特表 2024-537595 ニトロソアミン不純物、ニトロソアミン不純物の生成を低減できるバレニクリン医薬組成物とその調製及び応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】ニトロソアミン不純物、ニトロソアミン不純物の生成を低減できるバレニクリン医薬組成物とその調製及び応用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/55 20060101AFI20241008BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241008BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241008BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20241008BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241008BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241008BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241008BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20241008BHJP

   A01P 7/02 20060101ALI20241008BHJP

   A01N 43/60 20060101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

A61K31/55

A61K47/38

A61K47/02

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/36

A61K47/04

A61K47/34

A61K47/12

A61K47/06

A61K47/46

A61K47/14

A61K47/44

A61K47/10

A61K47/18

A61K47/20

A61K47/22

A61P1/04

A61P1/00

A61P17/00

A61P21/00

A61P29/00

A61P9/00

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/00

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/14

A61P9/12

A61P3/04

A61P1/14

A61P9/06

A61P35/00

A61P25/34

A61P25/30

A61P25/36

A61P25/06

A61P9/10

A61P25/08

C07D487/08 CSP

A61K9/20

A61K9/08

A61K9/10

A61P25/32

A01P7/02

A01N43/60 101

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024507956

(86)(22)【出願日】2021-10-08

(85)【翻訳文提出日】2024-02-05

(86)【国際出願番号】 CN2021122654

(87)【国際公開番号】W WO2021259396

(87)【国際公開日】2021-12-30

(31)【優先権主張番号】202110961274.7

(32)【優先日】2021-08-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110997332.1

(32)【優先日】2021-08-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519236848

【氏名又は名称】威智医薬股▲フン▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】524049022

【氏名又は名称】山東威智百科薬業有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】524049033

【氏名又は名称】山東威智中科薬業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100120086

【弁理士】

【氏名又は名称】▲高▼津 一也

(74)【代理人】

【識別番号】100176142

【弁理士】

【氏名又は名称】清井 洋平

(74)【代理人】

【識別番号】100191204

【弁理士】

【氏名又は名称】大塚 春彦

(72)【発明者】

【氏名】魏彦君

(72)【発明者】

【氏名】バサヴァラージ・シダゴンナヴァル

(72)【発明者】

【氏名】李▲鋒▼

(72)【発明者】

【氏名】▲孫▼中▲亜▼

(72)【発明者】

【氏名】裴慧

(72)【発明者】

【氏名】杜文峰

(72)【発明者】

【氏名】王建

(72)【発明者】

【氏名】孔猛

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼希望

(72)【発明者】

【氏名】▲しん▼▲艷▼平

(72)【発明者】

【氏名】徐青景

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H011

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC01

4C076CC03

4C076CC09

4C076CC11

4C076CC16

4C076CC18

4C076CC21

4C076CC27

4C076DD22Z

4C076DD23C

4C076DD26

4C076DD27

4C076DD28

4C076DD28C

4C076DD29

4C076DD34C

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD46C

4C076DD51C

4C076DD57

4C076DD57C

4C076DD57Z

4C076DD59Z

4C076EE06H

4C076EE16

4C076EE16B

4C076EE23C

4C076EE27

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE32B

4C076EE38

4C076EE38B

4C076EE45

4C076EE53C

4C076EE58C

4C076FF61

4C076FF63

4C076FF67

4C086AA01

4C086AA10

4C086CB11

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA16

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA07

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA21

4C086ZA22

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZA70

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZB26

4C086ZC39

4H011AC04

4H011BB09

4H011DA13

4H011DE15

(57)【要約】

本発明は、ニトロソアミン不純物、ニトロソアミン不純物の生成を低減できるバレニクリン医薬組成物とその調製及び応用を開示する。本発明の医薬組成物は、第２級アミン化合物又はその組成物に薬学的に許容される酸を添加することによって、ニトロソアミン不純物の生成を効果的に低減・抑制し、第２級アミン化合物又はその組成物の安定性を向上させ、ニトロソアミンアミン遺伝毒性不純物の含有量を、安全要件を満たすような低いレベルまで抑えることができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第２級アミン化合物と、薬学的に許容される酸とを含み、
前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記第２級アミン化合物は塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とモル比が１：（１～２０）であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（２～１０）であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物は、有効成分がバレニクリンであり、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記薬学的に許容される賦形剤は、以下の（１）～（５）のいずれか１つ又は２つ以上を含む：
（１）希釈剤：前記希釈剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（２）崩壊剤：前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスビドン、部分アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシル化メチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（３）流動化剤：前記流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びシリコンヒドロゲルのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（４）滑沢剤、前記滑沢剤：ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油、麦芽、モノステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（５）コーティング剤：前記コーティング剤はオパドライコーティング剤である、ことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記薬学的に許容される賦形剤は、（１）～（４）又は（１）～（５）を同時に含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物は固形製剤又は液体製剤であり、
前記医薬組成物は経口製剤であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記固形製剤が錠剤であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

以下の試験条件で、前記医薬組成物は、ｐＨ値≦４であり、
前記医薬組成物が固形製剤である場合、前記試験条件は、前記医薬組成物をｐＨ＝６±０．１の水と混合して、濃度が２０％～３０％である分散液を形成し、得られるｐＨ値を測定し、
前記医薬組成物が液体製剤である場合、前記試験条件は、前記液体製剤の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体製剤の濃度が２０％～３０％であり、得られるｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

以下の試験条件で、前記医薬組成物のｐＨ値が１～４であり、
前記医薬組成物が固形製剤である場合、前記試験条件は、前記医薬組成物をｐＨ＝６±０．１の水と混合して、濃度が２０％～３０％である分散液を形成し、得られるｐＨ値を測定し、
前記医薬組成物が液体製剤である場合、前記試験条件は、前記液体製剤の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体製剤の濃度が２０％～３０％であり、得られるｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記薬学的に許容される酸は、固体酸又は液体酸であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物

【請求項16】

前記薬学的に許容される酸は、固体酸であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記薬学的に許容される酸は、酒石酸であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬組成物は、下記の重量部を有する成分を含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１００～２５０重量部、
崩壊剤２～１０重量部、
流動化剤０～５重量部、
滑沢剤０～５重量部、
薬学的に許容される酸０．０１～１５重量部。

【請求項19】

前記的医薬組成物は、下記の重量部を有する成分を含むことを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１８４．４７重量部、
崩壊剤４重量部、
流動化剤０．６重量部、
滑沢剤５重量部、
薬学的に許容される酸１．７１～３．４２重量部。

【請求項20】

前記医薬組成物は、以下のいずれかの配合であることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物：
メソッド１：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される。
酒石酸バレニクリン１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部、
メソッド２：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
酒石酸バレニクリン１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部、
メソッド３：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
酒石酸バレニクリン１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部、
オパドライ ホワイト又はオパドライ ブルー６重量部、
メソッド４：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
酒石酸バレニクリン１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部、
オパドライ ホワイト又はオパドライ ブルー６重量部。

【請求項21】

前記医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量が７．５ｐｐｍ以下であり、
前記ニトロソアミン不純物が、

【化1】

であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量が５．０ｐｐｍ以下であることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量が４．０ｐｐｍ以下であることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量が３．０ｐｐｍ以下であることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
全ての成分を混合して造粒し、錠剤に圧縮し、
その後、必要に応じてコーティングして得ることを含むことを特徴とする、医薬組成物の製造方法。

【請求項26】

前記製造方法は、以下の工程を含む：
コロイド状二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、酒石酸バレニクリン、及び前記薬学的に許容される酸を４０メッシュの篩に通し、均一に混合し、
微結晶セルロース、部分アルファ化コーンスターチ及び粒内部分のステアリン酸を更に加え、均一に混合して、造粒し、
粒外部分のステアリン酸を更に加え、均一に混合して、錠剤に圧縮し、
必要に応じて、コーティングして得ることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項27】

前記造粒は、乾式造粒又は湿式造粒であり、
前記錠剤に圧縮する方法は、直接打錠法であることを特徴とする、請求項２６に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項28】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物の医薬品の製造における応用であって、
前記医薬品は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性痛、急性痛、セリアック病、嚢炎、血管収縮、不安、恐狂症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症、認知機能障害、アルコール、バルビツレート系薬物、ビタミン欠乏症、レクリエーショナルドラッグ、鉛、ヒ素又は水銀に起因する認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、外傷、肝腎性脳症、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群、前頭前野又は皮質下の認知症による認知障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系、バルビツレート系、オピオイド系又はコカインの化学物質への依存と中毒、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷、強迫症、精神病、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、多動性障害、ディスレクシア、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知機能低下、てんかん、注意欠如・多動症又はトゥレット症候群という疾患の予防及び／又は治療に使用されることを特徴とする、医薬組成物の医薬品の製造における応用。

【請求項29】

前記医薬品は以下の条件ａ～ｃのいずれかを満たすことを特徴とする、請求項２８に記載の医薬組成物の医薬品の製造における応用：
ａ．前記医薬品は、ニコチンの依存症、中毒症、又は離脱症状の治療に使用され、
ｂ．前記医薬品は、タバコ製品の依存症、中毒症、又は離脱症状の治療に使用され、
ｃ．前記医薬品は禁煙薬である。

【請求項30】

薬学的に許容される酸の、第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用であって、前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項31】

以下の条件Ｉａ～Ｉｃのうちの１つ又は２つ以上を満たすことを特徴とする、請求項３０に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用：
Ｉａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であり、
Ｉｂ．前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩であり、
Ｉｃ．前記薬学的に許容される酸は、固体酸又は液体酸であり、前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
Ｉｄ．前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値≦４となる量であり、前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定する。

【請求項32】

前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値が１～４となる量であり、
前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、
前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、
前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項３１に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項33】

条件Ｉａ～Ｉｄを同時に満たすことを特徴とする、請求項３１に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項34】

以下の条件ＩＩａ～ＩＩｃのうちの１つ又は２つ以上を満たすことを特徴とする、請求項３１に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用：
ＩＩａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（１～２０）であり、
ＩＩｂ．前記第２級アミン化合物が塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンであり、
ＩＩｃ．前記薬学的に許容される酸が固体酸である。

【請求項35】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（２～１０）であり、
前記薬学的に許容される酸が酒石酸である、ことを特徴とする、請求項３４に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項36】

条件ＩＩａ～ＩＩｃを同時に満たすことを特徴とする、請求項３４に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項37】

前記第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減とは、
前記第２級アミン化合物のニトロサミン化による

【化2】

の生成を抑制又は低減することであることを特徴とする、請求項３４に記載の薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項38】

第２級アミン化合物又はその組成物を薬学的に許容される酸と均一に混合すればよく、
前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項39】

第２級アミン化合物又はその組成物に、薬学的に許容される酸を加え、均一に混合することを含むことを特徴とする、請求項３８に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項40】

前記第２級アミン化合物の組成物は、請求項１～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物における、薬学的に許容される酸以外の全ての成分を含む、ことを特徴とする、請求項３８に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項41】

以下の条件Ｉａ～Ｉｃのうちの１つ又は２つ以上を満たすことを特徴とする、請求項３８に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法：
Ｉａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であり、
Ｉｂ．前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩であり、
Ｉｃ．前記薬学的に許容される酸が固体酸又は液体酸であり、前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
Ｉｄ．前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値≦４となる量であり、前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定する。

【請求項42】

前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値が１～４となる量であり、
前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、
前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、
前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項４１に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項43】

条件Ｉａ～Ｉｄを同時に満たすことを特徴とする、請求項４１に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項44】

以下の条件ＩＩａ～ＩＩｃのうちの１つ又は２つ以上を満たすことを特徴とする、請求項４１に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法：
ＩＩａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（１～２０）であり、
ＩＩｂ．前記第２級アミン化合物が塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンであり、
ＩＩｃ．前記薬学的に許容される酸が固体酸である。

【請求項45】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（２～１０）であり、
前記薬学的に許容される酸が酒石酸であることを特徴とする、請求項４４に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項46】

条件ＩＩａ～ＩＩｃを同時に満たすことを特徴とする、請求項４４に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項47】

前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減することは、前記第２級アミン化合物のニトロサミン化による

【化3】

の生成を抑制又は低減することであることを特徴とする、請求項４４に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項48】

下記式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化4】

【請求項49】

下記式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の殺虫剤としての応用。

【化5】

【請求項50】

前記殺虫剤は、ニセナミハダニを防除する殺虫剤であることを特徴とする、請求項４９に記載の式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の殺虫剤としての応用。

【請求項51】

式Ｐ０８で表される化合物が標準物質、参照物質又は検出項目としての、第２級アミン化合物の原薬又は製剤の不純物研究、品質管理もしくは検出方法における応用であって、

【化6】

前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、
前記検出方法は液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法であることを特徴とする、式Ｐ０８で表される化合物の応用。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

本出願は、２０２１年８月２０日に出願された中国特許出願２０２１１０９６１２７４７、及び２０２１年８月２７日に出願された中国特許出願２０２１１０９９７３３２１に基づく優先権を主張し、中国特許出願ＣＮ２０２１１０９６１２７４７とＣＮ２０２１１０９９７３３２１に記載された全ての記載内容を援用する。

【技術分野】

【0002】

本発明は医薬品の分野に関し、特に、ニトロソアミン不純物、ニトロソアミン不純物の生成を低減できるバレニクリン医薬組成物とその調製及び応用に関する。

【背景技術】

【0003】

アリール縮合アザ多環化合物であるバレニクリン（Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）は、コリン作動性を調節し、商品名がＣｈａｎｔｉｘ（登録商標）又はＣｈａｍｐｉｘ（登録商標）である酒石酸塩として販売されており、神経細胞性ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位と結合することができ、以下の疾患に用いることができる：炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）を含むが、これらに限定されるものではない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性痛、急性痛、セリアック病（ｃｅｌｉａｃ ｓｐｒｕｅ）、嚢炎（ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ）、血管収縮、不安、パニック障害（ｐａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、うつ病、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ（ｊｅｔ ｌａｇ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害、薬物／毒素による認知障害（例えば、アルコール、バルビツレート系薬物、ビタミン欠乏症、レクリエーショナルドラッグ（ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ）、鉛、ヒ素、水銀に起因する）、病気による認知障害（例えば、アルツハイマー病（若年性アルツハイマー病）、血管性認知症（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、（大）脳炎、外傷、腎性脳症及び肝性脳症、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群、前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ）及び皮質下認知症（ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）に起因する）、高血圧、過食症、拒食症、肥満症、不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐａｌｓｙ）、化学物質への依存と中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート系、オピオイド又はコカインへの依存及び中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、失読症、統合失調症、多発性硬化症認知症、加齢に伴う認知機能低下、プチ・マル発作を含むてんかん、注意欠如・多動症（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療に用いられる。特に、禁煙治療を含むニコチンへの依存症、中毒症、離脱症状の治療で使用されている（ＣＮ１５０９１７４Ａを参照）。

【0004】

ニトロソアミン化合物は、ニトロソ（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｎ＝Ｏ）構造を含み、特定の動物の遺伝毒性物質であり、国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）によって、ヒト発がん物質の可能性がある、又は潜在的なものとしてリストされているものもある。これらのニトロソアミン化合物は、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ、ＩＣＨ）のガイダンス文書Ｍ７（Ｒ１）では「懸念グループ」化合物として、医薬品におけるＤＮＡ反応性（突然変異）不純物を評価及び制御しながら、潜在的ながんリスクを抑制する（２０１８年３月）。ＩＣＨガイドラインでは、ニトロソアミン化合物を含む既知の突然変異／発がん物質の摂取をヒトの発がんリスクが無視できる程度に抑制することを推奨している。

【0005】

現在、７つのニトロソアミン不純物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって特定されている。これらの不純物は、ニトロソアミンを形成させる可能性のある製造プロセスや材料を使用したため、理論的には、医薬品中に存在する可能性がある。７つの不純物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルニトロソアミン（ＮＤＭＡ）、Ｎ－ニトロソジエチルアミン（ＮＤＥＡ）、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル－４－アミノ酪酸（ＮＭＢＡ）、Ｎ－ニトロソイソプロピルエチルアミン（ＮＩＰＥＡ）、Ｎ－ニトロソジイソプロピルアミン（ＮＤＩＰＡ）、Ｎ－ニトロソジブチルアミン（ＮＤＢＡ）、及びＮ－ニトロソメチルアニリン（ＮＭＰＡ）である。そのうちの５つの不純物（ＮＤＭＡ、ＮＤＥＡ、ＮＭＢＡ、ＮＩＰＥＡ、ＮＭＰＡ）は、実際に原薬や医薬品から検出されていた。

【0006】

例えば、ＦＤＡ試験のある予備結果では、一部のラニチジン製品におけるＮＤＭＡの含有量が許容レベルを超えていることを示した。近年、ＦＤＡにより、ＮＤＭＡ不純物が含まれたメトホルミン製品も発見され、ＮＤＭＡ含有量がＦＤＡの推奨許容摂取量を超えたものも検出された。

【0007】

現在、技術的手段を通じてこれらのニトロソアミン不純物の生成を抑制する研究が行われている。例えば、ＣＮ１０９７４８９０５Ａでは、サルタン原薬におけるＮＤＭＡ及びＮＤＥＡの含有量を低減させるよう、亜硝酸ナトリウムの代わりに過酸化水素を使用した。ＣＮ１１１６８６０８７Ａでは、粉末混合直接圧縮工程において、胃溶性フィルムコーティングプレミックスを用いてコーティングすることで、製造中に生じる過剰な熱を回避し、ＮＤＭＡの発生リスクを低減している。ＣＮ１１３０８１９９０Ａでは、原薬であるメトホルミン塩酸塩における不純物であるジメチルアミン、及び賦形剤であるヒプロメロースにおける不純物である亜硝酸塩の含有量を抑制することで、遺伝毒性不純物であるＮ－ニトロソジメチルアミン（ＮＤＭＡ）を抑制している。

【0008】

特に本発明に関しては、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩、結晶形、溶媒和物、組成物、製剤、及びその他の医薬化合物については、ニトロソアミン不純物の含有量が基準値を超えている可能性がある。

【0009】

従って、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩、結晶形、溶媒和物、組成物、製剤、及び他の医薬化合物におけるニトロソアミン不純物を検出し、抑制することも必要である。

【0010】

本発明は上記のことを鑑みてなされたものである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明は、従来技術の問題点及び／又は不足に対し、ニトロソアミン不純物の生成を低減できる第２級アミン化合物（バレニクリン又はその薬学的に許容される塩）の医薬組成物を提供することを目的とする。該医薬組成物は、第２級アミン化合物又はその組成物に薬学的に許容される酸を添加することによって、ニトロソアミン不純物の生成を効果的に低減・抑制し、第２級アミン化合物又はその組成物の安定性を向上させ、ニトロソアミンアミン遺伝毒性不純物の含有量を、安全要件を満たすような低いレベルまで抑えることができる。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明に係る医薬組成物は、第２級アミン化合物と、薬学的に許容される酸とを含み、前記第２級アミン化合物は、バレニクリン（互変異性体、立体異性体などを含む）又はその薬学的に許容される塩である。

【0013】

また、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記第２級アミン化合物はバレニクリンの薬学的に許容される塩である。好ましくは、前記第２級アミン化合物は塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンである。

【0014】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）（例えば、モル比が１：０．０５、１：０．１、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０又は１：４０等）である。好ましくは、前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（１～２０）であり、より好ましくは、前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（２～１０）である。

【0015】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、好ましくは、前記医薬組成物の有効成分がバレニクリンである。

【0016】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。

【0017】

好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤は、以下の（１）～（５）のいずれか１つ又は２つ以上を含む。

【0018】

（１）希釈剤：前記希釈剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム（無水物、水和物を含む）、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムのうちから選択される１つ又は２つ以上である。好ましくは、前記希釈剤には微結晶セルロース及び／又は無水リン酸水素カルシウムが含まれる。より好ましくは、前記希釈剤は微結晶セルロース及び無水リン酸水素カルシウムである。更に好ましくは、前記有効成分と前記希釈剤の重量比が１：（１００～３００）であり、１：（１５０～２５０）であることが好ましく、１：（１８４～１９５）であることがより好ましい。

【0019】

（２）崩壊剤：前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスビドン、部分アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシル化メチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちから選択される１つ又は２つ以上である。好ましくは、前記崩壊剤は部分アルファ化デンプンである。より好ましくは、前記有効成分と前記崩壊剤の重量比が１：（１～１０）であり、１：（２～６）であることが好ましく、１：（３．５～４．５）であることがより好ましい。例えば１：４である。

【0020】

（３）流動化剤：前記流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びシリコンヒドロゲルのうちから選択される１つ又は２つ以上である。好ましくは、前記流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。より好ましくは、前記有効成分と前記流動化剤の重量比は１：（０．１～８）であり、１：（０．２～５）であることが好ましく、１：（０．５～２．５）であることがより好ましく、１：（０．８～２）であることが特に好ましく、例えば１：０．８、１：１又は１：２である。

【0021】

（４）滑沢剤：前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油、麦芽、モノステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムのうちから選択される１つ又は２つ以上である。好ましくは、前記滑沢剤はステアリン酸又はステアリン酸塩であり、前記ステアリン酸塩はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸ナトリウムである。より好ましくは、前記有効成分と前記滑沢剤との重量比は１：（０．１～８）であり、１：（０．２～５）であることが好ましく、１：（０．５～２．５）であることがより好ましく、１：（１～２）であることが特に好ましく、例えば１：１、１：１．４又は１：２である。

【0022】

（５）コーティング剤：好ましくは、前記コーティング剤はオパドライコーティング剤であり、例えば、白、青、黄、赤、緑、オレンジのオパドライコーティング剤である。より好ましくはＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ及び／又はＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｂｌｕｅである。

【0023】

より好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤は、（１）～（４）又は（１）～（５）を同時に含む。

【0024】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は固形製剤又は液体製剤である。好ましくは、前記固形製剤は、素錠又はコーティング錠等の錠剤である。

【0025】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は経口製剤である。

【0026】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、以下の試験条件で、前記医薬組成物は、ｐＨ値≦４である。好ましくは、ｐＨ値が１～４であり、例えば１、１．５、２、２．５、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９又は４等である。

【0027】

前記医薬組成物が固形製剤である場合、前記試験条件は、前記医薬組成物をｐＨ＝６±０．１の水と混合して、濃度が２０％～３０％（即ち、０．２ｇ／ｍｌ～０．３ｇ／ｍｌ、例えば０．２ｇ／ｍｌ）である分散液を形成し、得られるｐＨ値を測定する。

【0028】

当前記医薬組成物が液体製剤である場合、前記試験条件は、前記液体製剤の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体製剤の濃度が２０％～３０％（ｇ／ｍｌ）（例えば、２０％）であり、得られるｐＨ値を測定する。

【0029】

上記ｐＨ値の試験条件は医薬組成物に限定されるものではなく、上記の試験条件で測定したｐＨ値が上記記載の値と同一又は誤差範囲内であれば、本発明の保護範囲内に該当する。

【0030】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記薬学的に許容される酸は固体酸又は液体酸である。

【0031】

好ましくは、前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上である。前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上である。

【0032】

より好ましくは、前記薬学的に許容される酸は固体酸である。更に好ましくは、前記薬学的に許容される酸は、酒石酸（Ｌ－（＋）－酒石酸又はＤ－（－）－酒石酸）である。

【0033】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は、下記の重量部を有する成分を含む：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１００～２５０重量部、
崩壊剤２～１０重量部、
流動化剤０～５重量部、
滑沢剤０～５重量部、
薬学的に許容される酸０．０１～１５重量部。

【0034】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は、下記の重量部を有する成分から構成される：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１００～２５０重量部、
崩壊剤２～１０重量部、
流動化剤０～５重量部、
滑沢剤０～５重量部、
薬学的に許容される酸０．０１～１５重量部。

【0035】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は、下記の重量部を有する成分を含む：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１８４．４７重量部、
崩壊剤４重量部、
流動化剤０．６重量部、
滑沢剤５重量部、
薬学的に許容される酸１．７１～３．４２重量部。

【0036】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物は、以下のいずれかの配合である。

【0037】

メソッド１：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部。

【0038】

メソッド２：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部。

【0039】

メソッド３：
前記医薬組成物、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部、
オパドライ－ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ プレミックス）又はオパドライ－ブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ プレミックス）６重量部。

【0040】

メソッド４：
前記医薬組成物、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水炭酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部、
オパドライ－ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ プレミックス）又はオパドライ－ブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ プレミックス）６重量部。

【0041】

更に、上記いずれかの技術案（医薬組成物）において、前記医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量は、７．５ｐｐｍ以下（例えば、７．４ｐｐｍ、７．３ｐｐｍ、７．２ｐｐｍ、７．１ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．６ｐｐｍ、６．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．２ｐｐｍ、６．１ｐｐｍ、６．０ｐｐｍ、５．９ｐｐｍ、５．８ｐｐｍ、５．７ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、５．５ｐｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．３ｐｐｍ、５．２ｐｐｍ、５．１ｐｐｍ、５．０ｐｐｍ、４．９ｐｐｍ、４．８ｐｐｍ、４．７ｐｐｍ、４．６ｐｐｍ、４．５ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、４．３ｐｐｍ、４．２ｐｐｍ、４．１ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、３．８ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、３．６ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．０ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．５ｐｐｍ、２．４ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．１ｐｐｍ又は２．０ｐｐｍ等）である。例えば、７．４ｐｐｍ以下、７．３ｐｐｍ以下、７．２ｐｐｍ以下、７．１ｐｐｍ以下、７．０ｐｐｍ以下であり、６．９ｐｐｍ以下、６．８ｐｐｍ以下、６．７ｐｐｍ以下、６．６ｐｐｍ以下、６．５ｐｐｍ以下、６．４ｐｐｍ以下、６．３ｐｐｍ以下、６．２ｐｐｍ以下、６．１ｐｐｍ以下、６．０ｐｐｍ以下であり、５．９ｐｐｍ以下、５．８ｐｐｍ以下、５．７ｐｐｍ以下、５．６ｐｐｍ以下、５．５ｐｐｍ以下、５．４ｐｐｍ以下、５．３ｐｐｍ以下、５．２ｐｐｍ以下、５．１ｐｐｍ以下、５．０ｐｐｍ以下であり、４．９ｐｐｍ以下、４．８ｐｐｍ以下、４．７ｐｐｍ以下、４．６ｐｐｍ以下、４．５ｐｐｍ以下、４．４ｐｐｍ以下、４．３ｐｐｍ以下、４．２ｐｐｍ以下、４．１ｐｐｍ以下、４．０ｐｐｍ以下、３．９ｐｐｍ以下、３．８ｐｐｍ以下、３．７ｐｐｍ以下、３．６ｐｐｍ以下、３．５ｐｐｍ以下、３．４ｐｐｍ以下、３．３ｐｐｍ以下、３．２ｐｐｍ以下、３．１ｐｐｍ以下、３．０ｐｐｍ以下であり、２．９ｐｐｍ以下、２．８ｐｐｍ以下、２．７ｐｐｍ以下、２．６ｐｐｍ以下、２．５ｐｐｍ以下、２．４ｐｐｍ以下、２．３ｐｐｍ以下、２．２ｐｐｍ以下、２．１ｐｐｍ以下又は２．０ｐｐｍ以下である。

【0042】

更に、前記ニトロソアミン不純物は、

【化1】

である。

【0043】

本発明は、上記いずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法を更に提供し、以下の工程を含む。即ち、全ての成分を混合して造粒し、錠剤に圧縮する。その後、必要に応じてコーティングして得る。

【0044】

好ましくは、前記製造方法は、以下の工程を含む：コロイド状二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、酒石酸バレニクリン、及び薬学的に許容される酸を４０メッシュの篩に通して均一に混合する。次に、微結晶セルロース、部分アルファ化コーンスターチ、及び粒内部分のステアリン酸を更に加え、均一に混合し、造粒する。そして、粒外部分のステアリン酸を更に加え、均一に混合し、錠剤に圧縮する。その後、必要に応じて、コーティングして得る。

【0045】

より好ましくは、前記造粒は、乾式造粒又は湿式造粒である。前記錠剤に圧縮する方法は、直接打錠法である。

【0046】

本発明は、上記メソッドのいずれかに記載の医薬組成物の医薬品の製造における応用を提供する。前記医薬品は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性痛、急性痛、セリアック病、嚢炎、血管収縮、不安、恐狂症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症、認知機能障害、アルコール、バルビツレート系薬物、ビタミン欠乏症、レクリエーショナルドラッグ、鉛、ヒ素又は水銀に起因する認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、外傷、肝腎性脳症、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群、前頭前野又は皮質下の認知症による認知障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系、バルビツレート系、オピオイド系又はコカインの化学物質への依存と中毒、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷、強迫症、精神病、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、多動性障害、ディスレクシア、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知機能低下、てんかん（プチ・マル発作）、注意欠如・多動症又はトゥレット症候群という疾患の治療及び／又は予防に使用される。

【0047】

好ましくは、前記医薬品は次の条件ａ～ｃのいずれかを満たす：
ａ．前記医薬品は、ニコチンの依存症、中毒症、又は離脱症状の治療に使用される。
ｂ．前記医薬品は、タバコ製品の依存症、中毒症、又は離脱症状の治療に使用される。
ｃ．前記医薬品は禁煙薬である。

【0048】

本発明は更に、新たな応用（用途）を提供することを目的としている。

【0049】

具体的な技術案として、薬学的に許容される酸の、第２級アミン化合物のニトロサミン化（ニトロサミン化とは、第２級アミン構造がニトロサミン化されニトロソアミン構造を生成することを意味する）の抑制又は低減における応用であり、ここで、前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩である。

【0050】

本発明は更に、第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法を提供する。具体的に、第２級アミン化合物又はその組成物を薬学的に許容される酸と均一に混合すれば良い。ここで、前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩である。

【0051】

更に、前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法は、第２級アミン化合物又はその組成物に、薬学的に許容される酸を加えて、均一に混合することを含む。

【0052】

更に、前記第２級アミン化合物の組成物は、前述いずれかに記載の薬学的組成物における、薬学的に許容される酸以外の全ての成分を含む。

【0053】

更に、前記薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用、及び前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法は、独立して、以下の条件Ｉａ～Ｉｃのうちの１つ又は２つ以上を満たす（例えば：単独に条件Ｉａを満たす、単独に条件Ｉｂを満たす、単独に条件Ｉｃを満たす等）。

【0054】

Ｉａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸のモル比が１：０．０１～５０（例えば、モル比が１：０．０５、１：０．１、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０又は１：４０等）である。
Ｉｂ．前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩である。
Ｉｃ．前記薬学的に許容される酸は、固体酸又は液体酸である。前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上である。前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上である。
Ｉｄ．前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値≦４となる量である。前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、好ましくは、ｐＨ値が１～４であり、例えば１、１．５、２、２．５、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９又は４等である、前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％（例えば２０％）の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定する。前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％（例えば２０％）であり、得られたｐＨ値を測定する。

【0055】

好ましくは、前記薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用、及び前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法は、独立して、以下の条件ＩＩａ～ＩＩｃのうちの１つ又は２つ以上を満たす（例えば：単独に条件ＩＩａを満たす、単独に条件ＩＩｂを満たす、単独に条件ＩＩｃを満たす等）。

【0056】

ＩＩａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（１～２０）である。前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（２～１０）であることがより好ましい。
ＩＩｂ．前記第２級アミン化合物は塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンである。
ＩＩｃ．前記薬学的に許容される酸は、固体酸である。前記薬学的に許容される酸は、酒石酸（Ｌ－（＋）－酒石酸又はＤ－（－）－酒石酸）であることがより好ましい。

【0057】

前記薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用、及び前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法は、独立して、条件Ｉａ～Ｉｄ又はＩＩａ～ＩＩｃを同時に満たすことがより好ましい。

【0058】

更に、前記薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用、及び前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法において、前記第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減させることとは、前記第２級アミン化合物のニトロサミン化による

【化2】

の生成を抑制又は低減させることである。

【0059】

本発明は、下記の式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物を提供する。

【化3】

【0060】

本発明は更に、下記の式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の殺虫剤としての応用を提供する。

【化4】

【0061】

上記の式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の殺虫剤としての応用において、前記殺虫剤は、ニセナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ）を防除する殺虫剤である。

【0062】

本発明は更に、下記の式Ｐ０８で表される化合物が標準物質、参照物質又は検出項目としての、第２級アミン化合物の原薬又は製剤の不純物研究、品質管理もしくは検出方法における応用を提供する。ここで、前記第２級アミン化合物はバレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、前記検出方法は液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法である。

【化5】

【0063】

当該分野の常識に基づいて、上記の好ましい条件を任意に組み合わせれば、本発明の好ましい例を得ることができる。

【0064】

本発明で使用される試薬及び原料はいずれも市販の物である。

【0065】

本発明の主な効果として、本発明の医薬組成物は、第２級アミン化合物（バレニクリン又はその薬学的に許容される塩）又はその組成物に薬学的に許容される酸を添加することにより、ニトロソアミン不純物の生成を効果的に低減し、抑制することができる。これにより、第２級アミン化合物又はその組成物の安定性が向上し、ニトロソアミン遺伝毒性不純物の含有量が低レベルに抑えられる。よって、安全性要件及び医薬品規制を満たし、患者の薬物安全性をより確実に確保することができる。

【0066】

本発明は、当該分野における技術常識や慣用技術を用いて、本発明の基本的な技術的思想を逸脱することなく、その他の様々な変形、置き換え、変更も可能であることは言うまでもない。

【図面の簡単な説明】

【0067】

【図1】図１は、化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６を高速液体クロマトグラフィーで検出したクロマトグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0068】

以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。下記の実施例において、特に条件を明記していない実験方法については、従来の方法や条件、又は製品の説明書に従って選択する。

【0069】

［実施例１］

【表1】

【0070】

ここで、バレニクリン酒石酸塩１．７１ｍｇ／錠は、バレニクリン１ｍｇ／錠に換算できる。つまり、各錠剤には１ｍｇの有効成分（バレニクリン）が含まれており、１ｍｇ素錠（又は１ｍｇコーティング錠など）と表してもよい。一方、０．５ｍｇの錠剤は１ｍｇの錠剤を基準に各成分の量を半分に減らしたものであった。上記の配合では、微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムが希釈剤として、部分アルファ化コーンスターチが崩壊剤として、コロイド状二酸化ケイ素が流動化剤として、ステアリン酸が滑沢剤として、Ｌ－（＋）－酒石酸が酸性度調整剤（又はｐＨ調整剤と称す）として、精製水がコーティング溶媒として、それぞれ使用された。

【0071】

製造方法（バッチ毎１３万錠）、以下のステップを含む。

【0072】

（１）選別及び混合
ａ．コロイダルシリカ（ＰａｒｔＩ）と無水リン酸水素カルシウム（ＰａｒｔＩ）を４０メッシュの篩に通し、アンローダー（直径１．２ｍｍ、速度４００±１０ｒ／ｍｉｎ）で選別した後、ミキサー（回転速度：１５ｒ／ｍｉｎ）に加入して、２分間撹拌した。
ｂ．酒石酸バレニクリンを４０メッシュの篩に通し、アンローダー（直径１．２ｍｍ、速度８００±１５ｒ／分）で選別した後、上記のミキサーに加入して、引き続き１０分間撹拌した。
ｃ．コロイダルシリカ（ＰａｒｔＩＩ）、無水リン酸水素カルシウム（ＰａｒｔＩＩ）及びＬ－（＋）－酒石酸を４０メッシュの篩に通して、アンローダー（直径１．２ｍｍ、速度４００±１５ｒ／ｍｉｎ）で選別した後、上記のミキサーに加入して、引き続き１０分間撹拌した。
ｄ．微結晶セルロース、部分アルファ化コーンスターチ、ステアリン酸（粒内部分）をアンローダー（直径１．２ｍｍ、速度１００±５ｒ／ｍｉｎ）で選別した後、上記のミキサーに加入して、引き続き１０分間撹拌した。

【0073】

（２）乾式造粒
上記の混合物を乾式造粒機ＬＧＳ１２０で造粒した。具体的なパラメータは次のとおりである。スクリーン：１．０ｍｍ。送り速度：２０～３０ｒｐｍ。ドラム速度：１０±２ｒｐｍ。ロールギャップ：０．５～３．０ｍｍ。油圧：６０～７０ｂａｒ。回転数：１００～１４０ｒｐｍ。

【0074】

（３）ファイナルミックス
上記造粒により得られた粒子とステアリン酸（粒外部分）をミキサー（回転数１５ｒ／ｍｉｎ）に加入して、１０分間撹拌して最終混合物を得た。

【0075】

（４）打錠（１ｍｇの素錠Ａを得た）
上記最終混合物に打錠し、具体的なパラメータを表２に示す。

【0076】

【表2】

【0077】

（５）コーティング（１ｍｇの白コーティング錠Ａを製造した）
オパドライ ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ プレミックス）を所定の配合比率で精製水に加え、均一に混合してコーティング分散液を得た。圧縮錠（素錠）をコーティング機でコーティングし、具体的なパラメータは以下の通り：
パン速度（Ｐａｎ ｓｐｅｅｄ）：３～１２ｒ／ｍｉｎ、
給気／排気回転数（Ｉｎｌｅｔ／ｏｕｔｌｅｔ ａｉｒ ｒｏｔａｔｉｎｇ ｓｐｅｅｄ）：１２００／１６００ｒｐｍ、
給気温度（Ｉｎｌｅｔ ａｉｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：６０℃、
スプレイガン起動圧（Ｓｔａｒｔｉｎｇ ｓｐｒａｙ ｇｕｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：２．５±０．５ｂａｒ、
霧化圧（Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：２．０±０．５ｂａｒ、
ラテックスチューブの直径（Ｌａｔｅｘ ｔｕｂｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）：４．００～５．００ｍｍ、
ペリスタルティックポンプ速度（Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ ｐｕｍｐ ｒｏｔａｔｉｎｇ ｓｐｅｅｄ）：２０～５０ｒ／ｍｉｎ。

【0078】

コーティング剤をオパドライ ブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ プレミックス）に変更した以外、その他の条件を変更せず、１ｍｇの青コーティング錠Ａを調製した。

【0079】

（６）アルミプラスチック包装。

【0080】

［実施例２］
配合Ｂ（規格１ｍｇ）：Ｌ－（＋）－酒石酸の用量を１．７１ｍｇ／錠に変更した以外、その他の条件を変更しなかった。実施例１と同様の調製方法により、素錠Ｂ １ｍｇ、白コーティング錠Ｂ １ｍｇ、及び青コーティング錠Ｂ１ｍｇを調製した。

【0081】

［実施例３］
配合Ｙ（規格１ｍｇ）：錠剤にＬ－（＋）－酒石酸を添加しない以外、その他の条件を変更しなかった。実施例１と同様の調製方法により、素錠Ｙ１ｍｇ、白コーティング錠Ｙ１ｍｇ、及び青コーティング錠Ｙ１ｍｇを調製した。

【0082】

［実施例４］
調製したバレニクリン酒石酸塩錠剤を精製水に分散し（測定により、精製水のｐＨ値＝６．０１）、濃度２０％（ｇ／ｍｌ）の分散液を形成し（１００ｍｌの溶液又は分散液には２０ｇのバレニクリン酒石酸塩錠剤が含まれることを表す）、５分間の超音波処理を行った後、そのｐＨ値を測定した。ＨＰＬＣ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ－ＭＳ／ＭＳ（Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＨＰＬＣ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて、バレニクリン酒石酸塩錠剤におけるニトロソアミン不純物Ｐ０８の含有量を検出した。

【化6】

【0083】

検出結果は表３～５に示す。

【0084】

【表3】

【0085】

【表4】

【0086】

【表5】

【0087】

ここで、ＡＰＩ（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）：酒石酸バレニクリンの原薬である。
イニシャル：バレニクリン酒石酸塩錠剤を調製した直後に検出を行うこと。
高温試験：バレニクリン酒石酸塩錠剤を調製した後、６０℃で一定の時間放置してから検出を行うこと（「中国薬局方」を参照）。
記号＊：ｐＨ調整後の液体試料に対して検出を行うことを表す。
記号＃：ｐＨ調整後の液体試料に対して高温試験を行った後検出を行うことを表す。

【0088】

［実施例５］
ＨＰＬＣ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ－ＭＳ／ＭＳ（Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＨＰＬＣ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ－ＭＳ／ＭＳ）法は、バレニクリン酒石酸塩錠剤におけるニトロソアミン不純物Ｐ０８の定性的及び／又は定量的検出に使用され、方法論によって検証済みであった。検出結果は実施例４に示す。

【0089】

ＨＰＬＣ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ－ＭＳ／ＭＳ のクロマトグラフィー条件及び質量分析条件の詳細については、表６に示す。

【0090】

【表6】

【0091】

１．溶液の調製
基準物質原液：ニトロソアミン化合物Ｐ０８（純度９８％以上）７．５ｍｇを量り取り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて溶解し定容した（定容溶液１Ａ）。定容溶液１Ａ１．０ｍｌを取り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて定容した（定容溶液１Ｂ）。定容溶液１Ｂ１．０ｍｌを取り、２０ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて定容し、基準物質原液を得た。

【0092】

基準物質溶液：基準物質原液１．０ｍｌを取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて定容し、基準物質溶液を得た。

【0093】

試料溶液：酒石酸バレニクリン錠１０錠を取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、精製水３ｍｌ及びアセトニトリル３ｍｌを加え、３０秒間超音波処理した後、アセトニトリルで標線まで希釈し、均一に混合した。

【0094】

試料標準添加溶液：酒石酸バレニクリン錠１０錠を取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、精製水３ｍｌ及びアセトニトリル３ｍｌを加え、３０秒間超音波処理した後、標準物質原液１．０ｍｌを更に加え、アセトニトリルを加え、標線まで定容し、均一に混合した。

【0095】

プラセボ溶液：プラセボ（有効成分を除いた錠剤に相当）１ｇを量り取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、精製水３ｍｌ及びアセトニトリル３ｍｌを加え、３０秒間超音波処理した後、アセトニトリルで標線まで希釈し、均一に混合した。

【0096】

プラセボ標準添加溶液：プラセボ１ｇを量り取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、精製水３ｍｌ、及びアセトニトリル３ｍｌを加え、３０秒間超音波処理した後、標準物質原液１．０ｍｌを更に加え、アセトニトリルを加えて標線まで希釈し、均一に混合した。
ブランク：アセトニトリル。

【0097】

２．特異性
ブランク、標準溶液、試料溶液、プラセボ溶液、試料標準添加溶液、及びプラセボ標準添加溶液について、それぞれ試料注入して分析を行った。

【0098】

その結果は、標準溶液、試料溶液、及び標準添加溶液における対象物質の保持時間はいずれも約７．８０ｍｉｎであり、対象物質のピーク位置に明らかな干渉がなく、分離度の要件を満たし、特異性が良好であることを示した。

【0099】

３．溶液安定性
標準物質溶液と試料溶液を室温に置き、０、２、４、６、８、１０、１２時間の間隔で試料注入して分析を行い、各時点とゼロ点におけるピーク面積比（ピーク面積変化率）を算出した。

【0100】

その結果は、１２時間以内の標準物質溶液におけるニトロソアミン化合物Ｐ０８のピーク面積変化率が１２％未満であり、１２時間以内の試料溶液におけるニトロソアミン化合物Ｐ０８のピーク面積変化率が３．５％未満であることを示した。

【0101】

４．システム適合性
標準物質溶液について５回試料注入し分析を行い、算出した対象物質のピーク面積のＲＳＤの結果が１．４１％であり、システム適合性が良好であった。

【0102】

５．再現性
６つの試料溶液を並行して調製し、それぞれ、試料注入して分析を行った。その結果は、６つの試料溶液における不純物化合物Ｐ０８の含有量のＲＳＤが３．４９％であり、合格基準を満たし、良好な再現性があることを示した。

【0103】

６．室内再現精度
２人の分析者が異なる時間に６つの試料溶液を量り、それぞれ試料注入し分析を行って、平均値とＲＳＤを計算した。その結果は、ＲＳＤ＝５．９３％であった。

【0104】

７．直線性
０．０１５ｎｇ／ｍｌ、０．３８ｎｇ／ｍｌ、１．８８ｎｇ／ｍｌ、３．７７ｎｇ／ｍｌ、５．６５ｎｇ／ｍｌ、１８．８３ｎｇ／ｍｌ、３７．６６ｎｇ／ｍｌ、７５３．２ｎｇ／ｍｌの標準物質溶液をそれぞれ調製し、試料注入して分析した。対象物質の濃度（Ｘ）を横軸とし、ピーク面積（Ｙ）を縦軸として、線形回帰を行い、線形方程式と線形相関係数ｒを算出した。

【0105】

その結果は、線形方程式：Ｙ＝４６２７８５Ｘ＋１００００００、線形相関係数ｒ＝０．９９９９、直線性が良好であり、０．０１５ｎｇ／ｍｌ～７５３．２ｎｇ／ｍｌの濃度範囲内で直線性が良好であることを示した。

【0106】

８．真度
その結果は、試料標準添加溶液の回収率が８５％～９５％であり、ＲＳＤが２．０３％であり、合格基準を満たし、真度が良好であることを示した。

【0107】

９．検出限界（ＬＯＤ）
ＬＯＤ＝１３．２ｐｐｂ、対象ピークの平均Ｓ／Ｎ（信号対雑音比）は７５．９４であり、３を超える要件を満たし、高感度な方法であった。

【0108】

１０．定量限界（ＬＯＱ）
ＬＯＱ＝１７．６ｐｐｂ、対象ピークの平均Ｓ／Ｎは１０３．３５であり、１０を超える要件を満たし、高感度な方法であった。

【0109】

１１．耐久性
クロマトグラフィーカラムの温度が±２℃変化した場合の結果から、該方法の耐久性が良好であることが判明した。

【0110】

下記の式に従って、試料におけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８の含有量を算出した。
Ｃ（ｐｐｍ）＝試料溶液におけるＰ０８濃度（ｎｇ／ｍｌ）／試料溶液における酒石酸バレニクリン濃度（ｍｇ／ｍｌ）

【0111】

［実施例６］
ニトロソアミン化合物Ｐ０８の調製。

【化7】

【0112】

１００ｍＬ三口フラスコに、化合物Ｍ０２（バレニクリン）４．０ｇ、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４５ｍＬを加え、撹拌しながら溶解した。ＮａＮＯ_２水溶液（濃度０．４ｇ／ｍＬ）８．２ｍＬ、及び酢酸２．９ｇを加え、５２℃まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したと検出されると、沈殿した固形物を濾過し、真空乾燥し、純度９８．８７％（面積百分率法）を有するニトロソアミン化合物Ｐ０８を得た。

【化8】

【0113】

ニトロソアミン化合物Ｐ０８の^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ、及びＩＲスペクトルは、それぞれ、表７～９に示す。Ｍ＋Ｈ^＋＝２４１．２０、ＵＶ：アセトニトリル溶液中における最大吸収波長が２０４．４０ｎｍであった。

【0114】

【表7】

【0115】

【表8】

【0116】

【表9】

【0117】

［実施例７］
超高速液体クロマトグラフィートリプル四重極質量分析法（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）は、バレニクリン酒石酸塩の原薬におけるニトロソアミン不純物（化合物Ｐ０８）の定性的及び／又は定量的検出に使用され、方法論において検証済であった。

【0118】

ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ のクロマトグラフィー条件及び質量分析条件は、表１０に示す。

【0119】

【表10】

【0120】

１．溶液の調製
希釈剤：精製水
標準物質原液：ニトロソアミン化合物Ｐ０８（純度９８％以上）１９．９７０ｍｇを量り、容量１０ｍｌのメスフラスコに入れ、アセトニトリル８ｍｌを加えた後、希釈剤を加えて溶解し、標線まで希釈し、均一に混合した。

【0121】

標準物質母液：標準物質原液３７．５μｌを１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合した。

【0122】

２．システム適合性
システム適合性溶液（１００％限界レベル標準物質溶液）：約１００．０μｌの標準物質母液を１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合した。

【0123】

６本のシステム適合性溶液を連続的に注入し、６本のシステム適合性溶液における対象物質のピーク面積のＲＳＤを算出し、結果が４％であり、システム適合性が良好であった。

【0124】

３．直線性
検量線溶液：標準物質の母液５０．０μｌ、１００．０μｌ、１５０．０μｌ、２００．０μｌをそれぞれ、４つの１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合して、順に、直線性用溶液Ｌ－３、Ｌ－４、Ｌ－５、Ｌ－６とした。Ｌ－３溶液８００μｌを１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合して、Ｌ－２とした。Ｌ－２溶液１０００μｌを１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合して、Ｌ－１とした。

【0125】

検量線溶液についてそれぞれ試料注入によって分析し、対象物質の濃度（Ｘ）（単位：ｎｇ／ｍｌ）を横軸とし、ピーク面積（Ｙ）を縦軸として、線形回帰を行い、線形方程式と線形相関係数ｒを算出した。その結果は、線形方程式：Ｙ＝７３７０Ｘ－１２９００、線形相関係数ｒ＝０．９９９、直線性が良好であり、０．２９５１ｎｇ／ｍｌ～１４７．６ｎｇ／ｍｌ（即ち：０．０２９５１ｐｐｍ～１４．７６ｐｐｍ）の濃度範囲内で直線性が良好であることを示した。

【0126】

４．検出限界（ＬＯＤ）
ＬＯＤ溶液：Ｌ－１溶液５０００μｌを１０ｍｌメスフラスコに量り取り、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合して、ＬＯＤ溶液とした。

【0127】

２本のＬＯＤ溶液を連続して試料注入すると、対象ピークのＳ／Ｎ（信号対雑音比）がそれぞれ１１と８であり、３以上の要件を満たし、方法が高感度であった。ＬＯＤ＝０．０１４７６ｐｐｍ。

【0128】

５．定量限界（ＬＯＱ）
６本の定量限界溶液（Ｌ－１溶液）を連続的に試料注入すると、対象ピークのＳ／Ｎがそれぞれ２３、２４、１７、１２、２４、１４であり、１０以上の要件を満たし、方法が高感度であった。ＬＯＱ＝０．０２９５１ｐｐｍ。

【0129】

６．真度
試料溶液：試料（例：市販又は合成されたバレニクリン酒石酸原薬）約１００ｍｇを１０ｍｌメスフラスコに入れ、希釈剤を加えて標線まで希釈し、均一に混合した。並行して２部を調製した。

【0130】

真度用溶液：試料約１００ｍｇを量り取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、標準物質母液５０．０μｌ（５０％限界レベル）、１００．０μｌ（１００％限界レベル）、１５０．０μｌ（１５０％限界レベル）をそれぞれ加え、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合して得た。各真度の限界レベルごとに並行して３部を用意した。

【0131】

その結果は、５０％限界レベルの真度用溶液の回収率が９５％～１０２％で、ＲＳＤが４％であり、１００％限界レベルの真度用溶液の回収率が９０％～１０３％で、ＲＳＤが７％であり、１５０％限界レベルの真度用溶液の回収率が９８％～１００％で、ＲＳＤが１％であり、合格基準を満たし、真度が良好であることを示した。

【0132】

７．再現性
試料約１００ｍｇを量り取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、標準物質母液１００．０μｌを加え、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合した。並行して６部を調製した。

【0133】

その結果は、６つの再現性用溶液におけるニトロソアミン化合物Ｐ０８の含有量のＲＳＤが６％であり、合格基準を満たし、再現性が良好であることを示した。

【0134】

８．特異性
試料注入分析用に、それぞれ、ブランク溶液（希釈液）、１００％限界レベル標準溶液、試料溶液（「再現性」における試料溶液と同一のもの）、及び１００％限界レベル真度用溶液を取った。

【0135】

その結果は、試料溶液、１００％限界レベル標準溶液、及び１００％限界レベル真度用溶液における対象物の保持時間はいずれも３．４７ｍｉｎであり、対象物のピーク位置に明らかな干渉がなく、分離の要件を満たし、特異性が良好であることを示した。

【0136】

９．室内再現精度
室内再現精度用溶液：試料約１００ｍｇを１０ｍｌメスフラスコに量り取り、標準物質母液１００．０μｌを加え、希釈液で標線まで希釈し、均一に混合した。並行して６部を調製した。更に、「７．再現性」における６つの溶液を含んだ。

【0137】

６つの室内再現精度用溶液と６つの再現性用溶液、合計１２溶液の濃度のＲＳＤが、９％と算出され、１５％以下の要件を満たしており、合格基準を満たし、室内再現精度が良好であった。

【0138】

１０．溶液安定性
１００％限界レベルの真度用溶液を１５℃に置き、一定の時間間隔で試料注入して分析を行い、各時点とゼロ点との濃度比が、２１時間以内に９６％～１１３％であると算出された。

【0139】

１１．耐久性
クロマトグラフィーカラムの温度が±２℃、有機相の初期比率が±１％、流速が±０．０１ｍｌ／ｍｉｎ変化したとき、１００％限界レベルの真度用溶液における対象物質の濃度を調べた。各条件下で２本試料注入して、同一パラメータの変化において、６つの溶液における対象物質の濃度のＲＳＤが４％～６％であると算出され、方法の耐久性が良好であった。

【0140】

次の式に従って試料におけるニトロソアミン化合物Ｐ０８の含有量を算出した。２回検出を行って、その平均値を取った。
Ｐ０８含量：Ｃ（ｐｐｍ）＝試料溶液におけるＰ０８濃度（ｎｇ／ｍｌ）／［ｍ（ｍｇ）／Ｖ（ｍｌ）］
ｍ：試料質量、ｍｇ、
Ｖ：試料希釈量、ｍｌ。

【0141】

［実施例８］
ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８に遺伝毒性（変異原性又は発がん性）があるか否かを検出した。

【0142】

１ 材料及び方法
１．１ 実験株
ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９７ａ、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２、ＴＡ１５３５、供給元：米国ＭＯＬＴＯＸ社、上海Ｂｉｏｐｌｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ社から購入要件を満たしたと確認されたネズミチフス菌株を使用して試験を行った。

【0143】

１．２ 代謝活性化システム
ラット肝臓Ｓ９、供給元：上海Ｂｉｏｐｌｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ社

【0144】

１．３ 被験物質
名称：ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８、特徴：白い粉末。

【0145】

１．４ 主な機器と試薬
Ｘ ＳＲ－２０４電子天びん（メトラー・トレド株式会社、スイス）、高圧蒸気滅菌器（日本ＳＡＮＹＯ）、防水恒温培養器（ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＢＬＵＥＰＡＲＤ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ）、Ｓｔｕａｒｔ温度制御シェーカーインキュベーター（イギリスＳｔｕａｒｔ社）、ＢＨＣ－１３００ ＩＩ Ａ２ バイオハザード対策用安全キャビネット（ＳＵＺＨＯＵ ＡＮＴＡＩ ＡＩＲ ＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．）。

【0146】

グルコース６－リン酸、供給元：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。コエンザイム ＩＩ、供給元：シノファーム（Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏｒｐ．，ＣＮＰＧＣ）。栄養ブロス、供給元：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｌａｎｄ Ｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．。工業用寒天粉末、供給元：Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｈｕａｎｋａｉ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｃｉ．＆Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ。注射用滅菌水、供給元：シセン・ファーマシューティカル（Ｃｉｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。フェナミノスルフ、供給元：ケムサービス社（ＣＨＥＭＳＥＲＶＩＣＥ）。メタンスルホン酸メチル、供給元：Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。２－アミノフルオレン、供給元：上海晶純試薬有限公司。１，８－ジヒドロキシアントラキノン、供給元：米国シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）。シクロホスファミド、供給元：米国シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）。アジ化ナトリウム、供給元：ＲＩＥＤＥＬ－ＳＥＥＬＩＥ。

【0147】

１．５ 試験方法（Ａｍｅｓ試験平板混釈法）
実験は平板混釈法により行われた。

【0148】

１．５．１ 用量の選択と被験物質の調製
用量設計：プレート毎に５ｍｇ、２．５ｍｇ、１．２５ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．３１２５ｍｇ、０．１５６２５ｍｇを試験した。

【0149】

被験物質の調製：本品を取り、ジメチルスルホキシドを用いて５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、ジメチルスルホキシドを用いて２５ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、６．２５ｍｇ／ｍｌ、３．１２５ｍｇ／ｍｌ、１．５６２５ｍｇ／ｍｌに希釈した。

【0150】

１．５．２ 試験方法
冷凍保存の菌液ＴＡ９７ａ、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２、ＴＡ１５３５ ０．１ｍｌを、それぞれ１０ｍｌ栄養ブロス培地に接種し、３７℃で振盪（１００回／分）しながら１０時間培養した。ヒスチジン０．５ｍｍｏｌ／Ｌと、ビオチン０．５ｍｍｏｌ／Ｌを含む上部培地２．０ｍｌを試験管に分注し、０．１０３ＭＰａで２０分間滅菌し、５０℃の水浴で保温した。次に、各試験管に被験物質溶液０．１ｍｌ、Ｓ９混合液（代謝活性化が必要な場合）０．５ｍｌ、及び菌液０．１ｍｌを順に加え、均一に混合して、素早く底部寒天プレートに注ぎ、プレートを回転させ、均一に分散させた。プレートを水平に置いて、凝縮固化させた後、３７℃の培養器に逆さまに置き、４８時間培養した。そして、プレート毎に復帰変異コロニー数を計測した。各用量につき３枚の平行プレートを作成すると共に、自然復帰変異グループ、溶媒対照グループ、陽性対照グループを設けた。

【0151】

１．６ 試験データの統計
データは平均±標準偏差として表され、ＳＰＳＳ１９．０を用いてデータ分析と計算を行った。

【0152】

１．７ 結果判定
被験物質の復帰変異コロニー数が、溶媒対照の復帰変異コロニー数に対して、２倍以上となる増加を示し、用量反応性を示した場合、該被験物質を変異原性陽性と判定した。被験物質がいずれの用量条件下で、陽性と反応し、再現性がある場合、該被験物質を変異原性陽性と判定した。被験物質が上記菌株の試験で、Ｓ９の添加の有無に関わらず、陰性と測定された場合、該被験物質を変異原性陰性と判定した。

【0153】

２ 試験結果

【0154】

結果を表１１に示す。

【0155】

【表11-1】

【0156】

【表11-2】

【0157】

Ａｍｅｓ試験の結果から、Ｓ９を添加しない条件で、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８の用量が６２５μｇ／プレートの場合、ＴＡ１５３５コロニー数が溶媒対照グループの２倍以上を超えることが分かった。また、Ｓ９を添加する条件で、用量が２５００μｇ／プレートである場合、ＴＡ９８コロニー数が溶媒対照グループの２倍を超えており、用量が５０００、２５００、１２５０、６２５μｇ／プレートである場合、ＴＡ１５３５コロニー数が溶媒対照グループの２倍を超え、用量反応性を示した。これは、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８が、代謝活性化システムの有無に関わらず、ネズミチフス菌に対する変異原性について陽性であると判明した。

【0158】

［実施例９］
既存の技術基準又は技術規格（例えば、中国農業産業規格ＮＹ／Ｔ１１５６．４－２００６農薬の実験室バイオアッセイガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）殺菌剤第４部：小麦うどんこ病の防除のための鉢植え植物試験。中国農業産業規格ＮＹ／Ｔ １１５６．５－２００６農薬の実験室バイオアッセイガイドライン 殺菌剤第５部：そら豆葉試験によるイネ紋枯病菌の防除法中国農業産業規格ＮＹ／Ｔ １１５４．６－２００６６農薬の実験室バイオアッセイガイドライン 殺虫剤第６部：虫体浸漬法による殺虫活性試験、ＮＹ／Ｔ １１５４．９－２００８農薬の実験室バイオアッセイガイドライン殺虫剤第９部：噴霧等）に従って、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８の殺菌又は殺虫活性を測定した。

【0159】

ここで、中国農業産業規格ＮＹＴ １１５４．１３－２００８農薬の実験室バイオアッセイガイドライン 殺虫剤第１３部：リーフディスク噴霧法に従って、試験生物としてニセナミハダニを使用し、ニセナミハダニ（成虫ダニ）をソラマメのリーフディスクに接種した。被験虫が葉上で安定した後、リーフディスクをＰｏｔｔｅｒスプレータワーの下に置き、定量化（２．５ｍＬ）噴霧処理（薬剤：ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８、ＤＭＦに溶解して１％母液を調製し、０．１％のポリソルベート８０を含む蒸留水で試験濃度に希釈したもの）、処理後、２４～２６℃の観察室に置いて培養し、２４時間後に結果を調べた。虫体をピンセットで触って反応がなければ死虫だと見なした。薬物を含まないブランク対照を別に設けた。

【0160】

その結果は、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８は、薬剤の濃度が５００ｍｇ／Ｌである場合、ニセナミハダニの死亡率が約１９．６％（ブランク対照の死亡率が０％）であり、ニセナミハダニに対して一定の防除効果があることを示した。また、防除効果は薬剤濃度の増加に伴ってある程度向上した。

【0161】

［実施例１０］
ニトロソアミン化合物Ｐ０６の調製。

【化9】

【0162】

１００ｍＬ三口フラスコに、５．０ｇの化合物Ｍ０１、及びのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５２ｍＬを加え、撹拌して溶解した。ＮａＮＯ_２水溶液（濃度が０．４ｇ／ｍＬ）１０ｍＬ、及び酢酸３ｇを加え、５０℃まで加熱して反応した。ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより反応が完了したと検出されると、濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）５０ｍＬ、及び飽和食塩水５０ｍＬを加え、撹拌して溶解した。静置した後、分液し、有機相を取り出して、飽和食塩水で１回洗浄した。そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥・濃縮して、純度９３．６９％（面積百分率法）のニトロソアミン化合物Ｐ０６を得た。

【化10】

【0163】

ニトロソアミン化合物Ｐ０６の^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、それぞれ、表１２～１４に示す。Ｍ＋Ｈ^＋＝２７９．１０、ＵＶ：アセトニトリル溶液における最大吸収波長が２２３．８０ｎｍであった。

【0164】

【表12】

【0165】

【表13】

【0166】

【表14】

【0167】

［実施例１１］
ニトロソアミン化合物Ｐ０７の調製

【化11】

【0168】

１００ｍＬ三口フラスコに、化合物Ｐ０６４．０ｇ、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）５０ｍＬを加え、撹拌して溶解した。パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇを添加し、まず窒素で置換した後、次に水素を流し続け、２５～３０℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したと検出されると、濾過し、乾燥・濃縮して、純度９６．５９％（面積百分率法）のニトロソアミン化合物Ｐ０７を得た。

【化12】

【0169】

ニトロソアミン化合物Ｐ０７の^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、それぞれ、表１５～１７に示す。Ｍ＋Ｈ^＋＝２１９．２０、ＵＶ：アセトニトリル：水＝１：１溶液における最大吸収波長が２１２．００ｎｍであった。

【0170】

【表15】

【0171】

【表16】

【0172】

【表17】

【0173】

［実施例１２］
１．バレニクリン中間体の調製

【化13】

【0174】

（１）化合物Ａ（製品の品質をより確実にするために、一般に化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量が５００ｐｐｍ以下であり、検出値が４８５ｐｐｍであることが求められる）３ｋｇ、及びパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ５％）触媒０．３５ｋｇを、イソプロパノール３６ｋｇと精製水１５ｋｇとの反応釜に加え、反応温度を２５～３５℃に制御し、水素を流しながら撹拌して反応した。ＨＰＬＣによって反応液における化合物Ａの残存量が０．５％以下であると検出されると、反応を停止した。そして、パラジウム炭素触媒を除去するよう、珪藻土を充填して濾過し、化合物Ｂを含む反応液を得た。

【化14】

【0175】

（２）不活性ガス（窒素）の保護下で、（１）で得られた反応液に重炭酸ナトリウム７５ｇを加え、グリオキサール水溶液（グリオキサール０．５６ｋｇ及び水６．５ｋｇ）を徐々に加え、反応温度を２０～３０℃に制御し、撹拌して反応した。ＨＰＬＣによって、反応液における化合物Ｂの残存量が０．５％以下となったと検出されると、反応を停止した。ほとんど留分が生成しなくなるまで、減圧蒸留（真空度≦－０．０９ＭＰａ、４０～５０℃）した。そして、反応釜内の温度を２０～３０℃に制御し、精製水９０ｋｇを加え、２時間保温した後、遠心分離し、乾燥（４５～５０℃）して、化合物Ｃを得た。

【0176】

２．酒石酸バレニクリンの調製

【化15】

【0177】

ａ．不活性ガス（窒素）の保護下で、反応フラスコに、精製水２０ｋｇ、水酸化ナトリウム０．８１ｋｇ、ジクロロメタン８ｋｇ、及び化合物Ｃ（前工程で調製したもの）２ｋｇを加入し、反応温度を２０～３５℃に制御しながら反応した。ＨＰＬＣによって、反応液における化合物Ｃの残存量が０．５％以下になったと検出されると、反応を停止した。その後、反応釜にジクロロメタン１８．５ｋｇを加え、撹拌し、静置した。そして、分液し、有機相を取得した。ジクロロメタン（１５ｋｇ×２）を用いて水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相に無水硫酸ナトリウム５ｋｇを加えて乾燥し、濾過した。濾液をほとんど留分が生成しなくなるまで（真空度≦－０．０９ＭＰａ、４０～５０℃）減圧蒸留した。そして、無水エタノール１０ｋｇを加え、引き続き留分がほとんど生成しなくなるまで減圧蒸留（真空度≦－０．０９ＭＰａ、４０～５０℃）し、バレニクリンを含む母液を得た。

【化16】

【0178】

ｂ．工程ａで得られたバレニクリンを含む母液に、無水エタノール３０ｋｇ、及びＬ－（＋）－酒石酸１．１６ｋｇを徐々に加え、反応温度を２０～３０℃に制御して、撹拌しながら１６時間反応した後、反応を停止した。そして、遠心分離し、乾燥（７０～７５℃）して、バレニクリン酒石酸塩を得た。

【0179】

次に、バレニクリン酒石酸塩１ｇあたり８ｍｌの溶媒量に従って、調製した酒石酸バレニクリンを叩解溶媒に加え、３０～４０℃で１．５時間叩解し、遠心分離した後、乾燥して得た。酢酸エチルによる叩解処理後の酒石酸バレニクリンにおいて、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８の含有量が３．０４ｐｐｍであると検出され、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６及びＰ０７の含有量が検出されなかった（検出限界未満）。

【0180】

［実施例１３～１５］
本発明の出発原料におけるニトロソアミン不純物化合物の含有量を更に抑える（例えば、化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量を２５０ｐｐｍ以下、２００ｐｐｍ以下、１５０ｐｐｍ以下、１００ｐｐｍ以下又は更に低い範囲内に抑える）ことや、叩解処理の回数を増やすことなどによって、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０８の含有量がそれぞれ０．５１１ｐｐｍ、０．２０５ｐｐｍ、０．１１８ｐｐｍであるバレニクリン酒石酸塩を更に調製した。

【0181】

化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量が多すぎる場合には、以下の叩解処理方法によりＰ０６の含有量を低減することができる。例えば、３．３ｋｇの化合物Ａ（ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量が７２２ｐｐｍ）を叩解溶媒（８．００ｋｇ（１１．７Ｌ）のｎ－ヘプタン及び２．７０ｋｇ（３Ｌ）の酢酸エチル）に加え、１５～３５℃で４～５時間叩解撹拌した後、遠心分離して、濾塊を水で洗浄し、再度遠心分離し、乾燥して得た。検出により、叩解処理後の化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量が０．０３％（３１５ｐｐｍ）であった。このことは、上記叩解処理を１回行うだけで、化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量を少なくとも半分以上低減できると示した。

【0182】

叩解処理の原理は、叩解溶媒を使用して、対象化合物における微量不純物を溶解して液中に保ち、固形物のままである不溶性の対象化合物を固液分離することで、対象化合物における不純物の含有量を低減することである。

【0183】

［実施例１６］
表１８に示す条件で、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を用いて、本発明のバレニクリン酒石酸塩の原薬におけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０７を定性的及び／又は定量的検出した。これは、方法論的に検証済みであった。

【0184】

【表18】

【0185】

１．溶液の調製
ブランク（希釈剤）：水－アセトニトリル（９５：５）

【0186】

標準物質原液：ニトロソアミン化合物Ｐ０７（純度９５％以上）２５ｍｇを量り取り、５０ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて溶解し、標線まで定容し、均一に混合した（定容溶液Ｉ）。定容溶液Ｉ１．０ｍｌを取り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、希釈液を加え、標線まで定容した後、均一に混合し、標準物質原液を得た。

【0187】

標準物質溶液：標準物質原液０．４５ｍｌを取り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、希釈剤を加え、標線まで定容した後、均一に混合し、標準物質溶液を得た。

【0188】

試料溶液：バレニクリン酒石酸塩原薬約１００ｍｇを取り、１０ｍｌメスフラスコに入れ、希釈液を加えて標線まで定容し、均一に混合した。

【0189】

２．システム適合性
５本連続の標準物質溶液について、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０７のピーク面積のＲＳＤ≦１５％、保持時間におけるＲＳＤ≦２．０％、隣接するピークと十分に分離でき、システム適合性が良好であった。

【0190】

３．直線性
濃度がそれぞれ、０．００２６８８μｇ／ｍｌ、０．０２０１５７μｇ／ｍｌ、０．０３３５９４μｇ／ｍｌ、０．０５３７５１μｇ／ｍｌ、０．０６７１８９μｇ／ｍｌ、及び０．１００７８３μｇ／ｍｌ（ニトロソアミン化合物 Ｐ０７ に基づく）である標準物質溶液を調製した。

【0191】

上記異なる濃度の標準物質溶液を取り、それぞれ試料注入して分析し、対象物質の濃度（Ｘ）を横軸（単位：μｇ／ｍｌ）とし、ピーク面積（Ｙ）を縦軸として、線形回帰を行い、線形方程式と線形相関係数ｒを算出した。その結果は、線形方程式：Ｙ＝３００００００Ｘ＋２６７１．７、線形相関係数ｒ＝０．９９８、直線性が良好であり、０．００２６８８μｇ／ｍｌ～０．１００７８３μｇ／ｍｌ（即ち：０．２６８８ｐｐｍ～１０．０７８３ｐｐｍ）の濃度範囲内で直線性が良好であることを示した。

【0192】

４．検出限界（ＬＯＤ）
ＬＯＤ＝０．１３４４ｐｐｍ、対象ピークのＳ／Ｎ（信号対雑音比）が１４．８、１３．１などで、３を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0193】

５．定量限界（ＬＯＱ）
ＬＯＱ＝０．２６８８ｐｐｍ、対象ピークのＳ／Ｎが２０．５、２４．９等であり、１０を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0194】

６．特異性
その結果は、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０７の保持時間が約１４．４８７分であり、隣接するピーク間に干渉がなく、分離度の要件を満たし、特異性が良好であることを示した。

【0195】

また、該検出方法の真度、精度、再現性、耐久性などが方法論的検証の規制と要件を満たしており、バレニクリン酒石酸塩の原薬におけるニトロソアミン不純物化合物 Ｐ０７を定性的及び／又は定量的に十分に検出できることが検証された。

【0196】

［実施例１７］
表１９に示す条件で、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を用いて、本発明のバレニクリン酒石酸塩原薬におけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６を定性的及び／又は定量的検出した。これは、方法論的に検証済みであった。

【0197】

【表19】

【0198】

１．溶液の調製
ブランク（希釈液）：精製水

【0199】

標準物質原液：ニトロソアミン化合物Ｐ０６（純度９２％以上）２５ｍｇを量り取り、５０ｍｌメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて溶解し、標線まで定容した後、均一に混合した（定容溶液ＩＩ）。定容溶液ＩＩ１．０ｍｌを取り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、希釈液を加えて標線まで定容した後、均一に混合し、標準物質原液を得た。

【0200】

標準物質溶液：標準物質原液４．５ｍｌを取り、５０ｍｌメスフラスコに入れ、希釈剤を加えて標線まで定容した後、均一に混合し、標準物質溶液を得た。

【0201】

試料溶液：酒石酸バレニクリン原薬約１０００ｍｇを取り、２０ｍｌヘッドスペースボトルに入れ、希釈液５．０ｍｌを正確に量り取って溶解して、均一に混合した。

【0202】

２．システム適合性
５本連続の標準物質溶液について、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６のピーク面積のＲＳＤ≦１５％、保持時間におけるＲＳＤ≦２．０％、隣接するピークと十分に分離でき、システム適合性が良好であった。

【0203】

３．直線性
異なる濃度の標準物質溶液を取り、それぞれ試料注入して分析し、対象物質の濃度（Ｘ）を横軸（単位：μｇ／ｍｌ）とし、ピーク面積（Ｙ）を縦軸として、線形回帰を行い、線形方程式と線形相関係数ｒを算出した。その結果は、線形相関係数ｒが０．９９より大きく、線形関係が良好であることを示した。

【0204】

４．検出限界（ＬＯＤ）
ＬＯＤ＝０．０１４５ｐｐｍ、対象ピークのＳ／Ｎ（信噪比）が５．８であり、３を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0205】

５．定量限界（ＬＯＱ）
ＬＯＱ＝０．０２８９ｐｐｍ、対象ピークのＳ／Ｎが１２．０であり、１０を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0206】

６．特異性
その結果は、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の保持時間が約１４．６４８ｍｉｎであり、隣接するピーク間に干渉がなく、分離度の要件を満たし、特異性が良好であることを示した。

【0207】

また、該検出方法の真度、精度、再現性、耐久性などが方法論的検証の規制と要件を満たしており、バレニクリン酒石酸塩の原薬におけるニトロソアミン不純物化合物 Ｐ０６ を定性的及び／又は定量的に十分に検出できることが検証された。

【0208】

［実施例１８］
バレニクリン酒石酸塩の原薬又は製剤におけるニトロソアミン不純物化合物（Ｐ０６、Ｐ０７及びＰ０８を含み、ここで、Ｐ０８はＰ０６から中間生成物Ｐ０７を経て転換されたため、Ｐ０８はバレニクリン酒石酸塩の原薬又は製剤におけるニトロソアミン不純物の主な形態であり、Ｐ０６は化合物Ａなどの原料におけるニトロソアミン不純物の主な形態であり、Ｐ０７は調製中における中間生成物である）の制限要件をより適切に確保するため、出発原料である化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６について、例えば、高速液体クロマトグラフィー（表２０に示されるクロマトグラフィー条件）を用いて、定性的及び／又は定量的に検出する必要がある。

【0209】

【表20】

【0210】

１．検量線を作成する
ブランク（希釈剤）：アセトニトリル－水（６０：４０）

【0211】

標準物質溶液：ニトロソアミン化合物Ｐ０６（純度９２％以上）２５ｍｇを量り取り、２５ｍｌメスフラスコに入れ、希釈剤を加えて標線まで定容した後、均一に混合し、標準物質溶液を得た。

【0212】

濃度がそれぞれ０．０００１３９４ｍｇ／ｍｌ、０．０００４６４５ｍｇ／ｍｌ、０．０００７４３２ｍｇ／ｍｌ、０．０００９２９ｍｇ／ｍｌ、０．００１１１５ｍｇ／ｍｌ、０．００１３９４ｍｇ／ｍｌ、０．００１８５８ｍｇ／ｍｌ（ニトロソアミン化合物Ｐ０６として計算）である標準物質溶液を調製した。

【0213】

上記異なる濃度の標準物質溶液を取り、それぞれ試料注入して分析し、対象物質の濃度（Ｘ）を横軸（単位：μｇ／ｍｌ）とし、ピーク面積（Ｙ）を縦軸として、線形回帰を行い、線形方程式と線形相関係数ｒを算出した。その結果は、線形方程式：Ｙ＝２２８．９４Ｘ＋０．００２５、線形相関係数ｒ＝０．９９９、直線性が良好であり、該濃度範囲内で良好な直線性を示した。

【0214】

検出限界：ＬＯＤ＝０．００４％（即ち、４０ｐｐｍ）、対象ピークのＳ／Ｎ（信噪比）が６．４であり、３を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0215】

定量限界：ＬＯＱ＝０．０１４％（即ち、１４０ｐｐｍ）、対象ピークのＳ／Ｎが１８．９であり、１０を超える要件を満たしており、方法が高感度であった。

【0216】

特異性：試料と標準物質との混合溶液の検出結果から、ニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の保持時間が約４．５９２ｍｉｎ（分離度Ｒ＝１３．１８）、化合物Ａの保持時間が約７．５８７ｍｉｎ（分離度Ｒ＝６．８２）、不純物Ｍ０１の保持時間が約９．３７３ｍｉｎ（分離度Ｒ＝７．２４）、不純物Ｍ０２の保持時間が約１２．４５ｍｉｎ（分離度Ｒ＝５．２５）であり、ピーク間に干渉がなく、分離度の要件を満たし、特異性が良好であることを示した。

【0217】

また、該検出方法は、真度、精度、再現性、耐久性などが方法論的検証の規制と要件を満たしており、化合物Ａにおけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６を定性的及び／又は定量的に検出できることが検証された。

【0218】

２．試料に対して検出を行う
試料溶液：化合物Ａ約２５ｍｇを取り、２５ｍｌメスフラスコに入れ、希釈剤を加え標線まで定容し、溶解して、均一に混合した。

【0219】

試料溶液を注入して、そのピーク面積データ及びクロマトグラム（図１を参照）を検出し、該ピーク面積データを上記標準物質溶液から得られた線形方程式に代入し、検出試料溶液におけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の濃度データを算出した。

【0220】

次に、次の式に従って、試料（化合物Ａ）におけるニトロソアミン不純物化合物Ｐ０６の含有量を算出した。
Ｐ０６含有量：Ｃ（％又はｐｐｍで表す）＝試料溶液におけるＰ０６の濃度（ｍｇ／ｍｌ）／［ｍ（ｍｇ）／Ｖ（ｍｌ）］
ｍ：試料質量、ｍｇ、
Ｖ：試料希釈量、ｍｌ。

【0221】

本発明は、その他の様々な実施形態も可能であることが言うまでもない。本発明の精神及び本質から逸脱することなく、当業者は本発明に従って様々な対応する変更及び／又は変形を行うことができる。これらの対応する変更及び／又は変形は、いずれも本発明に付属する請求項の保護範囲に属すべきである。

【図1】

【手続補正書】

【提出日】2024-02-29

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第２級アミン化合物と、薬学的に許容される酸とを含み、
前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、
医薬組成物におけるニトロソアミン不純物の含有量が７．５ｐｐｍ以下であり、
前記ニトロソアミン不純物が、

【化1】

であることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記第２級アミン化合物は塩酸バレニクリン又は酒石酸バレニクリンであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

薬学的に許容される賦形剤を更に含み、前記薬学的に許容される賦形剤は、以下の（１）～（５）のいずれか１つ又は２つ以上を含む：
（１）希釈剤：前記希釈剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（２）崩壊剤：前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスビドン、部分アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシル化メチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（３）流動化剤：前記流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びシリコンヒドロゲルのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（４）滑沢剤、前記滑沢剤：ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油、麦芽、モノステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムのうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
（５）コーティング剤：前記コーティング剤はオパドライコーティング剤である、ことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

以下の試験条件で、前記医薬組成物は、ｐＨ値≦４であり、
前記医薬組成物が固形製剤である場合、前記試験条件は、前記医薬組成物をｐＨ＝６±０．１の水と混合して、濃度が２０％～３０％である分散液を形成し、得られるｐＨ値を測定し、
前記医薬組成物が液体製剤である場合、前記試験条件は、前記液体製剤の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体製剤の濃度が２０％～３０％であり、得られるｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

以下の試験条件で、前記医薬組成物のｐＨ値が１～４であり、
前記医薬組成物が固形製剤である場合、前記試験条件は、前記医薬組成物をｐＨ＝６±０．１の水と混合して、濃度が２０％～３０％である分散液を形成し、得られるｐＨ値を測定し、
前記医薬組成物が液体製剤である場合、前記試験条件は、前記液体製剤の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体製剤の濃度が２０％～３０％であり、得られるｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記薬学的に許容される酸は、固体酸又は液体酸であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物

【請求項10】

前記薬学的に許容される酸は、酒石酸であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物は、下記の重量部を有する成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物：
第２級アミン化合物１．７１重量部、
希釈剤１００～２５０重量部、
崩壊剤２～１０重量部、
流動化剤０～５重量部、
滑沢剤０～５重量部、
薬学的に許容される酸０．０１～１５重量部。

【請求項12】

疾患の治療及び／又は予防に使用される方法であって、それを必要としている被験者に、治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項13】

前記疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性痛、急性痛、セリアック病、嚢炎、血管収縮、不安、恐狂症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症、認知機能障害、アルコール、バルビツレート系薬物、ビタミン欠乏症、レクリエーショナルドラッグ、鉛、ヒ素又は水銀に起因する認知障害、アルツハイマー病、老人性認知症、血管性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、エイズ、脳炎、外傷、肝腎性脳症、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群、前頭前野又は皮質下の認知症による認知障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系、バルビツレート系、オピオイド系又はコカインの化学物質への依存と中毒、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷、強迫症、精神病、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、多動性障害、ディスレクシア、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢に伴う認知機能低下、てんかん、注意欠如・多動症又はトゥレット症候群からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

薬学的に許容される酸の、第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用であって、前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、
前記第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減とは、
前記第２級アミン化合物のニトロサミン化によるニトロソアミン不純物

【化2】

の生成を抑制又は低減することであり、
前記ニトロソアミン不純物の含有量が７．５ｐｐｍ以下であることを特徴とする、薬学的に許容される酸の第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用。

【請求項15】

前記薬学的に許容される酸の、第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減における応用は以下の条件Ｉａ～Ｉｄのうちの１つ又は２つ以上を満たすことを特徴とする、請求項１４に記載の応用：
Ｉａ．前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であり、
Ｉｂ．前記第２級アミン化合物は、バレニクリンの薬学的に許容される塩であり、
Ｉｃ．前記薬学的に許容される酸は、固体酸又は液体酸であり、前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、
Ｉｄ．前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値≦４となる量であり、前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定する。

【請求項16】

前記薬学的に許容される酸の添加量は、以下の試験条件下での混合物ＸのｐＨ値が１～４となる量であり、
前記混合物Ｘは、前記薬学的に許容される酸と、前記第２級アミン化合物とを含み、
前記混合物Ｘが固体である場合、前記試験条件は、混合物ＸとｐＨ＝６±０．１の水とを混合し、濃度２０％～３０％の分散液を形成し、得られたｐＨ値を測定し、
前記混合物Ｘが液体である場合、前記試験条件は、前記液体の溶媒がｐＨ＝６±０．１の水であり、前記液体の濃度が２０％～３０％であり、得られたｐＨ値を測定することを特徴とする、請求項１５に記載の応用。

【請求項17】

第２級アミン化合物又はその組成物を薬学的に許容される酸と均一に混合すればよく、
前記第２級アミン化合物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、
前記第２級アミン化合物のニトロサミン化の抑制又は低減とは、
前記第２級アミン化合物のニトロサミン化によるニトロソアミン不純物

【化3】

の生成を抑制又は低減することであり、
前記ニトロソアミン不純物の含有量が７．５ｐｐｍ以下であることを特徴とする、第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項18】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であり、
前記薬学的に許容される酸が固体酸又は液体酸であり、前記固体酸は、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、及び３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であり、前記液体酸は、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のうちから選択される１つ又は２つ以上であることを特徴とする、請求項１７に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項19】

前記第２級アミン化合物と前記薬学的に許容される酸とのモル比が１：（０．０１～５０）であり、
前記薬学的に許容される酸が酒石酸であることを特徴とする、請求項１８に記載の第２級アミン化合物のニトロサミン化を抑制又は低減する方法。

【請求項20】

下記式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。

【化4】

【請求項21】

下記式Ｐ０８で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の殺虫剤としての応用。

【化5】

【請求項22】

前記殺虫剤は、ニセナミハダニを防除する殺虫剤であることを特徴とする、請求項２１に記載の応用。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0037】

メソッド１：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水リン酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0038】

メソッド２：
前記医薬組成物は、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水リン酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0039】

メソッド３：
前記医薬組成物、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水リン酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸３．４２重量部、
オパドライ－ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ プレミックス）又はオパドライ－ブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ プレミックス）６重量部。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0040】

メソッド４：
前記医薬組成物、以下の重量部を有する成分から構成される：
バレニクリン酒石酸塩１．７１重量部、
無水リン酸水素カルシウム６４重量部、
微結晶セルロース１２０．４７重量部、
部分アルファ化コーンスターチ４重量部、
コロイド状二酸化ケイ素０．６重量部、
ステアリン酸５重量部、
Ｌ－（＋）－酒石酸１．７１重量部、
オパドライ－ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ プレミックス）又はオパドライ－ブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ プレミックス）６重量部。

【国際調査報告】