特表 2024-537288 ＣＤ１９結合Ｔ細胞誘引抗体の皮下投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-10

(54)【発明の名称】ＣＤ１９結合Ｔ細胞誘引抗体の皮下投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241003BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241003BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241003BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P35/02

A61K9/08

A61K47/26

A61K47/40

A61K47/34

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024521807

(86)(22)【出願日】2022-10-14

(85)【翻訳文提出日】2024-04-30

(86)【国際出願番号】 EP2022078638

(87)【国際公開番号】W WO2023062188

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】63/256,056

(32)【優先日】2021-10-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/281,992

(32)【優先日】2021-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513105328

【氏名又は名称】アムジェン リサーチ （ミュニック） ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ザグマイヤー，ゲーアハルト

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC27

4C076DD09

4C076DD26

4C076DD38

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE39

4C076FF15

4C076FF61

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC23

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、概して、医療の分野に関し、特に、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体の皮下投与の方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ１９に結合するＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を使用して、患者のリンパ腫又は白血病を治療又は改善する方法であって、
－ 第１の治療サイクルで前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物を前記患者に投与する工程
を含み、
－ 第１の量の前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の少なくとも２回の個別の用量は、第１の所定の期間に皮下投与され、
－ 任意選択的に、第２の量の前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の少なくとも２回の個別の用量は、第２の所定の期間に皮下投与される、方法。

【請求項2】

前記第１の治療サイクルは、少なくとも１つの追加の治療サイクルによって先行及び／又は後続される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

第３の所定の無治療期間は、前記第１の治療サイクルに先行及び／又は後続する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

第４の所定の無治療期間は、前記第１の所定の期間に後続する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記第１の量は、２～９回の個別の用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１の所定の期間は、５～９日間、特に７日間である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の量は、１０～８０μｇ、２０～８０μｇ、特に３０～７５μｇ、より具体的には３５～５０μｇ、より具体的には４０μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の量は、１００～１５０μｇ、１１０μｇ～１３０μｇ、特に１２０μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の量は、１５０～３００μｇ、２００μｇ～２７５μｇ、特に２５０μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記第１の量は、２５０～７５０μｇ、３７５μｇ～６２５μｇ、特に５００μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の量は、５００～１５００μｇ、６００μｇ～１２５０μｇ、特に１０００μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の所定の期間は、１～２８日間、特に１～２１日間である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記第２の量は、２００～７５０μｇ、特に２２５～２７５μｇ、より具体的には２５０μｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、特に請求項７又は８に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の量は、２５０～７５０μｇ、３７５μｇ～６２５μｇ、特に５００μｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、特に請求項９に記載の方法。

【請求項15】

前記第２の量は、５００～１２５０μｇ、６００μｇ～１２５０μｇ、特に１０００μｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、特に請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

前記第２の量は、週に２～５回、特に週に３回投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記少なくとも１つの後続サイクルで投与される量は、２００～３００μｇ、特に２２５～２７５μｇ、より具体的には２５０μｇである、請求項１～９又は１２若しくは１３のいずれか一項に記載の方法、特に請求項９、１２又は１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記少なくとも１つの後続サイクルで投与される量は、２５０～７５０μｇ、３７５μｇ～６２５μｇ、特に５００μｇである、請求項１～１０又は１２～１４のいずれか一項に記載の方法、特に請求項１０、１２、１３又は１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記少なくとも１つの後続サイクルで投与される量は、５００～１５００μｇ、７５０μｇ～１２５０μｇ、特に１０００μｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、特に請求項１０、１１、１２又は１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記少なくとも１つの後続サイクルにおける前記量は、週に２～５回、好ましくは週に３回投与され、任意選択的に皮下投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記少なくとも１つの後続サイクルにおける前記量は、週に２～５回、好ましくは週に２回投与され、任意選択的に皮下投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記第１の量は、１００μｇ～８００μｇ、２００～７００μｇ、特に約１１２μｇ、２２５μｇ、４５０μｇ又は６７５μｇのいずれかである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、ＣＤ３に結合する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、ヒト及びマカクＣＤ３に結合する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、一本鎖ポリペプチド構築物である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、配列番号１１～２２に示されるＣＤＲ領域を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、配列番号３、５、７及び９に示されるＶＨ及びＶＬ領域を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記リンパ腫又は白血病は、ＮＨＬ及びＡＬＬを含む群から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記患者は、請求項１～２８のいずれか一項に記載の皮下投与スキームに先行する少なくとも１つの更なる治療を受けており、且つ／又は受けることになり、前記先行する及び／又は更なる治療は、Ｂ細胞枯渇剤、特にブリナツモマブのｃＩＶ投与、ＣＤ１９特異的ＣＡＲ Ｔ細胞療法による投与、ＣＤ２０標的化剤の投与及び／又は化学療法を含む群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記第１の量は、３０～５０μｇ、特に４０μｇであり、及び前記患者は、（再発性／難治性）Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病に罹患している、請求項１～２１又は２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記患者は、（再発性／難治性、Ｒ／Ｒ）緩徐進行性非ホジキンリンパ腫に罹患している、請求項１～６又は２２～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ＣＤ１９に結合するＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を、請求項１～３１のいずれか一項に記載の量で含む容器／器物を含む装置。

【請求項33】

前記容器／器物は、単回使用のために予め充填される、請求項３２に記載の装置。

【請求項34】

ＣＤ１９に結合するＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を、請求項１～３３のいずれか一項に記載の量で含む少なくとも１つの容器／器物を、任意選択的に、請求項３２又は３３に記載の、ＣＤ１９に結合する前記Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物を患者に投与するための装置と共に含むキットオブパーツ。

【請求項35】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）リン酸カリウム、ｃ）スクロース、ｄ）マンニトール、ｅ）スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、及びｆ）ポリソルベート８０を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法で使用するための組成物。

【請求項36】

ｐＨは、ｐＨ６．５～７．５、ｐＨ６．７～７．３、ｐＨ６．８～７．２、ｐＨ６．９～７．１の範囲、例えばｐＨ７．０である、請求項３５に記載の使用のための組成物。

【請求項37】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、Ｌ－グルタミン酸、スクロース及びポリソルベート８０を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法で使用するための組成物。

【請求項38】

ｐＨは、ｐＨ４．０～４．４、ｐＨ４．１～４．３の範囲、例えばｐＨ４．２である、請求項３７に記載の使用のための組成物。

【請求項39】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）１０ｍＭリン酸カリウム、２％（ｗ／ｖ）スクロース、４％（ｗ／ｖ）マンニトール、１％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、ｐＨ７．０を有する、請求項３５又は３６に記載の方法で使用するための組成物。

【請求項40】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）１０ｍＭ Ｌ－グルタミン酸、９％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、好ましくはｐＨ４．２を有する、請求項３７又は３８に記載の方法で使用するための組成物。

【請求項41】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）リン酸カリウム、ｃ）スクロース、ｄ）マンニトール、ｅ）スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、及びｆ）ポリソルベート８０を含む医薬組成物を皮下投与することを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の治療方法。

【請求項42】

前記医薬組成物のｐＨは、ｐＨ６．５～７．５、ｐＨ６．７～７．３、ｐＨ６．８～７．２、ｐＨ６．９～７．１の範囲、例えばｐＨ７．０である、請求項４１に記載の治療方法。

【請求項43】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、Ｌ－グルタミン酸、スクロース及びポリソルベート８０を含む医薬組成物を皮下投与することを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の治療方法。

【請求項44】

前記医薬組成物のｐＨは、ｐＨ４．０～４．４、ｐＨ４．１～４．３の範囲、例えばｐＨ４．２である、請求項４３に記載の治療方法。

【請求項45】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）１０ｍＭリン酸カリウム、２％（ｗ／ｖ）スクロース、４％（ｗ／ｖ）マンニトール、１％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む医薬組成物を皮下投与することを含み、前記組成物は、約７．０のｐＨを有する、請求項４１又は４２に記載の治療方法。

【請求項46】

ａ）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物、ｂ）１０ｍＭ Ｌ－グルタミン酸、９％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む医薬組成物を皮下投与することを含み、前記組成物は、約４．２のｐＨを有する、請求項４３又は４４に記載の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤ１９結合ドメインを含むＴ細胞エンゲージャーの皮下投与を使用して、血液癌、特に白血病又はリンパ腫に罹患している患者を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

癌免疫療法は、活性であるために、癌細胞の表面に確実に結合される標的抗原を必要とする。癌標的抗原特異的結合ドメインを含む免疫療法薬は、表面標的に結合することにより、癌細胞に致命的なシグナルを直接送達することができるか、又はＴ誘引薬（Ｔ細胞エンゲージャー）である場合、例えば細胞傷害性Ｔ細胞を動員することによって間接的に送達することができる。理想的な治療シナリオでは、標的抗原は、あらゆる癌細胞上に豊富に存在し、アクセス可能であり、正常細胞上に存在しないか、遮蔽されているか又ははるかに少ない。代わりに、標的抗原は、正常細胞及びそれに由来する癌細胞の特定の系統に制限され得、標的抗原陽性正常細胞の枯渇は、例えば、標的抗原陰性幹細胞からのその回収のために許容される。これらの状況は、規定された量の免疫療法に基づく治療薬が癌細胞を効果的に攻撃するが、正常細胞を温存する治療窓の基礎となる。

【0003】

免疫療法薬のクラスの１つを形成し得る抗体並びに抗体のドメイン又は抗体の他の一般的に公知の誘導体及びその断片を含む他の治療薬は、多くの障害、特に癌を治療するのに有効な手段であるが、それらの投与は、必ずしも副作用がないわけではない。有害作用は、患者の健康状態の可逆的又は不可逆的な変化を引き起こし得る。有害作用は、潜在的に有害であり、非常に重要な治療の中断につながる可能性があるため、それを回避することが非常に望ましい。臨床試験では、有害作用（ＡＥ）と重篤な有害作用（ＳＡＥ）とを一般的に区別することができる。具体的には、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４に従い、有害作用を５段階に分類することができる。グレード１は、軽度ＡＥ、グレード２は、中等度ＡＥ、グレード３は、重度ＡＥ、グレード４は、生命を脅かすか又は身体障害を引き起こすＡＥに関連し、グレード５は、ＡＥに関連する死亡を意味する。抗体療法で観察される有害作用は、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）などの注入関連副作用の発生である。ＣＲＳに関連すると記載されている他の有害な副作用は、疲労、嘔吐、頻脈、高血圧、背部痛であるが、発作、脳症、脳浮腫、無菌性髄膜炎及び頭痛などの中枢神経系神経反応（ＣＮＳ反応）でもある。多くの場合、数日後にＣＲＳと異なる側で適時に起こる副作用は、神経学的副作用である。ＣＲＳの症状及び神経学的有害事象は、互いに類似し得るが、それらの発生は、当技術分野で知られているように全く異なる。

【0004】

サイトカイン放出及び神経反応は、Ｔ細胞受容体に結合するモノクローナル抗体で観察されているだけでなく、Ｔ細胞受容体のＣＤ３部分に結合するＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャー（ブリナツモマブ（ＭＴ１０３）又はＡＭＧ１０３と呼ばれる）でも観察されている。

【0005】

ブリナツモマブは、ほぼ全てのＢ細胞及びＢ腫瘍細胞の表面上のＣＤ１９に結合し、同時にＴ細胞と係合することができ、それによりＴ細胞を誘発して標的Ｂ細胞又はＢ腫瘍細胞を死滅させる、Ｂ細胞悪性腫瘍指向のＣＤ１９×ＣＤ３組換え二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーである。ブリナツモマブは、単一のポリペプチド鎖に組み立てられた４つの免疫グロブリン可変ドメインからなる。可変ドメインの２つは、ほとんどのＢ細胞及びＢ腫瘍細胞上に発現される細胞表面抗原であるＣＤ１９に対する結合部位を形成する。他の２つの可変ドメインは、Ｔ細胞上のＣＤ３複合体の結合部位を形成する。ブリナツモマブ（商標名：Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））は、体の細胞傷害性又は細胞破壊性Ｔ細胞を腫瘍細胞に対して誘導させるように設計されており、市場承認を受けた最初のＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）分子である。

【0006】

例えば、国際公開第９９／５４４４０号パンフレットに記載されているように、Ｂ細胞由来慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）の患者に反復ボーラス注入で投与されたブリナツモマブを用いて実施された試験で有害作用が観察された。これらの望ましくない副作用をより良好に管理しようとするために、ＣＤ１９×ＣＤ３ Ｔ細胞エンゲージャーの投与様式は、ボーラス注入から前記抗体のより長期間の持続静脈内投与に切り替えられている点で変更されている。

【0007】

欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の認可の詳細（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＥＰＡＲ／ｂｌｉｎｃｙｔｏ）によれば、Ｂｌｉｎｃｙｔｏは、ポンプ装置を使用して静脈内に注入（点滴）することによって投与される。再発性又は難治性Ｂ前駆体ＡＬＬを治療するために、４週間の治療サイクル中にＢｌｉｎｃｙｔｏを連続的に注入する。各サイクルは、２週間の無治療間隔によって分けられる。２サイクル後に癌の徴候がない患者は、利益が患者のリスクを上回る場合、最大３回の追加サイクルのＢｌｉｎｃｙｔｏで治療することができる。微小残存病変（ＭＲＤ）を有する患者の治療について、用量は、患者の体重に依存する。Ｂｌｉｎｃｙｔｏは、４週間の治療サイクル中に連続的に注入される。第１の誘導サイクルを受けた後、患者を最大３回の更なる治療サイクルにわたって治療することができ、各治療サイクルは、２週間の無治療間隔後に行われる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第９９／５４４４０号パンフレット

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＥＰＡＲ／ｂｌｉｎｃｙｔｏ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、免疫療法薬、特にブリナツモマブは、非常に効率的で安全であることが証明されているが、患者は、依然として長期間の入院を必要とする。したがって、患者にとってより簡便な方法で免疫療法薬、特にブリナツモマブを投与する安全で効率的な方法、好ましくは治療期間を完全に又は部分的に病院外で行うことを可能にする投与様式を見出すことは、非常に有用であろう。患者の入院を防ぐことは、投与中の訓練された人員の必要性も減らし、それにより治療管理コストを低下させる。より好ましくは、そのような方法は、ポンプ装置などの体内装置を患者に装着させる必要もない。これにより、装置関連の感染のリスクがなくなり、注入関連反応の重症度が低下する。これらの問題に対処するための投与様式の１つは、ブリナツモマブの皮下投与である。皮下投与は、誤ったポンプ設定及び静脈ラインの閉塞によって引き起こされる過剰投与などのｃＩＶ注入ポンプ関連の予防に役立つ。更に、ブリナツモマブを皮下投与するための臨床試験が開始されているが（例えば、臨床研究ではＮＣＴ０２９６１８８１及びＮＣＴ０４５２１２３１）、許容可能な投薬計画の観点から、投薬様式に応じて患者を治療するための安全且つ効率的な投薬計画は、これまで知られていなかった。したがって、本発明の根底にある主な目的の１つは、長期の、すなわち費用がかかる、心理学的に困難な病院に依存する治療を必要としない皮下投与により、許容可能な副作用、例えばＣＲＳ症状がないか又は低く、管理可能なＣＲＳ症状のみがあるブリナツモマブを投与する安全で効率的な方法を提供することであった。更に、取り扱いが困難であることが多い携帯型装置を用いた外来治療は、病院ではなく、地域環境で行うこともできる本発明の方法によって同様に回避され得る。これは、患者の利便性及び健康関連の生活の質の全体的な改善につながる。更に、効率的且つ安全な投薬計画のために、薬物の薬物動態プロファイルを改善すること、すなわちブリナツモマブなどの薬物が存在し、治療される患者においてその薬理学的効果を発揮することができる期間を延長することも有益であろう。薬物動態プロファイルを延長することは、薬物の２回の個別の用量の投与間の間隔を延長し得ることを意味する。同時に、Ｔ細胞の活性化及び分布プロファイルは、急速にピークに達し、その後、低下するべきではなく、より遅い速度で増加し、プラトーのようなプロファイルに達するべきである。これは、ＣＲＳ及び／又は神経毒性副作用などの有害事象を回避又は低減する観点から好ましい。上記の目的は、本発明の主題によって達成された。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈により別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「試薬」に対する参照は、１種又は複数のそのような種々の試薬を含み、「方法」に対する参照は、本明細書で説明される方法のために改変され得るか、又は本明細書で説明される方法と置換され得る、当業者に既知の均等な工程及び方法に対する参照を含む。

【0012】

別段の指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連のあらゆる要素を指すと理解すべきである。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単なるルーチン実験を使用して認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、本発明に包含されるものとする。

【0013】

本明細書及びそれに続く特許請求の範囲の全体において、文脈上他の意味が要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」等のバリエーションは、述べられる整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外することを意味するものではないことを理解されたい。本明細書では、各場合において、「含む」、「から本質的になる」及び「からなる」という用語のいずれかは、他の２つの用語のいずれかに置き換えられ得る。

【0014】

本明細書の本文を通して、いくつかの文献が引用される。本明細書のいかなる内容も、本明細書の本文を通して引用された刊行物及び特許の開示（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書などを含む）に先行する権利が本発明にないことを認めるものとして解釈されるべきではない。引用された資料が本明細書と矛盾するか又は不一致となる範囲において、本明細書がそのようないずれの資料よりも優先される。

【0015】

第１の実施形態では、本発明は、ＣＤ１９に結合するＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を使用して、患者のリンパ腫又は白血病を治療又は改善する方法であって、
－ 第１の治療サイクルでＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を患者に投与する工程
を含み、
－ 第１の量のＴ細胞誘引ポリペプチド構築物の少なくとも２回の個別の用量は、第１の所定の期間に皮下投与され、
－ 任意選択的に、第２の量のＴ細胞誘引ポリペプチド構築物の少なくとも２回の個別の用量は、第２の所定の期間に皮下投与される、方法に関する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「第１の量」、「第２の量」などの用語は、所与の時点で投与される薬物、例えばブリナツモマブの個々の量を定義する。換言すれば、組み合わされた「量」の薬物が一定期間にわたって投与され、これは、本開示のために、特定の数が先行する「所定の期間」として定義される。これは、本発明者らが、薬剤を投与し、それにより本発明の方法及び使用の工程に適用される「所定の期間」を提供することが有益であるそれぞれの期間を特定したことを意味する。したがって、「治療サイクル」は、様々な「所定の期間」から構成される。

【0017】

第２の実施形態では、本発明は、前記第１の治療サイクルが少なくとも１つの追加の治療サイクルによって先行及び／又は後続される、実施形態１による方法に関する。追加の治療サイクルは、第１の治療サイクルに先行するか、前記サイクルに後続するか、又はその両方であり得る。いくつかの実施形態では、第１の治療サイクルで投与される薬剤は、先行サイクル及び／又は後続サイクルの薬剤と同一である。これらのサイクルの薬剤は、異なる又は同じ投与様式を使用して投与され得、すなわち、薬剤は、第１の治療サイクルと同様に皮下投与され得るか又は例えば静脈内投与され得る。更なる実施形態では、薬剤は、Ｂ細胞枯渇剤、特にブリナツモマブなどのＴ細胞エンゲージャーの投与を含む。

【0018】

第３の実施形態では、本発明は、第３の所定の無治療期間が前記第１の治療サイクルに先行及び／又は後続する、実施形態１又は２のいずれかによる方法に関する。

【0019】

第４の実施形態では、本発明は、第４の所定の無治療期間が前記第１の所定の期間に後続する、実施形態１～３のいずれかによる方法に関する。

【0020】

第５の実施形態では、本発明は、第１の量が２～９回投与される、実施形態１～４のいずれかによる方法に関する。

【0021】

第６の実施形態では、本発明は、第１の所定の期間が５～９日間、特に７日間である、実施形態１～５のいずれかによる方法に関する。

【0022】

第７の実施形態では、本発明は、第１の量が１０～８０μｇ、２０～８０μｇ、特に３０～７５μｇのいずれかである、実施形態１～６のいずれかによる方法に関する。

【0023】

第８の実施形態では、本発明は、第１の量が１００μｇ～８００μｇ、２００～７００μｇ、特に約１１２μｇ、２２５μｇ、４５０μｇ又は６７５μｇのいずれかである、実施形態１～６のいずれかによる方法に関する。

【0024】

第９の実施形態では、本発明は、第２の所定の期間が１～２８日間、特に１～２１日間である、実施形態１～７のいずれかによる方法に関する。

【0025】

第１０の実施形態では、本発明は、第２の量が２００～３００μｇ、特に２２５～２７５μｇ、より具体的には２５０μｇである、実施形態１～７及び９のいずれかによる方法に関する。

【0026】

第１１の実施形態では、本発明は、第２の量が週に２～５回、特に週に３回投与される、実施形態１～７及び９～１０のいずれかによる方法に関する。

【0027】

第１２の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの後続サイクルで投与される量が２００～３００μｇ、特に２２５～２７５μｇ、より具体的には２５０μｇである、実施形態１～７及び９～１１のいずれかによる方法に関する。

【0028】

第１３の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの後続サイクルにおける量が週に２～５回、好ましくは週に３回投与され、任意選択的に皮下投与される、実施形態１～７及び９～１２のいずれかによる方法に関する。

【0029】

第１４の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物がＣＤ３に結合する、実施形態１～１３のいずれかによる方法に関する。

【0030】

第１５の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物がヒト及びマカクＣＤ３、特にＣＤ３複合体のイプシロン鎖に結合する、実施形態１～１４のいずれかによる方法に関する。

【0031】

第１６の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物が一本鎖ポリペプチドである、実施形態１～１５のいずれかによる方法に関する。

【0032】

第１７の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物が配列番号１１～２２に示されるＣＤＲ領域を含む、実施形態１～１６のいずれかによる方法に関する。

【0033】

第１８の実施形態では、本発明は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物が配列番号３、５、７及び９に示されるＶＨ及びＶＬ領域を含む、実施形態１～１７のいずれかによる方法に関する。

【0034】

第１９の実施形態では、本発明は、リンパ腫又は白血病が、非ホジキンリンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病を含む群から選択される、実施形態１～１８のいずれかによる方法に関する。

【0035】

第２０の実施形態では、本発明は、患者が、実施形態１～１９に記載の皮下投与スキームに先行する少なくとも１つの以下の治療を受けており、前記先行する治療が、任意選択的に化学療法に先行して又は化学療法と組み合わせて、Ｂ細胞枯渇剤、特にブリナツモマブのｃＩＶ投与、ＣＤ１９特異的ＣＡＲ Ｔ細胞療法による投与及び／又はＣＤ２０標的化剤の投与を含む群から選択される、実施形態１～１９のいずれかによる方法に関する。

【0036】

第２１の実施形態では、本発明は、第１の量が３０～５０μｇ、特に４０μｇであり、及び患者が（再発性／難治性）Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病に罹患している、実施形態１～７及び９～２０のいずれかによる方法に関する。

【0037】

第２２の実施形態では、本発明は、患者が（再発性／難治性、Ｒ／Ｒ）緩徐進行性非ホジキンリンパ腫に罹患している、実施形態１～６及び８、１４～２０のいずれかによる方法に関する。

【0038】

特定の実施形態では、本発明は、ブリナツモマブを用いて、再発性又は難治性Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）に罹患している成人患者を治療する方法であって、
－ Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬに罹患している患者を選択する工程、
－ ３４日間であり、２６日間の治療期間及び８日間の無治療間隔を含む第１の治療サイクルでブリナツモマブを前記患者の皮下に投与する工程
を含み、
－ 前記患者は、４０μｇのＳＣブリナツモマブを１～７日目に１日１回投与され、次いで２５０μｇを８～２６日目に週に３回（ＭＷＦ）投与され、
続いて少なくとも１回の更なるサイクルが行われ、前記患者は、全治療期間中、２５０μｇを毎週３回投与される、方法に関する。

【0039】

別の特定の実施形態では、本発明は、ブリナツモマブを用いて、再発性又は難治性Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）に罹患している成人患者を治療する方法であって、
－ Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬに罹患している患者を選択する工程、
－ ３４日間であり、２６日間の治療期間及び８日間の無治療間隔を含む第１の治療サイクルでブリナツモマブを前記患者の皮下に投与する工程
を含み、
－ 前記患者は、１２０μｇのＳＣブリナツモマブを１～７日目に１日１回投与され、次いで２５０μｇを８～２６日目に週に３回（ＭＷＦ）投与され、
－ 任意選択的に、続いて少なくとも１回の更なるサイクルが行われ、前記患者は、全治療期間中、２５０μｇを毎週３回投与される、方法に関する。

【0040】

別の特定の実施形態では、本発明は、ブリナツモマブを用いて、再発性又は難治性Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）に罹患している成人患者を治療する方法であって、
－ Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬに罹患している患者を選択する工程、
－ ３４日間であり、２６日間の治療期間及び８日間の無治療間隔を含む第１の治療サイクルでブリナツモマブを前記患者の皮下に投与する工程
を含み、
－ 前記患者は、２５０μｇのＳＣブリナツモマブを１～７日目に１日１回投与され、次いで５００μｇを８～２６日目に週に３回（ＭＷＦ）投与され、
－ 任意選択的に、続いて少なくとも１回の更なるサイクルが行われ、前記患者は、全治療期間中、５００μｇを毎週３回投与される、方法に関する。

【0041】

別の特定の実施形態では、本発明は、ブリナツモマブを用いて、再発性又は難治性Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬ）に罹患している成人患者を治療する方法であって、
－ Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬに罹患している患者を選択する工程、
－ ３４日間であり、２６日間の治療期間及び８日間の無治療間隔を含む第１の治療サイクルでブリナツモマブを前記患者の皮下に投与する工程
を含み、
－ 前記患者は、５００μｇのＳＣブリナツモマブを１～７日目に１日１回投与され、次いで１０００μｇを８～２６日目に週に３回（ＭＷＦ）投与され、
－ 任意選択的に、続いて少なくとも１回の更なるサイクルが行われ、前記患者は、全治療期間中、１０００μｇを毎週３回投与される、方法に関する。

【0042】

別の特定の実施形態では、本発明は、ブリナツモマブを用いて、再発性又は難治性の緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に罹患した成人患者をブリナツモマブで治療する方法であって、
－ 再発性又は難治性の緩徐進行性ＮＨＬに罹患している患者を選択する工程、
－ ５～６週間である第１の治療サイクルでブリナツモマブを前記患者に約６日間投与する工程
を含み、
－ 前記患者は、１日目、３日目及び５日目に３回の用量で約６７５μｇのブリナツモマブを皮下投与され、
－ ３週間のｃＩＶ段階的投与導入期間が先行し、そこで、患者は、１週目に９μｇ／日を投与され、続いて２週目に２８μｇ／日を投与され、３週目に１１２μｇ／日を投与され、
－ 続いてブリナツモマブを２日間投与せず、
－ ５週目及び６週目に１１２μｇ／日を投与され、
－ 任意選択的に、続いて２週間のブリナツモマブ無治療期間を設け、
－ 更に、任意選択的に、その後にブリナツモマブによる更に３～６週間の治療サイクルが続き、そこで、患者は、１週目に９μｇ／日を投与され、続いて２週目に２８μｇ／日を投与され、３週目に１１２μｇ／日を投与される、方法に関する。

【0043】

更なる実施形態では、本発明は、医薬の調製における、本明細書に記載のＢ細胞枯渇剤、特にブリナツムマブの使用であって、前記医薬は、上述の方法／投薬計画のいずれかによる投与を必要とする患者に投与するために適切に適合又は調製される、使用に関する。

【0044】

なお更なる実施形態では、本発明は、収容装置を含むか又はそのような収容装置と接続され得る装置であって、収容装置（例えば、シリンジ、容器など）は、上述の方法／投薬計画のいずれかによる投与を必要とする患者への投与に適切に適合又は調製された、本明細書に記載のＢ細胞枯渇剤、特にブリナツムマブを含む、装置に関する。

【0045】

本発明の更に他の実施形態は、上述の方法／投薬計画のいずれかによる投与を必要とする患者への投与に適切に適合又は調製された投与単位を含むキットオブパーツに関する。そのようなキットは、注射装置、例えばシリンジ、注射針、特にブリナツムマブ用の凍結乾燥された活性剤及び／又は添加剤を再構成するための液体を含む容器又は個々の投与単位の調製済み製剤を含み得る。個々の投与単位は、本発明の投薬計画の所与の時点で投与される適切な用量を選択するために色分けされ得る。当然のことながら、キットは、ハードコピーの形態又はデジタル化された形態の技術情報も含み得る。

【0046】

更なる実施形態は、添付の特許請求の範囲に列挙される。

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1】５つのコホートでの投与を示す。

【図2】各コホートでの投与量を示す。

【図3a】ＳＣブリナツモマブ処置に応答した薬力学マーカーの変化を示す。

【図3b】ＳＣブリナツモマブ処置に応答した薬力学マーカーの変化を示す。

【図3c】ＳＣブリナツモマブ処置に応答した薬力学マーカーの変化を示す。

【図3d】ＳＣブリナツモマブ処置に応答した薬力学マーカーの変化を示す。

【図4A】患者がＣＲＳのＤＬＴ（用量制限毒性）を示さない場合に使用される本発明の用量漸増スキームを示す。

【図4B】患者が所与のコホートにおいてＣＲＳのＤＬＴを示す場合のデエスカレーションスキームを示す。

【発明を実施するための形態】

【0048】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
本発明の意味の範囲内で、「Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫」又は「Ｂ細胞由来非ホジキンリンパ腫」という用語は、緩徐進行性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫及びアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ ＮＨＬ）の両方を含む。本明細書で使用される「緩徐進行性又はアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ ＮＨＬ）」という用語は、悪性Ｂ細胞由来の腫瘍性疾患を表す。緩徐進行性Ｂ ＮＨＬは、低悪性度リンパ腫である。アグレッシブＢ－ＮＨＬは、高悪性度リンパ腫である。Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ ＮＨＬ）は、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ／ＣＬＬ）及び任意の他のＢ細胞由来サブタイプであり得る。本明細書で使用される「Ｂ細胞白血病」という用語は、有利には、任意のＢ細胞白血病（例えば、慢性リンパ性白血病又は急性リンパ性白血病）であり得る。更なる参考文献については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ．を参照されたい。好ましくは、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫は、下記の実施例で明らかにされるように、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９の両方に対するＴ細胞誘引ポリペプチド構築物で治療され得る。

【0049】

急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）
「急性リンパ芽球性白血病」又は「ＡＬＬ」は、急性リンパ性白血病又は急性リンパ性白血病としても公知であり、一般に、典型的には癌性の未成熟白血球（リンパ芽球とも呼ばれる）の過剰産生及び／又は蓄積を特徴とする急性型の白血病を指す。本明細書で使用される場合、「ＡＬＬ」という用語は、急性、難治性及び再発性ＡＬＬを含む。本明細書で使用される「難治性ＡＬＬ」という用語は、化学療法及び／又は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）などの従来の又は標準的なＡＬＬ療法に対するＡＬＬの耐性、すなわち従来の又は標準的なＡＬＬ療法は、全てのＡＬＬ患者を最終的に治癒することができないことを意味する。本明細書で使用される「再発性ＡＬＬ」という用語は、患者が寛解を享受した後のＡＬＬ疾患の徴候及び症状の再発を表す。例えば、化学療法及び／又はＨＳＣＴを用いた従来のＡＬＬ治療後、ＡＬＬ患者は、ＡＬＬの徴候又は症状なしに寛解となり、数年間寛解したままであるが、その後、再発し、ＡＬＬを再び治療しなければならない。本明細書で使用される「ＡＬＬ」という用語は、ＡＬＬを有する患者における微小残存病変（ＭＲＤ）、すなわち治療中又は患者が寛解状態にある治療後に患者に残存する少数の癌性リンパ芽球の存在も含む。

【0050】

「ＡＬＬ」という用語は、一般に、Ｂ細胞ＡＬＬ及びＴ細胞ＡＬＬを包含する。「癌性」という用語は、本明細書では「悪性」という用語と互換的に使用され、増殖が自己制限されず、隣接組織に浸潤することができ、遠隔組織に広がる（転移する）ことができる細胞を指す。

【0051】

本明細書に開示される方法及び使用は、ｐｒｏ－Ｂ ＡＬＬ、ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ又は共通ＡＬＬ（ｃＡＬＬ）などのＢ前駆体ＡＬＬ及び成熟Ｂ細胞ＡＬＬ（バーキット白血病）を含むＢ細胞ＡＬＬの治療に特に有用であることが想定される。「ＡＬＬ」という用語は、小児ＡＬＬ及び成人ＡＬＬの両方を含む。本発明の手段及び方法は、特に、再発性及び／又は難治性の成人Ｂ前駆体ＡＬＬの治療に有用であると想定される。

【0052】

「患者」という用語は、マウス、ラット、イヌ、ウマ、ラクダ、霊長類などの全ての哺乳動物を含むが、これらに限定されず、霊長類が好ましく、小児及び成人を含むヒトが最も好ましい。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「患者」という用語と互換的に使用される。本明細書で「患者」に関して開示されることは、必要な変更を加えて、患者群にも適用される。

【0053】

本明細書で言及される「小児ＡＬＬ」又は「小児ＡＬＬ患者」という用語は、１ヶ月から１８歳までの小児を意味する。示された年齢は、ＡＬＬ疾患の診断時の小児の年齢として理解されるべきである。両方の時間間隔は、具体的には、上限及び下限も含む。これは、例えば、「１ヶ月から１８歳」の時間間隔が「１ヶ月」及び「１８歳」を含むことを意味する。国際公開第２０１０／０５２０１３号パンフレットは、小児又は小児期ＡＬＬ、特に難治性及び／又は再発性小児ＡＬＬを治療するための手段及び方法を提供する。

【0054】

本明細書で言及される「成人ＡＬＬ」又は「成人ＡＬＬ患者」という用語は、１８歳を超える成人、すなわち１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、３０歳、３５歳、４０歳又は５０歳以上の患者を表す。７０歳、７５歳、８０歳、８５歳、９０歳、１００歳又はそれ以上の患者であっても、本発明の方法及び手段によって治療することができる。示された年齢は、ＡＬＬ疾患の診断時の成人の年齢として理解されるべきである。国際公開第２０１０／０５２０１４号パンフレットは、成人ＡＬＬを治療するための手段及び方法を提供する。

【0055】

Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物
本発明の使用及び方法は、患者（又は患者群）への（治療有効量の）Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の投与を含む。本明細書で使用される場合、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、Ｔ細胞表面上の標的、例えばＣＤ３分子の一部に結合する少なくとも１つのドメインを含み得る。Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の別のドメインは、Ｔ細胞によって攻撃されるべき細胞上の構造に結合する少なくとも１つのドメインを含み得る。そのような細胞、例えば癌細胞の表面上の例示的な構造は、腫瘍関連抗原などのタンパク質を含み得る。Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の作用機序にとって重要なことは、腫瘍関連抗原を発現する細胞、例えば癌細胞の表面上の前記構造を発現する別の細胞にＴ細胞を近接させ、Ｔ細胞が細胞溶解作用を発揮すること（例えば、当技術分野で公知のパーフォリン又は細胞傷害性Ｔ細胞によって産生される他の物質を分泌する）である。Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物の例は、当技術分野でＢｉＴＥ（登録商標）分子（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．の登録商標である）としても公知の二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。一方、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物は、細胞溶解性Ｔ細胞によって発現されるタンパク質であり得る。タンパク質は、例えば腫瘍関連抗原に結合する、遺伝子操作の結果として発現される非天然発現Ｔ細胞受容体であり得る。後者のＴ細胞誘引ポリペプチド構築物は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の状況で一般的に使用される。更に、本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物」という用語は、自然界では通常見られない構築物、すなわち技術的手段を使用して設計及び生成された構築物を指すことを意味する。ポリペプチド構築物は、非ペプチド性要素、例えばアミノ酸を含まない要素、例えば毒素である有機分子、アミノ酸を含まない分子からなるリンカー分子又はビオチンなどの半減期延長部分を含むことも可能である。

【0056】

Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物に言及する代わりに、本明細書に記載の使用及び方法において、標的細胞とＮＫ細胞との間の十分に近い接触の形成時にＮＫ細胞を活性化して細胞溶解能を発揮させるＮＫ誘引細胞ポリペプチドを投与することも企図されることに留意されたい。そのような場合、ポリペプチドは、ＣＤ１９などの標的抗原及び活性化ＮＫ細胞が標的細胞を効果的に溶解又は他の方法で死滅させることを可能にする標的細胞とエフェクター細胞との間の近接性を確立するＮＫ細胞特異的抗原に結合する。

【0057】

本発明による「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー」若しくは「一本鎖二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー」という用語又は関連する用語は、完全な免疫グロブリン中に存在する定常部分及び／又はＦｃ部分を欠く単一のポリペプチド鎖中の少なくとも２つの抗体可変領域を連結することから生じるＴ細胞エンゲージャー構築物を意味する。本明細書で使用される「リンカー」は、同じ特異性のＶドメインを接続する一方、本明細書で使用される「スペーサ」は、異なる特異性のＶドメインを連結する。例えば、二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーは、それぞれが別個の抗原に特異的に結合することができる合計で２つの抗体可変領域、例えば２つのＶＨ領域を有する構築物であり得、スペーサを挟んだ２つの抗体可変領域が単一の連続したポリペプチド鎖として存在するように、短い（通常１０アミノ酸未満）合成ポリペプチドスペーサを介して互いに連結され得る。二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの別の例は、３つの抗体可変領域を有する単一のポリペプチド鎖であり得る。ここで、２つの抗体可変領域、例えば１つのＶＨ及び１つのＶＬは、ｓｃＦｖを構成することができ、２つの抗体可変領域は合成ポリペプチドリンカーを介して互いに連結されており、合成ポリペプチドリンカーは、タンパク質分解に最大限耐性のままでありながら、免疫原性が最小限になるように遺伝子操作されていることが多い。このｓｃＦｖは、特定の抗原に特異的に結合することができ、ｓｃＦｖによって結合されたものと異なる抗原に連結することができる更なる抗体可変領域、例えばＶＨ領域に連結される。二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの更に別の例は、４つの抗体可変領域を有する単一のポリペプチド鎖であり得る。ここで、第１の２つの抗体可変領域、例えばＶＨ領域及びＶＬ領域は、１つの抗原に結合することができる１つのｓｃＦｖを形成し得るが、第２のＶＨ領域及びＶＬ領域は、別の抗原に結合することができる第２のｓｃＦｖを形成し得る。単一の連続したポリペプチド鎖内で、１つの特異性の個々の抗体可変領域は、有利には上記の合成ポリペプチドリンカーによって分離され得るが、それぞれのｓｃＦｖは、有利には上記の短いポリペプチドスペーサによって分離され得る。二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの非限定的な例及びそれらを産生するための方法は、国際公開第９９／５４４４０号パンフレット、国際公開第２００４／１０６３８１号パンフレット、Ｍａｃｋ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７），１５８，３９６５－７０；Ｍａｃｋ，ＰＮＡＳ，（１９９５），９２，７０２１－５；Ｋｕｆｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，（１９９７），４５，１９３－７；Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｂｌｏｏｄ，（２０００），９５，６，２０９８－１０３；Ｂｒｕｅｈｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００１），１６６，２４２０－２４２６に見ることができる。本明細書で使用される場合、上記の用語は、腫瘍関連抗原に結合する２つ以上のドメインを有するＴ細胞誘引分子にも拡張することができる。これは、少なくとも２つのドメインが、同じ又は異なる腫瘍関連標的上の少なくとも２つの抗原側に結合し得ることを意味する。同様に、それぞれの分子のＴ細胞誘引部分は、Ｔ細胞（又は場合によりＮＫ細胞）によって発現される少なくとも２つの抗原に結合し得る。これらの２つの抗原は、同一であり得、例えば２つの同一の細胞表面タンパク質上の２つの同一の抗原又は同じタンパク質若しくは異なるタンパク質上の２つの異なる抗原が結合し得る。本発明によるＴ細胞エンゲージャーは、例えば、国際公開第２０１７／１３４１４０号パンフレットに開示されているような半減期延長ドメイン、特に特定のＦｃ構築物を明示的に指す特許請求の範囲及び図１に開示されているもの並びにヒト血清アルブミン成分を含むＴ細胞エンゲージャーを含み得ることに留意されたい。

【0058】

本明細書で使用される場合、「ヒトＣＤ３」は、多分子Ｔ細胞受容体複合体の一部としてヒトＴ細胞上に発現される抗原を表し、ＣＤ３は５つの異なる鎖、ＣＤ３－ε、ＣＤ３－γ、ＣＤ３－δ、ＣＤ３－η及びＣＤ３－ζからなる。例えば抗ＣＤ３抗体によるＴ細胞上のＣＤ３のクラスタリングは、上記のように、抗原の結合に類似するがＴ細胞サブセットのクローン特異性とは無関係のＴ細胞活性化をもたらす。したがって、本明細書で使用される「ヒトＣＤ３抗原の特異性の１つと特異的に結合する二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーポリペプチド構築物」という用語は、ヒトＴ細胞上に発現されるヒトＣＤ３複合体に結合することができ、標的細胞の排除／溶解を誘導することができるＣＤ３特異的構築物に関し、そのような標的細胞は、二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの他方の非ＣＤ３結合部分によって結合される抗原を担持／提示する。ＣＤ３特異的結合剤（例えば、本発明の医薬的手段及び方法に従って投与される二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーポリペプチド構築物）によるＣＤ３複合体の結合は、当技術分野で公知のようにＴ細胞の活性化をもたらし、例えば、国際公開第９９／５４４４０号パンフレット又は国際公開第２００４／１０６３８１号パンフレットを参照されたい。したがって、本発明の医薬的手段及び方法に適した構築物は、有利には、インビボ及び／又はインビトロで標的細胞を排除／溶解することが可能である。対応する標的細胞は、前述の構築物の第２の特異性（すなわち二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの非ＣＤ３結合部分）によって認識されるＣＤ１９などの腫瘍抗原を発現する細胞を含む。好ましくは、前記第２の特異性は、国際公開第９９／５４４４０号パンフレット又は国際公開第２００４／１０６３８１号パンフレットに既に記載されているヒトＣＤ１９に対するものである。この実施形態によれば、二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの各抗原特異的部分は、抗体ＶＨ領域及び抗体ＶＬ領域を含む。この二重特異性一本鎖Ｔ細胞エンゲージャーの有利なバリアントは、Ｎ末端からＣ末端に、
ＶＬ（ＣＤ１９）－ＶＨ（ＣＤ１９）－ＶＨ（ＣＤ３）－ＶＬ（ＣＤ３）、
ＶＨ（ＣＤ１９）－ＶＬ（ＣＤ１９）－ＶＨ（ＣＤ３）－ＶＬ（ＣＤ３）、
ＶＨ（ＣＤ３）－ＶＬ（ＣＤ３）－ＶＨ（ＣＤ１９）－ＶＬ（ＣＤ１９）、又は
ＶＨ（ＣＤ３）－ＶＬ（ＣＤ３）－ＶＬ（ＣＤ１９）－ＶＨ（ＣＤ１９）
である。

【0059】

より具体的には、本発明の意味の範囲内で、「特異的結合」という用語又は「特異性」などの関連する用語は、主に２つのパラメータ：定性的パラメータ（結合エピトープ、すなわち抗体若しくは本発明のＴ細胞エンゲージャーが結合する場所）及び定量的パラメータ（結合親和性、すなわちこの抗体が結合する場所での結合の強さ）によって特徴付けられると理解されるべきである。どのエピトープが抗体によって結合されるかは、有利には、例えば、ＦＡＣＳ法、ＥＬＩＳＡ、ペプチドスポットエピトープマッピング又は質量分析によって決定することができる。特定のエピトープに結合する抗体又は本発明のＴ細胞エンゲージャーの強度は、有利には、例えば公知のＢｉａｃｏｒｅ及び／又はＥＬＩＳＡ法によって決定され得る。このような技術の組合せにより、結合特異性の代表的な尺度としてのシグナル：ノイズ比の計算が可能となる。このようなシグナル：ノイズ比では、シグナルは、目的のエピトープに結合する抗体又はＴ細胞エンゲージャーの強度を表すのに対して、ノイズは、目的のエピトープと異なる他の関連しないエピトープに結合する抗体又はＴ細胞エンゲージャーの強度を表す。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ、ＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳによって決定されるそれぞれの目的のエピトープについての、例えば、少なくとも５０、好ましくは約８０のシグナル：ノイズ比は、評価された抗体が目的のエピトープに特異的に結合する、すなわち「特異的結合剤」であるという指標として解釈され得る。「結合する／相互作用する」という用語は、ヒト標的分子の２つの領域又はその一部からなる立体配座エピトープ、構造エピトープ又は不連続エピトープにも関連し得る。本発明に関連して、立体配座エピトープは、ポリペプチドが天然タンパク質に折り畳まれた際に分子の表面上で一緒になる一次配列において分離された２つ以上の別個のアミノ酸配列によって定義される（Ｓｅｌａ，（１９６９）Ｓｃｉｅｎｃｅ １６６，１３６５及びＬａｖｅｒ，（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１，５５３－６）。「不連続エピトープ」という用語は、本発明に関連して、ポリペプチド鎖の離れた部分からの残基から構築される非線形エピトープを意味する。これらの残基は、ポリペプチド鎖が三次元構造に折り畳まれて立体配座／構造エピトープを構成する際に分子の表面上に一緒になる。

【0060】

本発明によれば、Ｉｇ由来の抗原相互作用に関連して使用される「可変領域」という用語は、抗体、抗体断片又はその誘導体に由来する１つのＣＤＲを少なくとも含むポリペプチドの断片及び誘導体を含む。本発明により、前記少なくとも１つのＣＤＲは、好ましくはＣＤＲ３であり、より好ましくは抗体の重鎖のＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｈ３）であることが想定される。しかしながら、他の抗体由来ＣＤＲも、特に「可変領域」という用語に含まれる。

【0061】

Ｂ細胞枯渇剤／Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物
本発明の使用及び方法は、患者（又は患者群）への（治療有効量の）Ｂ細胞枯渇剤の投与を含む。様々な実施形態では、本発明の使用及び方法は、本発明に関連して主に使用されるＢ細胞枯渇剤であるＴ細胞誘引ポリペプチド構築物に関する。

【0062】

一般に、例えば、Ｂ細胞枯渇剤の製剤、生物学的利用能及び作用機序に応じて、任意の投与経路が考えられる。しかしながら、本発明に関連して、Ｂ細胞枯渇剤は、経皮的に、好ましくは皮下的に投与され得る。したがって、本発明の使用及び方法に関連して、皮下投与は、Ｔ細胞エンゲージャーポリペプチド構築物を皮下投与するサイクルに先行又は後続する、方法における工程が参照されない限り、特許請求される使用及び方法に関連して使用される。「治療有効量」とは、所望の治療効果、例えば、患者（又は患者群）の症状若しくは状態の緩和若しくは改善（完全又は部分的）又は患者（又は患者群）の症状、疾患若しくは状態の任意の他の所望の改善を誘発するＢ細胞枯渇剤の量を意味する。正確な量の用量は、例えば、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、薬物相互作用及び状態の重症度に依存し得、当業者による日常的な実験で確認することができる。

【0063】

「Ｂ細胞枯渇剤」という用語は、一般に、患者のＢ細胞の数を減少及び／又は制御することができる薬剤、特にＴ細胞誘引ポリペプチド構築物を指す。

【0064】

したがって、この用語は、例えば、細胞死シグナル、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）又は細胞傷害性Ｔ細胞の関与の誘導により、一部又は全部のＢ細胞を直接的又は間接的に破壊する薬剤及びＢ細胞の活性化又は発達を遮断する薬剤を含む。「Ｂ細胞」という用語には、前駆（又はｐｒｅ－ｐｒｏ）Ｂ細胞、初期ｐｒｏ（又はｐｒｅ－ｐｒｅ）Ｂ細胞、後期ｐｒｏ（又はｐｒｅ－ｐｒｅ）Ｂ細胞、大型ｐｒｅ－Ｂ細胞、小型ｐｒｅ－Ｂ細胞、未成熟Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞が含まれる。Ｂ細胞枯渇は、部分的又は完全であり得、すなわち全てのＢ細胞又はＢ細胞の亜集団に影響を及ぼし得る。本発明の方法で使用するための好ましいＢ細胞枯渇剤は、本明細書中に記載されるような日常的な実験を使用して当業者によって確認され得るように、患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞のレベルを所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下に低下させる（又は維持する）ことができる。本発明の方法で使用されるＢ細胞枯渇剤は、末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞を枯渇させ得ることが特に想定される。

【0065】

Ｂ細胞枯渇剤は当技術分野で公知であり、共刺激遮断剤（アバタセプト及び７関連タンパク質－１）、サイトカイン（トシリズマブ及びバミネルセプト）、Ｂ細胞受容体標的剤（アベチムス及びエドラチド）、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１９、ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ、ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）又は増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を標的とする薬剤が含まれるが、これらに限定されない。上記によれば、本発明の方法において有用な例示的なＢ細胞枯渇剤としては、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブなどの抗ＣＤ２０抗体）、抗ＣＤ２５剤（例えば、アレムツズマブなどの抗ＣＤ２５抗体）、ＢＡＦＦ阻害剤（例えば、ベリムマブ、アタシセプト）、抗ＣＤ１５４剤（例えば、ルプリズマブ、トラリズマブなどの抗ＣＤ１５４抗体、）、抗ＣＤ１９剤（例えば、ＭＤＸ－１３４２）、抗ＣＤ２２剤（例えば、エプラツズマブ）及び抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）が挙げられる。

【0066】

特に、ＣＤ１９及びＣＤ２２を標的とする薬剤、例えば二重特異性ＣＤ１９×ＣＤ２２一本鎖ポリペプチド、特にブリナツモマブが想定される。理論に拘束されることを望むものではないが、ブリナツモマブは、ＣＤ１９^＋Ｂ細胞をＣＤ３^＋Ｔ細胞に一時的に連結し、それにより、Ｂ細胞のＴ細胞媒介性連続溶解及び付随するＴ細胞増殖を誘導すると考えられる。

【0067】

ブリナツモマブは、
（ａ）配列番号１１のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｈ１（ＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨ）、配列番号１２のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｈ２（ＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤ）及び配列番号１３のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｈ３（ＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹ）として示される重鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ、及び／又は
（ｂ）配列番号１４のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｌ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＮ）、配列番号１５のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｌ２（ＤＴＳＫＶＡＳ）及び配列番号１６のＣＤ３ ＣＤＲ－Ｌ３（ＱＱＷＳＳＮＰＬＴ）として示される軽鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ、及び／又は
（ｃ）配列番号１７のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｈ１（ＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮ）、配列番号１８のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｈ２（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）及び配列番号１９のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｈ３（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）として示される重鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ、及び／又は
（ｄ）配列番号２０のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｌ１（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）、配列番号２１のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｌ２（ＤＡＳＮＬＶＳ）及び配列番号２２のＣＤ１９ ＣＤＲ－Ｌ３（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）として示される軽鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ
を含む。

【0068】

代替形態において、ブリナツモマブは、
（ａ）配列番号３に示されるＣＤ１９結合可変重鎖（ヌクレオチド配列を配列番号４に示す）、及び／又は
（ｂ）配列番号５に示されるＣＤ１９結合可変軽鎖（ヌクレオチド配列を配列番号６に示す）、及び／又は
（ｃ）配列番号７に示されるＣＤ３結合可変重鎖（ヌクレオチド配列を配列番号８に示す）、及び／又は
（ｄ）配列番号９に示されるＣＤ３結合可変軽鎖（ヌクレオチド配列を配列番号１０に示す）
を含む。

【0069】

更なる代替形態では、ブリナツモマブは、
（ａ）配列番号１に示されるアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号２に示される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、
（ｃ）（ｂ）の核酸配列に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％の同一性を有する核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、ＣＤ３及びＣＤ１９に結合することができるアミノ酸配列、及び
（ｄ）（ｂ）のヌクレオチド配列に対して遺伝子コードの結果として縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、ＣＤ３及びＣＤ１９に結合することができるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む。

【0070】

Ｂ細胞枯渇剤としてのブリナツモマブの代替物は、ＣＤ３×ＣＤ１９抗体であり、そのＣＤ３結合分子は、好ましくは、
（ａ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号２７に示されるＣＤＲ－Ｌ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号２８に示されるＣＤＲ－Ｌ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号２９に示されるＣＤＲ－Ｌ３、
（ｂ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１１７に示されるＣＤＲ－Ｌ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１１８に示されるＣＤＲ－Ｌ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１１９に示されるＣＤＲ－Ｌ３、及び
（ｃ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５３に示されるＣＤＲ－Ｌ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５４に示されるＣＤＲ－Ｌ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５５に示されるＣＤＲ－Ｌ３から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域
を含み、及び／又は
（ａ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１３に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１４に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｂ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３０に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３１に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３２に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｃ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号４８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号４９に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号５０に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｄ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号６６に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号６７に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号６８に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｅ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号８４に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号８５に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号８６に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｆ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１０２に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１０３に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１０４に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｇ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２０に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２１に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２２に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｈ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１３８に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１３９に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１４０に示されるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｉ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５６に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５７に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５８に示されるＣＤＲ－Ｈ３、及び
（ｊ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７４に示されるＣＤＲ－Ｈ１、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７５に示されるＣＤＲ－Ｈ２及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７６に示されるＣＤＲ－Ｈ３から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域
を含む。

【0071】

ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３５、３９、１２５、１２９、１６１又は１６５に示されるＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含み得、且つ／又は国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５、１９、３３、３７、５１、５５、６９、７３、８７、９１、１０５、１０９、１２３、１２７、１４１、１４５、１５９、１６３、１７７又は１８１に示されるＶＨ領域からなる群から選択されるＶＨ領域を含み得る。

【0072】

ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、
（ａ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７又は２１に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５又は１９に示されるＶＨ領域、
（ｂ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３５又は３９に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号３３又は３７に示されるＶＨ領域、
（ｃ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号５３又は５７に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号５１又は５５に示されるＶＨ領域、
（ｄ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号７１又は７５に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号６９又は７３に示されるＶＨ領域、
（ｅ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号８９又は９３に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号８７又は９１に示されるＶＨ領域、
（ｆ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１０７又は１１１に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１０５又は１０９に示されるＶＨ領域、
（ｇ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２５又は１２９に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１２３又は１２７に示されるＶＨ領域、
（ｈ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１４３又は１４７に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１４１又は１４５に示されるＶＨ領域、
（ｉ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１６１又は１６５に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１５９又は１６３に示されるＶＨ領域、及び
（ｊ）国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７９又は１８３に示されるＶＬ領域及び国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号１７７又は１８１に示されるＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含み得る。

【0073】

ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットの配列番号２３、２５、４１、４３、５９、６１、７７、７９、９５、９７、１１３、１１５、１３１、１３３、１４９、１５１、１６７、１６９、１８５又は１８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。

【0074】

ＣＤ１９×ＣＤ３抗体のＣＤ１９結合分子は、好ましくは、本明細書中でブリナツモマブについて記載したように、ＶＨ領域及び／又はＶＬ領域又はＣＤＲによって特徴付けられる。

【0075】

Ｂ細胞枯渇剤が本発明の方法における使用に適しているかどうかは、日常的な実験を使用して当業者によって容易に確認可能である。例えば、適切なＢ細胞枯渇剤の選択は、治療される白血病又はリンパ腫のタイプ、特に、拡大したＢ細胞集団の発現プロファイルに依存し得る。例えば、白血病がＡＬＬであり、拡大するＣＤ１９^＋Ｂ細胞集団を特徴とする場合、ＣＤ１９を標的とするＢ細胞枯渇剤の使用が有用である可能性が高い。

【0076】

患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の数は、本明細書で定義される所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を維持するか又はそれを下回ることが想定される。

【0077】

一般に、Ｂ細胞数は、例えば白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ又は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ））数及び白血球の差を使用して、当技術分野で利用可能ないくつかの技術によって評価することができる。白血球は、血球計（ノイバウエルチャンバー）において手動で又は自動化されたカウンタを用いて計数することができる。差を決定するために、一滴の血液をスライドガラス上に薄く広げ、風乾し、ロマノフスキー染色剤、最も一般的にはＷｒｉｇｈｔ又はＭａｙ－Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ－Ｇｉｅｍｓａ技術で染色することができる。次いで、Ｂｌｕｍｅｎｒｅｉｃｈ ＭＳ．Ｔｈｅ Ｗｈｉｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｃｏｕｎｔ．Ｉｎ：Ｗａｌｋｅｒ ＨＫ，Ｈａｌｌ ＷＤ，Ｈｕｒｓｔ ＪＷ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ，ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ．３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ；１９９０．Ｃｈａｐｔｅｒ １５３に記載されているように、形態学的検査及び／又は組織化学を使用して細胞を計数及び分類する。代わりに、白血球を血液試料から単離し、リンパ球細胞表面マーカーに対する蛍光標識抗体で染色し、続いて添付の実施例に記載されるようにフローサイトメトリーによって分析する。各タイプのリンパ球の割合を絶対リンパ球数と乗算して、各リンパ球亜集団の絶対細胞数を計算する。

【0078】

治療された患者（又は治療された患者群）の血液中のＢ細胞の数は、前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞未満を維持するか又はそれを下回ることが想定される。適用されたＢ細胞枯渇剤による初期治療は、好ましくは、前記適用されたＢ細胞枯渇剤による第１の治療を意味し、すなわち、患者（又は患者群）は、適用されたＢ細胞枯渇剤を以前に受けたことがない。しかしながら、前記患者（又は患者群）は、本明細書の他の箇所で前述したように、更なるＡＬＬ治療を受けていてもよい。患者（又は患者群）は、適用されたＢ細胞枯渇剤による初期治療前に別のＢ細胞枯渇剤を受けていることも考えられる。例えば、第１のＢ細胞枯渇剤が治療効果を有さず、及び／又は患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の数を血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下に減少させる（又は維持する）ことができない場合、第２のＢ細胞枯渇剤が使用され得る。次いで、第２のＢ細胞枯渇剤による初期治療は、第２のＢ細胞枯渇剤による患者（又は患者群）の治療の１日目に開始される。すなわち、異なるＢ細胞枯渇剤を用いて本発明の方法を繰り返し（すなわち数サイクルで）適用することが考えられ、「初期治療」は、それぞれのサイクルのＢ細胞枯渇剤による第１の治療の日に開始する。「異なる」Ｂ細胞枯渇剤という用語は、前のサイクルで使用されたのと同じＢ細胞枯渇剤を含むが、製剤又は濃度などが異なるものも含む。患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の所望のレベルが達成されるまで、同じＢ細胞枯渇剤で数サイクルの治療を繰り返すことも考えられる。

【0079】

Ｂ細胞の数が血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を維持するか又はそれを下回る「所定の期間」は、１５日以下、すなわち１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３日以下であると想定される。所定の期間の長さは、当業者によって確認可能であり、適用されるＢ細胞枯渇剤、その濃度、治療計画、治療される白血病又はリンパ腫のタイプ、例えばＡＬＬなどに依存し得る。理論に拘束されることを望むものではないが、Ｂ細胞の数を所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞の所望の数以下に調整することができる場合、その後の治療が有効である可能性が高いと考えられる。考えられる理由は、（末梢）Ｂ細胞のクリアランスを示す患者におけるＴ細胞集団及び／又はＴＥＭ細胞集団の拡大であり、これは、Ｔ細胞系の細胞傷害性の可能性を利用するその後の治療の臨床活性を高め得る。「その後の治療」は、Ｂ細胞数が所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下に問題なく減少した（又は維持された）後、本発明の方法で適用されるＢ細胞枯渇剤による更なる治療、別のＢ細胞枯渇剤による更なる治療、本明細書に記載の更なる治療又はそれらの組み合わせによる更なる治療を含み得る。一般に、その後の治療は、必要ないことも考えられる。したがって、上記に従い、本発明の方法は、患者（又は患者群）の層別化、すなわち患者（又は患者群）を、その後の治療から利益を得ることができるか又は得ることができない者に分類することを可能にする。血液中のＢ細胞の数が所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下に減少又は維持することができる患者（又は患者群）は、その後のＡＬＬ療法から利益を得る可能性が高いが、血液中のＢ細胞の数が所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を超える患者は、その後の療法から利益を得ない可能性が高いことも想定される。

【0080】

前述の方法では、Ｂ細胞枯渇剤を受けた患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の数は、前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定の期間後にモニタリング／決定される。患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の数を決定／モニタリングするための手段及び方法は、本明細書の他の箇所で定義されている。特に、第１の期間は、本明細書の他の箇所で定義される所定の期間よりも短く、好ましくは２～１４日間、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４日間である。本発明の方法の工程（ｂ）は、患者が前記Ｂ細胞枯渇剤の投与に対して応答性であるか否かを判定すること、すなわち患者を、第１の所定の期間後にその後の治療から利益を得る可能性が高い者とそうでない者とに層別化することにおいて有用である。Ｂ細胞の数が前記第１の所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を維持するか又はそれを下回る場合、その後の治療は、治療上有効である可能性が高い。

【0081】

しかしながら、Ｂ細胞枯渇剤が、例えば、第１の所定の期間内にＢ細胞の数を所望のレベルの血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下に減少又は維持することができない場合、Ｂ細胞枯渇剤は、患者（又は患者群）の血液中のＢ細胞の数が、好ましくは前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後１５日以下の所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢを維持するか又はそれを下回るように調整することができる。

【0082】

一般に、第１の所定の期間及び所定の期間は、第１の所定の期間が所定の期間よりも短い限り、任意の長さとすることができる。両方の期間は、本発明の方法において適用されるＢ細胞枯渇剤による初期治療の最初の日から、すなわち同じ日に開始する。当業者は、例えば、Ｂ細胞枯渇剤、その濃度、製剤、治療計画、患者（又は患者群）のタイプ、体格及び所見及び所定の期間に応じて、第１の所定の期間の所望の長さを容易に決定することができる。

【0083】

調整
本発明の方法は、Ｂ細胞枯渇剤を「調整する」ことを更に含み得る。「調整する」という用語は、治療された患者（又は患者群）において血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下の血清を達成するためのＢ細胞枯渇剤の意図的な変更を指す。したがって、患者の血液中のＢ細胞の数は、Ｂ細胞枯渇剤による投薬量又は治療計画を調整するために使用され、それにより、前記患者の血液中のＢ細胞の数は、前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を維持するか又はそれを下回る。調整（意図的な変更）は、投与量、治療計画、製剤などの変更を含み得る。例えば、患者の血液中のＢ細胞の数が（第１の）所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞を超える場合、より高用量のＢ細胞枯渇剤が投与され得るか、又はＢ細胞枯渇剤が長期間投与され得る。

【0084】

Ｂ細胞枯渇の正確な投薬量は、治療の目的（例えば、寛解維持対疾患の急性増悪）、投与経路、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び状態の重篤度に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である。

【0085】

一般に、治療された患者（患者群）の血液中のＢ細胞の数が所定の期間内に血清１ｍｌあたり１個のＢ細胞以下の数に減少又は維持されることが好ましい限り、任意の変更が考えられる。変更は、本明細書中に記載されるような更なる治療を追加で適用すること及び／又は別のＢ細胞枯渇剤を投与することも含み得る。

【0086】

更なる白血病又はリンパ腫の治療
本発明の使用及び方法と組み合わせて更なる白血病又はリンパ腫の治療を使用することも考えられる。更なる治療は、一般に、本発明の使用及び方法に先行して、同時に及び／又はその後に適用することができる。

【0087】

例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、一般的なＡＬＬ治療である。この用語は、一般に、通常、骨髄又は血液に由来する造血幹細胞の移植を指し、自己（すなわち、幹細胞は、患者に由来する）及び同種（すなわち、幹細胞は、ドナーに由来する）のＨＳＣＴを含む。ＡＬＬ治療のためには、同種ＨＳＣＴが一般に好ましい。本発明の使用及び方法は、ＨＳＣＴ前若しくは後又はその両方或いは２つのＨＳＣＴ処置間に適用され得ることも想定される。

【0088】

本発明の方法に従って処置される患者（又は患者群）は、化学療法的治療を受けることもできる。本発明に関連して、「化学療法的治療」は、抗腫瘍剤による治療又はこれらの薬剤を２つ以上組み合わせて標準化された治療計画にすることを指す。本発明に関連して、「化学療法的治療」という用語は、小型有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む任意の抗腫瘍剤を含む。化学療法の定義に含まれる薬剤は、アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシン、ジアジコン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビダーザ、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン；微小管阻害剤、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、ポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、アクラルビシン；細胞傷害性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン及びミトキサントロンであるが、これらに限定されない。

【0089】

更なる治療には、放射線療法も含まれる。ＣＮＳの治療又は予防は、例えば、髄腔内化学療法並びに／又は脳及び脊髄の放射線療法により、悪性細胞がＣＮＳに広がることを防ぐためにも想定される。

【0090】

本発明者らは、治療の成功が、Ｔ細胞抗癌活性、Ｔ細胞活性化及び／又は増殖の誘導物質及びエンハンサーの増強をもたらすＴ細胞集団の拡大に（部分的に）基づくことができると推測するため、ＣＡＲ Ｔ細胞、ドナーＴ細胞、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）抗体なども想定される。

【0091】

治療
「治療」という用語は、その文法上の全ての形態において、白血病及びリンパ腫、例えばＡＬＬ又はＮＨＬの治療的又は予防的処置を含む。「治療的又は予防的処置」は、臨床的及び／若しくは病理学的症状の完全な予防を目的とした予防的処置又は臨床的及び／若しくは病理学的症状の改善若しくは寛解を目的とした治療的処置を含む。したがって、「治療」という用語は、白血病及びリンパ腫、例えばＡＬＬの改善又は予防も含む。本明細書で使用される「治療」という用語は、病気を軽減することを意図した最も広い意味の医療的手順又は用途を意味する。この場合、本明細書中に記載されるようなＢ細胞枯渇剤（患者への投与のために調製される）の投与は、患者における白血病又はリンパ腫の治療、改善又は排除のためのものである。

【0092】

医薬組成物
Ｂ細胞枯渇剤を医薬組成物の形態で投与することが想定される。「医薬組成物」という用語は、特にヒト又は動物に投与するのに適した組成物、すなわち薬学的に許容される成分を含有する組成物を指す。好ましくは、医薬組成物は、１つ又は複数の医薬賦形剤と共にＢ細胞枯渇剤を含む。組成物は、本明細書の他の箇所に記載されるような更なる薬剤も含み得る。「賦形剤」という用語は、充填剤、結合剤、崩壊罪、コーティング、吸着剤、付着防止剤、滑剤、保存剤、抗酸化剤、香味剤、着色剤、甘味剤、溶媒、共溶媒、緩衝化剤、キレート剤、粘性付与剤、界面活性剤、希釈剤、湿潤剤、担体、希釈剤、保存剤、乳化剤、安定剤又は浸透圧調節剤を含む。本発明の医薬組成物は、好ましくは、治療有効量のＢ細胞枯渇剤を含み、種々の形態、例えば固体、液体、気体又は凍結乾燥形態で製剤化され得、とりわけ軟膏、クリーム、経皮パッチ、ゲル、粉末、錠剤、溶液、エアロゾル、顆粒、丸剤、懸濁剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、液体、エリキシル、抽出物、チンキ若しくは流体抽出物の形態であり得るか又は所望の投与方法に特に適した形態であり得る。

【0093】

本発明による皮下製剤は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物に加えて、リン酸カリウム（好ましくは１０ｍＭ）、スクロース（好ましくは２％（ｗ／ｖ））、マンニトール（好ましくは４％（ｗ／ｖ））、スルホブチルエーテルβシクロデキストリン（好ましくは１％（ｗ／ｖ））、ポリソルベート８０（好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ））、ｐＨ７．０を含む。

【0094】

代替的な実施形態では、本発明による皮下製剤は、Ｔ細胞誘引ポリペプチド構築物に加えて、Ｌ－グルタミン酸（好ましくは１０ｍＭ）、スクロース（９％（ｗ／ｖ））、ポリソルベート８０（好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ））、ｐＨ４．２を含む。

【0095】

本発明及びその利点のより適切な理解が以下の実施例から得られるが、実施例は、例示目的で提供されるに過ぎない。本実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。

【実施例】

【0096】

実施例１ － 再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）における皮下（ＳＣ）投与を含むブリナツモマブ投与計画の第１ｂ相試験
方法
本試験に参加している患者は、原発性難治性であった（１回以上の治療経験）、再発した（初回応答の１年以内）又は１年以上にわたって初期療法に応答し、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む２回以上の治療経験後に再発した緩徐進行性ＮＨＬ（濾胞性、辺縁帯、リンパ形質細胞性、マントル細胞又は小リンパ球性）を有する１８歳以上の患者である。

【0097】

それぞれの疾患を有する患者は放射線照射されておらず、ＰＥＴ－ＣＴ又はＣＴで測定可能であった（≧１．５ｃｍ）。患者は、５つのコホートで３週間の持続静脈内（ｃＩＶ）導入期間に続いて皮下（ＳＣ）投与され、更に２週間ｃＩＶ投与され、ｃＩＶ投与の第２のサイクルの選択肢で投与された（図１に示す）。決定された主要評価項目は、ＳＣブリナツモマブの安全性及び忍容性であり、副次的評価項目には、最大耐量（ＭＴＤ）、すなわち≦１／６の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を有した最高用量を推定する薬物動態（ＰＫ）及び有効性（ＮＣＴ０２９６１８８１）が含まれた。

【0098】

結果
患者（ｎ＝２９）は、年齢の中央値（範囲）が６４（４２～７５）歳であり、５５％が男性、９０％がコーカサス人であり、濾胞性Ｉ～ＩＩＩＡ（７６％）、辺縁帯（１０％）、マントル細胞（１０％）及びリンパ形質細胞性リンパ腫（３％）のサブタイプを有し、患者は、以前に同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けておらず、３８％が以前に自己ＨＳＣＴを受けていた。２９名の患者のうち、５名がＡＥ（ｎ＝３）、患者の要求（１）及び疾患進行（１）のためにブリナツモマブを中止（Ｄ／Ｃ）し、２６名の患者が試験を完了し、患者は、中央値（範囲）で５（３～１０）用量の投与を受けた。ＳＣ処置においてＤ／ＣをもたらすＡＥとしては、失語症及び発作の神経学的事象が含まれた。

【0099】

ＳＣ投与中、２つの用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した（失語症及び発作、両方とも１名の患者）。最大耐量（ＭＴＤ）に達しなかった。５名の患者はグレード３のＡＥ（血小板減少症、びらん性食道炎、無力症、装置関連感染症、高血糖症、失語症、発作；患者は、グレード３以上のＡＥを２つ以上有し得る）を有し、致命的ＡＥ又はグレード４のＡＥはみられなかった。目的のＡＥには、神経学的事象（全て、ｎ＝１５；グレード≧３、ｎ＝２）、感染（２；１）及びサイトカイン放出症候群（４；０）が含まれた。１名の患者は、グレード１の注射部位紅斑を有した。抗ブリナツモマブ抗体は検出されていない。

【0100】

予備的ＰＫ結果は、コホート及び３つの異なる投薬計画にわたって一貫していた。最初の投与後、約５～１２時間後に最大濃度（Ｃｍａｘ）に達し、曝露（Ｃｍａｘ及び０～１２時間の濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］）は、用量に関連して増加した。定常状態では、曝露（投与間隔にわたるＡＵＣ）は、コホートにわたって１２、２４及び４８時間に１回の投与間隔において、用量に関連した様式で増加した。ブリナツモマブの生物学的利用能及び見かけの最終排出半減期は、投与間隔を１日おきに１回、潜在的により長い間隔に延長するのに有利であった。興味深いことに、第１のコホートの６名の患者におけるこの投与スキームを使用したＰＫ値は、非常に良好である。すなわち、３３．７％の生物学的利用能は、予測よりも高く、平均半減期は、ｃＩＶよりも驚くほど長かった（ＳＣ投与では１０．８時間対ｃＩＶ処置患者では約２時間）。両方のｃＩＶ注入期間中の定常状態濃度は、ＮＨＬ患者で以前に報告された濃度と一致していた。

【0101】

全患者において、Ｃｈｅｓｏｎ基準あたりの全奏効率（ＯＲＲ）は、６９％（評価可能、ｎ＝２３：完全奏効［ＣＲ］が２１％；部分奏効［ＰＲ］が４８％；サイクル１［Ｃ１］、ｎ＝２２：ＯＲＲが６２％；ＣＲが１４％；ＰＲが４８％；サイクル２［Ｃ２］、ｎ＝１７：４５％；１７％；２８％）であり、Ｌｕｇａｎｏ基準によると、ＯＲＲは、５２％（ｎ＝２１：ＣＲが２４％；ＰＲが２８％；Ｃ１、ｎ＝１８：４５％；１７％；２８％；Ｃ２、ｎ＝１２：３１％；２１％；１０％）であり、濾胞性リンパ腫について、ＯＲＲは、Ｃｈｅｓｏｎによると７７％（ｎ＝１９：ＣＲが２３％；ＰＲが５５％）であり、Ｌｕｇａｎｏによると５５％（ｎ＝１５：ＣＲが２３％；ＰＲが３２％）であった。３週間のｃＩＶ投与後及び２週間のｃＩＶ投与前にＳＣ投与を１週間のみ投与したため、有効性又は毒性の用量依存性は、観察されず、ｃＩＶに忍容性でなかった患者は、ＳＣ投与に移行しなかった。

【0102】

結論
Ｒ／Ｒ緩徐進行性ＮＨＬ患者では、ＳＣでのブリナツモマブ投与は安全性プロファイルが良好であり、ｃＩＶでのブリナツモマブ投与に忍容できなかった患者はＳＣ投与に進まなかったという警告を伴った。有効性は、以前のブリナツモマブＮＨＬ研究におけるｃＩＶ投与で見られたものと同等であった。全サイクルにわたるブリナツモマブＳＣ投与の安全性／忍容性は、現在、Ｒ／Ｒ急性リンパ芽球性白血病の患者の第１相試験（ＮＣＴ０４５２１２３１）で評価されている。ブリナツモマブの生物学的利用能及び半減期により、ＳＣ投与のための有望な特徴が示され、更なる調査を正当化された。

【0103】

実施例２ － 再発性／難治性Ｂ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病を有する患者へのブリナツモマブの皮下投与
上記の実施例１（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ ０２９６１８８１）に示されているような進行中の試験で観察された有望なリスクプロファイル及びＳＣ投与様式の潜在的な利便性により、本発明者らは、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬなどの他の悪性腫瘍を有する患者におけるＳＣブリナツモマブ送達を調査するようになった。

【0104】

方法
進行中の多施設、シングルアーム、非盲検、第１ｂ相用量設定試験（ＮＣＴ０４５２１２３１）において、患者に２～５サイクルのＳＣブリナツモマブを投与した。適格患者は、以下の特徴を有する：
年齢１８歳以上、
Ｂ－ＡＬＬの診断、
一次導入療法又は救済療法に対して難治性、
再発性疾患であって、
未治療の再発（任意の病期）、
難治性再発、又は
第１の救済療法後の再発、
同種造血幹細胞移植後の再発を含む再発性疾患、
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアが２以下、
骨髄中の５％以上の芽球。

【0105】

各サイクルは、３４日間の長さであり、２６日間の治療期間及び８日間の無治療間隔を含んでいた。コホート１、サイクル１では、患者は、４０μｇ、１２０μｇ、２５０μｇ、５００μｇ又は最大耐量（ＭＴＤ）のいずれかを週３回、ＳＣブリナツモマブを１日１回（ＱＤ）、１～７日目に投与され、次いで２５０μｇをコホート１及び２において、５００μｇをコホート３において、１０００μｇをコホート４において又はＭＴＤを週３回（ＭＷＦ）、８～２６日目に投与され、後続サイクルにおいて、患者は、２５０μｇ（コホート１及び２）、５００μｇ（コホート３）、１０００μｇ（コホート４）を週３回又はＭＴＤを週２回、治療期間中に投与された（図２に示すように）。骨髄（ＢＭ）の評価を各サイクルの２７日目に行った。更なる投薬計画を図４Ａ）及びＢ）に示す。図４Ａ）は、患者がＣＲＳのＤＬＴ（用量制限毒性）を示さない場合に使用される本発明の用量漸増スキームを示す。あるコホートポイントから次のコホートポイントへの前記図中の矢印を使用し得る。患者が所与のコホートにおいてＣＲＳのＤＬＴを示す場合、デエスカレーションスキームが使用される（図４Ｂに示す）。例えば、患者がコホート２でＣＲＳのＤＬＴを経験する場合、図４Ｂ）のコホート２．１及び２．２に示すスキームに従って用量をデエスカレーションすることが可能である。

【0106】

結果
コホート１からの６名の患者がこの２０２１年６月２２日のデータカットオフに含まれた。年齢中央値は６４（範囲３８～８３）歳であった。以前の治療の数は２～４の範囲であった。２名の患者は、一次療法又は救済療法に対して難治性の疾患を有し、２名の患者は、化学療法後に再発し、２名の患者は、以前の同種造血幹細胞移植後に再発した。試験開始時のＢＭ芽球数の中央値は、８５％（範囲２８％～９５％）であった。１名の患者のみが５０％未満（２８％）のＢＭ芽球を有した。登録時、全ての患者のＥＣＯＧスコアは、０～１であった。開始されたＳＣブリナツモマブサイクルの数の中央値は、１（１～３の範囲）であった。

【0107】

ＳＣ用量についての曝露量は、ブリナツモマブについて承認されたｃＩＶ投与計画の有効な曝露量と同等であり、平均定常状態濃度は、４０μｇをＱＤ及び２５０μｇを週に３回ＳＣ投与ではそれぞれ２１５ｐｇ／ｍＬ及び８５３ｐｇ／ｍＬであり、これに対して９μｇ／日及び２８μｇ／日のｃＩＶ投与ではそれぞれ２２８ｐｇ／ｍＬ及び６１６ｐｇ／ｍＬであった。末梢免疫細胞再分布（循環ＣＤ３＋及びＣＤ８＋ＣＤ６９＋ Ｔ細胞）のＳＣブリナツモマブ後の薬力学的プロファイル、一過性サイトカイン上昇（ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ）及びＣＤ１９＋ Ｂ細胞数の検出限界未満への低下は、ｃＩＶ投与患者の過去の薬力学的プロファイルと一致していた。

【0108】

グレード３以上のサイトカイン放出症候群事象は報告されなかった（表１）。１名の患者がヘルペス脳炎を発症し、ブリナツモマブとは無関係のグレード５の神経学的事象を経験し、他の神経学的事象は報告されなかった。２名の患者が有害事象のために治療を中止した（応答なしの患者における注射部位反応、疾患進行による白血球増加症）。

【0109】

３名の患者が２サイクル以内に測定可能な残存病変（ＭＲＤ）を伴わずに完全な血液学的応答（ＣＲ）を示し（＜１０^－４）、１名の患者が形態学的部分応答を示した（サイクル１の開始時に９５％のＢＭ芽球から１５日目に２２％の芽球）。この患者は、髄外疾患の進行後、サイクル１の１５日目に中断した。データカットオフの時点で、２名の患者が試験を継続していた。これらの患者はＣＲを有し、ＭＲＤはなかった。

【0110】

結論
コホート１における本試験では、ＳＣブリナツモマブは、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬで重度に前処置された患者において有益な抗白血病活性を実証した。薬物動態学的及び薬力学的結果は、ＳＣ投与の使用を支持している。安全性プロファイルは、管理可能であり、ｃＩＶブリナツモマブについて報告されたものと一致していた。

【0111】

【表1】

【0112】

上記の臨床試験中、合計９名の患者を含む追加のデータを表２に要約する。

【0113】

プロトコルに従い、治療サイクル１及び２において、各投与前及び投与後一定間隔でブリナツモマブの血清濃度、リンパ球数及び血清サイトカイン濃度を評価した。

【0114】

安全性評価
有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）を使用して、有害事象を等級分けした。
有効性評価
完全寛解（ＣＲ）は、以下の通りに定義される。
－ 骨髄中の芽球が５％未満
－ 疾患の証拠なし
－ 末梢血数の完全な回復
－ 血小板数が＞１００，０００／μｌ
－ 絶対好中球数が＞１，０００／μｌ

【0115】

部分的な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｈ）は、以下の通りに定義される。
－ 骨髄中の芽球が５％未満
－ 疾患の証拠なし
－ 末梢血数の部分的回復
－ 血小板数が＞５０，０００／μｌ、及び
－ 絶対好中球数が＞５００／μｌ

【0116】

不完全な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）は、以下の通りに定義される。
－ 骨髄中の芽球が５％未満
－ 疾患の証拠なし、及び
－ 末梢血数の不完全な回復
－ 血小板数が＞１００，０００／μｌ、又は
－ 絶対好中球数が＞１０００／μｌ（両方ではない）

【0117】

微小残存病変（ＭＲＤ）応答は、以下の通りに定義される。
－ フローサイトメトリー又はＰＣＲによって検出可能な１０^－４個未満の白血病細胞の検出

【0118】

【表2】

【0119】

有効性
コホート１及び２の合計９名の患者のうち、
－ ５名の患者（５／９）がＭＲＤ陰性ＣＲ／ＣＲｈ／Ｃｒｉを達成し、３名の患者（３／６）がコホート１からであり、２名（２／３）の患者がコホート２からであり、
－ ５名のうちの３名の応答者が２～５回の治療サイクルを完了し、
－ １名の応答者が治療の代替過程に進み、
－ １名の応答者が治療とは無関係のグレード５の有害事象を発症し、
－ ＣＲ／ＣＲｈ／ＣＲｉを達成した患者は全て、第１の治療サイクル内で達成し、
－ ２名の患者が疾患進行のために治療を中止し、これらのうち、１名の患者は、髄外疾患の進行のために中断したが、治療中断時に部分的な形態学的応答（サイクル１の開始時の９５％から１５日目の２２％への骨髄芽球数の減少）を達成しており、
－ ２名の患者が、少なくとも１回の治療サイクル後に持続性疾患を有する非応答者であった。これらのうち、１名の患者は有害事象（サイクル２での皮膚発疹）後に治療を中止した。

【0120】

薬力学
図３は、ＳＣブリナツモマブ処置に応答した薬力学マーカーの変化を示す。ブリナツモマブＳＣ投与後、約６～３０時間以内に末梢免疫細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ６９＋ Ｔ細胞）の再分布が認められた（図３ａ、図３ｂ）。検出限界未満へのＣＤ１９＋ Ｂ細胞数の減少は、処置開始の約４８時間以内に認められた（図３ｃ）。投与後約６～２４時間でピークに達したサイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ）レベルの一過性上昇が認められた（図３ｄは、処置開始後のＩＦＮ－γレベルの変化を示す）。ＳＣブリナツモマブ投与の薬力学的プロフィールは、ｃＩＶブリナツモマブで観察されたものと類似していた。Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬについてＳＣブリナツモマブを投与されている患者の結果の分析のこの追加部分におけるものである。安全性プロファイルは、管理可能であり、ｃＩＶブリナツモマブについて報告されたものと一致していた。ＳＣブリナツモマブは、試験した両方の用量レベルにおいて、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬで重度に前処置された患者で有望な抗白血病活性を示した。有効用量のｃＩＶブリナツモマブと比較して、類似の薬物動態学的曝露及び薬力学的プロファイルの証拠が得られた。コホート１及び２でこれまで試験した全ての対象は、抗ブリナツモマブ抗体について陰性であった。データは、ｃＩＶ設定と比較して、ＳＣ設定における免疫原性の増加の証拠を示唆していない。

【0121】

再発性／難治性Ｂ細胞前駆体ＡＬＬを有する患者への皮下投与ブリナツモマブの上記試験の更なるコホート段階において、投与計画の有効性が確認された。１４名の患者のうちの９名（６４％）が１サイクル以内に完全寛解を経験し、１４名中８名が微小残存病変（ＭＲＤ）を有しなかった。

【0122】

試験の更なるコホートでは、合計２２名の患者が登録された（コホート１では６名、コホート２では３名、コホート３では５名、コホート４では８名）。年齢中央値は５８（範囲１９～８３）歳であった。１０名の患者（５０％）は、５５歳を超えていた。以前の治療の数は、２～４の範囲であった。全ての患者は、登録時に０～１の米国東海岸癌臨床試験グループスコアを有した。６名の患者は、フロントライン療法及び救済療法に対して難治性であり、９名の患者は、化学療法後に再発し、３名の患者は、以前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後に再発し、１名の患者は、以前のＨＳＣＴ及び抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法後に再発し、１名の患者は、２回の以前のＨＳＣＴ及びブリナツモマブ療法後に再発し、初期の残存疾患は、ｃＩＶブリナツモマブで消失し、最初のＨＳＣＴを可能が可能となった。投与されたＳＣブリナツモマブのサイクル数の中央値は、１（１～５の範囲）であった。７名の患者が１サイクルを受け、１名の患者が２サイクルを受け、１名の患者が４サイクルを受け、２名の患者が５サイクルを受けた。６名の患者がサイクル１中に治療を終了し、３名の患者でサイクル１が進行中である。試験開始時の骨髄芽球数の中央値は、７７％（６～１００％の範囲）であった。

【0123】

用量制限毒性は、いずれのコホートでも報告されなかった。１７名の患者は、治療下で発現したグレード３以上の有害事象を有した（ＴＥＡＥ、表）。６名の患者（３０．０％）が任意のグレードの神経毒性（ＮＴ）を有し、４名の患者（２０％）がグレード３のＮＴを有した。１６名の患者（８０．０％）が任意のグレードのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を有し、２名の患者（１０．０％）がグレード３のＣＲＳを有した（コホート４；各事象が４８時間以内に回復し、後続サイクル１の用量を再開した）。グレード４以上のＮＴ又はＣＲＳの発生はなかった。６名の患者がＴＥＡＥのために治療を終了し、そのうちの４名の患者は、コホート１（ｎ＝１、ブリナツモマブとは無関係のグレード５のヘルペス脳炎；ｎ＝１、応答がない患者におけるサイクル２での注射部位反応；ｎ＝１、疾患進行による白血球増加症；ｎ＝１、髄外疾患の進行による顔面腫脹）からであり、２名の患者は、コホート３（ｎ＝１、グレード２のＣＲＳ、グレード３の肝臓酵素上昇及びグレード３のＮＴ［構音障害及び失見当識］；ｎ＝１、疾患非応答）からであった。予備的ＰＫ結果は、ＳＣブリナツモマブの観察された曝露（定常状態での平均濃度［ＳＳ］）が、ｃＩＶブリナツモマブの承認された投与計画の有効な曝露（ＳＳ濃度）と一致することを示した。ＰＤプロファイルは、末梢Ｔ細胞の再分布及び活性化（ＣＤ３＋及びＣＤ８＋ＣＤ６９＋ Ｔ細胞）、一過性サイトカイン上昇（ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ）及びＣＤ１９＋ Ｂ細胞枯渇が、ｃＩＶブリナツモマブの過去のＰＤプロファイルと一致することを実証した。

【0124】

コホート１～３の１４名の患者のうちの９名（６４．３％）は、測定可能な残存病変が存在することなく、ＳＣブリナツモマブの２サイクル以内に完全又は部分的な血液学的回復（ＣＲ／ＣＲｈ）を伴う完全奏効を達成した（ＭＲＤ＜１０^－４）。

【0125】

コホート４では、８名の患者を登録した。コホート４の開始から数週間後、コホート１～３で観察されるように、この臨床試験の対象は、抗ブリナツモマブ抗体について陰性である。持続静脈内（ｃＩＶ）投与と比較して、皮下状況では免疫原性の増加もない。この試験における現在の抗薬物抗体（ＡＤＡ）率は、いくつかの臨床試験にわたってブリナツモマブ（ｃＩＶ）に対する過去のＡＤＡ率と一致しており、用量漸増にわたる集計データは、皮下投与されたブリナツモマブに対する免疫原性の証拠を示さない。更に、コホート４（１～７日目、すなわち１週目に５００μｇを皮下投与；２～４週目に週３回１０００μｇを皮下投与）では、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、観察されていない。８名中７名のＤＬＴ評価可能な対象（２０２２年９月上旬）のうち、５名が少なくとも１サイクルを完了し、７名中５名（７１％）のＤＬＴ評価可能な対象が完全な寛解（ＭＲＤ陰性）を示した。臨床的に有意なバイタルサイン所見及び検査所見（例えば、血液学的、化学的、凝固、尿検査、ＣＳＦ分析）は、認められなかった。

【0126】

この進行中の第１ｂ相用量漸増試験では、ＳＣブリナツモマブは、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＡＬＬを有する重度に前処置された患者において許容される安全性プロファイル及び抗白血病活性を実証した。ＰＫ曝露及びＰＤプロファイルは、ブリナツモマブのｃＩＶ投与計画について報告されたものと一致しており、この患者集団におけるブリナツモマブのＳＣ投与の使用を裏付けている。コホート４を介したブリナツモマブのＳＣ投与による有望なＰＫ結果が得られている。
・６～１２時間の中央値に達したＣ_ｍａｘ
・曝露のほぼ用量比例的増加
・ＱＤ投与：１日目の第１の投与後、４０μｇから５００μｇへの用量の１２．５倍の増加に対して、平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣのそれぞれ１０倍及び１２倍の増加。定常状態での４日目の投与と同様の結果。
・ＴＩＷ投与：１０日目の投与後の定常状態で２５０μｇから１０００μｇへの用量の４倍の増加に対して、平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣのそれぞれ３．１倍倍及び３．２倍の増加。
・観察された見かけの半減期（約８～１９時間）は、ＮＨＬ対象におけるＳＣ投与と一致している。
・ＮＨＬ対象におけるＳＣ投与と一致するＳＣ生物学的利用能の推定値：約２７％（他のＲ／Ｒ ＡＬＬ試験からの２８μｇ／日ｃＩＶ投与についての６１６ｐｇ／ｍＬの過去の平均Ｃｓｓ値から計算した１．８９Ｌ／時のＣＬを使用したｃＩＶとの交差試験比較）。

【0127】

【表3】

【0128】

【表4】

【0129】

配列

【0130】

【表5】

【0131】

【表6】

【0132】

【表7】

【0133】

引用文献
１．国際公開第９９／５４４４０号パンフレット
２．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＥＰＡＲ／ｂｌｉｎｃｙｔｏ
３．国際公開第２００４／１０６３８１号パンフレット
４．Ｍａｃｋ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７），１５８，３９６５－７０；
５．Ｍａｃｋ，ＰＮＡＳ，（１９９５），９２，７０２１－５；
６．Ｋｕｆｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，（１９９７），４５，１９３－７；
７．Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｂｌｏｏｄ，（２０００），９５，６，２０９８－１０３；
８．Ｂｒｕｅｈｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００１），１６６，２４２０－２４２６．
９．Ｓｅｌａ，（１９６９）Ｓｃｉｅｎｃｅ １６６，１３６５
１０．Ｌａｖｅｒ，（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１，５５３－６

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】