特表 2024-537632 イメージングおよび外科用ガイドのための磁気マーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】イメージングおよび外科用ガイドのための磁気マーカー

(51)【国際特許分類】

   A61B 34/20 20160101AFI20241008BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20241008BHJP

   A61B 90/98 20160101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

A61B34/20

A61B5/055 390

A61B90/98

【審査請求】有

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024515046

(86)(22)【出願日】2022-11-03

(85)【翻訳文提出日】2024-03-28

(86)【国際出願番号】 GB2022052779

(87)【国際公開番号】W WO2023079292

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】2115827.4

(32)【優先日】2021-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517421390

【氏名又は名称】エンドマグネティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(72)【発明者】

【氏名】ウデイル，ロビンソン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィラル，ガブリエル

【テーマコード（参考）】

4C096

【Ｆターム（参考）】

4C096AA18

4C096AD19

4C096FC20

(57)【要約】

サセプトメトリーによるイメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーは、少なくとも約５００の全長対直径比および約１×１０^－１１ｍ^３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含む。強磁性材料の１つまたは複数の断片は、高い比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）＞約１０００を有してもよい。そのような埋込型マーカー；交番磁場を用いてマーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；少なくとも駆動コイルを通して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および感知コイルから信号を受信し、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器を備える、埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムも開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーであって、
少なくとも約５００の全長対直径比および約１×１０^－１１ｍ^３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含み、
前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、高い比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）＞約１０００を有する
ことを特徴とする、埋込型マーカー。

【請求項2】

イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーであって、
少なくとも約６５０、好ましくは少なくとも約７５０または少なくとも約１０００の全長対直径比および約１×１０^－１１ｍ^３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。

【請求項3】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比が、少なくとも約２０００であることを特徴とする、請求項１または２に記載のマーカー。

【請求項4】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の総体積が、約６×１０^－１２ｍ^３未満であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項5】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、約１Ｔ以下の低い飽和誘導を有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項6】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、ワイヤまたはストリップであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項7】

前記マーカーは、少なくとも約１０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項8】

前記マーカーは、少なくとも約２０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項9】

前記マーカーは、約１００μｍ未満の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項10】

前記マーカーは、約３０μｍ以下の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項11】

前記マーカーは、約１．５Ｔ以上の磁場において約２．５ｃｍ未満のＭＲＩアーチファクトを生成することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項12】

前記強磁性材料は、コバルト系非晶質金属（例えば、Ｙｓｈｉｅｌｄ ＭＣＥ６１（商標）、Ｍｅｔｇｌａｓ ２７０５Ｍ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標））；マンガン－亜鉛セラミックフェライト（例えば、Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ ３１（商標）、７６（商標）および７８（商標））；ニッケル－鉄系軟質強磁性合金（例えば、Ｍｕ－ｍｅｔａｌ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ ８０、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ Ｃ、ＰｅｒｍａｌｌｏｙおよびＳｕｐｅｒｍａｌｌｏｙ）；およびニッケル－亜鉛フェライト（例えば、Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ １５（商標）、２０（商標）、および４３（商標））；および、より好ましくは、コバルト系非晶質金属（例えば、Ｙｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標））から選択されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項13】

前記強磁性材料は、１つまたは複数のロッド、螺旋コイルおよび／またはリングの形態で構成される１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項14】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、個々にまたは組み合わせて、複数の異なる方向に延在する、および／またはねじれ、屈曲、または曲がりを含む、蛇行した経路を画定するように構成されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項15】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、同じまたは異なる平面内で異なる方向に延在する１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含み、前記マーカーが約７未満、好ましくは約５未満の信号異方性比を有するような配置であることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項16】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、オフセット平行ロッド、相互に実質的に垂直なロッド、および／または互いに接触することなく端と端とを重ねて配置されるロッドとして配置される強磁性材料の１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項17】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、互いに実質的に直角に交差した複数の対のロッドを含み、前記マーカーは、交差した複数の対のロッドの積層配置を含むことを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項18】

前記交差したロッドの対は、互いに対して位置合わせされるかまたは回転され、各対は、好ましくは、隣接する対に対して実質的に約４５度だけ回転していることを特徴とする、請求項１７に記載のマーカー。

【請求項19】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、平行ロッドの１つまたは複数のグループを含み、前記平行ロッドは、前記ハウジング内で同じまたは異なる方向に延在する異なるグループにある；またはツイストラダー構成を形成することを特徴とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項20】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、ハウジングを通って延在する１つまたは複数の長手方向または横方向ロッドをさらに含むことを特徴とする、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項21】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項22】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、複数の離間したリングを含むことを特徴とする、請求項１～２１のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項23】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、螺旋コイルまたは複数の離間したリングを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドを含むことを特徴とする、請求項２１または２２に記載のマーカー。

【請求項24】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、螺旋コイル軸に平行に位置合わせされた直線ワイヤと組み合わされた単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項25】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、例えば二重または三重螺旋を形成する多重螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２４のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項26】

各螺旋コイルのピッチは、前記コイルの直径の約１．０～１．５であることを特徴とする、２１または２３～２５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項27】

前記マーカーは、外側ハウジングをさらに備え、前記強磁性材料は、前記ハウジング内に封入され；前記外側ハウジングは、例えば１８Ｇ～１２Ｇゲージ針を介した注入のために構成されかつ寸法決めされることを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項28】

埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、
請求項１～２７のいずれか一項に記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも駆動コイルを通して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、該受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を備える、検出システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、概して、イメージングおよび外科用ガイドのための磁気マーカーの分野に関し、特に、ＭＲＩアーチファクトが低減された磁気サセプトメトリーマーカーに関する。

【背景技術】

【0002】

関心部位が物理的に視認または触知できない外科手術中の関心領域、例えば切除が必要な小型の腫瘍へと、外科医をガイドするために、マーカーが使用される。理想的には、そのようなマーカーは、患者への外傷を低減するために、例えば１８Ｇ～１２Ｇの細いゲージの針を通して展開可能である。典型的には、そのようなマーカーは、目立たないように、かつ外傷を最小限にするように、長さが１０ｍｍ未満である。マーカーは、体内の関心部位、例えば癌病変の生検またはその他の外科手術中に配置できる。マーカーは、超音波またはＸ線／マンモグラフィー等の撮像によるガイドの下で配置される。その後の手術中、マーカーは、聴覚、視覚、またはその他のフィードバックを外科医に提供するハンドヘルドプローブを用いて、検出および位置決定され、手術をガイドする。典型的には、マーカーは周囲の組織と共に切除される。

【0003】

このようなアプローチの１つは、ハンドヘルドガンマ線検出プローブを用いて検出できる、ヨウ素１２５等の放射性同位体を含有するマーカーを使用することである。しかしながら、放射性物質の使用は厳密に規制されているため、最大規模の大学病院センターを除いて、放射性種プログラムを構成することは困難である。

【0004】

さらなるアプローチが、本出願人の以前に公開された特許出願（例えば、特許文献１、２および３）で議論されており、これは、磁場と、高い磁化率を有する磁気マーカーとを使用する。ハンドヘルドサセプトメトリープローブは、磁気応答性マーカーを励起する交番磁場を生成し、応答磁場を検出する。このアプローチは、より深いセンシングに非常に効果的であることが見出されている。しかしながら、このシステムは、マーカー自体と比較して大きいＭＲＩ設定においてアーチファクトが生成されるという欠点を有する。

【0005】

ＭＲＩは、浸潤性乳癌の超音波またはマンモグラフィーでは見えない病変を画像化するために使用され、ＭＲＩモニタリングは、外科的切除前のネオアジュバント療法の評価のためにますます使用されており、ネオアジュバント療法後および手術前に腫瘍のサイズを追跡することを可能にする。ＭＲＩアーチファクトは、以下でさらに詳細に説明されるように、マーカーが配置された腫瘍のサイズの医療従事者による評価を損うものであってはならない。

【0006】

強磁性材料は、ＭＲＩ歪みを生じることが知られており、これらは科学文献に広く記載されている。例えば、非特許文献１は、一部の強磁性材料がＭＲＩに対して安全であり得るが、依然として重大なアーチファクトを生じることを説明している。アーチファクトは、ＭＲＩ装置によって生成される主磁場と同じ方向にある、強磁性物体によって生成される磁場の成分（Ｂ_ｙ）によって主に生成される。Ｂ_ｙの効果は、物体の近くのプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成された正しいスライスに現れない。

【0007】

したがって、本出願人は、許容できる応答の等方性、長い感知距離を有し、小さなＭＲＩアーチファクトを示す、サセプトメトリーによる検出のための小さな強磁性マーカーの必要性を同定した。そのようなマーカーのＭＲＩアーチファクトは、腫瘍のサイズの減少のモニタリングが癌患者の管理において肯定的な選択肢を提供するので、医療従事者による腫瘍のサイズの評価を損なうものであってはならない。この点において、乳癌ステージは、腫瘍サイズ、腫瘍がリンパ節に広がっているかどうか、および癌が身体の他の部分に広がって（転移して）いるかどうかなどのいくつかの基準を使用して評価される。腫瘍摘出術を使用する乳房温存手術が想定され得る初期ステージの癌では、好ましくは、腫瘍サイズは２ｃｍ以下である。非特許文献２は、より小さい腫瘍サイズが良好な予後因子を表すことを示し、＞２ｃｍの残存腫瘍は、ネオアジュバント化学療法後の高い局所腫瘍再発率と関連する。非特許文献３は、サイズが２ｃｍ以下である腫瘍がＴ１として分類され、典型的には乳房温存手術が想定され得る場合である癌ステージ１または２に対応することを示す。より大きな腫瘍は、乳房切除術などのより根本的な手術が必要になる可能性が高い。

【0008】

したがって、直径が２ｃｍを超える場合にＭＲＩ下で腫瘍をサイズ決定することができ、腫瘍が乳房温存手術を可能にするレベルに縮小したかどうかを観察するための評価を可能にすることが望ましい。本開示によれば、約２ｃｍのアーチファクトを提供するマーカーは、腫瘍が２ｃｍより大きく、さらなるネオアジュバント治療を必要とするかどうかを決定するのに十分な放射線診断を依然として可能にする。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０６７５７６号

【特許文献2】国際公開第２０１４／０３２２３５号

【特許文献3】国際公開第２０１４／１４０５６７号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Hargreaves et al. (Metal Induced Artifacts in MRI, August 2017, DOI: 10.2214/AJR.11.7364)

【非特許文献2】Shashla (Neoadjuvant chemotherapy in breast cancers, September 2016, DOI: 10.1177/1745505716677139)

【非特許文献3】Koh et al. (Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologists: An Emphasis on the Prognostic Stage, January 2019, DOI: 10.3348/kjr.2018.0231)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本開示の目的は、上述の欠点を克服するか、または少なくとも軽減する、ＭＲＩアーチファクトが低減された改良された磁気マーカーを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本開示の第１の態様によれば、イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーが提供され、マーカーは、少なくとも５０の全長対直径比および１×１０^－１０ｍ^３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含む。

【0013】

本開示の特定の態様では、強磁性材料は、少なくとも約５００の全長対直径比を有し得る。

【0014】

好適には、強磁性材料は、約１×１０^－１１ｍ^３未満、好ましくは、約６×１０^－１２ｍ^３未満の総体積を有し得る。

【0015】

好適には、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、高い比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）＞約１０００、好ましくは、少なくとも約２０００を有し得る。

【0016】

「長さ」という用語が用いられる場合、明示的に別段の記載がない限り、当業者は、これが、マーカーが直線的に延在している場合の非線形マーカー形状の長さを意味することを理解するであろう。例えば、マーカーが螺旋である場合、長さは、真っ直ぐにされ直線的に伸ばされた場合のマーカーの長さを意味する。マーカーが強磁性材料の複数の断片を含む場合、長さは、複数の断片の組み合わされた長さを含むことができる。

【0017】

いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、容易に測定可能な直径を有する円形断面を有することができる。いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、非円形の断面を有することができる；例えば、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、概して矩形の断面形状を有するストリップを含んでもよい。したがって、本明細書における「直径」は、強磁性材料の非円形断片の場合の幅（例えば、最大幅）も意味する。あるいは、直径に対する長さの比は、断片の断面積の平方根に対する長さの比に等しくてもよい。

【0018】

本明細書で定義されるように長さ対直径比が大きく体積が小さいマーカーは、良好な感知応答の提供と小さいＭＲＩアーチファクトとのバランスをとることが見出されている。少なくとも１つの強磁性材料片の長さ対直径比を大きくすることにより、マーカーの感知応答が改善される。強磁性材料の体積を低減することにより、マーカーによって生成されるＭＲＩアーチファクトが低減される。

【0019】

マーカーは、国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載されるような磁気サセプトメトリープローブによって検出可能であり得る。磁気サセプトメトリープローブは、発生源において約０．１ｍＴ～約２．０ｍＴ、好ましくは、約０．２ｍＴ～約１．２ｍＴの磁場強度を生成し、プローブの約５ｍｍ以内に約０．０４ｍＴ～約０．４ｍＴの磁場強度を生じさせ得る。好適には、これにより、プローブから最大約５０ｍｍ、６０ｍｍ、７０ｍｍまたは８０ｍｍの範囲で本開示のマーカーを検出することが可能になる。特定のマーカーについての正確な検出範囲は、本明細書に記載されるように、その構成にある程度依存する。

【0020】

強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比は、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、または少なくとも約５００であってもよい。いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比は、少なくとも約６５０、少なくとも約７００、少なくとも約７５０、少なくとも約１０００、少なくとも約１５００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径の比は、約２４００であり得る。

【0021】

強磁性材料の１つまたは複数の断片の総体積は、５×１０^－１１ｍ^３未満、３×１０^－１１ｍ^３未満、または１×１０^－１１ｍ^３未満であり得る。いくつかの実施形態では、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、１×１０^－１２ｍ^３の低い総体積を有することができる。

【0022】

例として、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、５０ｍｍの全長および１５μｍの直径を有することができる。そのような例では、強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比は約３３３３であってもよく、体積は約９×１０^－１２ｍ^３であり得る。

【0023】

別の例では、強磁性材料の１つまたは複数の断片は、３６ｍｍの全長および１５μｍの直径を有することができる。そのような例では、強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比は約２４００であってもよく、強磁性材料の体積は約６．４×１０^－１２ｍ^３であり得る。

【0024】

好ましい実施形態では、マーカーは、少なくとも３ｍｍ、６ｍｍ、１０ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、５０ｍｍ、または１００ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含んでもよい。ワイヤは、１００μｍ未満、または５０μｍ以下、３０μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下の直径を有してもよい。マーカーは、３ｍｍ以下、６ｍｍ以下、１０ｍｍ以下、２０ｍｍ以下、３０ｍｍ以下、３５ｍｍ以下、４０ｍｍ以下、５０ｍｍ以下、または１００ｍｍ以下の長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含んでもよい。好適には、ワイヤまたはストリップは、本明細書に記載されるように、１つまたは複数の断片に形成され得る。

【0025】

本開示によるマーカーは、直径３ｃｍ未満、より好ましくは２．５ｃｍ未満、特に２ｃｍ未満のＭＲＩアーチファクトを提供し得る。ＭＲＩアーチファクトのサイズは、ＭＲＩ磁場の強度に応じて変化してもよく、ＭＲＩアーチファクトのサイズは、１．５Ｔ、または３．０ＴのＭＲＩスキャナ、または任意の他の好適なＭＲＩスキャナにおいて検出され得る。

【0026】

強磁性材料は、例えば１Ｔ以下の低い飽和誘導を有し得る。低い飽和誘導を有する強磁性材料を提供することにより、マーカーが強磁性材料の磁化を飽和させるために必要とされる磁場強度より大きいＭＲＩ磁場強度にさらされるときに、材料によって生成されるＭＲＩアーチファクトのサイズを制限することができる。

【0027】

強磁性材料は、例えば、（μ_ｒ、ｉ）＞１０００の高い比初透磁率を有し得る。好適には、強磁性材料は、１０，０００超の高い比初透磁率を有し得る。高い比初透磁率を有する強磁性材料を提供することにより、マーカーの感知性能を改良し得る。

【0028】

本開示によるマーカーに必要な特性を有する好ましい材料は、特定の金属および非晶質金属である。好適には、強磁性材料は、ワイヤに形成することができるように延性であってもよい。強磁性材料は、少なくとも１つの断片が所望の構成に形成され得るように柔軟であり得る；例えば、以下に記載されるように、マーカーの磁気等方性比を減少または最小化するために。好ましくは、コバルトまたはニッケルベースの強磁性合金、特にＹｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）の商品名で販売されているものを使用することができる。

【0029】

強磁性材料は、好ましくは、ワイヤ、例えば円形断面を有する円筒形ワイヤ、平坦なワイヤまたはストリップの形態であり、マーカーは、最大感知性能、感知性能の高い等方性、および低減されたＭＲＩアーチファクトを提供するように構成された材料の１つまたは複数の断片を含み得る。本明細書で使用される場合、「ワイヤ」という用語は、文脈から別段の指示がない限り、ワイヤだけでなくストリップも含む。

【0030】

本開示によるマーカーの好ましい実施形態は、ロッド、コイル、および／またはリング、または前述のロッド、コイル、および／またはリングの組合せとして提供される、本開示の第１の態様による１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含んでもよい。１つまたは複数のワイヤまたはストリップは、マーカーの磁気異方性比を減少させるために、個々にまたは組み合わせて、複数の異なる方向に延在する、および／またはねじれ、屈曲、または曲がりを含む、蛇行した経路を画定するように構成されてもよい。本開示によるマーカーの実施形態は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上のコイルを有する螺旋コイルを含んでもよい。強磁性材料が多重螺旋、例えば三重または四重螺旋の形態で提供される場合、個々の螺旋は好ましくは互いに接触しない。

【0031】

螺旋コイルまたは各螺旋コイルは、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、またはそれ以上のピッチ対直径比を有してもよい。いくつかの実施形態では、螺旋コイルは、１．３３のピッチ対直径比を有してもよい。

【0032】

本明細書で用いられる場合、「磁気異方性比」は、プローブに対するマーカーの異なる配向において一定の距離でマーカーによって生成される最も強い磁気シグナルと最も弱い磁気シグナルとの比である。マーカーとプローブとの間の計算された距離は、磁気感知応答に比較的弱く依存するので、マーカーは、好適には、７未満（すなわち１～７）、好ましくは５未満、より好ましくは３未満の異方性比を有し得る。

【0033】

１つまたは複数のワイヤの特に好ましい配置が、添付の図面の図７に示される。

【0034】

必要とされる形状に構成された強磁性材料は、円筒形ハウジング内に封入され得る。円筒形ハウジングは、マーカーの配置を可能にするために注入可能であることが好ましい。したがって、好適には、ハウジングは、例えば１８Ｇ～１２Ｇの狭いゲージの針を通して展開可能であるような最大直径を有することができる。マーカーは、他の材料内に包装されてもよく、またはマーカーにコーティングを施して、マーカーが生体適合性かつ堅牢性であることを確保してもよい。マーカーは、例えば、ニチノール、チタン、ステンレス鋼、または他の生体適合性合金から作製された管内に封入されてもよく、材料は、好ましくは、非磁性であり、比較的低い導電率を有する。低導電率は、１０^６シーメンス未満の導電率を含んでもよい。適切なコーティング材料としては、Ｉｎｖａｒ、ＦＥＰ、Ｐａｒｙｌｅｎｅ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＶＣまたはシリコーンなどのポリマーコーティング、またはエポキシ系封入剤が挙げられる。

【0035】

ワイヤの配置は、複数の方向におよび／または複数の平面にわたって延在してもよい。例えば、ワイヤの配置は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の線形ワイヤを含んでもよく、ワイヤは、同じまたは異なる平面内で異なる方向に延在する。別の例では、ワイヤの配置は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の湾曲または屈曲ワイヤを含んでもよく、湾曲または屈曲ワイヤは、単一平面に延在する、例えば、リング形状ワイヤ、Ｌ字形状ワイヤである、または一連の平面にわたる、例えば螺旋ワイヤである。ワイヤの配置は、少なくとも１つの線形ワイヤと、少なくとも１つの湾曲または屈曲ワイヤとを含んでもよい。線形ワイヤおよび湾曲または屈曲ワイヤは、異なる平面、例えば、相互に直交する平面に延在してもよい。

【0036】

一実施形態では、ハウジング内のワイヤまたはストリップの配置は、オフセット平行ロッド、実質的に垂直のロッド、および／または端部を端にして配置されるロッドとして提供され、好ましくは、ロッドの少なくとも１つの直径長さだけ互いに離間される。より好ましくは、２つ以上のロッドが互いに角度をなして交差していてもよい；例えば、２つのロッドを互いに実質的に直角に交差させることができる。マーカーは、複数のそのような交差ロッドが積み重ねられた配置を含んでもよい。積み重ねられた交差配置は、交差部を互いに位置合わせまたは回転させてもよく、例えば、各交差部が隣接する積み重ねられた交差部に対して実質的に４５度だけ回転される。いくつかの実施形態では、各交差部は、ハウジングによって画定される軸；例えば、上述の種類の円筒形ハウジングの長手方向軸、に実質的に直交するそれぞれの平面内に配置されてもよい。いくつかの実施形態では、各交差部は、ハウジングによって画定されるそのような軸に対して傾斜される、それぞれの平面内に配置されてもよい。平面は、好適には、軸に沿って離間されてもよい。したがって、交差部は、ハウジング軸に直交するかまたはハウジング軸に対して傾斜した２つ以上のそれぞれの平行平面に配置されてもよい。

【0037】

ロッドの代替的な構成は、例えば、ハウジング全体にわたって提供される平行なロッドの１つまたは複数のグループとして提供されてもよい。各グループのロッドは、ハウジングによって画定される軸；例えば、円筒形ハウジングの長手方向軸、に対して傾斜または実質的に直交するそれぞれの平面内に延在し得る。したがって、平行ロッドのグループは、ハウジングの長手方向軸に沿って離間された一連のそれぞれの平面に配置され得る。前述のように、平面は、軸に沿って離間されてもよい。各グループのロッドは、少なくとも１つの他のグループのロッドと位置合わせされ、および／またはそれに対して回転されてもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、平行ロッドの各グループは、互いのグループに対して約１５～９０°回転することができる；例えば、平行ロッドの４つのグループは、各グループが他のグループのそれぞれに対して約４５°、約６０°および約９０°回転するように配置されてもよい。別の構成では、前記傾斜ロッドは、各ロッドが、ハウジングによって画定される軸、特に長手方向軸に実質的に直交するそれぞれの平面内に延在し、平面が軸に沿って離間され、隣接する１つまたは複数のロッドに対して約１０～４５°の角度で回転される、ツイストラダー構成を形成することができる；例えば、配置は、８本の線形ロッドを備えてもよく、その各々は、隣接するロッドの各々に対して約１１．２５°だけ回転される。

【0039】

任意選択的に、１つまたは複数の長手方向ロッドが、ハウジングを通して、例えばその中心を通して、またはシリンダケーシングから独立して提供され、その内容が参照によって本明細書に組み込まれる英国特許出願公開第２５８２１２３号明細書で説明されるのと同じロッド配向を提供するような形状（例えば、３つまたは４つの辺を有する四面体、垂直ロッドに連結された孤立円、「Ｊａｃｋ」形状または蛇状）を形成してもよい；例えば、図１１～図１９に示すように。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の横断ロッドが、ハウジングの軸、例えば、円筒形ハウジングの縦軸に実質的に直交する１つまたは複数の平面内に延在して、ハウジングを通して提供されてもよい。

【0040】

より好ましい実施形態では、本開示の第１の態様によるマーカーは、螺旋形状で提供されるか、または複数の離間したリングを含み、任意選択で、螺旋またはリングを通って延在する１つまたは複数の直線状の長手方向ロッドを含む。

【0041】

好ましい実施形態では、マーカーは、螺旋の長手方向軸に平行に位置合わせされた１つの長手方向ワイヤと組み合わされた単一の螺旋として、または多重螺旋、例えば二重、三重または四重の螺旋として提供される。好ましくは、螺旋コイルまたは各螺旋コイルのピッチは、コイルの直径の約１．０～１．５倍であってもよい。

【0042】

本開示の別の態様によれば、埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムが提供され、このシステムは以下を備える：本開示の第１の態様による埋込型マーカー、交番磁場でマーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、励起されたマーカーから受信された信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；少なくとも駆動コイルを通して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および、感知コイルから信号を受信し、受信した信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器。

【0043】

以下は、本開示の実施形態の添付の図面を参照した、単なる例としての詳細な説明である。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1a】形状および材料に対する強磁性材料の実効透磁率（μ_ａｐｐ）を示すグラフ

【図1b】異なる長さ／直径比を有する円筒の形状を示す図

【図2】強磁性材料の磁場強度（Ｈ）に対する磁束密度（Ｂ）のグラフであり、飽和誘導（Ｂ_Ｓ）および比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）の定義を示す図

【図3a】飽和誘導Ｂ_Ｓが１Ｔの強磁性材料について、ロッド長さおよびロッド直径の両方に対する４０ｍｍの距離における所与の最大ＭＲＩアーチファクトサイズおよび感知性能についての最大ワイヤ長さのグラフ

【図3b】飽和誘導Ｂ_Ｓが０．５Ｔまたは１．０Ｔの強磁性材料について、ロッド長さおよびロッド直径の両方に対する３０ｍｍまたは４０ｍｍの距離における所与の最大ＭＲＩアーチファクトサイズおよび感知性能についての最大ワイヤ長さのグラフ

【図4】様々なセラミック、金属および非晶質金属の比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）に対する飽和誘導（Ｂ_Ｓ）のグラフ

【図5a】弱い磁場（この場合、約７μＴ）にさらされたときの、長さが５ｍｍであり透磁率が２３００である、５０μｍおよび１００μｍの直径を有する２つの平行に離間したロッドのうちの１つの磁気双極子モーメントを示すグラフ

【図5b】弱い磁場（この場合、約７μＴ）にさらされたときの、長さが５ｍｍであり透磁率が２３００である、５０μｍおよび１００μｍの直径を有する２つの互いに垂直に離間したロッドのうちの１つの双極子モーメントを示すグラフ

【図5c】弱い磁場（この場合、約７μＴ）にさらされたときの、長さが５ｍｍであり透磁率が２３００である、５０μｍおよび１００μｍの直径を有する２つの軸方向にオフセットされ平行に離間したロッドのうちの１つの双極子モーメントを示すグラフ

【図6】幾何学的形状、カバーされる寸法およびＭＲＩアーチファクトに対する影響を示す、本開示によるマーカーの異なる実施形態についての感知応答を詳細に示す図

【図7】良好な感度および低いＭＲＩアーチファクトを有する、本開示によるマーカーの異なる実施形態の最大感知距離を示す図

【図8a】本開示の一実施形態によるマーカーの概略斜視図

【図8b】任意選択のマーカーハウジングが点線で示されている、図８ａのマーカーの概略側面図

【図9a】本開示の別の実施形態によるマーカーの概略斜視図

【図9b】図９ａのマーカーの概略側面図

【図10a】直径１．３ｍｍのマーカーについての感知距離（ｍｍ）対ピッチ（ｍｍ）のグラフ

【図10a】直径１．１５ｍｍのマーカーについての感知距離（ｍｍ）対ピッチ（ｍｍ）のグラフ

【図10a】直径１．０ｍｍのマーカーについての感知距離（ｍｍ）対ピッチ（ｍｍ）のグラフ

【図11】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図12】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図13】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図14】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図15】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図16】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図17】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図18】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図19】本開示によるさらなる様々な可能なマーカー構成を示す図

【図20】本開示によるマーカーの位置を特定するための検出システムを示す図

【発明を実施するための形態】

【0045】

定義：
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、概して、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

【0046】

磁束密度（Ｂ）は、磁石または電流の周囲の磁場の強度および方向を測定するベクトル量である。

【0047】

磁場（Ｈ）としても知られる磁場強度は、移動する電荷、電流、および磁性材料に対する外部磁場の磁気的影響を記述するベクトル場である。

【0048】

保磁力は、強磁性材料を完全に消磁するために必要な磁場（Ｗ）である。

【0049】

硬磁性材料は保磁力が高い。これらは永久磁石とも呼ばれる。

【0050】

軟磁性材料は保磁力が低い。これらは容易に磁化され、消磁される。

【0051】

磁気分極（Ｍ）としても知られる磁化は、磁性材料における永久または誘導磁気双極子モーメントの密度を表すベクトル場である。

【0052】

誘導の飽和とは、印加される外部磁場Ｈの増加によって材料の磁化Ｍをさらに増加させることができないときに到達する状態である。この状態では、生じる全磁束密度は飽和誘導（Ｂ_Ｓ）と呼ばれ、磁化は飽和磁化（Ｍ_Ｓ）である。

【0053】

初磁化率（χ）は、無限大の材料が、小さな印加磁場においてどれだけ磁化されるかの指標である。これは、小さいＨについてχ＝Ｍ／Ｈと定義される、または同等に以下である。

【数1】

【0054】

見かけの初磁化率（χ_ａｐｐ）は、実効磁化率としても知られ、小さい印加磁場における特定の幾何学的形状の材料の初磁化率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のχである（下記参照）。

【0055】

透磁率μは、磁場の形成に対する材料の抵抗の指標であり、μ＝Ｂ／Ｈである。

【0056】

相対透磁率（μ_ｒ）は、自由空間の透磁率（μ_０）に対する透磁率の比であり、μ_ｒ＝μ／μ_０である。

【0057】

強磁性材料は、磁場に対して最大まで増加する可変相対透磁率（μ_ｒ）を有する。多くの強磁性材料は、１００，０００を超え得る最大相対透磁率を有する。

【0058】

常磁性材料は、１よりもわずかに大きい一定の相対透磁率（μ_ｒ）を有する。

【0059】

反磁性材料は、１よりわずかに小さい一定の相対透磁率（μ_ｒ）を有する。反磁性は、外部から印加される磁界に対抗して小さな磁界を生成することによって反発効果を引き起こす。

【0060】

比初相対透磁率（μ_ｒ、ｉ）は、小さいＨに対するμ_ｒの値であり、μ_ｒ=１＋χによって初磁化率と関係付けられる。

【0061】

見かけの相対透磁率（μ_ａｐｐ）は、特定の形状の材料の相対透磁率である。すなわち、消磁係数を考慮した後のμ_ｒである。

【0062】

漂遊磁場としても知られる減磁場は、磁化（Ｍ）によって生成される磁場（Ｈ）である。これは、単一の磁区を有する強磁性体において形状異方性を生じさせ、より大きい強磁性体において磁区を生じさせる。

【0063】

減磁係数は、無限範囲の物体と比較して、特定の幾何学的形状の物体によって生成される磁場の強度を表す数である。これは、減磁場を決定するために使用されなければならない。任意の形状の磁性物体は、物体内の位置によって変化する全磁場を有し、計算が極めて困難で得る。これにより、例えば、材料の磁化がその形状および磁場によってどのように変化するかなどの材料の磁気特性を決定することが非常に困難になる。

【0064】

磁気異方性は、外部から印加される磁場に対する材料配向に応じた磁気特性の変化を表す。

【0065】

磁気双極子モーメントとしても知られる磁気モーメントは、磁場Ｈを生成する、電流ループなどの磁石または他の物体の磁気強度および配向を記述するベクトル量である。

【0066】

ＭＲＩ金属アーチファクトは、金属物体の近傍の信号ボイド（黒）または明るいフリンジングの領域によって特徴付けられるＭＲ画像の歪みである。これは、組織と異なる磁化率を有する金属との界面で生じ、局所磁場が外部磁場を歪ませる原因となる。この歪みは、組織内の歳差運動周波数を変化させ、情報の空間ミスマッピングにつながる。

【0067】

本開示は、外科用ガイドを可能にし、効果的な無線診断を可能にするのに十分に小さい（好ましくは２ｃｍ未満）ＭＲＩアーチファクトを提供する改良された磁気マーカーに関する。５０超、好ましくは少なくとも約５００、より好ましくは少なくとも６５０、少なくとも７５０または少なくとも１０００の高い長さ対直径比（上記で定義される）および約１×１０^－１０ｍ^３未満の低い体積を有する、本明細書で定義した強磁性材料の細いワイヤを使用して、小さいＭＲＩアーチファクトとバランスのとれた、満足のいく感知性能を提供するマーカーが作成されることが驚くべきことに見出された。本開示のマーカーは、ＭＲＩアーチファクトサイズをさらに制限し得る低い飽和誘導を有する強磁性材料を選択することによってさらに改善され得る。本開示のマーカーは、感知性能を改善し得る高い初透磁率を有する強磁性材料を選択することによってさらに改善され得る。磁化率の等方性を改善する、そのようなマーカーの様々な形状も開発されている。

【0068】

「アーチファクト」は、物体がＭＲＩ装置内の磁場を変化させるときにＭＲＩ画像上に生成され得る。したがって、強磁性材料のマーカーは、重大なアーチファクトを生じ、外科的切除の前にネオアジュバント療法などの治療を受けている患者のための長期マーカーとしての使用に対する魅力を低下させる。アーチファクトは、主に、ＭＲＩ装置によって生成される主磁場と同じ方向（本明細書ではｙ軸と呼ばれる）にある強磁性物体によって生成される磁場の成分（Ｂ_ｙ）によって生成される。Ｂ_ｙの効果は、物体の近くのプロトンの局所的なラーモア周波数をシフトさせることであり、そのシフトが十分に大きい場合、それらのプロトンは、ＭＲＩ装置によって再構成された正しいスライスに現れない。すなわち、｜Ｂ_ｙ｜≧Ｂ_ｃｒｉｔとなる点は、予想されるスライスに現れず、式中、Ｂ_ｃｒｉｔは、ボクセルが別のスライスにマッピングされる磁束密度Ｂのｙ成分の大きさであり、その値はＭＲＩ走査パラメータに依存する。

【0069】

物体と比較して大きい距離において、強磁性物体によって生成される磁場は、双極子モデルによって記述することができる。磁化の軸に沿って、このモデルでは、磁束密度は、

【数2】

によって与えられ、式中、ｍは、強磁性材料の磁気双極子モーメントであり、ｙは、物体から関心点までの距離である。ＭＲＩ装置では、強磁性物体は、典型的には飽和されるので、その磁気双極子モーメントは、

【数3】

によって与えられる。この方程式を組み合わせると、

【数4】

が得られ、式中、Ｂ_{ｍａｒｋｅｒ、ＭＲＩ}は、ＭＲＩ磁場にあるときに強磁性材料によって生成される磁場である。すなわち、Ｂが全磁場であり、Ｂ_０がＭＲＩ装置によって印加される磁場である場合、Ｂ＝Ｂ_０＋Ｂ_{ｍａｒｋｅｒ、ＭＲＩ}である。したがって、ＭＲＩ装置における強磁性物体からの磁場の強度は、強磁性材料の体積、その飽和誘導および強磁性材料からの距離に依存することが分かっている。

【0070】

ここでＭＲＩアーチファクトのエッジを考慮する場合、その時点ではＢ_{ｍａｒｋｅｒ、ＭＲＩ}＝Ｂ_ｃｒｉｔであり、ｙはアーチファクトの中心からそのエッジまでの距離を表す。その時点で、上記の式を使用して、

【数5】

が得られ、したがって、

【数6】

である。ｙ軸に沿ったアーチファクトの「直径」（円形でない場合もある）を、その広がりの指標としてＤ_{ａｒｔｅｆａｃｔ，ｙ}＝２ｙとして定義する場合、以下のようになる：

【数7】

【0071】

要約すると、飽和誘導（Ｂ_S）および磁性材料の体積（Ｆ）は、以下のようにＭＲＩアーチファクトのサイズを決定する：

【数8】

【0072】

使用可能な磁性材料の最大体積に対するこの制約により、有効な感知距離、良好な等方性、および小さいアーチファクトを有する磁性材料からマーカーを作製することが困難になる。本開示のマーカーは、この問題に対処する。

【0073】

この知見を、感知時に良好な大きさの磁場を保持する強磁性材料に適用するために、形状に対する磁化率も研究されている。

【0074】

上述のように、磁化軸に沿った強磁性物体からの磁束密度Ｂの大きさは、以下の式によって与えられる。

【数9】

例えば国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載される磁気サセプトメトリープローブによって生成されるようなＭＲＩ装置によって生成されるよりもはるかに弱い磁場では、材料の磁化は、Ｍ＝χ_ａｐｐＨであり、式中、χ_ａｐｐは、見かけの初磁化率である。定義により、その磁気双極子モーメントｍ＝ＭＶであり、したがってｍ＝χ_ａｐｐＨＶであり、これによって今度は、弱い磁場によって刺激された場合に物体によって生成される磁場について以下の式を与える：

【数10】

【0075】

この最後の式は、感知応答の強度が、（ａ）磁性材料の体積（Ｖ）、（ｂ）印加された磁場の強度（Ｈ）、および（ｃ）磁性材料の見かけの磁化率（χ_ａｐｐ）に比例することを示す。この最後の量は、添付の図面の図１に示すように、長く薄い磁性材料に対してはるかに大きくなる。式はまた、感知応答の強度が、マーカーから距離が離れるにつれて（距離の３乗に反比例して）減少することを示す。

【0076】

強磁性材料を含むマーカーの特定の形状は、目的に適さないことが分かっている。例えば、球は、任意の直径について磁化率が低いので、必要とされる感知距離に対して予想されるアーチファクトサイズを与えることができない。１．５ＴのＭＲＩ磁場下で１０ｍｍ以下の直径を有するＭＲＩアーチファクトの場合、球の直径は０．１８ｍｍを超えることができず、これは製造中に取り扱い、腫瘍の摘出後に外科医が見るには小さすぎる。他方、４０ｍｍを超えて感知するためには、球は１．１ｍｍを超える必要があり、これは、許容可能と考えられるものよりもはるかに大きいアーチファクトを与える。

【0077】

実施例１：本開示によるマーカーの物理的性質。
上述のように、感知中、マーカーは小さな振動場にさらされる。その磁気応答は、透磁率μ_ｒまたは帯磁率χによって記述される（μ_ｒ＝１＋χである）。初磁化率または比初相対透磁率が既知である場合、マーカーの磁気応答を予測することができる。見かけの初磁化率は、材料、形状および印加磁場の周波数に依存することが分かっている。

【0078】

磁性材料のアスペクト比（Ｌ／Ｄ、式中、Ｌは材料の円筒の長さであり、Ｄはその直径である）を増加させることにより、その中心軸の方向におけるその感知性能が劇的に増加されることが推定された。これは図１に示される：比Ｌ／Ｄが増加するにつれて、物体の見かけの透磁率μ_ａｐｐも増加し、物体を感知することができる距離が増加する。この現象は、消磁効果によるものであり、直感的に以下のように理解することができる：物体が、印加磁場に対して実質的に垂直である場合、物体内に生成される微視的磁気双極子場は、大部分は、互いに相殺するように作用する。逆に、物体が印加磁場に対して実質的に平行である場合（磁場と位置合わせされた細長いロッドの場合）、物体内に生成される微視的双極子は、建設的に相互作用し、それによって、より強い磁場が生成され、マーカーがより容易に検出されることが可能になる。

【0079】

ＡＣ磁場下では、さらなる現象が起こる：次いで、材料内に誘導される渦電流は、外部磁場から材料を部分的に遮蔽する追加の磁場を生成し、したがって、感知性能を低下させる。渦電流は、磁場にさらされる物体が磁場に垂直な大きい面積を有する場合に有意差を生じ得る。対照的に、非常に薄いロッド（φ約５０μｍ）では、渦電流は、実際には、磁気ワイヤの感知性能に有意な影響を及ぼさない。著しく厚いロッド（φ約５００μｍ）の場合、渦電流は、Ｌ／Ｄ＞１である場合に大きくなる。したがって、渦電流が磁性ワイヤの感知性能に与える影響を低減または除去するためには、ワイヤを細くすることが好ましい。

【0080】

シリンダの場合、アスペクト比が最も重要な因子である。

【0081】

図１から明らかなように、アスペクト比Ｌ／Ｄ＜１０のロッドの場合、比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）は、それが＞１，０００である限り、ほとんど差を生じない。しかしながら、より大きいアスペクト比のロッドについては、より高い初期相対透過性が有益である：例えば、Ｌ／Ｄ＝４００のロッドの場合、μ_ｒ、ｉを増加する１，０００から５０，０００まで増加すると、μ_ａｐｐは約７倍に増加する。

【0082】

ＭＲＩ下で誘導される強磁性材料の磁場の大きさは、ＭＲＩアーチファクトのサイズを決定する。ＭＲＩ中、マーカーは大きな一定の磁場にさらされ、磁化はＢ_S＝μ_０Ｍ_Ｓで飽和する（「飽和誘導」）。ほとんどの強磁性材料についてＢ_Ｓの範囲は約０．２５～１．５Ｔである。したがって、ＭＲＩ磁場（１．５～３．０Ｔ）は、これらの材料を飽和させるのに十分に強いので、ＭＲＩにおける強磁性マーカーの磁化は、単純にＭ_ＳＢ_S＝Ｂ_S／μ_０として計算できる。したがって、アーチファクトサイズを最小限にするために、Ｂ_Ｓの低い材料が必要とされる。

【0083】

これは、添付の図面の図２に示されている。

【0084】

これによって、満足のいく感知応答および低減されたＭＲＩアーチファクトを提供するためにマーカーによって満たされる必要がある限られた範囲の特性が得られる。最小体積の磁性材料が使用され、アスペクト比が高く、好ましくはマーカーは高い見かけの初磁化率を有し、材料は低い飽和誘導、好ましくは約１．０Ｔ未満を有するべきである。

【0085】

強磁性材料の細長いワイヤは、１，０００以上の見かけの磁化率という必要な特性を提供し得ることが、驚くべきことに見出された。図３ａは、小さいＭＲＩアーチファクトを示しながら、有用な範囲で検出可能な直線ワイヤの実現可能性を確認するシミュレーションである。点線は、各ワイヤ直径について、ワイヤ材料が磁化率χ＝７２，０００を有すると仮定して、４０ｍｍで感知されるために必要な最小長さを示す。一点鎖線は、各ワイヤ直径について、ワイヤ材料が１Ｔの飽和誘導Ｂ_Ｓを有すると仮定して、ワイヤのＭＲＩアーチファクトが１０ｍｍ未満の直径を有するように許容される最大長さを示す。グラフの左上隅の斜線領域は、４０ｍｍ以上で同時に検出可能なワイヤ寸法に対応し、直径１０ｍｍ以下のＭＲＩアーチファクトを生成する。この図は、ワイヤ長が、これらの条件の両方を同時に満たすためにはワイヤ直径よりもはるかに大きくなければならないことを示す。

【0086】

図３ｂは、図３ａと同じシミュレーションされたデータを示すが、より狭い範囲のワイヤ直径にわたり、より多くの感知距離および飽和誘導について示す。点線および一点鎖線は、図３ａと同じ意味を有する。破線および実線は、凡例に示されるような感知距離および飽和誘導の追加の値に対応する。この図は、より低い感知距離（４０ｍｍではなく３０ｍｍ）を受け入れる場合、または、材料がより低い飽和誘導（１Ｔではなく０．５Ｔ）を有する場合に、広い範囲のワイヤ寸法が、使用され得ることを示す。

【0087】

低い飽和磁化は、ＭＲＩスキャナにおいて小さい強磁性双極子を与え、高い初透磁率は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載されているような磁気サセプトメトリープローブなどのプローブ上で、小さい体積の材料が大きい感知応答を与えることを意味する。

【0088】

磁気サセプトメトリープローブ磁場の下での感知応答および強磁性材料のＭＲＩアーチファクトは、異なる変数に依存する。英国のＥｎｄｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ．から市販されているＳｅｎｔｉｍａｇ（登録商標）により生成されるような小さいような振動磁場では、感知性能は、ほとんどアスペクト比と体積にのみ依存し、比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）（Ｂ－μ_０Ｈ曲線の初期勾配）への依存性は弱いことが認識されている。対照的に、ＭＲＩ装置内のマーカーによって生成される磁場の大きさ、したがってＭＲＩアーチファクトサイズは、飽和誘導Ｂ_Ｓおよび材料の体積に依存する。これは、χ＝７２，０００およびＢ_Ｓ＝０．５Ｔを有する材料について以下の表１に示されているように、満足できる距離で依然として感知することができる低飽和誘導強磁性材料の非常に薄い断片を用いて、必要な小さいＭＲＩアーチファクトを生成することが可能であることを意味する：

【表1】

【0089】

大きなアスペクト比を有し、好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６０、特に少なくとも１００、より特に少なくとも約５００の長さ対直径比を有し、低い総容積を有するマーカー、例えば、少なくとも３ｍｍの長さを有し、好ましくは少なくとも６ｍｍの長さであり１００μｍ未満の直径を有し、好ましくは５０μｍ以下、特に３０μｍ以下の直径の低飽和誘導強磁性材料片を有するマーカーは、低ＭＲＩアーチファクトを生成しながら適切に感知されることが見出された。

【0090】

これは、ロッドの長さおよび直径に依存するＭＲＩ性能を示す添付図面の図３ａおよび図３ｂに示されている。所与のＢ_Ｓについて、曲線より下のものは、許容可能なアーチファクトを与える。

【0091】

実施例２：本開示による磁性マーカーのための好ましい材料の研究。
実施例１に記載のマーカーをさらに調査して、必要とされる高い比初透磁率μ_ｒ、ｉ＞１０００をもたらし、非常に薄いストリップまたはワイヤに形成可能で、大きなアスペクト比を可能にするが体積が小さい、低い飽和誘導Ｂ_Ｓを有し、理想的には１Ｔ未満の低いＢ_Ｓを有する、好ましい磁性材料の選択を可能にした。

【0092】

必要な特性を有する好ましい材料は、好ましくは以下の、特定の金属、非晶質金属およびセラミックフェライトであることが見出された：例えば、商品名Ｙｓｈｉｅｌｄ ＭＣＥ６１（商標）、Ｍｅｔｇｌａｓ ２７０５Ｍ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）で販売されている、コバルト系非晶質金属；例えば、商標名Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ ３１（商標）、７６（商標）および７８（商標）で販売されている、マンガン－亜鉛セラミックフェライト；例えば、商品名Ｍｕ－ｍｅｔａｌ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ ８０、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ Ｃ、ＰｅｒｍａｌｌｏｙおよびＳｕｐｅｒｍａｌｌｏｙで販売されている、ニッケル－鉄系軟質強磁性合金；例えば、商品名Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ １５（商標）、２０（商標）、および４３（商標）で販売されている、ニッケル－亜鉛セラミックフェライト；およびより好ましくは、コバルト系非晶質金属、例えばＹｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標）。

【0093】

セラミックは、低い飽和誘導を有するが、ワイヤまたはフラットワイヤへの形成があまり容易ではなく、したがって、本開示によるマーカーにはあまり適していない。

【0094】

図４は、多種多様な異なる材料についての比初透磁率に対する飽和誘導のプロットである。適切なマーカーを形成し得る材料は、グラフの左上の領域に含まれ、低い飽和誘導および高い相対初透磁率を示す。

【0095】

実施例３：本開示による磁性マーカーの最適化設計の調査。
実施例１および２に関連して論じた細長いワイヤマーカーは、必要な比初透磁率μ_ｒ、ｉ＞１０００、好ましくは＞１０，０００を提供し、アスペクト比は大きいが、体積は小さく、低い飽和誘導Ｂ_Sを有する。しかしながら、このタイプのマーカーは高い異方性比を有し、その軸方向においてのみ強い感知応答を示す。

【0096】

実用的な観点から、国際公開第２０１４／０１３２３５号に記載の磁気プローブを用いてマーカーを検出する手術中、高い異方性は望ましくない：一定の距離における磁気信号は、プローブに対するマーカーの配向に依存して変化し、マーカーがある配向から接近するとより近く、他の配向から遠ざかると離れるように見える。埋め込まれたマーカーの異方性を最小化することにより、外科医がマーカーをより直感的に位置特定する能力が向上し、外科医が病変の周囲の組織を安全に切除する能力が高まる。異方性比は１が理想的であり、任意の方向から均一な応答が得られる。しかしながら、実際には、これは、小さい針を通した送達の幾何学的制約内で達成することが困難である。７未満（すなわち、１～７）、好ましくは５未満、より好ましくは３未満の異方性比が望ましい。磁気感知応答は距離に強く依存する（ある条件下では、その６乗にほぼ反比例する）ので、逆に計算距離は磁気感知応答に比較的弱く依存する。したがって、異方性比が２未満であると、実用上理想に近い値となり、５であれば実用上は等方性との区別がつかず、７であれば十分な均一性が提供される。

【0097】

軸方向の感知を増大させ、磁化率の等方性を増大させる２つの方法が確認されている。注入部位で開梱される必要がないマーカーを提供することも望ましい、なぜならば、展開可能な概念は、必要な感度および等方性を与えるために正確な配置および完全な開梱を可能とする一貫した開梱機構を有する必要があるからである。したがって、注入部位で開梱される必要がないマーカーを有することはまた、先行技術を上回る有意な改善を提供するであろう。これを達成するために、マーカーは、全ての軸が覆われる単一の円筒内に封入された実施例１のワイヤを使用して、多数の小さい強磁性ロッドを備えてもよい。しかしながら、このタイプのマーカーは、検出感度（短いロッドは、低い軸方向感受性および破壊的相互作用効果を有すると予想される）、ＭＲＩアーチファクト（磁気双極子の複雑さは、推定するのに最大の複雑さである）、安全性および規制ならびにロッドのカプセル化のための製造プロセスおよび一貫性に関して、依然としていくつかの課題に直面していた。

【0098】

したがって、本開示による最適化されたマーカーについてさらなる構成を調査した。所与のアーチファクトサイズについて、マーカーでの使用に適する磁性材料の最大体積に制約があることが判明している。低い飽和誘導Ｂ_Sを有する材料を使用することによって、より多くの材料の使用が可能になる。ワイヤの直径は、使用可能なワイヤの全長およびその相対透磁率を決定し、ワイヤのアスペクト比を使用して、感知応答を計算することができる。

【0099】

アーチファクトの直径に最も強く依存するのはワイヤの直径であるので、総ワイヤ体積およびワイヤの長さとしてのマーカーの設計を改良するために修正することができる重要な変数が同定されており、したがって、後者はあまり変動しない。設計がワイヤ直径Ｄからなる場合、ワイヤの許容長さＬは、以下である：

【数11】

【0100】

当初、異なる向きに配置された細いワイヤの複数のロッドを含む配置が、マーカーの異方性を高めると考えられた。予想外にも、添付の図面の図５ａ、５ｂおよび５ｃに示されるように、隣接するロッドが全双極子モーメントに対して正または負の相互作用を有し得ることが見出された。

【0101】

図５ａは、互いに０．５ｍｍ離れて配置された平行なロッドが、直径５０μｍのロッドでは、双極子モーメントを５％減少させ、直径１００μｍのロッドでは、双極子モーメントを１０％減少させることを示す。逆に、図５ｂに見られるように、２つの同一のロッドが垂直に配置され、端部がロッド直径長さだけ離される場合、総双極子モーメントは５％増加する。さらに、図５ｃに見られるように、垂直ロッドは、軸方向にオフセットされる場合、それらの双極子モーメントのより小さい減少を示す。

【0102】

これらの知見に基づいて、間隔が狭い平行ロッドを有するマーカー構成は、本開示のマーカーとして除外した。しかしながら、本開示の実施形態を形成する満足のいくマーカーは、図５ｃに示されるように、これらの平行ロッドの配置をオフセットすることが可能な構成であった。さらなる実施形態は、垂直ロッドが端と端を重ねて配置され得る形状である。

【0103】

ロッドの好ましい間隔は、少なくとも１つの直径間隔である。

【0104】

必要とされる構成で提供されるロッドは、当該技術分野で知られているように円筒形ハウジング内に封入することができる。例えば、マーカーは、身体組織との反応を防止するために生体適合性であることを確保するように、他の材料内に包装されてもよく、堅牢性であってもよく、マーカーにコーティングを施してもよい。マーカーは、例えば、ニチノール、チタン、ステンレス鋼、または他の生体適合性合金から作製された管内に封入されてもよく、材料は、好ましくは、非磁性であり、比較的低い導電率を有する。適切なコーティング材料としては、ＦＥＰ、Ｐａｒｙｌｅｎｅ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＶＣまたはシリコーンなどのポリマーコーティング、またはエポキシ系封入剤が挙げられる。

【0105】

複雑な構造の磁気双極子モーメントを評価することが困難であることを考慮して、異なる形状がどのように挙動し、相互作用するかを確立するための方法論が開発されている。その知見を図６にまとめる。

【0106】

より長いロッドまたはより大きいリングのいずれかの、よりアスペクト比の大きい設計は、ＭＲＩアーチファクトよりもはるかに良好な感知性能を有する設計を生成すると結論付けられた。この点において、単位体積当たり、長さ５ｍｍのロッドは、長さ１ｍｍのものよりも約８倍優れていることが見出され、単位体積当たり、リングは、２つの垂直ロッドよりも優れていることが見出された。リングまたはコイルベースの設計はまた、２つの方向において感知応答を生成するために、２つの垂直ロッドよりも優れていることが特定された。

【0107】

この点において、添付の図面の図６を参照すると、量ｍ_Ｚ／Ｖは、単位体積当たりにマーカーがどれだけの感知応答を生成するかを示す。５ｍｍの直線ロッドは、リングよりも単位体積当たりの強い応答をもたらすが（ｍ_Ｚ／Ｖはロッドの５４に対してリングは４２）、ロッドは、その軸に沿ってのみ磁気応答を生じるのに対し、リングは、その平面によってカバーされる２次元において生じる。したがって、リングの正しい性能指数は、２×４２＝８４であり、すなわちロッドよりも約５０％優れている。

【0108】

添付の図面の図７は、複数の方向において良好な感知応答で必要な低ＭＲＩアーチファクトを生成することが見出された本開示の実施形態による多数のマーカーの構成を示す。図７は、直径１０ｍｍのアーチファクト直径に対する２００ｍＡでの感知距離を提供する。材料パラメータは以下の通りである：μ_ｒ＝７２，０００、Ｂ_S＝０．５５Ｔ、および、ワイヤの直径は３０μｍであり、最大全長は２１ｍｍである。

【0109】

この図はまた、本開示の好ましい実施形態である、螺旋形状、リング、およびオフセット平行または垂直ロッド配列を強調する。これらは、使用される材料の体積当たりの最良の性能を提供する。

【0110】

実施例４：本開示の実施例による螺旋コイルマーカーに関するさらなる調査。
螺旋形状の製造の容易さを考慮して、本開示による好ましいマーカーとして、この形状の最適化をさらに調査した。

【0111】

２つのタイプの異なる螺旋設計が、最小感知距離および等方性の両方に関して、許容可能な感知応答を生成することが実証された。図８ａ～９ｂにそれぞれ示すように、これらは、（ｉ）軸芯と平行に位置合わせされた１つの長手方向ワイヤと組み合わされた単一の螺旋（図８ａおよび８ｂ）、および（ｉｉ）二重または三重の螺旋からなる多重螺旋（図９ａおよび９ｂ）である。図８ａおよび図８ｂにおいて、長手方向ワイヤは、軸芯と平行かつ同軸に位置合わせされる。別の配置では、長手方向ワイヤは、軸芯と同軸ではなく螺旋の側面に位置する。

【0112】

単一螺旋設計を有するマーカーは、その螺旋コイルから横方向応答を、その軸方向ロッドから軸方向応答の大部分を得るが、三重螺旋設計を有するマーカーは、より大きいピッチを使用して、その螺旋コイルから横方向応答および軸方向応答の両方を得る（より大きいピッチは、コイルがより軸方向に向いていることを意味する）。三重螺旋および他の多重螺旋の文脈において、本明細書で使用される「ピッチ」という用語は、明確な文脈が別段の意味を示さない限り、多重螺旋の各構成要素の個々のコイルのピッチを意味する。

【0113】

以下の表２に示されるように、感知距離は、使用される１つまたは複数の軸方向ロッドおよび２つの直径について、標準物理シミュレーションソフトウェア（ＣＯＭＳＯＬ）、カスタムコンピュータモデルおよび実験の組み合わせを使用して予測された。

【表2】

【0114】

本開示によれば、ＭＲＩアーチファクトを最小限にするために使用される材料の量を最小限に抑えることが望ましく、これをシミュレーションの結果と組み合わせることによって、２つの短いロッドではなく、より小さい直径および１つの長いロッドを使用することが望ましいと結論付けることができる。

【0115】

コアの軸に平行に位置合わせされた長手方向ワイヤを有する単一の螺旋設計（図８ａおよび８ｂ）の場合、可能な限りの最大長さを有する可能な限り細いワイヤ（上記の実施例１を参照）を使用する必要があることが特定された。図６に示すように、コイルの直径を最大化して、同じ体積の材料に対してより強い横方向の感知応答を提供する必要がある。図８ｂは、螺旋コイルの周りに位置する点線の任意選択的なハウジングまたは管８０を示す。マーカーは、例えば、ニチノール、チタン、ステンレス鋼、または他の生体適合性合金から作製された管内に封入されてもよく、材料は、好ましくは、非磁性であり、比較的低い導電率を有する。適切なコーティング材料としては、ＦＥＰ、Ｐａｒｙｌｅｎｅ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＥ、ＰＥＴ、ＰＶＣまたはシリコーンなどのポリマーコーティング、またはエポキシ系封入剤が挙げられる。

【0116】

横方向感知距離に対するピッチのグラフは、驚くべきことに、最適値付近の鋭いピークを示さず、ピッチは、スイートスポットに到達するために軸方向感知の増加とバランスを取る必要がある。図１０ａ～図１０ｃは、横方向の感知性能を最大化するピッチが螺旋直径にほぼ等しいことを示している－これは単一の螺旋設計のための最適なピッチであり、螺旋コイルが横方向の感知応答のみを生成する必要があり、軸方向成分は軸方向ワイヤによってもたらされる。等方性感知性能を生成するピッチは、螺旋直径の１．６倍にほぼ等しいが、このピッチは、軸方向ワイヤを除外する多重螺旋設計に有用であり、したがって、軸方向および横方向の両方の感知応答が、螺旋コイルによって生成される必要がある。図１０ａ～１０ｃは、それぞれ、直径１ｍｍのマーカー、直径１．１５ｍｍのマーカーおよび直径１．３ｍｍのマーカーについて、ピッチ（ｍｍ）に対する感知距離（ｍｍ）を示す。

【0117】

軸方向ロッドの必要性を回避するために多重螺旋を有する他の設計選択肢をさらに調査した。以下の表３は、ワイヤの全長が同じである場合、螺旋当たりの巻きの総数は、ロッドを有する１つの螺旋とロッドを有さない二重螺旋または三重螺旋との間で増加することを示す。

【表3】

【0118】

同じマーカーの長さおよび直径を維持するために、二重螺旋および三重螺旋はより高いピッチを有し、これによって軸方向検出が向上すると予想されたが、驚くべきことに、以下の表４に示されるように、横方向検出にはわずかな影響しかなく、さらに驚くべきことに、横方向検出が増加したことが見出された。予想外の大きな発見はまた、螺旋を接触することなく互いに近接して絡み合わせることによる感受性への非破壊的な効果であった。

【0119】

結論として、所与の量の材料およびマーカーの長さについて、単一の螺旋は短いピッチを呈し、強磁性ロッドとの組合せが必要になり得ることが見出された。あるいは、同じ長さに対して同じ量の材料を有するマーカーに組み込まれた二重または三重螺旋は、ピッチが増加するように螺旋が伸張されることを必要とし、これはコイルをより軸方向に移動させるのに役立つが、驚くべきことに横断方向検出は低減しない。

【0120】

よりコンパクトな形状においてより強い感知性能が必要とされる場合、単位長さ当たりにより多くのコイルを提供するために、より高次の螺旋が使用され得る。しかしながら、あまりにも多くのコイルが密集する場合（コイルの直径の１倍未満の間隔）、破壊的な相互作用が始まる。

【0121】

表４の全ての場合のマーカーサイズは、１．１５ｍｍの直径および８．０ｍｍの長さであった。

【表4】

【0122】

上記表４から分かるように、ピッチを小さくし、巻き数を増やすと、横方向感知性能は向上するが、軸方向感知性能は低下する。また、使用されるワイヤの全長が増加し、ＭＲＩアーチファクトのサイズが増加する。ピッチを大きくし、巻き数を減らすと、横方向感知性能は低下するが、軸方向感知性能は向上する。また、使用されるワイヤの全長が減少し、ＭＲＩアーチファクトサイズが減少する。多重螺旋マーカーの各タイプに対して、等方性感知性能を生み出す最適なピッチが存在する（例えば、三重螺旋の場合、１５μｍ Ｃｏ－Ｆｅ非晶質金属ワイヤを使用する直径１．１５ｍｍのマーカーに対して約２．０ｍｍのピッチ）。

【0123】

実施例５：本開示によるマーカーのための代替的な強磁性材料の調査。
上記で開示されたマーカーはすべて、最適化された設計のマーカーを製造するために、上記の実施例１に関連して記載された細いワイヤを使用する。しかしながら、必要とされる高い比初透磁率μ_ｒ、ｉ＞約１０００、好ましくは＞１０，０００を生じ、低い飽和誘導Ｂ_Sを有する好ましい磁性材料もまた、本開示によるマーカーを提供するための長円断面を有する平らなワイヤであるストリップに形成することができる。

【0124】

例えば、以下の表５は、本開示によるマーカーの要件を満たし、ワイヤまたはストリップに切断される前にロールシート形態で提供され得る、μ_ｒ、ｉ≧１５，０００を有する鉄金属合金を示す。

【表5】

（^＊＊）所与のアーチファクトサイズに対して利用可能な材料の量の指標。材料が多いほど、強い信号応答が得られるはずである。

【0125】

マーカー設計は、エッチングまたはレーザ切断などの既知の製造技術を使用して、これらの薄いシートから作成することができる。これらの製造技術は、平らな形状をもたらすか否かを問わず、ワイヤを作成することを目的とする。平らなワイヤの場合、本出願の他のセクションに記載される直径は、本質的にワイヤの平均半径方向長さに対応する。

【0126】

上記の説明から、本開示による埋込型マーカーが、磁化率、感知距離の良好な等方性を有し、小さいＭＲＩアーチファクトを示す小型の強磁性マーカーを提供することは容易に明らかである。

【0127】

実施例６：乳癌のモニタリングおよび治療における本開示によるマーカーの使用。
本開示によるマーカーは、乳癌のモニタリングおよび治療に特に適しており、長さ２ｃｍ未満または少なくとも全体（ＢＣＳ）と比較して十分に小さいサイズまで腫瘍のサイズを縮小することを目的として、予備的なネオアジュバント療法中の腫瘍のサイズの追跡を可能にする。

【0128】

２ｃｍを超えるが５ｃｍ未満で、近傍のリンパ節よりも遠くに広がっていない乳癌腫瘍を示す患者（しばしば「ステージ２」乳癌と分類される）には、ＢＣＳを行うことができるが、これは、概して、腫瘍を約２ｃｍ以下に縮小させるためにネオアジュバント療法を必要とする。これと並行して、医療従事者はまた、腫瘍の正確な性質を評価する必要があり、典型的には、腫瘍組織の一部をサンプリングするために生検を行う必要がある。

【0129】

本開示によるマーカーは、国際公開第２０１４／１４０５６６号に記載されるプローブなどの磁気サセプトメトリープローブを使用して腫瘍の位置を特定するために、組織サンプリングによって形成された空洞内に配置することができる。これにより、腫瘍進行の将来の評価中に、および／または腫瘍の切除のために、腫瘍の位置を特定することが可能になる。マーカーを位置決めするためのサセプトメトリー検出システムが図２０に示されており、本開示によるマーカー２０が、磁化率プローブ２２とともに示されており、プローブ２２は、交番磁場でマーカーを励起するように配置された駆動コイル２４と、感知コイルからの信号を受信するように配置された検出器２４とを含む。磁場発生器２８は、駆動コイル２４を通して交番磁場を駆動するように配置され、検出器２４は、受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置される。

【0130】

本開示のマーカーはまた、マーカーによってＭＲＩ磁場下で生成されるアーチファクトのサイズを最小限、理想的には２ｃｍ以下の長さに維持することにより、例えばＭＲＩ下での定期的検査によって、アジュバント療法に対する腫瘍応答を追跡することを可能にする。この点において、マーカーは、ＢＣＳには大きすぎるが（本質的に約２ｃｍであるが、場合によってはそれ以上）、腫瘍サイズの評価の妨げにはならない。

【0131】

したがって、本開示のマーカーは、誘導飽和度が低く体積当たりの質量が小さいためＭＲＩアーチファクトのサイズの有意な低減を可能にすることができるため、ＭＲＩ下で乳癌の進行を追跡する際、医療従事者によって通常追求されるプロトコルに特に適している。腫瘍がＢＣＳを可能にするサイズまでいったん縮小すると、医療従事者は、マーカーによって腫瘍の位置を特定することができる。マーカーは、少なくとも３ｃｍ、最大５ｃｍ離れて位置付けられる磁気サセプトメトリープローブによって検出することができるため、皮膚の表面より数センチメートル下にある腫瘍の位置特定を可能にする。これにより、医療従事者は、組織を切開する前に切除によって腫瘍にアクセスして除去する最良の経路を決定することができる。

【0132】

図１１ａおよび１１ｂ、ならびに１９では、マーカー６は、四面体の３つまたは４つの辺６ａ、６ｂ、６ｃを描写するように曲げられた、ある長さの磁気マーカー材料を含む。このようにすることによって、マーカーの高調波信号応答は、任意の所与の感知方向からより均一になる。さらなる態様では、屈曲部６ｄの半径は、例えば、より大きくすることによって、マーカーが展開前により容易に外管に詰められることを可能にするように構成され得る。

【0133】

図１２において、マーカーは、円６ｅの一部に曲げられたある長さの磁気マーカー材料を含み、一方の端部６ｆは、中心に向かって半径方向に曲げられ、次いで、円６ｅの平面から実質的に９０°曲げられて、円の軸に沿ってまたは円の軸に平行な部分６ｇを形成する。

【0134】

図１３では、マーカー６は、３つの直交軸ｘ、ｙ、およびｚに沿って配置されたある長さの磁気マーカー材料を含み、「ジャック（jack）」（ジャックストーンまたはナックルボーンとしても知られる）の形状を形成する。

【0135】

図１４ａおよび図１４ｂでは、マーカーは、直線状の中央部６ｈと、各端部で互いにかつ中央部から直交して曲げられた２つのさらなる部分６ｉ、６ｊとを有する、ある長さの磁気マーカー材料を含む。さらなる態様では、マーカーがより容易に外管に挿入されることを可能にするために、屈曲部６ｋの半径はより大きくてもよい。

【0136】

図１５では、マーカー６は、円形の定在波の形状の、すなわち均一な波形状に形成され、次いで丸く曲げられて端部を接合し、平面図で円を形成する、ある長さの磁気マーカー材料を含む。

【0137】

図１６では、マーカーは、楕円形または長円形の長さの磁気マーカー材料６ｎを含み、ワイヤ端部６ｏは、互いに接合するかまたは近接しているが接合されていない。その長軸の端部における楕円または長円形の２つの部分は、楕円の平面の約９０°に曲げられる。屈曲部分は、楕円または長円の面積の約４分の１から３分の１までを占める。

【0138】

図１７では、マーカーは、実質的に直交する三脚または直方体の頂点を形成するように互いに直交して配置された３つの長さの磁気マーカー材料６ｔ、６ｕ、６ｖを含む。３つの長さは、展開の前に長さが互いに平行になり、次いで、直交三脚を形成するように再展開することを可能にする、接合部６ｗで接合される。

【0139】

図１８ａおよび図１８ｂでは、マーカーは、三脚の脚の間に非直交角度を有する三脚を形成するように配置された３つの長さの磁気マーカー材料６ｘ、６ｙ、６ｚを含む。３つの長さは、展開の前に長さが互いに平行になり、次いで、三脚を形成するように再展開することを可能にする、接合部６ｗで接合される。

【0140】

一実施形態では、磁気マーカーは、以下の特性を有する螺旋コイルの形態の強磁性材料で作製されたワイヤを含んでもよい：

【表6】

【0141】

好ましくは、脚部間の角度は、高調波磁気応答が任意の方向から可能な限り均一であるように選択される。三脚は、３つの脚が等間隔に配置されて均一である。

【0142】

本開示のマーカーは、特定の実施形態を参照して説明および図示されているが、マーカーは、本明細書に具体的に図示されていない多くの異なる変形例に適合することが、当業者によって理解されるであろう。

【0143】

前述の説明において、既知の、明らかな、または予測可能な等価物を有する整数または要素が言及されている場合、そのような等価物は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示の真の範囲を決定するために請求項が参照されるべきであり、請求項は、任意のそのような均等物を包含するように解釈されるべきである。また、好ましい、有利な、便利な、または同様のものとして説明される本開示の整数または特徴は、任意選択であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読者によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択の整数または特徴は、本開示のいくつかの実施形態で有利であり得るが、他の実施形態では望ましくなく、したがって存在しない可能性があることを理解されたい。

【図1a】

【図1b】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5a】

【図5b】

【図5c】

【図6】

【図7】

【図8a】

【図8b】

【図9a】

【図9b】

【図10a】

【図10b】

【図10c】

【図11a】

【図11b】

【図12】

【図13】

【図14a】

【図14b】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18a】

【図18b】

【図19】

【図20】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーであって、
少なくとも約５００の全長対直径比および約１×１０^－１１ｍ^３未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含み、
前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、高い比初透磁率（μ_ｒ、ｉ）＞約１０００を有する
ことを特徴とする、埋込型マーカー。

【請求項2】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比が、少なくとも約６５０、好ましくは少なくとも約７５０または少なくとも約１０００であることを特徴とする、請求項１に記載のマーカー。

【請求項3】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比が、少なくとも約２０００であることを特徴とする、請求項２に記載のマーカー。

【請求項4】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の総体積が、約６×１０^－１２ｍ^３未満であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項5】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、約１Ｔ以下の低い飽和誘導を有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項6】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、ワイヤまたはストリップであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項7】

前記マーカーは、少なくとも約１０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項8】

前記マーカーは、少なくとも約２０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項７に記載のマーカー。

【請求項9】

前記マーカーは、約１００μｍ未満の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項10】

前記マーカーは、約３０μｍ以下の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、請求項９に記載のマーカー。

【請求項11】

前記マーカーは、約１．５Ｔ以上の磁場において約２．５ｃｍ未満のＭＲＩアーチファクトを生成することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項12】

前記強磁性材料は、コバルト系非晶質金属；マンガン－亜鉛セラミックフェライト；ニッケル－鉄系軟質強磁性合金；およびニッケル－亜鉛フェライト；および、より好ましくは、コバルト系非晶質金属から選択されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項13】

前記強磁性材料は、１つまたは複数のロッド、螺旋コイルおよび／またはリングの形態で構成される１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項14】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、個々にまたは組み合わせて、複数の異なる方向に延在する、および／またはねじれ、屈曲、または曲がりを含む、蛇行した経路を画定するように構成されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項15】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、同じまたは異なる平面内で異なる方向に延在する１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含み、前記マーカーが約７未満、好ましくは約５未満の信号異方性比を有するような配置であることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項16】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、オフセット平行ロッド、相互に実質的に垂直なロッド、および／または互いに接触することなく端と端とを重ねて配置されるロッドとして配置される強磁性材料の１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項17】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、互いに実質的に直角に交差した複数の対のロッドを含み、前記マーカーは、交差した複数の対のロッドの積層配置を含むことを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項18】

前記交差したロッドの対は、互いに対して位置合わせされるかまたは回転され、各対は、好ましくは、隣接する対に対して実質的に約４５度だけ回転していることを特徴とする、請求項１７に記載のマーカー。

【請求項19】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、平行ロッドの１つまたは複数のグループを含み、前記平行ロッドは、前記ハウジング内で同じまたは異なる方向に延在する異なるグループにある；またはツイストラダー構成を形成することを特徴とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項20】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、ハウジングを通って延在する１つまたは複数の長手方向または横方向ロッドをさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載のマーカー。

【請求項21】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、ハウジングを通って延在する１つまたは複数の長手方向または横方向ロッドをさらに含むことを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項22】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２１のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項23】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、前記１つまたは複数の螺旋コイルを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドを含むことを特徴とする、請求項２２に記載のマーカー。

【請求項24】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、複数の離間したリングを含むことを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項25】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、前記複数の離間したリングを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドを含むことを特徴とする、請求項２４に記載のマーカー。

【請求項26】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、螺旋コイル軸に平行に位置合わせされた直線ワイヤと組み合わされた単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２５のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項27】

前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、例えば二重または三重螺旋を形成する多重螺旋コイルを含むことを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項28】

各螺旋コイルのピッチは、前記コイルの直径の約１．０～１．５であることを特徴とする、２２、２３、２６または２７に記載のマーカー。

【請求項29】

前記マーカーは、外側ハウジングをさらに備え、前記強磁性材料は、前記外側ハウジング内に封入され；前記外側ハウジングは、例えば１８Ｇ～１２Ｇゲージ針を介した注入のために構成されかつ寸法決めされることを特徴とする、請求項１～２８のいずれか一項に記載のマーカー。

【請求項30】

埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、
請求項１～２９のいずれか一項に記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも駆動コイルを通して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、該受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を備える、検出システム。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0143】

前述の説明において、既知の、明らかな、または予測可能な等価物を有する整数または要素が言及されている場合、そのような等価物は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本開示の真の範囲を決定するために請求項が参照されるべきであり、請求項は、任意のそのような均等物を包含するように解釈されるべきである。また、好ましい、有利な、便利な、または同様のものとして説明される本開示の整数または特徴は、任意選択であり、独立請求項の範囲を限定しないことも、読者によって理解されるであろう。さらに、そのような任意選択の整数または特徴は、本開示のいくつかの実施形態で有利であり得るが、他の実施形態では望ましくなく、したがって存在しない可能性があることを理解されたい。
他の実施形態
１． イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーであって、
少なくとも約５００の全長対直径比および約１×１０ ^－１１ ｍ ^３ 未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含み、
前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、高い比初透磁率（μ _ｒ、ｉ ）＞約１０００を有する
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
２． イメージングおよび外科用ガイドのための埋込型マーカーであって、
少なくとも約６５０、好ましくは少なくとも約７５０または少なくとも約１０００の全長対直径比および約１×１０ ^－１１ ｍ ^３ 未満の総体積を有する強磁性材料の１つまたは複数の断片を含む
ことを特徴とする、埋込型マーカー。
３． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の全長対直径比が、少なくとも約２０００であることを特徴とする、実施形態１または２に記載のマーカー。
４． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片の総体積が、約６×１０ ^－１２ ｍ ^３ 未満であることを特徴とする、実施形態１～３のいずれかに記載のマーカー。
５． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、約１Ｔ以下の低い飽和誘導を有することを特徴とする、実施形態１～４のいずれかに記載のマーカー。
６． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片が、ワイヤまたはストリップであることを特徴とする、実施形態１～５のいずれかに記載のマーカー。
７． 前記マーカーは、少なくとも約１０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、実施形態１～６のいずれかに記載のマーカー。
８． 前記マーカーは、少なくとも約２０ｍｍの長さを有する強磁性材料のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、実施形態１～７のいずれかに記載のマーカー。
９． 前記マーカーは、約１００μｍ未満の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、実施形態１～８のいずれかに記載のマーカー。
１０． 前記マーカーは、約３０μｍ以下の直径を有する強磁性材料のワイヤを含むことを特徴とする、実施形態１～９のいずれかに記載のマーカー。
１１． 前記マーカーは、約１．５Ｔ以上の磁場において約２．５ｃｍ未満のＭＲＩアーチファクトを生成することを特徴とする、実施形態１～１０のいずれかに記載のマーカー。
１２． 前記強磁性材料は、コバルト系非晶質金属（例えば、Ｙｓｈｉｅｌｄ ＭＣＥ６１（商標）、Ｍｅｔｇｌａｓ ２７０５Ｍ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標））；マンガン－亜鉛セラミックフェライト（例えば、Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ ３１（商標）、７６（商標）および７８（商標））；ニッケル－鉄系軟質強磁性合金（例えば、Ｍｕ－ｍｅｔａｌ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ ８０、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ Ｃ、ＰｅｒｍａｌｌｏｙおよびＳｕｐｅｒｍａｌｌｏｙ）；およびニッケル－亜鉛フェライト（例えば、Ｆａｉｒ－Ｒｉｔｅｓ １５（商標）、２０（商標）、および４３（商標））；および、より好ましくは、コバルト系非晶質金属（例えば、Ｙｓｈｉｅｌｄ（商標）およびＭｅｔｇｌａｓ ２７１４Ａ（商標））から選択されることを特徴とする、実施形態１～１１のいずれかに記載のマーカー。
１３． 前記強磁性材料は、１つまたは複数のロッド、螺旋コイルおよび／またはリングの形態で構成される１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、実施形態１～１２のいずれかに記載のマーカー。
１４． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、個々にまたは組み合わせて、複数の異なる方向に延在する、および／またはねじれ、屈曲、または曲がりを含む、蛇行した経路を画定するように構成されることを特徴とする、実施形態１～１３のいずれかに記載のマーカー。
１５． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、同じまたは異なる平面内で異なる方向に延在する１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含み、前記マーカーが約７未満、好ましくは約５未満の信号異方性比を有するような配置であることを特徴とする、実施形態１～１４のいずれかに記載のマーカー。
１６． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、オフセット平行ロッド、相互に実質的に垂直なロッド、および／または互いに接触することなく端と端とを重ねて配置されるロッドとして配置される強磁性材料の１つまたは複数のワイヤまたはストリップを含むことを特徴とする、実施形態１～１５のいずれかに記載のマーカー。
１７． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、互いに実質的に直角に交差した複数の対のロッドを含み、前記マーカーは、交差した複数の対のロッドの積層配置を含むことを特徴とする、実施形態１～１６のいずれかに記載のマーカー。
１８． 前記交差したロッドの対は、互いに対して位置合わせされるかまたは回転され、各対は、好ましくは、隣接する対に対して実質的に約４５度だけ回転していることを特徴とする、実施形態１７に記載のマーカー。
１９． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、平行ロッドの１つまたは複数のグループを含み、前記平行ロッドは、前記ハウジング内で同じまたは異なる方向に延在する異なるグループにある；またはツイストラダー構成を形成することを特徴とする、実施形態１～１８のいずれかに記載のマーカー。
２０． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、ハウジングを通って延在する１つまたは複数の長手方向または横方向ロッドをさらに含むことを特徴とする、実施形態１６～１９のいずれかに記載のマーカー。
２１． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、１つまたは複数の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１～２０のいずれかに記載のマーカー。
２２． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、複数の離間したリングを含むことを特徴とする、実施形態１～２１のいずれかに記載のマーカー。
２３． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、螺旋コイルまたは複数の離間したリングを通って延在する１つまたは複数の直線ロッドを含むことを特徴とする、実施形態２１または２２に記載のマーカー。
２４． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、螺旋コイル軸に平行に位置合わせされた直線ワイヤと組み合わされた単一の螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１～２３のいずれかに記載のマーカー。
２５． 前記強磁性材料の１つまたは複数の断片は、例えば二重または三重螺旋を形成する多重螺旋コイルを含むことを特徴とする、実施形態１～２４のいずれかに記載のマーカー。
２６． 各螺旋コイルのピッチは、前記コイルの直径の約１．０～１．５であることを特徴とする、実施形態２１または２３～２５のいずれかに記載のマーカー。
２７． 前記マーカーは、外側ハウジングをさらに備え、前記強磁性材料は、前記ハウジング内に封入され；前記外側ハウジングは、例えば１８Ｇ～１２Ｇゲージ針を介した注入のために構成されかつ寸法決めされることを特徴とする、実施形態１～２６のいずれかに記載のマーカー。
２８． 埋込型マーカーの位置を特定するための検出システムであって、
実施形態１～２７のいずれか一に記載の埋込型マーカー；
交番磁場を用いて前記マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
前記少なくとも駆動コイルを通して交番磁場を駆動するように配置された磁場発生器；および
前記感知コイルから信号を受信し、該受信された信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器
を備える、検出システム。

【国際調査報告】