９０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、珪藻土を加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～７０％、２０ｍｉｎ）により分離して、化合物０１４＿７を得た。
室温及び窒素の保護下で化合物０１４＿６（４．２４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（７．９０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、珪藻土を加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～７０％、２０ｍｉｎ）により分離して、化合物０１４＿７を得た。
【0201】
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２６－１１．３９（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0202】
（工程６）化合物０１４及び０１５の合成
化合物０１４＿７（２００ｍｇ、４０６．９６μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］％：３２％～３２％、１６．５ｍｉｎ）で分離して、化合物０１４及び０１５を得た。
化合物０１４＿７（２００ｍｇ、４０６．９６μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］％：３２％～３２％、１６．５ｍｉｎ）で分離して、化合物０１４及び０１５を得た。
【0203】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0204】
０１４（保持時間：２．６１２ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７３－１１．９６（ｍ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；
０１５（保持時間：２．７４９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５－１１．８９（ｍ，１Ｈ），１１．２８－１１．３６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
０１５（保持時間：２．７４９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５－１１．８９（ｍ，１Ｈ），１１．２８－１１．３６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0205】
（実施例１６）
【0206】
【化44】
【0207】
［合成スキーム］
【0208】
【化45】
【0209】
（工程１）化合物０１６の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿６（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、モノ過硫酸水素カリウム（１．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（２９４．９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（３１．０９ｍｇ、２１６．７２μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で分液し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４０％～６０％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物０１６を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿６（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、モノ過硫酸水素カリウム（１．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（２９４．９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（３１．０９ｍｇ、２１６．７２μｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で分液し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４０％～６０％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物０１６を得た。
【0210】
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８－１１．５４（ｍ，１Ｈ）１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３－７．４３（ｍ，１Ｈ）７．２０－７．３１（ｍ，２Ｈ）７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【0211】
（実施例１７、１８、１９、２０）
【0212】
【化46】
【0213】
［合成スキーム］
【0214】
【化47】
【0215】
（工程１）化合物０１７＿１及び０１７＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、中間体０１４＿３の塩酸塩（２．７６ｇ）をｔ－ブタノール（４０ｍＬ）に加えた後、中間体０１０＿２（２．７２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（２．１３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）を順次に添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×２）で分液し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）により精製して、中間体０１７＿１及び中間体０１７＿２を得た。
室温及び窒素の保護下で、中間体０１４＿３の塩酸塩（２．７６ｇ）をｔ－ブタノール（４０ｍＬ）に加えた後、中間体０１０＿２（２．７２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（２．１３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）を順次に添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×２）で分液し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）により精製して、中間体０１７＿１及び中間体０１７＿２を得た。
【0216】
（工程２）化合物０１７＿３及び０１７＿４の合成
室温及び窒素の保護下で中間体０１７＿１（５００．００ｍｇ、９８５．２４μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応系にＡｌＭｅ３（２Ｍ、１．４８ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように希塩酸（１Ｎ）を加え、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて分液し、有機相を集めた。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去することで、粗生成物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３３％～４９％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物０１７＿３を得た。
室温及び窒素の保護下で中間体０１７＿１（５００．００ｍｇ、９８５．２４μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応系にＡｌＭｅ３（２Ｍ、１．４８ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように希塩酸（１Ｎ）を加え、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて分液し、有機相を集めた。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去することで、粗生成物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（８０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３３％～４９％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物０１７＿３を得た。
【0217】
室温及び窒素の保護下で、中間体０１７＿２（７００．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素置換を３回繰り返し、反応系にＡｌＭｅ３（２Ｍ，２．０７ｍＬ）を加え、反応系を７５℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した。反応系を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように希塩酸（１Ｎ）を加え、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集めた。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去することで、粗生成物を得た。得られた残渣を順次にカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；塩酸系：０．０４％ＨＣｌ）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（７５ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物０１７＿４を得た。
【0218】
ＨＰＬＣ分析方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８（２．１＊５０ｍｍ）；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．０２％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ、グラジェント：Ｂ％：１０％～８０％、６ｍｉｎ。
【0219】
０１７＿３（保持時間：３．４８２ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0220】
０１７＿４（保持時間：３．５７４ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４－１０．７７（ｍ，２Ｈ），８．７６－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【0221】
（工程３）化合物０１７及び０１８の合成
化合物０１７＿３（３０ｍｇ、６５．０２μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；２０％～４５％、１８ｍｉｎ）で分離して、化合物０１７及び０１８を得た。
化合物０１７＿３（３０ｍｇ、６５．０２μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；２０％～４５％、１８ｍｉｎ）で分離して、化合物０１７及び０１８を得た。
【0222】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＭｅＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］；グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0223】
化合物０１７（保持時間：１．１３８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１１．６５－１１．４０（ｍ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１－８．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
化合物０１８（保持時間：１．４２２ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１１．７１－１１．０１（ｍ，２Ｈ），８．８３－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０１８（保持時間：１．４２２ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１１．７１－１１．０１（ｍ，２Ｈ），８．８３－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0224】
（工程４）化合物０１９及び０２０の合成
化合物０１７＿４（１５０ｍｇ、３２５．０８μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；グラジェント：Ｂ％：５０％、１２ｍｉｎ）で分離して、化合物０１９及び０２０を得た。
化合物０１７＿４（１５０ｍｇ、３２５．０８μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；グラジェント：Ｂ％：５０％、１２ｍｉｎ）で分離して、化合物０１９及び０２０を得た。
【0225】
ＳＦＣ分析方法：カラム：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３．５μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0226】
化合物０１９（保持時間：１．６６９ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，６Ｈ）；
化合物０２０（保持時間：１．８０８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
化合物０２０（保持時間：１．８０８ｍｉｎ）：ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４６２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【0227】
（実施例２１、２２）
【0228】
【化48】
【0229】
［合成スキーム］
【0230】
【化49】
【0231】
（工程１）化合物０２１＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１１（９．０４ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１００ｍＬ）に加え、続いて化合物０１４＿３の塩酸塩（５ｇ）及び炭酸カリウム（３．８７ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で室温でスラリー化し、ろ過してケーキを集め、ケーキを減圧濃縮して、化合物０２１＿１を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物００１＿１１（９．０４ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１００ｍＬ）に加え、続いて化合物０１４＿３の塩酸塩（５ｇ）及び炭酸カリウム（３．８７ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で室温でスラリー化し、ろ過してケーキを集め、ケーキを減圧濃縮して、化合物０２１＿１を得た。
【0232】
（工程２）化合物０２１＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２１＿１（４．５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１３．３５ｍＬ）を徐々に滴下して、反応系を７５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが３～４となるように３Ｍの塩酸を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４０％～７０％、２０ｍｉｎ）で分離して、化合物０２１＿２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２１＿１（４．５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１３．３５ｍＬ）を徐々に滴下して、反応系を７５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが３～４となるように３Ｍの塩酸を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊７０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４０％～７０％、２０ｍｉｎ）で分離して、化合物０２１＿２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0233】
（工程３）化合物０２１及び０２２の合成
化合物０２１＿２（２００ｍｇ、４２２．４５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］％：４０％～４０％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物０２１及び０２２を得た。
化合物０２１＿２（２００ｍｇ、４２２．４５μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］％：４０％～４０％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物０２１及び０２２を得た。
【0234】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0235】
０２１（保持時間：１．２５３ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７４．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ）０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ）；
０２２（保持時間：１．３６７ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７４．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５４－１１．４６（ｍ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）０．８０－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
０２２（保持時間：１．３６７ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７４．２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５４－１１．４６（ｍ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）０．８０－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【0236】
（実施例２３）
【0237】
【化50】
【0238】
［合成スキーム］
【0239】
【化51】
【0240】
（工程１）化合物０２３＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿３の塩酸塩（１０ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に加え、続いて化合物００３＿１（１４．５９ｇ、６１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７３ｇ、７７．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過してケーキを集め、ケーキを減圧濃縮して、化合物０２３＿１を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０１４＿３の塩酸塩（１０ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に加え、続いて化合物００３＿１（１４．５９ｇ、６１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７３ｇ、７７．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）による抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過してケーキを集め、ケーキを減圧濃縮して、化合物０２３＿１を得た。
【0241】
（工程２）化合物０２３＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２３＿１の混合物（５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に加え、続いてビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（１０．９４ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後，反応液を減圧濃縮してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ×３）で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊１００ｍｍＩ．Ｄ．，１５μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～６５％、２０ｍｉｎ）で分離して、化合物０２３＿２を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２３＿１の混合物（５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に加え、続いてビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（１０．９４ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後，反応液を減圧濃縮してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ×３）で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ＊１００ｍｍＩ．Ｄ．，１５μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～６５％、２０ｍｉｎ）で分離して、化合物０２３＿２を得た。
【0242】
（工程３）化合物０２３の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２３＿２（０．８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２．４５ｍＬ）を徐々に滴下した。仕込み完了後、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが３～４となるように３Ｍの塩酸を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８（８０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４５％～６５％、７ｍｉｎ））で分離して、化合物０２３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．８０－５．９４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
室温及び窒素の保護下で、化合物０２３＿２（０．８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，２．４５ｍＬ）を徐々に滴下した。仕込み完了後、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に徐々に注ぎ、ｐＨが３～４となるように３Ｍの塩酸を加え、ジメチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１、体積比）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８（８０ｍｍ＊４０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（０．０４％のＨＣｌを含む）］、グラジェント：Ｂ％：４５％～６５％、７ｍｉｎ））で分離して、化合物０２３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．８０－５．９４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【0243】
（実施例２４、２５）
【0244】
【化52】
【0245】
［合成スキーム］
【0246】
【化53】
【0247】
（工程１）化合物０２４＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０１０＿１（１０ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）に加え、続いて２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１５．１８ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）で分離して、化合物０２４＿１を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０１０＿１（１０ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）に加え、続いて２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１５．１８ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、体積比）で分離して、化合物０２４＿１を得た。
【0248】
（工程２）化合物０２４＿２の合成
室温及び窒素の保護下で、中間体００１＿４の塩酸塩（８．５ｇ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、中間体０２４＿１（９．４９ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（５．８８ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５００ｍＬ）に加え、固体を析出させた。混合液をろ過し、メチルｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）でケーキを洗浄して集め、減圧乾燥させた。化合物０２４＿２と化合物０２４＿３との混合物を得た。
室温及び窒素の保護下で、中間体００１＿４の塩酸塩（８．５ｇ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、中間体０２４＿１（９．４９ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（５．８８ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５００ｍＬ）に加え、固体を析出させた。混合液をろ過し、メチルｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）でケーキを洗浄して集め、減圧乾燥させた。化合物０２４＿２と化合物０２４＿３との混合物を得た。
【0249】
（工程３）化合物０２４＿４の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿２及び化合物０２４＿３（５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に分散し、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（１２．１４ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃のオイルバス中で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、油状残渣を得た。この残渣にイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を入れ、室温で３０ｍｉｎ撹拌後、白色固体が析出した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）で精製して、中間体０２４＿４を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿２及び化合物０２４＿３（５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に分散し、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（１２．１４ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃のオイルバス中で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、油状残渣を得た。この残渣にイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を入れ、室温で３０ｍｉｎ撹拌後、白色固体が析出した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／２－メチルテトラヒドロフラン＝１／０～１／１、体積比）で精製して、中間体０２４＿４を得た。
【0250】
（工程４）化合物０２４＿５の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿４（０．３ｇ、５３４．３４μｍｏｌ）を無水トルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，８５４．９５μＬ）を加えた。反応系を５０℃で１２時間撹拌し、さらに９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように希塩酸（１Ｎ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮することで、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（７５ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３を含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物０２４＿５を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿４（０．３ｇ、５３４．３４μｍｏｌ）を無水トルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，８５４．９５μＬ）を加えた。反応系を５０℃で１２時間撹拌し、さらに９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように希塩酸（１Ｎ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮することで、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（７５ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３を含む）］、グラジェント：Ｂ％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物０２４＿５を得た。
【0251】
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ１１．９５－１１．７１（ｍ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２－８．６６（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0252】
（工程５）化合物０２４及び０２５の合成
化合物０２４＿５（１００ｍｇ、１５３．２９μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］％：１０％～１０％、１２ｍｉｎ）で分離して、化合物０２４及び０２５を得た。
化合物０２４＿５（１００ｍｇ、１５３．２９μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］％：１０％～１０％、１２ｍｉｎ）で分離して、化合物０２４及び０２５を得た。
【0253】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：１０％～５０％、３ｍｉｎ。
【0254】
０２４（保持時間：１．４９６ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．７４（ｍ，３Ｈ）；
０２５（保持時間：１．７８９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９－１１．１６（ｍ，２Ｈ），８．８８－８．６１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．６，１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
０２５（保持時間：１．７８９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９－１１．１６（ｍ，２Ｈ），８．８８－８．６１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．６，１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0255】
（実施例２６、２７）
【0256】
【化54】
【0257】
［合成スキーム］
【0258】
【化55】
【0259】
（工程１）化合物０２６＿１の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿１（２．９９ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、化合物０１４＿３の塩酸塩（２．４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１．８６ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて分液し、水相を２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、ろ過して減圧濃縮することで、中間体０２６＿１と０２６＿２との混合物を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２４＿１（２．９９ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、化合物０１４＿３の塩酸塩（２．４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１．８６ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて分液し、水相を２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、ろ過して減圧濃縮することで、中間体０２６＿１と０２６＿２との混合物を得た。
【0260】
（工程２）化合物０２６＿３の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２６＿１と化合物０２６＿２との混合物（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に分散させ、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（１．７４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃のオイルバス中で１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、油状残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３、体積比）により精製して、化合物０２６＿３を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２６＿１と化合物０２６＿２との混合物（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に分散させ、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（１．７４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃のオイルバス中で１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、油状残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３、体積比）により精製して、化合物０２６＿３を得た。
【0261】
（工程３）化合物０２６＿４の合成
室温及び窒素の保護下で、化合物０２６＿３（３５０ｍｇ、６６８．５９μｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１．３４ｍＬ）を加えた。反応系を７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように１Ｎの希塩酸を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮することで、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～６０％、８ｍｉｎ））で分離して、化合物０２６＿４を得た。
室温及び窒素の保護下で、化合物０２６＿３（３５０ｍｇ、６６８．５９μｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ，１．３４ｍＬ）を加えた。反応系を７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨが３～４となるように１Ｎの希塩酸を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による抽出を行った。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して濃縮することで、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍ＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：［Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）］、グラジェント：Ｂ％：３０％～６０％、８ｍｉｎ））で分離して、化合物０２６＿４を得た。
【0262】
（工程４）化合物０２６及び０２７の合成
化合物０２６＿４（５０ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］％：４５％～４５％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物０２６及び０２７を得た。
化合物０２６＿４（５０ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ）をキラルカラム（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］％：４５％～４５％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物０２６及び０２７を得た。
【0263】
ＳＦＣ分析方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３（５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＩＰＡｍを含む）］、グラジェント：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
【0264】
０２６（保持時間：１．３６９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；
０２７（保持時間：１．４９９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８－８．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
０２７（保持時間：１．４９９ｍｉｎ）ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８－８．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0265】
＜生物試験＞
（実験例１ インビトロ活性試験）
ｌｎＣａｐ細胞によるｃＧＭＰ発現アッセイ
１．実験手順
１）溶液の調製
・１０％ＢＳＡ（牛血清アルブミン）
１０ｇのＢＳＡを１００ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）に溶解し、１０％ＢＳＡとした。
（実験例１ インビトロ活性試験）
ｌｎＣａｐ細胞によるｃＧＭＰ発現アッセイ
１．実験手順
１）溶液の調製
・１０％ＢＳＡ（牛血清アルブミン）
１０ｇのＢＳＡを１００ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）に溶解し、１０％ＢＳＡとした。
【0266】
・５ｍＭ ＤＥＴＡ（ジエチレントリアミン）－ＮＯ
１０ｍｇのＤＥＴＡ－ＮＯを１２．２ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）に溶解して５ｍＭ ＤＥＴＡ－ＮＯとし、分注して－２０℃の冷蔵庫で保存した。
１０ｍｇのＤＥＴＡ－ＮＯを１２．２ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）に溶解して５ｍＭ ＤＥＴＡ－ＮＯとし、分注して－２０℃の冷蔵庫で保存した。
【0267】
・洗浄バッファー（Ｗａｓｈｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）
・アッセイバッファー（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）
・検出バッファー（ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ）
ａ）５０μＬのｃＧＭＰ－Ｄ２（Ｄ２標識環状グアノシン一リン酸）を１ｍＬの溶解バッファー（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
ｂ）５０μＬのａｎｔｉ－ｃＧＭＰｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｅｕ３＋クリプテート標識抗環状グアノシン一リン酸抗体）を１ｍＬの溶解バッファー（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
・アッセイバッファー（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）
・検出バッファー（ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ）
ａ）５０μＬのｃＧＭＰ－Ｄ２（Ｄ２標識環状グアノシン一リン酸）を１ｍＬの溶解バッファー（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
ｂ）５０μＬのａｎｔｉ－ｃＧＭＰｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｅｕ３＋クリプテート標識抗環状グアノシン一リン酸抗体）を１ｍＬの溶解バッファー（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
【0268】
２）化合物の希釈
（１）ＤＭＳＯで化合物を５ｍＭに希釈した。１０μＬの化合物をＥｃｈｏ用シャローウェルプレートに移した。
（２）Ｅｃｈｏを用いて化合物の段階希釈を行い、各化合物を１０濃度グラジェントに希釈して、それぞれ５０ｎＬずつ３８４マイクロウェルプレートに加えた。
（１）ＤＭＳＯで化合物を５ｍＭに希釈した。１０μＬの化合物をＥｃｈｏ用シャローウェルプレートに移した。
（２）Ｅｃｈｏを用いて化合物の段階希釈を行い、各化合物を１０濃度グラジェントに希釈して、それぞれ５０ｎＬずつ３８４マイクロウェルプレートに加えた。
【0269】
３）ＬＮＣａｐ細胞の準備
（１）ＬＮＣａｐ培地：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のウシ胎児血清＋１％の二重抗体。
（２）細胞継代時に使用するリン酸塩緩衝液、パンクレアチン、培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。
（３）３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターから細胞（１４代目）を取り出し、培養瓶内の旧培地をピペットで吸い取った。
（４）５ｍＬのリン酸塩緩衝液を培養瓶に加えて細胞を洗浄して、液を捨てた。
（５）培養瓶にパンクレアチン３ｍＬを加え、振動後に液を捨て、培養瓶をインキュベーターに入れた。
（６）約２分後に培養瓶を取り出し、細胞がすべて解離したことを確認後、９ｍＬの培地を培養瓶に加えてピペッティングを数回繰り返し、細胞懸濁液を５０ｍＬ遠心管に移した。
（７）細胞懸濁液０．７ｍＬを計数カップに加え、ＶｉＣｅｌｌ ＸＲで計数した。残りの細胞を１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して、上清を除去した。
（８）洗浄バッファー１０ｍＬ（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞を洗浄し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して、上清を除去した。
（９）アッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞濃度を１．２５×１０６／ｍＬに調整した。８μＬ／ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
（１）ＬＮＣａｐ培地：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のウシ胎児血清＋１％の二重抗体。
（２）細胞継代時に使用するリン酸塩緩衝液、パンクレアチン、培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。
（３）３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターから細胞（１４代目）を取り出し、培養瓶内の旧培地をピペットで吸い取った。
（４）５ｍＬのリン酸塩緩衝液を培養瓶に加えて細胞を洗浄して、液を捨てた。
（５）培養瓶にパンクレアチン３ｍＬを加え、振動後に液を捨て、培養瓶をインキュベーターに入れた。
（６）約２分後に培養瓶を取り出し、細胞がすべて解離したことを確認後、９ｍＬの培地を培養瓶に加えてピペッティングを数回繰り返し、細胞懸濁液を５０ｍＬ遠心管に移した。
（７）細胞懸濁液０．７ｍＬを計数カップに加え、ＶｉＣｅｌｌ ＸＲで計数した。残りの細胞を１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して、上清を除去した。
（８）洗浄バッファー１０ｍＬ（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞を洗浄し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して、上清を除去した。
（９）アッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞濃度を１．２５×１０６／ｍＬに調整した。８μＬ／ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
【0270】
４）ＤＥＴＡ－ＮＯの調製及び添加
（１）１２４０μＬ及び１６５７μＬのアッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）に５ｍＭのＤＥＴＡ－ＮＯ １０μＬをそれぞれ加えて、４０μＭ及び３０μＭのＤＥＴＡ－ＮＯを取得した。
（２）ＢｒａｖｏによりＤＥＴＡ－ＮＯを２μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。
（３）１５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離した。マイクロウェルプレートを３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした。
（１）１２４０μＬ及び１６５７μＬのアッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）に５ｍＭのＤＥＴＡ－ＮＯ １０μＬをそれぞれ加えて、４０μＭ及び３０μＭのＤＥＴＡ－ＮＯを取得した。
（２）ＢｒａｖｏによりＤＥＴＡ－ＮＯを２μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。
（３）１５００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離した。マイクロウェルプレートを３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした。
【0271】
５）ｃＧＭＰ検量線の準備
（１）１ｍＭのｃＧＭＰストック溶液をアッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）で１０μＭに希釈した。次に、４倍の段階希釈を行って１１濃度グラジェントとした。
（２）希釈されたｃＧＭＰを１０μＬ／ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
（１）１ｍＭのｃＧＭＰストック溶液をアッセイバッファー（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）で１０μＭに希釈した。次に、４倍の段階希釈を行って１１濃度グラジェントとした。
（２）希釈されたｃＧＭＰを１０μＬ／ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
【0272】
６）検出試薬を加えてプレートを読み取った。
（１）ＢｒａｖｏによりｃＧＭＰ－Ｄ２を５μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。
（２）Ｂｒａｖｏによりａｎｔｉ－ｃＧＭＰｃｒｙｐｔａｔｅを５μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。
（３）室温で１時間インキュベートした。
（４）ｅｎｖｉｓｉｏｎにより６６５／６１５を読み取った。
（１）ＢｒａｖｏによりｃＧＭＰ－Ｄ２を５μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。
（２）Ｂｒａｖｏによりａｎｔｉ－ｃＧＭＰｃｒｙｐｔａｔｅを５μＬ／ウェルで３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。
（３）室温で１時間インキュベートした。
（４）ｅｎｖｉｓｉｏｎにより６６５／６１５を読み取った。
【0273】
７）データ分析
（１）ｃＧＭＰ検量線：６６５／６１５に対するｃＧＭＰの濃度の比に基づいてＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにより検量線を作成した。
（２）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光技術）比（６６５／６１５）のｃＧＭＰ濃度への変換：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにおいて、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ検量線の比列にコピー、「Ｌｏｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」の分析を実行し、「ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」を選択して、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した。
（３）化合物の活性化曲線：変換されたｃＧＭＰ濃度と化合物の濃度から、Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍの「Ｌｏｇ ａｇｏｎｉｓｔ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」の分析方法により曲線を作成した。
本願化合物のｓＧＣ刺激活性のＭＥＣ値を表１に示す。
（１）ｃＧＭＰ検量線：６６５／６１５に対するｃＧＭＰの濃度の比に基づいてＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにより検量線を作成した。
（２）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光技術）比（６６５／６１５）のｃＧＭＰ濃度への変換：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにおいて、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ検量線の比列にコピー、「Ｌｏｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」の分析を実行し、「ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」を選択して、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した。
（３）化合物の活性化曲線：変換されたｃＧＭＰ濃度と化合物の濃度から、Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍの「Ｌｏｇ ａｇｏｎｉｓｔ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」の分析方法により曲線を作成した。
本願化合物のｓＧＣ刺激活性のＭＥＣ値を表１に示す。
【0274】
【表1】
【0275】
ＭＥＣは、ｌｎＣａｐ細胞におけるｃＧＭＰ産生（基礎値の３倍超）を刺激する最小有効濃度である。
【0276】
（結論）本願化合物はｓＧＣを効果的に刺激し、ｃＧＭＰレベルを大幅に向上させることができる。
【0277】
（実験例２ 生体内における薬物動態の研究）
［実験の目的］
この研究は、雄ＳＤラットにおける化合物の薬物動態パラメーターの測定を目的とする。
［実験の目的］
この研究は、雄ＳＤラットにおける化合物の薬物動態パラメーターの測定を目的とする。
【0278】
［実験材料］
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（雄、２００～３００ｇ、生後７～９週、上海スラック）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（雄、２００～３００ｇ、生後７～９週、上海スラック）
【0279】
［実験方法］
この実験では、４匹の雄ＳＤラットを使用し、第１群の２匹のＳＤラットには０．３ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．１５ｍｇ／ｍＬの投与濃度で静脈内投与し、第２群の２匹のＳＤラットには１ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍｇ／ｍＬの投与濃度で経口投与した。投与後０．０８３（静脈内投与群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈ後に血漿サンプルの採取を行った。次に、採取したサンプルに対してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、データを収集した。収集された分析データは、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎ Ｎｏｎｌｉｎ６．３を使用して薬物動態パラメーターの計算を行った。
この実験では、４匹の雄ＳＤラットを使用し、第１群の２匹のＳＤラットには０．３ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．１５ｍｇ／ｍＬの投与濃度で静脈内投与し、第２群の２匹のＳＤラットには１ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍｇ／ｍＬの投与濃度で経口投与した。投与後０．０８３（静脈内投与群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈ後に血漿サンプルの採取を行った。次に、採取したサンプルに対してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、データを収集した。収集された分析データは、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎ Ｎｏｎｌｉｎ６．３を使用して薬物動態パラメーターの計算を行った。
【0280】
実験結果を表２に示す。
【0281】
【表2】
【0282】
（結論）本願化合物は、良好な見かけ分布量及び半減期を有する。
【0283】
（実験例３ 組織分布試験：動物における組織分布に関する研究）
［実験の目的］
経口投与時の血漿、心臓、脳脊髄液及び脳組織における化合物の分布率を測定する。
［実験の目的］
経口投与時の血漿、心臓、脳脊髄液及び脳組織における化合物の分布率を測定する。
【0284】
［実験材料］
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（雄、２００～３００ｇ、生後７～９週、上海スラック）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（雄、２００～３００ｇ、生後７～９週、上海スラック）
【0285】
［実験方法］
この実験では、６匹の雄ＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍｇ／ｍＬの投与濃度で経口投与し、投与後２、６、１２ｈ後に脳脊髄液、脳、心臓組織及び血漿のサンプルを採取した。次に、採取したサンプルに対してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、データを収集した。収集された分析データは、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎ Ｎｏｎｌｉｎ６．３を使用して薬物動態パラメーターの計算を行った。
この実験では、６匹の雄ＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．２ｍｇ／ｍＬの投与濃度で経口投与し、投与後２、６、１２ｈ後に脳脊髄液、脳、心臓組織及び血漿のサンプルを採取した。次に、採取したサンプルに対してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、データを収集した。収集された分析データは、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎ Ｎｏｎｌｉｎ６．３を使用して薬物動態パラメーターの計算を行った。
【0286】
実験結果を表３に示す。
【0287】
【表3】
ＮＤは検出限界値未満を表す。
【0288】
（結論）本願化合物は脳に入る危険がなく、良好な心臓分布を有する。
【国際調査報告】