特表 2024-537414 アクリル酸アルキルを二量化するための触媒としてのビス－アミノホスフィン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-10

(54)【発明の名称】アクリル酸アルキルを二量化するための触媒としてのビス－アミノホスフィン

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/50 20060101AFI20241003BHJP

   C07C 67/343 20060101ALI20241003BHJP

   C07C 69/593 20060101ALI20241003BHJP

   B01J 31/24 20060101ALI20241003BHJP

   B01J 27/053 20060101ALI20241003BHJP

   B01J 23/44 20060101ALI20241003BHJP

   C07C 67/303 20060101ALN20241003BHJP

   C07C 69/34 20060101ALN20241003BHJP

   C07C 51/06 20060101ALN20241003BHJP

   C07C 57/13 20060101ALN20241003BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20241003BHJP

【ＦＩ】

C07F9/50 CSP

C07C67/343

C07C69/593

B01J31/24 Z

B01J27/053 Z

B01J23/44 Z

C07C67/303

C07C69/34

C07C51/06

C07C57/13

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523181

(86)(22)【出願日】2022-10-17

(85)【翻訳文提出日】2024-06-17

(86)【国際出願番号】 EP2022078789

(87)【国際公開番号】W WO2023066844

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】21203095.1

(32)【優先日】2021-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523287012

【氏名又は名称】スペシャルティ オペレーションズ フランス

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】バック， オリヴィエ

【テーマコード（参考）】

4G169

4H006

4H039

4H050

【Ｆターム（参考）】

4G169AA02

4G169AA03

4G169BA08B

4G169BA21A

4G169BA42

4G169BB02B

4G169BB10B

4G169BC72B

4G169BE13B

4G169BE14B

4G169BE15B

4G169BE27B

4G169BE33B

4G169CB02

4G169CB35

4G169CB46

4G169DA02

4G169DA05

4G169EA01Y

4G169FA01

4G169FB05

4H006AA02

4H006AC11

4H006AC21

4H006AC46

4H006BA25

4H006BA53

4H006BA81

4H006BB14

4H006BB25

4H006BC35

4H006BE20

4H006BS10

4H006KA31

4H039CA10

4H039CA65

4H039CB10

4H039CE20

4H039CL11

4H050AA01

4H050AA02

4H050AB40

4H050AD17

4H050BB11

4H050BB25

4H050WA15

4H050WA27

(57)【要約】

本発明は、アクリル酸アルキルを二量化するための触媒として有用なビス－アミノホスフィンに関する。更に、本発明は、ビス－アミノホフィン（ｂｉｓ－ａｍｉｎｏｐｈｏｐｈｉｎｅ）を調製するためのプロセス、アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としてのこれらのビス－アミノホスフィンの使用、及び、触媒としてビス－アミノホスフィンを使用する、アクリル酸アルキルの二量体を得るためのプロセスに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、同一であるか又は異なり、各々１～６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基であるか、又はＮ原子と共に３若しくは４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ_３はアリール基又はヘテロアリール基である］
の化合物。

【請求項2】

式中、Ｒ_３が、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、デュリル、ペンタメチルフェニル、２，６－ジイソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ジｔｅｒｔ－ブチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシトリル、メチレンジオキシフェニル、ビフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン置換フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ピロリル、チオフェニル、２－インドリル、ベンゾフリル、及びこれらすべての位置異性体から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒ_１及びＲ_２が、１～６個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子を含む同一の直鎖アルキル基である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１及びＲ_２が、前記Ｎ原子と共に３又は４個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成し、前記ヘテロ脂肪族環が他の種類のヘテロ原子を含まず、好ましくは、形成された前記ヘテロ脂肪族環が、前記Ｎ原子である１つのヘテロ原子のみを含む、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

ａ）式（ＩＩ）：

【化2】

［式中、両方のＸは、同一であるか又は異なり、クロリド、ブロミド、又はヨージドであり、Ｒ_３は請求項１又は２で定義される通りである］
の化合物を、
ジイソプロピルアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）：

【化3】

のハロアミノホスフィン中間体を得る、工程と、
ｂ）工程ａ）で得られた前記式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ（ＩＶ）のアミンであって、Ｒ_１及びＲ_２が請求項１、３、又は４のいずれか一項で定義される通りである、式（ＩＶ）のアミンと反応させて、請求項１～４のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む、請求項１～４のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセス。

【請求項6】

前記工程ａ）及びｂ）が、各工程で同じであっても異なっていてもよい有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、トルエン、キシレン、アニソール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、及びアセトニトリルから選択される非プロトン性溶媒、より好ましくはトルエン又はＭｅＴＨＦ中で行われる、請求項５に記載のプロセス。

【請求項7】

前記工程ｂ）の後に、形成された塩化アンモニウム塩副生成物を除去するための濾過工程が続く、請求項５又は６に記載のプロセス。

【請求項8】

アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としての、請求項１～４のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項9】

以下の反応スキーム：

【化4】

［式中、Ｒはアルキル基である］
に従い、触媒として請求項１～４のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を用いて式（Ｖ）のアクリル酸アルキルを二量化し、式（ＶＩ）の二量体を得る工程ｉ）を含む、プロセス。

【請求項10】

Ｒが、Ｃ_１～Ｃ_１８アルキル、好ましくはＣ_１～Ｃ_８アルキル、より好ましくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、最も好ましくはメチルである、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

二量化の工程ｉ）が、有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、トルエン、キシレン、アニソール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、及びアセトニトリルから選択される非プロトン性溶媒、最も好ましくはＭｅＴＨＦ中で行われる、請求項１０又は１１に記載のプロセス。

【請求項12】

二量化の工程ｉ）が、第３級アルコール又はシラノール、好ましくは第３級アルコール、より好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール、ピナコール、又はｔｅｒｔ－アミルアルコールである共溶媒の存在下で行われる、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

式（Ｖ）の共溶媒／アクリル酸アルキルのモル比が約４：１～約０．０１：１、好ましくは約２：１～約０．１：１、より好ましくは約０．５：１～約０．１：１である、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項14】

二量化の工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、Ｈ_２及び水素化触媒、例えばＰｄ系触媒、Ｒｕ系触媒、Ｐｔ系触媒、Ｎｉ系触媒、Ｃｏ系触媒、Ｒｈ系触媒、及びＩｒ系触媒、好ましくはＰｄ系触媒又はＮｉ系触媒を用いて水素化し、式（ＶＩＩ）：

【化5】

［式中、Ｒが請求項９又は１０で定義される通りである］
の化合物を得る工程ｉｉ）を更に含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

二量化の工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、ルイス酸又はブレンステッド酸などの酸触媒を用いて加水分解し、式（ＶＩＩＩ）：

【化6】

の化合物を得る工程ｉｉ’）を更に含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アクリル酸アルキルを二量化するための触媒として有用なビス－アミノホスフィンに関する。更に、本発明は、ビス－アミノホフィン（ｂｉｓ－ａｍｉｎｏｐｈｏｐｈｉｎｅ）を調製するためのプロセス、アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としてのこれらのビス－アミノホスフィンの使用、及び、触媒としてビス－アミノホスフィンを使用する、アクリル酸アルキルの二量体を得るためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

Ｒａｕｈｕｔ－Ｃｕｒｒｉｅｒ反応を介してアクリル酸アルキルを二量化するために触媒として特定のホスフィンを使用することは、従来技術で既に説明されてきている。

【0003】

米国特許第３０７４９９９Ａ号明細書は、３つのアルキル基、３つの脂環式基、又は３つのアリール基を有する第３級ホスフィン類、例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンによって触媒される、アクリル酸アルキルの二量化反応を説明している。しかしながら、これらの触媒は、二量化反応においては低い活性を示す。開示されるプロセスに関しては、中程度の収率が報告されており、これは商業的生産の場合は重大な欠点である。

【0004】

米国特許第３２２７７４５Ａ号明細書は、溶媒としての大量のｔｅｒｔ－ブチルアルコールの存在下で第３級ホスフィンによって触媒されるアクリル酸アルキルの二量化反応を説明している。開示される第３級ホスフィンは、トリアルキルホスフィンである。しかし、説明されるプロセスでは５０％未満の低い転化率しか達成されず、産業生産プロセスには適していない。

【0005】

米国特許第３３４２８５３Ａ号明細書は、二量化反応の前にＰＣｌ_３から生成され得るトリアミノホスフィンによって触媒されるアクリル酸エステルの二量化について説明している。反応を６０～６５℃で実施した場合で７０～８０％のメチレングルタル酸エステル二量体の収率が報告されているが、多量の副生成物もまた生成される。更に、トリアミノホスフィンは、一般的に毒性であり、またＣＭＲ試薬（発癌性、変異原性、且つ生殖毒性の試薬）であり、触媒がインサイチュで生成されるときはＰＣｌ_３が前駆体として用いられるが、これは非常に有害な化学物質である。これらのプロセスには、商業化及び産業化に対する重大な欠点が存在する。

【0006】

米国特許第３３４２８５４Ａ号明細書は、モノ－アミノホスフィン又はビス－アミノホスフィンのいずれかによって触媒されるアクリル酸エステルの二量化反応について説明している。しかしながら、アクリル酸エステルの二量化に対するジフェニルアミノホスフィンの活性が低いため、高いホスフィンの使用量が必要となり、これは商業的生産の場合は重大な欠点である。これは、インサイチュで生成されたジブチルアミノジフェニルホスフィン触媒又はジエチルアミノジフェニルホスフィン触媒のいずれかを使用し、１０％以下の二量体の収率をもたらす、本特許出願の２つの実施例によって示されている。更に、米国特許第３３４２８５４Ａ号明細書のプロセスを使用すると、多量の副生成物が得られる。

【0007】

Ｗｅｉｐｉｎｇ Ｓｕ ｅｔ ａｌ．は、“Ｐ（ＲＮＣＨ_２ＣＨ_２）_３Ｎ：Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅａｄ－ｔｏ－Ｔａｉｌ Ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌ Ａｃｒｙｌａｔｅ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，９４９９－９５０１で、ホスフィン触媒としてプロアザホスファトランを使用した、室温での、溶媒としてのＴＨＦ又はジオキサン中での、アクリル酸メチルの二量化を説明している。１モル％の触媒使用量で、最大８２％の収率が得られる。しかし、この論文に記載される触媒は、非常に複雑且つ合成が困難であるため、触媒の全体的な費用は高額となり、これは、産業化の可能性に対する重大な欠点である。更に、低い触媒使用量（１モル％）を用いると、室温での反応速度が遅くなり、その結果、反応時間が長くなり（最大２４時間）、これは産業生産には欠点である。

【0008】

その他の特定のホスフィン類は、Ｔ．Ａｒａｎ Ｌｕｉｚ ｅｔ ａｌの“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｘ－Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｍｅｒｉｃ ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ，Ｍｅｔａｌ－Ｏｒｇａｎｉｃ，ａｎｄ Ｎａｎｏ－Ｍｅｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，３７：９，６６９－６７５、又はＹ．Ｃｈｅｖａｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌの“Ｌｅｓ ａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ ｄａｎｓ ｌ’ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｈｏｍｏｇｅｎｅ ｐａｒ ｌｅｓ ｃａｔａｌｙｓｅｕｒｓ ａｕ Ｒｈｏｄｉｕｍ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９６９，１５，１１９７－１２００によって説明されている。しかしながら、これら２つの文献のどちらも、アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としてのかかるホスフィン類の使用については説明していない。

【発明の概要】

【0009】

本発明の課題は、アクリル酸アルキルの二量化反応のための、耐久性があり、強固であり、再利用可能であり、安価であり、且つ容易に入手可能な触媒を提供することである。更に、本発明の課題は、毒性が比較的低く、比較的低い触媒使用量で用いることが可能であり、且つ優れた選択性を提供する、アクリル酸アルキルを二量化するための触媒を提供することである。

【0010】

また、本発明の課題は、アクリル酸アルキルの二量化反応のための安価な触媒を調製するための効率的なプロセスを提供することである。

【0011】

加えて、本発明の課題は、アクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセスを提供することである。具体的には、本発明の課題は、溶媒としての大量の第３級アルコール及び比較的高い触媒使用量を用いることが回避され得るアクリル酸アルキル二量体を調製するためのプロセスを提供することである。より具体的には、本発明の課題は、水素添加されたアクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセス、及び加水分解されたアクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセスを提供することである。

【0012】

今回、これらの及び他の課題が、本発明の触媒及びプロセスによって解決され得ることが見出された。本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関し、

【化1】

式中、
同一か又は異なるＲ_１及びＲ_２は、１～６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基であるか、或いは、Ｎ原子と共に３又は４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成するかのいずれかであり、
Ｒ_３はアリール又はヘテロアリール基である。

【0013】

更に、本発明は、
ａ）以下の式（ＩＩ）の化合物であって、

【化2】

式中、同一か又は異なる両方のＸは、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、Ｒ_３は上記で定義される通りである、化合物を、
ジイソプロピルアミンと反応させて、以下の式（ＩＩＩ）のハロアミノホスフィン中間体を得る、工程と、

【化3】

ｂ）工程ａ）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ（ＩＶ）のアミンであって、Ｒ_１及びＲ_２が上記で定義される通りである、式（ＩＶ）のアミンと反応させて、上記で定義される式（Ｉ）の化合物を得る、工程と、を含む、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスに関する。

【0014】

更に、本発明は、アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としての、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0015】

更に、本発明は、式中、Ｒがアルキル基である、以下の反応スキームに従い、式（ＶＩ）の二量体を得るために、触媒として上記で定義される式（Ｉ）の化合物を用いて式（Ｖ）のアクリル酸アルキルを二量化する工程ｉ）を含む、プロセスに関する。

【化4】

【0016】

更に、本発明は、上記で定義した工程ｉ）を含み、

【化5】

式中、Ｒが上記で定義した通りである、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、二量化する工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、Ｈ_２及び水素添加触媒、例えばＰｄ系触媒、Ｒｕ系触媒、Ｐｔ系触媒、Ｎｉ系触媒、Ｃｏ系触媒、Ｒｈ系触媒、又はＩｒ系触媒を用いて水素添加する工程ｉｉ）を更に含む、プロセスを提供する。

【0017】

最後に、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、二量化する工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、ルイス又はブレンステッド酸などの酸触媒を用いて加水分解する工程ｉｉ’）を更に含む、上記で定義した工程ｉ）を含むプロセスに関する。

【化6】

【0018】

本発明は、アクリル酸アルキルの二量化反応のための、耐久性があり、強固であり、再利用可能であり、安価であり、且つ容易に入手可能な触媒が、式（Ｉ）の化合物の形態で提供されるという認識に基づく。式（Ｉ）のアクリル酸アルキルを二量化するための触媒は、毒性が比較的低く、再利用可能であり、比較的低い触媒使用量で用いることが可能であり、且つ優れた選択性を提供する。更に、本発明は、安価な方法での本発明のアクリル酸アルキルの二量化反応のために、触媒の調製に比較的安価な出発物質を用いた、効率的且つ簡単なプロセスを提供する。加えて、本発明は、アクリル酸アルキルに対して多量の第３級アルコールを用いること、及び比較的高い触媒使用量を用いることが回避され得る、触媒として式（Ｉ）の化合物を用いてアクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセスを提供する。具体的には、第３級アルコールのアクリル酸アルキルに対する量は、０．０１：１のモル比まで低減することができ、触媒使用量は、０．２０モル％まで低減することができる。最後に、本発明は、水素添加されたアクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセス、及び加水分解されたアクリル酸アルキル二量体を調製するための効率的なプロセスを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明によれば、「約」という用語は、指定された数値の±１０％、好ましくは±５％、最も好ましくは±２％を意味する。

【0020】

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関し、

【化7】

式中、
同一か又は異なるＲ_１及びＲ_２は、１～６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基であるか、或いは、Ｎ原子と共に３又は４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成するかのいずれかであり、
Ｒ_３はアリール又はヘテロアリール基である。

【0021】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_３が、フェニル；オルト－トリル、メタ－トリル、又はパラ－トリル；あらゆる位置異性体、例えば、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニル、及び３，５－ジメチルフェニルを含むキシリル；３－メチル－４－メトキシフェニル、２－メチル－４－メトキシフェニル、２－メチル－３－メトキシフェニル、４－メチル－３－メトキシフェニル、５－メチル－３－メトキシフェニル、６－メチル－３－メトキシフェニル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メトキシ－４－メチルフェニル、２－メトキシ－５－メチルフェニル、及び２－メトキシ－６－メチルフェニル；あらゆる位置異性体、例えば、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、及び３，４，５－トリメチルフェニルを含むメシチル；あらゆる位置異性体、例えば、２，３，４，５－テトラメチルフェニル、２，３，４，６－テトラメチルフェニル、及び２，３，５，６－テトラメチルフェニルを含むデュリル；ペンタメチルフェニル、２，６－ジイソプロピルフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル；２，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、３，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、及び３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－メトキシフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－クロロフェニル；２，３－ジメトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２，５－ジメトキシフェニル、２，６－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、及び３，５－ジメトキシフェニル；２，３－メチレンジオキシフェニル、３，４－メチレンジオキシフェニル、オルト－、メタ－、又はパラ－ニトロフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－ビフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－トリフルオロメチルフェニル、オルト－、メタ－、又はパラ－フルオロフェニル；１－又は２－ナフチル；２－ピリジル、３－ピリジル、又は４－ピリジル；２－フリル、３－フリル、１－ピロリル、２－ピロリル、又は３－ピロリル；２－チオフェニル、３－チオフェニル；２－インドリル、３－インドリル、及び２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル、好ましくはフェニル；オルト－、メタ－、又はパラ－トリル又はキシリル、並びにその異性体位置から選択される化合物である。

【0022】

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_３が、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、デュリル、ペンタメチルフェニル、２，６－ジイソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ジｔｅｒｔ－ブチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシトリル、メチレンジオキシフェニル、ビフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン置換フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ピロリル、チオフェニル、２－インドリル、ベンゾフリル、及びこれらすべての位置異性体から選択される化合物である。

【0023】

更により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_３が、フェニル、トリル、キシリル、及びメシチルから選択される化合物である。なおより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_３が、フェニル又はトリルから選択される化合物である。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_３がフェニルである化合物である。

【0024】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ_１及びＲ_２が、１～６個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２個の炭素原子を含む同一の又は異なる直鎖アルキル基である、化合物である。

【0025】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ_１及びＲ_２が、１～６個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、更により好ましくは２個の炭素原子を含む同一の直鎖アルキル基である、化合物である。

【0026】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ_１及びＲ_２が、１～６個の炭素原子、好ましくは１又は２個の炭素原子を含む異なる直鎖アルキル基である、化合物である。

【0027】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ_１及びＲ_２が、Ｎ原子と共に３又は４個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成する化合物である。なお更に好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｎ原子と共に３又は４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成し、好ましくはヘテロ脂肪族環は他の種類のヘテロ原子を含まず、好ましくは、形成されたヘテロ脂肪族環は、Ｎ原子である１つのみのヘテロ原子を含む。

【0028】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ_３がフェニルであり、Ｒ_１及びＲ_２が、Ｎ原子と共に４個の炭素原子を含むヘテロ脂肪族環を形成する、化合物である。

【0029】

最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物（ＩＸ）である。

【化8】

【0030】

更に、本発明は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物であって、

【化9】

式中、同一か又は異なる両方のＸは、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、Ｒ_３は上記で定義される通りである、化合物を、
ジイソプロピルアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）のハロアミノホスフィン中間体を得る、工程と、

【化10】

ｂ）工程ａ）で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）：Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ（ＩＶ）のアミンであって、Ｒ_１及びＲ_２が上記で定義される通りである、式（ＩＶ）のアミンと反応させて、上記で定義される式（Ｉ）の化合物を得る、工程と、を含む、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスに関する。

【0031】

好ましい実施形態では、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ａ）及びｂ）は、同じ反応容器内で連続して実施される。

【0032】

好ましくは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ａ）及びｂ）は、各工程で同じであっても異なっていてもよい有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アニソール、及びアセトニトリルから選択される非プロトン性溶媒、更により好ましくは、トルエン、アニソール、又はＭｅＴＨＦ、最も好ましくはＭｅＴＨＦ及びアニソール中で実施される。

【0033】

好ましくは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ａ）及びｂ）は、各工程で同じであっても異なっていてもよい、約０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約８０℃、より好ましくは約２５～約６０℃の範囲、最も好ましくは約４０℃の温度で実施される。

【0034】

好ましくは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ａ）は、式（ＩＩ）の反応体を、非プロトン性溶媒中のジイソプロピルアミンの溶液にゆっくりと添加することによって実施され、驚くべきことに、（ＩＩ）中で、ジイソプロピルアミノ基によってハロゲンＸが１つのみ置換され得るということが判明したため、ジイソプロピルアミンは、反応体（ＩＩ）に対して２当量以上の量で用いられる。

【0035】

好ましくは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ａ）及びｂ）のどちらも、無水条件及び酸素の不在下で実施される。

【0036】

好ましくは、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生産するためのプロセスでは、工程ｂ）の後に、形成された塩化アンモニウム塩副生成物を除去するための濾過工程が続く。

【0037】

また、本発明は、アクリル酸アルキルの二量化反応のための触媒としての、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0038】

更に、本発明は、式中、Ｒがアルキル基である、以下の反応スキームに従い、触媒として本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を用いて式（ＶＩ）の二量体を得るために、式（Ｖ）のアクリル酸アルキルを二量化する工程ｉ）を含む、プロセスに関する。

【化11】

【0039】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_１８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、２－エチルヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ｔ－ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、及びオクタデシル、好ましくはＣ_１～Ｃ_８アルキル、より好ましくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、最も好ましくはメチルである。

【0040】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、二量化する工程ｉ）が、有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、トルエン、キシレン、アニソール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、及びアセトニトリルら選択される非プロトン性溶媒、最も好ましくはＭｅＴＨＦ及びアニソールから選択される非プロトン性溶媒中で実施される。

【0041】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、二量化する工程ｉ）が、第３級アルコール又はシラノール、好ましくは第３級アルコール、より好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール、ピナコール、又はｔｅｒｔ－アミルアルコール、最も好ましくはｔｅｒｔ－ブタノールである共溶媒の存在下で実施される。

【0042】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、式（Ｖ）の共溶媒／アクリル酸アルキルのモル比は、約４：１～約０．０１：１、好ましくは約２：１～約０．１：１、より好ましくは約０．５：１～約０．１：１である。

【0043】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、工程ｉ）で、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、アクリル酸アルキルの量に対して約０．２０モル％～約０．９０モル％、より好ましくは約０．２５モル％～約０．８０モル％、更により好ましくは約０．３０モル％～約０．７０モル％、なおより好ましくは約０．３０モル％～約０．５０モル％、なお更により好ましくは約０．３０モル％～約０．４５モル％、最も好ましくは約０．３３モル％の量で用いられる。

【0044】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、二量化工程ｉ）は、約２０℃～約１００℃、好ましくは約２０℃～約８０℃、より好ましくは約２５℃～約６０℃の範囲の、最も好ましくは約４５℃の温度で実施される。

【0045】

好ましくは、本明細書で定義される工程ｉ）を含むプロセスでは、二量化工程ｉ）は、無水条件及び酸素の不在下で実施される。

【0046】

好ましくは、上記で定義される工程ｉ）を含むプロセスは、式中、Ｒが上記で定義した通りである、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、二量化する工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、Ｈ_２及び水素添加触媒、例えばＰｄ系触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／ＳｉＯ_２、Ｒｕ系触媒、例えばＲｕ／Ｃ、Ｐｔ系触媒、例えばＰｔ／Ｃ、Ｎｉ系触媒、例えば担持ニッケル又はラネーニッケル、Ｃｏ系触媒、例えば担持コバルト又はラネーコバルト、Ｒｈ系触媒、例えばＲｈ／Ｃ、Ｉｒ系触媒、例えばＩｒ／Ｃ、好ましくはＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルを用いて水素添加する工程ｉｉ）を更に含む。

【化12】

【0047】

好ましい実施形態では、工程ｉ）及びｉｉ）を含むプロセスで、工程ｉ）及びｉｉ）の後に、式（Ｘ）の化合物を得るために、二量化する工程及び水素添加する工程によって得られた式（ＶＩＩ）の水素添加二量体を、ルイス又はブレンステッド酸などの酸触媒、例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフリン酸、及び固形酸性触媒、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂、ゼオライト、又はＮａｆｉｏｎを用いて加水分解する工程ｉｉ’）が続く。

【化13】

【0048】

好ましくは、上記で定義される工程ｉ）を含むプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、二量化する工程で得られた式（ＶＩ）の二量体を、ルイス又はブレンステッド酸などの酸触媒、例えばＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフリン酸、並びに固形酸性触媒、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂、ゼオライト、及びＮａｆｉｏｎを用いて加水分解する工程ｉｉ’）を更に含む。

【化14】

【0049】

好ましい実施形態では、工程ｉ）及びｉｉ）を含むプロセスにおいて、工程ｉ）及びｉｉ’）の後に、式（Ｘ）の化合物を得るために、二量化する工程及び加水分解する工程で得られた式（ＶＩＩＩ）の加水分解二量体を、Ｈ_２及び水素添加触媒、例えばＰｄ系触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／ＳｉＯ_２、Ｒｕ系触媒、例えばＲｕ／Ｃ、Ｐｔ系触媒、例えばＰｔ／Ｃ、Ｎｉ系触媒、例えば担持ニッケル又はラネーニッケル、Ｃｏ系触媒、例えば担持コバルト又はラネーコバルト、Ｒｈ系触媒、例えばＲｈ／Ｃ、Ｉｒ系触媒、例えばＩｒ／Ｃ、好ましくはＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルを用いて水素添加する工程ｉｉ）が続く。

【化15】

【0050】

好ましくは、工程ｉ）及び／又はｉｉ）及び／又はｉｉ’）を含むプロセスは、上記で定義される式（Ｉ）の触媒を調製する初期工程０）を更に含む。

【0051】

好ましい実施形態では、工程ｉ）及び／又はｉｉ）及び／又はｉｉ’）を含み、初期工程０）を更に含むプロセスでは、工程０）及びｉ）は、工程０）の後に触媒を単離することのない連続的工程である。

【実施例】

【0052】

１．アミノホスフィン触媒アクリル酸メチルの二量化
ホスフィン類のスクリーニング研究の一般的プロトコル：
様々なホスフィン類を「インサイチュ」反応によって調製した。つまり、アクリル酸メチルの二量化反応を開始する前に、形成されたホスフィン触媒を反応媒体から単離しなかった。

【0053】

ａ）ジクロロホスフィンから対称ビス－アミノホスフィンによって触媒される二量化：
全ての反応は、不活性アルゴン雰囲気下、入念に乾燥させた容器内で実施した。アクリル酸メチル及びｔｅｒｔ－ブタノールを４Ａのモレキュラーシーブを用いて乾燥させ、各反応の前にｔｅｒｔ－ブタノールをアルゴン下で蒸留させた。ジクロロホスフィン及びアミンはそのまま使用した。

【0054】

２５ｍＬの二口丸底フラスコに、以下を添加した：
・３ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体（１．８ミリモル、アクリル酸メチルに対して０．０１当量）

【0055】

電磁攪拌装置を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、以下を添加した：
・１ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体に対して４当量の所望のアミン（７．２ミリモル）。

【0056】

ジクロロホスフィン溶液を、反応媒体の温度を４０℃未満に維持しながら、１時間にわたって攪拌（１４００ｒｐｍ）しながらアミン溶液に漸進的に添加した．（発熱反応）。ジクロロホスフィンをアミン溶液に添加すると、不溶性の塩化アンモニウム塩副生成物に相当する白色の沈殿物が生じた。添加を完了時に、混合物を続いて雰囲気温度で攪拌し、^３１Ｐ ＮＭＲにより反応の進行を監視した（調査対象のアミノホスフィンの^３１Ｐ化学シフトの結果は下記の表１を参照されたい）。

【0057】

ホスフィン形成が完了した後（通常、これはクロロホスフィンの添加後に、非立体障害アミン（ｕｎｈｉｎｄｅｒｅｄ ａｍｉｎｅ）の場合には１時間、立体障害アミンの場合は２時間室温で攪拌することが必要である）、続いて混合物をカニューレで濾過して、電磁攪拌機、冷却管、加熱機、及び温度プローブを装備し、３２ｍＬの融解したｔｅｒｔ－ブタノール（アクリル酸メチルに対して２：１ｖ／ｖ）を含有する１００ｍＬの三口丸底フラスコに入れた。続いて、混合物を６０℃で攪拌した。すぐに１５．９５ｍＬのアクリル酸メチル（１５．１５ｇ、０．１７６モル、１当量）を、１時間かけて（発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ））慎重に反応容器へと添加し、^１Ｈ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。反応を、進行が停止するまで、又は反応が１日間になるまで追跡した。続いてアクリル酸メチルの転化を、生成物のメチレンプロトン及び出発アクリル酸メチルのメチレンプロトンを積分することにより、^１Ｈ ＮＭＲによって推定した。

【0058】

生成物のＮＭＲスペクトル：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．０３（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0059】

ｂ）モノ－クロロホスフィンからモノ－アミノホスフィンによって触媒される二量化：
全ての反応は、不活性アルゴン雰囲気下、入念に乾燥させた容器内で実施した。アクリル酸メチル及びｔｅｒｔ－ブタノールを４Ａのモレキュラーシーブを用いて乾燥させ、各反応の前にｔｅｒｔ－ブタノールをアルゴン下で蒸留させた。モノ－クロロホスフィン及びアミンはそのまま使用した。

【0060】

２５ｍＬの二口丸底フラスコに、以下を添加する：
・３ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・モノ－クロロホスフィン前駆体（１．８ミリモル、アクリル酸メチルに対して０．０１当量）

【0061】

電磁攪拌装置を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、以下を添加した：
・１ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・モノ－クロロホスフィン前駆体に対して２当量の所望のアミン（３．６ミリモル）。

【0062】

モノ－クロロホスフィン溶液を、反応媒体の温度を４０℃未満に維持しながら、１時間にわたって攪拌（１４００ｒｐｍ）しながらアミン溶液に漸進的に添加した．（発熱反応）。モノ－クロロホスフィンをアミン溶液に添加すると、不溶性の塩化アンモニウム塩副生成物に相当する白色の沈殿物が生じた。添加を完了時に、混合物を続いて雰囲気温度で攪拌し、^３１Ｐ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。

【0063】

ホスフィン形成が完了した後（通常、これはモノ－クロロホスフィンの添加後に、非立体障害アミン（ｕｎｈｉｎｄｅｒｅｄ ａｍｉｎｅ）の場合には１時間、立体障害アミンの場合は２時間室温で攪拌することが必要である）、続いて混合物をカニューレで濾過して、電磁攪拌機、冷却管、加熱機、及び温度プローブを装備し、３２ｍＬの融解したｔｅｒｔ－ブタノール（アクリル酸メチルに対して２：１ｖ／ｖ）を含有する１００ｍＬの三口丸底フラスコに入れた。続いて、混合物を６０℃で攪拌した。すぐに１５．９５ｍＬのアクリル酸メチル（１５．１５ｇ、０．１７６モル、１当量）を、１時間かけて（発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ））慎重に反応容器へと添加し、^１Ｈ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。反応を、進行が停止するまで、又は反応が１日間になるまで追跡した。続いてアクリル酸メチルの転化を、生成物のメチレンプロトン及び出発アクリル酸メチルのメチレンプロトンを積分することにより、^１Ｈ ＮＭＲによって推定した。

【0064】

ｃ）ジクロロホスフィン、ジイソプロピルアミン、及び追加のアミンから非対称ビス－アミノホスフィンによって触媒される二量化：
全ての反応は、不活性アルゴン雰囲気下、入念に乾燥させた容器内で実施した。アクリル酸メチル及びｔｅｒｔ－ブタノールを４Ａのモレキュラーシーブを用いて乾燥させ、各反応の前にｔｅｒｔ－ブタノールをアルゴン下で蒸留させた。ジクロロホスフィン及びアミンはそのまま使用した。

【0065】

２５ｍＬの二口丸底フラスコに、以下を添加した：
・３ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体（１．８ミリモル、アクリル酸メチルに対して０．０１当量）

【0066】

電磁攪拌装置を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、以下を添加した：
・１ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体に対して３当量のジイソプロピルアミン（５．４ミリモル）。

【0067】

ジクロロホスフィン溶液を、反応媒体の温度を４０℃未満に維持しながら、１時間にわたって攪拌（１４００ｒｐｍ）しながらアミン溶液に漸進的に添加した．（発熱反応）。ジクロロホスフィンをアミン溶液に添加すると、不溶性の塩化アンモニウム塩副生成物に相当する白色の沈殿物が生じた（本発明の塩化ジイソプロピルアンモニウムの場合）。続いて、混合物を雰囲気温度で攪拌し、^３１Ｐ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。中間体クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの形成を、^３１Ｐ ＮＭＲによって確認した（例えば、クロロフェニル（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの場合は一重項が＋１３２．５ｐｐｍで観察された）。

【0068】

クロロアミノホスフィン中間体の形成が完了した後（通常、これは、ジクロロホスフィンの添加後に室温で１時間攪拌することが必要である）、１当量の第２のアミン（１．８ミリモル）を、室温で攪拌しながら混合物に添加し、反応塊を室温で更に１時間攪拌した。

【0069】

ビス－アミノホスフィンの完了後、続いて混合物をカニューレで濾過して、電磁攪拌機、冷却管、加熱機、及び温度プローブを装備し、３２ｍＬの融解したｔｅｒｔ－ブタノール（アクリル酸メチルに対して２：１ｖ／ｖ）を含有する１００ｍＬの三口丸底フラスコに入れた。続いて、混合物を６０℃で攪拌した。すぐに１５．９５ｍＬのアクリル酸メチル（１５．１５ｇ、０．１７６モル、１当量）を、１時間かけて（発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ））慎重に反応容器へと添加し、^１Ｈ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。反応を、進行が停止するまで、又は反応が１日間になるまで追跡した。続いてアクリル酸メチルの転化を、生成物のメチレンプロトン及び出発アクリル酸メチルのメチレンプロトンを積分することにより、^１Ｈ ＮＭＲによって推定した。

【0070】

目標の触媒が首尾よく合成されたことを確認するために、^３１Ｐ ＮＭＲを用いて粗製の反応媒体を分析した。実際、このパラメーター（^３１Ｐ ＮＭＲの化学シフト）は、合成されたアミノホスフィンに特徴的であり、ピーク下面積は、溶液中のアミノホスフィンのモル濃度に比例していた。^３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。二量化反応容器に移す前のＭｅ－ＴＨＦ溶液上で記録された^３１Ｐ ＮＭＲスペクトルのピーク面積から推定されるアミノホスフィン合成反応のモル選択率に対応するホスフィンのＮＭＲ収率（％）も測定した。

【0071】

ホスフィン触媒及びその調製プロセスに関する全ての結果を下記の表１にまとめる。

【0072】

【表1】

【0073】

結論：
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジノホスフィン（Ｃｐ４）を除く全てのホスフィンを合成した。クロロホスフィン前駆体は嵩高過ぎであり、本発明者らの条件下での置換反応においてアミン配位子に適合できない。

【0074】

クロロジフェニルホスフィン前駆体（Ｃｐ１）は、ジイソプロピルアミンとの反応によって得られるアミノホスフィンの収率は中程度にすぎなかった。ビス－ピロリジノ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｃｐ５．１及び５．２）は、空気及び水分に対する感受性が非常に高く、ホスフィン合成によってもたらされるアミノホスフィンの収率は中程度にすぎなかった。

【0075】

上記の表１に示された試験の一部では、アクリル酸エステルの二量化中の最大転化率も測定し、これは、^１Ｈ ＮＭＲから測定されたアクリル酸メチルの最大転化率に相当する。単位ｖ：ｖ（及びモル／モル）のｔＢｕＯＨ：アクリル酸エステルの比も示す。

【0076】

本発明１．３では、反応は、０．５モル％の初期ジクロロフェニルホスフィン使用量から開始し、続いて、２０時間の反応時間の後で追加量のアクリル酸メチルを添加した（０．３３モル％初期ジクロロフェニルホスフィン使用量に到達するために０．５当量）。
二量化プロセスに関する全ての結果を下記の表２にまとめる。

【0077】

【表2】

【0078】

結論：
表２から分かるように、ジフェニルアミノホスフィン（Ｃｏｍｐ１及び２）は、良好な触媒活性をもたらさなかった（最大転化率はゼロ又は１０と等しい）。ビス－ピロリジノ－フェニルホスフィン（Ｃｏｍｐ３）がもたらしたアクリル酸メチルの転化率は中程度にすぎなかった（５５の最大転化率）。上述したように、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロホスフィン（Ｃｏｍｐ４）は嵩高過ぎであり、置換反応においてアミン配位子に適合できないため、クロロホスフィン前駆体からアミノホスフィンへの転化をもたらさない。

【0079】

一方で、本発明のアミノホスフィン（Ｉｎｖ １．１～１．４）は、中程度から良好の触媒活性をもたらした。最高の性能を示した最高の系は、ジイソプロピルアミノ－ピロリジノ－フェニルホスフィン（Ｉｎｖ １．１～１．３）であった。

【0080】

非常に驚くべきことに、わずか０．３３モル％の初期ジクロロホスフィン使用量で、ジイソプロピルアミノ－ピロリジノ－フェニルホスフィン（Ｉｎｖ １．３）によって９１％のアクリル酸エステル転化率に達したことが観察された。更に、このホスフィンは非常に強固であるため、より容易な取り扱いが可能となり、また、数回のバッチで再利用さえ可能となることが観察された（下記を参照）。

【0081】

二量化反応中のｔｅｒｔ－ブチルアルコールの存在によって、期待される二量体に対する反応の選択性を改善することが可能となった。驚くべきことに、ｔ－ＢｕＯＨを非常に少量の塩基性アミノホスフィンと共に使用して、ホスフィンの触媒活性を損なわず、良好な選択性を提供することが可能な、好適な条件を見出すことが依然として可能であった。

【0082】

ｄ）（ジイソプロピルアミノ）ピロリジノフェニルホスフィンは、触媒を再利用して、６０℃で、ｔｅｒｔ－ブタノール中で（１：８ｖ／ｖのｔ－ＢｕＯＨ：アクリル酸メチル＝０．１２モル／モル）アクリル酸メチルの二量化を触媒した（アクリル酸メチルに対して０．４モル％のクロロホスフィン前駆体）。
全ての反応は、慎重に乾燥させた容器内において不活性アルゴン雰囲気下で行った。アクリル酸メチル及びｔｅｒｔ－ブタノールを４Ａのモレキュラーシーブを用いて乾燥させ、各反応の前にｔｅｒｔ－ブタノールをアルゴン下で蒸留させた。ジクロロフェニルホスフィン、ジイソプロピルアミン、及びピロリジンはそのまま使用した。

【0083】

５０ｍＬの二口丸底フラスコに、以下を添加した：
・２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・３．６ｍＬのジクロロフェニルホスフィン（４．７７ｇ、０．０２７モル、０．０１２当量）

【0084】

電磁攪拌装置を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、以下を添加した：
・２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・１１．１５ｍＬのジイソプロピルアミン（８．０５ｇ、０．０８モル、０．０３６当量）（ジクロロフェニルホスフィンに対して３当量）

【0085】

ジクロロフェニルホスフィンの２－メチルテトラヒドロフラン溶液を、反応媒体の温度を４０℃未満に維持しながら、１時間にわたって攪拌（１４００ｒｐｍ）しながらアミン溶液に漸進的に添加した．（発熱反応）。混合物を室温で攪拌し、１当量（０．０２７モル、１．９２ｇ）のピロリジンを反応混合物に添加し、これを室温で更に１時間攪拌して、ビス－（アミノ）ホスフィンの形成を完了させた。

【0086】

反応混合物をカニューレで濾過して、温度プローブ、冷却管、及び機械的攪拌機（４つの傾斜プラウ（ｉｎｃｌｉｎｅｄ ｐｌｏｗ）を備えたプロペラ）を装備した５００ｍＬの２層ジャケット反応容器に入れた。該反応容器は以下を含んでいた。
・２５ｍＬの蒸留ｔｅｒｔ－ブタノール（１：８ｖ／ｖのｔｅｒｔ－ブタノール：アクリル酸メチル）
・２００ｍＬのアクリル酸メチル（１９０．１ｇ、２．２モル、１当量）

【0087】

続いて、混合物を６０℃で１９時間にわたり攪拌した。反応の進行を、^１Ｈ ＮＭＲによって監視した。^１Ｈ ＮＭＲによれば、出発アクリル酸メチルの転化率は約８６モル％であった。揮発物（ｔ－ＢｕＯＨ、Ｍｅ－ＴＨＦ、及び未転化のアクリル酸メチル）を留去して、２０ｇのアクリル酸メチルを回収した。続いて、所望の生成物（２－メチレングルタル酸ジメチル）を真空下（１２５℃、７ミリバール）で蒸留して、１０３ｇの分析的に純粋な（ａｎａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）生成物を得た。

【0088】

続いて、１９０ｇのアクリル酸メチル（２．２モル、１当量）を、活性のホスフィン触媒を依然として含有している残留物に添加し、続いて２０ｇのｔｅｒｔ－ブタノールを添加した。この混合物を６０℃で更に１６時間にわたって攪拌し、アクリル酸メチルの第２のバッチを転化させた。揮発物を留去して３７ｇのアクリル酸メチルを回収し、この生成物を真空下（１２５℃、８ミリバール）で蒸留して１２６ｇの分析的に純粋な生成物を得た。

【0089】

最後に、更に１９０ｇのアクリル酸メチル（２．２モル、１当量）を、活性ホスフィンを依然として含有する残留物に添加し、混合物を７０℃で２０時間にわたり再び攪拌した。反応完了時に、揮発物を真空下で除去して４４ｇのアクリル酸メチルを回収し、生成物を真空下で蒸留して９１ｇの純粋な生成物を得た。

【0090】

合計で３２０ｇの２－メチレングルタル酸ジメチル生成物を回収し、これは５６％の全体単離精製収率（ｇｌｏｂａｌ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｙｉｅｌｄ）に相当した。

【0091】

これは、アクリル酸エステル二量化反応後に再利用することが可能なアミノホスフィン触媒の最初の例である。

【0092】

ｅ）ｔ－ＢｕＯＨの有無の影響
全ての反応は、不活性アルゴン雰囲気下、入念に乾燥させた容器内で実施した。アクリル酸メチルを、４Ａのモレキュラーシーブを用いて乾燥させた。ジクロロホスフィン及びアミンはそのまま使用した。

【0093】

２５ｍＬの二口丸底フラスコに、以下を添加した：
・１８ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体（１０．５ミリモル、アクリル酸メチルに対して０．００５当量）

【0094】

電磁攪拌装置を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、以下を添加した：
・６ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン
・ジクロロホスフィン前駆体に対して３当量のジイソプロピルアミン（３１．４ミリモル）。

【0095】

ジクロロホスフィン溶液を、反応媒体の温度を４０℃未満に維持しながら、１時間にわたって攪拌（１４００ｒｐｍ）しながらアミン溶液に漸進的に添加した．（発熱反応）。ジクロロホスフィンをアミン溶液に添加すると、不溶性の塩化アンモニウム塩副生成物に相当する白色の沈殿物が生じた。続いて、混合物を雰囲気温度で攪拌し、^３１Ｐ ＮＭＲにより反応の進行を監視した。中間体クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの形成を、^３１Ｐ ＮＭＲによって確認した（例えば、クロロフェニル（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの場合は一重項が＋１３２．５ｐｐｍで観察された）。

【0096】

クロロアミノホスフィン中間体の形成が完了した後（通常、これは、ジクロロホスフィンの添加後に室温で１時間攪拌することが必要である）、１当量のピロリジン（１０．５ミリモル）を、室温で攪拌しながら混合物に添加し、反応塊を室温で更に１時間攪拌した。

【0097】

ビス－アミノホスフィンの完了後、混合物を続いてカニューレで濾過して、機械的攪拌機（４つの傾斜プラウを備えたプロペラ）、冷却管、加熱機、及び温度プローブを装備し、１９０ｍＬのアクリル酸メチル（１８０ｇ、２．１モル）を含有する、５００ｍＬの２層ジャケット反応容器に入れた。続いて、混合物を６０℃で２０時間にわたり攪拌した。続いてアクリル酸メチルの転化を、生成物のメチレンプロトン及び出発アクリル酸メチルのメチレンプロトンを積分することにより、^１Ｈ ＮＭＲによって推定した。

【0098】

６６％のアクリル酸メチルの転化率で、^１Ｈ ＮＭＲによって決定して、二量体に対する選択性は７８モル％であると推定された。

【0099】

同様の転化率（６６％）において、０．５モル％のジクロロフェニルホスフィン初期使用量、６０℃（Ｉｎｖ １．２ｂｉｓに相当する）で、反応中にｔ－ＢｕＯＨが存在した場合（１：１ｖ／ｖのｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ：アクリル酸メチル）と比較すると、二量体に対する選択性は８７％であり、これは反応選択性に対するｔ－ＢｕＯＨの肯定的な影響を示す。

【0100】

２．２－メチレングルタル酸ジメチルから２－メチルグルタル酸ジメチルへの触媒水素添加
上記の二量化反応で得た、基質２－メチレングルタル酸ジメチル（５０ｇ、０．２９モル）（Ｉｎｖ １．３）を、はじめに、機械的攪拌機（ラシュトンタービン）を装備した１００ｍＬのオートクレーブ反応容器に添加し、続いてＰｄ／Ｃ（３％）触媒（粉末、含水率５１％、１ｇの水分が０．４９ｇの乾燥分に対応する、基質に対して１重量％）を添加した。次に、反応容器をしっかりと密閉し、２０バールの窒素で３回パージし、続いて５バールの水素で３回パージした。反応混合物を１４００ｒｐｍで攪拌し、続いて反応混合物の温度を４０℃に設定した。次に、反応媒体を、５バールの水素圧（１４００ｒｐｍ）、４０℃で６時間攪拌し、水素消費量を経時的に追跡した。

【0101】

水素消費がないことにより確認された反応の終了時に、反応混合物を室温に冷却し、攪拌を停止し、オートクレーブを減圧した。反応容器を窒素でパージし、粗製物を反応容器から取り除き、触媒を濾過によって除去した。触媒を濾過した後で、生成物である２－メチルグルタル酸ジメチルを清澄な液体として得（５０ｇが９９％の収率に相当する）、これをそのまま使用した。

【0102】

３．２－メチレンペンタン二酸ジメチルからの２－メチレンペンタン二酸の合成

【化16】

機械的攪拌機（４つの傾斜プラウを備えたプロペラ）、バッフル、温度プローブ、及び受器に接続された蒸留塔を装備した２Ｌの２層ジャケット反応容器中に、以下を添加した。
－７００ｇ（４．０７モル、１当量）の２－メチレンペンタン二酸ジメチル。
－８７９ｍＬの水（４８．８モル、１２当量）。
－硫酸９５％（９ｍＬ、１６．６ｇ、０．１６３モル、２－メチレンペンタン二酸ジメチルに対して４モル％）（これは室温で添加漏斗によって反応混合物に滴下する）。

【0103】

続いて、混合物を１２０℃で攪拌し、^１Ｈ ＮＭＲ分析によって反応の進行を追跡する。反応の過程全体にわたって、反応平衡を所望のメチレングルタル酸に向けて移動させるために、生成されたメタノールを反応媒体から留去する。

【0104】

１２０℃で２ｈ３０攪拌した後、^１Ｈ ＮＭＲ分析が、ジエステルから二塩基酸への緩慢な転化を示すため、反応速度を上げるために追加量の硫酸２．２６ｍＬ（０．０４モル、１モル％）を反応混合物に添加し、混合物の温度を１３０℃に上げる。

【0105】

しかし、１３０℃で更に２時間攪拌した後、ジエステルの転化率は依然として遅すぎるため、２．２６ｍＬ（０．０４モル、１モル％）のＨ_２ＳＯ_４を反応塊に再度添加する。

【0106】

１３０℃で１１ｈ３０攪拌した後、１０６０ｍＬの水／ＭｅＯＨ混合物を留去し、５０ｍＬの新鮮な水を反応容器に添加する。

【0107】

１３０℃で１６ｈ３０攪拌した後、^１Ｈ ＮＭＲ分析は、１０モル％前後の残留する加水分解されていないエステル官能基と、著しいポリマー副生成物の形成とを示す。

【0108】

この段階で、回収された蒸留物の質量は１１９５ｇであり、これは６ｇの不溶性出発ジエステルを含む。

【0109】

反応媒体の温度を８０℃に下げ、３６ｍＬの３５重量％ＮａＯＨ水溶液（Ｈ_２ＳＯ_４に対して２当量）を容器にゆっくりと添加して、触媒を中和する（発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ））。

【0110】

８０℃に保たれた反応容器の内容物を絶え間なく攪拌しながらビーカーに流し込み、冷却すると、混合物は凝固して硬度を増し続ける白色のペーストになる。

【0111】

濾過可能な液状ペーストを得るために１４７ｍＬの水をペーストに添加し、混合物を室温で冷却させ、二塩基酸生成物の沈殿を完了させる。

【0112】

続いて生成物を焼結フィルターで濾過して、非常に粘性の高い濾液を得る。

【0113】

このケークを８０ｍＬの水で４回洗浄し、続いて７０ｍＬの水で６回洗浄し、各濾過の前に混合物を十分に振盪する。

【0114】

室温で終夜沈殿させて得られた水性濾液を濾過し、２０ｍＬの水で１０回再洗浄し、追加の生成物を回収する。

【0115】

固形画分を集め、生成物を５０℃の真空下（１０ミリバール）で２時間乾燥させると２８６ｇの白色の粉末が得られ、これは有機純度が９８重量％を超え、４８％の単離収率に相当する３重量％の水を含む。

【0116】

ＮＭＲスペクトル：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），２．６－２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，１０１ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１７６．７，１７０．１２，１４１．１６，１２６．３８，３４．０７，２８．５２．

【国際調査報告】