特表 2024-537339 ベンゾフラン誘導体の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-10

(54)【発明の名称】ベンゾフラン誘導体の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20241003BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20241003BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241003BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

C07D405/14

A61K31/4545

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024522187

(86)(22)【出願日】2022-10-14

(85)【翻訳文提出日】2024-04-12

(86)【国際出願番号】 CN2022125302

(87)【国際公開番号】W WO2023061467

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】202111206101.0

(32)【優先日】2021-10-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519352757

【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ ▲亜▼

(72)【発明者】

【氏名】王 入志

(72)【発明者】

【氏名】王 洋

(72)【発明者】

【氏名】▲謝▼ ▲ティン▼

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 磊

(72)【発明者】

【氏名】郭 昌山

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC21

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

ベンゾフラン誘導体を調製するための方法。具体的には、本明細書は、式Ｉで示されるベンゾフラン誘導体の調製方法に関し、この方法は、収率を大幅に改良し、良好な利用可能性を有している。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させるステップを含む方法。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ａによって置換され、前記Ｒ^Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ｂによって置換され、前記Ｒ^Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項2】

化合物１を３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて化合物２を得るステップを含む、請求項１に記載の、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化2】

【請求項3】

式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物と反応させるステップを含む方法。

【化3】

［式中、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ^Ｃを用いて置換され、前記Ｒ^Ｃは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びｎは、それぞれ、請求項１で言及されたとおりである。］

【請求項4】

化合物２を４－アミノテトラヒドロピランと反応させて化合物３を得るステップを含む、請求項３に記載の、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化4】

【請求項5】

請求項１～２のいずれか１項に記載の、前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法におけるステップをさらに含む、請求項３又は４に記載の、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【請求項6】

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物と反応させるステップを含む方法。

【化5】

［式中、
Ｒ^８は、アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、環Ａ、ｎ、及びｍは、それぞれ、請求項３で言及されたとおりである。］

【請求項7】

化合物３をアセトアルデヒドと反応させて化合物４を得るステップを含む、請求項６に記載の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化6】

【請求項8】

請求項１又は２に記載の、前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法におけるステップ、及び／又は請求項３又は４に記載の、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法におけるステップをさらに含む、請求項６又は７に記載の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【請求項9】

下記のステップを含む、請求項８に記載の、前記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化7】

【請求項10】

式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化8】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、環Ａ、ｎ、及びｍは、それぞれ、請求項３で言及されたとおりである。］

【請求項11】

次式の、請求項１０に記載の、前記式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化9】

【請求項12】

式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、及びｍは、それぞれ、請求項１に記載のとおりである。］

【請求項13】

次式の、請求項１２に記載の、前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化11】

【請求項14】

医薬品組成物であって、前記式Ｉの化合物を得るための、請求項６～９の方法のいずれかにより調製される化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療有効量、及び薬学的に許容される１種又は複数のキャリヤー、賦形剤、又は賦形剤を含む医薬品組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、中国特許出願公開第２０２１１１２０６１０１０号（出願日；２０２１年１０月１５日）についての優先権を主張する。本出願では、上述の中国特許出願の全文を引用している。

【0002】

本開示は、ベンゾフラン誘導体を調製するための方法に関し、薬剤学の分野に属する。

【背景技術】

【0003】

リンパ腫は、リンパ球血液産生系に起因する悪性腫瘍である。腫瘍細胞に基づいて、それは次の二つのタイプに分類される：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及びホジキンリンパ腫（ＨＬ）。アジア地区においては、患者の９０％がＮＨＬであり、それには、病理学的には、リンパ球、組織球、又は網状赤血球の、異なるレベルの分化が主として含まれる。ＮＨＬの自然経過に基づけば、それは、次の三つの臨床的タイプに分類することができる：高浸潤性リンパ腫、浸潤性リンパ腫、及び緩慢性リンパ腫。各種のリンパ球の起因を基準にして、それは、以下のように分類することができる；Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及びＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫。Ｂ細胞の主たる機能は、種々の抗体を分泌して、各種の外因性侵襲から身体を防御するのに役立つことである。

【0004】

ＥＺＨ２遺伝子によってコードされたヒストンメチルトランスフェラーゼは、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒成分である。癌組織では、正常組織に比較して、ＥＺＨ２の発現量が異常に高いが、一方で、ＥＺＨ２発現量は、進行した癌又は予後不良では最も高くなる。いくつかのタイプの癌においては、ＥＺＨ２の過剰発現がＥＺＨ２遺伝子の増幅と同時に起きる。多数のｓｉ／ｓｈＲＮＡの実験検討において、腫瘍細胞株におけるＥＺＨ２の発現を低下させると、腫瘍細胞の増殖、遊走、及び浸潤又は血管新生を抑制し、アポトーシスに導くということが見出されてきた。

【0005】

以下の構造を有するＥＺＨ２阻害薬が、国際公開第２０１７０８４４９４Ａ号パンフレットで提供されている：

【化1】

【0006】

国際公開第２０１９０９１４５０Ａ号パンフレットにも、前述の化合物を調製するための方法が開示されているが、本開示は、調製プロセスを簡潔化し、製造コストを低減させることを考慮した、薬学的に許容される化合物の塩を調製するための方法を提供する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１７０８４４９４Ａ号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１９０９１４５０Ａ号パンフレット

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示は、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させるステップを含む方法を提供する。

【化2】

［式中、
Ｒ^１は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ａによって置換され、Ｒ^Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ｂによって置換され、Ｒ^Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【0009】

任意選択の実施態様において、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法では、縮合剤の作用の下で、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させる。

【0010】

任意選択の実施態様において、縮合剤が、以下のものから選択される；Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４－ピロリジニルピリジン（４－ＰＰＹ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＯ－ベンゾトリアゾール－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）。

【0011】

任意選択の実施態様において、縮合剤が、ＥＤＣＩとＨＯＢＴとの組合せから選択される。

【0012】

任意選択の実施態様において、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が、塩基性の環境の中で調製され、反応される。

【0013】

任意選択の実施態様において、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法が、トリエチルアミン、ピリジン、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群より選択される塩基性環境を備えている。

【0014】

任意選択の実施態様において、本開示における式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法において、反応溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンから選択される。

【0015】

任意選択の実施態様において、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、化合物１を３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて化合物２を得るステップが含まれる。

【化3】

【0016】

本開示のまた別の態様では、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物と反応させるステップを含む方法が提供される。

【化4】

［式中、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ^Ｃを用いて置換される。Ｒ^Ｃは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びｎは、それぞれ、式Ｖの化合物において定義されたとおりである。］

【0017】

任意選択の実施態様において、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の調製方法における式Ｖの化合物が、パラジウム触媒及びホスフィンリガンド触媒の存在下に、式ＩＶの化合物と反応される。

【0018】

任意選択の実施態様におけるパラジウム触媒は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）である。

【0019】

任意選択の実施態様において、ホスフィンリガンド触媒が、Ｒ－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィン）－１，１’－ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）である。

【0020】

任意選択の実施態様において、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が、塩基性の環境の中で反応される。

【0021】

任意選択の実施態様において、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法が、カリウムｔｅｒｔ－ブタノール（ｔＢｕＯＫ）及び／又はナトリウムｔｅｒｔ－ブタノール（ｔＢｕＯＮａ）から選択される塩基性環境を備えている。

【0022】

任意選択の実施態様において、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、化合物２を４－アミノテトラヒドロピランと反応させて化合物３を得るステップが含まれる。

【化5】

【0023】

任意選択の実施態様において、本開示において得られる式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、上述の式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法におけるステップがさらに含まれる。

【0024】

本開示のまた別の態様では、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物と反応させるステップを含む方法が提供される。

【化6】

［式中、
Ｒ^８は、アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、環Ａ、ｎ、及びｍは、それぞれ、式ＩＩＩの化合物において定義されたとおりである。］

【0025】

任意選択の実施態様において、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法が、弱酸環境下で反応される。

【0026】

任意選択の実施態様において、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法において、酢酸によって弱酸性環境が与えられる。

【0027】

任意選択の実施態様において、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法において、還元剤の存在下に、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩの化合物と反応される。

【0028】

任意選択の実施態様において、還元剤が、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムから選択される。

【0029】

任意選択の実施態様において、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、化合物３をアセトアルデヒドと反応させて化合物４を得るステップが含まれる。

【化7】

【0030】

任意選択の実施態様において、本開示において提供される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための上述の方法におけるステップ、及び／又は式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための上述の方法におけるステップが、さらに含まれる。

【0031】

任意選択の実施態様において、本開示は、下記のステップを含む、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法を与える。

【化8】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、環Ａ、ｎ、及びｍは、それぞれ、前述のとおりである。］

【0032】

任意選択の実施態様において、本開示において提供される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法には、以下のステップが含まれる。

【化9】

【0033】

本開示のまた別の態様においては、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が得られる。

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、環Ａ、ｎ、及びｍは、それぞれ、前述のとおりである。］

【0034】

任意選択の実施態様において、本開示において得られる式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が、次のとおりである。

【化11】

【0035】

本開示のまた別の態様においては、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が得られる。

【化12】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、及びｍは、それぞれ、前述のとおりである。］

【0036】

任意選択の実施態様において、本開示により得られる式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が、次のとおりである。

【化13】

【発明を実施するための形態】

【0037】

そうではないとの記載がない限り、本明細書及び特許請求項で使用される用語は、以下の意味合いを有している。

【0038】

「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖状又は分岐状の基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１～１２個の炭素原子を含むアルキル基を指している。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘキシル、ｎ－オクチル、ｎ－ヘプチル、イソオクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及び、それらの各種の分岐状異性体など。

【0039】

「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含むシクロアルキル環を有する、飽和又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式の炭化水素置換基を指している。モノシクロアルキル基の非限定な例としては、以下のものが挙げられる；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプチジル、シクロヘプチジル、シクロオクチルなど。ポリシクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環、及び橋架け環のシクロアルキル基が挙げられる。

【0040】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その中で、１個又は複数の環原子が、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは整数の０～２）から選択されるヘテロ原子である（但し環の一部が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－であって残りの環原子が炭素であるものは除く）、３～２０個の環原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式炭化水素置換基を指している。それが３～１２個の環原子を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であるのが、好ましい。それが３～１０個の環原子を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であるのが、より好ましい。それが５～６個の環原子を含み、内の１～３個がヘテロ原子であるのが、より好ましい。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、高ピペラジニルなど。多環式ヘテロシクリル基としては、スピロ環状環、縮合環、及び橋架け環のヘテロシクリル基が挙げられる。

【0041】

ヘテロシクリル環が縮合されて、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環となっていてもよく、ここで親構造に結合された環がヘテロシクリル基であるが、非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。

【化14】

【0042】

「アリール」という用語は、６～１４員の全炭素の単環式基又は共役π電子系を有する縮合多環式基（すなわち、隣接炭素原子ペアを共有している環）、好ましくは６～１０員の、たとえばフェニル及びナフチルを指している。アリール環が縮合されて、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環となっていてもよく、ここで親構造に結合された環はアリール環であるが、非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。

【化15】

【0043】

アリール基は、置換されていても、或いは非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルの１種又は複数の置換基から独立して選択される基の１個又は複数であるのが好ましい。

【0044】

「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子及び５～１４個の環原子を含むヘテロアロマティック系を指しているが、ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５～１０員の、たとえば以下のものである：フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルなど。ヘテロアリール環が縮合されて、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環となっていてもよいが、ここで親構造に結合された環がヘテロアリール環であり、非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。

【化16】

【0045】

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（非置換シクロアルキル）を指しているが、ここで、アルキルの定義は先に記述されたものである。アルコキシ基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシ。アルコキシ基は、場合によっては置換されていても、或いは非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの１種又は複数の置換基から独立して選択される基の１個又は複数であるのが好ましい。

【0046】

「ハロアルキル」という用語は、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルキルを指しているが、ここでアルキルは、上で定義されたとおりである。「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指している。

【0047】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基を用いて置換されたアルキルを指しているが、ここで、アルキル基は、上で定義されたとおりである。

【0048】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指している。

【0049】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指している。

【0050】

「シアノ」という用語は、－ＣＮを指している。

【0051】

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を指している。

【0052】

「オキソ」という用語は、＝Ｏを指している。

【0053】

本開示において記述される化合物の化学構造において、結合

【化17】

は、特定されていない立体配置を表す、すなわち、化学構造の中にキラル異性体が存在している場合に、結合

【化18】

は、立体配置

【化19】

であるか、又は次の立体配置の両方

【化20】

であり得る。本開示において記述される化合物の化学構造において、結合

【化21】

は立体配置を特定しない、すなわち、Ｚ立体配置若しくはＥ立体配置、又は両方の立体配置をとることが可能である。

【0054】

本開示の化合物及び中間体はさらに、各種の互変異性体の形態で存在していることも可能であり、そのような形態すべてが、本開示の範囲の中に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、各種のエネルギーの構造異性体を指していて、それらは、低いエネルギー障壁を介して互変異性化することができる。たとえば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体とも呼ばれる）には、たとえばケト－エノール異性化、イミン－エナミン異性化、及びラクタム－ラクチミド異性化のような、プロトン移行を介する互変異性化が含まれる。ラクタム－ラクチミド平衡の一例は、次のＡとＢとの間で示される。

【化22】

【0055】

本開示におけるすべての化合物は、タイプＡ又はタイプＢとして表すことができる。すべての互変異性体の形態が本開示の範囲内に入る。化合物の命名から互変異性は除外されない。

【0056】

本開示の薬学的に許容される塩には、溶媒和化合物が含まれるが、溶媒和化合物に限定されるわけではなく、それらの溶媒としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ｎ－プロパノール、２－ブタノン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、及びｎ－ヘキサン。

【0057】

「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「場合によっては（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、それに続けて記述される事象又は環境が起こり得る、或いは起こらなければならないわけではなく、その事象又は環境を含む記述が、ある状況設定で起こるか又は起こらないということを意味している。たとえば、「場合によってはアルキル基で置換されている（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」という記述は、アルキル基が存在していてもよいし、或いは存在していなくてはならないわけではないということを意味しており、複素環式基がアルキル基で置換されている状態も、その複素環式基がアルキル基で置換されていない状態も含まれる。

【0058】

「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という記述は、基の中の１個又は複数の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立して、それぞれの数の置換基を用いて置換されているということを表している。言うまでもないことではあるが、置換基は、それらが化学的に可能な位置にのみ存在し、当業者であれば、それほど苦労することなく、可能な置換又は起こりそうにない置換を（実験的又は理論的に）決めることができる。たとえば、遊離の水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基は、不飽和（たとえば、エチレン的）結合を有する炭素原子に結合されている場合には、不安定となり得る。

【0059】

「医薬品組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書に記載された１種又は複数の化合物、又は生理的／薬学的に許容される塩、又はそれと他の化学成分とのプロドラッグ、さらには他の成分たとえば、生理的／薬学的に許容されるキャリヤー及び賦形剤の混合物を指している。医薬品組成物の目的は、生物体に対する投与を促進させて、有効成分の吸収を促し、それにより、生物活性を発揮させることである。本開示に記載されている「純度（ｐｕｒｉｔｙ）」又は「含量（ｃｏｎｔｅｎｔ）」は、ＨＰＬＣによる検出で求められ、化合物の構造解析データは、核磁気共鳴スペクトルの解析により得られる。本開示において使用された反応剤は、市販のルートで購入することが可能である。

【実施例】

【0060】

以下において、実施態様を参照しながら本開示をさらに詳しく説明するが、これらの実施態様は、本開示の技術的解決法を説明するために使用されるのみであって、本開示の物質及び範囲は、それらに限定されるわけではない。

【0061】

本開示の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分光測定（ＭＳ）によって求めている。ＮＭＲの変位（シフト）Ｒは、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で表されている。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用して実施した。測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、及び重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

【0062】

ＭＳの測定には、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱ Ａｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、モデル：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）を使用した。

【0063】

ＨＰＬＣは、ＷＡＴＥＲ ｅ２６９５－２４８９ 高性能液体クロマトグラフを使用して測定した。

【0064】

本開示の公知の出発物質は、当業者には公知の方法を使用するか又はそれらの方法に従って合成することもできるし、或いは、たとえばＢＥＰＨＡＲＭのような会社から購入してもよい。

【0065】

実施態様１の化合物４の調製方法

【化23】

ステップ１．化合物２の合成
４ＬのＤＭＦ、５００ｇの式１の化合物、及び８００ｇのＤＩＰＥＡを、この順で、反応容器の中に添加した。撹拌してから、３３５．５ｇのＨＯＢｔ、４７６ｇのＥＤＣＩ、及び２５７．５ｇの３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンをこの順で添加し、後で１ＬのＤＭＦを添加した。それを加熱して、内温４０℃にまで加温し、反応が完結するまで攪拌した。水を添加して、固形分を沈殿させ、こう解してから振盪濾過にかけた。水で洗浄してから、乾燥させると、式２の化合物（５８０ｇ）が、９４％の収率で得られた。

【化24】

【0066】

ステップ２．化合物３の合成
０．４６ｇのＰｄ（ｄｂａ）_２及び２．０ｇのＢＩＮＡＰを計量した。それらを十分に混合してから、反応容器に添加した。次いで、真空－Ｎ_２置換して、２０．０ｇの式２の化合物、１１．５２ｇのｔＢｕＯＮａ及び３．２ｇのｔＢｕＯＬｉを添加した。Ｎ_２保護下で、２００ｍＬの１，４－ジオキサンを添加してから、８．０８ｇの４－アミノテトラヒドロピランを添加した。撹拌しながら、昇温させて１００℃とし、反応物を２４時間還流させて、反応を完結させ、次いで、後処理を開始した。

【0067】

水を添加して、反応溶液の反応を停止させ、ＤＣＭを用いて水相を洗浄した。有機相を廃棄し、水相を保持した。次いで、抽出のために、水相にＤＣＭを添加し、水相を廃棄し、有機相を保持した。ＮａＨＳＯ_３水溶液を添加し、内温を上昇させて３０～４０℃とした。１時間かけて攪拌し、分離溶液を静置した。有機相を分離した。乾燥させ、真空濾過し、脱水させると、粗製の式３の化合物が得られた。

【0068】

ＭＴＢＥを添加し、攪拌し、還流させ、こう解させた。後で、ｎ－ヘプタンを添加し、冷却して結晶化させた。母液を振盪濾過させ、ｎ－ヘプタンを用いて濾過ケークを洗浄した。乾燥させると、式３の化合物（１７．３ｇ）が得られ、収率は８３％であった。

【化25】

【0069】

ステップ３．化合物４の合成
反応容器に５０ｍＬのＤＣＭを添加し、撹拌しながら、５．０ｇの式３の化合物を添加した。溶解させ、温度を下げて０～１０℃とした。２．１１ｇのアセトアルデヒド及び０．５７６ｇの酢酸を、この順で添加し、０．５時間攪拌した。次いで、６．３１ｋｇのホウ水素化ナトリウム酢酸塩を添加し、Ｎ_２保護下で、温度を徐々に上げて２５℃として、反応を完結させた。水、ＮａＯＨを添加し、液相分離し、洗浄のために飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。容器にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、攪拌して溶解させた後で、加熱還流させた。ｎ－ヘプタンを滴下し、冷却して結晶化させ、濾過すると、粗製の式４の化合物（５．０ｇ）が、収率９５％で得られた。

【化26】

【手続補正書】

【提出日】2024-05-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＶＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を式ＶＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と反応させるステップを含む方法。

【化1】

［式中、
各Ｒ^１は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ａによって置換され、ここで、前記Ｒ^Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ^Ｂによって置換され、ここで、前記Ｒ^Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項2】

化合物１又は薬学的に許容されるそれらの塩を３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて化合物２又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップを含む、請求項１に記載の、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化2】

【請求項3】

式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を式ＩＶの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と反応させるステップを含む方法。

【化3】

［式中、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ^Ｃ によって置換され、ここで、前記Ｒ^Ｃは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項4】

化合物２又は薬学的に許容されるそれらの塩を４－アミノテトラヒドロピランと反応させて化合物３又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップを含む、請求項３に記載の、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化4】

【請求項5】

前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するためステップを含む、請求項３又は４に記載の、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、
ここで、前記ステップは、式ＶＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を式ＶＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を反応させるステップを含む、方法。

【化5】

［式中、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項6】

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と反応させるステップを含む方法。

【化6】

［式中、
Ｒ^８は、アルキルであり、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^７ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ ^Ｃ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｃ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５又は６から選択され、
ｎは、１又は２から選択される。］

【請求項7】

化合物３又は薬学的に許容されるそれらの塩をアセトアルデヒドと反応させて化合物４又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップを含む、請求項６に記載の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法。

【化7】

【請求項8】

前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するためのステップを含む、請求項６又は７に記載の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、ここで、前記ステップは、式ＶＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、式ＶＩ又は薬学的に許容されるそれらの塩を反応させるステップを含み、

【化8】

前記方法は、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するためのステップをさらに含み、ここで、前記ステップは、式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を式ＩＶの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を反応させるステップを含む、方法。

【化9】

［式中、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^７ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ ^Ｃ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｃ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項9】

請求項８に記載の、前記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を調製するための方法であって、
化合物１又は薬学的に許容されるそれらの塩を３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて化合物２又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップ；
化合物２又は薬学的に許容されるそれらの塩を４－アミノテトラヒドロピランと反応させて化合物３又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップ；及び、
化合物３又は薬学的に許容されるそれらの塩をアセトアルデヒドと反応させて化合物４又は薬学的に許容されるそれらの塩を得るステップ、を含む方法。

【化10】

【請求項10】

式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化11】

［式中、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
環Ａは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^７ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、１個又は複数のＲ ^Ｃ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｃ は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され、
ｎは、１又は２から選択される。］

【請求項11】

次式の、請求項１０に記載の、前記式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化12】

【請求項12】

式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化13】

［式中、
各Ｒ ^１ は同一であるか又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ａ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ａ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、場合によっては１個又は複数のＲ ^Ｂ によって置換され、ここで、前記Ｒ ^Ｂ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、及びニトロから選択され、
ｎは、１又は２から選択される。
Ｘは、ハロゲンから選択される。］

【請求項13】

次式の、請求項１２に記載の、前記式Ｖの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。

【化14】

【請求項14】

医薬品組成物であって、請求項６又は７に記載の方法により調製される式１の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療有効量、及び薬学的に許容される１種又は複数のキャリヤー、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬品組成物。

【誤訳訂正書】

【提出日】2024-08-27

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】００３９

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0039】

「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含むシクロアルキル環を有する、飽和又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式の炭化水素置換基を指している。モノシクロアルキル基の非限定な例としては、以下のものが挙げられる；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなど。ポリシクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環、及び橋架け環のシクロアルキル基が挙げられる。

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】００４０

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0040】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その中で、１個又は複数の環原子が、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは整数の０～２）から選択されるヘテロ原子である（但し環の一部が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－であって残りの環原子が炭素であるものは除く）、３～２０個の環原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の、単環式又は多環式炭化水素置換基を指している。それが３～１２個の環原子を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であるのが、好ましい。それが３～１０個の環原子を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であるのが、より好ましい。それが５～６個の環原子を含み、内の１～３個がヘテロ原子であるのが、より好ましい。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなど。多環式ヘテロシクリル基としては、スピロ環状環、縮合環、及び橋架け環のヘテロシクリル基が挙げられる。

【国際調査報告】