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特表2024-537550ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の調節異常を伴うがんを有する患者に対する治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-10
(54)【発明の名称】ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の調節異常を伴うがんを有する患者に対する治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/565 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61K45/00
A61K31/138
A61K31/565
A61K31/506
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024546687
(86)(22)【出願日】2022-10-13
(85)【翻訳文提出日】2024-06-10
(86)【国際出願番号】 JP2022039011
(87)【国際公開番号】W WO2023063432
(87)【国際公開日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】63/255,577
(32)【優先日】2021-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】P 2021168315
(32)【優先日】2021-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(81)【指定国・地域】
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １．公開の事実 （１）ウェブサイトの掲載日 令和２年（２０２０年）１０月１４日 （２）ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４５８６２７０ （３）公開者 Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ． （４）公開された発明の内容 Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＴＡＳ０６１２ ｉｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃａｎｃｅｒ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０４５８６２７０
(71)【出願人】
【識別番号】000207827
【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(72)【発明者】
【氏名】市川 幸司
(72)【発明者】
【氏名】伊藤 公裕
(72)【発明者】
【氏名】ベンハジ カリム
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086CB05
4C086CB09
4C086DA09
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA04
4C086MA10
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206FA23
4C206MA04
4C206MA17
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんを有する患者を治療する方法であって、それにより、患者が有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩を投与される、方法。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＮＦ１における異常を有する固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項2】
前記固形腫瘍が、乳がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、結腸がん、肝臓がん、および食道胃がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記固形腫瘍が乳がんである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記乳がんがヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＮＦ１における異常を有することが決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記固形腫瘍が、ＮＦ１ならびにＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１、およびＰＴＥＮからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記固形腫瘍が不活性化ＮＦ１遺伝子変異体を保有する、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２８日間にわたって前記患者に毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんを有する患者を治療する方法であって、第２の乳がん療法と組み合わせて、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項13】
前記第２の乳がん療法が、内分泌療法、細胞周期阻害剤療法、および放射線療法からなる群より選択される少なくとも１種類である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記第２の乳がん療法が、タモキシフェンおよび／またはフルベストラントを用いる内分泌療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記第２の乳がん療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、および／またはリボシクリブを用いる細胞周期阻害剤療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記第２の乳がん療法が放射線療法である、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
前記ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
前記再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する前記患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、内分泌療法ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を用いる治療レジメンを既に受けたことがある、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、内分泌療法ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を用いる治療レジメンに対する抵抗性または難治性を獲得した、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、内分泌療法抵抗性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
前記再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、タモキシフェン抵抗性および／またはフルベストラント抵抗性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項22】
前記再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、ＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項23】
前記ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、ＮＦ１における異常を保有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項24】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項25】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、前記患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項26】
１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項27】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２８日間にわたって前記患者に毎日投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項28】
ＰＴＥＮにおける異常を伴うがんを有する患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項29】
前記がんが、乳がん、甲状腺がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、大腸がん、黒色腫、膠芽腫、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが子宮内膜がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
前記患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＰＴＥＮにおける異常を有することが決定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
前記がんが、ＰＴＥＮならびにＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＴＰ５３、ＮＦ１、およびＢＲＣＡからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項33】
前記がんが、ＰＴＥＮおよびＰＩＫ３ＣＡにおける同時発生する異常を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項34】
ＰＴＥＮにおける異常が、ＰＴＥＮ遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項35】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に経口投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項36】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、前記患者に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項37】
１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項38】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２８日間にわたって前記患者に毎日投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項39】
ＫＲＡＳにおける異常を有するがんを伴う患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項40】
前記がんが、大腸がん、肺がん、膵臓がん、子宮内膜がん、皮膚がん、卵巣がん、胆管がん、および乳がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＫＲＡＳにおける異常を有することが決定される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記がんが、ＫＲＡＳならびにＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲ、ＴＰ５３、ＢＲＣＡ、ＡＰＣ、ＭＴＯＲ、およびＳＭＡＤ４からなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
前記がんが、ＫＲＡＳならびにＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を保有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項45】
前記患者が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ特異的阻害剤と組み合わせて、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に経口投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項47】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、前記患者に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項48】
１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項49】
ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２８日間にわたって前記患者に毎日投与される、請求項３９に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の調節異常を伴うがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ラット肉腫（ＲＡＳ）タンパク質は、正常細胞およびがん細胞における細胞増殖および生存の中心的な調節因子である。ＲＡＳ活性化は、エフェクター経路、最も注目すべきはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路およびＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を活性化する。Pratilas CA et al., Targeting the mitogen-activated protein kinase pathway: physiological feedback and drug response. Clin Cancer Res. 2010;16(13):3329-3334を参照されたい。ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達カスケードはＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ／ＲＳＫを含み、一方で、ＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達カスケードはＲａｓ／ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋを含む。Steelman LS et al., Roles of the Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and sensitivity to therapy-implications for cancer and aging. Aging (Albany NY). 2011;3(3):192-222を参照されたい。これらの経路の活性はフィードバックループを通して調節され、非線形かつ高度に双方向性のシグナル伝達を実証している。McCubrey JA et al., Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response. Oncotarget. 2012;3(9):954-987を参照されたい。
【0003】
治療的単剤経路阻害は、相互的経路に対するフィードバックループにより妨げられることがある。加えて、活性化／不活性化異常を通じたこれらのカスケードの構成因子の調節異常は、不十分な臨床応答をもたらす化学療法薬物抵抗性および他の経路阻害剤に対する抵抗性に関連付けられてきた。
【0004】
ニューロフィブロミン１（ＮＦ１）は、ＲＡＳ経路の負の調節因子であるＧＴＰアーゼ活性化タンパク質、ニューロフィブロミンをコードする遺伝子であり、異常な場合にはがんにおける顕著なドライバーとして働く可能性がある。ＮＦ１における突然変異および欠失は、散発性がんにおいて一般的であり、かつ増加したがんリスクおよび薬物抵抗性と関連する。加えて、ＮＦ１遺伝子生殖系列突然変異は、神経線維腫症１型を引き起こし、罹患した患者は、乳がんをはじめとする数種類の異なるタイプの成人がんに対しするリスクが増加する。ＮＦ１遺伝子変異体は、乳がんの２～４％で見られ、ＮＦ１のshallow deletionは散発性乳がんのうちの２５％で観察されており、より高い腫瘍グレード、腫瘍サイズ、侵襲性の基底細胞様サブタイプ、および最初の１０年間での不良転帰に相関した。Dischinger PS et al., NF1 deficiency correlates with estrogen receptor signaling and diminished survival in breast cancer. NPJ Br Cancer. 2018;4:29を参照されたい。ＮＦ１の欠損はＲａｓエフェクター活性化を増大させ、増加した細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｖ－ａｋｔマウス胸腺腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＡＫＴ）、およびリボソームタンパク質Ｓ６リン酸化をもたらす。Kaul A et al., Akt- or MEK-mediated mTOR inhibition suppresses Nf1 optic glioma growth. Neuro Oncol. 2015;17(6):843-853を参照されたい。
【0005】
さらに、ホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）はＰＩ３Ｋ経路の負の調節因子であり、ＰＴＥＮ遺伝子の突然変異または欠損は、がん、不良疾患転帰、および生殖系列コーデン症候群に寄与する。ＰＴＥＮの低発現またはホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ、触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ）突然変異などの他のがんドライバー遺伝子突然変異を有する腫瘍は、ＡＫＴを活性化することが公知である。Xing et al., Phase II trial of AKT inhibitor MK-2206 in patients with advanced breast cancer who have tumors with PIK3CA or AKT mutations, and/or PTEN loss/PTEN mutation. Breast Cancer Res. 2019;21(1):78を参照されたい。ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ＰＴＥＮ欠失（または突然変異）、またはＡＫＴ突然変異を有するがん患者が数種類のバイオマーカードリブンな研究に参加してきたが、これらの遺伝子突然変異と腫瘍応答との間での顕著な相関関係は確認されていない。Janku et al., Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Rev Clin Oncol. 2018;15:273-91, 2018；Rodon et al., Development of PI3K inhibitors: lessons learned from early clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10:143-53を参照されたい。
【0006】
またさらに、ＲＡＳがん遺伝子ファミリーのメンバーとして、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス（ＫＲＡＳ）遺伝子は、最も高頻度に突然変異を起こすがん遺伝子である。ＫＲＡＳ突然変異は、がんの増殖に寄与するＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路の継続的な活性化を生じさせることができ、かつ予後不良および治療に対する抵抗性と関連している。Haigis KM. KRAS alleles: the devil is in the detail. Trends Cancer, 2017; 3(10):686-697；Zhuang R, et al., The prognostic value of KRAS mutation by cell-free DNA in cancer patients: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2017;12(8):e0182562を参照されたい。加えて、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路の両方における異常が、共存することが公知である。Ｊａｎｋｕらによる患者腫瘍の研究において実証された通り、ＫＲＡＳ突然変異（３８％）が突然変異体ＰＩＫ３ＣＡと共存することが見出された。Janku F, et al., PIK3CA mutations frequently coexist with RAS and BRAF mutations in patients with advanced cancers. PLoS ONE. 2011;6(7):e22769を参照されたい。したがって、腫瘍がＰＩ３Ｋ経路阻害剤の有効性を予言し得るＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、またはＡＫＴの異常を保持する場合でさえ、ＰＩ３Ｋ経路を標的とする療法に対する応答は、ＫＲＡＳ突然変異を保有する腫瘍において限定的であるようである。
【0007】
なおまたさらに、転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんは、内分泌療法（ＥＴ）を用いて治療される。不運なことに、ＥＴ抵抗性が多くの場合に生じ、このことは、抵抗性を元に戻すかまたは遅延させることができる治療に対する必要性が強調されている。Vernieri C et al., Everolimus versus alpelisib in advanced hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: targeting different nodes of the PI3K/AKT/mTORC1 pathway with different clinical implications. Breast Cancer Res. 2020;22(1):33を参照されたい。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんにおいて、強化された活性化へのＰＩ３Ｋ経路の異常シグナル伝達は、ＭＡＰＫ経路およびエストロゲン受容体α（ＥＲα）経路へとつながる活性化を助長する。具体的には、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼベータ－１（Ｓ６Ｋ１）およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）が、ＥＲα転写を相乗的に調節する。ＲＳＫはプライマーとして機能し、Ｓ６Ｋ１はＥＲαのＳｅｒ１６７リン酸化を維持するように機能する。したがって、これらの経路の活性化は、ＥＲαの活性化を誘導し、かつＥＴ抵抗性を誘導することができる。Yamnik RL et al., mTOR/S6K1 and MAPK/RSK signaling pathways coordinately regulate estrogen receptor α serine 167 phosphorylation. FEBS Letters. 2010;584(1):124-128を参照されたい。
【0008】
上記に鑑みて、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の調節異常を伴う進行型／転移性がん、ならびに特に、ＮＦ１異常を保有するがん（例えば、乳がん）、ＰＴＥＮ遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体を伴うがん、発がん性ＫＲＡＳ突然変異を伴うがん、および内分泌療法に際して進行したものをはじめとするＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する患者における新規治療方法に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【0009】
したがって、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんを有する患者を治療する方法を提供することが、本開示の目的である。
【0010】
ＮＦ１異常（例えば、ＮＦ１遺伝子変異体）を保有するがん、特に固形腫瘍を有する患者を治療する方法を提供することが、本開示の別の目的である。
【0011】
ＰＴＥＮ異常（例えば、遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体）を保有するがんを治療する方法を提供することが、本開示の別の目的である。
【0012】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ突然変異などのＫＲＡＳ突然変異を有するがんを治療する方法を提供することが、本開示の別の目的である。
【0013】
少なくとも１回の前治療（例えば、内分泌療法、細胞周期阻害剤療法等）に対して進行したものなどの、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを治療する方法を提供することが、本開示の別の目的である。
【0014】
これらおよび以下の詳細な説明を通して明らかになるであろう他の目的は、上記で列挙されるものなどのがんにおいて活性であることが見出されており、かつそのようながんを治療するために用いることができる、異常ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路の二重阻害に対する潜在能力を有する、経口投与可能なＲＳＫ、ＡＫＴ、およびＳ６Ｋの非常に強力な三重キナーゼ阻害剤である、４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（「ＴＡＳ０６１２」としても知られる）またはその薬学的に許容される塩の本発明者らによる発見により達成された。したがって、本開示は以下を提供する：
【0015】
（１）ＮＦ１における異常を有するがん、例えば、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む、方法。下記式を有するこの化合物は、化合物（１）と称される：
【0016】
【化1】
【0017】
（２）固形腫瘍が、乳がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、結腸がん、肝臓がん、および食道胃がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、（１）の方法。
【0018】
（３）固形腫瘍が乳がんである、（１）または（２）の方法。
【0019】
（４）乳がんがヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんである、（３）の方法。
【0020】
（５）患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＮＦ１における異常を有することが決定される、（１）～（４）のいずれか１つの方法。
【0021】
（６）固形腫瘍が、ＮＦ１ならびにＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１、およびＰＴＥＮからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、（１）～（５）のいずれか１つの方法。
【0022】
（７）固形腫瘍が不活性化ＮＦ１遺伝子変異体を保有する、（１）～（６）のいずれか１つの方法。
【0023】
（８）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に経口投与される、（１）～（７）のいずれか１つの方法。
【0024】
（９）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、患者に投与される、（１）～（８）のいずれか１つの方法。
【0025】
（１０）１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される、（１）～（９）のいずれか１つの方法。
【0026】
（１１）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が少なくとも２８日間にわたって患者に毎日投与される、（１）～（１０）のいずれか１つの方法。
【0027】
（１２）ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんを有する患者を治療する方法であって、第２の乳がん療法と組み合わせて、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む、方法。
【0028】
（１３）第２の乳がん療法が、内分泌療法、細胞周期阻害剤療法、および放射線療法からなる群より選択される少なくとも１種である、（１２）の方法。
【0029】
（１４）第２の乳がん療法が、タモキシフェンおよび／またはフルベストラントを用いる内分泌療法である、（１２）または（１３）の方法。
【0030】
（１５）第２の乳がん療法が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、および／またはリボシクリブを用いる細胞周期阻害剤療法である、（１２）または（１３）の方法。
【0031】
（１６）第２の乳がん療法が放射線療法である、（１２）または（１３）の方法。
【0032】
（１７）ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである、（１２）～（１６）のいずれか１つの方法。
【0033】
（１８）再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、内分泌療法ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を用いる治療レジメンを既に受けたことがある、（１７）の方法。
【0034】
（１９）再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、内分泌療法ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を用いる治療レジメンに対する抵抗性または難治性を獲得した、（１８）の方法。
【0035】
（２０）再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、内分泌療法抵抗性である、（１７）～（１９）のいずれか１つの方法。
【0036】
（２１）再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、タモキシフェン抵抗性および／またはフルベストラント抵抗性である、（１７）～（２０）のいずれか１つの方法。
【0037】
（２２）再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、ＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性である、（１７）～（２１）のいずれか１つの方法。
【0038】
（２３）ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんが、ＮＦ１における異常を保有する、（１２）～（２２）のいずれか１つの方法。
【0039】
（２４）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に経口投与される、（１２）～（２３）のいずれか１つの方法。
【0040】
（２５）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、患者に投与される、（１２）～（２４）のいずれか１つの方法。
【0041】
（２６）１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される、（１２）～（２５）のいずれか１つの方法。
【0042】
（２７）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が少なくとも２８日間にわたって患者に毎日投与される、（１２）～（２６）のいずれか１つの方法。
【0043】
（２８）ＰＴＥＮにおける異常を伴うがんを有する患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む、方法。
【0044】
（２９）がんが、乳がん、甲状腺がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、大腸がん、黒色腫、膠芽腫、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、（２８）の方法。
【0045】
（３０）がんが子宮内膜がんである、（２８）または（２９）の方法。
【0046】
（３１）患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＰＴＥＮにおける異常を有することが決定される、（２８）～（３０）のいずれか１つの方法。
【0047】
（３２）がんが、ＰＴＥＮならびにＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＴＰ５３、ＮＦ１、およびＢＲＣＡからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、（２８）～（３１）のいずれか１つの方法。
【0048】
（３３）がんが、ＰＴＥＮおよびＰＩＫ３ＣＡにおける同時発生する異常を有する、（２８）～（３２）のいずれか１つの方法。
【0049】
（３４）ＰＴＥＮにおける異常が、ＰＴＥＮ遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体である、（２８）～（３３）のいずれか１つの方法。
【0050】
（３５）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に経口投与される、（２８）～（３４）のいずれか１つの方法。
【0051】
（３６）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、患者に投与される、（２８）～（３５）のいずれか１つの方法。
【0052】
（３７）１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される、（２８）～（３６）のいずれか１つの方法。
【0053】
（３８）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が少なくとも２８日間にわたって患者に毎日投与される、（２８）～（３７）のいずれか１つの方法。
【0054】
（３９）ＫＲＡＳにおける異常を有するがんを伴う患者を治療する方法であって、有効量の４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む、方法。
【0055】
（４０）がんが、大腸がん、肺がん、膵臓がん、子宮内膜がん、皮膚がん、卵巣がん、胆管がん、および乳がんからなる群より選択される少なくとも１種類である、（３９）の方法。
【0056】
（４１）患者が、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与するステップに先立って、ＫＲＡＳにおける異常を有することが決定される、（３９）または（４０）の方法。
【0057】
（４２）がんが、ＫＲＡＳならびにＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＥＧＦＲ、ＴＰ５３、ＢＲＣＡ、ＡＰＣ、ＭＴＯＲ、およびＳＭＡＤ４からなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、（３９）～（４１）のいずれか１つの方法。
【0058】
（４３）がんが、ＫＲＡＳならびにＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮからなる群より選択される少なくとも１つにおける同時発生する異常を有する、（３９）～（４２）のいずれか１つの方法。
【0059】
（４４）がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を保有する、（３９）～（４３）のいずれか１つの方法。
【0060】
（４５）患者が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ特異的阻害剤と組み合わせて、ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩を投与される、（４４）の方法。
【0061】
（４６）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に経口投与される、（３９）～（４５）のいずれか１つの方法。
【0062】
（４７）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が、１日１回（ＱＤ）、患者に投与される、（３９）～（４６）のいずれか１つの方法。
【0063】
（４８）１日当たり約１０～約９６０ｍｇのＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される、（３９）～（４７）のいずれか１つの方法。
【0064】
（４９）ＴＡＳ０６１２またはその薬学的に許容される塩が少なくとも２８日間にわたって患者に毎日投与される、（３９）～（４８）のいずれか１つの方法。
【0065】
（５０）４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩を含む、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんを有する患者を治療するための抗腫瘍剤。
【0066】
（５１）ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんを有する患者の治療における、４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩の使用。（５２）ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんを有する患者の治療における使用のための、４－（４－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン（ＴＡＳ０６１２）またはその薬学的に許容される塩。
【0067】
前述の段落は、一般的な導入の目的で提供されており、下記の特許請求の範囲を限定することは意図されない。記載される実施形態は、さらなる利点と共に、添付の図面と併せて考慮される場合に、下記の詳細な説明を参照することにより最もよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】図１Ａは、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達カスケードに対する遺伝子サイレンシングによるＮＦ１枯渇の作用を示す図であり；エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）陽性およびＨＥＲ２陰性乳がん由来ＭＣＦ７細胞におけるＮＦ１枯渇は、ホルモン除去培養条件下でＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋの両方のシグナル伝達の活性化を示し；データは、対照およびＮＦ１ ｓｉＲＮＡトランスフェクションＭＣＦ７細胞においてＮＦ１、ｐＡＫＴ、ｐＥＲＫ、ｐＳ６、およびＥＲαタンパク質を検出する免疫ブロットとして示され、図１Ｂは、ＮＦ１の枯渇下での細胞内シグナル伝達における変化を示す図解である。
【図2】図２Ａ～２Ｂは、ＮＦ１枯渇ＭＣＦ７細胞（図２Ａ）およびＴ４７Ｄ細胞（図２Ｂ）における、シグナル伝達およびアポトーシス誘導能に対する化合物（１）、ＭＥＫ阻害剤トラメチニブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤アルペリシブ、およびＥＲα標的化分解剤フルベストラントの作用を示す図であり；データは、ＮＦ１、ｐＰＲＡＳ４０、ｐＹＢ１、ｐＳ６、ＥＲα、および切断型ＰＡＲＰを検出する免疫ブロットとして示される。
【図3】化合物（１）がＮＦ１またはエストロゲン状態にかかわらず、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞株における標的阻害およびアポトーシスを誘導し、かつフルベストラントと組み合わせた場合に作用がさらに増強されることを示す図であり；データは、ＮＦ１、ｐＰＲＡＳ４０、ｐＹＢ１、ｐＳ６、ＥＲα、および切断型ＰＡＲＰを検出する免疫ブロットとして示される。
【図4】図４Ａ～４Ｄは、ＰＴＥＮ欠損細胞増殖およびアポトーシス誘導に対する化合物（１）の作用を示す図であり；図４Ａは、ＩＣ５０値がＰＴＥＮ遺伝子変化と明らかに関連付けられる小規模がん細胞パネルにおいて、化合物（１）が強力な増殖阻害を示したことを示し；図４Ｂは、確証的大規模細胞パネル解析の結果を示し；図４Ｃは、化合物（１）が、用量依存的様式でＰＴＥＮ突然変異型ＨＥＣ－６がん細胞において著しいアポトーシスを誘導したことを示し；図４Ｄは、化合物（１）が、用量依存的様式でＰＴＥＮ突然変異型ＭＦＥ－３１９がん細胞において著しいアポトーシスを誘導したことを示す。
【図5】図５Ａ～５Ｂは、腫瘍体積（ＴＶ）（図５Ａ）および体重変化（ＢＷＣ）（図５Ｂ）の関数としての、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２ＣおよびＰＩＫ３ＣＡ＿Ｋ１１１Ｅ突然変異型ＳＷ１５７３＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）とソトラシブとの組み合わせの抗腫瘍効果を示す図であり；結果は、ＴＶおよびＢＷＣの両方における平均±標準誤差として示される（ｎ＝５動物／群）。
【図6】図６Ａ～６Ｂは、ＴＶ（図６Ａ）およびＢＷＣ（図６Ｂ）の関数としての、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ突然変異型ＬＵ６５＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）とソトラシブとの組み合わせの抗腫瘍作用を示す図であり；結果は、ＴＶおよびＢＷＣのどちらも平均±標準誤差として示される（ｎ＝５動物／群）。
【発明を実施するための形態】
【0069】
化合物（１）は、０．１６～１．７ｎｍｏｌ／Ｌの範囲のすべての標的キナーゼアイソフォーム（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、Ｓ６Ｋ１、およびＳ６Ｋ２）に対するインビトロ平均最大半値阻害濃度（ＩＣ５０）活性を有する、新規な選択的強力かつ経口投与可能なマルチキナーゼ阻害剤である。この理由のために、化合物（１）は、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路の両方の二重阻害剤として機能し、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に調節異常のあるがんに対する抗がん作用を提供し、かつ抗ホルモン剤および標的化療法剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）などの他の抗がん剤に対する抵抗性を克服／逆転させることができる。化合物（１）は、米国特許第１０，５３８，５２８号明細書およびその対応する国際公開第２０１７／２０００８７号パンフレット（実施例３２を参照されたい）に記載され、その内容は参照により、その全体が本明細書中に組み入れられる。
【0070】
化合物（１）は、直接的に（遊離形態）または薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。語句「薬学的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトの組織と接触させる使用に対して好適である、化合物、材料、組成物、および／または剤型を意味するために本明細書中で用いられる。化合物（１）の薬学的に許容される塩は、特に限定されない。そのような塩の例としては、塩基付加塩、および酸付加塩が挙げられる。その例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、過塩素酸等などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（トシル酸）、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンジスルホン酸（エシル酸）、シュウ酸、イセチオン酸、ギ酸等などの有機酸との付加塩；カリウム、ナトリウム等などのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等などのアルカリ土類金属との塩；ならびにアンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギン酸塩、有機アミン塩、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等などの有機塩基との塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により、一般的には、水もしくは有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）、または２種類の混合物中で、化学量論量または化学量論量未満の量（例えば、０．５当量）の適切な塩基または酸と化合物（１）を反応させることにより、合成することができる。
【0071】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、「溶媒和物」の形態であり得、溶媒和物は、有機または無機にかかわらず、１つまたは複数の溶媒分子との参照される化合物の物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、水素結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、単離が可能であろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含むことができる。溶媒和物は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物を形成し得る例示的な溶媒分子としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、グリセリン、アセトン等が挙げられる。
【0072】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、非晶質形態または結晶形態で存在し得る。単結晶形態の、または多結晶形態の混合物の、または他の成分との共結晶形態での化合物が、本開示の範囲内に入る。結晶は、公知の結晶化技術の適用によって生成することができる。好ましい結晶形態は、良好な安定性、優れた経口吸収性、高い化学的純度を有するものであり、非吸湿性であり、かつ大量生産に対して好適である。
【0073】
化合物（１）を合成するために用いることができる例示的な方法は、米国特許第１０，５３８，５２８号明細書およびその対応する国際公開第２０１７／２０００８７号パンフレット（実施例３２を参照されたい）に記載され、それらの文献の内容は、それらの全体で参照により本明細書中に組み入れられる。
【0074】
本開示におけるがんを「治療する」、「治療すること」、またはその「治療」との用語は、例えば、状態、疾患、障害等の改善をもたらす、それらを軽減、低減、改変、安定化、改善もしくは除去するか、またはその症状を改善する、いずれかの効果を含む。具体的には、これらの用語は、以下のことを意味している：（１）がん細胞の安定化、減少（例えば、投与前と比較した場合に、がん細胞の集団および／または腫瘍サイズの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％超まで、好ましくは６０％以上まで）、またはがん細胞の除去、（２）がん性細胞分裂および／またはがん性細胞増殖を阻害すること、（３）制御されないかもしくは異常な細胞分裂に関連するかまたは部分的にそれにより引き起こされる病理に関連する１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する（または好ましくは除去する）こと、（４）無病、無再発、無増悪、および／もしくは全生存期間、持続期間、または生存率の増加、（５）入院率の減少、（６）入院期間の減少、（７）原発性、局所性および／もしくは転移性がんの根絶、除去、または制御、（８）腫瘍もしくは新生物の増殖の安定化または減少（例えば、当初増殖速度と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、好ましくは少なくとも８０％まで）、（９）腫瘍形成の障害、（１０）死亡率の減少、（１１）奏効率、奏効の持続性、または奏効もしくは寛解状態の患者数の増加、（１２）腫瘍サイズが維持され、かつ増加しないかまたは１０％未満の増大、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満までの増加、（１３）外科手術（例えば、結腸切除、乳腺切除）の必要性の減少、ならびに／あるいは（１４）がん細胞の転移を防止または低減すること。
【0075】
本明細書中で治療することができるがんは、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の阻害に対して感受性であるものである。特に、本明細書中で治療することができるがんは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ／ＲＳＫおよび／またはＲａｓ／ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋカスケードが異常に活性化されたがんである。
【0076】
本明細書中で治療することができるがんのタイプの例としては、限定するものではないが、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍、未分化がん、血管肉腫、腺がん、消化器がん（例えば、結腸がん、直腸がん、および盲腸がんをはじめとする大腸がん（「ＣＲＣ」）、胆嚢がんおよび胆管がん（bile duct cancer（cholangiocarcinoma））をはじめとする胆管がん（biliary cancer）、肛門がん、食道がん、胃がん（gastric (stomach) cancer）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、肝臓がん、十二指腸がん、虫垂がん、および小腸がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮細胞肺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、浸潤性粘液性腺がん、中皮腫ならびに気管支腫瘍および胸膜肺芽腫などの他の肺がん）、泌尿器がん（例えば、腎臓がん（kidney (renal) cancer）、腎臓の移行上皮がん（「ＴＣＣ」）、腎盂および尿管のＴＣＣ（「ＰＤＱ」）、膀胱がん、尿道がんおよび前立腺がん）、頭頸部がん（例えば、目のがん、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、下咽頭がん、咽頭がん、喉頭がん、喉頭乳頭腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、鼻副鼻腔扁平上皮がん（ＳＮＳＣＣ）、口腔がん（oral (mouth) cancer）、口唇がん、咽喉がん、口腔咽頭がん、嗅神経芽細胞腫（esthesioneuroblastoma）、鼻腔・副鼻腔がん、上咽頭がん、および唾液腺がん）、内分泌がん（例えば、甲状腺がん、副甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症候群、胸腺腫および胸腺がん、膵管腺がん（「ＰＤＡＣ」）、膵神経内分泌腫瘍および膵島細胞腫瘍をはじめとする膵臓がん）、乳がん（非浸潤性乳管がん（「ＤＣＩＳ」）、非浸潤性小葉がん（「ＬＣＩＳ」）、トリプルネガティブ乳がん、および炎症性乳がん）、男性および女性生殖器がん（例えば、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、子宮がん、膣がん、外陰がん、妊娠性絨毛腫瘍（「ＧＴＤ」）、性腺外胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、精巣がんおよび陰茎がん）、脳神経系がん（例えば、星細胞腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、膠芽腫（ＧＢＭ）、頭蓋咽頭腫、中枢神経系（「ＣＮＳ」）がん、脊索腫、上衣腫、胎児性腫瘍、神経芽腫、傍神経節腫、非定型奇形腫瘍、乏突起細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、未分化乏突起星細胞腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ分泌下垂体腺腫、ＰＲＬ分泌下垂体腺腫、ＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、血管芽腫、および類上皮腫）、皮膚がん（例えば、基底細胞がん（「ＢＣＣ」）、扁平上皮皮膚がん（「ＳＣＣ」）、メルケル細胞がんおよび黒色腫）、組織および骨がん（例えば、軟組織肉腫、横紋筋肉腫、骨の線維性組織球腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫（「ＭＦＨ」）、骨肉腫および軟骨肉腫）、心臓血管がん（例えば、心臓がんおよび心臓腫瘍）、虫垂がん、小児青年がん（例えば、小児副腎皮質がん、正中線管がん（midline tract carcinoma）、肝細胞がん（「ＨＣＣ」）、肝芽腫およびウィルムス腫瘍）ならびにウイルス誘導型がん（例えば、ＨＨＶ－８関連がん（カポジ肉腫）およびＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連がん）などの固形腫瘍が挙げられる。
【0077】
これもまた治療に適したがんとしては、限定するものではないが、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫などの血液学的悪性腫瘍および形質細胞悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄および／またはリンパ節を冒すがん）、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患が挙げられる。白血病としては、限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性骨髄性白血病（acute myelogenous (myeloid) leukemia）（「ＡＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、急性単球性白血病（「ＡＭｏＬ」）、有毛細胞白血病、および／または他の白血病が挙げられる。リンパ腫としては、限定するものではないが、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）が挙げられる。一部の実施形態では、ＮＨＬは、Ｂ細胞リンパ腫および／またはＴ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、ＮＨＬとしては、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群をはじめとする皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（「ＷＭ」））、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、中枢神経系悪性リンパ腫、および／または他のリンパ腫が挙げられる。
【0078】
本開示の治療方法は、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、浸潤性粘液性腺がん等）、乳がん（例えば、非浸潤性乳管がん（「ＤＣＩＳ」）、非浸潤性小葉がん（「ＬＣＩＳ」）等）、男性および女性生殖器がん（例えば、子宮内膜／子宮がん、卵巣がん等）、泌尿器がん（例えば、前立腺がん等）、消化器がん（例えば、結腸／大腸がん、盲腸等）、内分泌がん（例えば、膵臓がん等）、および皮膚がん（例えば、黒色腫）などの固形腫瘍／がんの治療において特に有用である。
【0079】
本明細書中に開示される方法はまた、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路の阻害に対して感受性である悪性腫瘍に対する臓器横断的治療（tumor-agnostic treatment）としても用いることができる。
【0080】
様々なステージおよび切除可能性のがんが開示される治療に対して応答し得るが、本明細書中の方法は、進行型（ステージＩＩＩ）および転移性（ステージＩＶ）疾患、「再発」および「不応性」がん－これまで医学的治療に対して応答できなかったがんの治療において特に有用であり得る。「再発」がんは、通常はがんが検出できなかった期間後に、再発（復帰）したがんである。がんは、元の（原発）腫瘍と同じ場所または身体内の別の場所に復帰する可能性がある。「不応性」がんは、初めから、または以前の療法の経過中でのがん細胞による抵抗性／難治性の獲得から抵抗性／難治性として現れる場合があり、したがって、最初は治療に対して応答するが、多くの場合に、より侵襲性／抵抗性の形態で戻ってくる、再発がんを含むことができる。再発または不応性がんは、切除可能または切除不可能のいずれかであり得る。
【0081】
本開示中の治療に対して応答性のがんは、一部の場合には、がん形成および／または発達をもたらすかまたはそれに寄与するＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路と関連付けられる１つまたは複数のがんドライバー遺伝子／成分（例えば、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ等）における異常を保有し得る。
【0082】
「がんドライバー遺伝子」は、それらが遺伝子変化している場合に、細胞に増殖の優位性を与え、腫瘍増殖を助ける遺伝子である。がんドライバー遺伝子は一般的に、２つのクラスに入る：腫瘍抑制因子遺伝子およびがん遺伝子。「腫瘍抑制因子遺伝子」、またはがん抑制遺伝子は、細胞増殖の負の制御を行う。遺伝子の欠失、突然変異、または不活性化を通した、これらの遺伝子によりコードされるタンパク質の機能喪失は、増殖制約から細胞を開放し、悪性形質転換に寄与する。「がん遺伝子」は、正常では細胞が増殖することを助け、遺伝子変化した場合には、アポトーシスに向かう細胞をむしろ生存および増殖させることができるタンパク質の活性化型または過剰発現レベルをもたらす。つまり、腫瘍抑制因子遺伝子の機能喪失と合わさったがん遺伝子の機能獲得は、腫瘍形成および増大を制御するプロセスを決定する。
【0083】
本開示において、遺伝子／タンパク質「異常」としては、タンパク質の過剰発現、遺伝子増幅（例えば、コピー数変化）、遺伝子／タンパク質突然変異（例えば、ナンセンス、ミスセンス、スプライシング、またはフレームシフト突然変異として分類されるものを含む挿入、置換、または欠失突然変異）、染色体転座／挿入／逆位、遺伝子再配列または遺伝子融合（遺伝子再配列のサブセット）、プロモーター過剰メチル化、翻訳後修飾等が含まれ、それらの組み合わせも含まれ、がん形成および／または発達に寄与する。
【0084】
本明細書中で治療されるがん、例えば、固形腫瘍は、ＮＦ１異常を保有することができる。ＮＦ１は、ＲＡＳ－ＧＴＰ活性化の抑制因子として機能するニューロフィブロミンタンパク質をコードする腫瘍抑制因子遺伝子であり、ＮＦ１の欠損は、ＲＡＳ活性化および下流でのＭＡＰＫ経路活性化をもたらす。ＮＦ１異常を保有する好ましいがんは、固形腫瘍である。
【0085】
ＮＦ１における異常は、限定するものではないが、ナンセンス、フレームシフト、ミスセンス、スプライシング、または欠失突然変異をはじめとする、１つまたは複数の不活性化突然変異の形態にあり得る。不活性化突然変異は、５０歳未満の女性での乳がんのリスクを増加させることが知られており、がん関連死の増加をもたらす可能性のある生殖系列突然変異、または原発がんでは稀であるが、予後不良および再発リスクの増加に関連する体細胞突然変異であり得る。Madanikia SA, et al., Increased risk of breast cancer in women with NF1. Am J Med Genet A 2012;158A:3056-60；Uusitalo E, et al., Distinctive cancer associations in patients with neurofibromatosis type 1. J Clin Oncol 2016; 34:1978-86；Sharif S, et al., Women with neurofibromatosis 1 are at a moderately increased risk of developing breast cancer and should be considered for early screening. J Med Genet 2007; 44:481-4；およびGriffith OL, et al., The prognostic effects of somatic mutations in ER-positive breast cancer. Nat Commun 2018; 9:3476を参照されたい。
【0086】
本開示の好ましい実施形態は、１つまたは複数のＮＦ１遺伝子変異体を保有する固形腫瘍、特に乳がん、例えば、進行型／転移性ＨＥＲ２－乳がんを有する患者を治療することを含む。「ＨＥＲ２－」とは、ＨＥＲ２発現レベルが、例えば、健康細胞と比較して、正常範囲内にあると考えられることを意味する。そのようなＨＥＲ２－乳がんとしては、ＥＲ／ＰＲ（＋）、ＨＥＲ２－乳がんおよびトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）が挙げられる。
【0087】
ＮＦ１突然変異とも言い換えることができるＮＦ１遺伝子変異体としては、限定するものではないが、Ｒ１２０４Ｗ、Ｘ４６５＿ｓｐｌｉｃｅ、Ｓ２７５１Ｒｆｓ＊２７？、Ｉ６７９Ｄｆｓ＊２１、Ｔ４６７Ｈｆｓ＊３、Ｐ６７８Ｒｆｓ＊１０、Ｐ３８８Ｔ、Ｙ６２８Ｔｆｓ＊３、Ｖ２２０５Ａ、Ｎ２３４１Ｔｆｓ＊５、Ｑ１３３６＊、およびＮ１８４Ｗｆｓ＊１７が挙げられる。ＮＦ１遺伝子変異体の他の例としては、限定するものではないが、Ｑ８３Ｔｅｒ、Ｒ１９２Ｔｅｒ、Ｒ３０４Ｔｅｒ、Ｐ５０４ｆｓ、Ｇ６２９Ｒ、Ｔ７７０ｆｓ、Ｑ９４８Ｔｅｒ、ｃ．３１９８－１Ｇ＞Ｃ、Ｓ１０７８Ｔｅｒ、Ａ１０９８ｆｓ、Ｓ１３２９Ｔｅｒ、Ｋ１４２９Ｔｅｒ、Ｑ１５１５Ｋ、Ｋ１７５２Ｎ、ｃ．５２６８＋１Ｇ＞Ｔ、Ｓ２４３５ｄｅｌ、およびＧ２６８３Ａが挙げられる。Pearson, A., et al., Inactivating NF1 Mutations Are Enriched in Advanced Breast Cancer and Contribute to Endocrine Therapy Resistance. Clin Cancer Res, 2020; (26)(3), 608-622を参照されたい。別途明記されない限り、ＮＦ１アミノ酸配列情報に対するいかなる参照も、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）タンパク質データベースから登録番号ＮＰ＿００１０３５９５７等としてアクセス可能なヒト野生型ＮＦ１アイソフォーム１に基づいている。ＮＦ１のアイソフォームもまた当業者により公知であり、本開示はまた、それらのアイソフォームも包含する。本明細書中で議論されるＮＦ１における変化（例えば、突然変異）に関して、アイソフォームにおける変化は、アイソフォーム中のアミノ酸の欠失または挿入に起因してＮＦ１に関して特定される位置とは異なる位置に存在する場合があるが、それにもかかわらず、アイソフォームにおける変化は、ＮＦ１上の特定される位置に対応する変化であることを理解しなくてはならない。
【0088】
乳がんに加えて、本明細書中で治療することができるＮＦ１異常を有するがんタイプの他の具体例としては、限定するものではないが、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、脳および神経系のがん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、ならびに結腸がん、肝臓がん、および食道胃がんなどの消化器系がんが挙げられる。
【0089】
ＮＦ１異常を保有するがんはまた、いくつかの場合には、１つまたは複数の他のがんドライバー遺伝子、例えば、限定するものではないが、Ｒａｓ（例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ）、ｖ－Ｒａｆマウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログＢ（ＢＲＡＦ）（例えば、Ｇ４６４Ｖおよび／またはＶ６００Ｅ等）、ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ１（例えば、Ｅ１７Ｋおよび／またはＬ５２Ｒ等）、ＰＴＥＮ、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）、および腫瘍タンパク質ｐ５３遺伝子（ＴＰ５３）を含む、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に関連して同時発生する異常も有する場合がある。
【0090】
ＰＩＫ３ＣＡ異常に関して、１つまたは複数のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異体が特に言及され、これらはＰＩＫ３ＣＡ突然変異と相互に言い換えることができ、その例としては、限定するものではないが、Ｋ１１１Ｅ、Ｅ５４２Ｋ／Ａ／Ｇ／Ｑ／ＤをはじめとするＥ５４２Ｘ、Ｅ５４５Ｋ／Ａ／Ｇ／Ｑ／ＤをはじめとするＥ５４５Ｘ、Ｌ８６６Ｆ、Ｋ５６７Ｒ、およびＨ１０４７Ｒ／Ｌ／Ｙ／ＱをはじめとするＨ１０４７Ｘが挙げられる。別途明記されない限り、ＰＩＫ３ＣＡアミノ酸配列情報に対するいかなる参照も、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）タンパク質データベースから登録番号ＮＰ＿００６２０９．２等としてアクセス可能なヒト野生型ＰＩＫ３ＣＡアイソフォームαに基づく。ＰＩＫ３ＣＡのアイソフォームもまた当業者により公知であり、本開示はまた、それらのアイソフォームも包含する。アイソフォームにおける変化は、アイソフォーム中のアミノ酸の欠失または挿入に起因してＰＩＫ３ＣＡに関して特定される位置とは異なる位置に存在する場合があるが、それにもかかわらず、アイソフォームにおける変化は、ＰＩＫ３ＣＡ上の特定される位置に対応する変化であることを理解しなくてはならない。
【0091】
本明細書中で治療されるがんは、ＰＴＥＮ異常を有するものが含まれる。ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲカスケードに対抗する遍在的に発現されるホスファターゼをコードする。ＰＴＥＮ機能喪失は、良性過剰増殖、悪性腫瘍、ならびに代謝障害および神経発達障害をはじめとする表現型のスペクトルを引き起こすことができる。生殖系列ＰＴＥＮ異常は、乳がん（８５％の推定生涯リスク）、甲状腺がん（３５％）、腎細胞がん（３４％）、子宮内膜がん（２８％）、大腸がん（９％）、および黒色腫（６％）の生涯リスクの上昇に関連する。Tan MH, et al., Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-407を参照されたい。さらに、生殖系列ＰＴＥＮ突然変異を有する個体は、米国内の一般的集団と比較して、第２の原発悪性新生物を発症するリスクが７倍に増加する。
【0092】
機能喪失／ＰＴＥＮ不全をもたらすＰＴＥＮにおける異常は、限定するものではないが、ナンセンス、フレームシフト、ミスセンス、および欠失突然変異、染色体欠失、プロモーター過剰メチル化、ならびに翻訳後修飾を含む、１つまたは複数の不活性化突然変異の形態にあり得る。ＰＴＥＮ異常を伴うがんは、生殖系列突然変異または体細胞突然変異により引き起こされることができる、切断型タンパク質、全長タンパク質、または完全なタンパク質の欠損を発現することができる。
【0093】
これらは相互にＰＴＥＮ突然変異と言い換えることもできる、ＰＴＥＮ遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体の例としては、限定するものではないが、Ｉ６７Ｋ、Ｋ２６７Ｒｆｓ＊９／＊／ｆｓ＊をはじめとするＫ２６７Ｘ、Ｒ２３４Ａｆｓ＊１、Ｌ２４７＊、Ｃ７１Ｙ、Ｌ１１２Ｐ、Ｃ１２４Ｓ、Ｒ１３０Ｑ／Ｇ／Ｌ／Ｐ／＊／ｆｓ＊をはじめとするＲ１３０Ｘ、Ｃ１３６Ｙ、Ｙ１５５Ｃ、Ｑ２１４＊、Ｒ２３３＊、Ｑ２４５＊、Ｅ２９９＊、Ｔ３１９＊／ｆｓ＊をはじめとするＴ３１９Ｘ、Ｎ３２３ｆｓ＊およびＲ３３５＊が挙げられる。Sun, Y., et al. PTENα functions as an immune suppressor and promotes immune resistance in PTEN-mutant cancer. Nat Commun 12, 5147 (2021)を参照されたい。別途明記されない限り、ＰＴＥＮアミノ酸配列情報に対するいかなる参照も、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）タンパク質データベースから登録番号ＮＰ＿０００３０５．３等としてアクセス可能なヒト野生型ＰＴＥＮアイソフォームに基づく。ＰＴＥＮのアイソフォームもまた当業者により公知であり、本開示はまた、それらのアイソフォームも包含する。アイソフォームにおける変化は、アイソフォーム中のアミノ酸の欠失または挿入によりＰＴＥＮ上で特定される位置とは異なる位置に存在する場合があるが、それにもかかわらず、アイソフォームにおける変化は、ＰＴＥＮ上の特定される位置に対応する変化であることを理解しなくてはならない。
【0094】
本開示の好ましい実施形態は、ＰＴＥＮ遺伝子欠損または機能喪失をもたらす変異体などの１つまたは複数のＰＴＥＮ異常を伴う進行性／転移性がん、特に固形腫瘍を有する患者を治療することを含む。そのようなタイプのがんの具体例としては、限定するものではないが、乳がん、甲状腺がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、大腸／盲腸がん、黒色腫、膠芽腫（脳腫瘍）、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんが挙げられる。
【0095】
ＰＴＥＮ異常に加えて、がんはまた、一部の場合には、１つまたは複数の他のがんドライバー遺伝子、例えば、限定するものではないが、Ｒａｓ（例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ）、（ＢＲＡＦ）（例えば、Ｇ４６４Ｖおよび／またはＶ６００Ｅ等）、ＰＩＫ３ＣＡ（例えば、既に記載された突然変異体）、ＡＫＴ１（例えば、Ｅ１７Ｋおよび／またはＬ５２Ｒ等）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、ＴＰ５３、ＮＦ１、および乳がん遺伝子（ＢＲＣＡ）をはじめとする、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に関連して同時発生する異常も有する場合もある。特に、ＰＴＥＮおよびＰＩＫ３ＣＡの両方における同時発生する異常を保有するがんは、化合物（１）に対して非常に感受性であることが特定されており、したがって、これらのがんは、本明細書中の治療に対する好ましい標的を代表する。
【0096】
本明細書中で治療されるがんは、ＫＲＡＳ異常、特に、ＫＲＡＳ突然変異を保有する場合がある。ＫＲＡＳは、突然変異した場合に、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋシグナル伝達経路などの多数の下流のエフェクター経路を過剰活性化する、細胞外増殖受容体と増殖促進経路との間での重要なシグナル伝達連結部に位置するがん原遺伝子である。ＫＲＡＳは、がんにおいて最も頻繁に突然変異する遺伝子のうちの１つであり、大腸腺がん、肺腺がん、多発性骨髄腫、および膵臓腺がんにおいて最高頻度を有する。発がん性ＫＲＡＳ突然変異の遺伝的相互作用は、対立遺伝子および組織特異的であり、このことは、一貫しない治療応答および臨床転帰をもたらす。Cook, J.H. et al., The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific. Nat Commun 12, 1808 (2021)を参照されたい。機能獲得ＫＲＡＳ異常は、生殖系列突然変異または体細胞突然変異であり得る。
【0097】
ＫＲＡＳ異常は、例えば、コドン１２、１３、６１、および１４６において起こる場合があり、コドン１２における活性化突然変異（例えば、ミスセンス）が具体的に言及される。相互にＫＲＡＳ突然変異と称されることができるＫＲＡＳ遺伝子変異体としては、限定するものではないが、Ｇ１２Ｘ（ここで、Ｘは例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、ＳまたはＶである）、Ｇ１３Ｘ（ここで、Ｘは例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、ＳまたはＶである）、Ｑ６１Ｘ（ここで、Ｘは例えば、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、およびＲである）、およびＡ１４６Ｘ（ここで、Ｘは例えば、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶである）などの１つまたは複数の点突然変異が挙げられる。特に、本明細書中で治療されるがんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ突然変異体がん、好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異体がんまたはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異体がんである。別途明記されない限り、ＫＲＡＳアミノ酸配列情報に対するいかなる参照も、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）タンパク質データベースから登録番号ＮＰ＿００１３５６７１５．１等としてアクセス可能である、ヒト野生型ＫＲＡＳアイソフォームａに基づく。ＫＲＡＳのアイソフォームもまた当業者により公知であり、本開示はまた、それらのアイソフォームも包含する。本明細書中で議論されるＫＲＡＳにおける変化（例えば、突然変異）に関して、アイソフォームにおける変化は、アイソフォーム中のアミノ酸の欠失または挿入によりＫＲＡＳ上で特定される位置とは異なる位置に存在する場合があるが、それにもかかわらず、アイソフォームにおける変化は、ＫＲＡＳ上の特定される位置に対応する変化であることを理解しなくてはならない。
【0098】
本開示の好ましい実施形態は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を伴う進行性／転移性がん、特に固形腫瘍を有する患者を治療することを含む。本開示の別の好ましい実施形態は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を伴う進行性／転移性がん、特に固形腫瘍を有する患者を治療することを含む。そのような突然変異特徴を有することが公知であり、かつ本明細書中の治療に対する候補であるがんタイプの具体例としては、限定するものではないが、大腸がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、子宮内膜がん、皮膚がん、卵巣がん、胆管がん、および乳がんが挙げられる。
【0099】
ＫＲＡＳ異常に加えて、がんはまた、一部の場合には、１つまたは複数の他のがんドライバー遺伝子、例えば、限定するものではないが、ＢＲＡＦ（例えば、Ｇ４６４Ｖおよび／またはＶ６００Ｅ）、ＰＩＫ３ＣＡ（例えば、既に記載されたもの）、ＰＴＥＮ（例えば、既に記載されたもの）、ＡＫＴ１（例えば、Ｅ１７Ｋおよび／またはＬ５２Ｒ等）、ＥＧＦＲ、ＴＰ５３、ＢＲＣＡ、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）、ラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）、およびｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃホモログ４（ＳＭＡＤ４）をはじめとする、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路に関連して同時発生する異常も有する場合がある。特に、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、またはＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮの両方における同時発生する異常を有するＫＲＡＳ突然変異体がん（例えば、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ突然変異体）は、化合物（１）に対して著しく感受性であることが見出されており、したがって、これらのがんは、本明細書中の治療に対する好ましい標的を代表する。
【0100】
ＫＲＡＳ異常を保有するがんを有する患者は、単独療法として、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。代替的に、ＫＲＡＳ異常を保有するがんを有する患者は、ＫＲＡＳ突然変異体特異的阻害剤と組み合わせた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。ＫＲＡＳ突然変異体特異的阻害剤としては、特異的ＫＲＡＳ突然変異体タンパク質を標的化しかつそれに結合する阻害剤、または特定の発がん性ＫＲＡＳ突然変異体がんに対して活性な他の下流経路阻害剤（すなわち、ＫＲＡＳタンパク質に特異的に結合することなく、特定のＫＲＡＳ突然変異体タンパク質の作用を妨げるかまたは弱めるもの）が挙げられる。そのような併用療法は、同時に投与される併用療法および逐次的に（前治療または後治療として）投与される併用療法の両方を網羅することが意図される。
【0101】
例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を保有するがんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤と組み合わせた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤の例としては、限定するものではないが、ＡＭＧ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３４９９４４６、ＧＤＣ－６０３６、Ｄ－１５５３、ＪＤＱ４３３、ＪＡＢ－２１８２２、およびＲＭ－００７が挙げられる。
【0102】
別の例において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を保有するがんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ特異的阻害剤と組み合わせた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ特異的阻害剤の例としては、限定するものではないが、ＭＲＴＸ１１３３およびＫＲｐｅｐ－２ｄが挙げられる。
【0103】
本明細書中で治療されるがんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん、好ましくはＨＲ＋およびＨＥＲ２－乳がんでありうる。「ＨＲ＋」とは、エストロゲン受容体、最も注目すべきはＥＲαが存在／検出可能であり、それにより、がんが増殖するためにエストロゲンを用いることを可能にする（ＥＲ＋）がん、プロゲステロン受容体が存在／検出可能であり、それにより、がんが増殖するためにプロゲステロンを用いることを可能にする（ＰＲ＋）がん、またはＥＲ＋およびＰＲ＋の両方であるがんを意味する。
【0104】
ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する患者は、単独療法として、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。
【0105】
代替的に、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する患者は、第２の乳がん療法と組み合わせた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。ここで、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は「第１の乳がん療法」と考えることができ、一方で、化合物（１）の投与に基づかない乳がん療法は、「第２の乳がん療法」と称される。第２の乳がん療法は、１つもしくは複数の抗がん剤（その例は、本明細書中、以下に記載される）（化合物（１）またはその塩以外）の投与および／または放射線療法などの非薬物療法を含むことができる。そのような併用療法は、同時に投与される併用療法および逐次的に（前治療または後治療として）投与される併用療法の両方を網羅することが意図される。
【0106】
ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの治療のための第２の乳がん療法として投与される抗がん剤に関して、内分泌療法（ＥＴ）および／または細胞周期阻害剤療法が特に好ましい。
【0107】
内分泌療法としては、限定するものではないが、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、アコルビフェン、ＥＭ－８００、トレミフェン、ドロロキシフェン、ＬＹ１１７０１８、ラロキシフェン、ナフォキシジン、およびトリオキシフェン）、および選択的エストロゲン受容体分解剤（例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラセストラント）のうちの１つまたは複数を用いる治療が挙げられる。
【0108】
細胞周期阻害剤療法としては、限定するものではないが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、およびリボシクリブなどの１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を用いる治療が挙げられる。
【0109】
放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書中に記載される併用療法において用いることができる。この併用療法における化合物（１）の投与は、本明細書中に記載される通りに決定することができる。放射線療法（radiation therapy）は、数種類の方法のうちの１つ、または、限定するものではないが、外部照射療法、内部照射療法、埋め込み照射、定位放射線手術、全身性放射線療法、放射線療法（radiotherapy）および永続的または一時的組織内小線源療法をはじめとする方法の組み合わせを通して施すことができる。用語「小線源療法」とは、本明細書中で用いる場合、身体内または腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位近傍に挿入された、空間的に制限された放射性物質により送達される放射線療法を意味する。この用語は、限定するものではないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本開示の細胞調節剤としての使用のための好適な放射線源としては、固体および液体の両方が挙げられる。非限定的な例として、放射線源は、固体線源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体線源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を発する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種のいずれかの溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製される流体でもあり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを用いて作製することができる。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性マイクロスフェア中に具現化することができる。
【0110】
ＨＲ＋乳がんは、再発または不応性ＨＲ＋乳がん、好ましくは、再発または不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんであり得る。
【0111】
１つまたは複数の抗がん剤を用いる少なくとも１回の治療レジメン、好ましくは少なくとも２種の異なる抗がん剤を用いる少なくとも２回の治療レジメンを以前に受けたことがある再発または不応性がん（例えば、乳がん）を有する患者を、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。一部の場合において、再発または不応性がんは、以前の治療レジメンに対する抵抗性、またはそこからの難治性を獲得している場合がある。例えば、１つまたは複数の抗がん剤（例えば、内分泌療法および／または細胞周期阻害剤）を用いて以前に治療され、かつ抗がん剤を用いる以前の治療に際して進行したか、それに対して応答しなかったか、またはそこから再発したＨＲ＋がんを有する患者は、抗がん剤に対するがんの曝露の結果として抵抗性／難治性を発達させ得る。
【0112】
本開示の好ましい実施形態は、患者が、内分泌療法（ＥＴ）ならびにサイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）阻害剤のうちの１つまたは複数を用いる少なくとも１回の治療を以前に受けており、かつ任意によりそれに対する抵抗性もしくはそこからの難治性を獲得している、再発または不応性ＨＲ＋乳がん、好ましくはＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する患者に、単独で、または１つもしくは複数の第２の乳がん療法と組み合わせたかのいずれかで、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。例えば、がんは、アロマターゼ阻害剤抵抗性がん、選択的エストロゲン受容体モジュレーター抵抗性がん、または選択的エストロゲン受容体分解剤抵抗性がんなどの内分泌療法抵抗性乳がんであり得、タモキシフェン抵抗性乳がん、フルベストラント抵抗性乳がん等が具体的に言及される。別の例において、がんは、アベマシクリブ抵抗性がん、パルボシクリブ抵抗性がん、リボシクリブ抵抗性がん等などのＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性がんが含まれる。
【0113】
ＥＴを用いる以前の治療からの抵抗性／難治性は、任意により、ＥＲダウンレギュレーション；例えば、エストロゲン受容体突然変異（例えば、ＥＳＲ１突然変異）を介したリガンド結合性非依存的ＥＲ活性化；ＮＦ１遺伝子変異体を介するなどのＥＲ共抑制因子のダウンレギュレーション；Ｒａｓ経路を介した迂回シグナル伝達；例えば、ＲＳＫ、ＡＫＴ、および／もしくはＳ６Ｋのアップレギュレーションなどのこれらの経路の１つもしくは複数の成分における遺伝子異常からの、調節異常のあるＭＡＰＫ経路および／またはＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達；または腫瘍抑制因子遺伝子／タンパク質の機能喪失もしくはがん遺伝子／がん遺伝子がコードするタンパク質における機能獲得変化を生じるいずれかの他のがんドライバー遺伝子の異常の形態でがんにおいて現れ得る。１つまたは複数のＣＤＫ４／６阻害剤を用いる以前の治療からの抵抗性／難治性は、任意により、網膜芽腫（ＲＢ）遺伝子／タンパク質欠損、腫瘍抑制因子およびＣＤＫ４／６阻害剤に対する抵抗性の公知の耐性因子；ＰＴＥＮ遺伝子欠損もしくは機能喪失をもたらす変異体；ＥＳＲ１突然変異；ＮＦ１遺伝子変異体；調節異常のあるＭＡＰＫおよび／もしくはＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達経路；または腫瘍抑制因子遺伝子／タンパク質の機能喪失もしくはがん遺伝子／がん遺伝子がコードするタンパク質における機能獲得変化を生じるいずれかの他のがんドライバー遺伝子の異常の形態でがんにおいて現れ得る。特に、再発または不応性ＨＲ＋乳がんは、ＮＦ１遺伝子変異体を保有することができる。併用療法を用いて再発または不応性ＨＲ＋乳がんを治療する場合、化合物（１）は、同時投与される抗がん剤に対して抵抗性の回復／感受化のために投与することができる。
【0114】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩はまた、エストロゲン過敏性またはエストロゲン受容体のエストロゲン非依存性活性化を通して抵抗性を獲得したものなどの、エストロゲン無効乳がんを治療するために用いることもできる。
【0115】
治療を開始する前に、患者が、以前の療法から進行もしくは再発している（例えば、内分泌療法（ＥＴ）、ＣＤＫ４／６阻害剤等を用いて以前に治療されたことがある再発または不応性がんを有する）か、かつ／または上記で特定される通り（例えば、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＫＲＡＳ等）の１つもしくは複数の異常を有するか否かについて決定することができる。したがって、方法は、患者がこれらの基準のうちの少なくとも１つを満たし、かつ治療に対する良好な候補であるか否かを決定するための事前スクリーニングステップを含むことができる。そのような決定は、異常を含むがんの家族歴を解析することから、患者を遺伝子型決定するかまたは本明細書中に以下で記載されるものなどのアッセイを用いて患者から採取した血液もしくは腫瘍サンプルをはじめとする患者由来のいずれかの生物学的サンプルを分析することにより、または病歴記録もしくは患者に対して行われた以前の検査から、行うことができる。患者が、再発もしくは不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんなどの再発もしくは不応性がんを有すると決定され、かつ／または本開示において記載されるものなどの１つもしくは複数の遺伝子異常を保有する場合、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いる治療が適切である。
【0116】
本明細書中の治療に対して応答性である可能性が高い個体を特定するために用いることができる予測バイオマーカーとしては、限定するものではないが、ＮＦ１遺伝子変異体、ＰＴＥＮ欠損または機能喪失を引き起こす突然変異、およびＫＲＡＳ突然変異（具体的にはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ突然変異）が挙げられる。コンパニオン診断（ＣＤｘ）検査を、生物学的サンプルを分析するために開発することができる。
【0117】
いずれかの遺伝子／タンパク質異常を保有するか否かをはじめとする、患者の受容体状態および遺伝子型は、例えば、患者の事前スクリーニング中に、新鮮生検を介して、患者に対して行われた以前の検査から決定することができるか、あるいは認可もしくは承認されたインビトロ診断（ＩＶＤ）アッセイまたはこの目的のためのアッセイをはじめとする公知のアッセイに従って、それ以外の様式で決定することができる。その例としては、限定するものではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）に基づく遺伝子パネル、全エキソームプロファイリング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）をはじめとするインサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、フローサイトメトリー、または腫瘍組織もしくは循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ＲＮＡ、タンパク質等に対して受容体状態もしくは異常を決定することができる他のアッセイによる検査が挙げられる。例えば、保存された腫瘍組織サンプルを有しない患者に生検を行うことができ、かつ新鮮腫瘍生検を、既存の異常の確認のために分析することができる。
【0118】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等とは、生物学的作用が望まれる部位に対する有効成分の送達を可能にするために用いることができる方法を意味する。投与経路または様式は、本明細書中に示される通りである。これらの方法としては、限定するものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋内、血管内、または輸液を含む）、局所／経皮、および直腸／経膣投与が挙げられる。当業者は、利用できる投与技術について精通している。経口投与が好ましい。
【0119】
本開示において、用語「投与スケジュール」は、薬物治療中の薬物のタイプ、量、期間、手順等が時系列で示される計画であり、各薬物の投与量、投与方法、投与順序、投与日等が示される。投与のために指定される日付は、薬物投与の開始前に決定される。投与は、「治療単位」として投与スケジュールのセットを含む経過を反復することにより、継続される。
【0120】
本開示の投与スケジュールに関して、「継続的」とは、治療経過中に中断を伴わない毎日の投与を意味する。投与スケジュールが「断続的」投与スケジュールに従う場合、投与日には、「休息日」または経過内に薬物を投与しない日が続く場合がある。
【0121】
「休薬日」は、予め決定された投与スケジュール中に薬物が投与されないことを示す。例えば、数回の治療過程を受けた後、患者には、例えば、積極的治療を再び再開する前に、投与スケジュールの一部分として定期的な休薬日が指定される場合がある。
【0122】
投与量および治療継続期間は、薬物のバイオアベイラビリティ、投与様式、薬物の毒性、性別、年齢、生活様式、体重、他の薬物および栄養補助食品の使用、疾患ステージ、投与される薬物に対する身体の忍容性および抵抗性等などの因子に依存し、それに従って決定および調整される。適切な投与量は、個体毎に異なり得る。いずれかの個体の場合で適切な投与量は、用量漸増などの技術を用いて決定することができる。
【0123】
患者は、例えば、約１ｍｇ／日から、約５ｍｇ／日から、約１０ｍｇ／日から、約１５ｍｇ／日から、約２０ｍｇ／日から、約３０ｍｇ／日から、約４０ｍｇ／日から、約５０ｍｇ／日から、約６０ｍｇ／日から、約７７ｍｇ／日から、約８０ｍｇ／日から、約１００ｍｇ／日から、約１２０ｍｇ／日から、約１６０ｍｇ／日から、最大約１，５００ｍｇ／日まで、最大約１，２００ｍｇ／日まで、最大約９６０ｍｇ／日まで、最大約８００ｍｇ／日まで、最大約６４０ｍｇ／日まで、最大約５００ｍｇ／日まで、最大約４００ｍｇ／日まで、最大約３２０ｍｇ／日まで、最大約３００ｍｇ／日まで、最大約２８０ｍｇ／日まで、最大約２５０ｍｇ／日まで、最大約２４０ｍｇ／日まで、最大約２００ｍｇ／日まで、最大約１８０ｍｇ／日までの継続的（週７日間の投与）投薬のための用量レベルで、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。投薬レベルは、約２０ｍｇ／日～約９６０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日～約６４０ｍｇ／日、および約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ／日などの範囲内で変わり得る。投与用量レベルは、投与スケジュール中に変更することができ、例えば、投与をしばらくの間は低用量を用いて開始し、続いて増加させることができるか、または投与をしばらくの間は高用量を用いて開始し、続いて減少させることができる。
【0124】
患者は、例えば、約２０ｍｇ／日から、約４０ｍｇ／日から、約６０ｍｇ／日から、約８０ｍｇ／日から、約１００ｍｇ／日から、約２００ｍｇ／日から、約３００ｍｇ／日から、約４００ｍｇ／日から、約５００ｍｇ／日から、約６００ｍｇ／日から、最大約３，０００ｍｇ／日まで、最大約２，５００ｍｇ／日まで、最大約２，０００ｍｇ／日まで、最大約１，５００ｍｇ／日まで、最大約１，０００ｍｇ／日まで、最大約９００ｍｇ／日まで、最大約８００ｍｇ／日まで、最大約７００ｍｇ／日までの断続的投薬のための用量レベル、または範囲内のいずれかの投薬レベルで、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を用いて治療することができる。
【0125】
投薬は、例えば、薬物の薬物動態および特定の患者のクリアランス／蓄積に応じて、継続的（週７日間の投与）または断続的であり得る。断続的である場合、スケジュールは、例えば、１週間の中で４日間の投与および３日間の休薬（休息日）または正当な医学的判断を用いて適切であると見なされるいずれかの他の断続的投薬スケジュールであり得る。継続的投与が好ましい。投薬は、１日１回（ＱＤ）または１日２回以上（ｂ．ｉ．ｄ．、ｔ．ｉ．ｄ．等）で行うことができ、約２０～９６０ｍｇ／日ＱＤの用量が好ましい。一日用量は、単回用量または複数の個別の分割用量として投与することができる。例えば、各錠剤が４０ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含有する２個の錠剤を、８０ｍｇ／日の合計用量のために１日１回（ＱＤ）患者に投与することができる。別の例において、各錠剤が４０ｍｇの化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含有する２個の錠剤を、１６０ｍｇ／日の合計用量のために１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）患者に投与することができる。
【0126】
継続的かまたは断続的かにかかわらず、投薬は、特定の治療サイクル、典型的には少なくとも２８日間のサイクルにわたって継続され、このサイクルを、休薬日を伴うかまたは伴わずに反復することができる。１４日間、１８日間、２１日間、２４日間、３５日間、４２日間、４８日間、またはそれらの間のいずれかの範囲などの、より長いかまたはより短いサイクルもまた用いることができる。サイクルを、患者に応じて、休薬日を伴わずにまたは休薬日を伴って反復することができる。有害事象の存在または非存在、治療に対するがんの応答、患者の便宜等に応じて、他のスケジュールが可能である。「有害事象」とは、薬物が投与された患者において発生するいずれかの望ましくないかもしくは意図されない病気またはその症状を意味する。薬物との因果関係があるか否かは問題ではない。断続的投薬に関して、投薬は、例えば、２８日間サイクル中の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、および２７日目；１、４、８、１１、１５、１９、２３、および２７日目；１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、および２６日目に行うことができる。
【0127】
そのような継続的または断続的投与はまた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩が、１つもしくは複数の他の抗がん剤または非薬物療法と組み合わせて投与される、併用療法に対しても適用可能である。
【0128】
化合物（１）は、それによって患者が一定期間（例えば、２週間）にわたって低用量から開始され、続いて用量が上昇される、漸増（up-titration）レジメンを用いて投与することができる。用量は、標的もしくは最大用量のいずれかに到達するか、または患者が有害事象を経験するまで漸増させることができ、有害事象の時点で上昇を停止させ、薬物投薬は有害事象が経験されなかったかまたは治療の停止に必要とされるのに十分に重篤でなかった以前の用量まで低減される。有害事象を経験する患者はまた、適切であると見なされる場合、投薬中断（例えば、休薬日）を用いて管理することもできる。継続的レジメンに関する典型的な投薬は上記で提供されるが、治療に対する患者の応答および有害事象の存在または非存在に応じて、より高いかまたはより低い用量を用いることができる。用量が十分に忍容される場合、用量を増加させることができる。投与は、１サイクル、例えば、２８日間にわたって継続することができ、続いて、所望の場合、サイクルを反復することができる。
【0129】
上記の通り、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、以下に適したものをはじめとする、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤またはカプセル剤、例えば、頬内、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、舌への適用のためのペースト剤；（２）例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋内、静脈内または硬膜外注入による非経口投与；（３）例えば、クリーム剤、軟膏剤、または制御放出パッチ剤もしくは皮膚に適用されるスプレー剤としての、局所塗布／経皮投与；（４）例えば、ペッサリー剤、クリーム剤またはフォーム剤としての、膣内または直腸内；あるいは（５）鼻内。化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の場合において、経口製剤が好ましい。
【0130】
製剤は、公知の製剤化法を用いることにより、薬学的に許容される担体等を用いて調製することができる。薬学的に許容される担体は、ある臓器、または身体の一部分から、別の臓器、または身体の一部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸、または溶媒封入性材料などの材料、組成物、またはビヒクルである。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して有害でないという意味において、「許容可能」であるべきである。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の一部の例としては、いくつかの例を挙げれば、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェン不含水；（１７）等張生理食塩液；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）薬学的製剤中で利用される他の無毒適合性物質、例えば、シクロデキストリン、リポソーム、およびミセル形成剤、例えば、胆汁酸が挙げられる。
【0131】
薬学的に許容される担体は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解助剤、懸濁化剤、膨潤剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、香味料、矯味剤等などの様々な汎用の薬剤として分類することができる。
【0132】
賦形剤の例としては、限定するものではないが、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、グルコース、デンプン（トウモロコシデンプン）、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、フマル酸、および無水ケイ酸が挙げられる。
【0133】
結合剤の例としては、限定するものではないが、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、液体グルコース、液体ａデンプン、液体ゼラチン、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【0134】
崩壊剤の例としては、限定するものではないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、Ｄ－マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、およびラクトースが挙げられる。
【0135】
滑沢剤の例としては、限定するものではないが、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、精製タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0136】
着色料の例としては、限定するものではないが、食用黄色５号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化物、および二酸化チタンが挙げられる。
【0137】
甘味料／香味料の例としては、限定するものではないが、アスパルテーム、サッカリン（サッカリンナトリウム、サッカリンカリウムまたはサッカリンカルシウムとして）、チクロ（ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として）、スクラロース、アセスルファムＫ、タウマチン、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、アンモニア化グリチルリチン、デキストロース、マルトデキストリン、フルクトース、レブロース、スクロース、グルコース、カラタチ果皮（wild orange peel）、クエン酸、酒石酸、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、サッサフラス油、チョウジ油、シナモン、アネトール、メントール、チモール、オイゲノール、オイカリプトール、レモン、ライム、およびレモンライムが挙げられる。
【0138】
所望の場合、腸溶コーティングまたは作用の持続性を増加させるためのコーティングを、経口調製物に対して望ましい方法により提供することができる。そのようなコーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）が挙げられる。
【0139】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の形態などの、経口投与用の固体剤型で製剤化され、フィルムコーティング錠剤が好ましい。化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のうちのいずれかと混合することができる：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアガムなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤化剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびソルビタンのポリアルコキシル化脂肪酸エステル、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））など；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム（例えば、植物由来）、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）制御放出剤、例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、ｐＨ調整剤または緩衝剤も含むことができる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用することができる。
【0140】
錠剤は、任意により、１つまたは複数の副成分を伴って、圧縮または成型により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散化剤を用いて調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化化合物の混合物を、好適な機械において成型することにより、製造することができる。錠剤、および他の固体剤型は、任意により、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、スコア付けまたは調製することができる。コーティング製剤の一例は、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、および任意により着色剤を含むことができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化することもできる。それらは、迅速放出のために製剤化することができ、例えば、凍結乾燥することができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過により、または使用の直前に無菌水、もしくは一部の他の無菌注入可能媒体中に溶解することができる無菌固体組成物の形態中に滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。これらの製剤はまた、任意により乳白剤を含有することもでき、且つ任意により遅延形態で、消化管の特定の部分でのみ、または優先的に有効成分を放出する組成物のものであり得る。用いることができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合に上記の賦形剤のうちの１つまたは複数を含む、マイクロカプセル封入形態でもあり得る。
【0141】
フマル酸、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、および二酸化チタンを不活性成分として含有するものなどの、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩のコーティング錠剤剤型が好ましい。
【0142】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌注入可能溶液もしくは分散液中に再構成することができる無菌粉末と組み合わせることにより、非経口投与のために、静脈内、皮下、腹腔内、筋内、血管内、または輸液投与のために製剤化することができる。利用することができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等など）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いることにより、分散液の場合には所望の粒径の維持により、および界面活性剤を用いることにより、維持することができる。これらの組成物はまた、保存料、湿潤化剤、乳化剤、分散化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、局所麻酔薬等などの補助剤も含有することができる。対象化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることにより、確実にすることができる。組成物中へと糖、塩化ナトリウム等などの等張化剤を含めることもまた、望ましい場合がある。加えて、注入可能な医薬品形態の持続的吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることにより、引き起こすことができる。
【0143】
本開示の治療方法は、単独療法としての化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与を含むことができる。治療はまた、腫瘍を外科的に除去した後に腫瘍の再発を防ぐために行われる術後補助化学療法、ならびに腫瘍を外科的に除去するための外科手術に先立つ術前補助化学療法として、投与を含む場合もある。乳がんを伴うなどの一部の場合において、外科手術は、腫瘤摘出、乳房切除、乳房再建等を含むことができる。肺がんを伴うなどの一部の場合において、外科手術は、肺全摘術、肺葉切除、楔状切除、管状切除術、胸腔鏡等を含むことができる。治療はまた、放射線療法中もしくは後に、または外科手術などの他の治療が患者を無がん状態にした患者における腫瘍の再発を防止するための補助療法として、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与を含むことができる。
【0144】
抗がん剤を用いる治療レジメンを以前に受けたことがない患者を本明細書中で治療することができ、すなわち、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩が第一選択化学療法として投与される。代替的に、これまで記載された通り、１つまたは複数の抗がん剤（化合物（１）またはその塩形態以外）を用いる治療レジメンを以前に受けたことがある患者を治療することができ、治療レジメンの具体例としては、限定するものではないが、内分泌療法およびＣＤＫ４／６阻害剤が挙げられる。つまり、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、第二、第三、第四選択療法等として投与することができる。
【0145】
抗がん剤の例としては、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、細胞傷害剤）、免疫療法剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、標的化療法剤、および抗血管新生剤が挙げられる。多数の抗がん剤を、これらの群のうちの１つまたは複数内に分類することができる。一部の抗がん剤は本明細書中の具体的群または下位群内に分類されてきたが、これらの薬剤のうちの多数はまた、当技術分野で現在理解されるであろう通り、１つもしくは複数の他の群または下位群内に列挙することもできる。抗がん剤は特に限定されず、その例としては、限定するものではないが、化学療法剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、白金類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、抗副腎、アンドロゲン、標的化療法剤、免疫療法剤、生物学的応答修飾剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、コロニー刺激因子、免疫調節剤、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＢｉＴＥ、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＨＩＦ－１α阻害剤、ＨＩＦ－２α阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食作用阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤、および解糖阻害剤が挙げられる。
【0146】
化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤および植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、白金類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、および抗生物質が挙げられる。
【0147】
有糸分裂阻害剤および植物アルカロイドの非限定的な例としては、タキサン、例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、およびテセタキセル；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；リン酸エトポシド；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；サリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンフルニン；およびビノレルビンが挙げられる。
【0148】
アルキル化剤の非限定的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、シトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、およびＴＡ－０７；エチレンイミンおよびメチルアメルアミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、トリエチレンホスホルアミド、およびトリメチロロメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；シクロホスファミド；エトグルシド；イロフルベン；マホスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；およびトリアジクオンが挙げられる。
【0149】
代謝拮抗剤の非限定的な例としては、葉酸類似体、例えば、アミノプテリン、デノプテリン、エダトレキサート、メソトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサート；プリン類似体、例えば、６－メルカプロプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テガフール／ギメラシル／オテラシルカリウム、テガフール／ウラシル、トリフルリジン、トリフルリジン／チピラシル塩酸塩、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン、およびサパシタビン；３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフール；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；およびトロキサシタビンが挙げられる。
【0150】
白金類似体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および四硝酸トリプラチンが挙げられる。
【0151】
酵素の非限定的な例としては、アスパラギナーゼおよびペグアスパルガーゼが挙げられる。
【0152】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ラゾキサン、ルビテカン、ＳＮ－３８、ソブゾキサン、およびトポテカンが挙げられる。
【0153】
レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、ＲＩＩレチナミド、およびトレチノインが挙げられる。
【0154】
アジリジンの非限定的な例としては、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパが挙げられる。
【0155】
抗生物質の非限定的な例としては、インターカレート性抗生物質；アントラセンジオン；アントラサイクリン抗生物質、例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシン、およびバルルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；アウスラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアミシン；カルビシン；カルミノマイシン；カルチノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトルビシン；エソルビシン；エスペラミシン；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポルフィロマイシン；ピューロマイシン；クエラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾトシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノスタチンスチマラマー；およびゾルビシンが挙げられる。
【0156】
ホルモン剤および抗ホルモン剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン、例えば、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド、およびニルタミド；抗エストロゲン、例えば、４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、ホスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびトリオキシフェン；抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、デクスアミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン；アバレリックス；アナストロゾール；セトロレリクス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；ホルメスタン；ヒストレリン（ＲＬ０９０３）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ランレオチド；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レトロゾール；リュープロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；チロトロピンアルファ；およびトリプトレリンが挙げられる。
【0157】
免疫療法剤（すなわち、免疫療法）の非限定的な例としては、生物学的応答修飾剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、コロニー刺激因子、および免疫調節剤が挙げられる。
【0158】
インターフェロンおよびインターロイキンなどのサイトカイン阻害剤（サイトカイン）をはじめとする生物学的応答修飾剤の非限定的な例としては、インターフェロンアルファ（alfa）／インターフェロンアルファ（alpha）、例えば、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、および白血球アルファインターフェロン；インターフェロンベータ、例えば、インターフェロンベータ－１ａ、およびインターフェロンベータ－１ｂ；インターフェロンガンマ、例えば、天然インターフェロンガンマ－１ａ、およびインターフェロンガンマ－１ｂ；アルデスロイキン；インターロイキン－１ベータ；インターロイキン－２；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；およびビルリジンが挙げられる。
【0159】
腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱がんワクチン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、黒色腫がん溶解物ワクチン（ニューヨーク医科大学）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（スローンケタリング研究所）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（カルメットゲラン桿菌）、およびウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（ニューキャッスル王立病院（Royal Newcastle Hospital））が挙げられる。
【0160】
モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ＣＡ１２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本製薬開発（Japan Pharmaceutical Development））、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＨＥＲ－２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、イピリムマブ、リンツズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多型上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、ベルツズマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
【0161】
免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１剤または抗体、例えば、セミプリマブ、ジンベレリマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブ；抗ＰＤ－Ｌ１剤または抗体、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブ；抗ＴＩＧＩＴ剤または抗体、例えば、チラゴルマブおよびドムバナリマブ；抗ＣＴＬＡ－４剤または抗体、例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ；抗ＬＡＧ１剤；ならびに抗ＯＸ４０剤が挙げられる。
【0162】
コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムが挙げられる。
【0163】
追加の免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲアゴニスト、イミキモド、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、レシキモド、ＳＲＬ１７２、およびチマルファシンが挙げられる。
【0164】
標的化療法剤としては、例えば、モノクローナル抗体および小分子薬が挙げられる。標的化療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９０阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食作用阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤、および解糖阻害剤が挙げられる。
【0165】
シグナル伝達阻害剤の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤（すなわち、化合物（１）またはその塩以外）、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブ、ならびにＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２阻害剤が挙げられる。
【0166】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ＥＧＦＲの小分子アンタゴニスト、例えば、アファチニブ、ブリグチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、バンデタニブ、およびオシメルチニブ；ならびにその天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができるいずれかの抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片をはじめとする抗体に基づくＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。抗体に基づくＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253；Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645；Goldstein et al, 1995, Clin. Cancer Res. 1 : 1311-1318；Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40；およびYang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-1243に記載されるもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Yang, 1999上掲）；Ｍａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ－８５０８）、または抗体もしくはその結合特異性を有する抗体断片；特異的アンチセンスヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ；アファチニブ、セツキシマブ；マツズマブ；ネシツムマブ；ニモツズマブ；パニツムマブ；およびザルツムマブが挙げられる。
【0167】
ＨＥＲ２阻害剤の非限定的な例としては、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、およびツカチニブ；ならびに抗ＨＥＲ２抗体またはその薬物コンジュゲート、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１ａ）、およびトラスツズマブデュオカルマジンが挙げられる。ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）の非限定的な例としては、アンロチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、ルシタニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、エルダフィチニブ（ＪＮＪ－４２７５６４９３）、インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ０５４８２８）、ロガラチニブ（ＢＡＹ１１６３８７７）、デラザンチニブ（ＡＲＱ０８７）、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、ＬＹ２８７４４５５、ＡＺＤ４５４７、Ｄｅｂｉｏ１３４７、およびフィソガチニブ（ＢＬＵ－５５４）が挙げられる。
【0168】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、およびボリノスタットが挙げられる。
【0169】
プロテアソーム阻害剤の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）、およびオプロゾミブが挙げられる。
【0170】
ＣＤＫ阻害剤をはじめとする細胞周期阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ、およびリボシクリブが挙げられる。
【0171】
抗血管新生剤（または血管新生阻害剤）の非限定的な例としては、限定するものではないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス；ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、クレノラニブ；ＨＩＦ－ｌα阻害剤、例えば、ＰＸ４７８；ＨＩＦ－２α阻害剤、例えば、ベルズチファンおよび国際公開第２０１５／０３５２２３号パンフレットに記載されるＨＩＦ－２α阻害剤；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）またはＦＧＦＲ阻害剤、例えば、Ｂ－ＦＧＦおよびＲＧ１３５７７；肝細胞増殖因子阻害剤；ＫＤＲ阻害剤；抗Ａｎｇ１剤および抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔｅｋアンタゴニスト（米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号明細書）；そのリガンドに対するインテグリンの結合性に拮抗するためのＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）；抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体もしくは抗原結合性領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；および同第６，０５７，１２４号明細書）；および抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニストならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合性領域が挙げられる。
【0172】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の非限定的な例としては、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、プリノマスタット、ＲＯ３２－３５５５、およびＲＳ１３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、例えば、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、同第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、同第９８／０３５１６号パンフレット、同第９８／３４９１８号パンフレット、同第９８／３４９１５号パンフレット、同第９８／３３７６８号パンフレット、同第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第０６０６０４６号明細書、同第０９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、同第９９／５２９１０号パンフレット、同第９９／５２８８９号パンフレット、同第９９／２９６６７号パンフレット、同第１９９９／００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、同第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９／００１２０８５号明細書、米国特許第５，８６３，９４９号明細書、同第５，８６１，５１０号明細書、および欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載されている。好ましいＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど有しないかまたは有しないものである。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、およびＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２および／またはＭＭＰ－９を選択的に阻害するものが、より好ましい。
【0173】
ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セディラニブ、ＣＥＰ７０５５、ＣＰ５４７６３２、ＫＲＮ６３３、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブ八ナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、およびＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）が挙げられる。
【0174】
他の抗血管新生剤としては、限定するものではないが、２－メトキシエストラジオール、ＡＥ９４１、アレムツズマブ、アルファ－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳ）、アルファスタチン、酢酸アネコルタブ、アンギオシジン、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、ＵＳ）、アンギオスタチン、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ９９３５、ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＢＣ１（ジェノバがん研究所、Ｉｔａｌｙ）、ベロラニブ、ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳ）、カボザンチニブ、ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）、コンドロイチナーゼＡＣ、シレンギチド、コンブレスタチンＡ４プロドラッグ、ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳ）、ＣＶ２４７、ＣＹＣ３８１（ハーバード大学、ＵＳ）、Ｅ７８２０、ＥＨＴ０１０１、エンドスタチン、エンザスタウリン塩酸塩、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ、ＵＳ）、フィブリノゲンＥ断片、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳ）、ＦＬＴ１の形態（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ－２５５０（協和発酵、Ｊａｐａｎ）、レナリドミド、レンバチニブ、ＭＡｂアルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄｌｍｍｕｎｅ、ＵＳ）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）、マリマスタット、マスピン（そーせい、Ｊａｐａｎ）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ４５０３、ＰＩ８８、血小板第４因子、ＰＰＩ２４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、ＵＳ）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳ）、ＳＤＸ１０３（カリフォルニア大学サンディエゴ校、ＵＳ）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳ）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、テセバチニブ、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害剤、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳ）、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、ツムスタチン、ＴＺ９３、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、キサントリゾール、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳ）、ジブ－アフリベルセプト、ならびにＺＤ６１２６が挙げられる。
【0175】
化合物（１）と組み合わせることができる抗がん剤はまた、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫもしくはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊もしくは阻害するか、またはＰＤ－１および／もしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである活性薬剤でもあり得る。その例としては、限定するものではないが、ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはモノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤｓ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌ、および抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、およびＢｉＴＥをはじめとする免疫療法が挙げられる。
【0176】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、およびベムラフェニブが挙げられる。
【0177】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、レファメチニブ、セルメチニブ、およびトラメチニブが挙げられる。
【0178】
ＥＲＫ阻害剤の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ウリキセルチニブ、およびＡＳＴＸ０２９が挙げられる。
【0179】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、１７－ヒドロキシワートマニン類似体（例えば、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレット）；ＡＥＺＳ－１３６；ａｌｐｅｌｉｓｉｂ；ＡＳ－２５２４２４；ブパルリシブ；ＣＡＬ２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリシブ（国際公開第０６／１２２８０６号パンフレット）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；ＬＹ２９４００２；パロミド５２９；パキサリシブ；ペリフォシン；ＰＩ－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット；同第０９／０５５，７３０号パンフレット）；ＰＩＫ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳＦ１１２６；ソノリシブ；ＴＧＩ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；ＸＬ１４７；ＸＬ－７６５；ワートマニン；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）；およびＺＳＴＫ４７４が挙げられる。
【0180】
ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Barnett et al., (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408）；Ａｋｔ－１－１，２（Barnett et al., (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Jin et al., (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12）；ｌ－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルボニルおよびその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S）；ペリフォシン（Dasmahapatra et al., (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97）；トリシリビン（Yang et al., (2004) Cancer Res. 64, 4394-9）；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール塩酸塩（国際公開第２０１２／１３７８７０号パンフレット）をはじめとするイミダゾオキサゾン化合物；アフレセルチブ；；カピバセルチブ；８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（ＭＫ２２０６）およびその薬学的に許容される塩；ＡＺＤ５３６３；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノール（ＴＡＳ－１１７）およびその薬学的に許容される塩；およびイパタセルチブが挙げられる。
【0181】
ＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、およびトリン１をはじめとするＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤；テムシロリムス、エベロリムスをはじめとするＦＫＢＰ１２エンハンサー、ラパマイシンおよびその誘導体中のＴＯＲ阻害剤、国際公開第９４０９０１０号パンフレット；ラパログ、例えば、国際公開第９８／０２４４１号パンフレットおよび同第０１／１４３８７号パンフレットに開示される通り、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン；４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；ＡＺＤ８０５５；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン、および国際公開第０５／００５４３４号パンフレットに開示される他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、同第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、同第５，１１８，６７８号明細書、同第５，１００，８８３号明細書、同第５，１５１，４１３号明細書、同第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、同第９４／０２１３６号パンフレット、同第９４／０２４８５号パンフレット、同第９５／１４０２３号パンフレット、同第９４／０２１３６号パンフレット、同第９５／１６６９１号パンフレット、同第９６／４１８０７号パンフレット、同第９６／４１８０７号パンフレットおよび米国特許第５，２５６，７９０号明細書に開示される誘導体；ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５／０１６２５２号パンフレット）が挙げられる。
【0182】
ＭＣＬ－１阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、およびＳ６３８４５が挙げられる。
【0183】
ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ－０９９、ＲＭＣ－４５５０、ならびに国際公開第２０１９／１６７０００号パンフレット、同第２０２０／０２２３２３号パンフレットおよび同第２０２１／０３３１５３号パンフレットに記載されるＳＨＰ２阻害剤が挙げられる。
【0184】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ５１０（ソトラシブ）、ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）、ＬＹ３４９９４４６、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＧＤＣ－６０３６、Ｄ－１５５３、ＪＤＱ４３３、ＪＡＢ－２１８２２、ＲＭ－００７、ＲＭ－００８、ＭＲＴＸ１１３３、およびＫＲｐｅｐ－２ｄが挙げられる。ＨＳＰ９０阻害剤の非限定的な例としては、ピミテスピブが挙げられる。
【0185】
使用に対して好適であり得る抗がん剤の追加の非限定的な例としては、限定するものではないが、２－エチルヒドラジド、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスファミドグリコシド、アルファラジン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍ハーブ、アパジクオン、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ベストラブシル、ビリコダール、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、セルモロイキン、クロドロン酸塩、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、デフォファミン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ジスコデルモリド、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、エデルフォシン、エフロルニチン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、エルフォミチン、エルサミトルシン、エニルラシル、エタニダゾール、エキシスリンド、フェルギノール、フォリン酸などの葉酸補充剤、ガシトシン、硝酸ガリウム、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ（Ｓ－１）、グリコピン、ヒスタミン二塩酸塩、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸塩、イバンドロン酸、ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、ヨーベングアン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１）、ラニキダール、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レンチナン、レバミゾール＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロン酸塩、パミドロン酸、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェナメット、ピシバニール、ピキサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、ＰＳＫ（多糖Ｋ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリエンボディメント（rasburiembodiment）、レチノイン酸、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォシン酸、スピロゲルマニウム、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、タザロテン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トリフルリジン・チピラシルの組み合わせ、トロポニンＩ（ハーバード大学、ＵＳ）、ウレタン、バルスポダール、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸、およびゾスキダルが挙げられる。
【0186】
本開示において用いる場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」またはそれらの変形は、２種以上の化合物／薬物の組み合わせの使用を含む療法を規定することが意図される。この用語は、同じ全投与スケジュールの一部分として投与される化合物／薬物を意味することができる。２種以上の化合物／薬物の個別の投与量は、異なることができる。併用療法は、逐次的様式でのこれらの化合物／薬物の投与、すなわち、各化合物／薬物が異なる時点で投与される投与（例えば、第１の薬物が、組み合わせのうちの第２の薬物に関して治療前または治療後として投与される）、ならびに実質的に同時の様式でのこれらの化合物／薬物、または化合物／薬物のうちの少なくとも２種の投与を包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定比率の各化合物／薬物を有する単一剤型、または化合物／薬物の各々に対する複数の単一剤型を患者に投与することにより、遂行することができる。各化合物／薬物の逐次的または実質的に同時の投与は、限定するものではないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を介する直接吸収（例えば、頬内）をはじめとするいずれかの好適な経路により達成することができる。化合物／薬物は、同じ経路により、または異なる経路により、投与することができる。例えば、選択された組み合わせのうちの第１の化合物／薬物を静脈内注入により投与することができ、一方で、組み合わせのうちの他の化合物／薬物を経口投与することができる。代替的に、例えば、すべての化合物／薬物を経口投与することができるか、またはすべての化合物／薬物を静脈内注入により投与することができる。
【0187】
併用療法はまた、他の生物学的有効成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせた、上記の通りの化合物／薬物の投与を包含することもできる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、化合物／薬物と非薬物治療との組み合わせの共同作用からの有益な作用が達成される限り、いずれかの好適な時点で行うことができる。例えば、適切な場合、おそらく数日間または数週間でさえも、非薬物治療が化合物／薬物の投与から一時的に除かれる場合に、有益な作用が未だに達成される。
【実施例】
【0188】
[実施例１]
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞におけるＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路に対するＮＦ１枯渇の作用の評価
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞における細胞増殖シグナルに対するＮＦ１枯渇の作用を調べるために、ＮＦ１ ｓｉＲＮＡをヒトＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん由来ＭＣＦ７細胞にトランスフェクションし、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達活性の代表的マーカーである分子のリン酸化状態の変化を、免疫ブロッティングにより確認した。
１０％活性炭処理ＦＢＳを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養したＭＣＦ７細胞を、リポフェクタミンＲＮＡｉＭＡＸを用いて１０μｍｏｌ／Ｌの最終濃度までＮＦ１ ｓｉＲＮＡを用いてトランスフェクションした。続いて、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１日間インキュベートした。その後、Ｅ２（エストロゲン）を１ｎｍｏｌ／Ｌ最終濃度で培地に添加し、細胞を３日間培養し、その後、細胞を回収し、細胞抽出物を調製した。
以下のタンパク質分子の発現を、免疫ブロッティングにより、ＮＦ１ノックダウン細胞と対照細胞との間で比較した。（１）ＮＦ１のノックダウンの確認のためのＮＦ１、（２）ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の活性の変化をモニタリングするためのｐＡＫＴ Ｓｅｒ４７３、ｐＥＲＫ Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４、およびｐＳ６ＲＰ Ｓｅｒ２３５／２３６、（３）エストロゲン刺激に対する細胞の応答性をモニタリングするためのＥＲα。
図１Ａに示される通り、対照ＭＣＦ７細胞と比較して、ｐＡＫＴ、ｐＥＲＫ、およびｐＳ６のリン酸化レベルは、ＮＦ１ノックダウン細胞において増加した。これらの結果は、ＮＦ１遺伝子変化によるＮＦ１ダウンレギュレーションまたは機能不全に起因するＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の同時強化を示す。加えて、ＥＲα発現もまた減少し、このことは、ＥＲ標的化薬物に対する感受性が低減されている可能性があることを示唆する。これらの知見は、ＥＲ標的化薬物がＮＦ１欠損ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞においてより有効性が低いことならびにＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の阻害はより有効性が高いことを示唆する。
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞におけるＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ経路に対するＮＦ１枯渇の作用の評価
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞における細胞増殖シグナルに対するＮＦ１枯渇の作用を調べるために、ＮＦ１ ｓｉＲＮＡをヒトＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん由来ＭＣＦ７細胞にトランスフェクションし、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達活性の代表的マーカーである分子のリン酸化状態の変化を、免疫ブロッティングにより確認した。
１０％活性炭処理ＦＢＳを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養したＭＣＦ７細胞を、リポフェクタミンＲＮＡｉＭＡＸを用いて１０μｍｏｌ／Ｌの最終濃度までＮＦ１ ｓｉＲＮＡを用いてトランスフェクションした。続いて、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１日間インキュベートした。その後、Ｅ２（エストロゲン）を１ｎｍｏｌ／Ｌ最終濃度で培地に添加し、細胞を３日間培養し、その後、細胞を回収し、細胞抽出物を調製した。
以下のタンパク質分子の発現を、免疫ブロッティングにより、ＮＦ１ノックダウン細胞と対照細胞との間で比較した。（１）ＮＦ１のノックダウンの確認のためのＮＦ１、（２）ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の活性の変化をモニタリングするためのｐＡＫＴ Ｓｅｒ４７３、ｐＥＲＫ Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４、およびｐＳ６ＲＰ Ｓｅｒ２３５／２３６、（３）エストロゲン刺激に対する細胞の応答性をモニタリングするためのＥＲα。
図１Ａに示される通り、対照ＭＣＦ７細胞と比較して、ｐＡＫＴ、ｐＥＲＫ、およびｐＳ６のリン酸化レベルは、ＮＦ１ノックダウン細胞において増加した。これらの結果は、ＮＦ１遺伝子変化によるＮＦ１ダウンレギュレーションまたは機能不全に起因するＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の同時強化を示す。加えて、ＥＲα発現もまた減少し、このことは、ＥＲ標的化薬物に対する感受性が低減されている可能性があることを示唆する。これらの知見は、ＥＲ標的化薬物がＮＦ１欠損ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞においてより有効性が低いことならびにＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の阻害はより有効性が高いことを示唆する。
【0189】
[実施例２]
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞における化合物（１）の増殖阻害作用の評価
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄに対する化合物（１）の増殖阻害作用を調べるために、連続希釈した化合物（１）を、以前の実験における通りに３日間にわたって細胞に曝露した。
ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄ細胞における増殖阻害曲線を取得し、増殖阻害の最大半値阻害濃度（ＩＣ５０）を、表１に示される通りに算出した。
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞における化合物（１）の増殖阻害作用の評価
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄに対する化合物（１）の増殖阻害作用を調べるために、連続希釈した化合物（１）を、以前の実験における通りに３日間にわたって細胞に曝露した。
ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄ細胞における増殖阻害曲線を取得し、増殖阻害の最大半値阻害濃度（ＩＣ５０）を、表１に示される通りに算出した。
【0190】
【表1】
【0191】
[実施例３]
ＮＦ１突然変異体細胞株における化合物（１）の増殖阻害作用の評価
ＮＦ１遺伝子変化は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんのみならず、ＨＥＲ２＋およびトリプルネガティブ乳がんなどの他の乳がんサブタイプにおいても報告されてきた。大腸がん、黒色腫、および肺がんにおいても見出されており、ＮＦ１異常は、一部のがんにおける脱調節された増殖能の原因であり得る。
ＮＦ１突然変異体がん細胞株における化合物（１）の増殖阻害作用を調べるために、増殖阻害アッセイのＩＣ５０値を取得し、続いて、表２において比較した。
ＮＦ１突然変異体細胞株における化合物（１）の増殖阻害作用の評価
ＮＦ１遺伝子変化は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんのみならず、ＨＥＲ２＋およびトリプルネガティブ乳がんなどの他の乳がんサブタイプにおいても報告されてきた。大腸がん、黒色腫、および肺がんにおいても見出されており、ＮＦ１異常は、一部のがんにおける脱調節された増殖能の原因であり得る。
ＮＦ１突然変異体がん細胞株における化合物（１）の増殖阻害作用を調べるために、増殖阻害アッセイのＩＣ５０値を取得し、続いて、表２において比較した。
【0192】
【表2】
数種類のＮＦ１突然変異体細胞株が、ＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害剤に対して感受性でないことが見出され、ＩＣ５０値は、トラメチニブに関して１６～１０，０００ｎｍｏｌ／Ｌ超の範囲であり、アルペリシブに関して１７９～１０，０００ｎｍｏｌ／Ｌ超の範囲であった。一方、化合物（１）のＩＣ５０値は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を除いて１μｍｏｌ／Ｌ未満であり、このことは、化合物（１）が、いずれかのシグナル伝達経路を単独で阻害する薬物よりも、ＮＦ１突然変異体細胞増殖に対して強力であることを示した。
【0193】
[実施例４]
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がん細胞株における化合物（１）による標的阻害およびアポトーシス誘導の評価
ＮＦ１ノックダウン乳がん細胞の増殖の阻害における化合物（１）の作用機序を調べるために、化合物（１）、トラメチニブ、アルペリシブ、およびフルベストラントを、２４時間にわたって示される最終濃度でＮＦ１ノックダウンＭＣＦ７およびＴ４７Ｄ細胞に曝露した。ＮＦ１、ｐＰＲＡＳ４０ Ｔｈｒ２４６、ｐＹＢ１ Ｓｅｒ１０２、ｐＳ６ＲＰ Ｓｅｒ２３５／２３６、ＥＲα、および切断型ＰＡＲＰを、免疫ブロッティングにより検出した。
ＰＲＡＳ４０、ＹＢ１、およびＳ６ＲＰは、それぞれ、ＡＫＴ、ｐ９０ＲＳＫ、およびｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼの特異的リン酸化基質であり、これらのリン酸化シグナルの低減は、化合物（１）による標的阻害が起こっていることを示す。
図２Ａ～２Ｂに示される通り、化合物（１）は、両方の細胞において濃度依存的様式でｐＰＲＡＳ４０、ｐＹＢ１、およびｐＳ６ＲＰのシグナルを減少させた。これらの標的阻害はまた、ＮＦ１ノックダウン細胞においても観察され、このことは、化合物（１）が、図１Ａに記載される通り、ＮＦ１異常により活性化されたＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する細胞においてさえも有効であることを示した。
切断型ＰＡＲＰシグナルは、アポトーシス誘導を検出するためのマーカーとして機能する。ＭＣＦ７細胞において、アルペリシブは単剤としてさえも対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ）でのアポトーシスを誘導したが、アポトーシスの誘導は、ＮＦ１ノックダウン細胞では弱まることが見出される。化合物（１）単剤処理もまた、ＭＣＦ７の対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ細胞）でのアポトーシスを誘導したが、アルペリシブとは対照的に、化合物（１）はＮＦ１ノックダウン細胞でのアポトーシス誘導の減弱を示さなかった。さらに、Ｔ４７Ｄ細胞においては、化合物（Ｉ）によるアポトーシスの誘導の作用は、対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ細胞）よりもＮＦ１ノックダウン細胞において著しくより高いレベルで観察された。対照細胞と比較してＮＦ１ノックダウン細胞におけるそのような顕著により高いレベルのアポトーシス誘導作用は、アルペリシブ処理群では観察されなかった。これらの知見は、化合物（１）がＮＦ１欠損乳がん細胞に対する抗腫瘍活性に対する有望な薬理学的作用を有することを示す。
ＮＦ１枯渇ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がん細胞株における化合物（１）による標的阻害およびアポトーシス誘導の評価
ＮＦ１ノックダウン乳がん細胞の増殖の阻害における化合物（１）の作用機序を調べるために、化合物（１）、トラメチニブ、アルペリシブ、およびフルベストラントを、２４時間にわたって示される最終濃度でＮＦ１ノックダウンＭＣＦ７およびＴ４７Ｄ細胞に曝露した。ＮＦ１、ｐＰＲＡＳ４０ Ｔｈｒ２４６、ｐＹＢ１ Ｓｅｒ１０２、ｐＳ６ＲＰ Ｓｅｒ２３５／２３６、ＥＲα、および切断型ＰＡＲＰを、免疫ブロッティングにより検出した。
ＰＲＡＳ４０、ＹＢ１、およびＳ６ＲＰは、それぞれ、ＡＫＴ、ｐ９０ＲＳＫ、およびｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼの特異的リン酸化基質であり、これらのリン酸化シグナルの低減は、化合物（１）による標的阻害が起こっていることを示す。
図２Ａ～２Ｂに示される通り、化合物（１）は、両方の細胞において濃度依存的様式でｐＰＲＡＳ４０、ｐＹＢ１、およびｐＳ６ＲＰのシグナルを減少させた。これらの標的阻害はまた、ＮＦ１ノックダウン細胞においても観察され、このことは、化合物（１）が、図１Ａに記載される通り、ＮＦ１異常により活性化されたＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する細胞においてさえも有効であることを示した。
切断型ＰＡＲＰシグナルは、アポトーシス誘導を検出するためのマーカーとして機能する。ＭＣＦ７細胞において、アルペリシブは単剤としてさえも対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ）でのアポトーシスを誘導したが、アポトーシスの誘導は、ＮＦ１ノックダウン細胞では弱まることが見出される。化合物（１）単剤処理もまた、ＭＣＦ７の対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ細胞）でのアポトーシスを誘導したが、アルペリシブとは対照的に、化合物（１）はＮＦ１ノックダウン細胞でのアポトーシス誘導の減弱を示さなかった。さらに、Ｔ４７Ｄ細胞においては、化合物（Ｉ）によるアポトーシスの誘導の作用は、対照細胞（非標的化ｓｉＲＮＡ細胞）よりもＮＦ１ノックダウン細胞において著しくより高いレベルで観察された。対照細胞と比較してＮＦ１ノックダウン細胞におけるそのような顕著により高いレベルのアポトーシス誘導作用は、アルペリシブ処理群では観察されなかった。これらの知見は、化合物（１）がＮＦ１欠損乳がん細胞に対する抗腫瘍活性に対する有望な薬理学的作用を有することを示す。
【0194】
[実施例５]
エストロゲンおよびＮＦ１の存在下および非存在下でのフルベストラントと組み合わせた化合物（１）の抗腫瘍作用の評価
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんに対する実際の標準治療は、タモキシフェン、レトロゾール、またはフルベストラントなどの補助療法を用いる。再発または不応性腫瘍を有する患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＰＩＫ３ＣＡ突然変異型がんに関してアルペリシブの追加の使用によって治療される。図３に示される通り、がん性増殖を促進する条件のうちの２つのタイプ：（１）エストロゲン処理の存在および非存在と、（２）野生型状態としてのＮＦ１およびｓｉＲＮＡ標的化ＮＦ１ノックダウン状態との組み合わせにおいて、フルベストラントとの組み合わせにより、化合物（１）の抗腫瘍作用を強化することができるか否かを評価した。
化合物（１）によるアポトーシス誘導が、ＮＦ１野生型細胞およびＮＦ１ノックダウン細胞の両方において、エストロゲン処理の存在下または非存在下で観察された。フルベストラント単独を用いる処理により、ＥＲ低減が明らかに観察されたが、すべてのフルベストラント処理群でアポトーシス誘導活性をほとんど有しなかった。
しかしながら、化合物（１）およびフルベストラントと組み合わせると、フルベストラント単剤処理細胞と比較して、ＮＦ１ノックダウン細胞におけるエストロゲン処理の存在下でアポトーシス誘導が著しく強化された。これらの結果から、化合物（１）は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞の増殖阻害に関して、フルベストラントと組み合わせて用いることができる可能性がある。
エストロゲンおよびＮＦ１の存在下および非存在下でのフルベストラントと組み合わせた化合物（１）の抗腫瘍作用の評価
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんに対する実際の標準治療は、タモキシフェン、レトロゾール、またはフルベストラントなどの補助療法を用いる。再発または不応性腫瘍を有する患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＰＩＫ３ＣＡ突然変異型がんに関してアルペリシブの追加の使用によって治療される。図３に示される通り、がん性増殖を促進する条件のうちの２つのタイプ：（１）エストロゲン処理の存在および非存在と、（２）野生型状態としてのＮＦ１およびｓｉＲＮＡ標的化ＮＦ１ノックダウン状態との組み合わせにおいて、フルベストラントとの組み合わせにより、化合物（１）の抗腫瘍作用を強化することができるか否かを評価した。
化合物（１）によるアポトーシス誘導が、ＮＦ１野生型細胞およびＮＦ１ノックダウン細胞の両方において、エストロゲン処理の存在下または非存在下で観察された。フルベストラント単独を用いる処理により、ＥＲ低減が明らかに観察されたが、すべてのフルベストラント処理群でアポトーシス誘導活性をほとんど有しなかった。
しかしながら、化合物（１）およびフルベストラントと組み合わせると、フルベストラント単剤処理細胞と比較して、ＮＦ１ノックダウン細胞におけるエストロゲン処理の存在下でアポトーシス誘導が著しく強化された。これらの結果から、化合物（１）は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん細胞の増殖阻害に関して、フルベストラントと組み合わせて用いることができる可能性がある。
【0195】
[実施例６]
細胞パネルを用いる感受性と関連付けられる遺伝的因子の調査
細胞増殖阻害アッセイを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ２．０アッセイによる７２時間標準プロトコールに従って行った。
化合物（１）は、様々なヒトがん起源に由来するがん細胞株における強力な増殖阻害を示した（図４Ａ）。化合物（１）の低いＩＣ５０値は、発がん性遺伝子変化、例えば、ドライバー遺伝子突然変異（ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、およびＰＩＫ３ＣＡ）および／または腫瘍抑制因子遺伝子の欠損（ＰＴＥＮおよびＴＰ５３）を保有する抵抗性細胞の増殖を阻害する著しい効力を示す。これらの遺伝子変化のうちで、ＰＴＥＮ遺伝子の遺伝子変異体を伴う細胞は、化合物（１）の強力なＩＣ５０値と相関するように見えた。化合物（１）のＩＣ５０とＰＴＥＮ遺伝子変化との間の相関関係を確認するために、大規模細胞パネル解析を行った。図４Ｂにおいて、化合物（１）に対する感受性とＰＴＥＮ遺伝子変化との間の相関関係が明らかに観察された。化合物（１）に対するＰＴＥＮ変化を有する細胞の感受性のさらなる確認のために、用量依存的アポトーシス誘導を、連続希釈した化合物（１）の添加後４８時間にわたって処理されたＰＴＥＮ突然変異型ＨＥＣ－６細胞およびＭＦＥ－３１９細胞を用いて、切断型カスパーゼ－３および切断型ＰＡＲＰのレベルをモニタリングすることにより評価した（図４Ｃ～４Ｄ）。化合物（１）による両方の細胞株の処理は、対照と比較して、濃度依存的様式で切断型カスパーゼ－３および切断型ＰＡＲＰを増加させた。これらの結果は、化合物（１）が標的キナーゼの阻害を通してＰＴＥＮ突然変異型ヒトがん細胞でのアポトーシスを誘導することを示唆する。
細胞パネルを用いる感受性と関連付けられる遺伝的因子の調査
細胞増殖阻害アッセイを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ２．０アッセイによる７２時間標準プロトコールに従って行った。
化合物（１）は、様々なヒトがん起源に由来するがん細胞株における強力な増殖阻害を示した（図４Ａ）。化合物（１）の低いＩＣ５０値は、発がん性遺伝子変化、例えば、ドライバー遺伝子突然変異（ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、およびＰＩＫ３ＣＡ）および／または腫瘍抑制因子遺伝子の欠損（ＰＴＥＮおよびＴＰ５３）を保有する抵抗性細胞の増殖を阻害する著しい効力を示す。これらの遺伝子変化のうちで、ＰＴＥＮ遺伝子の遺伝子変異体を伴う細胞は、化合物（１）の強力なＩＣ５０値と相関するように見えた。化合物（１）のＩＣ５０とＰＴＥＮ遺伝子変化との間の相関関係を確認するために、大規模細胞パネル解析を行った。図４Ｂにおいて、化合物（１）に対する感受性とＰＴＥＮ遺伝子変化との間の相関関係が明らかに観察された。化合物（１）に対するＰＴＥＮ変化を有する細胞の感受性のさらなる確認のために、用量依存的アポトーシス誘導を、連続希釈した化合物（１）の添加後４８時間にわたって処理されたＰＴＥＮ突然変異型ＨＥＣ－６細胞およびＭＦＥ－３１９細胞を用いて、切断型カスパーゼ－３および切断型ＰＡＲＰのレベルをモニタリングすることにより評価した（図４Ｃ～４Ｄ）。化合物（１）による両方の細胞株の処理は、対照と比較して、濃度依存的様式で切断型カスパーゼ－３および切断型ＰＡＲＰを増加させた。これらの結果は、化合物（１）が標的キナーゼの阻害を通してＰＴＥＮ突然変異型ヒトがん細胞でのアポトーシスを誘導することを示唆する。
【0196】
[実施例７]
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２ＣおよびＰＩＫ３ＣＡ＿Ｋ１１１Ｅ突然変異型ＳＷ１５７３＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）およびソトラシブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
肺がん由来のＳＷ１５７３細胞株はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するが、Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブ（ＡＭＧ５１０とも称される）に対する低い感受性を有することが報告された（下記の実施例１１も参照されたい）。
ヌードマウスに皮下移植されたＳＷ１５７３腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍作用を評価するために、ＡＭＧ５１０単独との化合物（１）の有効性およびＡＭＧ５１０＋化合物（１）の共同有効性の比較を行った。
０．１Ｎの最終濃度を達成するために塩酸を添加された０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて、化合物（１）を含有する投薬液を調製した。単剤治療のための３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）を調製し、１４日間にわたってＰＯ ＱＤ投与した。ＡＭＧ５１０の抗腫瘍作用もまた、１４日間にわたるＰＯ ＱＤにより、０．５％ｗ／ｖ ＨＰＭＣを用いて３０ｍｇ／ｋｇで評価した。１４日間にわたる毎日の強制経口投与による、６０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）および３０ｍｇ／ｋｇ ＡＭＧ５１０を用いる併用治療。
１５日目での評価において、化合物（１）を用いて治療されたすべての群が、対照群と比較して有意な腫瘍増殖阻害を示した（３０ｍｇ／ｋｇに関してＰ＜０．０１、および６０ｍｇ／ｋｇに関してＰ＜０．００１、ダネット検定）。３０ｍｇ／ｋｇ ＡＭＧ５１０治療群もまた、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と略同じレベルで有意な腫瘍増殖阻害を示した。化合物（１）およびＡＭＧ５１０を用いる併用群は、有意な腫瘍増殖阻害を示した（Ｐ＜０．００１、ダネット検定）。
結果を図５Ａ～５Ｂおよび表３にまとめる。
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２ＣおよびＰＩＫ３ＣＡ＿Ｋ１１１Ｅ突然変異型ＳＷ１５７３＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）およびソトラシブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
肺がん由来のＳＷ１５７３細胞株はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するが、Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブ（ＡＭＧ５１０とも称される）に対する低い感受性を有することが報告された（下記の実施例１１も参照されたい）。
ヌードマウスに皮下移植されたＳＷ１５７３腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍作用を評価するために、ＡＭＧ５１０単独との化合物（１）の有効性およびＡＭＧ５１０＋化合物（１）の共同有効性の比較を行った。
０．１Ｎの最終濃度を達成するために塩酸を添加された０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて、化合物（１）を含有する投薬液を調製した。単剤治療のための３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）を調製し、１４日間にわたってＰＯ ＱＤ投与した。ＡＭＧ５１０の抗腫瘍作用もまた、１４日間にわたるＰＯ ＱＤにより、０．５％ｗ／ｖ ＨＰＭＣを用いて３０ｍｇ／ｋｇで評価した。１４日間にわたる毎日の強制経口投与による、６０ｍｇ／ｋｇ化合物（１）および３０ｍｇ／ｋｇ ＡＭＧ５１０を用いる併用治療。
１５日目での評価において、化合物（１）を用いて治療されたすべての群が、対照群と比較して有意な腫瘍増殖阻害を示した（３０ｍｇ／ｋｇに関してＰ＜０．０１、および６０ｍｇ／ｋｇに関してＰ＜０．００１、ダネット検定）。３０ｍｇ／ｋｇ ＡＭＧ５１０治療群もまた、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と略同じレベルで有意な腫瘍増殖阻害を示した。化合物（１）およびＡＭＧ５１０を用いる併用群は、有意な腫瘍増殖阻害を示した（Ｐ＜０．００１、ダネット検定）。
結果を図５Ａ～５Ｂおよび表３にまとめる。
【0197】
【表3】
【0198】
[実施例８]
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ突然変異型ＬＵ６５＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）およびソトラシブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異型ＬＵ６５ヒト肺腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍有効性を調べるために、８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）、３０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＧ５１０、およびそれらの組み合わせを、ＬＵ６５腫瘍異種移植片を皮下移植された雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに投与した。化合物（１）およびＡＭＧ５１０単独の両方およびそれらの組み合わせを、強制経口投与により毎日投与した。腫瘍体積および動物の体重を記録した。
結果を、図６Ａ～６Ｂおよび表４にまとめる（１３日目に評価した）。
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ突然変異型ＬＵ６５＿ヒト肺腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはソトラシブまたは化合物（１）およびソトラシブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異型ＬＵ６５ヒト肺腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍有効性を調べるために、８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）、３０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＭＧ５１０、およびそれらの組み合わせを、ＬＵ６５腫瘍異種移植片を皮下移植された雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに投与した。化合物（１）およびＡＭＧ５１０単独の両方およびそれらの組み合わせを、強制経口投与により毎日投与した。腫瘍体積および動物の体重を記録した。
結果を、図６Ａ～６Ｂおよび表４にまとめる（１３日目に評価した）。
【0199】
【表4】
【0200】
[実施例９]
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｄ、ＰＩＫ３ＣＡ＿Ｈ１０４７Ｒ、およびＰＴＥＮ＿Ｉ６７Ｋ突然変異型ＬＳ１８０ヒト大腸腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）の抗腫瘍作用の評価
発がん性ＫＲＡＳ突然変異は多様であり、Ｇ１２Ｃのみならず、１２位での突然変異ホットスポットグリシンにおけるＧ１２ＸおよびＧ１３Ｘも含む。ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の下流を標的とする化合物（１）がＧ１２Ｄ突然変異型がんに対して有効であるか否かを決定するために、化合物（１）の有効性実験を、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤならびにＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮ遺伝子変化を伴う大腸がん由来の皮下移植されたＬＳ１８０腫瘍を用いて行った。
８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）の有効性を、参照群として用いた１ｍｇ／ｋｇ／日ＭＥＫ阻害剤トラメチニブのものと比較することにより、評価を行った。
結果を、図７Ａ～７Ｂおよび表４に提示する（１５日目で評価した）。
ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｄ、ＰＩＫ３ＣＡ＿Ｈ１０４７Ｒ、およびＰＴＥＮ＿Ｉ６７Ｋ突然変異型ＬＳ１８０ヒト大腸腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）の抗腫瘍作用の評価
発がん性ＫＲＡＳ突然変異は多様であり、Ｇ１２Ｃのみならず、１２位での突然変異ホットスポットグリシンにおけるＧ１２ＸおよびＧ１３Ｘも含む。ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の下流を標的とする化合物（１）がＧ１２Ｄ突然変異型がんに対して有効であるか否かを決定するために、化合物（１）の有効性実験を、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤならびにＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮ遺伝子変化を伴う大腸がん由来の皮下移植されたＬＳ１８０腫瘍を用いて行った。
８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）の有効性を、参照群として用いた１ｍｇ／ｋｇ／日ＭＥＫ阻害剤トラメチニブのものと比較することにより、評価を行った。
結果を、図７Ａ～７Ｂおよび表４に提示する（１５日目で評価した）。
【0201】
【表5】
これらの結果は、ＭＡＰＫ阻害が、単独ではＰＩＫ３ＣＡおよび／またはＰＴＥＮ遺伝子変化を伴うＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異型がんにおいて限定された有効性を有し得ることを示唆する。一方で、化合物１は、ＭＡＰＫシグナル阻害単独と比較して、優れた有効性および忍容性を示した。
【0202】
[実施例１０]
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異体ＡｓＰＣ－１ヒト膵臓腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはトラメチニブまたは化合物（１）およびトラメチニブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異型ＡｓＰＣ－１ヒト膵臓腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍有効性を調べるために、４０および８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）、１ｍｇ／ｋｇ／日のトラメチニブ、ならびに８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）と１ｍｇ／ｋｇ／日のトラメチニブとの組み合わせを、３週間にわたって、ＡｓＰＣ－１腫瘍異種移植片を皮下移植された雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに投与した。すべての治療を、強制経口投与により毎日投与した。腫瘍体積および動物の体重を記録した。
結果を、図８Ａ～８Ｂおよび表６にまとめる（２２日目に評価した）。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異体ＡｓＰＣ－１ヒト膵臓腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスにおける化合物（１）またはトラメチニブまたは化合物（１）およびトラメチニブの組み合わせの抗腫瘍作用の評価
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異型ＡｓＰＣ－１ヒト膵臓腫瘍に対する化合物（１）の抗腫瘍有効性を調べるために、４０および８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）、１ｍｇ／ｋｇ／日のトラメチニブ、ならびに８０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（１）と１ｍｇ／ｋｇ／日のトラメチニブとの組み合わせを、３週間にわたって、ＡｓＰＣ－１腫瘍異種移植片を皮下移植された雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに投与した。すべての治療を、強制経口投与により毎日投与した。腫瘍体積および動物の体重を記録した。
結果を、図８Ａ～８Ｂおよび表６にまとめる（２２日目に評価した）。
【0203】
【表6】
【0204】
[実施例１１]
動物実験において用いたＫＲＡＳ突然変異体細胞株に対する化合物（１）、トラメチニブ、およびＡＭＧ５１０の増殖阻害活性の評価
ＫＲＡＳ突然変異体腫瘍異種移植片に対する化合物（１）の抗腫瘍作用を評価する一連の動物実験で用いた細胞株における各化合物に関するＩＣ５０値を、３日間増殖阻害アッセイにより決定した（表７）。
動物実験において用いたＫＲＡＳ突然変異体細胞株に対する化合物（１）、トラメチニブ、およびＡＭＧ５１０の増殖阻害活性の評価
ＫＲＡＳ突然変異体腫瘍異種移植片に対する化合物（１）の抗腫瘍作用を評価する一連の動物実験で用いた細胞株における各化合物に関するＩＣ５０値を、３日間増殖阻害アッセイにより決定した（表７）。
【0205】
【表7】
【0206】
明らかに、本発明の多数の改変および変化が、上記の教示に鑑みて可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明を、本明細書中で具体的に記載される通り以外に実施することができることが理解されるべきである。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】