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特表2024-537263子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性子宮内システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-10
(54)【発明の名称】子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性子宮内システム
(51)【国際特許分類】
A61K 47/34 20170101AFI20241003BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241003BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20241003BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241003BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 5/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
A61K47/34
A61K45/00
A61P31/00
A61P31/04
A61P31/10
A61P31/12
A61P9/00
A61P15/00
A61P5/00
A61P35/00
A61K9/70
A61K31/192
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521317
(86)(22)【出願日】2022-10-04
(85)【翻訳文提出日】2024-06-04
(86)【国際出願番号】 EP2022077597
(87)【国際公開番号】W WO2023057456
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】2110538
(32)【優先日】2021-10-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524131877
【氏名又は名称】ウォメッド
【氏名又は名称原語表記】ＷＯＭＥＤ
(71)【出願人】
【識別番号】506316557
【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック
(71)【出願人】
【識別番号】515011944
【氏名又は名称】ウニヴェルシテ・ドゥ・モンペリエ
(71)【出願人】
【識別番号】524131888
【氏名又は名称】エコール ナショナル シュペリエール ドゥ シミ ドゥ モンペリエ
【氏名又は名称原語表記】ＥＣＯＬＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬＥ ＳＵＰＥＲＩＥＵＲＥ ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ ＤＥ ＭＯＮＴＰＥＬＬＩＥＲ
(74)【代理人】
【識別番号】100121728
【弁理士】
【氏名又は名称】井関 勝守
(74)【代理人】
【識別番号】100165803
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 修平
(74)【代理人】
【識別番号】100179648
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 咲江
(74)【代理人】
【識別番号】100222885
【弁理士】
【氏名又は名称】早川 康
(74)【代理人】
【識別番号】100140338
【弁理士】
【氏名又は名称】竹内 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100227695
【弁理士】
【氏名又は名称】有川 智章
(74)【代理人】
【識別番号】100170896
【弁理士】
【氏名又は名称】寺薗 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100219313
【弁理士】
【氏名又は名称】米口 麻子
(74)【代理人】
【識別番号】100161610
【弁理士】
【氏名又は名称】藤野 香子
(74)【代理人】
【識別番号】100206586
【弁理士】
【氏名又は名称】市田 哲
(72)【発明者】
【氏名】ギャリック，クサヴィエール
(72)【発明者】
【氏名】イッセンマン，ゴンザギュ
(72)【発明者】
【氏名】レプリンス，サロメ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA71
4C076AA94
4C076BB30
4C076CC04
4C076CC05
4C076CC11
4C076CC17
4C076CC27
4C076CC30
4C076CC31
4C076CC32
4C076CC35
4C076EE23A
4C076EE24A
4C076EE49A
4C076FF31
4C084AA17
4C084MA32
4C084MA56
4C084NA12
4C084ZA36
4C084ZA81
4C084ZB26
4C084ZB31
4C084ZB32
4C084ZB33
4C084ZB35
4C084ZC03
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA22
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA52
4C206MA76
4C206NA12
4C206ZA36
4C206ZA81
4C206ZB26
4C206ZB31
4C206ZB32
4C206ZB33
4C206ZB35
4C206ZC03
(57)【要約】
本発明は、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性子宮内システムに関し、該分解性子宮内システムは、（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、Ａブロックがポリエステルであり、Ｂブロックが５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比が０．０５～５である分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む。また、本発明は、本発明における少なくとも１つの子宮内システムと、該システムを子宮腔に挿入するための手段とを含むキットに関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性の子宮内システムであって、（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、
前記Ａブロックはポリエステルであり、
前記Ｂブロックは、５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、
エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は０．０５～５である、分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、
（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、
（ｃ）前記子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む、
子宮内システム。
【請求項2】
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、９９／１～１／９９、有利には９５／５～５／９５、より有利には８０／２０～５／９５である、請求項１に記載の子宮内システム。
【請求項3】
前記ＡおよびＢブロックコポリマーは、ＡＢジブロックコポリマー、ならびにＡＢＡおよびＢＡＢトリブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物、好ましくは、ＡＢＡおよびＢＡＢトリブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１または２に記載の子宮内システム。
【請求項4】
前記ＡおよびＢブロックコポリマーにおける前記Ｂブロックの前記重量平均分子量は、７５ｋＤａ～１５０ｋＤａ、好ましくは８０ｋＤａ～１２５ｋＤａ、より優先的には９０ｋＤａ～１１５ｋＤａ、より好ましくは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａである、請求項１～３のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項5】
前記ＡおよびＢブロックコポリマーの前記エチレンオキシド単位／エステル単位の比は、０．１～４、好ましくは０．１～３である、請求項１～４のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項6】
前記Ａブロックは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリブチロラクトン（ＰＢＬ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、およびそれらのコポリマーから選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項7】
前記Ａブロックは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、または、有利には少なくとも５０％のＬ－乳酸を含むポリ（乳酸）（ＰＬＡ）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項8】
前記ホモポリマー（ｂ）は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリブチロラクトン（ＰＢＬ）、およびポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、およびそれらの混合物から選択され、有利には、前記ホモポリマー（ｂ）は、ＰＬＡおよび／またはＰＣＬである、請求項１～７のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項9】
前記ホモポリマー（ｂ）は、２５０００ｇ／ｍｏｌ～２５００００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項10】
前記子宮腔において放出するために用いられる前記有効成分は、抗感染症剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、もしくは抗ウイルス剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗炎症剤、血管収縮剤、血管拡張剤、子宮弛緩剤、分娩誘発剤、ホルモン剤、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニスト、ならびに抗がん剤、またはそれらの混合物から選択され、有利には、ＮＳＡＩＤ、ならびにホルモン剤、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニスト、またはそれらの混合物から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項11】
有効成分の含有量は、前記システムの総重量に対して０．０１重量％～６０重量％、好ましくは１重量％～６０重量％である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項12】
前記有効成分は、前記コポリマー（ａ）または前記ホモポリマー（ｂ）に共有結合していない、請求項１～１１のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項13】
前記システムは、少なくとも１０日にわたって前記有効成分を放出する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項14】
前記システムは、水性環境または湿性環境における１０日～１２か月の滞留時間後に分解する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の子宮内システム。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの子宮内システムと、前記システムを子宮腔に挿入するための手段とを含むキット。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための新しい分解性子宮内システムに関する。
【背景技術】
【0002】
骨盤痛は骨盤領域の痛みである。女性の生殖器系からの骨盤痛は、一般に、女性の月経周期の一部としての生理学的変化によって調節されている。月経困難症は、痛みのある期間または月経痙攣としても知られており、最も多い種類の骨盤痛である。月経困難症は、月経時の前または月経時に生じる痛みである。この痛みは、通常激しいものであり、脈動性痙攣もしくは鈍い痙攣、または継続的な痙攣の形態であり得る。
【0003】
月経困難症は、原発性（すなわち、関連する根本的原因がない）または続発性（すなわち、骨盤異常による）であり得る。原発性月経困難症の症状は婦人科学的な構造病理によっては説明できず、痛みは子宮収縮および子宮虚血に起因する。続発性月経困難症の症状は骨盤異常によるものである。実質的に、骨盤内臓器に影響を及ぼし得るいずれの異常またはいずれのプロセスも続発性月経困難症を引き起こし得る。続発性月経困難症の一般的な原因は、子宮内膜症（最も一般的な原因）、子宮腺筋症、および子宮筋腫を含む。さほど一般的でない原因は、先天性奇形（双角子宮、中隔子宮、膣横中隔）、卵巣嚢腫および腫瘍、骨盤内炎症性疾患、骨盤うっ血、子宮内癒着、心因性疼痛、ならびに子宮内避妊具（ＩＵＤ）を含む（“Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ”，ＪｏＡｎｎ Ｖ．Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ，ＭＤ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０２０）。
【0004】
これまで、月経困難症を処置するための主な処置の１つは、痛みを軽減するとともにプロスタグランジンを阻害する非ステロイド性抗炎症薬剤（ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ、ＮＳＡＩＤ）を投与することからなる。ＮＳＡＩＤの投与は、一般に経口で数日間行われる。しかしながら、この処置の有効性は確保されておらず、他のホルモン処置、例えば、ダナゾール、プロゲスチン（例えば、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、デポメドロキシプロゲステロンアセテート）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはレボノルゲストレル放出ＩＵＤなどが、月経困難症の症状を低下させ得る。
【0005】
かなりの数の患者にとって、既存の処置では、症状や、とりわり痛みの軽減が不十分である。さらに、薬剤は局所ではなく経口で投与されるので、投与される用量が一般に多く、望ましくない副作用、例えば消化器における様々な重篤度の副作用（悪心、胃痛または胸やけ、潰瘍または胃腸出血）などを引き起こす。これは、特定のまれな状況において、頭痛、アレルギー反応（皮疹、喘息）、および腎不全の原因となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
そのため、月経困難症の症状、とりわけ痛みをよりよく軽減しながら、侵襲的でなく、望ましくない副作用が少ないことで、患者の子宮を保護する、代替治療が継続的に求められている。
【0007】
代替治療の例として、ホルモン、とりわけレボノルゲストレルなどの活性化合物を放出する子宮内システムが存在する。しかし、このシステムは、永続的なインプラントであり、約５年間の放出を可能にし、剛性であって、これを取り除くために医療専門家の介入を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
この状況において、本発明者らは、これらの求めに応える子宮内システムを開発し、とりわけ、子宮腔に容易に挿入することができ、子宮腔において膨潤して排出されることなくそれ自体で展開し、子宮頸を通って自然に排出できるように制御された方法で分解し、子宮壁の領域において有効成分を数日または数か月間にわたって持続的に放出することができる子宮内システムを開発した。
【0009】
特に、本発明者らは、ポリエステルホモポリマーと組み合わせた、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などのポリエステルのブロック、およびポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）のブロックに基づいたコポリマーを使用することによって、子宮腔において長時間使用すること、およびその後に子宮頸を通して自然に排出することに特に適した膨潤および再吸収の特性を組み合わせた材料を作製することが可能になることを発見した。
【0010】
したがって、本発明者らは、有効成分をさらに含むこのような材料から、分解性子宮内システムを開発し、これは、「乾燥」形態において、子宮頸部から容易に挿入できる寸法を有し、子宮腔に入ると、子宮液を吸収し、子宮腔において展開し、子宮壁上または子宮壁近くに有効成分を直接的に放出する。子宮腔において有効成分を直接的に放出することによって、経口または全身性で投与される薬剤に比べて少ない有効成分の量を必要とする局所処置が可能となり、そのため、望ましくない副作用のリスクを低下させることが可能となる。
【0011】
さらに、本発明における材料は、有効成分の持続的な放出を可能にする。具体的には、本発明における子宮内システムは、子宮腔に導入された後、有利には１０日～１２か月の期間にわたって、子宮腔において有効成分を放出することが可能である。さらに、本発明におけるシステムは、子宮腔において展開して膨潤した後、有利には１０日～１２か月の期間にわたって子宮頸部を通って排出されることを防ぐ寸法を有する。
【0012】
特に、本発明における材料は、システムの投与後の１日目に突発的効果をもたらし、その後に有利には１０日および１２か月の間に継続的に放出するように、子宮腔において有効成分の持続的な放出を可能にする。このような放出プロファイルは、例えば、投与直後に痛みを有効に軽減し、その後の数日において鎮痛および抗炎症効果を維持することを可能にする。
【0013】
さらに、子宮腔における／子宮腔からの本発明における子宮内システムの崩壊および除去の時間は、一般に、有利には１０日～１２か月であり、これによって、望ましい期間にわたって望ましい十分な量の有効成分を放出するように、子宮腔における子宮内システムの十分な滞留時間を確保することが可能になる。
【0014】
このため、本発明の１つの目的は、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性の子宮内システムであって、該分解性の子宮内システムは、
（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、
Ａブロックはポリエステルであり、
Ｂブロックは、５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、
エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は０．０５～５である、分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、
（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む。
（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、
Ａブロックはポリエステルであり、
Ｂブロックは、５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、
エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は０．０５～５である、分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、
（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む。
【0015】
また、本発明は、本発明における少なくとも１つの子宮内システムと、該システムを子宮腔に挿入するための手段とを含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図5】図５は、トリブロックＡＢＡ混合物およびホモポリマーＰＣＬから構成されるＡＢＡ６０／４０ＰＣＬおよびＡＢＡ４０／６０ＰＣＬフィルム、ならびに、トリブロックＡＢＡ単独から構成されるＡＢＡ１００／０ＰＣＬフィルムから、経時においてｉｎ ｖｉｔｒｏで放出された、フルルビプロフェンの累積パーセンテージの変化を示す。
【図6】図６は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成されるＡＢＡ３０／７０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０およびＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０フィルムから、経時においてｉｎ ｖｉｔｒｏで放出された、フルルビプロフェンの累積パーセンテージの変化を示す。
【図7】図７は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成される、１，０００μｍおよび２，０００μｍ厚のＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆフィルムから、経時においてｉｎ ｖｉｔｒｏで放出された、フルルビプロフェンの累積パーセンテージの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明者らは、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性子宮内システムであって、特に、医療分野における使用、および特に、雌性哺乳動物、とりわけ女性の骨盤痛および／または婦人科障害の処置に適した、機械的および化学的特性を有するシステムを開発した。具体的には、子宮内システムを形成するために使用されるポリマー組成物の膨潤および展開特性は、有効成分と組み合せて、月経困難症などの女性の婦人科障害を持続的に確実に処置するために子宮腔において使用することが可能であることを意味する。
【0018】
分解性子宮内システム
本発明の１つの目的は、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性の子宮内システムであって、該分解性の子宮内システムは、
（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、
－Ａブロックはポリエステルであり、
－Ｂブロックは、５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、
エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は０．０５～５である、分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、
（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む。
本発明の１つの目的は、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための分解性の子宮内システムであって、該分解性の子宮内システムは、
（ａ）分解性のＡおよびＢブロックコポリマーであって、
－Ａブロックはポリエステルであり、
－Ｂブロックは、５０ｋＤａ以上の重量平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）であり、および、
エチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は０．０５～５である、分解性のＡおよびＢブロックコポリマーと、
（ｂ）少なくとも１つのポリエステルホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含む。
【0019】
本発明の文脈において、「ｘ～ｙ」という表現は、ｘおよびｙの値が含まれることを意味する。
【0020】
本発明によれば、「ポリエステル」という用語は、主鎖の繰り返し単位がエステル官能基を含み、医療分野において使用できる任意のポリマーを意味する。とりわけ、ポリエステルは、脂肪族ポリエステル、例えば、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリブチロラクトン（ＰＢＬ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、およびそれらのコポリマーなどを意味すると理解される。
【0021】
好ましい一実施形態において、ポリエステル（Ａブロック）は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマーから選択される。好ましくは、ＡブロックのポリエステルはＰＬＡおよびＰＣＬから選択される。
【0022】
好ましくは、ポリエステルは非架橋の形態である。
【0023】
ポリ（乳酸）は、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、またはポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）であってもよい。有利には、（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）が使用される。この場合、ポリマーは、少なくとも５０ｍｏｌ％のＬ－乳酸を優先的に含み、特に、少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のＬ－乳酸を含み得る。具体的には、Ｄ－乳酸に対するＬ－乳酸のパーセンテージを変更することによって、ＡおよびＢブロックコポリマーの分解の速度を変更することが可能である。Ｌ－乳酸のレベルの増加によって、コポリマーの分解速度を遅くすることが可能になる。本発明の特定の実施形態において、組成物はＡブロックとして１００％のＰＬＬＡを含む。
【0024】
本発明の文脈において、ポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）は、典型的に、エチレンオキシドモノマーまたはエチレングリコールモノマー、好ましくはエチレンオキシドモノマーから作製される線状ポリエーテルである。したがって、本発明によれば、Ｂブロックはまた、５０ｋＤａ以上の高分子量を有する、とりわけ、以下に定義されるような分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。
【0025】
本発明によれば、Ｂブロックに使用されるポリ（オキシエチレン）（ＰＥＯ）は、コポリマーにおけるＰＥＯの総分子量が５０ｋＤａ以上になるように、高分子量を有する。本発明の文脈において、「分子質量」および「分子量」という用語は、言及しない限り、重量平均分子量（Ｍｗ）を意味するように等しく使用される。本発明によれば、Ｍｗは、分析用溶媒としてジメチルホルムアミド中において、標準範囲のポリ（エチレングリコール）を使用して行われるサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される。
【0026】
有利には、ＡおよびＢブロックコポリマーにおけるＰＥＯの総分子量は５０ｋＤａ～３００ｋＤａである。例えば、ＰＥＯブロックは、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、８０ｋＤａ、８５ｋＤａ、９０ｋＤａ、９５ｋＤａ、１００ｋＤａ、１０５ｋＤａ、１１０ｋＤａ、１１５ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１２５ｋＤａ、１５０ｋＤａ、２００ｋＤａ、２２５ｋＤａ、２５０ｋＤａ、２７５ｋＤａ、または３００ｋＤａの分子量を有する。特定の一実施形態において、使用されるＰＥＯブロックは、７５ｋＤａ～１５０ｋＤａ、優先的には８０ｋＤａ～１２５ｋＤａ、より優先的には９０ｋＤａ～１１５ｋＤａ、より好ましくは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有する。特定の一実施形態において、使用されるＰＥＯブロックは、９５ｋＤａ～１０５ｋＤａの分子量を有する。
【0027】
本発明によれば、ＡおよびＢブロックコポリマーに使用されるＰＥＯブロックは、有利には、クロロホルム中、２５℃において、１ｇ／ｌの濃度で、ウベローデ型キャピラリー粘度計によって測定したとき、０．０４ｍｇ／ｍｌ～０．６ｍｇ／ｍｌ、優先的には０．０８ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌ、より優先的には０．１ｍｇ／ｍｌ～０．３ｍｇ／ｍｌのインへレント粘度を有利には有する。
【0028】
有利には、ＡおよびＢブロックコポリマーは、ＡＢジブロックコポリマー、またはＡＢＡもしくはＢＡＢトリブロックコポリマー、またはそれらの混合物、とりわけ、［ＡＢＡおよびＢＡＢ］、［ＡＢおよびＡＢＡ］、［ＡＢおよびＢＡＢ］、［ＡＢＡおよびＢＡＢおよびＡＢ］から選択される。好ましい一実施形態において、ＡおよびＢブロックコポリマーは、ＡＢＡまたはＢＡＢトリブロックコポリマーから選択され、優先的にはＡＢＡトリブロックコポリマーである。
【0029】
本発明によれば、ＡＢおよび／またはＡＢＡコポリマーにおいて、各ＰＥＯブロック（Ｂブロック）は、５０ｋＤａ以上、有利には５０ｋＤａ～３００ｋＤａ、優先的には７５ｋＤａ～１５０ｋＤａ、好ましくは８０ｋＤａ～１２５ｋＤａ、より優先的には９０ｋＤａ～１１５ｋＤａ、より好ましくは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａ、またはさらには９５ｋＤａ～１０５ｋＤａの分子量を有する一方、ＢＡＢコポリマーにおいて、上述のコポリマーにおけるＰＥＯブロックの分子量の合計は、５０ｋＤａ以上、有利には５０ｋＤａ～３００ｋＤａ、優先的には７５ｋＤａ～１５０ｋＤａ、好ましくは８０ｋＤａ～１２５ｋＤａ、より優先的には９０ｋＤａ～１１５ｋＤａ、より好ましくは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの間、またはさらには９５ｋＤａ～１０５ｋＤａである。
【0030】
本発明の文脈において、コポリマー（ａ）におけるエチレンオキシド単位／エステル単位のモル比は、本明細書においてＥＯ／ＬＡ比とも呼ばれ、ＡおよびＢブロックにおける繰り返し単位のそれぞれのモル比を表す。ＢブロックはＰＥＯであり、繰り返し単位はエチレンオキシド（「エチレンオキシド単位」またはＥＯ）である一方、Ａブロックの繰り返し単位（「エステル単位」）は乳酸単位などのカルボン酸である。本発明によれば、ＡおよびＢブロックコポリマーにおけるＥＯ／ＬＡ比は、０．０５～５、有利には０．１～４、好ましくは０．１～３である。ＥＯ／ＬＡ比は、コポリマーの重水素化クロロホルムにおけるプロトンＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルから測定され、ＰＬＡ－ＰＥＯ－ＰＬＡコポリマーの特徴的なピークの化学シフト（ＣＨ（ＰＬＡ）：５．１ｐｐｍ、ＣＨ２（ＰＥＯ）：３．５ｐｐｍ、ＣＨ３（ＰＬＡ）：１．５ｐｐｍ）を特定することが可能である。本発明によれば、ＥＯ／ＬＡ比を制御することによって、子宮内システムの膨潤および展開特性、およびまた、分解時間を制御することが可能となる。典型的に、ＥＯ／ＬＡ比が低いほど分解時間は長くなる。
【0031】
本発明によれば、「水性媒体」は、生物学的流体のオスモル濃度に類似したオスモル濃度を有する媒体を指す。水性媒体としては、生物学的流体の代表とみなされるリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が一般的に使用される。
【0032】
本発明によれば、「湿性媒体」は、水性媒体と同等の媒体、すなわち生物学的流体のオスモル濃度に類似したオスモル濃度を有する媒体を指すが、湿性媒体は液体ではない。子宮腔は非液体湿性媒体として特徴づけられ得る。
【0033】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、ＡＢＡトリブロックコポリマーを含み、ＡブロックはＰＤＬＬＡまたはＰＣＬであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である。
【0034】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、ＡＢＡトリブロックコポリマーを含み、Ａブロックは５０％～１００％のＬ－乳酸（ＰＬＡ５０－ＰＬＡ１００）を含むＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である。
【0035】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、ＡＢＡトリブロックコポリマーを含み、Ａブロックは８０％～１００％のＬ－乳酸（ＰＬＡ８０－ＰＬＡ１００）を含むＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である。
【0036】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、ＡＢＡトリブロックコポリマーを含み、Ａブロックは少なくとも９０％のＬ－乳酸を含むＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である。
【0037】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、ＡＢＡトリブロックコポリマーを含み、Ａブロックはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）であり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である。
【0038】
本発明におけるＡおよびＢブロックコポリマーは、当業者に知られている任意のブロックコポリマー合成方法によって得ることができる。例えば、ＡＢＡ型コポリマーは、Ｂブロックの末端からの連鎖重合によって得られ得る。典型的に、オクタン酸すずなどの触媒の存在下において、ＰＥＯブロックの末端ヒドロキシルによって開始される開環重合が行われる。この重合は、溶媒の非存在下または存在下において行うことができる。ＢＡＢ型コポリマーは、例えば、メトキシ－ＰＥＯをポリエステル鎖にカップリングさせることによって調製され得、その鎖の２つの末端はカルボン酸官能基である。このような「二官能基を持つ」ポリエステルは、例えばポリエステル鎖を無水コハク酸または無水アジピン酸で処理することによって得られる。
【0039】
本発明の文脈において、分解性子宮内システムはまた、少なくとも１つのポリエステルホモポリマー、とりわけ少なくとも１つの分解性ポリエステルホモポリマーを含む。本発明におけるシステムに少なくとも１つのポリエステルホモポリマーを添加することによって、システムの放出特性および分解特性を向上することが可能になり、とりわけ、有効成分の放出時間を延長すること、ならびに、システムの分解および子宮頸部を通しての排出を遅延することが可能になる。有利には、ポリエステルホモポリマー（ｂ）は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリブチロラクトン（ＰＢＬ）、およびポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）から、有利にはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から選択される。特定の一実施形態において、分解性子宮内システムは、上述のリストから選択される１つまたは２つのポリエステルホモポリマーを含む。例えば、分解性子宮内システムは、ホモポリマー（ｂ）としてＰＬＡおよび／またはＰＣＬを含み得る。
【0040】
有利な一実施形態において、ポリエステルホモポリマー（ｂ）のモル質量は、本発明における子宮内システムに望まれる放出および分解性プロファイルを得るように選択される。例えば、ポリエステルホモポリマー（ｂ）のモル質量が高いほど、本発明におけるシステムの分解および子宮頸部を通しての排出の前の期間が長くなり、放出がより持続的になる。有利には、ポリエステルホモポリマー（ｂ）は、２５０００ｇ／ｍｏｌ～１５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００ｇ／ｍｏｌ～１２５０００ｇ／ｍｏｌ、とりわけ５００００ｇ／ｍｏｌ～１０００００ｇ／ｍｏｌ、特に８００００ｇ／ｍｏｌ～１０００００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有する。ポリエステルホモポリマー（ｂ）の数平均モル質量は、分析用溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中において、ポリスチレンまたはポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の標準物質を用いて行われるサイズ排除クロマトグラフィーによって測定することができる。
【0041】
特定の一実施形態において、ポリエステルホモポリマー（ｂ）は、２５０００ｇ／ｍｏｌ～１５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００ｇ／ｍｏｌ～１２５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有するポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ホモポリマーである。
【0042】
他の特定の実施形態において、ポリエステルホモポリマー（ｂ）は、２５０００ｇ／ｍｏｌ～１５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００ｇ／ｍｏｌ～１２５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有するポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ホモポリマーである。
【0043】
他の特定の実施形態において、ポリエステルホモポリマー（ｂ）は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ホモポリマーとポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ホモポリマーとの混合物であり、該ホモポリマーは２５０００ｇ／ｍｏｌ～１５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００ｇ／ｍｏｌ～１２５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有する。
【0044】
本発明におけるポリエステルホモポリマー（ｂ）は、当業者に知られている方法に従って、例えば触媒の存在下における重縮合または開環重合方法によって調製される。例えば、ＰＣＬは、触媒を用いたε－カプロラクトンの開環重合によって調製され得る。同様に、ＰＬＡは、触媒の存在下におけるラクチドの重縮合または開環重合によって調製され得る。
【0045】
本発明の文脈において、ＡおよびＢブロックコポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）は、本発明におけるシステム内に共存するが、一緒に反応しないか、または一緒に架橋しない。ＡおよびＢブロックコポリマー（ａ）とホモポリマー（ｂ）との混合は、当業者に知られている任意の手段によって、例えば、一般的な溶媒（例えばジクロロメタン）中においてコポリマーおよびホモポリマーの粉末を可溶化し、その後に溶媒を蒸発させるステップが続くこと、またはホモポリマーおよびコポリマーの粉末を冷却もしくは加熱混合（３０℃～１９０℃の温度）することによって、行われ得る。
【0046】
本発明の文脈において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９９／１～１／９９である。特に、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には、９８／２～２／９８、より具体的には９７／３～３／９７、より具体的には９６／４～４／９６である。本発明の文脈において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～１／９９である。本発明の文脈において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～５／９５である。本発明によれば、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比はまた、本発明における子宮内システムに望まれる放出および分解性プロファイルを得るように選択される。例えば、この重量比が低いほど、本発明におけるシステムの分解および子宮頸部を通しての排出の前の期間が長くなる。したがって、短期間（すなわち、およそ１０日～３０日）にわたる持続的な放出システムを得るために、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には、９５／５～５０／５０、特に９０／１０～５０／５０、特に８０／２０～５０／５０である。この実施形態において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、例えば、９５／５、９０／１０、８５／１５、８０／２０、７５／２５、７０／３０、６５／３５、６０／４０、５５／４５、または５０／５０であり得る。短期間（すなわち、およそ１０日～３０日）にわたる持続的な放出システムを得るために、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には、９９／１～５０／５０、特に９８／２～５０／５０、特に９７／３～５０／５０、特に９６／４～５０／５０である。この実施形態において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、例えば、９６／４、９７／３、９８／２、または９９／１であり得る。
【0047】
同様に、より長い期間（すなわち、およそ３０日～１２か月）にわたる持続的な放出システムを得るために、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には、５０／５０～５／９５、特に５０／５０～１０／９０、特に５０／５０～２０／８０である。この実施形態において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、例えば、５０／５０、４５／５５、４０／６０、３５／６５、３０／７０、２５／７５、２０／８０、１５／８５、１０／９０、または５／９５であり得る。より長い期間（すなわち、およそ３０日～１２か月）にわたる持続的な放出システムを得るために、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比はまた、有利には、５０／５０～１／９９、特に５０／５０～２／９８、特に５０／５０～３／９７、特に５０／５０～４／９６であり得る。この実施形態において、コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、例えば、４／９６、３／９７、２／９８、または１／９９であり得る。
【0048】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～１／９９である。
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～１／９９である。
【0049】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～５／９５である。
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～５／９５である。
【0050】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～５０／５０である。
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＤＬＬＡであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～５０／５０である。
【0051】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＣＬであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～５／９５である。
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＣＬであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には５０／５０～５／９５である。
【0052】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＣＬであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～５０／５０である。
（ａ）ＡＢＡトリブロックコポリマーであって、ＡブロックはＰＣＬであり、Ｂブロックは９０ｋＤａ～１１０ｋＤａの分子量を有するＰＥＯであり、ＥＯ／ＬＡモル比は０．０５～５、好ましくは０．１～３である、ＡＢＡトリブロックコポリマーと、
（ｂ）ＰＬＡホモポリマーおよび／またはＰＣＬホモポリマーと、
（ｃ）子宮腔において放出するために用いられる少なくとも１つの有効成分とを含み、
コポリマー（ａ）／ホモポリマー（ｂ）の重量比は、有利には９５／５～５０／５０である。
【0053】
本発明の文脈において、子宮腔において有効成分を持続的に放出するための子宮内システムは、上述のようなＡおよびＢブロックコポリマー、ポリエステルホモポリマー、ならびに有効成分を含み、該有効成分は子宮腔において放出するために用いられる。
【0054】
好ましい一実施形態において、本発明におけるシステムでは、有効成分は、コポリマー（ａ）またはホモポリマー（ｂ）に共有結合していない。
【0055】
本発明の文脈において、子宮腔において放出するために用いられる有効成分は、有利には、雌性哺乳動物、とりわけ女性の骨盤痛（月経困難症、子宮内膜症、もしくは子宮腺筋症など）、または婦人科障害（子宮筋腫、子宮内膜がん、子宮内膜着床能低下、薄い子宮内膜、感染症、出血（月経過多、子宮出血）、がんの副作用、老化、閉経、もしくは膣乾燥など）の処置または予防のための有効成分である。より有利には、有効成分は、抗感染症剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、または抗ウイルス剤、ステロイド性または非ステロイド性の抗炎症剤、血管収縮剤、血管拡張剤、子宮弛緩剤、分娩誘発剤、ホルモン剤、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニスト、ならびに抗がん剤から選択される。特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、上述の少なくとも２つの有効成分の組合せを含み得る。優先的には、本発明におけるシステムにおいて使用される有効成分は、水性媒体または湿性媒体中にあるとき、システムの外部に拡散することができる。
【0056】
本発明の文脈内において選択され得る抗感染症有効成分の例は、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、メトロニダゾール、ニスタチン、ミコナゾール、シドホビル、およびイミキモドを含む。
【0057】
本発明の文脈内において選択され得る非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）有効成分の例は、アミノアリールカルボン酸誘導体、例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、およびトルフェナム酸など；アリール酢酸誘導体、例えば、アセメタシン、アセクロフェナク、アンフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェナシン（ｉｓｏｆｅｎａｃｉｎｅ）、イソフェゾラシン（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃｉｎｅ）、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、およびゾメピラクなど；アリール酪酸誘導体、例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、およびキセンブシンなど；アリールカルボン酸、例えば、クリダナク、ケトロラク、およびチノリジンなど；アリールプロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセンなど；ピラゾール、例えば、ジフェナミゾール、およびエピリゾールなど；ピラゾロン、例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、およびチアゾリノブタゾンなど；サリチル酸誘導体、例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、１－ナフチルサリチレート、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセトアミド、サリチルアミンｏ－酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、およびスルファサラジンなど；チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカムなど；ε－アセトアミドカプロン酸、ｓ－アデノシルメチオニン、３－アミノ－４－ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、プロカゾン、プロキサゾール、チアプロフェン酸、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、およびテニダップなど；ヒドロキシクロロキン；およびそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；ならびにそれらの組合せを含む。
【0058】
本発明の文脈内において選択され得るステロイド性抗炎症（ＳＡＩＤ）有効成分の例は、ブデソニド、トリアムシノロン、コルチバゾール、フルチカゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、アムシノニド、およびジフルプレドネートを含む。
【0059】
本発明の文脈内において選択され得る血管収縮有効成分の例は、ノルエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルトロキサミン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェノキサゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、およびチマゾリンを含む。
【0060】
本発明の文脈内において選択され得る血管拡張有効成分の例は、クエン酸シルデナフィル、三硝酸グリセリン、ニトログリセリン、およびニフェジピンを含む。
【0061】
本発明の文脈内において選択され得る子宮弛緩（抗収縮または子宮収縮抑制）有効成分の例は、アトシバン、リトドリン、サルブタモール、およびテルブタリンを含む。
【0062】
本発明の文脈内において選択され得る分娩誘発（または子宮収縮）有効成分の例は、メチルエルゴメトリン（ｍｅｔｈｙｌｅｒｇｏｍａｔｒｉｎｅ）、オキシトシン、ジノプロストン、スルプロストン、ゲメプロスト、およびミソプロストールを含む。
【0063】
本発明の文脈内において選択され得るホルモン、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニストの例は、エストラジオール、レボノルゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ノルゲスチメート、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリンなど）、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、セトロチド、ガニレリクスなど）、メノトロピン、ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｉｌｌｉｔｒｏｐｉｎｅ）、ダナゾール、メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、ジエノゲスト、メゲストロール、タモキシフェン、および酢酸ウリプリスタルを含む。
【0064】
本発明の文脈内において選択され得る抗がん剤の例は、シスプラチン、カルボプラチン、５－フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、カペシタビン、ペメトレキセド、およびトポテカンを含む。
【0065】
本発明の文脈において、子宮腔において放出するために用いられる有効成分はまた、選択的プロゲステロン受容体調節物質、例えば、ミフェプリストン、アソプリスニル、オナプリストン、および酢酸ウリプリスタルなどであり得る。
【0066】
好ましい一実施形態において、使用される有効成分は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびに、ホルモン剤、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニストから、有利にはＮＳＡＩＤから選択される。本発明の文脈内において特に好ましいＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、アスピリン、ナプロキセン、ケトロラク、チアプロフェン酸、メフェナム酸、テノキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、フェノプロフェン、アルミノプロフェン、ヒドロキシクロロキン、およびインドメタシンから選択され、好ましくはフルルビプロフェンである。
【0067】
有利には、本発明における子宮内システムの有効成分の含有量は、システムの総重量に対して０．０１重量％～６０重量％、好ましくは１重量％～６０重量％である。特に、本発明における子宮内システムの有効成分の含有量は、有利には、システムの総重量に対して１０重量％～５０重量％、好ましくは２０重量％～５０重量％、特に３０重量％～５０重量％である。
【0068】
特定の一実施形態において、有効成分をＮＳＡＩＤから選択するとき、本発明における子宮内システムの有効成分の含有量は、システムの総重量に対して１重量％～６０重量％、好ましくは１０重量％～５０重量％、特に２０重量％～５０重量％である。
【0069】
他の特定の実施形態において、有効成分をホルモン、ホルモン類似体、ホルモンアゴニスト、およびホルモンアンタゴニストから選択するとき、本発明における子宮内システムの有効成分の含有量は、システムの総重量に対して０．０１重量％～６０重量％、好ましくは０．１重量％～５０重量％、特に０．５重量％～４０重量％である。
【0070】
本発明における子宮内システムの調製は、当業者に知られている任意の手段によって、とりわけ、コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）を含むポリマーマトリックスの形成時または形成後に、所望の有効成分を組み込むことによって行うことができる。
【0071】
他の特定の実施形態によれば、本発明におけるシステムは、当業者に知られている手段によって、とりわけ、
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））に、少なくとも１つの有効成分を含む溶液を含浸／膨潤させること、
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））、および有効成分の乾燥粉末を混合すること、
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））、および有効成分の粉末の融解または軟化によって混合すること、
－ポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の溶液と、有効成分の粉末とを混合して、懸濁液または溶液を得ること、ならびに、
－有効成分の溶液と、ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の粉末とを混合して、懸濁液または溶液を得ること、の手段の１つによって、ポリマーマトリックスの形成時に、有効成分を組み込むことによって調製することができる。
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））に、少なくとも１つの有効成分を含む溶液を含浸／膨潤させること、
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））、および有効成分の乾燥粉末を混合すること、
－ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））、および有効成分の粉末の融解または軟化によって混合すること、
－ポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の溶液と、有効成分の粉末とを混合して、懸濁液または溶液を得ること、ならびに、
－有効成分の溶液と、ポリマーマトリックスのベースポリマー（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の粉末とを混合して、懸濁液または溶液を得ること、の手段の１つによって、ポリマーマトリックスの形成時に、有効成分を組み込むことによって調製することができる。
【0072】
その後、本発明におけるシステムは、当業者に知られている手段によって、とりわけ、ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））における有効成分を含む、先のステップにおいて得られるような分散物から、ホットプレス、ホットインジェクション、押出成形、例えばジクロロメタンを使用した溶媒蒸発、エレクトロスピニング、成形または３Ｄ印刷によって形成することができる。
【0073】
特定の一実施形態によれば、ポリマーマトリックスの形成は、当業者に知られている任意の手段によって、例えば、押出成形、例えばジクロロメタンを使用した溶媒蒸発、ホットプレス、ホットインジェクション、エレクトロスピニング、成形または３Ｄ印刷によって行われ得る。その後、本発明におけるシステムは、
－ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））に、少なくとも１つの有効成分を含む溶液または懸濁液を含浸／膨潤させること、
－少なくとも１つの有効成分、および任意で水溶性賦形剤を含む溶液または懸濁液を使用して、ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））をコーティングして、ポリマーマトリックスの表面にコーティングを形成すること、または、
－ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の表面に、有効成分および水溶性賦形剤を含む粉末を堆積させ、その後、ポリマーマトリックスと粉末とをホットプレスし、ポリマーマトリックスの表面を、アセトン、エタノール、もしくはジクロロメタンなどの溶媒でコーティングして、粉末がポリマーマトリックスに付着しやすくできること、の手段の１つによって形成した後に、ポリマーマトリックス内に有効成分を添加することによって得られ得る。
－ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））に、少なくとも１つの有効成分を含む溶液または懸濁液を含浸／膨潤させること、
－少なくとも１つの有効成分、および任意で水溶性賦形剤を含む溶液または懸濁液を使用して、ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））をコーティングして、ポリマーマトリックスの表面にコーティングを形成すること、または、
－ポリマーマトリックス（コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ））の表面に、有効成分および水溶性賦形剤を含む粉末を堆積させ、その後、ポリマーマトリックスと粉末とをホットプレスし、ポリマーマトリックスの表面を、アセトン、エタノール、もしくはジクロロメタンなどの溶媒でコーティングして、粉末がポリマーマトリックスに付着しやすくできること、の手段の１つによって形成した後に、ポリマーマトリックス内に有効成分を添加することによって得られ得る。
【0074】
したがって、本発明によれば、有効成分は、コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）を含むポリマーマトリックスの構造そのものに組み込むことができ、ならびに／または、形成後に、コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）を含むポリマーマトリックスの外面に少なくとも部分的なコーティングを形成することができる。
【0075】
一般に、得られる本発明におけるシステムの厚さは、使用されるポリマーマトリックスの量、および形成に使用される支持体または型の表面によって決まる。
【0076】
本発明におけるシステムは、子宮腔の形態に適した任意の種類の剤形をとすることができる。したがって、本発明におけるシステムは、フィルム、チューブ、粉末、多孔性構造体、例えば２Ｄもしくは３Ｄマトリックスなど、複雑な３Ｄ構造体、ゲル、または多孔性もしくは非多孔性ヒドロゲルなどの剤形をとすることができる。
【0077】
フィルムは、例えば、本発明におけるＡおよびＢブロックコポリマー（ａ）ならびにホモポリマー（ｂ）を可溶化した溶媒を平坦な表面上において蒸発させることから得られる、二次元材料を意味すると理解される。このようなフィルムの厚さは、有利には、数ミクロン～数百ミクロン、とりわけ１０μｍ～１０００μｍである。特定の一実施形態において、フィルムは２００μｍ～６００μｍの厚さを有する。厚さは、形成した後、および任意でコポリマーを可溶化するために使用した溶媒を完全に蒸発させた後、無水条件下において（例えば光学顕微鏡によって）測定されるという意味で、「乾燥」していると理解される。
【0078】
フィルムの寸法は、とりわけ、より大きな寸法のフィルムを所望の寸法に切断することによって、要件に従って適合させることができる。
【0079】
フィルムは、チューブもしくはスリーブを形成するように折り畳まれ得、必要に応じて縫合糸もしくは接着接合によって閉じられ得、または、アコーディオン状に折り畳まれ得る。また、円筒周りでの形成、または押出成形によって直接的に、チューブを得ることもできる。
【0080】
本発明の文脈において、チューブは、中空または中実の三次元円筒状物体を示し、その壁は、本発明におけるＡおよびＢブロックコポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）のフィルムから形成される。優先的に、このようなチューブの直径は数百ミクロン、とりわけ５００μｍ～５０００μｍである。特定の一実施形態において、チューブは、１０００μｍの壁厚、および３０００μｍの直径を有する。例えば、分解性子宮システムは円筒の形状を有することができ、直径は０．１ｍｍ～９ｍｍ、好ましくは２ｍｍ～６ｍｍとすることができる。円筒の長さは０．５ｃｍ～２０ｃｍ、好ましくは３ｃｍ～１０ｃｍとすることができる。円筒は、直線状もしくは湾曲状、Ｕ字状、Ｖ字状、もしくはＬ字状、蛇行形状とすることができ、またはコア周りに巻くことができる。
【0081】
特定の一実施形態において、本発明におけるシステムは、該システムの一部を形成することを意図した支持体上に形成することによって得られる。例えば、材料が別のポリマーからなる織布または編んだ布の上で乾燥されて、このようにその集合体が複合材料を形成する。
【0082】
有利には、本発明におけるシステムは、コポリマー（ａ）、ホモポリマー（ｂ）、少なくとも１つの有効成分、および任意で微量の溶媒のみを含むか、またはそれらからなる。
【0083】
特定の場合において、本発明におけるシステムは、賦形剤または添加剤をさらに含んでもよい。この賦形剤または添加剤は、例えば、コポリマー（ａ）およびホモポリマー（ｂ）中に分散されるように、材料の形成前または形成時にコポリマーに基づく組成物に添加され得る。言い換えると、形成後にこの賦形剤または添加剤を材料に含浸させるまたは被覆することが可能である。
【0084】
本発明におけるシステムは、子宮内使用に特に適した膨潤および展開特性を示す。特に、本発明における子宮内システムの特定の特性によって、子宮腔におけるその投与の容易性、次いで膨潤によるその展開、および、子宮壁近傍における有効成分の持続的な放出を可能にする。特定の一実施形態において、本発明における子宮内システムの特定の特性によって、膨潤および展開の後に該システムと子宮壁との接触が可能になる。このような子宮壁への接触は、とりわけ、より局所的かつ迅速な処置を可能にする。
【0085】
有利には、本発明における材料は、生物学的流体と同一の浸透圧を有する水性媒体または湿性媒体中において、１～２０、好ましくは３～１５の膨潤率を有する。膨潤率は、以下の方法で測定される。乾燥した材料のストリップの重量を量った後、３７℃において２４時間、かく拌しながら生理食塩水媒体（ＰＢＳ１Ｘ）にそれを浸漬する。２４時間後、余分なＰＢＳを吸取紙で取り除き、ストリップの重量を再び量る。膨潤率は、湿った材料のストリップの重量／乾燥した材料のストリップの重量の比率に相当する。材料の膨潤率は、その水分吸収パーセンテージに比例し、これは、［（湿った材料のストリップの重量－乾燥した材料のストリップの重量）／乾燥した材料のストリップの重量］×１００の比率に相当する。
【0086】
材料の膨潤は、表面積および体積の増加（「水和」表面積または体積）を伴い、このことは、特に子宮壁に可能な限り接近するように、子宮腔において材料を展開することを促進するので、有効成分の局所投与のための医療的使用において特に有利である。
【0087】
表面積の増加は急速であり、とりわけ、水性媒体または湿性媒体において、数分から数時間内に２００％から３００％に達し得る。特に、表面積の増加は、３０分内に最大１００％、および／または２４時間内に最大３００％に達し得る。表面積の増加は材料の体積の増加を伴い、膨潤率の測定時と同じ条件下において、生理食塩水溶液中での滞留時間のみを変更することによって、目視で測定される。表面積の増加は、［（浸漬時間ｔ後の「水和」ストリップの表面積－「乾燥」ストリップの表面積）／「乾燥」ストリップの表面積］×１００の比率に相当する。
【0088】
したがって、本発明における子宮内システムの特定の膨潤特性は、有効成分を局所的に放出するために、排出されるリスクなく腔内において展開して、有利には子宮壁と接触することを可能にする。
【0089】
好ましい実施形態によれば、本発明における子宮内システムは、少なくとも１０日、例えば１０日、１２日、１５日、２１日、２８日、３０日、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月などにわたって子宮腔において有効成分を持続的に放出することを可能にする。有利には、有効成分の持続的放出は、１０日～１２か月、特に１０日～９か月、特に１０日～６か月、特に１０日～３か月、特に１０日～２か月、特に１０日～３０日で行われる。有利には、有効成分の持続的放出は連続的な持続的放出である。本発明の文脈内において、各放出時間に放出される有効成分の量は、ＵＶ検出器、蛍光検出器、または質量分析計を備えたＨＰＬＣによって測定され得る。
【0090】
本発明におけるシステムの特に有利なさらなる一特徴は、これが水性媒体または湿性媒体中において分解可能であることである。特に、本発明におけるシステムは、水性媒体または湿性媒体中において、１０日～１２か月、優先的に１０日～９か月、優先的に１０日～６か月、特に１０日～３か月、特に１０日～７０日の滞留時間後に分解する。水性媒体または湿性媒体中における分解時間は、とりわけ、子宮モデルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。材料の分解は、ポリエステルブロックのエステル結合の加水分解が進行し、次いでＰＥＯを含むブロックが可溶化することによる。材料の機械的特性の喪失は、その分解に直接的に関連付けられる。また、分解は、かく拌しながら生理食塩水媒体（ＰＢＳ１Ｘ）中に３７℃において浸漬した後、材料のストリップの分子量の減少を、例えばサイズ排除クロマトグラフィーによって、経時で測定することによって評価することもできる。子宮腔におけるＰＥＯブロックの可溶化およびポリエステルブロックの加水分解は緩やかであり、所望の時間に材料を排出できるように調節されている。したがって、本発明におけるシステムの分解特性によって、システムが、子宮壁において有効成分を持続的に放出するために十分な時間だけ、子宮腔においてインタクトに保たれることができ、その後、その自然な排出を可能にするために十分に分解されることができる。
【0091】
有利には、本発明における分解性子宮内システムは、膨潤によって水和して展開すると子宮腔の壁と接触するように、三角形または台形の形状を有するフィルムの剤形である。
【0092】
フィルムは、例えば、３００～６００ミクロンの乾燥厚さを有し得る。
【0093】
特定の一実施形態において、図１に示すように、フィルム１は、高さｈがおよそ１～４ｃｍ、大きい幅Ｌがおよそ１～２．５ｃｍ、小さい幅ｌがおよそ０．５～１．５ｃｍである、台形形状を有する。例えば、台形は、約２．５ｃｍの高さ、約２ｃｍの大きい幅Ｌ、約１ｃｍの小さい幅ｌを有する。これらの寸法は、処置する患者のタイプ、患者が初産であるかまたは経産であるか、患者の年齢、子宮の解剖学的構造、癒着発生を恐れる理由などに応じて、とりわけ上述の範囲において、当業者によって容易に適合させることができる。
【0094】
本発明における子宮内システムは、雌性哺乳動物、より具体的に女性における、婦人科障害、例えば子宮筋腫、子宮内膜がん、子宮内膜着床能低下、薄い子宮内膜、感染症、出血（月経過多、子宮出血）、がんの副作用、老化、閉経、もしくは膣乾燥など、または骨盤痛、例えば月経困難症、子宮内膜症、もしくは子宮腺筋症などの処置における使用にとりわけ適している。
【0095】
キット
本発明はまた、本発明における子宮内システムを含むキット、および該システムを子宮腔に挿入するための手段に関する。本発明におけるキットは、有利には、子宮腔に材料を挿入して配置するための手段を含む。
本発明はまた、本発明における子宮内システムを含むキット、および該システムを子宮腔に挿入するための手段に関する。本発明におけるキットは、有利には、子宮腔に材料を挿入して配置するための手段を含む。
【0096】
例えば、図２に示すように、本発明におけるキット１０は、中空の円筒状インサーター１１を含み得、そのボア１２内には、逆台形形状を有するフィルム２が収容されている。有利には、インサーター１１の寸法を最小にするため、フィルムは圧縮形態でボア１２に収容されている。例えば、フィルムはアコーディオン状に折り畳まれ、ボア１２の内壁によって閉じて保持される。アコーディオンが展開するのは、子宮腔において放出されてからのみである。さらに、フィルムのポリマーが子宮内液と接触して水分によって膨潤し、フィルムの体積がほぼ同時に増加することによって、この展開が促進される。
【0097】
キット１０は、有利には、インサーターの遠位端１４において、並進して摺動するように取り付けられたプランジャー１３を含み、反対側の近位端１５は、インサーター１１が子宮腔に導入されることを意図した端部である。プランジャー１３はロッド１６からなり、これは、近位端１５に向かって、インサーター１１のボア１２内部に押されると、インサーター１１からフィルム２を並進するように動かす。
【0098】
有利には、プランジャー１３は、ロッド１６の近位端に停止手段１７を含み、該停止手段１７は、フィルム２がインサーター１１から完全に排出されて、子宮腔における所定の位置にあることを、キット１０を取り扱う人に知らせるために、インサーターの近位端１５に隣接するインサーターの壁に突き当たることが意図されている。その後、挿入手段／インサーター組立体を単純に引き抜くことで取り除けばよく、フィルム２自体は子宮腔における所定の位置に留まる。
【0099】
本発明におけるキット、とりわけ挿入手段は、本発明における分解性子宮内システムを確実に導入して配置することを可能にする。さらに、乾燥形態（膨潤前）の本発明における子宮内システムの圧縮形態によって、キットの寸法を小さくすることが可能になり、このことで患者の子宮頸部を通っての導入が容易になる。
【0100】
本発明におけるキットは、婦人科障害、例えば子宮筋腫、子宮内膜がん、子宮内膜着床能低下、薄い子宮内膜、感染症、出血（月経過多、子宮出血）、がんの副作用、老化、閉経、もしくは膣乾燥など、または骨盤痛、例えば月経困難症、子宮内膜症、もしくは子宮腺筋症などに罹患した患者にとりわけ使用され得る。材料の圧縮形態および小さな寸法のアプリケーターの使用によって、多くの場合に敏感な、これらの患者の子宮腔において、その配置が容易になる。さらに、これが月経周期時に自然に排出されることによって、患者は、上述のデバイスを除去するための医療関係者によるさらなる介入を避けることができる。
【0101】
以下において実施例を用いて本発明を例示する。これらの実施例は、例示として示すものであり、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例】
【0102】
実施例１は、子宮腔においてフルルビプロフェンを持続的に放出するための分解性子宮内システムの調製を示す。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
ａ．材料
市販のポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）：供給業者はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号は２５３２２－６８－３である。市販のＰＥＯは、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（エチレングリコール）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは９５０００Ｄａであり、そのインへレント粘度は０．１６ｍｌ／ｍｇである。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
ａ．材料
市販のポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）：供給業者はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号は２５３２２－６８－３である。市販のＰＥＯは、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（エチレングリコール）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは９５０００Ｄａであり、そのインへレント粘度は０．１６ｍｌ／ｍｇである。
【0103】
市販のＤ，Ｌ－ラクチド：供給業者はＣｏｒｂｉｏｎ Ｐｕｒａｃ、ＣＡＳ番号は９５－９６－５である。
【0104】
ｂ．方法
ＡＢＡトリブロックは以下の方法で合成される。
ＰＥＯ（Ｍｗ９５，０００）（２００ｇ）およびＤ，Ｌ－ラクチド（４５８ｇ）を、真空下において周囲温度で２４時間乾燥させる。ＰＥＯおよびＤ，Ｌ－ラクチドを、オクタン酸すず（８５ｍｇ）の存在下において、丸底重合フラスコに導入する。その後、真空（１０－３バール）とアルゴンとの１０回の連続サイクルを行う。その後、混合物を１４０℃で加熱し、真空とアルゴンとの１０回の連続サイクルを再び行う。混合物を周囲温度に戻し、その後氷浴に入れる。結晶化したら、反応混合物を動的真空下に３０分間置き、その後、動的真空下において密封する。その後、混合物を、機械的に回転させながら、１４０℃において３日間、オーブンに配置する。混合物をジクロロメタンに可溶化し、エーテル／エタノール混合物から沈殿させる。沈殿物を回収し、その後真空下において２４時間乾燥させる。
ＡＢＡトリブロックは以下の方法で合成される。
ＰＥＯ（Ｍｗ９５，０００）（２００ｇ）およびＤ，Ｌ－ラクチド（４５８ｇ）を、真空下において周囲温度で２４時間乾燥させる。ＰＥＯおよびＤ，Ｌ－ラクチドを、オクタン酸すず（８５ｍｇ）の存在下において、丸底重合フラスコに導入する。その後、真空（１０－３バール）とアルゴンとの１０回の連続サイクルを行う。その後、混合物を１４０℃で加熱し、真空とアルゴンとの１０回の連続サイクルを再び行う。混合物を周囲温度に戻し、その後氷浴に入れる。結晶化したら、反応混合物を動的真空下に３０分間置き、その後、動的真空下において密封する。その後、混合物を、機械的に回転させながら、１４０℃において３日間、オーブンに配置する。混合物をジクロロメタンに可溶化し、エーテル／エタノール混合物から沈殿させる。沈殿物を回収し、その後真空下において２４時間乾燥させる。
【0105】
ｃ．特性評価
ＡＢＡトリブロックは、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（エチレングリコール）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは１１３０００Ｄａである。トリブロックを、２５℃でクロロホルム中において、０．０５ｇ／ｍｌの濃度で落球式粘度計によって分析した。ＡＢＡトリブロックのインへレント粘度は０．０５１ｍｌ／ｍｇである。
ＡＢＡトリブロックは、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（エチレングリコール）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは１１３０００Ｄａである。トリブロックを、２５℃でクロロホルム中において、０．０５ｇ／ｍｌの濃度で落球式粘度計によって分析した。ＡＢＡトリブロックのインへレント粘度は０．０５１ｍｌ／ｍｇである。
【0106】
２．ＡＢＡトリブロックコポリマー、ＰＣＬホモポリマー、およびフルルビプロフェンの混合
ａ．材料
ＡＢＡトリブロックに添加したホモポリマーは、市販のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）であり、供給業者はＥｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、ＣＡＳ番号は２４９８０－４１－４であり、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは１４００００Ｄａである。インへレント粘度は供給業者から提供される。ＰＣＬのインへレント粘度（２５℃、０．１％、クロロホルム）は．１．８２ｄｌ／ｇである。
ａ．材料
ＡＢＡトリブロックに添加したホモポリマーは、市販のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）であり、供給業者はＥｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ、ＣＡＳ番号は２４９８０－４１－４であり、その重量平均モル質量（Ｍｗ）を決定するために、研究室においてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析された。分析を分析用溶媒（ジメチルホルムアミド）中で行い、Ｍｗを標準範囲のポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を介して決定した。重量平均モル質量Ｍｗは１４００００Ｄａである。インへレント粘度は供給業者から提供される。ＰＣＬのインへレント粘度（２５℃、０．１％、クロロホルム）は．１．８２ｄｌ／ｇである。
【0107】
有効成分はフルルビプロフェンであり、供給業者はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号は５１０４－４９－４である。
【0108】
ｂ．方法
８０重量％のＡＢＡトリブロック（３．２ｇ）および２０重量％のＰＣＬホモポリマー（０．８ｇ）を周囲温度においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、ポリマーの総重量の１０％、すなわちシステムの総重量の９重量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロータリーエバポレーターにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。乾燥混合物を回収する。
８０重量％のＡＢＡトリブロック（３．２ｇ）および２０重量％のＰＣＬホモポリマー（０．８ｇ）を周囲温度においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、ポリマーの総重量の１０％、すなわちシステムの総重量の９重量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロータリーエバポレーターにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。乾燥混合物を回収する。
【0109】
３．本発明におけるフルルビプロフェン放出子宮内システムの調製
ａ．形成
ＡＢＡトリブロック、ホモポリマー、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって形成する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および支持体の表面積によって決まる。得られたポリマーフィルムは、５００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムは、パンチを使用して、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形状に切断される。フィルムは、９％のフルルビプロフェン、すなわち１８ｍｇのフルルビプロフェンを含む、約２００ｍｇの重量を有する。
ａ．形成
ＡＢＡトリブロック、ホモポリマー、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって形成する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および支持体の表面積によって決まる。得られたポリマーフィルムは、５００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムは、パンチを使用して、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形状に切断される。フィルムは、９％のフルルビプロフェン、すなわち１８ｍｇのフルルビプロフェンを含む、約２００ｍｇの重量を有する。
【0110】
４．本発明における子宮内システムの特性の評価
ａ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスフラスコに入れる。フラスコ（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、９日後、および１２日後に、１ｍｌの溶液をサンプリングする。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝食塩水を媒体に加えるが、９日目のサンプリングでは媒体全体を３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水に置き換える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプル時間ごとに計算する。
ａ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスフラスコに入れる。フラスコ（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、９日後、および１２日後に、１ｍｌの溶液をサンプリングする。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝食塩水を媒体に加えるが、９日目のサンプリングでは媒体全体を３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水に置き換える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプル時間ごとに計算する。
【0111】
時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの濃度（μｇ／ｍｌ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
【0112】
時間ｔにおいて媒体に放出されたフルルビプロフェンの量（μｇ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
【0113】
そして、時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージは、以下の方法で計算される。
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
【0114】
ｉｉ．フィルムの表面積の増加を測定する方法
フィルムの表面積の増加を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの条件下における放出の２４時間後に測定する。フィルムを取り除き、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してフィルムの表面積を測定する。表面積の増加は以下のように測定される。
表面積の増加率（％）＝（（表面積（ｔ＝２４時間）－表面積（ｔ＝０））／表面積（ｔ＝０））×１００
フィルムの表面積の増加を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの条件下における放出の２４時間後に測定する。フィルムを取り除き、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してフィルムの表面積を測定する。表面積の増加は以下のように測定される。
表面積の増加率（％）＝（（表面積（ｔ＝２４時間）－表面積（ｔ＝０））／表面積（ｔ＝０））×１００
【0115】
ｉｉｉ．ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解条件下におけるフィルムの分解の評価
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスフラスコに入れる。フラスコ（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。フィルムの外観を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の２４時間、１５日、および７０日後に評価する。分解の１５日後、フィルムを、－６０℃において０．０２５ミリバール下で２４時間、凍結乾燥機において乾燥させ、安定した質量を得る。乾燥したフィルムの重量を量って、分解の１５日後のフィルムの質量減少を測定する。フィルムの質量減少は以下のように計算される。
質量減少率（％）＝（（質量（ｔ）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスフラスコに入れる。フラスコ（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。フィルムの外観を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の２４時間、１５日、および７０日後に評価する。分解の１５日後、フィルムを、－６０℃において０．０２５ミリバール下で２４時間、凍結乾燥機において乾燥させ、安定した質量を得る。乾燥したフィルムの重量を量って、分解の１５日後のフィルムの質量減少を測定する。フィルムの質量減少は以下のように計算される。
質量減少率（％）＝（（質量（ｔ）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
【0116】
ｉｖ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってフルルビプロフェンの放出を定量する方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
【0117】
検量線を、５０ｍｌの密閉ガラスフラスコ（ｎ＝３）において、１ｍｇの純粋な有効成分を４０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に可溶化することによって、作成する。このストック溶液から、ＰＢＳを用いて段階希釈を行って、２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲を得る。
【0118】
ｂ．結果
ｉ．フィルムの表面積の増加
放出の２４時間後、フィルムは８０８ｍｍ２の表面積を有しており、すなわち、フィルムの初期表面積に対して１１５％の表面積の増加を示した。
ｉ．フィルムの表面積の増加
放出の２４時間後、フィルムは８０８ｍｍ２の表面積を有しており、すなわち、フィルムの初期表面積に対して１１５％の表面積の増加を示した。
【0119】
ｉｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
【0120】
放出動態
図３は、ＡＢＡトリブロックおよびＰＣＬホモポリマーの混合物から構成されるフィルムから経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の１２日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出される。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において１２日にわたってフルルビプロフェンの放出が可能になる。
図３は、ＡＢＡトリブロックおよびＰＣＬホモポリマーの混合物から構成されるフィルムから経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の１２日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出される。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において１２日にわたってフルルビプロフェンの放出が可能になる。
【0121】
ｉｉｉ．分解
図４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解条件下での分解の２４時間後（図４．ａ）および分解の１５日後（図４．ｂ）における、ＡＢＡトリブロックおよびＰＣＬホモポリマーの混合物から構成されるフィルムの外観を示す。このフィルムは、分解の２４時間後、柔軟性および弾力性のあるバリアとなる。分解の１５日後、フィルムは、取り扱うと数個の小片へと崩れるので、その機械的特性を失っている。ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の１５日後、フィルムはその初期質量の３０％を失い、臨床使用条件下では自然な経路で容易に除去することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の７０日後、フィルムは分解媒体に完全に可溶化する。
図４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解条件下での分解の２４時間後（図４．ａ）および分解の１５日後（図４．ｂ）における、ＡＢＡトリブロックおよびＰＣＬホモポリマーの混合物から構成されるフィルムの外観を示す。このフィルムは、分解の２４時間後、柔軟性および弾力性のあるバリアとなる。分解の１５日後、フィルムは、取り扱うと数個の小片へと崩れるので、その機械的特性を失っている。ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の１５日後、フィルムはその初期質量の３０％を失い、臨床使用条件下では自然な経路で容易に除去することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏの分解の７０日後、フィルムは分解媒体に完全に可溶化する。
【0122】
実施例２は、子宮腔においてフルルビプロフェンを徐放するための分解性子宮内システムの調製を示す。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
【0123】
２．ＡＢＡトリブロックコポリマー、ＰＣＬホモポリマー、およびフルルビプロフェンの混合
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
【0124】
ｂ．方法
６０重量％のトリブロックＡＢＡ（２．４ｇ）および４０重量％のホモポリマーＰＣＬ（１．６ｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、システムの総質量に基づいて９質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。乾燥混合物を回収する。製剤は、「ＡＢＡ６０／４０ＰＣＬ＋９％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
６０重量％のトリブロックＡＢＡ（２．４ｇ）および４０重量％のホモポリマーＰＣＬ（１．６ｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、システムの総質量に基づいて９質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。乾燥混合物を回収する。製剤は、「ＡＢＡ６０／４０ＰＣＬ＋９％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0125】
４０重量％のトリブロックＡＢＡ（１．６ｇ）および６０重量％のホモポリマーＰＣＬ（２．４ｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、システムの総質量に基づいて９質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ４０／６０ＰＣＬ＋９％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0126】
１００重量％のトリブロックＡＢＡ（４ｇ）および０重量％のホモポリマーＰＣＬ（０ｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（０．４ｇ、システムの総質量に基づいて９質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ１００／０ＰＣＬ＋９％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0127】
３．本発明におけるフルルビプロフェンの子宮内送達システムの調製
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、任意でホモポリマー、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、５００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、パンチで、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形態に切断する。フィルムは、９％がフルルビプロフェンである、すなわちフルルビプロフェンが１８ｍｇである、約２００ｍｇの質量を有する。
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、任意でホモポリマー、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、５００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、パンチで、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形態に切断する。フィルムは、９％がフルルビプロフェンである、すなわちフルルビプロフェンが１８ｍｇである、約２００ｍｇの質量を有する。
【0128】
４．本発明における子宮内システムの特性の評価
ａ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。バイアル（ｎ＝３）を、機械的振とう（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、９日後、および１２日後に、１ｍｌの溶液を採取する。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝食塩水を媒体に加えるが、９日目のサンプルでは媒体全体を３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水に置き換える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプル時間ごとに計算する。
ａ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムを、３３ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。バイアル（ｎ＝３）を、機械的振とう（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、９日後、および１２日後に、１ｍｌの溶液を採取する。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝食塩水を媒体に加えるが、９日目のサンプルでは媒体全体を３３ｍｌのリン酸緩衝食塩水に置き換える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプル時間ごとに計算する。
【0129】
時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの濃度（μｇ／ｍｌ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
【0130】
時間ｔにおいて媒体に放出されたフルルビプロフェンの量（μｇ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
【0131】
そして、時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージは、以下のように計算される。
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
【0132】
ｉｉ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってフルルビプロフェンの放出を定量する方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
【0133】
検量線を、５０ｍｌの密閉ガラスバイアル（ｎ＝３）において、１ｍｇの純粋な有効成分を４０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に可溶化することによって、作成する。このストック溶液から、ＰＢＳを用いて一連の希釈を行って、２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲を得る。
【0134】
ｂ．結果
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
【0135】
放出動態
図５は、トリブロックＡＢＡ混合物およびホモポリマーＰＣＬから構成されるＡＢＡ６０／４０ＰＣＬおよびＡＢＡ４０／６０ＰＣＬフィルム、ならびに、トリブロックＡＢＡ単独から構成されるＡＢＡ１００／０ＰＣＬフィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の１２日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出された。混合物へのＰＣＬの添加によって、最初の数日間におけるフルルビプロフェンの放出動態が調節される。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において１２日間のフルルビプロフェンの放出が可能になる。ＰＣＬホモポリマーがない場合、５０％を超えるフルルビプロフェンが４時間で放出され、この製剤は持続的な放出には許容されない。
図５は、トリブロックＡＢＡ混合物およびホモポリマーＰＣＬから構成されるＡＢＡ６０／４０ＰＣＬおよびＡＢＡ４０／６０ＰＣＬフィルム、ならびに、トリブロックＡＢＡ単独から構成されるＡＢＡ１００／０ＰＣＬフィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の１２日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出された。混合物へのＰＣＬの添加によって、最初の数日間におけるフルルビプロフェンの放出動態が調節される。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において１２日間のフルルビプロフェンの放出が可能になる。ＰＣＬホモポリマーがない場合、５０％を超えるフルルビプロフェンが４時間で放出され、この製剤は持続的な放出には許容されない。
【0136】
実施例３は、子宮腔においてフルルビプロフェンを徐放するための分解性子宮内システムの調製を示す。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
【0137】
２．ＡＢＡトリブロックコポリマー、ＰＣＬホモポリマー、およびフルルビプロフェンの混合
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
【0138】
ｂ．方法
３０重量％のＡＢＡトリブロック（９６ｍｇ）、１９重量％のＰＣＬホモポリマー（６４ｍｇ）、５１重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（１６６．４ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（９０ｍｇ、システムの総質量に基づいて２２質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ３０／７０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２２％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
３０重量％のＡＢＡトリブロック（９６ｍｇ）、１９重量％のＰＣＬホモポリマー（６４ｍｇ）、５１重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（１６６．４ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（９０ｍｇ、システムの総質量に基づいて２２質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ３０／７０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２２％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0139】
２０重量％のＡＢＡトリブロック（６４ｍｇ）、２９重量％のＰＣＬホモポリマー（９６ｍｇ）、５１重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（１６６．４ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（９０ｍｇ、システムの総質量に基づいて２２質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２２％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0140】
３．本発明におけるフルルビプロフェンの子宮内送達システムの調製
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、ホモポリマーＰＣＬ、ホモポリマーＰＬＡ５０、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、１０００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、パンチで、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形態に切断する。フィルムは、２２％がフルルビプロフェンである、すなわちフルルビプロフェンが約９０ｍｇである、約４１６ｍｇの質量を有する。
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、ホモポリマーＰＣＬ、ホモポリマーＰＬＡ５０、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、１０００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、パンチで、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形の形態に切断する。フィルムは、２２％がフルルビプロフェンである、すなわちフルルビプロフェンが約９０ｍｇである、約４１６ｍｇの質量を有する。
【0141】
４．本発明における子宮内システムの特性の評価
ｃ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムの５０ｍｇのサンプルを切断して、４５ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。バイアル（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、７日後、および５６日目まで７日ごとに、１ｍｌの溶液を採取する。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝液を媒体に加える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプリング時間ごとに計算する。
ｃ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
台形フィルムの５０ｍｇのサンプルを切断して、４５ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。バイアル（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の２時間後、４時間後、１日後、２日後、７日後、および５６日目まで７日ごとに、１ｍｌの溶液を採取する。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝液を媒体に加える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプリング時間ごとに計算する。
【0142】
時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの濃度（μｇ／ｍｌ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
【0143】
時間ｔにおいて媒体に放出されたフルルビプロフェンの量（μｇ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
【0144】
そして、時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージは、以下のように計算される。
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
【0145】
ｉｉ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってフルルビプロフェンの放出を定量する方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
【0146】
検量線を、５０ｍｌの密閉ガラスバイアル（ｎ＝３）において、１ｍｇの純粋な有効成分を４０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に可溶化することによって、作成する。このストック溶液から、ＰＢＳを用いて一連の希釈を行って、２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲を得る。
【0147】
ｄ．結果
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
【0148】
放出動態
図６は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成されるＡＢＡ３０／７０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０およびＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０フィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の３５日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出される。混合物へのトリブロックＡＢＡの添加は、経時におけるフルルビプロフェンの放出動態を調節する。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において３５日間のフルルビプロフェンの放出が可能になる。システムのホモポリマー画分中のＰＬＡのパーセンテージが増加すると、フルルビプロフェンの放出が遅延する。
図６は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成されるＡＢＡ３０／７０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０およびＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０フィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後の３５日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出される。混合物へのトリブロックＡＢＡの添加は、経時におけるフルルビプロフェンの放出動態を調節する。子宮内システムによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において３５日間のフルルビプロフェンの放出が可能になる。システムのホモポリマー画分中のＰＬＡのパーセンテージが増加すると、フルルビプロフェンの放出が遅延する。
【0149】
実施例４は、子宮腔においてフルルビプロフェンを徐放するための分解性子宮内システムの調製を示す。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
１．ＡＢＡトリブロックコポリマーの合成
実施例１の１節のＡＢＡトリブロックコポリマーの合成と同様である。
【0150】
２．ＡＢＡトリブロックコポリマー、ＰＣＬホモポリマー、およびフルルビプロフェンの混合
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
ａ．材料
実施例１の２ａ節と同様である。
【0151】
ａ．方法
２０重量％のＡＢＡトリブロック（６６．５６ｍｇ）、３０重量％のＰＣＬホモポリマー（９９．８４ｍｇ）、５０重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（１６６．３８ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（８３．１９ｍｇ、システムの総質量に基づいて２０質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
２０重量％のＡＢＡトリブロック（６６．５６ｍｇ）、３０重量％のＰＣＬホモポリマー（９９．８４ｍｇ）、５０重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（１６６．３８ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（８３．１９ｍｇ、システムの総質量に基づいて２０質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0152】
６重量％のＡＢＡトリブロック（５２ｍｇ）、９重量％のＰＣＬホモポリマー（７８．６７ｍｇ）、８５重量％のＰＬＡ５０ホモポリマー（７４８．３ｍｇ）を、室温においてかく拌しながら４０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。フルルビプロフェン（３７４．８３ｍｇ、システムの総質量に基づいて３０質量％に相当）を混合物に加え、混合物を４時間かく拌する。混合物を、ジクロロメタンが除去されるまで、ロタベーパーにおいて所定の温度で１００ミリバールの真空下において乾燥させる。製剤は、「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ」という名称とし、「Ｆ」はフルルビプロフェンである。
【0153】
３．本発明におけるフルルビプロフェンの子宮内送達システムの調製
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、ホモポリマーＰＣＬ、ホモポリマーＰＬＡ５０、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」では１０００ミクロンの厚さ、ならびに「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－２ｍｍ」では２０００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形形状に切断する。「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」のフィルムは、それぞれ、２０％フルルビプロフェン、すなわち約８３ｍｇのフルルビプロフェン、および３０％フルルビプロフェン、すなわち約１２４．８ｍｇのフルルビプロフェンを含む約４１６ｍｇの質量を有する。「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－２ｍｍ」のフィルムは、３０％フルルビプロフェン、すなわち約２５０ｍｇのフルルビプロフェンを含む約８３２ｍｇの質量を有する。
ａ．成形プロセス
トリブロックＡＢＡ、ホモポリマーＰＣＬ、ホモポリマーＰＬＡ５０、およびフルルビプロフェンを含む混合物を、ホットプレスによって成形する。混合物を、加熱した２つのプラテンの間で８５℃において８分間加圧し、２つのプラテンの間に２０ｍＰａの圧力を加える。フィルムの厚さは、使用されるポリマーの量、および基材の表面によって決まる。得られたポリマーフィルムは、「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」では１０００ミクロンの厚さ、ならびに「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－２ｍｍ」では２０００ミクロンの厚さを有する。その後、フィルムを、高さｈが２．５ｃｍ、最大の幅Ｌが２ｃｍ、および最小の幅ｌが１ｃｍである台形形状に切断する。「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」のフィルムは、それぞれ、２０％フルルビプロフェン、すなわち約８３ｍｇのフルルビプロフェン、および３０％フルルビプロフェン、すなわち約１２４．８ｍｇのフルルビプロフェンを含む約４１６ｍｇの質量を有する。「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－２ｍｍ」のフィルムは、３０％フルルビプロフェン、すなわち約２５０ｍｇのフルルビプロフェンを含む約８３２ｍｇの質量を有する。
【0154】
４．本発明における子宮内システムの特性の評価
ｅ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」製剤の条件では、台形フィルムの１４ｍｇのサンプルを切断して、１４ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。
ｅ．方法
ｉ．放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏの条件
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ－１ｍｍ」および「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－１ｍｍ」製剤の条件では、台形フィルムの１４ｍｇのサンプルを切断して、１４ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。
【0155】
「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ－２ｍｍ」製剤の条件では、台形フィルムの２８ｍｇのサンプルを切断して、２８ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む５０ｍｌの密閉ガラスバイアルに入れる。
【0156】
バイアル（ｎ＝３）を、機械的かく拌（１００ｒｐｍ）下で３７℃に置く。放出の５６日目まで、各日後、または３日の間隔で、１ｍｌの溶液を採取する。各サンプリング後、１ｍｌのリン酸緩衝食塩水を媒体に加える。各サンプル、すなわち、時間あたりｎ＝３のサンプルを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。放出されたフルルビプロフェンの量を、検量線の式から各サンプリング時間ごとに計算する。
【0157】
時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの濃度（μｇ／ｍｌ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）＝ＨＰＬＣにおいて測定した曲線下面積／ａ、式中、ａは検量線の式ｙ＝ａｘの値
【0158】
時間ｔにおいて媒体に放出されたフルルビプロフェンの量（μｇ）は以下のように計算される。
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）＝媒体の総体積（ｍｌ）×フルルビプロフェンの濃度（ｔ）（μｇ／ｍｌ）
【0159】
そして、時間ｔにおいて放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージは、以下のように計算される。
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
フルルビプロフェンの累積パーセンテージ（ｔ）（％）＝（フルルビプロフェンの量（ｔ）（μｇ）／フルルビプロフェンの初期量（μｇ））×１００％
【0160】
ｉｉ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってフルルビプロフェンの放出を定量する方法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量を、３０℃に保ったＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ，１００×４．６ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を含むＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を使用して行う。移動相は、水６０％およびアセトニトリル４０％（６０／４０ｖ／ｖ）から構成される。イソクラティック流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。注入体積は１０μｌである。２４７ｎｍの波長において検出を行う。
【0161】
検量線を、５０ｍｌの密閉ガラスバイアル（ｎ＝３）において、１０ｍｇの純粋な有効成分を１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に可溶化することによって、作成する。このストック溶液から、ＰＢＳを用いて一連の希釈を行って、２５～１０００μｇ／ｍｌの濃度範囲を得る。
【0162】
ｉｉｉ．ｉｎ ｖｉｖｏ試験
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」の厚さ１ｍｍのフィルムを、雌ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、８週）の子宮に留置し、
－水分吸収のパーセンテージ、
－経時における質量減少、
－子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量の評価を行った。
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」の厚さ１ｍｍのフィルムを、雌ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、８週）の子宮に留置し、
－水分吸収のパーセンテージ、
－経時における質量減少、
－子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量の評価を行った。
【0163】
フルルビプロフェンを、他の群の雌ラットに経口投与し、子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量を評価し、コントロール群とした。
【0164】
外科手技
フィルム留置の手技
製剤を３．ａ節に従って成形した。台形フィルムの約１５ｍｇのサンプルを切断して、２％イソフルランによる麻酔、開腹、および子宮角の切開後、ラットの子宮（子宮角としても知られる）に留置する。各ラットは２つのラット子宮角を有する。そのため、試験片を各子宮角に留置する。その後、角部を縫合し、デバイスが膣から除去されないように膣側において結紮を行う。
フィルム留置の手技
製剤を３．ａ節に従って成形した。台形フィルムの約１５ｍｇのサンプルを切断して、２％イソフルランによる麻酔、開腹、および子宮角の切開後、ラットの子宮（子宮角としても知られる）に留置する。各ラットは２つのラット子宮角を有する。そのため、試験片を各子宮角に留置する。その後、角部を縫合し、デバイスが膣から除去されないように膣側において結紮を行う。
【0165】
経口投与の手技
４ｍｇ／ｋｇのフルルビプロフェンを１日２回経口投与した。フルルビプロフェンを、まず、０．５ｍｇ／ｍｌのヒドロキシエチルセルロース溶液（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ）に可溶化した。
４ｍｇ／ｋｇのフルルビプロフェンを１日２回経口投与した。フルルビプロフェンを、まず、０．５ｍｇ／ｍｌのヒドロキシエチルセルロース溶液（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ）に可溶化した。
【0166】
ラットには、手術前の２４時間において３００ｍｇ／ｋｇのパラセタモールを投与し、麻酔後かつ手術開始前に０．０５ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを皮下投与した。
【0167】
それぞれの絶命時間において、子宮角を縦方向に切開し、フィルムサンプルを採取した。群を以下のように分ける（表１を参照）。
【0168】
【表1】
【0169】
ｉｎ ｖｉｖｏ条件下においてフィルムの水分吸収を測定する方法
子宮角における留置後の１１時間において、フィルムの水分吸収率を測定する（２Ａ群）。フィルムを吸収紙の上に置き、重量を量る。水分吸収のパーセンテージは以下のように測定される。
水分吸収率（％）＝（（質量（ｔ＝１１時間）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
子宮角における留置後の１１時間において、フィルムの水分吸収率を測定する（２Ａ群）。フィルムを吸収紙の上に置き、重量を量る。水分吸収のパーセンテージは以下のように測定される。
水分吸収率（％）＝（（質量（ｔ＝１１時間）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
【0170】
ｉｎ ｖｉｖｏ分解条件下におけるフィルム分解の評価
各絶命時間において、フィルムを採取し、その後、－６０℃において０．０２５ミリバール下で２４時間、凍結乾燥によっておいて乾燥させ、安定した質量を得る。乾燥したフィルムの重量を量って、フィルムの質量減少を測定する。フィルムの質量減少は以下のように計算される。
質量減少率（％）＝（（質量（ｔ）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
各絶命時間において、フィルムを採取し、その後、－６０℃において０．０２５ミリバール下で２４時間、凍結乾燥によっておいて乾燥させ、安定した質量を得る。乾燥したフィルムの重量を量って、フィルムの質量減少を測定する。フィルムの質量減少は以下のように計算される。
質量減少率（％）＝（（質量（ｔ）－質量（ｔ＝０））／質量（ｔ＝０））×１００
【0171】
ｉｎ ｖｉｖｏ条件下において子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量の評価
各絶命時間において、子宮角を採取し、質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ ８０６０）と連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ３０ＡＤをＡｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８カラムに装着）（ＬＣ－ＭＳ）によって分析した。
各絶命時間において、子宮角を採取し、質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ ８０６０）と連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ３０ＡＤをＡｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８カラムに装着）（ＬＣ－ＭＳ）によって分析した。
【0172】
子宮角をエッペンドルフに入れ、０．５ｍＬの１ＸＰＢＳにおいて粉砕する。１００μＬの破砕物を採取する。２０μＬの１ｍｇ／ｍＬ重水素（Ｄ５）標識フルルビプロフェンを破砕物に加える。その後、４３０μＬのメタノール：水混合液（８：１の比、－２０℃）を加え、転倒混和し、４℃で２０分間かく拌する。混合物を、１６，０００ｇで４℃において５分間遠心する。混合物を、Ｃａｐｔｉｖａ ＥＭＲ－Ｌｉｐｉｄｓプレートに入れ、２００μＬの０．１％ＡＣＮギ酸（ＦＡ）でコンディショニングする。プレートを、１０００ｒｐｍにおいて２分間遠心する。４００μＬの上清をＣａｐｔｉｖａ ＥＭＲ－Ｌｉｐｉｄｓプレートに移す。プレートを、１０００ｒｐｍにおいて４５分間遠心し、３０℃において３時間乾燥させる。６０μＬのメタノールを加え、２０μＬを注入する。サンプルをポジティブモードで分析した。
【0173】
ａ.結果
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
ｉ．放出動態
検量線
検量線は２．５～２５μｇ／ｍｌの濃度範囲で直線的（ｒ２＝０．９９９６８）である。
【0174】
放出動態
図７は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成される、１，０００μｍおよび２，０００μｍ厚のＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆフィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、ポリマーフィルムから経時で放出される。フィルムの厚さによって、フルルビプロフェンの放出動態が調節される。
図７は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成される、１，０００μｍおよび２，０００μｍ厚のＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆフィルムから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、ポリマーフィルムから経時で放出される。フィルムの厚さによって、フルルビプロフェンの放出動態が調節される。
【0175】
図８は、トリブロック混合物ＡＢＡならびにホモポリマーＰＣＬおよびＰＬＡ５０から構成される、１ｍｍ厚フィルムのＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％ＦおよびＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆから、経時において放出されたフルルビプロフェンの累積パーセンテージを示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏの放出条件下において、フルルビプロフェンは、１日目の突発的効果、その後、ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆでは２２日目まで、およびＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆでは１４日目までの放出を伴って、ポリマーフィルムから経時で放出される。
【0176】
ｉｉ．ｉｎ ｖｉｖｏ条件下におけるフィルムの水分吸収の測定
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」フィルムにおいて、６５．３４％（Ｓｄ ３，４９％）の平均水分吸収率を観察した。
「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」フィルムにおいて、６５．３４％（Ｓｄ ３，４９％）の平均水分吸収率を観察した。
【0177】
ｉｉｉ．ｉｎ ｖｉｖｏ分解条件下におけるフィルムの質量減少の測定
図９は、ラットの子宮角に留置した後の様々な時間におけるＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆフィルムの質量減少を示す。「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」フィルムは、留置後の５６日においてその質量の４０％を失った。
図９は、ラットの子宮角に留置した後の様々な時間におけるＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆフィルムの質量減少を示す。「ＡＢＡ２０／８０ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋２０％Ｆ」フィルムは、留置後の５６日においてその質量の４０％を失った。
【0178】
ｉｖ．ｉｎ ｖｉｖｏ条件下において子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量の測定
図１０は、「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ」フィルムの留置後にラットの子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量、およびフルルビプロフェン経口投与後に子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量を示す。経口投与、または子宮内放出システムの角部への導入後の１１時間、２５時間、および１５日目において、同等のフルルビプロフェンの組織濃度（２４～３９μｇ／ｇ）を測定し、子宮内放出システムが同じ治療的作用を達成し得ることを示唆する。また、「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ」フィルムがｉｎ ｖｉｖｏ条件下においてフルルビプロフェンを５６日間放出することも留意される。
図１０は、「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ」フィルムの留置後にラットの子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量、およびフルルビプロフェン経口投与後に子宮組織に吸収されたフルルビプロフェンの量を示す。経口投与、または子宮内放出システムの角部への導入後の１１時間、２５時間、および１５日目において、同等のフルルビプロフェンの組織濃度（２４～３９μｇ／ｇ）を測定し、子宮内放出システムが同じ治療的作用を達成し得ることを示唆する。また、「ＡＢＡ６／９４ＰＣＬ／ＰＬＡ５０＋３０％Ｆ」フィルムがｉｎ ｖｉｖｏ条件下においてフルルビプロフェンを５６日間放出することも留意される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】