特表2024-537619中枢神経系の疾患の処置における使用のためのソルチリンモジュレーターとしての２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-16
(54)【発明の名称】中枢神経系の疾患の処置における使用のためのソルチリンモジュレーターとしての２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 311/74 20060101AFI20241008BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20241008BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20241008BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241008BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241008BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241008BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20241008BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241008BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241008BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241008BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241008BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20241008BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20241008BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20241008BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20241008BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/472 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20241008BHJP
C07D 319/18 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/357 20060101ALI20241008BHJP
C07D 241/40 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20241008BHJP
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C07D 215/12 20060101ALI20241008BHJP
C07D 209/08 20060101ALI20241008BHJP
C07D 217/02 20060101ALI20241008BHJP
C07D 277/62 20060101ALI20241008BHJP
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C07D 231/12 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/416 20060101ALI20241008BHJP
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C07D 239/26 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20241008BHJP
C07D 213/36 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4409 20060101ALI20241008BHJP
C07D 233/61 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/417 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4406 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20241008BHJP
C07D 213/65 20060101ALI20241008BHJP
C07D 213/64 20060101ALI20241008BHJP
C07D 213/61 20060101ALI20241008BHJP
C07D 277/64 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20241008BHJP
C07D 235/06 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20241008BHJP
C07D 249/18 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4192 20060101ALI20241008BHJP
C07D 307/79 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20241008BHJP
C07D 311/16 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20241008BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20241008BHJP
C07C 229/12 20060101ALI20241008BHJP
C07C 309/04 20060101ALI20241008BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241008BHJP
【ＦＩ】
C07D311/74 CSP
A61P25/00 ZNA
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
A61P25/24
A61P25/22
A61P27/16
A61P35/00
A61P9/10
A61P27/06
A61P29/00
A61P25/04
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A61P27/02
A61P9/00
A61P13/12
A61P17/06
A61P21/02
A61P9/10 101
A61P9/06
A61P9/04
A61P43/00 121
A61K31/352
A61P43/00 123
A61K31/198
A61K31/472
A61K31/4045
A61K31/47
C07D319/18
A61K31/357
C07D241/40
A61K31/498
A61K31/437
C07D471/04 104Z
C07D215/12
C07D209/08
C07D217/02
C07D277/62
A61K31/428
C07D231/12 A
A61K31/415
A61K31/416
C07D231/56 Z
C07D239/26
A61K31/505
C07D213/36
A61K31/4409
C07D233/61
A61K31/417
A61K31/4406
A61K31/44
C07D213/65
C07D213/64
C07D213/61
C07D277/64
C07D471/04 113
A61K31/4375
C07D235/06
A61K31/4184
C07D249/18 502
A61K31/4192
C07D307/79
A61K31/343
C07D311/16 101
A61K31/353
A61K38/16
C07C229/12
C07C309/04
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514096
(86)(22)【出願日】2022-09-02
(85)【翻訳文提出日】2024-04-26
(86)【国際出願番号】 EP2022074536
(87)【国際公開番号】W WO2023031440
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】21194937.5
(32)【優先日】2021-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522369739
【氏名又は名称】ベスパー バイオ アーペーエス
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リトル，ポウル ブライアン
(72)【発明者】
【氏名】カセス－トーマス，マヌエル ハビエル
(72)【発明者】
【氏名】キョルビー，マス フールサング
(72)【発明者】
【氏名】ニュケーア，アナス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA22
4C084BA23
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA23
4C084MA24
4C084MA31
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA58
4C084MA59
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZA051
4C084ZA052
4C084ZA081
4C084ZA082
4C084ZA121
4C084ZA122
4C084ZA151
4C084ZA152
4C084ZA161
4C084ZA162
4C084ZA221
4C084ZA222
4C084ZA331
4C084ZA332
4C084ZA341
4C084ZA342
4C084ZB111
4C084ZB112
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4C084ZB262
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4C086BA08
4C086BA15
4C086BC13
4C086BC17
4C086BC28
4C086BC30
4C086BC36
4C086BC37
4C086BC38
4C086BC39
4C086BC42
4C086BC52
4C086BC61
4C086BC84
4C086CB05
4C086CB09
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA02
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4C086MA17
4C086MA23
4C086MA24
4C086MA31
4C086MA35
4C086MA37
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4C086MA43
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA58
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4C086MA60
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA22
4C086ZA33
4C086ZA34
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA38
4C086ZA45
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC35
4C086ZC75
4C206AA01
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4C206AA03
4C206FA53
4C206KA01
4C206KA15
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA37
4C206MA41
4C206MA43
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4C206MA51
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4C206MA61
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4C206MA72
4C206MA75
4C206MA76
4C206MA78
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4C206MA80
4C206MA83
4C206MA86
4C206NA05
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4C206NA15
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4C206ZA12
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4C206ZA22
4C206ZA33
4C206ZA34
4C206ZA36
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4C206ZA89
4C206ZA94
4C206ZB11
4C206ZB26
4C206ZC35
4C206ZC75
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AC52
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM30
4H006BM71
4H006BN10
4H006BP30
(57)【要約】
本発明は、ソルチリンに結合し、およびその活性をモジュレートする化合物であって、０．１より高い血液対脳のＫｐｕｕを有する、化合物に関する。化合物は、血液脳関門を通過する能力を有し、および中枢神経系の疾患の処置における使用のために好適である。本発明はまた、ソルチリン活性のモジュレーターである、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物を含む医薬組成物およびソルチリン活性のモジュレーションが有益な医学的状態の処置または予防におけるこれらの化合物の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ソルチリンに結合し、およびその活性をモジュレートする化合物であって、０．１より高い血液対脳のＫｐｕｕを有する、前記化合物。
【請求項2】
中枢神経系の疾患の処置または予防における使用のための請求項１に記載の化合物であって、好ましくは、中枢神経系の前記疾患が、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択される神経変性障害；
双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択される精神医学的障害；
騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される難聴；
脳腫瘍、網膜症、緑内障、神経炎症、慢性疼痛ならびにミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患
から選択される、前記使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式（Ｉ）：【化1】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグの化合物（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロ、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、およびハロ－（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルからなる群から各々独立して選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）アリール、ハロ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールおよびハロ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ２０）－アリール、（Ｃ３－Ｃ２０）－ヘテロアリールおよび３～１２員複素環式環からなる群から選択され；
前記アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環は、ハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって６～２０員複素環式環を形成しており；
前記複素環式環は、単環式、二環式もしくは三環式であり、ならびにハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立し
て選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルおよびハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から各々独立して選択される、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ５－Ｃ８）アリール、ハロ－（Ｃ５－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールおよびハロ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ４が、（ｉ）Ｈ （ｉｉ）ＣＨ３ （ｉｉｉ）ＣＦ３
（ｉｖ）ＣＨＦ２および
【化2】
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ５が、（Ｃ５－Ｃ１２）－アリール、（Ｃ５－Ｃ１２）－ヘテロアリールおよび５～１２員複素環式環からなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環が、ハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、
請求項３～７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ５が、【化3】
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって８～２０員複素環式環を形成しており；前記複素環式環が三環式である、
請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって以下の構造：【化4】
を形成している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
式（Ｉ）の前記化合物が、（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
ｒａｃ－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチ
ル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルイソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，３－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－２－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（ピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（６－メトキシナフタレン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－アセチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－エチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５－メチルピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－５－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－シアノフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；および
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
である、請求項３～１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ５が、（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリール、および９または１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、前記５または６員単環式ヘテロアリール基中の２個以下の環原子がヘテロ原子であり、および前記９または１０員縮合二環式ヘテロアリール基中の３個以下の環原子がヘテロ原子である、前記フェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリール、および９または１０員縮合二環式ヘテロアリール；ならびに
【化5】
からなる群から選択される、請求項３～７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ５が、（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
【化6】
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ５が、（ｉ）ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているフェニル；
（ｉｉ）ハロ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているピリジル；
（ｉｉｉ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、ピリミジニルおよびピラゾリル；
（ｉｖ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
【化7】
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ５が、以下の基：【化8-1】
【化8-2】
【化8-3】
のうちの１つである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
請求項１および３～１６のいずれか１項に記載の化合物ならびに医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項18】
治療における使用のための、請求項１もしくは３～１６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、腎臓疾患、乾癬、遺伝性眼状態、難聴またはミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患の処置または予防における使用のための、請求項１および３～１６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７に記載の医薬組成物であって；好ましくは、前記神経変性障害が、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択され、好ましくは、前記運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、および進行性筋萎縮症から選択され；
前記神経変性障害が、好ましくは、ミスフォールディングしたＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３により特徴付けられる神経変性障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、または前頭側頭型認知症であり；
前記精神医学的障害が、双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択され；
前記炎症性障害が、炎症性疾患および神経炎症から選択されてもよく；
前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫および結腸直腸がんから選択され；
前記心臓血管疾患が、好ましくは、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心臓発作、不整脈、心不全、および虚血性心臓疾患から選択され；ならびに
前記難聴が、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される、
前記使用のための、請求項１および３～１６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ソルチリンに結合し、およびその活性をモジュレートする化合物、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ソルチリン活性のモジュレーションが有益な医学的状態の処置または予防におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、血液脳関門を通過することができ、および中枢神経系の疾患の処置において有用な化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ソルチリンは、いくつかのリガンドの受容体として作用するＩ型膜貫通タンパク質である（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７）。ソルチリンは、神経系のニューロンおよびミクログリア、内耳、ならびに代謝制御に関与する一部の末梢組織において豊富に発現される（Ｔａｕｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２０２０；Ｇｏｅｔｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１７；Ｗｉｌｌｎｏｗ ｅｔ ａｌ．， ２０１１；Ｋｊｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。シグナル伝達に関与する受容体として作用する他に、ソルチリンは、細胞表面トランスゴルジネットワークと、エンドソーム経路との間での選択カーゴの選別を媒介する（Ｎｙｋｊａｅｒ ＆ Ｗｉｌｌｎｏｗ， ２０１２； Ｗｉｌｌｎｏｗ， Ｐｅｔｅｒｓｅｎ， ＆ Ｎｙｋｊａｅｒ， ２００８）。ソルチリンは、ソルチリンまたはＶＳ１０ｐドメイン受容体と命名される受容体のファミリーを定義するＶＰＳ１０と表される大きい細胞外ドメインを宿す。ソルチリン中のＶＰＳ１０Ｐドメインは、酵母ＶＰＳ１０Ｐに相同的であり、ならびに１０翼のベータ－プロペラ構造およびシステインリッチ１０ＣＣモジュールにより構成される（Ｎｙｋｊａｅｒ ＆ Ｗｉｌｌｎｏｗ，
２０１２； Ｚｈｅｎｇ， Ｂｒａｄｙ， Ｍｅｎｇ， Ｍａｏ， ＆ Ｈｕ， ２０１１）。
２０１２； Ｚｈｅｎｇ， Ｂｒａｄｙ， Ｍｅｎｇ， Ｍａｏ， ＆ Ｈｕ， ２０１１）。
【0003】
ソルチリンは、プロ－神経増殖因子（プロ－ＮＧＦ）、プロ－ＢＤＮＦ、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロテンシン、およびＡｐｏＢを含む、複数のリガンドに結合する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５；Ｋｊｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｍａｚｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｎｙｋｊａｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００４；Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２００９；Ｙａｎｏ， Ｔｏｒｋｉｎ， Ｍａｒｔｉｎ， Ｃｈａｏ， ＆ Ｔｅｎｇ， ２００９）。さらには、ソルチリンは、リソソームプロセスのセキュリティ保護、抗炎症応答、および神経栄養刺激を含む多くの細胞機能に関与する分泌されるタンパク質であるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）に結合する（Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ， Ｆｅｎｏｇｌｉｏ， ＆ Ｓｃａｒｐｉｎｉ， ２０１８）。ソルチリンは、急速なエンドサイトーシスおよび分解のためにＰＧＲＮを標的化し、ならびにソルチリンはＰＧＲＮのための最も重要なクリアランス受容体であることは現在よく確立されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。そのため、ソルチリンは、末梢の他に脳においてＰＧＲＮの細胞外レベルを負に調節する。実際に、該受容体の欠如または遮断は、マウスおよびヒトの両方において血漿ＰＧＲＮレベルを増加させる（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１０； Ｇａｓｓ， Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，
Ｓｔｅｔｌｅｒ， ＆ Ｐｅｔｒｕｃｅｌｌｉ， ２０１２； Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，
２０１０； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； Ｍｉｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， ２０２０； Ｐｏｔｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。
Ｓｔｅｔｌｅｒ， ＆ Ｐｅｔｒｕｃｅｌｌｉ， ２０１２； Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，
２０１０； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； Ｍｉｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， ２０２０； Ｐｏｔｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。
【0004】
前頭側頭型認知症は高度に遺伝性の認知症であり、ＰＧＲＮ遺伝子のハプロ不全はすべての症例の最大２５％を占める（Ｇｉｊｓｅｌｉｎｃｋ， Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ， ＆ Ｃｒｕｔｓ， ２００８）。ＰＧＲＮ中にヘテロ接合性機能欠失型突然変異
を有する患者は、該タンパク質の細胞外レベルの＞５０％の低減を有し、ＦＴＤを例外なく発症して、ＰＧＲＮを該疾患の原因遺伝子とする（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００６； Ｃａｒｅｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｃｒｕｔｓ ＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ， ２００８； Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。追加的に、ＰＧＲＮ突然変異体アレルがアルツハイマー病（ＡＤ）患者において同定されており（Ｂｒｏｕｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｓｈｅｎｇ， Ｓｕ， Ｘｕ， ＆ Ｃｈｅｎ， ２０１４）、細胞外ＰＧＲＮの高いレベルは、ＡＬＳ、パーキンソン病、卒中、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症のモデルにおいて保護的である（Ｅｇａｓｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｌａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１０； Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，
２０１１； Ｔａｏ， Ｊｉ， Ｗａｎｇ， Ｌｉｕ， ＆ Ｚｈｕ， ２０１２； Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ， Ｂａｒａｎｏｗｓｋｉ， ＆ Ｋａｙ， ２０１４）。
を有する患者は、該タンパク質の細胞外レベルの＞５０％の低減を有し、ＦＴＤを例外なく発症して、ＰＧＲＮを該疾患の原因遺伝子とする（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００６； Ｃａｒｅｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｃｒｕｔｓ ＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ， ２００８； Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。追加的に、ＰＧＲＮ突然変異体アレルがアルツハイマー病（ＡＤ）患者において同定されており（Ｂｒｏｕｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｓｈｅｎｇ， Ｓｕ， Ｘｕ， ＆ Ｃｈｅｎ， ２０１４）、細胞外ＰＧＲＮの高いレベルは、ＡＬＳ、パーキンソン病、卒中、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症のモデルにおいて保護的である（Ｅｇａｓｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｌａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１０； Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，
２０１１； Ｔａｏ， Ｊｉ， Ｗａｎｇ， Ｌｉｕ， ＆ Ｚｈｕ， ２０１２； Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ， Ｂａｒａｎｏｗｓｋｉ， ＆ Ｋａｙ， ２０１４）。
【0005】
ソルチリンは、しかしながら、ＰＧＲＮがその機能を誘発するために要求されない。それゆえ、ソルチリン発現を欠いたニューロンは、ＰＧＲＮ誘導性ニューロン派生物に対して等しく応答性である（Ｄｅ Ｍｕｙｎｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｇａｓｓ，
Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。さらに、ＰＧＲＮは、ソルチリン欠損細胞においてニューロンリソソームに成功裏に送達され、代替的なトラフィッキング経路の存在を示唆する。実際に、ＰＧＲＮは、リソソームタンパク質、プロサポシン（ＰＳＡＰ）に結合することができる。ＰＳＡＰがそのコグネイト受容体、陽イオン非依存性マンノース－６－リン酸受容体およびＬＲＰ１に結合した場合、それはＰＧＲＮをリソソームに運ぶ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。最後に、モノクローナル抗ソルチリン抗体を用いたフェーズＩＩ臨床試験において、リソソーム完全性のマーカーは正常であった（ＮＣＴ０３９８７２９５）。
Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。さらに、ＰＧＲＮは、ソルチリン欠損細胞においてニューロンリソソームに成功裏に送達され、代替的なトラフィッキング経路の存在を示唆する。実際に、ＰＧＲＮは、リソソームタンパク質、プロサポシン（ＰＳＡＰ）に結合することができる。ＰＳＡＰがそのコグネイト受容体、陽イオン非依存性マンノース－６－リン酸受容体およびＬＲＰ１に結合した場合、それはＰＧＲＮをリソソームに運ぶ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。最後に、モノクローナル抗ソルチリン抗体を用いたフェーズＩＩ臨床試験において、リソソーム完全性のマーカーは正常であった（ＮＣＴ０３９８７２９５）。
【0006】
機能的なＰＧＲＮ受容体は依然として同定されていない。しかしながら、ＰＧＲＮは、ニューロン生存を促進し、炎症を低減させ、およびミクログリアによるＡβエンドサイトーシスを増加させることを研究は示唆している（Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｐｉｃｋｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。
【0007】
ソルチリンへのＰＧＲＮの結合は、ＰＧＲＮのＣ末端における３つのアミノ酸（ヒトにおいてＱＬＬ、マウスにおいてＰＬＬ）を要求し、ＰＧＲＮの最後の２４個のアミノ酸に由来するペプチドは、全長タンパク質と類似した親和性で結合する（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。このモードの結合は、ニューロテンシン結合（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ
ａｌ．， ２０１１）、すなわちソルチリンのＮＴＩＳ１結合部位における結合に構造的に類似していることが提唱された。Ａａｒｈｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同で為されたソルチリン結合に対するニューロテンシンの遮断剤を同定した成功裏の小分子スクリーニングがある（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。
ａｌ．， ２０１１）、すなわちソルチリンのＮＴＩＳ１結合部位における結合に構造的に類似していることが提唱された。Ａａｒｈｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同で為されたソルチリン結合に対するニューロテンシンの遮断剤を同定した成功裏の小分子スクリーニングがある（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。
【0008】
ソルチリンは、全長および選別コンピテントな受容体として存在するが、マルチマーシグナル伝達受容体－リガンドを形成する能力も有する。ソルチリンの部分はまた、形質膜から解放されて、リガンド（疼痛におけるＮＴ）を掃除（ｓｃａｖｅｎｇｅ）し、およびリガンドの活性を制御することができる。例えば、ソルチリンは、プロ－ＢＤＮＦのＢＤＮＦへの変換速度を制御することによりシナプス可塑性に関与する。これはまた、他のプロニューロトロフィンに適用され得る。
【0009】
最後に、受容体のリガンドである、スパジン（ｓｐａｄｉｎ）とも命名される、ソルチリンのプロペプチドは、他の疾患の中でも、大うつ病の標的である、膜トランスポーター
ＴＲＥＫ－１の活性を制御することが実証された。構造的に、ソルチリンは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有し、ならびにシグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ｃｃドメイン（１０ＣＣａ＋１０ＣＣｂ）、膜貫通ドメインおよび細胞質テイルを含む。ソルチリンの内腔ドメインは、６つの潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有し、細胞質テイルは、様々なアダプタータンパク質の動員を可能にする。
ＴＲＥＫ－１の活性を制御することが実証された。構造的に、ソルチリンは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有し、ならびにシグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ｃｃドメイン（１０ＣＣａ＋１０ＣＣｂ）、膜貫通ドメインおよび細胞質テイルを含む。ソルチリンの内腔ドメインは、６つの潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有し、細胞質テイルは、様々なアダプタータンパク質の動員を可能にする。
【0010】
ソルチリンは、膨大な数のリガンドおよび膜受容体に結合し、結果として、細胞シグナル伝達および選別において重要であることが知られる機能に関与する。例えば、ソルチリンは、プロニューロトロフィン：それぞれ神経増殖因子（プロ－ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（プロ－ＢＤＮＦ）、およびニューロトロフィン－３（プロＮＴ３）のプロ形態によるシグナル伝達に関与する。タンパク質ｐ７５ＮＴＲ（ｐ７５ニューロトロフィン受容体）との複合体において、ソルチリンは、細胞および動物モデルにおいて変性および細胞死に繋がるプロニューロトロフィン媒介性アポトーシス効果のための受容体を形成することが報告されている（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｔｅｎｋ ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｎｙｋｊａｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００４）。
【0011】
先行する研究は、疾患、例えば糖尿病および肥満症と関連付けられる細胞選別およびシグナル伝達におけるソルチリンの役割を示唆している（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。ソルチリンは、形質膜へのＧＬＵＴ４の移行を促し、およびリソソームにおける分解からそれをレスキューする（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。ソルチリンレベルは、これらの疾患と関連付けられる炎症のレベルによりモジュレートされることが示されている。炎症促進性サイトカイン、ＴＮＦαは、培養されたマウスおよびヒト脂肪細胞の他に、マウスに注射された場合にインビボにおいて、ソルチリンのｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方を低減させる（Ｋａｄｄａｉ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。ソルチリンはまた、サイトカイン分泌に影響を及ぼすことができ、免疫細胞におけるソルチリンの標的化は、炎症を減弱し、およびアテローム性動脈硬化症の疾患進行を低減させることが提唱されている（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。追加的に、米国特許出願公開第２０１６／０３３１７４６号明細書は、ソルチリンの活性部位に結合する能力を有する小分子の様々なスキャフォールドを記載している。ソルチリンは、グルコース取込みの調節（Ｓｈｉ ＆ Ｋａｎｄｒｏｒ． ２００５）および脂質障害疾患の発症（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）に関与する。
【0012】
さらに、血漿ソルチリンレベルは、冠動脈心疾患または糖尿病のいずれかを有する患者を同定するための潜在的なバイオマーカーであることが報告されている（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１７； Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０２１）。血漿内のソルチリンレベルの増加を示し、したがって上記の状態を患っているとして同定可能な患者はまた、グルコースレベルの増強も示しており、これらの状態を処置するための治療標的としてソルチリンを示唆した。可溶性ソルチリンはまた、ＩＩ型糖尿病の処置として提唱されている（国際公開第２０２１１１６２９０ Ａ１号パンフレット、２０２１）。
【0013】
ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）は、様々な神経変性疾患に結び付けられている。例えば、ＴＤＰ－４３封入体は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、およびアルツハイマー病（ＡＤ）の症例において見出されている（Ｍｅｎｅｓｅｓ ｅｔ ａｌ．， ２０２１）。
【0014】
ＴＤＰ－４３は、ソルチリンを含む、いくつかの遺伝子産物のスプライシングを調節する。ヒトにおいて、スプライシングは、潜在性エクソン１７ｂ（エクソン１７と１８との間）を含めることを伴い、これは、非膜結合型断片を潜在的に生成するストーク中の終止コドンを導入する（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。さらには、ＰＧＲＮは、不溶性ＴＤＰ－４３のレベルを低減させ、および軸索変性を減速させることがで
きることが示されている（Ｂｅｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。ソルチリン阻害は、ＰＧＲＮレベルを増加させ、したがって、ＴＤＰ ４３が結び付けられる神経変性疾患の処置において有益である。
きることが示されている（Ｂｅｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。ソルチリン阻害は、ＰＧＲＮレベルを増加させ、したがって、ＴＤＰ ４３が結び付けられる神経変性疾患の処置において有益である。
【0015】
ソルチリンは、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響する様々な状態に関連付けされている。一部の研究は、神経栄養因子の活性の変更に関し得る、精神医学的障害、例えばうつ病を有する患者における循環性ソルチリンの役割を示唆しており（Ｂｕｔｔｅｎｓｈｏｎ ｅｔ
ａｌ．， ２０１５）；ソルチリンは、脳の老化、アルツハイマー病および前頭側頭型認知症において役割を果たすこともまた報告されている（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。しかしながら、血液脳関門を通過してＣＮＳに至る能力を有する治療剤の送達は大きな課題を提示している。
ａｌ．， ２０１５）；ソルチリンは、脳の老化、アルツハイマー病および前頭側頭型認知症において役割を果たすこともまた報告されている（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。しかしながら、血液脳関門を通過してＣＮＳに至る能力を有する治療剤の送達は大きな課題を提示している。
【0016】
血液脳関門は、循環性血液中の溶質が、ニューロンが存在するＣＮＳの細胞外流体中に非選択的に通過することを予防する内皮細胞の高度に選択的な半透性の境界である。神経学的疾患の治療は、したがって、血液脳関門を越える治療剤の制約された透過に起因して限定されている。
【0017】
ＣＮＳ疾患を処置するための治療剤は、したがって、血液脳関門を通過する能力を有しなければならない。これに加えて、それらはまた、脳において十分な非結合薬物濃度を有しなければならず、というのは、遊離薬物仮説は、非結合化合物のみが、相互作用して薬理学的効果を誘発することができると述べているからである。
【0018】
試験化合物の非結合比率（Ｆｕｂ）を決定するために、試料上清は、方法、例えばタンデム質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により分析されてもよい。非結合比率は次に、以下の式：
Ｆｕｂ＝ＣＰＢＳ／Ｃｐｌａｓｍａ
（式中、ＣＰＢＳおよびＣｐｌａｓｍａはそれぞれＰＢＳ（レシーバー）および血漿（ドナー）中のアナライト濃度である）にしたがって各々のマトリックスについて得られたピーク面積比から算出されてもよい。
Ｆｕｂ＝ＣＰＢＳ／Ｃｐｌａｓｍａ
（式中、ＣＰＢＳおよびＣｐｌａｓｍａはそれぞれＰＢＳ（レシーバー）および血漿（ドナー）中のアナライト濃度である）にしたがって各々のマトリックスについて得られたピーク面積比から算出されてもよい。
【0019】
回収試料は、各々の条件において透析なしで調製されてもよく、以下の式：
回収％＝１００×（ＶＰＢＳ×ＣＰＢＳ＋Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｐｌａｓｍａ）／Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙ
（式中、ＶＰＢＳは透析デバイスのレシーバー側（ＰＢＳ）における体積であり、Ｖｐｌａｓｍａはドナー側（血漿）における体積である。Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙは、回収試料から測定されたアナライト濃度である）を使用して透析実験からの回収の評価のために使用されてもよい。化合物、例えばプロプラノロールまたはフルオキセチンが、対照として実験において含まれてもよい。
回収％＝１００×（ＶＰＢＳ×ＣＰＢＳ＋Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｐｌａｓｍａ）／Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙ
（式中、ＶＰＢＳは透析デバイスのレシーバー側（ＰＢＳ）における体積であり、Ｖｐｌａｓｍａはドナー側（血漿）における体積である。Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙは、回収試料から測定されたアナライト濃度である）を使用して透析実験からの回収の評価のために使用されてもよい。化合物、例えばプロプラノロールまたはフルオキセチンが、対照として実験において含まれてもよい。
【0020】
脳における非結合比率（Ｆｕｂ，ｂｒａｉｎ）は、脳ホモジネートの調製において使用された希釈倍率を考慮に入れて、脳ホモジネートにおける測定された値（Ｆｕｂ，ｍｅａｓ）から算出されてもよい：
【0021】
【数1】
【0022】
（式中、Ｄ＝希釈倍率である）。
【0023】
脳／血漿非結合分配係数（Ｋｐｕｕ）は、血漿および脳における遊離化合物濃度の間の比として決定されてもよい：
【0024】
【数2】
【0025】
（式中、Ｃｕ，ｂｒａｉｎ＝脳における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ，ｂｒａｉｎ）であり；
Ｃ＝定常状態における濃度であり；
Ｃｕｂ，ｐｌａｓｍａ＝血漿における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ）である）。
Ｃ＝定常状態における濃度であり；
Ｃｕｂ，ｐｌａｓｍａ＝血漿における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ）である）。
【0026】
ＣＮＳ疾患の処置のために、Ｋｐｕｕは、０を上回る最も高い可能な値を有することが望ましい。約１の値は、遊離画分化合物が血液脳関門を自由に透過することを指し示し；１を上回る値は、血液脳関門における能動的流入輸送機序が伴われていることを示唆し；１より低い値は、遊離画分化合物が、乏しい透過性であるか、または能動的流出機構により認識されて、血漿もしくはＣＳＦに戻るように血液脳関門を通過させられながらＣＮＳにおける曝露が低減されていることを指し示す。０または０に近いＫｐｕｕ値は、所望される活性種のＣＮＳにおける意味のある曝露に達する可能性をいずれの場合にも非常に低いものとする乏しい透過性の化合物または高度に能動的な流出機構を指し示す。
【0027】
上記を考慮して、中枢神経系の疾患の処置における使用のための、血液脳関門を通過する能力を有し、および０．１より高いＫｐｕｕを有するソルチリンモジュレーターに対する満たされていない必要性が存在する。中枢神経系の疾患は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択される神経変性障害；双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択される精神医学的障害；騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される難聴；脳腫瘍（例えば神経膠芽腫）、網膜症、緑内障、神経炎症、慢性疼痛ならびにミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患を含む。
【0028】
ソルチリンのモジュレーションが有益な医学的状態、例えば神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、腎臓疾患、乾癬、遺伝性眼状態、難聴またはミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患の処置および予防において使用され得る新たな化合物に対する満たされていない必要性もまた存在する。神経変性障害は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択されてもよく；精神医学的障害は、双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害および不安障害から選択されてもよく；炎症性障害は、炎症性疾患および神経炎症から選択されてもよく；がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫および結腸直腸がんから選択されてもよく；心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心臓発作、不整脈、心不全、および虚血性心臓疾患から選択されてもよく；ならびに難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択されてもよい。
【発明の概要】
【0029】
本発明は、ソルチリンに結合し、およびその活性をモジュレートする化合物であって、０．１より高い血液対脳のＫｐｕｕを有する、化合物に関する。そのようなソルチリンモジュレーターは、血液脳関門を通過することができ、および中枢神経系の疾患の処置または予防において使用され得る。中枢神経系の疾患は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害、および卒中を含む神経変性障害；双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害を含む精神医学的障害；騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される難聴；脳腫瘍（例えば神経膠芽腫）、網膜症、緑内障、神経炎症、慢性疼痛ならびにミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患から選択されてもよい。
【0030】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物を含む医薬組成物およびソルチリン活性のモジュレーションが有益な医学的状態の処置または予防におけるこれらの化合物の使用に関する。そのような医学的状態は、神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、腎臓疾患、乾癬、遺伝性眼状態、難聴またはミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患を含む。
【発明を実施するための形態】
【0031】
詳細な説明
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物は、有効なソルチリンであるだけでなく、血液脳関門を通過することもできることを見出した。これは、ソルチリンの阻害剤で以前に見られていない特性であり、中枢神経系の疾患に対するより有効な治療を開発するための機会を提供する。
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物は、有効なソルチリンであるだけでなく、血液脳関門を通過することもできることを見出した。これは、ソルチリンの阻害剤で以前に見られていない特性であり、中枢神経系の疾患に対するより有効な治療を開発するための機会を提供する。
【0032】
そのため、第１の態様において、本発明は、ソルチリンに結合し、およびその活性をモジュレートする化合物であって、０．１より高い血液対脳のＫｐｕｕを有する、化合物を提供する。
【0033】
化合物は、したがって、血液脳関門を通過する能力を有し、および、本明細書に記載されるように、中枢神経系の疾患の処置における使用のために好適である。
【0034】
本発明は、第１の態様による化合物ならびに医薬的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0035】
第１の態様による化合物または医薬組成物は、中枢神経系の疾患の処置または予防において使用されてもよい。疾患は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択される神経変性障害；双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択される精神医学的障害；騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される難聴；脳腫瘍、網膜症、緑内障、神経炎症、慢性疼痛ならびにミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患から選択されてもよい。
【0036】
化合物は、０．１～１０、０．１～５、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．８、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３、または
０．１～０．２のＫｐｕｕを有してもよい。第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
０．１～０．２のＫｐｕｕを有してもよい。第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【0037】
【化1】
【0038】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグの化合物（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロ、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、およびハロ－（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルからなる群から各々独立して選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）アリール、ハロ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールおよびハロ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ２０）－アリール、（Ｃ３－Ｃ２０）－ヘテロアリールおよび３～１２員複素環式環からなる群から選択され；
アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環は、ハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって６～２０員複素環式環を形成しており；
複素環式環は、単環式、二環式もしくは三環式であり、ならびにハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）
を提供する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロ、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、およびハロ－（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルからなる群から各々独立して選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）アリール、ハロ－（Ｃ３－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールおよびハロ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ２０）－アリール、（Ｃ３－Ｃ２０）－ヘテロアリールおよび３～１２員複素環式環からなる群から選択され；
アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環は、ハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって６～２０員複素環式環を形成しており；
複素環式環は、単環式、二環式もしくは三環式であり、ならびにハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アセチル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロ－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）
を提供する。
【0039】
第２の態様による式（Ｉ）の化合物および第１の態様によるソルチリンモジュレーターは、ソルチリンに結合し、およびソルチリンをモジュレートすることが見出されており、したがって、ソルチリン阻害が有益な状態において有用であり得る。そのような状態は、神経変性障害、精神医学的疾患、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、腎臓疾患、乾癬、遺伝性眼状態、難聴またはミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患を含む。神経変性障害は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択されてもよく；精神医学的障害は、双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択されてもよく；炎症性障害は、炎症性疾患および神経炎症から選択されてもよく；がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫および結腸直腸がんから選択されてもよく；心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心臓発作、不整脈、心不全、および虚血性心臓疾患から選択されてもよく；ならびに難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難
聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択されてもよい。
聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択されてもよい。
【0040】
本明細書において使用される場合、用語「ソルチリン」は、配列番号１もしくは配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメインおよび大細胞質テイルを含む、全長ソルチリン（未成熟ソルチリンとしても参照される）を指すことがあるか、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメインおよび大細胞質テイルを含む、成熟ソルチリン、もしくはその天然に存在する断片、ホモログもしくはバリアントを指すことがある。用語「ソルチリン」または「ソルチリン分子」は本明細書において交換可能に使用される。ソルチリンは、プロ－ニューロトロフィン分子と相互作用して、ソルチリン／プロ－ニューロトロフィン複合体を形成する能力を有することが理解される。このソルチリン／プロ－ニューロトロフィン複合体は、ｐ７５ＮＴＲ分子と相互作用して、ソルチリン、プロ－ニューロトロフィンおよびｐ７５ＮＴＲを含む三量体複合体を形成する能力を有してもよく、またはそうでなくてもよい。この三量体複合体は、有害な生物学的応答、例えば網膜および神経節細胞におけるアポトーシスの刺激、ならびに投射する軸索の成長円錐の後退の制御の原因となり得ることが理解される（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｎｙｋｊａｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００４； Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｓｋｅｌｄａｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。
【0041】
本明細書において使用される場合、用語「プロ－ニューロトロフィン」は、タンパク質分解切断を起こしてニューロトロフィンの成熟形態をもたらす、ニューロトロフィンのより大きい前駆体を指す。ニューロトロフィンは、ニューロンの生存、発生および機能を誘導するタンパク質のファミリーであり、増殖因子として一般的に参照される。プロ－ニューロトロフィンは、生物学的に活性であり、アポトーシスの誘導など、それらのニューロトロフィン対応物と比較して別個の役割を有する。プロ－ニューロトロフィンの例は、プロ－ＮＧＦ、プロ－ＢＤＮＦ、プロＮＴ３およびプロＮＴ４を含む。プロ－ニューロトロフィンはまた、シナプス可塑性を制御し得る。成熟ニューロトロフィンはシナプス強度を誘導する一方、プロ形態においてそれらはシナプスを弱め得る。
【0042】
本発明の化合物は、ソルチリン阻害剤、結合剤、モジュレーターまたはアンタゴニストであってもよい。本明細書において使用される場合、用語「ソルチリンアンタゴニスト」、「ソルチリン阻害剤」、「ソルチリン結合剤」または「ソルチリンモジュレーター」（交換可能に使用される）は、プログラニュリン、もしくはニューロテンシンもしくは別の細胞外リガンド、もしくはプロ－ニューロトロフィン（例えば、プロ－ＮＧＦ、プロＮＴ３、プロ－ＢＤＮＦ）へのソルチリンタンパク質の結合に干渉するか、それを遮断するか、もしくは他にその効果を減弱するか、またはソルチリン、ｐ７５ＮＴＲおよびプロ－ニューロトロフィンの間の三量体複合体の形成を予防する物質を指す。用語「ソルチリンアンタゴニスト」はまた、高親和性の三量体複合体の形成に干渉する物質または剤を含む。後者のシナリオにおいて、ソルチリンがｐ７５ＮＴＲ（但しプロ－ＮＧＦではない）に結合することができ、およびｐ７５ＮＴＲがプロ－ＮＧＦのＮＧＦドメインに同時に結合することができるという点において三量体複合体が形成され得ることが認識される。しかしながら、結果としてもたらされる三量体複合体は、その受容体に対する親和性がより低いことがあり、結果として、上記される機序を介してアポトーシスを刺激する有意に低減された能力を有し得る。Ｓｋｅｌｄａｌ ｅｔ ａｌ． （２０１２）は、ソルチリンがその細胞内ドメインを欠いている場合に三量体複合体のアポトーシス機能は消失されることを実証した。用語「ソルチリンアンタゴニスト」はまた、ｐ７５ＮＴＲとのソルチリンタンパク質の相互作用に干渉するか、それを遮断するか、または他にその効果を減弱する物質または剤を含む。この相互作用は、完全に予防されてもよく、その場合、三量体複合体の形成は予防され、または部分的にのみ予防されてもよく、その場合、三量体複合体は、
形成されてもよいが、低減された生物学的効力を有し得る。Ｓｋｅｌｄａｌ ｅｔ ａｌ．は、ソルチリンとｐ７５ＮＴＲとの間の複合体形成は受容体の細胞外ドメイン中の接触点に依拠すること、および相互作用はｐ７５ＮＴＲの細胞外膜近傍２３アミノ酸配列に決定的に依存することを示した。そのため、ソルチリンアンタゴニストは、分子中のこの２３アミノ酸配列または近位配列に干渉してもよい。「ソルチリンアンタゴニスト」は、リガンド細胞内取込み阻害剤として作用してもよく、リガンドは、プログラニュリン、ニューロテンシン、ＢＤＮＦなどであってもよい。
形成されてもよいが、低減された生物学的効力を有し得る。Ｓｋｅｌｄａｌ ｅｔ ａｌ．は、ソルチリンとｐ７５ＮＴＲとの間の複合体形成は受容体の細胞外ドメイン中の接触点に依拠すること、および相互作用はｐ７５ＮＴＲの細胞外膜近傍２３アミノ酸配列に決定的に依存することを示した。そのため、ソルチリンアンタゴニストは、分子中のこの２３アミノ酸配列または近位配列に干渉してもよい。「ソルチリンアンタゴニスト」は、リガンド細胞内取込み阻害剤として作用してもよく、リガンドは、プログラニュリン、ニューロテンシン、ＢＤＮＦなどであってもよい。
【0043】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルおよびハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキルからなる群から各々独立して選択されることが好ましい。
【0044】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から各々独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じである。例えば、本発明の例示的な化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３であってもよい。
【0045】
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ５－Ｃ８）アリール、ハロ－（Ｃ５－Ｃ８）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールおよびハロ－（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0046】
ヘテロアリールは、１、２またはより多くのヘテロ原子を含んでもよい。好ましくは、ヘテロアリールは１または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択されてもよい。１つより多くのヘテロ原子が存在する基において、ヘテロ原子は同じであってもよく、またはそれらは異なっていてもよい。
【0047】
アリールおよびヘテロアリール基は、単環式または二環式、好ましくは単環式であってもよい。好ましくは、アリールおよびヘテロアリール基は５～８個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、６～１２員、好ましくは６～８員の環サイズを有してもよい。
【0048】
一部の好ましい実施形態において、Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ （ｉｉ）ＣＨ３ （ｉｉｉ）ＣＦ３
（ｉｖ）ＣＨＦ２および
からなる群から選択される。
（ｉ）Ｈ （ｉｉ）ＣＨ３ （ｉｉｉ）ＣＦ３
（ｉｖ）ＣＨＦ２および
【化2】
からなる群から選択される。
【0049】
本発明の別の好ましい態様において、Ｒ５は、（Ｃ５－Ｃ１２）－アリール、（Ｃ５－Ｃ１２）－ヘテロアリールおよび５～１２員複素環式環からなる群から選択され；アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環は、ハロ、－ＯＨ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）アリールおよび（Ｃ３－Ｃ８）ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【0050】
アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシ置換基は直鎖状または分岐鎖状であってもよい。
【0051】
置換基は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環の任意の位置において結合していてもよい。１つ以上の置換基が、炭素原子、ヘテロ原子またはその組合せに結合していてもよい。好ましくは、置換基は存在しないか、または１～５個の置換基が存在する。
【0052】
ヘテロアリールまたは複素環式環は、１、２またはより多くのヘテロ原子を含んでもよい。好ましくは、ヘテロアリールまたは複素環式環は１または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択されてもよい。１つより多くのヘテロ原子が存在する基において、ヘテロ原子は同じであってもよく、またはそれらは異なっていてもよい。
【0053】
複素環式環は脂肪族であってもよい。それは、単環式、二環式または三環式であってもよい。好ましくは、複素環式環は単環式または二環式である。好ましくは、複素環式環は、５～１０員、より好ましくは５～９員を有する。
【0054】
アリールおよびヘテロアリール基もまた、単環式、二環式または三環式であってもよい。好ましくは、単環式または二環式である。好ましくは、アリールおよびヘテロアリール基は５～１０員の環サイズを有する。
【0055】
好ましくは、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【0056】
【化3】
【0057】
代替的に、Ｒ４およびＲ５は一緒になって８～２０員複素環式環を形成し、複素環式環は三環式である。
【0058】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって以下の構造を形成する：
【0059】
【化4】
【0060】
本発明の特定の化合物は、下記に列記されるものである。
（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
ｒａｃ－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルイソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
ｒａｃ－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルイソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－８－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
【0061】
（２Ｓ）－２－｛［（２，６－ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，３－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，３－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（２，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
【0062】
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－２－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］アミノ｝
－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－２－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］アミノ｝
－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
【0063】
（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（ピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（ピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－（｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
【0064】
（２Ｓ）－２－｛［（６－メトキシナフタレン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチル
ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチル
ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
【0065】
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－アセチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－エチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－アセチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－エチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１－ベンゾフラン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
【0066】
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５－メチルピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（イソキノリン－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；
【0067】
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－５－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（３－シアノフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；および
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸。
（２Ｓ）－２－｛［（３－シアノフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－｛［（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸；および
（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸。
【0068】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ５は、
（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ナフチル、５また
は６員単環式ヘテロアリール、および９または１０員縮合二環式ヘテロアリール；ならびに
（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ナフチル、５また
は６員単環式ヘテロアリール、および９または１０員縮合二環式ヘテロアリール；ならびに
【0069】
【化5】
からなる群から選択される。
【0070】
５または６員単環式ヘテロアリール基は５個の環原子を含有し、２個以下の環原子はヘテロ原子（好ましくはＮ）であり、および他の環原子はＣである。
【0071】
９または１０員縮合二環式ヘテロアリール基は、縮合して一緒になった２個の環を含有し、その結果、それらは２個の隣接する環原子を共有する。好ましくは、９または１０員縮合二環式ヘテロアリール基は、５または６員環に縮合した６員環を含有する。
【0072】
９または１０員縮合二環式ヘテロアリール基は９または１０個の環原子を含有し、３個以下の環原子はヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される）であり、ならびに残りの環原子はＣである。
【0073】
より好ましくは、Ｒ５は、
（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
（ｉ）各々が、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
【0074】
【化6】
からなる群から選択される。
【0075】
より好ましくは、Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているフェニル；
（ｉｉ）ハロ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているピリジル；
（ｉｉｉ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、ピリミジニルおよびピラゾリル；
（ｉｖ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）ハロアルコキシ、アセチル、シアノ、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているフェニル；
（ｉｉ）ハロ、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているピリジル；
（ｉｉｉ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、ピリミジニルおよびピラゾリル；
（ｉｖ）各々が、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびベンゾフラニル；ならびに
【0076】
【化7】
からなる群から選択される。
【0077】
より好ましくは、Ｒ５は以下の基のうちの１つである：
【0078】
【化8-1】
【0079】
【化8-2】
【0080】
【化8-3】
【0081】
代替的に、Ｒ４およびＲ５は一緒になって以下の基を形成する：
【0082】
【化9】
【0083】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべてＣＨ３であることが非常に好ましい。
【0084】
好ましくは、Ｒ４が式（Ｉ）の化合物においてフェニルである場合、Ｒ５はフェニルである。
【0085】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の構成を有する。
【0086】
【化10】
【0087】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、腎臓疾患、乾癬、遺伝性眼状態、難聴またはミスフォールディングしたタウにより特徴付けられる疾患の処置または予防における使用のために意図される。それらは、中枢神経系の疾患の処置または予防において使用されてもよい。
【0088】
好ましくは、神経変性障害は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、急性脳傷害、脊髄傷害および卒中から選択される。
【0089】
好ましくは、運動ニューロン疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、および進行性筋萎縮症から選択される。
【0090】
神経変性障害は、好ましくは、ミスフォールディングしたＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ｔｄｐ－４３）により特徴付けられる神経変性障害である。換言すれば、神経変性疾患は、切断されたｔｄｐ－４３および封入体により特徴付けられる。そのような疾患の例は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、および前頭側頭型認知症を含む。
【0091】
好ましくは、精神医学的障害は、双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択される。
【0092】
好ましくは、炎症性障害は、炎症性疾患および神経炎症から選択されてもよい。
【0093】
好ましくは、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫および結腸直腸がんから選択される。
【0094】
好ましくは、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心臓発作、不整脈、心不全、および虚血性心臓疾患から選択される。
【0095】
好ましくは、難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される。
【0096】
そのため、一実施形態において、本発明による使用のための化合物は、ソルチリン分子とプロ－ニューロトロフィン分子との間の相互作用を妨害してもよく、またはソルチリン分子とｐ７５ＮＴＲ分子との間の相互作用を妨害してもよい。前記ソルチリン分子は成熟ソルチリンであってもよい。
【0097】
本発明の第３の態様によれば、本発明の第１または第２の態様による化合物ならびに１
つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【0098】
本発明の第４の態様において、治療における使用のための、本発明の第１の態様による化合物、または本発明の第２の態様による医薬組成物が提供される。
【0099】
本発明の第５の態様によれば、神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、遺伝性眼状態または難聴の処置または予防における使用のための、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物、または本発明の第３の態様による医薬組成物が提供される。
【0100】
好ましくは、神経変性障害は、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および脊髄傷害から選択される。
【0101】
好ましくは、精神医学的障害は、双極性障害、大うつ病、外傷後ストレス障害、および不安障害から選択される。
【0102】
好ましくは、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、および結腸直腸がんから選択される。
【0103】
好ましくは、難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴および突発性難聴から選択される。
【0104】
好ましくは、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心臓発作、不整脈、心不全、および虚血性心臓疾患（すなわち冠動脈疾患）から選択される。
【0105】
本発明の第６の態様によれば、神経変性障害、精神医学的障害、炎症性障害、がん、疼痛、糖尿病、糖尿病網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、遺伝性眼状態または難聴の処置または予防用の医薬の生産のための、本発明の第１または第２の態様による化合物の使用が提供される。
【0106】
本発明の第７の態様によれば、ソルチリンモジュレーションに対して応答性の疾患または状態の処置または予防方法であって、治療有効量の本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または本発明の第３の態様による医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【0107】
本発明の化合物は、同位体標識および／または同位体濃縮された形態の化合物を含んでもよい。本明細書における発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の割合の原子同位体を含有してもよい。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。
【0108】
本発明の化合物は、そのまま、または、適切な場合、その薬理学的に許容される塩（酸もしくは塩基付加塩）として使用されてもよい。下記において言及される薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成することができる治療的に活性の非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことが意味される。塩基性の特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に変換され得る。例示的な酸は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸；ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などを含む。酸性の特性を有する化合物は、酸形態を適切な塩基で処理することによりそれらの医薬的に許容される塩基付加塩に変換され得る。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに医薬的に許容されるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンなどとの塩である。付加塩という用語はまた、本明細書において使用される場合、化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物およびアルコラートなどを含む。
酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などを含む。酸性の特性を有する化合物は、酸形態を適切な塩基で処理することによりそれらの医薬的に許容される塩基付加塩に変換され得る。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに医薬的に許容されるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンなどとの塩である。付加塩という用語はまた、本明細書において使用される場合、化合物およびその塩が形成することができる溶媒和物、例えば、水和物およびアルコラートなどを含む。
【0109】
本開示の全体を通じて、所与の化学式または化学名はまた、そのすべての医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ－オキシド、および／またはプロドラッグ形態を包含する。本発明の化合物は、化合物の式の任意のおよびすべての水和物および／または溶媒和物を含むことが理解されるべきである。ある特定の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および同様の基は、化合物の様々な物理的形態において、水および／または様々な溶媒と複合体および／または配位化合物を形成することが理解される。よって、上記の式は、それらの様々な水和物および／または溶媒和物を含むおよび表すことが理解されるべきである。
【0110】
本発明の化合物はまた互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、プロトンの随伴的な移動と共に隣接する二重結合との単結合のスワッピングの結果としてもたらされる。互変異性体形態は、同じ実験式および全体電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。例示的なプロトトロピック互変異性体は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびにプロトンが複素環式系の２以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体形態は、平衡状態であるか、または適切な置換により１つの形態に立体的にロックされ得る。
【0111】
本明細書に記載される化合物は、不斉性であることができる（例えば１つ以上のステレオジェニック中心を有する）。他に指し示されなければ、すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。不斉置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性のまたはラセミの形態で単離され得る。光学的に活性の出発材料から光学的に活性の形態を調製する方法は当技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分解または立体選択的な合成により為される。オレフィン、およびＣ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載される化合物において存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離されてもよい。
【0112】
不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型、およびＤ，Ｌ混合物、ならびにまた、１つより多くの不斉炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー形態に関する。不斉炭素原子を含有し、および概してラセミ体として生じる本発明の化合物は、例えば光学的に活性の酸を使用して、公知の方式において光学的に活性の異性体に分離され得る。しかしながら、光学的に活性の出発物質を最初から使用することもまた可能であり、対応する光学的に活性のまたはジアステレオマーの化合物が次に最終生成物として得られる。
【0113】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により本発明の生物学的
に活性の化合物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるときに不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、通常は、溶解性、組織適合性または哺乳動物生物における遅延放出の利点を与える（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｒ． Ｂ．， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （２００４）， ４９８～５４９頁を参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を、ルーチンのマニピュレーションまたはインビボのいずれかで、修飾が切断されて本発明の親化合物になるように修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸およびコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
に活性の化合物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるときに不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、通常は、溶解性、組織適合性または哺乳動物生物における遅延放出の利点を与える（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｒ． Ｂ．， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （２００４）， ４９８～５４９頁を参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を、ルーチンのマニピュレーションまたはインビボのいずれかで、修飾が切断されて本発明の親化合物になるように修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸およびコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【0114】
用語「処置」は、本明細書において使用される場合、挙げられた障害もしくは状態の防止、または障害が確立されてからの該障害の寛解もしくは排除を含むことがある。用語「予防」は、挙げられた障害または状態の防止を指す。
【0115】
本明細書において叙述される方法は、対象が特定の記載される処置を必要とするとして同定される方法を含む。そのような処置を必要とする対象の同定は、対象またはヘルスケア専門家の判断であることができ、および主観的（例えば所見）または客観的（例えば試験もしくは診断方法により測定可能）なものであることができる。
【0116】
他の態様において、本明細書における方法は、処置投与に対する対象の応答をモニターすることをさらに含む方法を含む。そのようなモニタリングは、処置レジメンのマーカーまたは指標として、対象組織、流体、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝材料などの定期的なイメージングまたはサンプリングを含んでもよい。他の方法において、対象は、そのような処置のための好適性の関連するマーカーまたは指標についての評価によりそのような処置を必要とするとして予備スクリーニングまたは同定される。
【0117】
本発明は、処置の進行をモニターする方法を提供する。方法は、本明細書において叙述される障害またはその症状を患っているかまたはそれに罹りやすい対象であって、疾患またはその症状を処置するために十分な治療的な量の本明細書における化合物を投与されている対象において、診断マーカー（マーカー）（例えば本明細書における化合物によりモジュレートされる本明細書において叙述される任意の標的もしくは細胞タイプ）のレベルの決定または診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を行う工程を含む。方法において決定されたマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するために健常な正常対照または他の罹患した患者のいずれかにおけるマーカーの既知のレベルと比較され得る。好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの第２のレベルが、第１のレベルの決定よりも後の時点において決定され、および２つのレベルは、疾患の経過または治療の有効性をモニターするために比較される。ある特定の好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの処置前レベルが本発明による処置の開始に先立って決定され；マーカーのこの処置前レベルは次に、処置の有効性を決定するために、処置開始後の対象におけるマーカーのレベルと比較され得る。
【0118】
対象におけるマーカーまたはマーカー活性のレベルは、少なくとも１回決定されてもよい。例えば、同じ患者、別の患者、または正常な対象からの以前にまたは以後に得られたマーカーレベルの別の測定との、マーカーレベルの比較は、本発明による治療が所望される効果を有するかどうかの決定において有用であり得、それにより、適宜の投薬レベルの調整が可能になり得る。マーカーレベルの決定は、当技術分野において公知のまたは本明
細書に記載される任意の好適なサンプリング／発現アッセイ方法を使用して行われてもよい。好ましくは、組織または流体試料が最初に対象から取り出される。好適な試料の例は、血液、尿、組織、口または頬細胞、および毛根を含有する毛試料を含む。他の好適な試料は当業者に公知であろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、およびリアルタイムＰＣＲなどを含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の任意の好適な技術を使用して行われ得る。
細書に記載される任意の好適なサンプリング／発現アッセイ方法を使用して行われてもよい。好ましくは、組織または流体試料が最初に対象から取り出される。好適な試料の例は、血液、尿、組織、口または頬細胞、および毛根を含有する毛試料を含む。他の好適な試料は当業者に公知であろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、およびリアルタイムＰＣＲなどを含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の任意の好適な技術を使用して行われ得る。
【0119】
臨床使用のために、本明細書に開示される化合物は、様々なモードの投与のための医薬組成物（または製剤）に製剤化される。本発明の化合物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤（すなわちこれらの１、２、または３つすべて）と共に投与されてもよいことが理解される。本明細書に開示される医薬組成物は、任意の好適な経路により、好ましくは経口、直腸、経鼻、外用（眼、頬側および舌下を含む）、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与により投与されてもよい。他の製剤は、好都合には、単位投薬形態、例えば、錠剤および持続放出カプセル、ならびにリポソームにおいて提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。医薬製剤は、通常は、活性物質、またはその医薬的に許容される塩を、従来の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、およびコロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤はまた、他の薬理学的活性剤、ならびに従来の添加剤、例えば安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、および緩衝剤などを含有してもよい。通常は、活性化合物の量は、調製物の重量の０．１～９５％、好ましくは非経口使用のために調製物の重量の０．２～２０％、より好ましくは経口投与のために調製物の重量の１～５０％である。製剤は、公知の方法、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどによりさらに調製され得る。製剤は、従来の方法により錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤または注射液の投薬形態において調製されてもよい。液体製剤は、水または他の好適な媒体中に活性物質を溶解または懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤および顆粒は、従来の方式においてコーティングされてもよい。延長された時間的期間にわたり治療的に有効な血漿濃度を維持するために、本明細書に開示される化合物は、緩慢放出製剤に組み込まれてもよい。
【0120】
特有の化合物の用量レベルおよび投薬の頻度は、用いられる特有の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排出の速度、薬物の組合せ、処置されるべき状態の重症度、ならびに治療を受けている患者を含む様々な要因に依存して変動する。１日当たりの投薬量は、例えば、各々約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇの用量で、単回または複数回投与される、体重１キロ当たり約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内であってもよい。通常、そのような投薬量は経口的に与えられるが、非経口投与もまた選択され得る。
【0121】
定義
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、引き続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、その必要はないこと、ならびに該記載が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、引き続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、その必要はないこと、ならびに該記載が、事象または状況が起こる事例およびそれが起こらない事例を含むことを意味する。
【0122】
用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、またはＳを意味する。
【0123】
用語「（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」は、１～ｎ個の炭素原子、すなわち１、２、３・・・
またはｎ個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環式もしくは部分環式アルキル基を表す。「（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」基が環式部分を含むために、それは少なくとも３個の炭素原子から形成されるべきである。範囲「（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」の部分のためにそのすべてのサブグループが想定される。例えば、範囲（Ｃ１－Ｃ６）アルキルにおいて、すべてのサブグループ、例えば（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ５）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ３）アルキル、（Ｃ２）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ５）アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３）アルキル、（Ｃ４－Ｃ６）アルキル、（Ｃ４－Ｃ５）アルキル、（Ｃ４）アルキル、（Ｃ５－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６）アルキルが想定される。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、分岐鎖または環式もしくは部分環式ペンチルおよびヘキシルなどを含む。
またはｎ個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環式もしくは部分環式アルキル基を表す。「（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」基が環式部分を含むために、それは少なくとも３個の炭素原子から形成されるべきである。範囲「（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」の部分のためにそのすべてのサブグループが想定される。例えば、範囲（Ｃ１－Ｃ６）アルキルにおいて、すべてのサブグループ、例えば（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ５）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ３）アルキル、（Ｃ２）アルキル、（Ｃ３－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ５）アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）アルキル、（Ｃ３）アルキル、（Ｃ４－Ｃ６）アルキル、（Ｃ４－Ｃ５）アルキル、（Ｃ４）アルキル、（Ｃ５－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６）アルキルが想定される。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、分岐鎖または環式もしくは部分環式ペンチルおよびヘキシルなどを含む。
【0124】
用語「ハロ－（Ｃ１－Ｃｎ）アルキル」は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、より好ましくはＦおよびＣｌ、最も好ましくはＦである少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている上記されているＣ１－Ｃｎアルキルを表す。
【0125】
用語が範囲を表す場合、例えば（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの定義における「１～６個の炭素原子」において、各々の整数、すなわち１、２、３、４、５および６が開示されていると考えられる。
【0126】
用語「（Ｃ２－Ｃｎ）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、および２～６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環式もしくは部分環式アルキル基を表す。アルケニル基は、３～６個の炭素原子から形成される環を含んでもよい。範囲「（Ｃ２－Ｃｎ）アルケニル」の部分のためにそのすべてのサブグループが想定される。例えば、範囲「（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル」は、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２）アルケニルをカバーする。「（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル」の例は、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニルなどを含む。
【0127】
用語「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」は、－Ｏ－（（Ｃ１－Ｃ４）アルキル）であって、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基が上記に定義される通りであり、および酸素原子を通じて化合物の残りの部分に結合しているものを表す。「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔ－ブトキシを含む。
【0128】
用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、より好ましくはＦおよびＣｌ、最も好ましくはＦであるハロゲン原子で置換されている上記されている（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシを表す。
【0129】
用語「ハロ」は、ハロゲン原子を意味し、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、より好ましくはＦおよびＣｌ、最も好ましくはＦである。
【0130】
用語「３～１２員複素環式環」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である３～１２個の環原子を有する非芳香族環系を表す。
【0131】
「有効量」は、処置された対象において治療効果を付与する本発明の化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち何らかの試験もしくはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち対象は効果の兆候を与えるかもしくは効果を感じる）なものであっても
よい。
よい。
【0132】
本明細書において使用される場合、用語「投与」または「投与する」は、本明細書に開示される化合物のための投与の経路を意味する。例示的な投与の経路は、経口、眼内、静脈内、腹腔内、動脈内、および筋肉内を含むが、これらに限定されない。好ましい投与の経路は、様々な要因、例えば本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物の成分、潜在的なまたは実際の疾患の部位および疾患の重症度に依存して変動することができる。
【0133】
用語「対象」および「患者」は本明細書において交換可能に使用される。それらは、疾患または障害を罹患していることができるか、またはそれに罹りやすい、疾患または障害を有してもよく、またはそうでなくてもよいヒトまたは別の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマもしくは霊長動物）を指す。対象はヒトであることが好ましい。
【0134】
本発明の化合物は、名称または化学構造により開示されることがある。不一致が化合物の名称とその関連付けられる化学構造との間に存在する場合、化学構造が優先される。
【0135】
本発明はこれより以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。下記の特有の実施例は、単に実例的なものとして解釈されるべきであり、決していかなるようにも本開示の残りの部分を限定しない。さらなる詳述なしに、当業者は、本明細書における記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書において参照されるすべての参考文献および刊行物は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0136】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、当技術分野において周知のおよび理解される方法により以下の一般的合成手順のスキームにしたがって調製され得る。好適な反応条件は当技術分野において周知であり、溶媒および補助試薬の適切な置換は、当業者の技術常識内にある。同様に、合成中間体は、必要または希望に応じて様々な周知の技術により単離および／または精製され得ること、ならびに頻繁に、様々な中間体をほぼまたは全く精製せずに引き続いての合成工程において直接的に使用できることが当業者により理解される。さらには、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は決定的でないことを理解する。式（Ｉ）の化合物を製造するために要求される工程の特定の順序は、当業者によりよく理解されているように、合成されている特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的な感受性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）に依存する。すべての置換基は、他に指し示されなければ、以前に定義された通りであり、すべての試薬は当技術分野において周知のおよび理解されるものである。
本発明の化合物は、当技術分野において周知のおよび理解される方法により以下の一般的合成手順のスキームにしたがって調製され得る。好適な反応条件は当技術分野において周知であり、溶媒および補助試薬の適切な置換は、当業者の技術常識内にある。同様に、合成中間体は、必要または希望に応じて様々な周知の技術により単離および／または精製され得ること、ならびに頻繁に、様々な中間体をほぼまたは全く精製せずに引き続いての合成工程において直接的に使用できることが当業者により理解される。さらには、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は決定的でないことを理解する。式（Ｉ）の化合物を製造するために要求される工程の特定の順序は、当業者によりよく理解されているように、合成されている特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的な感受性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）に依存する。すべての置換基は、他に指し示されなければ、以前に定義された通りであり、すべての試薬は当技術分野において周知のおよび理解されるものである。
【0137】
単一のエナンチオマーとして光学的に活性であるかまたはラセミ混合物および一般式ＡＡ－１の保護されたアミノ酸としての好適な出発材料は、商業的に入手可能であるか、または様々な方法により調製されてもよい。例えば、一般的合成手順、スキーム１において示されるように、一般式ＡＡ－１の適切に置換されたアミノ酸のカルボン酸官能基は、遊離酸、ＰＧ＝Ｈ、または好適な誘導体、例えばメチルエステルとして保護されたものとして使用され得る。ＡＡ－１中に存在する第一級アミンにおける置換基の挿入は、様々な方法により、および例示の目的のために、好適に置換されたカルボニル化合物Ｉｎｔ－１、アルデヒド（Ｒ５＝Ｈ）またはケトン（Ｒ４およびＲ５≠Ｈ）、ならびに、例えば酢酸およびジクロロメタンのような好適な溶媒混合物中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるがこれに限定されない、還元試薬を伴う還元的アミノ化工程により行われ得る。ＡＡ－１中に存在する第一級アミンにおいて置換基を導入するための代替的な方法は、一般的合成手順のスキームにおいて表されるように、好適な保護されたＡＡ－１とタイプＩｎｔ－２の試薬との間のアルキル化工程を使用する。後者において、ＬＧは、アセトニト
リルのような適切な溶媒中の、例えば、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、ＡＡ－１中の遊離アミンにより選択的に置換され得る、例えば、臭素原子としての、反応性脱離基を表す。
リルのような適切な溶媒中の、例えば、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、ＡＡ－１中の遊離アミンにより選択的に置換され得る、例えば、臭素原子としての、反応性脱離基を表す。
【0138】
一般的合成手順
【0139】
【化11】
【0140】
一般式（Ｉ）の化合物は、その一部が以下に記載される様々な手順により調製されてもよい。各々の工程の生成物は次に、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化などを含む従来の方法により回収され得る。
【0141】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のステレオジェニック中心を含有する。それらは、利用可能な単一のエナンチオマー、タイプＡＡ－１の光学的に活性の出発材料から導入され得る。存在するステレオジェニック中心の完全性は、例えばキラル支持体高圧クロマトグラフィーのような当業者に周知の分析技術により確認され得る。代替的に、ラセミ出発材料が使用される場合、所望される場合、単一の異性体生成物が、分取キラル支持体高圧クロマトグラフィーのような公知の技術により、単一のエナンチオマーとしてまたは単一のジアステレオ異性体として得られ得ることが理解される。
【0142】
当業者はまた、式（Ｉ）の化合物中の置換基のすべてが、化合物を合成するために用い
られるある特定の反応条件を許容するわけではないことを理解する。これらの部分は、合成における好都合な時点において導入されてもよく、または、当技術分野において周知のように、必要もしくは希望に応じて保護および次に脱保護されてもよい。当業者は、保護基は、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において除去されてもよいことを理解する。本発明において使用される保護基を導入または除去する方法は当技術分野において周知であり；例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （２００６）を参照されたい。
られるある特定の反応条件を許容するわけではないことを理解する。これらの部分は、合成における好都合な時点において導入されてもよく、または、当技術分野において周知のように、必要もしくは希望に応じて保護および次に脱保護されてもよい。当業者は、保護基は、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において除去されてもよいことを理解する。本発明において使用される保護基を導入または除去する方法は当技術分野において周知であり；例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （２００６）を参照されたい。
【実施例】
【0143】
略語
ａｐｐｒｏｘ：約；ａｑ：水性；ｂｒ：ブロード；ｃａ．：約（ｃｉｒｃａ）；ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｄ：ダブレット；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ジオキサン：１，４－ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ｈ：時間（ｈｏｕｒｓ）；ｍｉｎ：分：ＨＡＴＵ：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、イソプロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ｍ：マルチプレット；Ｍ：モル濃度、分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ；ｑ：カルテット；ｒｔ：室温（約２０℃）；ＲＴ：保持時間；ｓ：シングレット、固体；ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成。ｔ：トリプレット；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ：紫外線。
ａｐｐｒｏｘ：約；ａｑ：水性；ｂｒ：ブロード；ｃａ．：約（ｃｉｒｃａ）；ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｄ：ダブレット；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ジオキサン：１，４－ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ｈ：時間（ｈｏｕｒｓ）；ｍｉｎ：分：ＨＡＴＵ：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、イソプロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ｍ：マルチプレット；Ｍ：モル濃度、分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ；ｑ：カルテット；ｒｔ：室温（約２０℃）；ＲＴ：保持時間；ｓ：シングレット、固体；ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成。ｔ：トリプレット；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ：紫外線。
【0144】
他の略語は、それらの一般に認められる意味を伝えることが意図される。
【0145】
一般的実験条件
すべての出発材料および溶媒は、商用の供給元から得られたか、または参照文献にしたがって調製した。反応混合物を磁気的に撹拌し、他に指し示されなければ室温（約２０℃）で反応を行った。
すべての出発材料および溶媒は、商用の供給元から得られたか、または参照文献にしたがって調製した。反応混合物を磁気的に撹拌し、他に指し示されなければ室温（約２０℃）で反応を行った。
【0146】
カラムクロマトグラフィーは、他に指し示されなければ、予備充填されたシリカ（４０μｍ）カートリッジを使用して、自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステム、例えばＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆシステム上で行った。
【0147】
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－Ｉ－４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－ＩＩ－４００機器上で４００ＭＨｚにおいて記録した。化学シフト値は、他に注記されなければ、テトラメチルシランと比べたｐｐｍ値において表す。以下の略語またはそれらの組合せをＮＭＲシグナルの多重度のために使用する：ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓ＝シングレットおよびｔ＝トリプレット。
【0148】
分析方法
方法１ － ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＢＡＳＥ、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＳＯを伴うＵＰＩＳＭＦＴＮ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：Ｕ
ＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧力４０プサイ、ドリフトチューブ温度：５０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％ Ｂ、ｔ２．０分＝９８％ Ｂ、ｔ２．７分＝９８％ Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶出液Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、溶出液Ｂ：アセトニトリル。
方法１ － ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＢＡＳＥ、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＳＯを伴うＵＰＩＳＭＦＴＮ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：Ｕ
ＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧力４０プサイ、ドリフトチューブ温度：５０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％ Ｂ、ｔ２．０分＝９８％ Ｂ、ｔ２．７分＝９８％ Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶出液Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、溶出液Ｂ：アセトニトリル。
【0149】
方法２ － ＰＲＥＰ＿ＡＣＩＤ－ＡＳ４Ａ、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１３０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）；流量：５５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；溶出液Ａ：水中の０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：１００％アセトニトリル、線形勾配：ｔ＝０分 ２０％ Ｂ、ｔ＝２分 ２０％ Ｂ、ｔ＝８．５分 ６０％ Ｂ、ｔ＝１０分 １００％ Ｂ、ｔ＝１３分 １００％ Ｂ；検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～１０００；ＭＳおよびＤＡＤに基づく画分収集。
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）；流量：５５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；溶出液Ａ：水中の０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：１００％アセトニトリル、線形勾配：ｔ＝０分 ２０％ Ｂ、ｔ＝２分 ２０％ Ｂ、ｔ＝８．５分 ６０％ Ｂ、ｔ＝１０分 １００％ Ｂ、ｔ＝１３分 １００％ Ｂ；検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～１０００；ＭＳおよびＤＡＤに基づく画分収集。
【0150】
方法３ － ＵＰＬＣ酸性方法、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＨＣｌａｓｓ；バイナリー溶媒ポンプ、ＳＭ－ＦＴＮ、ＣＭＡ、ＰＤＡ、ＱＤａ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＣＳＨ（Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２１０～４００ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ勾配：
【0151】
【表1】
【0152】
方法４ － ＵＰＬＣ塩基性方法；装置：Ｗａｔｅｒｓ ＨＣｌａｓｓ；バイナリー溶媒ポンプ、ＳＭ－ＦＴＮ、ＣＭＡ、ＰＤＡ、ＱＤａ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ（Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２１０～４００ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．２％アンモニア、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：
【0153】
【表2】
【0154】
方法５ － ＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ；装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０；クォータナリーポンプ、ＨｉＰ Ｓａｍｐｌｅｒ、カラムコンパートメント、ＤＡＤ：Ｇ６１５０
ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２６０ｎｍ＋／－９０ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：
ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２６０ｎｍ＋／－９０ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：
【0155】
【表3】
【0156】
方法６ － ＃ｂａｓｉｃ３ｍｉｎｂ；装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０；クォータナリーポンプ、ＨｉＰ Ｓａｍｐｌｅｒ、カラムコンパートメント、ＤＡＤ：Ｇ６１５０
ＭＳＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｅｖｏ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、２．６μｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２６０ｎｍ＋／－９０ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．２％アンモニア、Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：
ＭＳＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｅｖｏ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、２．６μｍ、４０℃）；検出：他に指し示されなければ２６０ｎｍ＋／－９０ｎｍにおけるＵＶ、エレクトロスプレーイオン化によるＭＳ；溶媒：Ａ：水中の０．２％アンモニア、Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：
【0157】
【表4】
【0158】
実施例１
【化12】
【0159】
（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸１の合成
（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０８４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、６当量）をエタノール（２ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、白色沈殿物を濾過により収集した。フィルターをエタノール（５ｍＬ）でリンスし
、（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（４５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２５の収率、９６．９６％の純度）を白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（方法１、０．８１７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３４８．２；計算値３４８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６－６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０８４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、６当量）をエタノール（２ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、白色沈殿物を濾過により収集した。フィルターをエタノール（５ｍＬ）でリンスし
、（Ｓ）－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（４５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２５の収率、９６．９６％の純度）を白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（方法１、０．８１７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３４８．２；計算値３４８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６－６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
【0160】
実施例２
【0161】
【化13】
【0162】
ｒａｃ－２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸の合成
２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０８４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、白色沈殿物を濾過により収集した。フィルターをエタノール（５ｍＬ）でリンスし、２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１１．２％の収率）を白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（方法１、０．８２６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３４８．１；計算値３４８．１）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０８４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、白色沈殿物を濾過により収集した。フィルターをエタノール（５ｍＬ）でリンスし、２－（（（７－ヒドロキシ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１１．２％の収率）を白色粉末として単離した。ＬＣＭＳ（方法１、０．８２６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３４８．１；計算値３４８．１）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
【0163】
実施例３
【化14】
【0164】
（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
ベンズアルデヒド（６４μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ、１．０１当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水／メタノール（１：１、２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中に入れ、塩基性逆相カラムクロマトグラフィー（１２ｇ Ｐｏｒａｐａｋ ＲＸｎ ＲＰ、水中のアセトニトリル５％→１００％（０．１Ｍ炭酸アンモニウム）により精製した。生成物含有画分を合わせた。蒸発の間に白色沈殿物が形成された。これを濾去し、固体を２ｍＬ ２Ｍ塩酸中に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、２７％の収率、９４．８２％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．８８０ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２５０．０；計算値２５０．０）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄｑ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
ベンズアルデヒド（６４μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ、１．０１当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水／メタノール（１：１、２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌ中に入れ、塩基性逆相カラムクロマトグラフィー（１２ｇ Ｐｏｒａｐａｋ ＲＸｎ ＲＰ、水中のアセトニトリル５％→１００％（０．１Ｍ炭酸アンモニウム）により精製した。生成物含有画分を合わせた。蒸発の間に白色沈殿物が形成された。これを濾去し、固体を２ｍＬ ２Ｍ塩酸中に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、２７％の収率、９４．８２％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．８８０ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２５０．０；計算値２５０．０）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄｑ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【0165】
以下の実施例は、（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびそれらの対応するアルデヒドから開始して、実施例３と類似の方式において調製した。標的を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【0166】
【表5-1】
【0167】
【表5-2】
【0168】
【表5-3】
【0169】
【表5-4】
【0170】
【表5-5】
【0171】
実施例６
【0172】
【化15】
【0173】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を室温で２時間撹拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性相を水性塩酸（２Ｍ）で酸性化させた。白色沈殿物が形成され、それを濾去した。固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３１％の収率、９９％の純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．００２ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３０３．１；計算値３０３．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０－１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を室温で２時間撹拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性相を水性塩酸（２Ｍ）で酸性化させた。白色沈殿物が形成され、それを濾去した。固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３１％の収率、９９％の純度）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．００２ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３０３．１；計算値３０３．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０－１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
【0174】
以下の実施例は、対応するアルデヒドから開始して、実施例６と類似の方式において調製した。
【0175】
【表6-1】
【0176】
【表6-2】
【0177】
【表6-3】
【0178】
【表6-4】
【0179】
【表6-5】
【0180】
【表6-6】
【0181】
【表6-7】
【0182】
【表6-8】
【0183】
【表6-9】
【0184】
【表6-10】
【0185】
【表6-11】
【0186】
【表6-12】
【0187】
【表6-13】
【0188】
【表6-14】
【0189】
【表6-15】
【0190】
【表6-16】
【0191】
【表6-17】
【0192】
【表6-18】
【0193】
実施例３４
【0194】
【化16】
【0195】
（Ｓ）－２－（（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（７５ｍｇ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（７３ｍｇ、１ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、６６μＬ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を３５℃で２ｈ加熱した後に氷浴で冷却し、一度にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に乾燥状態まで濃縮した。これを次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（５７ｍｇ、５４μＬ、２Ｅｑ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。これをさらに水（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した後に濾過した。濾過された固体を次に１：１のアセトン：水（２０ｍＬ）に８０℃で２０分間懸濁した後にｒｔに冷却し、濾過し、水（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を次に水（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に入れた後に水性濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えて溶液を得、それを濃縮して（Ｓ）－２－（（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７６％、９８％の純度）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ（方法３、０．８７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２９８．３． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，２Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９４－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ －１３７．８９。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（７５ｍｇ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（７３ｍｇ、１ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、６６μＬ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を３５℃で２ｈ加熱した後に氷浴で冷却し、一度にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、１Ｅｑ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に乾燥状態まで濃縮した。これを次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（５７ｍｇ、５４μＬ、２Ｅｑ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。これをさらに水（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した後に濾過した。濾過された固体を次に１：１のアセトン：水（２０ｍＬ）に８０℃で２０分間懸濁した後にｒｔに冷却し、濾過し、水（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を次に水（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に入れた後に水性濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えて溶液を得、それを濃縮して（Ｓ）－２－（（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７６％、９８％の純度）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ（方法３、０．８７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２９８．３． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，２Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９４－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ －１３７．８９。
【0196】
以下の実施例は、対応するアルデヒドから開始して、実施例３４と類似の方式において調製した。
【0197】
【表7-1】
【0198】
【表7-2】
【0199】
【表7-3】
【0200】
実施例８
【0201】
【化17】
【0202】
（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
ブロモジフェニルメタン（１７７ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０％→５０％）により精製してメチル（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサノエート（６１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、３５．２％の収率）を白色固体として得た。生成物をアセトニトリル（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３７．７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣ（４ｇ ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８、水（＋０．１％ギ酸）中のアセトニトリル２－５０％）により精製し、生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体を４ｍＬ ＭｅＣＮに溶解させ、１ｍＬ塩酸（２Ｍ）を加え、バイル（ｖａｉｌ）を再び凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、３５％の収率、９２．９１％の純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．１３７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３２６．２；計算値３２６．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．４８－７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。７％（ｗ／ｗ）ＤＭＳＯを含有する。
ブロモジフェニルメタン（１７７ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０％→５０％）により精製してメチル（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサノエート（６１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、３５．２％の収率）を白色固体として得た。生成物をアセトニトリル（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３７．７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酸性分取ＨＰＬＣ（４ｇ ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８、水（＋０．１％ギ酸）中のアセトニトリル２－５０％）により精製し、生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体を４ｍＬ ＭｅＣＮに溶解させ、１ｍＬ塩酸（２Ｍ）を加え、バイル（ｖａｉｌ）を再び凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（ベンズヒドリルアミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、３５％の収率、９２．９１％の純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．１３７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３２６．２；計算値３２６．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．４８－７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。７％（ｗ／ｗ）ＤＭＳＯを含有する。
【0203】
実施例９
【0204】
【化18】
【0205】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
２－メトキシベンズアルデヒド（６４．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１ｈ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に入れた。水酸化リチウム（５７．１ｍｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに入れ、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（（２－メトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（６６．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、４４％の収率、１００％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．９７６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２８０．２；計算値２８０．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．９８（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
２－メトキシベンズアルデヒド（６４．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１ｈ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に入れた。水酸化リチウム（５７．１ｍｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに入れ、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－２－（（２－メトキシベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（６６．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、４４％の収率、１００％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．９７６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２８０．２；計算値２８０．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．９８（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【0206】
以下の実施例は、それらの対応するアルデヒドから開始して、実施例９と類似の方式において調製した。
【0207】
【表8-1】
【0208】
【表8-2】
【0209】
実施例１４
【0210】
【化19】
【0211】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（８６．９ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１．１５ｍＬ）中の塩化亜鉛（１５７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、１８ｈエージングした。アセトフェノン（６９．０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１．７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１３９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。混合物をアセトニトリル（無水）（１７ｍＬ）で希釈した。溶液をＺｎ（ＢＨ４）２の混合物に－４０℃で加えた。－４０℃で４ｈの後に、１ｍＬアセトンを加え、混合物をＲＴまで温めた。５ｍＬ １Ｍ ＨＣｌを緩徐に加えた。アセトニトリルを真空中で除去し、混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに入れ、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（１２．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、７％の収率、９１．９０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．９３０ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６４．３；計算値２６４．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．４０（ｂｒ，１Ｈ） ７．５４－７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
水素化ホウ素ナトリウム（８６．９ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１．１５ｍＬ）中の塩化亜鉛（１５７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、１８ｈエージングした。アセトフェノン（６９．０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１．７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１３９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。混合物をアセトニトリル（無水）（１７ｍＬ）で希釈した。溶液をＺｎ（ＢＨ４）２の混合物に－４０℃で加えた。－４０℃で４ｈの後に、１ｍＬアセトンを加え、混合物をＲＴまで温めた。５ｍＬ １Ｍ ＨＣｌを緩徐に加えた。アセトニトリルを真空中で除去し、混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに入れ、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（１２．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、７％の収率、９１．９０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．９３０ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６４．３；計算値２６４．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．４０（ｂｒ，１Ｈ） ７．５４－７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
【0212】
実施例１５
【0213】
【化20】
【0214】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリドの合成
アセトフェノン（６０．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。メタノールを除去し、残留物を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に加えた。水／ＴＨＦの２０％（ｖ／ｖ）溶液（５ｍＬ）を２時間かけて緩徐に加えた。混合物を終夜撹拌した。反応を１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（１７．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１１％の収率、８９．３３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、０．９５２ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６４．３；計算値２６４．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，２Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
アセトフェノン（６０．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。メタノールを除去し、残留物を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に加えた。水／ＴＨＦの２０％（ｖ／ｖ）溶液（５ｍＬ）を２時間かけて緩徐に加えた。混合物を終夜撹拌した。反応を１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色固体をジオキサン／水（１：１、４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸ヒドロクロリド（１７．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１１％の収率、８９．３３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、０．９５２ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６４．３；計算値２６４．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，２Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【0215】
実施例１６
【0216】
【化21】
【0217】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸の合成
水素化ホウ素ナトリウム（８６．９ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１．１５ｍＬ）中の塩化亜鉛（１５７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、１８時間エージングした。２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－オン（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１．７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１３９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。混合物を無水アセトニトリル（１７ｍＬ）で希釈した。溶液をＺｎ（ＢＨ４）２の混合物に－４０℃で加えた。－４０℃で４ｈの後に、１ｍＬアセトンを加え、混合物を室温に温めた。５ｍＬ １Ｍ ＨＣｌを緩徐に加えた。アセトニトリルを真空中で除去し、混
合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸（８８．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、４８％の収率、９９．６９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．０８７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３１８．３；計算値３１８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
水素化ホウ素ナトリウム（８６．９ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１．１５ｍＬ）中の塩化亜鉛（１５７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、１８時間エージングした。２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－オン（１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１．７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１３９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。混合物を無水アセトニトリル（１７ｍＬ）で希釈した。溶液をＺｎ（ＢＨ４）２の混合物に－４０℃で加えた。－４０℃で４ｈの後に、１ｍＬアセトンを加え、混合物を室温に温めた。５ｍＬ １Ｍ ＨＣｌを緩徐に加えた。アセトニトリルを真空中で除去し、混
合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸（８８．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、４８％の収率、９９．６９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．０８７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３１８．３；計算値３１８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【0218】
以下の実施例は、それらの対応するケトンから開始して、実施例１６と類似の方式において調製した。
【0219】
【表9-1】
【0220】
【表9-2】
【0221】
【表9-3】
【0222】
実施例１８
【0223】
【化22】
【0224】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸の合成
２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－オン（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。メタノールを除去し、残留物をテトラヒドロフラン（乾燥）（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に加えた。水／ＴＨＦ（５ｍＬ）の２０％（ｖ／ｖ）溶液を２時間かけて緩徐に加えた。混合物を終夜撹拌した。反応を１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸（５５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、３０％の収率、９９．７８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．０５４ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３１８．４；計算値３１８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．５２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．１、５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）。
２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－オン（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（超脱水）（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエートヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、ＲＴに冷却した。メタノールを除去し、残留物をテトラヒドロフラン（乾燥）（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に加えた。水／ＴＨＦ（５ｍＬ）の２０％（ｖ／ｖ）溶液を２時間かけて緩徐に加えた。混合物を終夜撹拌した。反応を１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を酸性分取（方法２）により精製して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン酸（５５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、３０％の収率、９９．７８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ（方法１、１．０５４ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３１８．４；計算値３１８．２）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．５２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．１、５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）。
【0225】
以下の実施例は、それらの対応するケトンから開始して、実施例１８と類似の方式において調製した。
【0226】
【表10-1】
【0227】
【表10-2】
【0228】
【表10-3】
【0229】
実施例５９
【0230】
【化23】
【0231】
（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（５９－ａ）の調製
【0232】
【化24】
【0233】
トリエチルアミン（８．０７ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，２－ベンゼンジメタノール（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．９６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素雰囲気下で加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ水性塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０％→３０％）により精製して、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（１．７１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、４６．８％の収率）を無色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ，９Ｈ）、０．１３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0234】
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（５９－ｂ）の調製
【0235】
【化25】
【0236】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（１．７０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）にデス－マーチンペリヨージナン（３．１４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１．７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法６、１．６５ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２５１．２；計算値２５１．４）。
【0237】
（Ｓ）－２－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘ
キサン酸ヒドロクロリド（化合物５９）の合成
キサン酸ヒドロクロリド（化合物５９）の合成
【0238】
【化26】
【0239】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５，５－ジメチル－Ｌ－ノルロイシン（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）に２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド（２３６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を加熱により蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸（２ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を酸性分取（方法２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥させ、４ｍＬ １Ｍ塩酸に溶解させ、凍結乾燥させて、（Ｓ）－２－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸ヒドロクロリド（６６．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３３．５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１、０．８７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２８０．２；計算値２８０．３）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
【0240】
実施例１０８
【0241】
【化27】
【0242】
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサン酸（ｉｎｔ １０８－ａ）の合成
１Ｍ水性硫酸（２２６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を水（２２０ｍｌ）中の（Ｒ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。混合物を－５℃に冷却し、水（２２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３１．２ｇ、４５２ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を滴下で加え、温度を０℃未満に保った。添加
後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。
１Ｍ水性硫酸（２２６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を水（２２０ｍｌ）中の（Ｒ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた。混合物を－５℃に冷却し、水（２２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３１．２ｇ、４５２ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を滴下で加え、温度を０℃未満に保った。添加
後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。
【0243】
混合物をＥｔ２Ｏ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサン酸（８．９８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【0244】
メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサノエート（ｉｎｔ １０８－ｂ）の合成
ＳＯＣｌ２（１２ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ、２．９３当量）をメタノール（１２０ｍｌ）中の（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサン酸（８．９８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えた。添加後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ ９にアルカリ化し、Ｅｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサノエート（１０．０１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、９８％の収率）を黄色油として得た。４．２％（ｗ／ｗ）ＭｅＯＨを含有する。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）。
ＳＯＣｌ２（１２ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ、２．９３当量）をメタノール（１２０ｍｌ）中の（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサン酸（８．９８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えた。添加後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ ９にアルカリ化し、Ｅｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサノエート（１０．０１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、９８％の収率）を黄色油として得た。４．２％（ｗ／ｗ）ＭｅＯＨを含有する。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）。
【0245】
メチル（Ｒ）－５，５－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（ｉｎｔ １０８－ｃ）の合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサノエート（４．３６ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４．１９ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に０℃で滴下で加えた。添加後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチル（Ｒ）－５，５－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（７．１４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、４９％の補正収率）を暗褐色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルヘキサノエート（４．３６ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４．１９ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に０℃で滴下で加えた。添加後に、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチル（Ｒ）－５，５－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（７．１４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、４９％の補正収率）を暗褐色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【0246】
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（化合物１０８）－メタンスルホン酸の合成
ジクロロメタン中のメチル（Ｒ）－５，５－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（７０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１０４μｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン中の（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（４１．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を終夜撹拌した。ＤＣＭを穏やかな空気流により除去し、残留物をアセトニトリル（１．０００ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）に入れた。水酸化リチウム（２１．８９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酸性分取ＨＰＬＣ（方法２）に供して（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（３３．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、４５．３％の収率）を得た。生成物をアセトニトリル（１．１ｍｌ）
に溶解させ、メタンスルホン酸（ＭｅＣＮ中０．１Ｍ）（１０４０μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を凍結乾燥させて、メタンスルホン酸を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸化合物（４３．６ｍｇ、４５．５％の収率、９９．６７％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、０．８８４ｍｉｎ；Ｍ－Ｈ－ ＭｓＯＨ＝３２２．２；計算値３２２．２）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．３２－１３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．４７－８．８５（ｂｒ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
ジクロロメタン中のメチル（Ｒ）－５，５－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（７０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１０４μｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン中の（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（４１．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を終夜撹拌した。ＤＣＭを穏やかな空気流により除去し、残留物をアセトニトリル（１．０００ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）に入れた。水酸化リチウム（２１．８９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酸性分取ＨＰＬＣ（方法２）に供して（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（３３．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、４５．３％の収率）を得た。生成物をアセトニトリル（１．１ｍｌ）
に溶解させ、メタンスルホン酸（ＭｅＣＮ中０．１Ｍ）（１０４０μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を凍結乾燥させて、メタンスルホン酸を有する（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸化合物（４３．６ｍｇ、４５．５％の収率、９９．６７％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１、０．８８４ｍｉｎ；Ｍ－Ｈ－ ＭｓＯＨ＝３２２．２；計算値３２２．２）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．３２－１３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、９．４７－８．８５（ｂｒ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。
【0247】
以下の実施例は、対応するエステルから開始して、実施例１０８と類似の方式において調製した。
【0248】
【表11-1】
【0249】
【表11-2】
【0250】
【表11-3】
【0251】
実施例１３１
【0252】
【化28】
【0253】
４－ブロモ－１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール中間体１３１－ａの合成
【0254】
【化29】
【0255】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インドール（６０６ｍｇ、１Ｅｑ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後にＮａＨ（鉱油上６０％ｗｔ）（０．１２ｇ、６０％ Ｗｔ、１．０Ｅｑ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔに温め、１５分間撹拌した後にＭｅＩ（４０９ｍｇ、１８０μＬ、１．０Ｅｑ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した後にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離させ、有機相を１：１のブライン：水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して４－ブロモ－１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール（６３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、９７％、９８％の純度）を、静置状態で固体化した褐色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、２．１４ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝ｎ／ａ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、２．１４ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝ｎ／ａ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0256】
１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－カルボアルデヒド１３１－ｂの調製
【0257】
【化30】
【0258】
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、１Ｅｑ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４５ｍｇ、７５０μＬ、３．０１Ｅｑ、５．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６１９ｍｇ、８５０μＬ、２．９８Ｅｑ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（６０ｍｇ、０．０４１Ｅｑ、７３μｍｏｌ）の溶液をＮ２流下で５分間脱気した後に密閉した。これをＮ２（×３）でパージした後にＣＯ（１．５ｂａｒ）をチャージし、次に反応混合物を９０℃に６ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に入れ、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、水：ブライン（２×１：１、２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ（約１ｇ）上で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－７０％ ＥｔＯＡｃ／ｉＨｅｘ）により精製して１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－カルボアルデヒド（１９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６２％、９８％の純度）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、１．６８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝１７４．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．１０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、１．６８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝１７４．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．１０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【0259】
（Ｓ）－２－（（（１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、メシル酸１３１の調製
【0260】
【化31】
【0261】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（９２ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、１Ｅｑ、５７７μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９ｍｇ、８１μＬ、１．０Ｅｑ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２ｈ撹拌して溶液を形成させた。０℃に冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１ｈかけてｒｔに温めた。混合物を乾燥状態まで濃縮し、次に水（５ｍＬ）に懸濁した。酢酸（０．１ｍＬ）での処理を続いて行った後に濾過した。材料を次に水（１０ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）に懸濁した後に６０℃で３０分間加熱した。ｒｔに冷却した後に、混合物を濾過して遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＣＮ（１当量）中の０．１Ｍ ＭｓＯＨで処理し、音波処理して短時間に溶液を得た。これを次に乾燥状態まで濃縮して（Ｓ）－２－（（（１，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、メシル酸（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１％、９６％の純度）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、１．４９ｍｉｎ；Ｍ＋Ｎａ＝３３９．２． １Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．１２（ｖ． ｂｒ． ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法＃ａｃｉｄ３ｍｉｎｂ、１．４９ｍｉｎ；Ｍ＋Ｎａ＝３３９．２． １Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．１２（ｖ． ｂｒ． ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）。
【0262】
実施例１３６
【0263】
【化32】
【0264】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（ピリミジン－４－イルメチル）アミノ）ヘキサン酸、ＨＣｌの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（６０ｍｇ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－４－カルボアルデヒド（４１ｍｇ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、５３μＬ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒートガンで間欠的に加熱して溶液を得、それをｒｔで２ｈ撹拌した後に氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、１．１Ｅｑ、０．４１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に１．５ｈ撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁し、次に酢酸（４５ｍｇ、４３μＬ、２Ｅｑ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これをさらに水（５ｍＬ）で希釈した後に減圧下で溶媒を除去した。粗残留物をセライト上にドライロードし、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－５０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して粗生成物を褐色固体（３０９ｍｇ）として得た。粗生成物を水（１５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した後に水性濃ＨＣｌ（１．０４ｇ、７００μＬ、１２ｍｏｌａｒ、２２Ｅｑ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５分間撹拌して溶液を得た。これを次に乾燥状態まで濃縮し、ＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）と共沸混合して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（ピリミジン－４－イルメチル）アミノ）ヘキサン酸、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８８％、９５％の純度）をオフホワイト固体として得た。
ＵＰＬＣ（方法４、０．４８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２５２．３． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（６０ｍｇ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－４－カルボアルデヒド（４１ｍｇ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、５３μＬ、１Ｅｑ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒートガンで間欠的に加熱して溶液を得、それをｒｔで２ｈ撹拌した後に氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、１．１Ｅｑ、０．４１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に１．５ｈ撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁し、次に酢酸（４５ｍｇ、４３μＬ、２Ｅｑ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これをさらに水（５ｍＬ）で希釈した後に減圧下で溶媒を除去した。粗残留物をセライト上にドライロードし、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０－５０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して粗生成物を褐色固体（３０９ｍｇ）として得た。粗生成物を水（１５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した後に水性濃ＨＣｌ（１．０４ｇ、７００μＬ、１２ｍｏｌａｒ、２２Ｅｑ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５分間撹拌して溶液を得た。これを次に乾燥状態まで濃縮し、ＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）と共沸混合して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（ピリミジン－４－イルメチル）アミノ）ヘキサン酸、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８８％、９５％の純度）をオフホワイト固体として得た。
ＵＰＬＣ（方法４、０．４８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２５２．３． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。
【0265】
実施例１３７
【0266】
【化33】
【0267】
（Ｓ）－２－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
、メシル酸の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチルベンズアルデヒド（４２ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、４４μＬ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２ｈ加熱した後に０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次に室温に温めた後に乾燥状態まで濃縮した。混合物を次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（４２ｍｇ、４０μＬ、２．２Ｅｑ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した後に濾過した。材料を水（１０ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）に懸濁した後に６０℃で３０分間加熱し、次に冷却し、濾過した。遊離塩基をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＣＮ（１ｅｑ）中の０．１Ｍ ＭｓＯＨで処理して溶液を得、それを真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（２×５ｍＬ）を加えた後に溶媒を真空中で除去して（Ｓ）－２－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、メシル酸（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５８％、９８％の純度）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５、１．４８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２７８．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
、メシル酸の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチルベンズアルデヒド（４２ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、４４μＬ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２ｈ加熱した後に０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、１Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次に室温に温めた後に乾燥状態まで濃縮した。混合物を次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（４２ｍｇ、４０μＬ、２．２Ｅｑ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した後に濾過した。材料を水（１０ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）に懸濁した後に６０℃で３０分間加熱し、次に冷却し、濾過した。遊離塩基をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＣＮ（１ｅｑ）中の０．１Ｍ ＭｓＯＨで処理して溶液を得、それを真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（２×５ｍＬ）を加えた後に溶媒を真空中で除去して（Ｓ）－２－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、メシル酸（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５８％、９８％の純度）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５、１．４８ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２７８．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【0268】
実施例１３８
【0269】
【化34】
【0270】
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸、メシル酸の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボアルデヒド（１０１ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６４ｍｇ、８８μＬ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２ｈ加熱した後に氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に乾燥状態まで濃縮した。これを次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（８４ｍｇ、８０μＬ、２．２Ｅｑ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、次にセライト（約２ｇ）上に濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ
Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、５－３０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して粗生成物を得、それをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＣＮ（１ｅｑ）中の０．１Ｍ ＭｓＯＨで処理して溶液を得、それを次に濃縮して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸、メシル酸（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％、９５％の純度）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法５、０．９７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３０４．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．６３－４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボアルデヒド（１０１ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６４ｍｇ、８８μＬ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２ｈ加熱した後に氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を次にｒｔに温めた後に乾燥状態まで濃縮した。これを次に水（５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（８４ｍｇ、８０μＬ、２．２Ｅｑ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、次にセライト（約２ｇ）上に濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ
Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、５－３０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して粗生成物を得、それをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＣＮ（１ｅｑ）中の０．１Ｍ ＭｓＯＨで処理して溶液を得、それを次に濃縮して（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸、メシル酸（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％、９５％の純度）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法５、０．９７ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝３０４．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．６３－４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【0271】
以下の実施例は、対応するアルデヒドから開始して、実施例１３８と類似の方式において調製した。
【0272】
【表12】
【0273】
実施例１４１および１４３
【0274】
【化35】
【0275】
（２－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（２３ｍｇ、３２μＬ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１４ｍｇ、１３μＬ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した後に５０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れた後にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、１．１Ｅｑ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２５－４０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２１ｍｇ、６５μｍｏｌ、１４％）を無色固体として得、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（３ｍｇ、９μｍｏｌ、２％）を無色ゴムとして単離した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（２３ｍｇ、３２μＬ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１４ｍｇ、１３μＬ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した後に５０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れた後にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、１．１Ｅｑ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２５－４０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２１ｍｇ、６５μｍｏｌ、１４％）を無色固体として得、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（３ｍｇ、９μｍｏｌ、２％）を無色ゴムとして単離した。
【0276】
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２１ｍｇ、７Ｅｑ、６５μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、４０℃で１６ｈ撹拌した後に乾燥状態まで濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を用いて粉砕して、無色固体としての単一のジアステレオマーとして（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（１－（ピリミジン－５－イル）エチル）アミノ）ヘキサン酸、ＨＣｌ（１５ｍｇ、４９μｍｏｌ、７５％、９８％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５、０．５６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６６．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．１４－９．７１（ｍ，２Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ
，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５－１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５、０．５６ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６６．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １４．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．１４－９．７１（ｍ，２Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ
，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ａｐｐ． ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５－１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。
【0277】
他のジアステレオマーを類似の方式を介して調製し、無色固体としての単一のジアステレオマー（３ｍｇ、９μｍｏｌ、１００％、９５％の純度）として単離した。
ＬＣＭＳ（方法５、０．４９ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６６．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２－１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５、０．４９ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２６６．２． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２－１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【0278】
実施例１４２
【0279】
【化36】
【0280】
（Ｓ）－２－（（３－シアノベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌの合成
バイアルに（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）、３－ホルミルベンゾニトリル（８２ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｍｇ、３６μＬ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）をチャージした。懸濁液をｒｔで２ｈ撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、２Ｅｑ、１．２６ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加え、得られた混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。反応物をＳＣＸ（約１ｇ）により精製し、最初にＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を用いて溶出させた後にＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＭｅＣＮ（１：２、１００ｍＬ）を用いて生成物を溶出させた。アンモニア画分を減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２５－４０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して白色固体を得た。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌した後に、乾燥状態まで濃縮して（Ｓ）－２－（（３－シアノベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、７０％、９８％の純度）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法５、１．２３ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２７５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ａｐｐ． ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ． ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。
バイアルに（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（１００ｍｇ、１Ｅｑ、６２８μｍｏｌ）、３－ホルミルベンゾニトリル（８２ｍｇ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｍｇ、３６μＬ、１．０Ｅｑ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）をチャージした。懸濁液をｒｔで２ｈ撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、２Ｅｑ、１．２６ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加え、得られた混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。反応物をＳＣＸ（約１ｇ）により精製し、最初にＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を用いて溶出させた後にＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＭｅＣＮ（１：２、１００ｍＬ）を用いて生成物を溶出させた。アンモニア画分を減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上のクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２５－４０％（ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）／（水中の０．１％ギ酸））により精製して白色固体を得た。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌した後に、乾燥状態まで濃縮して（Ｓ）－２－（（３－シアノベンジル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸、ＨＣｌ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、７０％、９８％の純度）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法５、１．２３ｍｉｎ；Ｍ＋Ｈ＝２７５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ａｐｐ． ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ． ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．１６－１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）。
【0281】
実施例２０～５９および１４４
本発明による以下の実施例化合物を調製した：
実施例２０：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛２－オキサ－９－アザトリシクロ［９．４．０．０３，８］ペンタデカ－１（１１），３（８），４，６，９，１２，１４－ヘプタエン－１０－イル｝アミノ）ヘキサン酸
実施例２１：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２２：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２３：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例２４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例２５：（２Ｓ）－２－（｛［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２６：（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２７：（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２８：（２Ｓ）－２－｛［（２，５－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２９：（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３０：（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３１：（２Ｓ）－２－｛［（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３２：（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
本発明による以下の実施例化合物を調製した：
実施例２０：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛２－オキサ－９－アザトリシクロ［９．４．０．０３，８］ペンタデカ－１（１１），３（８），４，６，９，１２，１４－ヘプタエン－１０－イル｝アミノ）ヘキサン酸
実施例２１：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２２：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２３：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例２４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例２５：（２Ｓ）－２－（｛［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２６：（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２７：（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２８：（２Ｓ）－２－｛［（２，５－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例２９：（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３０：（２Ｓ）－２－｛［（３－クロロ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３１：（２Ｓ）－２－｛［（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３２：（２Ｓ）－２－｛［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
【0282】
実施例３３：（２Ｓ）－２－｛［（３－メトキシ－４－メチルフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３４：（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３５：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－２－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３７：（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３８：（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３９：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４０：（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４１：（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４２：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４３：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸
実施例４４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸
実施例４５：（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４７：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４８：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３４：（２Ｓ）－２－｛［（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３５：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－２－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３７：（２Ｓ）－２－｛［（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３８：（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例３９：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４０：（２Ｓ）－２－｛［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４１：（２Ｓ）－２－｛［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４２：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノキサリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４３：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸
実施例４４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル｝メチル）アミノ］ヘキサン酸
実施例４５：（２Ｓ）－２－｛［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例４６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４７：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－８－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４８：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（キノリン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
【0283】
実施例４９：（２Ｓ）－２－｛［（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５０：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５１：（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５２：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５３：（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５５：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（ピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸
実施例５７：（２Ｓ）－２－（｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５８：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５９：（２Ｓ）－２－（｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例１４４：（２Ｓ）－２－｛［（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５０：（２Ｓ）－２－｛［（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５１：（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５２：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５３：（２Ｓ）－２－｛［（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５４：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５５：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリミジン－５－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５６：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（｛［２－（ピリジン－４－イル）フェニル］メチル｝アミノ）ヘキサン酸
実施例５７：（２Ｓ）－２－（｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例５８：（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例５９：（２Ｓ）－２－（｛［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸
実施例１４４：（２Ｓ）－２－｛［（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，５－ジメチルヘキサン酸
【0284】
【化37】
【0285】
任意の残りの実施例化合物は、他の実施例と類似の方式において調製した。
【0286】
生物学的データ
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
本発明の例示される化合物をニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において試験した。ＩＣ５０データを下記の表１に示す。１３アミノ酸の神経ペプチドであるＮＴＳはソルチリンリガンドである。ＩＣ５０は、ソルチリンへのＮＴＳの結合を５０％阻害するために要求される化合物の量の指標である。ＩＣ５０値が低ければ低いほど、所望される効果を達成するために必要とされる化合物は少なくなり、結果として、望ましくないオフターゲット効果の可能性が低減されることを当業者は認識する。
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
本発明の例示される化合物をニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において試験した。ＩＣ５０データを下記の表１に示す。１３アミノ酸の神経ペプチドであるＮＴＳはソルチリンリガンドである。ＩＣ５０は、ソルチリンへのＮＴＳの結合を５０％阻害するために要求される化合物の量の指標である。ＩＣ５０値が低ければ低いほど、所望される効果を達成するために必要とされる化合物は少なくなり、結果として、望ましくないオフターゲット効果の可能性が低減されることを当業者は認識する。
【0287】
ＳＰＡフォーマットにおいてｈ－ソルチリンへの［３Ｈ］－ニューロテンシン結合の置換を測定することにより化合物親和性を決定した。１００ｍＭ ＮａＣｌ、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ ＢＳＡおよび０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４アッセイ緩衝液中４０μｌの総体積とした。化合物を１５０ｎＭの６ｈｉｓ－ソルチリンと室温で３０分間プレインキュベートした後に５ｎＭ ［３Ｈ］－ニューロテンシンおよびＮｉキレートイメージングビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、６時間後にプレートを３６０ｓの曝露時間と共にＶｉｅｗＬｕｘ上で読み取った。化合物の用量応答評価を薬物の８つの濃度（３つの１０進桁をカバーする）で行った。ＣＤＤ Ｖａｕｌｔソフトウェアを使用してシグモイド濃度応答（変数勾配）を使用して非線形回帰によりＩＣ５０値を算出した。報告されるすべての値は、少なくとも２回の決定の平均である。
【0288】
下記の表６におけるデータは、本明細書に開示される化合物はソルチリン阻害剤であることを示す。
【0289】
【表13-1】
【0290】
【表13-2】
【0291】
【表13-3】
【0292】
血液脳関門透過性
実施例６０ － 迅速平衡透析によるマウスにおける研究化合物についての血漿タンパク質結合および脳ホモジネート結合
本発明の化合物が血液脳関門を通過する能力を有するかどうかを決定するために、実施例５、実施例６、および、本発明によるものではなく、以下の構造を有するソルチリンモジュレーターである比較例１についてＫｐｕｕを算出した：
実施例６０ － 迅速平衡透析によるマウスにおける研究化合物についての血漿タンパク質結合および脳ホモジネート結合
本発明の化合物が血液脳関門を通過する能力を有するかどうかを決定するために、実施例５、実施例６、および、本発明によるものではなく、以下の構造を有するソルチリンモジュレーターである比較例１についてＫｐｕｕを算出した：
【0293】
【化38】
【0294】
マウスに実施例５、実施例６および比較例１の化合物を投薬し、次に血漿および脳を特有の時点において取り出して化合物濃度について分析した。別々に、血漿タンパク質または脳ホモジネートに結合した化合物の比率を測定して遊離比率を評価した。
【0295】
遊離薬物仮説は、非結合化合物のみが、生体膜を通じて透過し、相互作用し、および薬理学的効果を誘発することができることを述べる。したがって、化合物は高い遊離脳濃度を有することが望ましい。しかしながら、遊離非結合薬物部分のみがクリアランス機序に供される。
【0296】
実際に、インビトロでの迅速平衡透析を使用して血漿および脳組織における非結合比率を評価した。別々に薬物動態研究をインビボで実行し、関心対象の化合物の投与をＴ＝０の時点ならびにその後の時点（例えば０．５、１および４時間）において与え、血漿および別々に脳試料を関心対象の化合物の総濃度について分析した。これらの総濃度を次に、血漿および脳における非結合濃度を与えるために非結合比率を用いて調整することができた。非結合分配係数（Ｋｐｕｕ）を次に関心対象の区画、ここでは脳／ＣＮＳおよび血漿における遊離化合物濃度の間の比として決定した。
【0297】
迅速平衡透析
試験化合物を三連で５μＭにおいて４時間、インサート（８Ｋ ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴うＲＥＤデバイス中３７℃のＣＤ１マウス血漿および脳ホモジネート中でインキュベートした。３５０μＬの１５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）をレシーバー側溶液として使用した。試料を４時間の平衡化時間後に両側から収集し、ブランクＰＢＳを使用してドナー側試料を希釈することにより、およびブランク血漿／リン酸緩衝食塩水を使用してレシーバー側試料を希釈することによりそれらのマトリックスを類似したものとした。インキュベーション後に、ドナー側マトリックスのアリコートを等体積のブランクレシーバー側マトリックスで希釈し、レシーバー側マトリックスのアリコートを等体積のブランクドナー側マトリックスで希釈した。内部標準品として１００ｎＭのレパグリニドを含有する２倍体積のアセトニトリルの添加によりすべての試料をタンパク質沈殿させた。１３２００ｒｐｍでの１０分の遠心分離後に、試料上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析して、試験化合物の非結合比率（Ｆｕｂ）を得た。各々のマトリックスについて得られたピーク面積比から非結合比率を算出した：
Ｆｕｂ＝ＣＰＢＳ／Ｃｐｌａｓｍａ；
（式中、ＣＰＢＳおよびＣｐｌａｓｍａはそれぞれＰＢＳ（レシーバー）および血漿（ドナー）中のアナライト濃度である）。
試験化合物を三連で５μＭにおいて４時間、インサート（８Ｋ ＭＷＣＯ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を伴うＲＥＤデバイス中３７℃のＣＤ１マウス血漿および脳ホモジネート中でインキュベートした。３５０μＬの１５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）をレシーバー側溶液として使用した。試料を４時間の平衡化時間後に両側から収集し、ブランクＰＢＳを使用してドナー側試料を希釈することにより、およびブランク血漿／リン酸緩衝食塩水を使用してレシーバー側試料を希釈することによりそれらのマトリックスを類似したものとした。インキュベーション後に、ドナー側マトリックスのアリコートを等体積のブランクレシーバー側マトリックスで希釈し、レシーバー側マトリックスのアリコートを等体積のブランクドナー側マトリックスで希釈した。内部標準品として１００ｎＭのレパグリニドを含有する２倍体積のアセトニトリルの添加によりすべての試料をタンパク質沈殿させた。１３２００ｒｐｍでの１０分の遠心分離後に、試料上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析して、試験化合物の非結合比率（Ｆｕｂ）を得た。各々のマトリックスについて得られたピーク面積比から非結合比率を算出した：
Ｆｕｂ＝ＣＰＢＳ／Ｃｐｌａｓｍａ；
（式中、ＣＰＢＳおよびＣｐｌａｓｍａはそれぞれＰＢＳ（レシーバー）および血漿（ドナー）中のアナライト濃度である）。
【0298】
回収試料を各々の条件において透析なしで調製し、以下の式：
回収％＝１００×（ＶＰＢＳ×ＣＰＢＳ＋Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｐｌａｓｍａ）／Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙ
（式中、ＶＰＢＳは透析デバイスのレシーバー側（ＰＢＳ）における体積であり、Ｖｐｌａｓｍａはドナー側（血漿）における体積である。Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙは回収試料から測定されたアナライト濃度である）を使用して透析実験からの回収の評価のために使用した。
回収％＝１００×（ＶＰＢＳ×ＣＰＢＳ＋Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｐｌａｓｍａ）／Ｖｐｌａｓｍａ×Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙ
（式中、ＶＰＢＳは透析デバイスのレシーバー側（ＰＢＳ）における体積であり、Ｖｐｌａｓｍａはドナー側（血漿）における体積である。Ｃｒｅｃｏｖｅｒｙは回収試料から測定されたアナライト濃度である）を使用して透析実験からの回収の評価のために使用した。
【0299】
プロプラノロール（１μＭ）およびフルオキセチン（５μＭ）を対照化合物として実験に含めた。
【0300】
脳ホモジネートの調製において使用された希釈倍率を考慮に入れて、脳ホモジネートにおいて測定された値（Ｆｕｂ，ｍｅａｓ）から脳における非結合比率（Ｆｕｂ，ｂｒａｉｎ）を算出した：
【0301】
【数3】
【0302】
（式中、Ｄ＝希釈倍率（ここでは５））。
【0303】
分析方法
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＋ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＸＳトリプル四重極ＭＳ；カラム：プレカラムフィルターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム；勾配溶出；Ａ＝０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＋ Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＸＳトリプル四重極ＭＳ；カラム：プレカラムフィルターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム；勾配溶出；Ａ＝０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル
【0304】
【表14】
【0305】
温度：４０℃；注入体積：１．５μｌ；イオン供給源：ＥＳＩ＋；キャピラリー電圧：２４００Ｖ；供給源温度：１５０℃；脱溶媒和温度：６５０℃；コーンガス流：２４０Ｌ／ｈｒ；脱溶媒和ガス流：１２００Ｌ／ｈｒ；ネブライザーガス流：７Ｂａｒ；コリジョンガス流：０．１５ｍＬ／分；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．２
【0306】
【表15】
【0307】
平衡透析の結果
【0308】
下記の表は、マウスについての、血漿および脳ホモジネートにおける化合物実施例５、実施例６および比較例１の非結合比率を示す。
【0309】
【表16】
【0310】
実施例２１ － ＰＯ投与後のマウスにおける研究化合物の血液脳関門透過性
化合物をＴ＝０時間において好適な媒体中で動物に投与する。投与の１時間後に血漿および別々に脳を取り出し、調製し、総化合物濃度について分析する。
化合物をＴ＝０時間において好適な媒体中で動物に投与する。投与の１時間後に血漿および別々に脳を取り出し、調製し、総化合物濃度について分析する。
【0311】
試料調製 － 脳
４倍体積の１５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（例えば４００ｕＬ ＰＢＳ ＋ １００ｍｇ脳）を使用して、Ｏｍｎｉビーズ粉砕機での均質化により分析のためにマウス脳試料を調製した。均質化後に、３０μＬホモジネート試料を６０μＬの内部標準溶液（１％ギ酸を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）中の１００ｎｇ／ｍｌのレパグリニドおよびフェナセチン）と混合し、混合した。試料を２０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＬ１６）し、５０μｌの上清を１００μｌの５０％アセトニトリルと共に分析プレートに移した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランクホモジネートを使用することによりブランク脳ホモジネートをスパイクして脳ホモジネート中０．１～１００００ｎｇ／ｍｌの濃度を得ることにより標準試料を調製した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランク脳ホモジネートを使用することにより３、３０、３００および３０００ｎｇ／ｍｌの濃度について品質管理（ＱＣ）試料を調製した。標準品およびＱＣを次に試料と同様に分析のために調製した。ブランク脳マトリックスを自社でＣＤ－１マウスから収集した。
４倍体積の１５０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（例えば４００ｕＬ ＰＢＳ ＋ １００ｍｇ脳）を使用して、Ｏｍｎｉビーズ粉砕機での均質化により分析のためにマウス脳試料を調製した。均質化後に、３０μＬホモジネート試料を６０μＬの内部標準溶液（１％ギ酸を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）中の１００ｎｇ／ｍｌのレパグリニドおよびフェナセチン）と混合し、混合した。試料を２０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＬ１６）し、５０μｌの上清を１００μｌの５０％アセトニトリルと共に分析プレートに移した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランクホモジネートを使用することによりブランク脳ホモジネートをスパイクして脳ホモジネート中０．１～１００００ｎｇ／ｍｌの濃度を得ることにより標準試料を調製した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランク脳ホモジネートを使用することにより３、３０、３００および３０００ｎｇ／ｍｌの濃度について品質管理（ＱＣ）試料を調製した。標準品およびＱＣを次に試料と同様に分析のために調製した。ブランク脳マトリックスを自社でＣＤ－１マウスから収集した。
【0312】
試料調製 － 血漿
３０μＬの血漿試料を６０μＬの内部標準溶液（１％のギ酸を含むＡＣＮ中の１００ｎｇ／ｍｌのレパグリニドおよびフェナセチン）と混合することにより試料を調製し、混合した。試料を２０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
ＳＬ１６）し、５０μｌの上清を１００μｌの５０％アセトニトリルと共に分析プレートに移した。１０μｌの希釈された試料を分析プレートに移し、１９０μｌの５０％アセトニトリルでさらに希釈した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランク血漿を使用することによりブランク血漿をスパイクして血漿中０．１～１００００ｎｇ／ｍｌの濃度を得ることにより標準試料を調製した。１体積のスパイキング溶液および９体積の血漿を使用することにより３、３０、３００および３０００ｎｇ／ｍｌの濃度について品質管理（ＱＣ）試料を調製した。標準品およびＱＣを次に試料と同様に分析のために調製した。ブランク血漿を自社でＣＤ－１マウスから収集した。
３０μＬの血漿試料を６０μＬの内部標準溶液（１％のギ酸を含むＡＣＮ中の１００ｎｇ／ｍｌのレパグリニドおよびフェナセチン）と混合することにより試料を調製し、混合した。試料を２０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
ＳＬ１６）し、５０μｌの上清を１００μｌの５０％アセトニトリルと共に分析プレートに移した。１０μｌの希釈された試料を分析プレートに移し、１９０μｌの５０％アセトニトリルでさらに希釈した。１体積のスパイキング溶液および９体積のブランク血漿を使用することによりブランク血漿をスパイクして血漿中０．１～１００００ｎｇ／ｍｌの濃度を得ることにより標準試料を調製した。１体積のスパイキング溶液および９体積の血漿を使用することにより３、３０、３００および３０００ｎｇ／ｍｌの濃度について品質管理（ＱＣ）試料を調製した。標準品およびＱＣを次に試料と同様に分析のために調製した。ブランク血漿を自社でＣＤ－１マウスから収集した。
【0313】
投薬の１５分～４時間後に収集された実施例５の化合物の試料について、予想外に高い濃度に起因して追加の１０倍希釈を行った（５μｌの分析試料 ＋ ４５μｌの沈殿したブランク血漿）。
【0314】
分析方法
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＋ Ｗａｔｅｒｓ ＴＱ－Ｓトリプル四重極ＭＳ；カラム：プレカラムフィルターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム；勾配溶出；Ａ＝０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＋ Ｗａｔｅｒｓ ＴＱ－Ｓトリプル四重極ＭＳ；カラム：プレカラムフィルターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム；勾配溶出；Ａ＝０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル
【0315】
【表17】
【0316】
温度：４０℃；注入体積：脳について１．５μｌ、血漿について４μｌ；イオン供給源：ＥＳＩ＋；キャピラリー電圧：３０００Ｖ；供給源温度：１５０℃；脱溶媒和温度：６５０℃；コーンガス流：２２０Ｌ／ｈｒ；脱溶媒和ガス流：１２００Ｌ／ｈｒ；ネブライザーガス流：７ｍＬ／分；コリジョンガス流：０．１５ｍＬ／分；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．２
【0317】
【表18】
【0318】
結果
実施例５および６は０．１より高いＫｐｕｕを有し、血液脳関門を透過することを結果は示す。比較例１は０．１より低いＫｐｕｕを有し、血液脳関門透過を示さなかった。
実施例５および６は０．１より高いＫｐｕｕを有し、血液脳関門を透過することを結果は示す。比較例１は０．１より低いＫｐｕｕを有し、血液脳関門透過を示さなかった。
【0319】
【表19】
【0320】
非結合分配係数（Ｋｐｕｕ）を血漿および脳における遊離化合物濃度の間の比として決定した：
【0321】
【数4】
【0322】
（式中、Ｃｕ，ｂｒａｉｎ＝脳における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ，ｂｒａｉｎ）；
Ｃ＝定常状態における濃度；および
Ｃｕｂ，ｐｌａｓｍａ＝血漿における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ）。
Ｃ＝定常状態における濃度；および
Ｃｕｂ，ｐｌａｓｍａ＝血漿における非結合濃度（Ｃ×Ｆｕｂ）。
【0323】
ＣＮＳ疾患の処置のために、Ｋｐｕｕは０．１より高い値を有することが望ましく、これは、血漿中のある比率の非結合化合物が血液脳関門を透過することを指し示す。
【0324】
実施例１４６
Ｃｒｅｏｐｔｉｘ（ＧＣＩ）法 － 配列番号４（マウスソルチリン）の使用
ＧＣＩアッセイは、タンパク質への小さい実体の結合を検出するために特に増強された理解される表面プラズモン共鳴方法論に基づく。表面に結合したタンパク質は、結合動態を生じさせる潜在的なリガンドを含有する溶液中に浸されて、ＫｏｎおよびＫｏｆｆレートの他に、Ｋｄが生成される。この方法論は、追加のトレーサーの使用を要求せず、既知のリガンドとの競合の要素ありまたはなしで使用され得る。
Ｃｒｅｏｐｔｉｘ（ＧＣＩ）法 － 配列番号４（マウスソルチリン）の使用
ＧＣＩアッセイは、タンパク質への小さい実体の結合を検出するために特に増強された理解される表面プラズモン共鳴方法論に基づく。表面に結合したタンパク質は、結合動態を生じさせる潜在的なリガンドを含有する溶液中に浸されて、ＫｏｎおよびＫｏｆｆレートの他に、Ｋｄが生成される。この方法論は、追加のトレーサーの使用を要求せず、既知のリガンドとの競合の要素ありまたはなしで使用され得る。
【0325】
試薬：
【表20】
【0326】
記載されるすべての緩衝液は０．２μｍフィルター（製品番号：１０３００４６１、Ｎａｌｇｅｎｅ）を使用して濾過し、使用に先立って１５分間脱気した。
【0327】
２５℃のフローセル温度を実験の全体を通じて使用した。
【0328】
チップのコンディショニングおよび固定化
予め設定されたコンディショニングウィザード（ＷＡＶＥ制御ソフトウェア）の注入：０．１Ｍボレート、１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ ９）、続いて０．２×ランニングバッファーの３回のスタートアップ注入を使用して０．２×濃度のランニングバッファー（ランニングバッファー組成：１ＸＨＢＳ－Ｎ、ｐＨ ７．４、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＤＭＳＯ）を使用してすべてのフローセルにわたり４ＰＣＨチップをコンディショニングした。
予め設定されたコンディショニングウィザード（ＷＡＶＥ制御ソフトウェア）の注入：０．１Ｍボレート、１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ ９）、続いて０．２×ランニングバッファーの３回のスタートアップ注入を使用して０．２×濃度のランニングバッファー（ランニングバッファー組成：１ＸＨＢＳ－Ｎ、ｐＨ ７．４、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＤＭＳＯ）を使用してすべてのフローセルにわたり４ＰＣＨチップをコンディショニングした。
【0329】
緩衝液交換を行い、１×ランニングバッファー（１ＸＨＢＳ－Ｎ、ｐＨ ７．４、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＤＭＳＯ）を固定化手順の間に使用した：
ＥＤＣ／ＮＨＳ（１：１の比で混合）の初期注入を全４フローセルにわたり行ってリガンドのアミンカップリングのために表面を活性化させた。
ＥＤＣ／ＮＨＳ（１：１の比で混合）の初期注入を全４フローセルにわたり行ってリガンドのアミンカップリングのために表面を活性化させた。
【0330】
組換えソルチリンアリコートを手で急速に解凍させ、１３，３００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１０μｇ／ｍｌタンパク質溶液を次にｐＨ ５．０アセテート中で作製し、それぞれヒト、ヒト（フローセル２＆３）、およびマウスソルチリンについてフローセル２、３および４に２０分間１回注入し、続いて６０秒の解離期間とした。
【0331】
５０ｍＭ ｔｒｉｓの最終の７分の不動態化注入をすべてのフローセルにわたり使用した。
【0332】
１０μｌ／分の流速をすべてのコンディショニングおよび固定化サイクルのために使用した。
【0333】
迅速動態：中間結合剤
組み込まれた「中間結合剤」設定：１００ｕｌ／分、４５ｓのベースライン、２５ｓの会合、３００ｓの解離、５つ目の試料毎のブランクならびにＤＭＳＯ補正（実験の開始および終了時の他に２０サイクル毎の１．５％ ＤＭＳＯ）を使用して１μＭで化合物をスクリーニングした。１０Ｈｚの取得レートを実験の全体を通じて使用した。
組み込まれた「中間結合剤」設定：１００ｕｌ／分、４５ｓのベースライン、２５ｓの会合、３００ｓの解離、５つ目の試料毎のブランクならびにＤＭＳＯ補正（実験の開始および終了時の他に２０サイクル毎の１．５％ ＤＭＳＯ）を使用して１μＭで化合物をスクリーニングした。１０Ｈｚの取得レートを実験の全体を通じて使用した。
【0334】
化合物を１μＭの最終アッセイ濃度でスクリーニングし、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。これを達成するために、化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍＭストックから１００μＭ（１００×最終アッセイ濃度）に希釈し、次にＤＭＳＯを含有しないランニングバッファー中に１：１００で希釈して１μＭの化合物の最終アッセイ濃度および１％の最終ＤＭＳＯ濃度［ＤＭＳＯ］を確立した。
【0335】
Ｂｉｏｓｈａｋｅ機器を使用した１０００ｒｐｍで６０秒間のプレート振盪により化合物およびＤＭＳＯを混合した。
【0336】
１００μｌ／分の流速を実験の全体を通じて使用した。
【0337】
データ評価：
標準的な１：１動態ＢｉｏＭｏｄｅｌを使用してフィッティングされたデータを用いてＧＣＩ ＷＡＶＥ＿ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェア中のＲＡＰＩＤ動態分析ツールを使用してデータを評価した。
標準的な１：１動態ＢｉｏＭｏｄｅｌを使用してフィッティングされたデータを用いてＧＣＩ ＷＡＶＥ＿ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェア中のＲＡＰＩＤ動態分析ツールを使用してデータを評価した。
【0338】
【表21-1】
【0339】
【表21-2】
【0340】
本発明の化合物について、１．００Ｅ－４よりも低いＫｄを有することが有利である。本発明の実施例は、ソルチリンタンパク質に直接的に結合し、ならびにヒトおよびマウスの両方のソルチリンタンパク質に概して類似した方式で結合し、疾患の非ヒトモデルの開発のために有利であることを生成されたＫｄデータは実証する。
【0341】
参考文献
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【0342】
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【0344】
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ｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７）， ２７２（６）， ｐｐ． ３５９９－３６０５；
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Ｏｈ， Ｔ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｌｅｖｅｌ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ （２０１７）， １６（９２）；
Ｐａｎ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ａｎｄ ｒｅｔｒｏｍｅｒ ｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｇｌｕｔ４ ｉｎ ３Ｔ３－Ｌ１ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ． Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ （２０１７）， ２８（１２）， ｐｐ．１６６７－１６７５；
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ｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７）， ２７２（６）， ｐｐ． ３５９９－３６０５；
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Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｉｎｄ ｔｏ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｎｎｅｌ ｏｆ ａ ｔｅｎ－ｂｌａｄｅｄ ｂｅｔａ－ｐｒｏｐｅｌｌｅｒ ｄｏｍａｉｎ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ
（２００９）， １６（１）， ｐｐ． ９６－９８；
Ｓａｎｔｏｓ， Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ Ｌｉｇｈｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｖｉｖｏ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ （２０１２）， ７（４）， ｐｐ． ｅ３６２４３－ｅ３６２４３．１６． Ｋｕｒｕｖｉｌｌａ， Ｒ． ｅｔ
ａｌ．， Ａ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＴｒｋＡ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｃｅｌｌ （２００４）， １１８（２）， ｐｐ． ２４３－２５５；
Ｓｈｉ， Ｊ． ＆ Ｋａｎｄｒｏｒ， Ｋ． Ｖ．， Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｎｄ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｇｌｕｔ４ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ ３Ｔ３－Ｌ１ Ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ （２００５）， ９， ｐｐ． ９９－１０８；
Ｓｃｈｒｏｄｅｒ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＦ３８４６９： ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＶＰＳ１０Ｐ ｆａｍｉｌｙ ｓｏｒｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ （２０１４）， ２４（１）， ｐｐ． １７７－１８０；
Ｓｈｅｎｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｒｓ５８４８ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇｅｎｅ （２０１４），
５４２（２）， ｐｐ． １４１－１４５；Ｓｋｅｌｄａｌ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．，
Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ
Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐ７５ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｐ７５ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｈｅｄｄｉｎｇ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．
Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２０１２）， ２１（２８７）， ｐｐ． ４３７９８－４３８０９；
Ｔａｕｒｉｓ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３ Ｍａｙ Ｉｎｄｕｃｅ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅａｔｈ Ｉｎ Ｉｎｎ
ｅｒ Ｅａｒ Ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２０２０）， ３３（４）， ｐｐ．６２２－３１；
（２００９）， １６（１）， ｐｐ． ９６－９８；
Ｓａｎｔｏｓ， Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ Ｌｉｇｈｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｖｉｖｏ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ （２０１２）， ７（４）， ｐｐ． ｅ３６２４３－ｅ３６２４３．１６． Ｋｕｒｕｖｉｌｌａ， Ｒ． ｅｔ
ａｌ．， Ａ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＴｒｋＡ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｃｅｌｌ （２００４）， １１８（２）， ｐｐ． ２４３－２５５；
Ｓｈｉ， Ｊ． ＆ Ｋａｎｄｒｏｒ， Ｋ． Ｖ．， Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｎｄ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｇｌｕｔ４ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ ３Ｔ３－Ｌ１ Ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ （２００５）， ９， ｐｐ． ９９－１０８；
Ｓｃｈｒｏｄｅｒ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＦ３８４６９： ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＶＰＳ１０Ｐ ｆａｍｉｌｙ ｓｏｒｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ （２０１４）， ２４（１）， ｐｐ． １７７－１８０；
Ｓｈｅｎｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｒｓ５８４８ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇｅｎｅ （２０１４），
５４２（２）， ｐｐ． １４１－１４５；Ｓｋｅｌｄａｌ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．，
Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ
Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐ７５ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｐ７５ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｈｅｄｄｉｎｇ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．
Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２０１２）， ２１（２８７）， ｐｐ． ４３７９８－４３８０９；
Ｔａｕｒｉｓ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ－３ Ｍａｙ Ｉｎｄｕｃｅ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅａｔｈ Ｉｎ Ｉｎｎ
ｅｒ Ｅａｒ Ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２０２０）， ３３（４）， ｐｐ．６２２－３１；
【0346】
Ｔａｎｇ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１１）， ３３２（６０２８）， ｐｐ． ４７８－４８４；
Ｔａｏ， Ｊ．ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｍｉｃｅ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ （２０１２）， １４３６， ｐｐ． １３０－１３６；
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【0347】
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ＴＤＰ－４３ ｍｉｃｅ， Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ． （２０１８）， １３： ５５．
【0348】
本明細書の全体を通じて参照され、および本明細書の部分を形成する配列
配列番号１（全長ソルチリン－ アイソフォーム１）
１ ＭＥＲＰＷＧＡＡＤＧ ＬＳＲＷＰＨＧＬＧＬ ＬＬＬＬＱＬＬＰＰＳ ＴＬＳＱＤＲＬＤＡＰ ＰＰＰＡＡＰＬＰＲＷ
５１ ＳＧＰＩＧＶＳＷＧＬ ＲＡＡＡＡＧＧＡＦＰ ＲＧＧＲＷＲＲＳＡＰ ＧＥＤＥＥＣＧＲＶＲ ＤＦＶＡＫＬＡＮＮＴ
１０１ ＨＱＨＶＦＤＤＬＲＧ ＳＶＳＬＳＷＶＧＤＳ ＴＧＶＩＬＶＬＴＴＦ ＨＶＰＬＶＩＭＴＦＧ ＱＳＫＬＹＲＳＥＤＹ
１５１ ＧＫＮＦＫＤＩＴＤＬ ＩＮＮＴＦＩＲＴＥＦ ＧＭＡＩＧＰＥＮＳＧ ＫＶＶＬＴＡＥＶＳＧ ＧＳＲＧＧＲＩＦＲＳ
２０１ ＳＤＦＡＫＮＦＶＱＴ ＤＬＰＦＨＰＬＴＱＭ ＭＹＳＰＱＮＳＤＹＬ ＬＡＬＳＴＥＮＧＬＷ ＶＳＫＮＦＧＧＫＷＥ
２５１ ＥＩＨＫＡＶＣＬＡＫ ＷＧＳＤＮＴＩＦＦＴ ＴＹＡＮＧＳＣＫＡＤ ＬＧＡＬＥＬＷＲＴＳ ＤＬＧＫＳＦＫＴＩＧ
３０１ ＶＫＩＹＳＦＧＬＧＧ ＲＦＬＦＡＳＶＭＡＤ ＫＤＴＴＲＲＩＨＶＳ ＴＤＱＧＤＴＷＳＭＡ ＱＬＰＳＶＧＱＥＱＦ
３５１ ＹＳＩＬＡＡＮＤＤＭ ＶＦＭＨＶＤＥＰＧＤ ＴＧＦＧＴＩＦＴＳＤ ＤＲＧＩＶＹＳＫＳＬ ＤＲＨＬＹＴＴＴＧＧ
４０１ ＥＴＤＦＴＮＶＴＳＬ ＲＧＶＹＩＴＳＶＬＳ ＥＤＮＳＩＱＴＭＩＴ ＦＤＱＧＧＲＷＴＨＬ ＲＫＰＥＮＳＥＣＤＡ
４５１ ＴＡＫＮＫＮＥＣＳＬ ＨＩＨＡＳＹＳＩＳＱ ＫＬＮＶＰＭＡＰＬＳ ＥＰＮＡＶＧＩＶＩＡ ＨＧＳＶＧＤＡＩＳＶ
５０１ ＭＶＰＤＶＹＩＳＤＤ ＧＧＹＳＷＴＫＭＬＥ ＧＰＨＹＹＴＩＬＤＳ ＧＧＩＩＶＡＩＥＨＳ ＳＲＰＩＮＶＩＫＦＳ
５５１ ＴＤＥＧＱＣＷＱＴＹ ＴＦＴＲＤＰＩＹＦＴ ＧＬＡＳＥＰＧＡＲＳ ＭＮＩＳＩＷＧＦＴＥ ＳＦＬＴＳＱＷＶＳＹ
６０１ ＴＩＤＦＫＤＩＬＥＲ ＮＣＥＥＫＤＹＴＩＷ ＬＡＨＳＴＤＰＥＤＹ ＥＤＧＣＩＬＧＹＫＥ ＱＦＬＲＬＲＫＳＳＭ
６５１ ＣＱＮＧＲＤＹＶＶＴ ＫＱＰＳＩＣＬＣＳＬ ＥＤＦＬＣＤＦＧＹＹ ＲＰＥＮＤＳＫＣＶＥ ＱＰＥＬＫＧＨＤＬＥ
７０１ ＦＣＬＹＧＲＥＥＨＬ ＴＴＮＧＹＲＫＩＰＧ ＤＫＣＱＧＧＶＮＰＶ ＲＥＶＫＤＬＫＫＫＣ ＴＳＮＦＬＳＰＥＫＱ
７５１ ＮＳＫＳＮＳＶＰＩＩ ＬＡＩＶＧＬＭＬＶＴ ＶＶＡＧＶＬＩＶＫＫ ＹＶＣ
ＧＧＲＦＬＶＨ ＲＹＳＶＬＱＱＨＡＥ
８０１ ＡＮＧＶＤＧＶＤＡＬ ＤＴＡＳＨＴＮＫＳＧ ＹＨＤＤＳＤＥＤＬＬ Ｅ
配列番号１（全長ソルチリン－ アイソフォーム１）
１ ＭＥＲＰＷＧＡＡＤＧ ＬＳＲＷＰＨＧＬＧＬ ＬＬＬＬＱＬＬＰＰＳ ＴＬＳＱＤＲＬＤＡＰ ＰＰＰＡＡＰＬＰＲＷ
５１ ＳＧＰＩＧＶＳＷＧＬ ＲＡＡＡＡＧＧＡＦＰ ＲＧＧＲＷＲＲＳＡＰ ＧＥＤＥＥＣＧＲＶＲ ＤＦＶＡＫＬＡＮＮＴ
１０１ ＨＱＨＶＦＤＤＬＲＧ ＳＶＳＬＳＷＶＧＤＳ ＴＧＶＩＬＶＬＴＴＦ ＨＶＰＬＶＩＭＴＦＧ ＱＳＫＬＹＲＳＥＤＹ
１５１ ＧＫＮＦＫＤＩＴＤＬ ＩＮＮＴＦＩＲＴＥＦ ＧＭＡＩＧＰＥＮＳＧ ＫＶＶＬＴＡＥＶＳＧ ＧＳＲＧＧＲＩＦＲＳ
２０１ ＳＤＦＡＫＮＦＶＱＴ ＤＬＰＦＨＰＬＴＱＭ ＭＹＳＰＱＮＳＤＹＬ ＬＡＬＳＴＥＮＧＬＷ ＶＳＫＮＦＧＧＫＷＥ
２５１ ＥＩＨＫＡＶＣＬＡＫ ＷＧＳＤＮＴＩＦＦＴ ＴＹＡＮＧＳＣＫＡＤ ＬＧＡＬＥＬＷＲＴＳ ＤＬＧＫＳＦＫＴＩＧ
３０１ ＶＫＩＹＳＦＧＬＧＧ ＲＦＬＦＡＳＶＭＡＤ ＫＤＴＴＲＲＩＨＶＳ ＴＤＱＧＤＴＷＳＭＡ ＱＬＰＳＶＧＱＥＱＦ
３５１ ＹＳＩＬＡＡＮＤＤＭ ＶＦＭＨＶＤＥＰＧＤ ＴＧＦＧＴＩＦＴＳＤ ＤＲＧＩＶＹＳＫＳＬ ＤＲＨＬＹＴＴＴＧＧ
４０１ ＥＴＤＦＴＮＶＴＳＬ ＲＧＶＹＩＴＳＶＬＳ ＥＤＮＳＩＱＴＭＩＴ ＦＤＱＧＧＲＷＴＨＬ ＲＫＰＥＮＳＥＣＤＡ
４５１ ＴＡＫＮＫＮＥＣＳＬ ＨＩＨＡＳＹＳＩＳＱ ＫＬＮＶＰＭＡＰＬＳ ＥＰＮＡＶＧＩＶＩＡ ＨＧＳＶＧＤＡＩＳＶ
５０１ ＭＶＰＤＶＹＩＳＤＤ ＧＧＹＳＷＴＫＭＬＥ ＧＰＨＹＹＴＩＬＤＳ ＧＧＩＩＶＡＩＥＨＳ ＳＲＰＩＮＶＩＫＦＳ
５５１ ＴＤＥＧＱＣＷＱＴＹ ＴＦＴＲＤＰＩＹＦＴ ＧＬＡＳＥＰＧＡＲＳ ＭＮＩＳＩＷＧＦＴＥ ＳＦＬＴＳＱＷＶＳＹ
６０１ ＴＩＤＦＫＤＩＬＥＲ ＮＣＥＥＫＤＹＴＩＷ ＬＡＨＳＴＤＰＥＤＹ ＥＤＧＣＩＬＧＹＫＥ ＱＦＬＲＬＲＫＳＳＭ
６５１ ＣＱＮＧＲＤＹＶＶＴ ＫＱＰＳＩＣＬＣＳＬ ＥＤＦＬＣＤＦＧＹＹ ＲＰＥＮＤＳＫＣＶＥ ＱＰＥＬＫＧＨＤＬＥ
７０１ ＦＣＬＹＧＲＥＥＨＬ ＴＴＮＧＹＲＫＩＰＧ ＤＫＣＱＧＧＶＮＰＶ ＲＥＶＫＤＬＫＫＫＣ ＴＳＮＦＬＳＰＥＫＱ
７５１ ＮＳＫＳＮＳＶＰＩＩ ＬＡＩＶＧＬＭＬＶＴ ＶＶＡＧＶＬＩＶＫＫ ＹＶＣ
ＧＧＲＦＬＶＨ ＲＹＳＶＬＱＱＨＡＥ
８０１ ＡＮＧＶＤＧＶＤＡＬ ＤＴＡＳＨＴＮＫＳＧ ＹＨＤＤＳＤＥＤＬＬ Ｅ
【0349】
配列番号２（全長ソルチリン － アイソフォーム２）
１ ＭＥＲＰＷＧＡＡＤＧ ＬＳＲＷＰＨＧＬＧＬ ＬＬＬＬＱＬＬＰＰＳ ＴＬＳＱＤＲＬＤＡＰ ＰＰＰＡＡＰＬＰＲＷ
５１ ＳＧＰＩＧＶＳＷＧＬ ＲＡＡＡＡＧＧＡＦＰ ＲＧＧＲＷＲＲＳＡＰ ＧＥＤＥＥＣＧＲＶＲ ＤＦＶＡＫＬＡＮＮＴ
１０１ ＨＱＨＶＦＤＤＬＲＧ ＳＶＳＬＳＷＶＧＤＳ ＴＧＶＩＬＶＬＴＴＦ ＨＶＰＬＶＩＭＴＦＧ ＱＳＫＬＹＲＳＥＤＹ
１５１ ＧＫＮＦＫＤＩＴＤＬ ＩＮＮＴＦＩＲＴＥＦ ＧＭＡＩＧＰＥＮＳＧ ＫＶＶＬＴＡＥＶＳＧ ＧＳＲＧＧＲＩＦＲＳ
２０１ ＳＤＦＡＫＮＦＶＱＴ ＤＬＰＦＨＰＬＴＱＭ ＭＹＳＰＱＮＳＤＹＬ ＬＡＬＳＴＥＮＧＬＷ ＶＳＫＮＦＧＧＫＷＥ
２５１ ＥＩＨＫＡＶＣＬＡＫ ＷＧＳＤＮＴＩＦＦＴ ＴＹＡＮＧＳＣＴＤＬ ＧＡＬＥＬＷＲＴＳＤ ＬＧＫＳＦＫＴＩＧＶ
３０１ ＫＩＹＳＦＧＬＧＧＲ ＦＬＦＡＳＶＭＡＤＫ ＤＴＴＲＲＩＨＶＳＴ ＤＱＧＤＴＷＳＭＡＱ ＬＰＳＶＧＱＥＱＦＹ
３５１ ＳＩＬＡＡＮＤＤＭＶ ＦＭＨＶＤＥＰＧＤＴ ＧＦＧＴＩＦＴＳＤＤ ＲＧＩＶＹＳＫＳＬＤ ＲＨＬＹＴＴＴＧＧＥ
４０１ ＴＤＦＴＮＶＴＳＬＲ ＧＶＹＩＴＳＶＬＳＥ ＤＮＳＩＱＴＭＩＴＦ ＤＱＧＧＲＷＴＨＬＲ ＫＰＥＮＳＥＣＤＡＴ
４５１ ＡＫＮＫＮＥＣＳＬＨ ＩＨＡＳＹＳＩＳＱＫ ＬＮＶＰＭＡＰＬＳＥ ＰＮＡＶＧＩＶＩＡＨ ＧＳＶＧＤＡＩＳＶＭ
５０１ ＶＰＤＶＹＩＳＤＤＧ ＧＹＳＷＴＫＭＬＥＧ ＰＨＹＹＴＩＬＤＳＧ ＧＩＩＶＡＩＥＨＳＳ ＲＰＩＮＶＩＫＦＳＴ
５５１ ＤＥＧＱＣＷＱＴＹＴ ＦＴＲＤＰＩＹＦＴＧ ＬＡＳＥＰＧＡＲＳＭ ＮＩＳＩＷＧＦＴＥＳ ＦＬＴＳＱＷＶＳＹＴ
６０１ ＩＤＦＫＤＩＬＥＲＮ ＣＥＥＫＤＹＴＩＷＬ ＡＨＳＴＤＰＥＤＹＥ ＤＧＣＩＬＧＹＫＥＱ ＦＬＲＬＲＫＳＳＶＣ
６５１ ＱＮＧＲＤＹＶＶＴＫ ＱＰＳＩＣＬＣＳＬＥ ＤＦＬＣＤＦＧＹＹＲ ＰＥＮＤＳＫＣＶＥＱ ＰＥＬＫＧＨＤＬＥＦ
７０１ ＣＬＹＧＲＥＥＨＬＴ ＴＮＧＹＲＫＩＰＧＤ ＫＣＱＧＧＶＮＰＶＲ ＥＶＫＤＬＫＫＫＣＴ ＳＮＦＬＳＰＥＫＱＮ
７５１ ＳＫＳＮＳＶＰＩＩＬ ＡＩＶＧＬＭＬＶＴＶ ＶＡＧＶＬＩＶＫＫＹ ＶＣＧＧＲＦＬＶＨＲ ＹＳＶＬＱＱＨＡＥＡ
８０１ ＮＧＶＤＧＶＤＡＬＤ ＴＡＳＨＴＮＫＳＧＹ ＨＤＤＳＤＥＤＬＬＥ
１ ＭＥＲＰＷＧＡＡＤＧ ＬＳＲＷＰＨＧＬＧＬ ＬＬＬＬＱＬＬＰＰＳ ＴＬＳＱＤＲＬＤＡＰ ＰＰＰＡＡＰＬＰＲＷ
５１ ＳＧＰＩＧＶＳＷＧＬ ＲＡＡＡＡＧＧＡＦＰ ＲＧＧＲＷＲＲＳＡＰ ＧＥＤＥＥＣＧＲＶＲ ＤＦＶＡＫＬＡＮＮＴ
１０１ ＨＱＨＶＦＤＤＬＲＧ ＳＶＳＬＳＷＶＧＤＳ ＴＧＶＩＬＶＬＴＴＦ ＨＶＰＬＶＩＭＴＦＧ ＱＳＫＬＹＲＳＥＤＹ
１５１ ＧＫＮＦＫＤＩＴＤＬ ＩＮＮＴＦＩＲＴＥＦ ＧＭＡＩＧＰＥＮＳＧ ＫＶＶＬＴＡＥＶＳＧ ＧＳＲＧＧＲＩＦＲＳ
２０１ ＳＤＦＡＫＮＦＶＱＴ ＤＬＰＦＨＰＬＴＱＭ ＭＹＳＰＱＮＳＤＹＬ ＬＡＬＳＴＥＮＧＬＷ ＶＳＫＮＦＧＧＫＷＥ
２５１ ＥＩＨＫＡＶＣＬＡＫ ＷＧＳＤＮＴＩＦＦＴ ＴＹＡＮＧＳＣＴＤＬ ＧＡＬＥＬＷＲＴＳＤ ＬＧＫＳＦＫＴＩＧＶ
３０１ ＫＩＹＳＦＧＬＧＧＲ ＦＬＦＡＳＶＭＡＤＫ ＤＴＴＲＲＩＨＶＳＴ ＤＱＧＤＴＷＳＭＡＱ ＬＰＳＶＧＱＥＱＦＹ
３５１ ＳＩＬＡＡＮＤＤＭＶ ＦＭＨＶＤＥＰＧＤＴ ＧＦＧＴＩＦＴＳＤＤ ＲＧＩＶＹＳＫＳＬＤ ＲＨＬＹＴＴＴＧＧＥ
４０１ ＴＤＦＴＮＶＴＳＬＲ ＧＶＹＩＴＳＶＬＳＥ ＤＮＳＩＱＴＭＩＴＦ ＤＱＧＧＲＷＴＨＬＲ ＫＰＥＮＳＥＣＤＡＴ
４５１ ＡＫＮＫＮＥＣＳＬＨ ＩＨＡＳＹＳＩＳＱＫ ＬＮＶＰＭＡＰＬＳＥ ＰＮＡＶＧＩＶＩＡＨ ＧＳＶＧＤＡＩＳＶＭ
５０１ ＶＰＤＶＹＩＳＤＤＧ ＧＹＳＷＴＫＭＬＥＧ ＰＨＹＹＴＩＬＤＳＧ ＧＩＩＶＡＩＥＨＳＳ ＲＰＩＮＶＩＫＦＳＴ
５５１ ＤＥＧＱＣＷＱＴＹＴ ＦＴＲＤＰＩＹＦＴＧ ＬＡＳＥＰＧＡＲＳＭ ＮＩＳＩＷＧＦＴＥＳ ＦＬＴＳＱＷＶＳＹＴ
６０１ ＩＤＦＫＤＩＬＥＲＮ ＣＥＥＫＤＹＴＩＷＬ ＡＨＳＴＤＰＥＤＹＥ ＤＧＣＩＬＧＹＫＥＱ ＦＬＲＬＲＫＳＳＶＣ
６５１ ＱＮＧＲＤＹＶＶＴＫ ＱＰＳＩＣＬＣＳＬＥ ＤＦＬＣＤＦＧＹＹＲ ＰＥＮＤＳＫＣＶＥＱ ＰＥＬＫＧＨＤＬＥＦ
７０１ ＣＬＹＧＲＥＥＨＬＴ ＴＮＧＹＲＫＩＰＧＤ ＫＣＱＧＧＶＮＰＶＲ ＥＶＫＤＬＫＫＫＣＴ ＳＮＦＬＳＰＥＫＱＮ
７５１ ＳＫＳＮＳＶＰＩＩＬ ＡＩＶＧＬＭＬＶＴＶ ＶＡＧＶＬＩＶＫＫＹ ＶＣＧＧＲＦＬＶＨＲ ＹＳＶＬＱＱＨＡＥＡ
８０１ ＮＧＶＤＧＶＤＡＬＤ ＴＡＳＨＴＮＫＳＧＹ ＨＤＤＳＤＥＤＬＬＥ
【0350】
配列番号３（成熟ソルチリン）
１ ＭＴＦＧＱＳＫＬＹＲ ＳＥＤＹＧＫＮＦＫＤ ＩＴＤＬＩＮＮＴＦＩ ＲＴＥＦＧＭＡＩＧＰ ＥＮＳＧＫＶＶＬＴＡ
５１ ＥＶＳＧＧＳＲＧＧＲ ＩＦＲＳＳＤＦＡＫＮ ＦＶＱＴＤＬＰＦＨＰ ＬＴＱＭＭＹＳＰＱＮ ＳＤＹＬＬＡＬＳＴＥ
１０１ ＮＧＬＷＶＳＫＮＦＧ ＧＫＷＥＥＩＨＫＡＶ ＣＬＡＫＷＧＳＤＮＴ ＩＦＦＴＴＹＡＮＧＳ ＣＴＤＬＧＡＬＥＬＷ
１５１ ＲＴＳＤＬＧＫＳＦＫ ＴＩＧＶＫＩＹＳＦＧ ＬＧＧＲＦＬＦＡＳＶ ＭＡＤＫＤＴＴＲＲＩ ＨＶＳＴＤＱＧＤＴＷ
２０１ ＳＭＡＱＬＰＳＶＧＱ ＥＱＦＹＳＩＬＡＡＮ ＤＤＭＶＦＭＨＶＤＥ ＰＧＤＴＧＦＧＴＩＦ ＴＳＤＤＲＧＩＶＹＳ
２５１ ＫＳＬＤＲＨＬＹＴＴ ＴＧＧＥＴＤＦＴＮＶ ＴＳＬＲＧＶＹＩＴＳ ＶＬＳ
ＥＤＮＳＩＱＴ ＭＩＴＦＤＱＧＧＲＷ
３０１ ＴＨＬＲＫＰＥＮＳＥ ＣＤＡＴＡＫＮＫＮＥ ＣＳＬＨＩＨＡＳＹＳ ＩＳＱＫＬＮＶＰＭＡ ＰＬＳＥＰＮＡＶＧＩ
３６１ ＶＩＡＨＧＳＶＧＤＡ ＩＳＶＭＶＰＤＶＹＩ ＳＤＤＧＧＹＳＷＴＫ ＭＬＥＧＰＨＹＹＴＩ ＬＤＳＧＧＩＩＶＡＩ
４０１ ＥＨＳＳＲＰＩＮＶＩ ＫＦＳＴＤＥＧＱＣＷ ＱＴＹＴＦＴＲＤＰＩ ＹＦＴＧＬＡＳＥＰＧ ＡＲＳＭＮＩＳＩＷＧ
４５１ ＦＴＥＳＦＬＴＳＱＷ ＶＳＹＴＩＤＦＫＤＩ ＬＥＲＮＣＥＥＫＤＹ ＴＩＷＬＡＨＳＴＤＰ ＥＤＹＥＤＧＣＩＬＧ
５０１ ＹＫＥＱＦＬＲＬＲＫ ＳＳＶＣＱＮＧＲＤＹ ＶＶＴＫＱＰＳＩＣＬ ＣＳＬＥＤＦＬＣＤＦ ＧＹＹＲＰＥＮＤＳＫ
５５１ ＣＶＥＱＰＥＬＫＧＨ ＤＬＥＦＣＬＹＧＲＥ ＥＨＬＴＴＮＧＹＲＫ ＩＰＧＤＫＣＱＧＧＶ ＮＰＶＲＥＶＫＤＬＫ
６０１ ＫＫＣＴＳＮＦＬＳＰ ＥＫＱＮＳＫＳＮＳＶ ＰＩＩＬＡＩＶＧＬＭ ＬＶＴＶＶＡＧＶＬＩ ＶＫＫＹＶＣＧＧＲＦ
６５１ ＬＶＨＲＹＳＶＬＱＱ ＨＡＥＡＮＧＶＤＧＶ ＤＡＬＤＴＡＳＨＴＮ ＫＳＧＹＨＤＤＳＤＥ ＤＬＬＥ
１ ＭＴＦＧＱＳＫＬＹＲ ＳＥＤＹＧＫＮＦＫＤ ＩＴＤＬＩＮＮＴＦＩ ＲＴＥＦＧＭＡＩＧＰ ＥＮＳＧＫＶＶＬＴＡ
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【0351】
配列番号４（マウスソルチリン）
＞ｓｐ｜Ｑ６ＰＨＵ５｜ＳＯＲＴ＿ＭＯＵＳＥ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ＯＳ＝Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ＯＸ＝１００９０ ＧＮ＝Ｓｏｒｔ１ ＰＥ＝１ ＳＶ＝１
ＭＥＲＰＲＧＡＡＤＧＬＬＲＷＰＬＧＬＬＬＬＬＱＬＬＰＰＡＡＶＧＱＤＲＬＤＡＰＰＰＰＡＰＰＬＬＲＷＡＧＰＶＧＶＳＷＧＬＲＡ
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【国際調査報告】