特表 2024-537582 ＳＰＲ７２０のヒト有効用量及び投与スケジュール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-15

(54)【発明の名称】ＳＰＲ７２０のヒト有効用量及び投与スケジュール

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/661 20060101AFI20241007BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/133 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20241007BHJP

【ＦＩ】

A61K31/661

A61P31/04

A61P31/06

A61K31/7048

A61K31/133

A61K31/496

A61K31/438

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525030

(86)(22)【出願日】2022-10-26

(85)【翻訳文提出日】2024-06-20

(86)【国際出願番号】 US2022047865

(87)【国際公開番号】W WO2023076369

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/272,052

(32)【優先日】2021-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/300,145

(32)【優先日】2022-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519213931

【氏名又は名称】スペロ セラピューティックス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001210

【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】タリー アンジェラ

(72)【発明者】

【氏名】メルニック デイビッド

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB25

4C086DA34

4C086EA13

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB35

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA02

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB35

(57)【要約】

本開示は、肺結核性及び非結核性マイコバクテリア感染症を含む、ＮＴＭ－ＰＤ及び他の細菌感染症を治療する方法を提供する。臨床試験は、２０００ｍｇの１日経口投与量までのＳＰＲ７２０の安全性を確立し、１日１回の経口投与が活性剤ＳＰＲ７１９の有効な血漿レベルを提供するのに十分であることを示した。臨床試験はまた、ＳＰＲ７２０に有意な食物効果がなく、薬物が摂食状態又は絶食状態にある患者に与えられ得ることを示している。臨床試験はまた、ＳＰＲ７２０が高齢患者に安全に投与され得ることを確立している。本開示は、患者における細菌感染症を治療する方法であって、ＳＰＲ７２０、又はその薬学的に許容される塩の１日の経口用量を投与することを含み、経口用量が、１００ｍｇのＳＰＲ７２０～１５００ｍｇのＳＰＲ７２０を含む、方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者における細菌感染症を治療する方法であって、前記患者に、１日１回又は１日２回、１００ｍｇのＳＰＲ７２０～１５００ｍｇのＳＰＲ７２０を含む経口投与量を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記患者が、成人ヒト患者である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記細菌感染症が、マイコバクテリア感染症であり、ＳＰＲ７２０又は薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与量が、前記患者に１日１回、投与され、前記経口投与量が、５００ｍｇのＳＰＲ７２０又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を含有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記細菌感染症が、結核性感染症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記細菌感染症が、非結核性マイコバクテリア感染症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記非結核性マイコバクテリア感染症が、末期の非結核性マイコバクテリア肺疾患（ＮＴＭ－ＰＤ）又は治療難治性ＮＴＭ－ＰＤである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記非結核性マイコバクテリア感染症が、マイコバクテリウムアビウム複合体（ＭＡＣ）感染症である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩が、７～２８日間、１日１回、経口投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩が、第１の抗菌剤であり、クラリスロマイシン、エタンブトール塩酸塩、アジスロマイシン、リファンピン、及びリファブチンから選択される１つ以上の追加の抗菌剤と組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

追加の薬剤の１日用量が、５００ｍｇ～１０００ｍｇのクラリスロマイシン、１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇのエタンブトール塩酸塩、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍのリファンピン、又は１００ｍｇ～５００ｍｇのリファブチンである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

非結核性マイコバクテリア感染症によって引き起こされるか又は悪化する患者における状態を治療する方法であって、前記患者に、ＳＰＲ７２０又は薬学的に許容される塩を含む１日１回の経口投与量を投与することを含み、前記患者が、成人ヒト患者であり、前記経口投与量が、５００ｍｇのＳＰＲ７２０又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を含有し、前記１日１回の経口投与量が、７日間～２８日間投与される、方法。

【請求項12】

患者におけるＮＴＭ感染症を治療する方法であって、
（ｉ）ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩の１日１回の経口投与量であって、５００ｍｇ～１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を含むＳＰＲ７２０の前記経口投与量、
（ｉｉ）クラリスロマイシン又はその薬学的に許容される塩の１日１回の経口投与量であって、５００ｍｇ～１０００ｇのクラリスロマイシンを含むクラリスロマイシンの前記経口投与量、及び
（ｉｉｉ）約１５ｍｇ／ｋｇのエタンブトールを含むエタンブトールＨＣｌの１日１回の経口投与量を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、ＳＰＲ７２０のヒト有効用量及び投与スケジュールに関する。

【0002】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年１０月２６日に出願された米国仮出願第６３／２７２，０５２号に対して優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

非結核性マイコバクテリア肺疾患（ＮＴＭ－ＰＤ）は、環境源からのマイコバクテリアの吸入によって生じる慢性進行性疾患である。世界中の多数のＮＴＭ種の中で、ＮＴＭ－ＰＤは、主に、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｃｈｉｍａｅｒａ及びいくつかの亜種；Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ及びＭ．ｋａｎｓａｓｉｉを含むマイコバクテリウムアビウム複合体（ＭＡＣ）によって引き起こされる。全身性経口抗菌剤は、肺非結核性マイコバクテリア感染症の治療には承認されていない。現在の標準治療薬に対する耐性率の増加、忍容性の問題、及び臨床再発率の高さは、ＮＴＭ－ＰＤ及び肺結核を治療するための新しい抗菌薬の緊急の必要性を浮き彫りにする。ＳＰＲ７１９のリン酸プロドラッグであるＳＰＲ７２０は、新規のアミノベンズイミダゾール細菌ＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＢ）阻害剤である。ＳＰＲ７１９は、中空繊維（ＨＦ）感染モデルにおいて、インビトロ及びインビボでの臨床的に関連するマイコバクテリアに対する広範囲の活性を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

１日単回投与で安全かつ有効な投与に修正可能な抗菌剤が特に望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、肺結核を含む、ＮＴＭ－ＰＤ及び他の細菌感染症を治療する方法を提供する。臨床試験は、２０００ｍｇの１日経口投与量までのＳＰＲ７２０の安全性を確立し、１日１回の経口投与が活性剤ＳＰＲ７１９の有効な血漿レベルを提供するのに十分であることを確立している。臨床試験はまた、ＳＰＲ７２０に有意な食物効果がなく、薬物が摂食状態又は絶食状態にある患者に与えられ得ることを示している。臨床試験はまた、ＳＰＲ７２０が高齢患者に安全に投与され得ることを確立している。本開示は、患者における細菌感染症を治療する方法であって、ＳＰＲ７２０、又はその薬学的に許容される塩の１日の経口用量を投与することを含み、経口用量が、１００ｍｇのＳＰＲ７２０～１５００ｍｇのＳＰＲ７２０を含む、方法を提供する。一実施形態では、患者は、成人ヒト患者である。一実施形態では、１日の経口ＳＰＲ７２０は、５００ｍｇのＳＰＲ７２０～１０００ｍｇのＳＰＲ７２０、又は５００ｍｇのＳＰＲ７２０、又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を含む。ＳＰＲ７２０は、摂食状態又は絶食状態にある患者に投与することができる。本開示は、結核性感染症及び非結核性マイコバクテリア感染症を治療する方法を提供する。非結核性マイコバクテリア感染症は、非結核性マイコバクテリア肺疾患（ＮＴＭ－ＰＤ）又は治療難治性ＮＴＭ－ＰＤであり得る。非結核性マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウムアビウム複合体（ＭＡＣ）感染症によるものであり得る。ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩は、７日間～２８日間患者に投与することができる。一実施形態では、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０の１日用量を、この期間、１日単回経口用量として患者に投与する。ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は追加の抗菌剤と組み合わせて投与することができる。追加の抗菌剤は、例えば、クラリスロマイシン、エタンブトール塩酸塩、アジスロマイシン、リファンピン、及びリファブチンであり得る。

【0006】

本開示は、非結核性マイコバクテリア感染症によって引き起こされるか又は悪化する患者における状態を治療する方法であって、患者に、ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩を含む１日１回の経口投与量を投与することを含み、患者が、成人ヒト患者であり、経口投与量が、５００ｍｇのＳＰＲ７２０又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を含有し、１日１回の経口投与量が、７日間～２８日間投与される、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】単回漸増用量（ＳＡＤ）及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験の試験デザインを示す図である。

【図2A】ＳＰＲ７２０投与後の幾何平均血漿ＳＰＲ７１９濃度－時間曲線を示す図である。図２Ａは、摂食及び絶食状態で投与されるＳＰＲ７２０の単回漸増用量（ＳＡＤ）である。

【図2B】ＳＰＲ７２０投与後の幾何平均血漿ＳＰＲ７１９濃度－時間曲線を示す図である。図２Ｂは、摂食状態及び絶食状態で投与されるＳＰＲ７２０の１０００ｍｇ用量である。

【図3A】７及び１４日間にわたるＳＰＲ７２０の複数回漸増用量投与後の幾何平均血漿ＳＰＲ７１９濃度－時間曲線を示す図である。図３Ａは、１日目である。

【図3B】７及び１４日間にわたるＳＰＲ７２０の複数回漸増用量投与後の幾何平均血漿ＳＰＲ７１９濃度－時間曲線を示す図である。図３Ｂは、７日目である。

【図3C】７及び１４日間にわたるＳＰＲ７２０の複数回漸増用量投与後の幾何平均血漿ＳＰＲ７１９濃度－時間曲線を示す図である。図３Ｃは、１４日目である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

［用語］
本開示を詳細に説明する前に、以下の用語が有用であり得る。別段の指定がない限り、全ての用語は、患者における細菌感染症を治療する薬学的製剤又は方法の分野で受け入れられる、それらの通常の意味を考慮している。

【0009】

値の範囲の言及は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲に含まれる各個別の値を個別に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は、本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、好適な順序で実施され得る。任意の及び全ての例の使用、又は例を示す用語（例えば、「など」）は、例示のみを意図しており、別段の特許請求されない限り、本発明の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0010】

「ａ」及び「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すのではなく、むしろ、参照される項目のうちの少なくとも１つの存在を示す。

【0011】

「約」という用語は、「おおよそ」という用語と同義に使用される。当業者が理解するように、「約」の正確な境界は、組成物の成分に依存する。例示的に、「約」という用語の使用は、引用される値のわずかに外側の値、すなわち、プラス又はマイナス０．１％～１０％であり、有効で安全でもある値が、その値に含まれることを示す。したがって、引用範囲のわずかに外れた組成物も、本請求項の範囲に包含される。

【0012】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、非限定的である。他の非列挙要素は、これらの移行フレーズによって特許請求される実施形態に存在し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が移行句として使用される場合、他の要素が含まれてもよく、依然として特許請求の範囲内の実施形態を形成する。オープンエンド型移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間の移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及びクローズドエンド型移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包含する。

【0013】

塩形態であり得るＳＰＲ７２０の重量が与えられる場合、値は、ＳＰＲ７２０塩の重量ではなく、ＳＰＲ７２０の量を指す。文脈によって明確に禁忌とされていない限り、「ＳＰＲ７２０」は、遊離リン酸塩形態、又は薬学的に許容される塩若しくは水和物としてのＳＰＲ７２０を含み、非晶質固体又は結晶形態であり得る。

【0014】

ＳＰＲ７１９（別名ＶＸｃ－４８６、ＣＡＳ登録番号１３８４９８４－１８－２）は、以下の構造を有する、ジャイレースＢ／ＰａｒＥ阻害活性を有する強力な抗菌剤である。

【化1】

（ＳＰＲ７１９）

【0015】

ＳＰＲ７２０（ＣＡＳ登録番号１３８４９８４－３１－９）、一般名フォブレポダシンは、以下の構造を有するＳＰＲ７１９の経口活性リン酸塩プロドラッグである。

【化2】

（ＳＰＲ７２０）

【0016】

［薬学的組成物］
「薬学的組成物」は、ＳＰＲ７２０などの少なくとも１つの活性剤、及び担体などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。薬学的組成物は、ヒト又は非ヒト薬物のための米国食品医薬品局のＧＭＰ（適正製造規範）基準を満たす。本開示の薬学的組成物／組み合わせに適用される「担体」という用語は、活性化合物が提供される希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。

【0017】

本開示の薬学的組成物は、全身性ＳＰＲ７１９を患者に送達することができる任意の薬学的に許容される製剤を含む。例としては、経口、経鼻、経皮、舌下、直腸、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、吸入可能、及び注射（腹腔内、皮下、筋肉内、又は非経口）製剤が挙げられる。経口製剤が特に想定される。経口製剤は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、液体、シロップ、乳濁液、又は液滴などの投与単位であってもよい。

【0018】

ＳＰＲ７２０を含有する剤形は、選択された投与経路によって治療効果を提供するのに十分な量を含有する。組成物は、約２，０００ｍｇ～約５０ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ～約１００ｍｇ）のＳＰＲ７２０又はその塩形態（重量は遊離塩基形態について与えられる）を含有し得、選択された投与様式に好適な任意の形態に構成され得る。剤形は、遅延放出又は徐放を含む、即時放出又は制御放出のために製剤化され得る。ＳＰＲ７２０剤形は、唯一の活性剤としてＳＰＲ７１９を含むことができ、又は別の抗菌剤などの１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて製剤化することができる。好適な追加の活性剤としては、マイコバクテリア感染症を治療するための標準治療薬、例えば、クラリスロマイシン（例えば、１日用量５００ｍｇ～１０００ｍｇ）、エタンブトール塩酸塩（例えば、１日用量約１５ｍｇ／ｋｇ）、アジスロマイシン（例えば、１日用量２５０ｍｇ～５００ｍｇ）、ストレプトマイシン（１日経口又はＩＭ２ｇ以下）、リファンピン（例えば、１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ又は１日用量６００ｍｇ）、リファブチン（例えば、１日用量１００ｍｇ～５００ｍｇ又は１日用量３００ｍｇ）、イソニアジド（１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ）、又はピラジンアミド（１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又は７００ｍｇ）、エチオンアミド（１日用量１００ｍｇ～５００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ）、クロファジミン、吸入アミカシン、又はベダキリンが挙げられる。

【0019】

［治療の方法］
本開示は、結核及び非結核性マイコバクテリア感染症などの細菌感染症を治療する方法を含む。ＳＰＲ７２０／ＳＰＲ７１９で治療され得る非結核性マイコバクテリウム感染症としては、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｃｈｉｍａｅｒａ及びいくつかの亜種を含む、マイコバクテリウムアビウム複合体（ＭＡＣ）感染症が挙げられる。ＳＰＲ７２０／ＳＰＲ７１９で治療され得る他の非結核性マイコバクテリア感染症には、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、及びＭ．ｍａｒｉｎｕｍなどのフォトクロモゲン、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｐａｒａｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、及びＭ．ｓｚｕｌｇａｉなどのスコトクロモゲン、ＭＡＣ、並びにＭ．ｕｌｃｅｒａｎ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｈａｅｏｍｐｈｉｌｉｕｍ、及びＭ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅを含む非クロモゲン群、並びにＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ－ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、及びＭ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍなどの急速成長している非クロモゲン種、並びにＭ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、及びＭ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓなどの他の非結核性マイコバクテリア生物が含まれる。

【0020】

ＮＴＭは、いくつかの状態の原因となる。本開示は、ＮＴＭ感染症によって引き起こされる状態を治療する方法を含み、ＳＰＲ７２０又はその塩（ＳＰＲ７２０は唯一の活性剤であるか、又は別の活性剤と組み合わせて投与される）を、そのような状態を有する患者に投与することを含む。本開示はまた、ＮＴＭ感染症によって悪化する状態を治療する方法を含む。ＮＴＭ感染に起因する、又はＮＴＭ感染によって悪化する可能性のある状態としては、呼吸器感染症、肺感染症、ヨーネ病（反芻動物）、クローン病、骨髄炎、腹膜炎、腎盂腎炎、頸部リンパ節炎、免疫不全患者における播種性感染症、肺疾患、播種性ＮＴＭ感染症、肺外ＮＴＭ、及び難治性ＮＴＭ感染症が挙げられる。

【0021】

「治療有効量の薬学的組成物」は、対象に投与された場合、細菌感染症に関連する罹患率及び死亡率を低下させる、及び／又は治癒をもたらすなどの治療的利益を提供するために有効な量である。ある特定の状況では、細菌感染症に罹患している対象は、感染症の症状を示さない場合がある。したがって、化合物の治療有効量はまた、対象の血液、血清、痰、若しくは他の体液、又は組織中の検出可能なレベルの微生物を有意に減少させるのに十分な量である。ＳＰＲ７２０の治療有効量はまた、細菌感染症又はマイコバクテリア感染症の臨床症状を軽減するのに十分な量であり得る。

【0022】

ＮＴＭ感染症を有する個体は、それらの臨床的提示においてかなりのばらつきを有する。診断は、臨床症状から、又は呼吸液、痰、若しくは粘液の培養を介して行うことができる。マイコバクテリア感染症の症状には、慢性咳、疲労、頻繁な喉の清浄、息切れ（呼吸困難）、過剰な粘液（痰）産生、発熱、寝汗、食欲不振、意図しない体重減少、喘鳴、及び胸痛が含まれる。本開示は、ある特定の実施形態では、予防的処置及び治療的処置において本開示の化合物を使用することも含む。ＳＰＲ７２０の治療有効量は、ＮＴＭ感染症の１つ以上の臨床症状を緩和又は軽減するのに十分な経口投与量を含む。

【0023】

予防的又は予防的治療の文脈では、「治療有効量」は、細菌感染症の発生率又は細菌感染症に関連する罹患率及び死亡率を有意に減少させるのに十分な量である。例えば、予防的治療は、対象が嚢胞性線維症又は人工呼吸器患者などの細菌感染症のリスクが高いことが知られているときに投与されてもよい。有意な減少は、ｐ＜０．０５のＳｔｕｄｅｎｔ Ｔ－ｔｅｓｔなどの統計的有意性の標準的なパラメトリック検定において統計的に有意な任意の検出可能な陰性変化である。

【0024】

感染性治療の更なる指標は、ＳＰＲ７２０治療前の患者由来の痰におけるＣＦＵ／ｍＬの数と比較して、治療後の痰におけるより少ないコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを含む。

【0025】

「患者」は、ＳＰＲ７２０による治療から利益を得ることができる任意の個人である。患者には、成人ヒト患者、小児及び乳児の患者が含まれる。患者は、ヒト及び非ヒト患者を含む。例えば、患者は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ヤギなどの家畜動物、又はイヌ若しくはネコなどの伴侶動物であり得る。ＳＰＲ７２０の投与量は、別途示されない限り、成人ヒト患者に与えられる。

【0026】

ＳＰＲ７２０は、治療有効量のＳＰＲ７２０を患者に提供する任意の投与スケジュールで投与されてもよい。例えば、ＳＰＲ７２０は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することができる。１つの実施形態は、１日以上の期間にわたって１日１回の経口投与を含む。例えば、ＳＰＲ７２０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日間、１日１回若しくは１日２回、又は１回投与することができる。ＳＰＲ７２０は、１日１回又は１日２回、又は１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月の期間にわたって１日１回経口投与され得る。一実施形態では、ＳＰＲ７２０は、７日間、１４日間、若しくは２８日間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、又は最長１２ヶ月間、１日１回投与される。

【0027】

ＳＰＲ７２０は、患者に治療有効なＳＰＲ７１９の血漿レベルを提供することができる任意の許容される経路を介して投与することができる。例としては、経口、経鼻、経皮、舌下、直腸、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、吸入可能、並びに注射（腹腔内、皮下、筋肉内、又は非経口）投与が挙げられる。経口投与が特に想定される。ＳＰＲ７２０の経口投与は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、液体、シロップ、乳濁液、又は液滴などの任意の薬学的に許容される経口剤形によって行うことができる。

【0028】

ＳＰＲ７２０は、安全かつ治療有効量のＳＰＲ７１９を患者に提供することができる任意の量で投与することができる。例えば、約２，０００ｍｇ～約５０ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ～約１００ｍｇ）のＳＰＲ７２０又はその塩形態（遊離塩基形態には重量が与えられる）の１日用量を、成人ヒト患者に投与することができる。例えば、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、又は１２５０ｍｇのＳＰＲ７２０を毎日投与することができる。

【0029】

ＳＰＲ７２０又はその薬学的に許容される塩は、唯一の活性剤としてＳＰＲ７１９を提供するために単独で投与することができるか、又はＳＰＲ７２０は、追加の抗菌剤などの１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて投与することができる。成人ヒト患者について、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＳＰＲ７２０の経口用量を７～２８日間投与する治療方法は、本開示の一実施形態として含まれる。小児患者もＳＰＲ７２０で治療することができる。小児用量は、小児患者のより低い体重を考慮するために、成人用量と比較して減少させることができる。

【0030】

ＮＴＭ感染症を治療するための唯一の承認された方法、アミカシンリポソーム吸入懸濁液がある。ＳＰＲ７２０は、アミカシンリポソーム吸入懸濁液と組み合わせて投与され得る。アミカシンリポソーム吸入懸濁液で１ヶ月以上、例えば６週間、６ヶ月、又は１２ヶ月、改善なしに治療された患者、又は症状が適切に対処されていない患者に、ＳＰＲ７２０を投与することができる。治療方法は、ＳＰＲ７２０を、１つ又は２つの追加の活性剤と組み合わせて、最長１８ヶ月の期間投与することを含む。好適な追加の活性剤としては、マイコバクテリア感染症を治療するための標準治療薬、例えば、クラリスロマイシン（例えば、１日用量５００ｍｇ～１０００ｍｇ）、エタンブトール塩酸塩（例えば、１日用量約１５ｍｇ／ｋｇ）、アジスロマイシン（例えば、１日用量２５０ｍｇ～５００ｍｇ）、ストレプトマイシン（１日経口又はＩＭ２ｇ以下）、リファンピン（例えば、１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ又は１日用量６００ｍｇ）、リファブチン（例えば、１日用量１００ｍｇ～５００ｍｇ又は１日用量３００ｍｇ）、イソニアジド（１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ）、又はピラジンアミド（１日用量１００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、又は７００ｍｇ）、エチオンアミド（１日用量１００ｍｇ～５００ｍｇ、又は１日用量２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ）、クロファジミン、吸入アミカシン、又はベダキリンが挙げられる。

【0031】

ＳＰＲ７２０は、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤又は誘導剤と併用して投与しないことが推奨される。治療の方法は、ＳＰＲ７２０を強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤又は誘導剤と併用して投与すべきではないことを助言すること、及び患者が現在強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤又は阻害剤を服用している場合、ＳＰＲ７２０を投与する前に、患者を異なる薬物に切り替えること、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤又は誘導剤を一時的に中止すること、又はＳＰＲ７２０と併用して強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤又は誘導剤薬を投与すること及び患者のＳＰＲ７１９血漿レベルを毎週モニタリングすること、並びに患者のＳＰＲ７１９の血漿レベルが１００ｎｇ／ｎｌ～１００００ｎｇ／ｎｌに留まるように、ＳＰＲ７２０の用量を減少又は増加させることを含む。

【実施例】

【0032】

＜実施例１．単回漸増用量試験における摂食及び絶食状態で投与されるＳＰＲ７２０／ＳＰＲ７１９の薬物動態＞
以下の試験を、健康なボランティアにおいて実施し、ＳＰＲ７２０／ＳＰＲ７１９の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価した。この試験は、７つのＳＡＤコホートを含み、そのうちの１つは食物効果コホートであった。ＳＰＲ７２０又はプラセボ（ｎ＝８／コホート、３：１無作為化）を、絶食又は摂食状態で１００～２０００ｍｇの用量で対象に投与した。摂食状態でＳＰＲ７２０を投与したコホートに、１０００ｍｇ又は５００ｍｇ（健康な高齢者コホート）ＳＰＲ７２０を投与した。試験デザインの概略図を図１に示す。

【0033】

ＳＡＤコホートにわたって、血漿ＳＰＲ７１９Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の用量比例及び用量比例を上回る増加が観察された。高脂肪食の投与後、絶食状態での血漿曝露と比較して、血漿曝露がわずかに減少する。この減少は、非臨床的に有意であった。ＳＰＲ７１９のＴ_ｍａｘの中央値は、コホート全体で２．７５時間～８時間の範囲であり、平均除去半減期（ｔ_１／２）は、２．９２～４．５時間の範囲であった。ＳＰＲ７１９（０～２４時間）の尿中排泄は低かった（０．５％）。絶食及び高齢者摂食コホートの平均血漿濃度／時間曲線を図１Ａに提供し、各々１０００ｍｇのＳＰＲ７２０を投与した摂食及び絶食コホートの平均血漿濃度／時間曲線を図１Ｂに提供する。全てのＳＡＤコホートの治療有害事象を表１に列挙する。

【0034】

【表1】

【0035】

４２名の対象のうち、１８名（４２．９％）が合計３５名のＴＥＡＥを報告し、全てが軽度又は中等度であった。１５００ｍｇ及び２０００ｍｇコホートでより多くの対象がＴＥＡＥを報告した（それぞれ６６．７％及び１００％）

【0036】

＜実施例２．複数回漸増用量試験における摂食及び絶食状態で投与されるＳＰＲ７２０／ＳＰＲ７１９の薬物動態＞
複数回漸増用量試験は、８人の対象の５つのコホートを利用した。３つのコホートに、７日間、絶食状態で５００ｍｇ～１５００ｍｇの合計１日用量を投与した。２つのコホートに、摂食状態で１４日間、５００ｍｇ又は１０００ｍｇの合計１日用量を投与した。安全性も、本試験を通してモニタリングした。ＭＡＤコホートにわたって、ＳＰＲ７１９の両方の血漿Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣは、ＳＰＲ７２０の経口用量の増加に伴って、用量比例を超える態様で増加した。健康なヒト対象におけるＳＰＲ７２０の反復経口投与は、１日目と比較して、７日目のＳＰＲ７１９の血漿曝露の減少（約４０％）をもたらし、ＡＰＲ７１９の除去経路の誘導を示唆する。血漿ＡＵＣ０_０－２４は、７日目及び１４日目で類似しており、除去の誘導が７日目～１４日目までに安定していたことを示した。この結論は、７日目までに安定したＳＰＲ７１９トラフ濃度によって更に支持された（データ図示せず）。平均血漿濃度／時間曲線を、１日目（図３Ａ）、７日目（図３Ｂ）、及び１４日目（図３Ｃ）のＭＡＤコホートについて示す。全てのＳＡＤコホートの治療有害事象を表２に列挙する。

【0037】

【表2】

【0038】

ＳＡＤ又はＭＡＤ試験のいずれにおいても、重篤有害事象は報告されなかった。ＳＰＲ７２０を投与された３０名の対象のうち、１８名（６０．０％）が合計１０１のＴＥＡＥを報告した。全てが軽度又は中程度の重症度であった。より多くの対象が、１０００ｍｇ又は１５００ｍｇ（７５０ｍｇ ｑ１２ｈ）コホート（それぞれ５０．０％及び６６．７％）でＴＥＡＥを報告した。ＭＡＤコホート３（７５０ｍｇ ｑ１２ｈ）の１人の対象は、膵臓酵素の増加のために試験薬を中止した。これは無症候性であり、介入治療なしで解決した。これは、投与期間を通してＳＰＲ７１９のトラフ血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬを超えて持続的に高いことに起因し得る。ＡＬＴのわずかな上昇（＜３×ＵＬＮ）は、無症状で可逆的であった投与の１４日間にわたって観察された。Ｈｙの法則の症例はなかった。ＳＰＲ７２０は、最長１４日間にわたって最大１０００ｍｇの反復１日の経口用量で十分に忍容性があった。ＳＡＤコホートにおいて、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ、用量比例的に、及び用量比例を超える態様で増加した。ＭＡＤコホートでは、曝露は１日目と７日目との間で減少したが、７日目及び１４日目では類似し、ＳＰＲ７１９の尿中排泄は最小であった。ＨＦの薬力学的データとともに、ＳＰＲ７２０のヒトの安全性及びＰＫデータは、予測される治療的曝露が、１日１回の良好な忍容性の用量で達成され得ることを示唆する。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【国際調査報告】